CN103142594A - 使用3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮治疗某些白血病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了治疗、预防或控制白血病的方法。该方法包括给用被称为
Figure DDA00002829740900011
或来那度胺的本发明的免疫调节剂化合物。本发明进一步涉及使用该化合物联合化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物疗法或免疫疗法进行治疗的方法。本发明还公开了适用于本发明方法的药物组合物和单一单位剂型。

Description

使用3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮治疗某些白血病的方法
本申请是申请日为2006年10月3日、申请号为200680044129.6、名称为“使用3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮治疗某些白血病的方法”的发明申请的分案。
本申请为2003年5月15日提交的美国专利申请号10/438,213的部分继续申请，其要求于2002年5月17日提交的美国临时申请号60/380,842、以及2002年11月6日提交的美国临时申请号60/424,600的权利，前述申请的全文在此引用作为参考。
1.技术领域
本发明涉及使用化学名称为3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，又称为或
Figure BDA00002829740700012
的免疫调节化合物治疗、预防或控制白血病的方法。本发明特别包括单独使用该化合物作为治疗剂来治疗、预防或控制白血病的方法，所述白血病包括但不限于，慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病以及急性成髓细胞白血病。
本发明还包括
Figure BDA00002829740700013
与其它疗法，例如放射或其它化学疗法(包括但不限于，抗癌剂、免疫抑制剂以及抗炎剂如类固醇等)的特定组合或“鸡尾酒”的应用。本发明还涉及单独使用所述化合物作为治疗剂的药物组合物和给药方案。
2.背景技术
2.1癌症病理生物学
癌症的主要特征为来自特定正常组织中的异常细胞数量上升，这些异常细胞入侵邻近组织，或将恶性细胞通过淋巴或血源传播至局部的淋巴结或远端位点(转移)。临床数据和分子生物学研究显示癌症是一个多步过程，它起始于微小的癌前变化，并可能在特定条件下发展至瘤形成。肿瘤性病变可克隆演化并发展出提高的入侵、生长、转移和异质性的能力，特别是在肿瘤性细胞脱离了宿主免疫监视的情况下。Roitt,L,Brostoff,J.以及Kale,D.,Immunology,17.1-17.12(第3版,Mosby,St.Louis,Mo.,1993)。
癌症种类繁多，其具体信息可见于医学文献。例子包括血液、肺、结肠、直肠、前列腺、乳腺、脑和肠的癌症。如白血病等各种形式的癌症可参见2002年5月17日提交的美国临时申请号60/380,842，其内容在此完整引用作为参考(例如，参见2.2节癌症的类型)。
特别地，白血病指血液形成组织的恶性肿瘤。尽管据报道病毒可在动物体内引起多种形式的白血病，人体内白血病的成因很大程度上仍为未知。The Merck Manual,944-952(第17版1999)。恶性转化通常经过两步或多步在单个细胞内发生并进行后续增殖和克隆扩增。在一些白血病中，已经确定了特定的染色体易位具有一致的白血病细胞形态和特定的临床特征(例如，在慢性髓细胞白血病中的9和22的易位，在急性早幼粒细胞白血病中15和17的易位)。急性白血病主要是未分化细胞群体而慢性白血病更多的是成熟细胞形态。
急性白血病被分为成淋巴细胞(ALL)型和非成淋巴细胞(ANLL)型。TheMerck Manual,946-949(第17版1999)。它们可根据法国-美国-英国(FAB)分型或根据其类型和分化的程度通过其形态学和细胞化学表观进一步细分。特异性的B和T细胞以及骨髓-抗原单克隆抗体的使用在分型中具有极大的帮助。ALL主要是一种儿童疾病，它通过实验室发现和骨髓检查得到确定。ANLL也称为急性骨髓性白血病或急性成髓细胞白血病(AML)，它可在各年龄段发生并且是在成人中更为常见的急性白血病；它是一种通常与作为致病剂的辐射相关的形式。
慢性白血病具有淋巴细胞性(CLL)或髓细胞性(CML)。The Merck Manual,949-952(第17版1999)。CLL以血液中、骨髓中以及淋巴器官中成熟淋巴细胞的出现为特征。CLL的标志性特点是持续的，绝对的淋巴细胞增多(>5,000/μL)以及淋巴细胞在骨髓中的增长。多数CLL患者还会克隆扩增具有B细胞特征的淋巴细胞。CLL是一种中老年疾病。对于CML，其特征在于血液、骨髓、肝、脾以及其它器官中各分化阶段的粒细胞的优势地位。在诊断的有症状患者中，总WBC数通常约为200,000/μL，但可能达到1,000,000/μL。费城染色体的存在使得CML相对容易诊断。
随着整体人群的老龄化，新型癌症的产生，以及易感人群(例如，感染AIDS的人或是过度暴露在阳光中的人)的增长，癌症的发病率持续攀升。特别是慢性淋巴细胞白血病是一种不可治愈的白血病，对于患有复发性或难治性疾病的患者仅有有限的治疗手段。因此对于可用于治疗患有包括白血病在内的癌症患者的新方法和组合物具有巨大的需求。
许多类型的癌症均与新血管的形成(一种称为血管生成的过程)有关。人们已经阐明了多种涉及肿瘤诱导血管生成的机制。其中最直接的机制是由肿瘤细胞分泌具有血管生成性质的细胞因子。这种细胞因子的例子包括酸性和碱性纤维原细胞生长因子(a,b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)以及TNF-α。或者，肿瘤细胞可以通过蛋白酶生成以及储存某些细胞因子(例如，b-FGF)的胞外基质的后续分解释放血管生成肽。血管生成还可通过炎性细胞(特别是巨噬细胞)的募集及其后续释放血管生成细胞因子(例如，TNF-α,bFGF)而被间接诱导。
相应地，能够控制血管生成或抑制某些细胞因子(包括TNF-α)生成的化合物可用于治疗和预防各种癌症。
2.2治疗癌症的方法
目前的癌症疗法可包括通过外科手术、化学疗法、激素疗法和/或放射治疗以根除患者体内的肿瘤性细胞(例如，参见Stockdale,1998,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman编,第12章,第IV节)。近来，癌症治疗还包括了生物疗法或免疫疗法。所有这些疗法对患者均有显著的缺陷。例如可能由于患者的健康状况或患者不愿接受而无法使用外科手术。此外，手术可能无法完全去除肿瘤性组织。放射疗法仅在肿瘤性组织比普通组织对放射具有更高的敏感度时才能有效。放射治疗还常常会引发严重的副作用。激素疗法极少作为单独的试剂使用。尽管激素疗法可能有效，它通常用于在其它疗法去除大部分癌症细胞后预防或延迟癌症的复发。生物疗法和免疫疗法数量有限且可能产生如皮疹或肿胀、流感样症状(包括发烧)、寒战和疲劳、消化道问题或过敏反应等副作用。
关于化学疗法，现已存在多种用于治疗癌症的化学治疗剂。多数癌症化疗剂均通过直接地或间接抑制脱氧核苷酸三磷酸前体的生物合成抑制DNA合成以防止DNA复制和伴随的细胞分裂而产生作用。Gilman等人,Goodmanand Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics,第10版(McGraw Hill,New York)。
尽管已经存在多种化学治疗剂，化学疗法存在许多缺陷。Stockdale,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman编,第12章,第10节,1998。几乎所有的化学治疗剂都有毒性，且化学疗法会引起明显的、通常甚至危险的副作用，包括重度恶心、骨髓抑制以及免疫抑制反应。此外，即使给用化学治疗剂的组合，许多肿瘤细胞仍对化学治疗剂具有耐药性或形成耐药性。事实上，对治疗方案中所用的特定化学治疗剂具有耐药性的细胞通常被证明对其它药物也有耐药性，即使在特定治疗中这些治疗剂和药物以不同的机制产生作用。这种现象被称为多向耐药性或多药耐药性。由于这种耐药性，许多癌症对于标准的化疗治疗方案具有难治性。
目前对于能治疗、预防和控制癌症，特别是对于标准治疗(例如外科手术、放射疗法、化学疗法和激素疗法)具有难治性的疾病，同时能减少或避免传统疗法伴随的毒性和/或副作用的安全有效的方法仍有着巨大的需求。
2.3
Figure BDA00002829740700051
人们为提供能安全有效地用于治疗与TNF-α异常生成相关的疾病的化合物已开展了一系列的研究。例如，参见Marriott,J.B.,等人,Expert Opin.Biol.Ther.l(4):l-8(2001);G.W.Muller,等人.,Journal of Medicinal Chemistry39(17):3238-3240(1996);以及G.W.Muller,等人.,Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters8:2669-2674(1998)。部分研究关注了一组由于其有效抑制LPS刺激的PBMC生成TNF-α的能力而被选择的化合物。L.G.Corral,等人.,Ann.Rheum.Dis.58:(附录I)1107-1113(1999)。这些被称为
Figure BDA00002829740700052
(Celgene公司)或免疫调节药物的化合物不仅有效抑制了TNF-α，还抑制了LPS诱导的单核细胞ILlβ和IL12的生成。LPS诱导的IL6也被本发明的免疫调节化合物所抑制，尽管是部分抑制。这些化合物是LPS诱导的IL10的有效刺激素。
Figure BDA00002829740700061
的具体例子包括，但不限于，G.W.Muller等人在美国专利号5,635,517、6,281,230和6,316,471中描述的取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)邻苯二甲酰亚胺和取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-l-氧代异吲哚。
3.发明概述
本发明包括了治疗、预防或控制某些类型癌症的方法，所述癌症包括原发和转移癌症，以及对常规化学疗法具有复发性、难治性或耐药性的癌症。本发明的方法特别包括治疗、预防或控制各种形式的白血病的方法，例如慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病和急性成髓细胞白血病，包括复发性、难治性或耐药性白血病。
该方法包括向需要此类治疗、预防或控制的患者给用治疗或预防有效量的本发明的免疫调节化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形化合物或前药。在优选实施方案中，该免疫调节化合物被单独使用，即不使用其它化学治疗剂。
在本发明的另一方法中，将本发明的免疫调节化合物与常规用于治疗、预防或控制癌症的疗法联用。这些常规疗法的例子包括，但不限于，外科手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物疗法、免疫疗法及其组合。
本发明还包括了包含本发明的免疫调节化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形化合物或前药以及第二或附加活性剂的药物组合物、单一单位剂型和给药方案。第二活性剂包括药物或疗法或两者的特定组合或“鸡尾酒”。
用于该方法和组合物的优选化合物为3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
Figure BDA00002829740700071
4.附图说明
图1显示了在体外研究中3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
Figure BDA00002829740700072
与沙利度胺抑制多发性骨髓瘤(MM)细胞系增殖的作用的比较。不同MM细胞系(MM.1S、Hs Sultan、U266和RPMI-8226)对[3H]-胸苷的摄取被作为细胞增殖的指示剂进行测量。
5.发明详述
本发明的第一实施方案包含了治疗、控制或预防癌症的方法，其包括向需要此类治疗、控制或预防的患者给用治疗或预防有效量的本发明的免疫调节化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形化合物或前药。本发明的方法特别包括治疗、预防或控制各种形式白血病的方法，包括但不限于，慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病以及急性成髓细胞白血病的方法。在一个实施方案中，该白血病为难治性白血病、复发性白血病或对本发明免疫调节化合物以外的化学疗法具有耐药性的白血病。
在本发明的独立且独特的实施方案中，本发明的免疫调节化合物与用于治疗、控制或预防癌症的另一种药物(“第二活性剂”)或另一种疗法进行联合施用。第二活性剂包括小分子和大分子(例如，蛋白和抗体)，在本文中提供了这些分子的例子，以及干细胞或脐带血。可与本发明免疫调节化合物的给药联合使用的方法或疗法包括，但不限于，目前用于治疗、预防或控制癌症的外科手术、输血、免疫疗法、生物疗法、放射疗法以及其它非药物疗法。
本发明还包括了可用于本文公开的方法的药物组合物(例如，单一单位剂型)。具体的药物组合物包含本发明的免疫调节化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形化合物或前药以及第二活性剂。
5.1免疫调节化合物
本发明所用的化合物包括外消旋、立体异构富集或立体异构纯的化合物。在一些实施方案中，包括了其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形化合物或前药。用于本发明的优选化合物为分子量小于约1,000g/mol的有机小分子，且不是蛋白、肽、寡核苷酸、寡糖或其它大分子。
除非另行指明，此处所用的术语“免疫调节化合物”和
Figure BDA00002829740700081
(Celgene公司)包括了能明显抑制TNF-α、LPS诱导的单核细胞ILlβ和IL12，并部分抑制IL6生成的小有机分子。下文讨论了本发明具体的免疫调节化合物。
在最优选的实施方案中，“本发明的免疫调节化合物”指3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(来那度胺，也被称为
Figure BDA00002829740700082
或
Figure BDA00002829740700083
)。化合物3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮具有以下化学结构：
Figure BDA00002829740700084
免疫调节化合物的具体例子包括，但不限于，取代苯乙烯的氰基和羧基衍生物，如美国专利号5,929,117所公开的化合物；1-氧代-2-(2,6-二氧代-3-氟哌啶-3基)异吲哚啉和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代-3氟哌啶-3-基)异吲哚啉，如美国专利号5,874,448所公开的化合物；美国专利5,798,368所公开的四取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉；1-氧代和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉，包括但不限于美国专利号5,635,517所公开的化合物；取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯邻二甲酰亚胺和取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，如美国专利号6,281,230和6,316,471所公开的化合物；在美国专利号5,698,579和5,877,200中公开的一类非多肽环酰胺；沙利度胺类似物，包括沙利度胺的水解产物、代谢产物和前体，例如D’Amato的美国专利号5,593,990、5,629,327和6,071,948中所述的化合物；以及异吲哚-酰亚胺化合物，如美国专利公开号2003/0096841和国际申请号PCT/US01/50401(国际公开号WO02/059106)中描述的化合物。此处注明的各专利和专利申请的全文在此引用作为参考。本发明的免疫调节化合物不包括沙利度胺。
本发明的免疫调节化合物既可商业购买，也可参照此处公开的专利或专利公开物中描述的方法进行制备(例如，参见美国专利号5,635,517，在此引用作为参考)。此外，光学纯化合物可采用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准合成有机化学技术进行不对称合成或拆分。
除非另行指明，此处所用的术语“药学可接受的盐”包括本术语所指的化合物的无毒性酸和碱加成盐。可接受的无毒性酸加成盐包括衍生自本领域已知的有机和无机酸或碱的盐，其包括如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲基磺酸、醋酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、栓塞酸、庚酸等。
酸性的化合物能够与各种药学可接受的碱形成盐。可用于制备这些酸性化合物的药学可接受碱加成盐的碱为能形成无毒性碱加成盐的碱，即含有药学可接受阳离子的盐，例如，但不限于，碱金属或碱土金属盐且特别是钙、镁、钠或钾盐。适当的有机碱包括，但不限于，N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
除非另行指明，此处所用的术语“前药”指化合物的衍生物，该衍生物可在生物条件(体外或体内)下水解、氧化或以其它方式反应以提供该化合物。前药的例子包括，但不限于，包含可生物水解部分如可生物水解酰胺、可生物水解酯、可生物水解氨甲酸盐、可生物水解碳酸盐、可生物水解酰脲以及可生物水解磷酸盐类似物的本发明免疫调节化合物的衍生物。前药的其它例子包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本发明免疫调节化合物的衍生物。前药通常可通过本领域公知的方法进行制备，例如在1Burger’sMedicinal Chemistry and Drug Discovery,172-178,949-982(Manfred E.Wolffed.,第5版1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaard编,Elselvier,New York1985)中说明的方法。
除非另行指明，此处所用的术语“可生物水解酰胺”、“可生物水解酯”、“可生物水解氨甲酸盐”、“可生物水解碳酸盐”、“可生物水解酰脲”、“可生物水解磷酸盐”分别指化合物的酰胺、酯、氨甲酸盐、碳酸盐、酰脲或磷酸盐，它们抑或1)不干扰化合物的生物活性但能赋予该化合物有利的体内特性，例如摄取、作用时间或起效；抑或2)不具有生物活性但能在体内转化为生物活性化合物。可生物水解的酯的例子包括，但不限于，低烷基酯、酰氧烷基酯(例如乙酰氧甲基、乙酰氧乙基、氨基羰基氧甲基、新戊酰基氧甲基以及新戊酰基氧乙基酯)、内酯酸酯(例如肽酯和硫代肽酯(thiophthalidylesters))、低烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰基-氧甲基、乙氧基羰基氧乙基以及异丙氧基羰基氧乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯以及酰胺基烷基酯(例如乙酰胺基甲基酯)。可生物水解酰胺的例子包括，但不限于，低烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧酰基酰胺以及烷氨基烷羰基酰胺。可生物水解氨基甲酸盐包括，但不限于，低烷基胺、取代乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环和杂芳环胺以及聚醚胺。
本发明的免疫调节化合物具有手性中心，因此可以作为R和S对映体的外消旋混合物存在。本发明包括了该化合物立体异构纯形式的应用，以及这些形式的混合物的应用。例如，含有等量或不等量对映体的混合物可用于本发明的方法和组合物。这些异构体可通过如手性柱或手性拆分剂等标准技术进行不对称合成或拆分。例如，参见Jacques,J.,等人,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981);Wilen,S.H.,等人,Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962);以及Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents andOptical Resolutions第268页(E.L.Eliel编,Univ.of Notre Dame Press,NotreDame,IN,1972)。
除非另行指明，此处所用的术语“立体异构纯”指包含某化合物的一种立体异构体而基本没有该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本没有该化合物的相反的对映体。具有两个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本没有该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含大于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约20％重量的该化合物的其它立体异构体，更优选大于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约10％重量的该化合物的其它立体异构体，更优选大于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约5％重量的该化合物的其它立体异构体，最优选大于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约3％重量的该化合物的其它立体异构体。除非另行指明，此处所用的术语“立体异构富集”指包含了大于约60％重量的化合物的一种异构体，优选大于约70％重量，更优选大于约80％重量的化合物的一种立体异构体的组合物。除非另行指明，此处所用的术语“光学纯”指具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物。类似地，术语“立体异构富集”指具有一个手性中心的化合物的立体异构富集组合物。换言之，本发明包含了免疫调节化合物的R或S对映体在本方法中的应用。
应当指出如果在所示结构和对该结构所给的名称之间存在差异，则应当侧重所示的结构。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学未通过如粗线或虚线等线条标出，则该结构或结构部分应解释为包含了其所有的立体异构体。
5.2第二活性剂
本发明的免疫调节化合物可在本发明的方法和组合物中与其它的药理活性化合物(“第二活性剂”)联合使用。据认为某些组合可在特殊类型的癌症、与有害血管生成相关或以其为特征的特定疾病和症状的治疗中有协同作用。本发明的免疫调节化合物还可以减轻某些第二活性剂相关的副作用，而一些第二活性剂可用于减轻与本发明的免疫调节化合物相关的副作用。
一种或多种第二活性成分或试剂可与本发明的免疫调节化合物共同用于本发明的方法和组合物。第二活性剂可以是大分子(例如，蛋白)或小分子(例如，合成的无机分子、有机金属分子或有机分子)。
大分子活性剂的例子包括，但不限于，造血生长因子、细胞因子以及单克隆和多克隆抗体。典型的大分子活性剂为生物分子，例如天然存在或人工制备的蛋白。在本发明中特别有用的蛋白包括能在体外或体内刺激造血前体细胞和免疫活性造血细胞的存活和/或扩增的蛋白。其它蛋白在体外或体内刺激定向红系祖细胞分裂和分化。具体蛋白包括，但不限于：白介素，例如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素，例如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia以及干扰素γ-Ib；GM-CF和GM-CSF；以及EPO。
可用于本发明方法和组合物的具体蛋白包括，但不限于：非格司亭，其在美国的商品名为(Amgen,Thousand Oaks,CA)；沙莫司亭，其在美国的商品名为
Figure BDA00002829740700132
(Immunex,Seattle,WA)；以及重组EPO，其在美国的商品名为(Amgen,Thousand Oaks,CA)。
可参照美国专利号5,391,485；5,393,870以及5,229,496所述来制备GM-CSF重组和突变形式；所有专利均在此引用作为参考。G-CSF重组和突变形式的制备可参照美国专利号4,810,643；4,999,291；5,528,823以及5,580,755；所有专利均在此引用作为参考。
本发明包含了天然的、天然存在的以及重组蛋白的应用。本发明进一步包含了天然存在的蛋白的突变体和衍生物(例如，修饰形式)，它们在体内显示出它们所基于的蛋白的至少部分药理活性。突变体的例子包括，但不限于，具有一个或多个与天然存在形式的蛋白的相应残基不同的氨基酸残基的蛋白。术语“突变体”还包括缺失了在其天然存在形式中通常存在的碳水化合物部分的蛋白(例如，非糖基化形式)。衍生物的例子包括，但不限于，聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，例如将IgG1或IgG3融合至目标蛋白或目标蛋白活性部分所形成的蛋白。例如，参见Penichet,M.L.和Morrison,S.L.,JImmunol.Methods248:91-101(2001)。
可用于与本发明化合物联用的抗体包括单克隆和多克隆抗体。抗体的例子包括，但不限于，曲妥珠单抗
Figure BDA00002829740700141
利妥西单抗
Figure BDA00002829740700142
贝伐单抗(AvastinTM)、帕妥珠单抗(OmnitargTM)、托西莫单抗依决洛单抗
Figure BDA00002829740700144
以及G250。本发明的化合物还可以与抗TNF-α抗体组合或联用。
大分子活性剂可通过抗癌疫苗的形式给用。例如，分泌或引起分泌细胞因子如IL-2、G-CSF和GM-CSF的疫苗可用于本发明的方法、药物组合物和试剂盒。例如，参见Emens,L.A.,等人,Curr.Opinion Mol.Ther.3(l):77-84(2001)。
在本发明的一个实施方案中，大分子活性剂能减轻、消除或预防与给用本发明免疫调节化合物相关的副作用。根据本发明的具体免疫调节化合物以及被治疗的疾病或紊乱，副作用可包括，但不限于，瞌睡和嗜眠、眩晕和直立性低血压、中性白细胞减少症、由中性白细胞减少症引起的感染、HIV-病毒载量的上升、心搏徐缓、史蒂芬-强生(Stevens-Johnson)综合征和中毒性表皮坏死松解症以及癫痫发作(例如，癫痫大发作抽搐)。特定的副作用为中性白细胞减少症。
小分子的第二活性剂也能用于减轻与给用本发明免疫调节化合物相关的副作用。然而，与大分子类似，许多小分子在与本发明的免疫调节化合物(例如，之前、之后或同时)给用时可产生协同作用。小分子第二活性剂的例子包括，但不限于，抗癌剂、抗生素、免疫抑制剂和类固醇。
抗癌剂的例子包括，但不限于：阿西维辛、阿柔比星、盐酸阿考达唑、阿克罗宁、阿多来新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、安吖啶、阿那曲唑、氨茴霉素、天冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴马司他、苯佐替派、比卡鲁胺、盐酸比生群、双奈法德二甲磺酸、比折来新、硫酸博来霉素、布喹那钠、溴匹立明、白消安、放线菌素C、卡普睾酮、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、卡莫司汀、盐酸洋红霉素、卡折来新、西地芬戈、塞来昔布(COX-2抑制剂)、苯丁酸氮芥、西罗霉素、顺铂、克拉屈滨、甲磺酸克立那托、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、盐酸柔红霉素、地西他滨、右奥马铂、地扎胍宁、甲磺酸地扎胍宁、地吖醌、多西他赛、多柔比星、盐酸多柔比星、屈洛昔芬、柠檬酸屈洛昔芬、丙酸羟甲雄酮、达佐霉素、依达曲沙、盐酸依氟鸟氨酸、依沙芦星、恩洛铂、恩普氨酯、依匹哌啶、盐酸表柔比星、厄布洛唑、盐酸依索比星、阿雌莫司汀、阿雌莫司汀磷酸钠、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氯苯乙嘧胺、盐酸法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、5-氟脱氧尿苷、磷酸氟尿苷、氟尿嘧啶、氟西他滨、磷喹酮、福司曲星钠、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、伊莫福新、异丙铂、伊立替康、盐酸伊立替康、醋酸兰瑞肽、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、盐酸利阿唑、洛美曲索钠、洛莫司汀、盐酸洛索蒽醌、马索罗酚、美登木素、盐酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、美法仑、美诺立尔、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、美特普林、美妥替哌、米丁度胺、米托克星、丝裂红素、米托洁林、米托马星、丝裂霉素、米托司培、米托坦、盐酸米托蒽醌、麦考酚酸、诺考达唑、诺加霉素、右奥马铂、奥昔舒仑、紫杉醇、培门冬酶、佩里霉素、奈莫司汀、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、盐酸吡罗蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆钠、甲基丝裂霉素、泼尼莫司汀、盐酸丙卡巴肼、嘌呤霉素、盐酸嘌呤霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、沙芬戈、盐酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、磷乙酰天冬氨酸钠、稀疏霉素、盐酸锗螺胺、螺莫司汀、螺铂、链黑菌素、链脲霉素、磺氯苯脲、他利霉素、替可加兰钠、泰索帝、替加氟、盐酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替罗昔隆、睾内酪、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、噻替派、噻唑呋林、替拉扎明、柠檬酸托瑞米芬、醋酸曲托龙、磷酸曲西立滨、三甲曲沙、三甲曲沙葡糖醛酸、曲普瑞林、盐酸妥布氯唑、尿嘧啶芥、美妥替哌、伐普肽、维替泊芬、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、长春地辛、硫酸长春地辛、硫酸长春匹定、硫酸长春甘酯、硫酸长春罗新、酒石酸长春瑞滨、硫酸长春罗定、硫酸长春利定、伏氯唑、折尼铂、净司他丁以及盐酸佐柔比星。
其它抗癌药物包括，但不限于：20-epi-l,25二羟基维生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龙、阿柔比星、酰基富烯、腺环戊醇、阿多来新、阿地白介素、ALL-TK拮抗剂、六甲蜜胺、氨莫司汀、2,4二氯苯氧乙酸、氨磷汀、氨基乙酰丙酸盐、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、穿心莲内酯、血管生成抑制剂、拮抗剂D、拮抗剂G、安雷利克斯、抗-背部化形态发生蛋白-1、抗雄激素物质、前列腺癌、抗雌激素、抗肿瘤肽、反义寡核苷酸、阿菲迪霉素甘氨酸盐、凋亡基因调节剂、凋亡调节剂、无嘌呤酸、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脱氨酶、asulacrine、阿他美坦、阿莫司汀、axinastatin1、axinastatin2、axinastatin3、阿扎司琼、阿扎毒素、重氮酪氨酸、浆果赤霉素III衍生物、balanol、巴马司他、BCR/ABL拮抗剂、苯并二氢卟酚、苯甲酰十字孢碱、β内酰胺衍生物、β-alethine、betaclamycin B、白桦脂酸、bFGF抑制剂、比卡鲁胺、比生群、bisaziridinylspermine、双奈法德、比生群A、比折来新、breflate、溴匹立明、布度钛、丁硫氨酸亚砜胺、卡泊三醇、calphostin C、喜树碱衍生物、卡培他滨、甲酰胺-氨基-三唑、羧基氨基三唑、CaRest M3、CARN700、软骨衍生抑制剂、卡折来新、酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)、澳粟精胺、天蚕抗菌肽B、西曲瑞克、chlorlns、氯喹噁啉磺酰胺、西卡前列素、顺卟啉、克拉屈滨、氯米芬类似物、克霉唑、collismycinA、collismycin B、考布他汀A4、考布他汀类似物、conagenin、crambescidin816、克立那托、cryptophycin8、cryptophycin A衍生物、氯琥珀胆碱A、cyclopentanthraquinones、cycloplatam、cypemycin、阿糖胞苷ocfosfate、溶细胞因子、cytostatin、达昔单抗、地西他滨、脱水代代宁B、地洛瑞林、地塞米松、dexifosfamide、右雷佐生、右维拉帕米、地吖醌、代代宁B、didox、diethylnorspermine、二氢-5-5-氮杂胞甙、dihydrotaxol,9-、二恶唑霉素、联苯螺莫司汀、多西他赛、二十二(烷)醇、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、屈洛昔芬、屈大麻酚、duocarmycin SA、依布硒啉、依考莫司汀、依地福新、依决洛单抗、依氟鸟氨酸、榄香烯、乙嘧替氟、表柔比星、爱普列特、雌氮芥类似物、雌激素激动剂、雌激素拮抗剂、依他硝唑、磷酸依托泊苷、依西美坦、法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、非格司亭、非那雄胺、flavopiridol、氟卓斯汀、fluasterone、氟达拉滨、盐酸fluorodaunorunicin、福酚美克、福美坦、福司曲星、福莫司汀、gadolinium texaphyrin、硝酸镓、加洛他滨、加尼瑞克、明胶酶抑制剂、吉西他滨、谷胱甘肽抑制剂、hepsulfam、heregulin、六甲撑二乙酰胺、金丝桃素、伊班膦酸、伊达比星、艾多昔芬、伊决孟酮、伊莫福新、伊洛马司他、imatinib(例如,
Figure BDA00002829740700171
)、咪喹莫特、免疫刺激肽、胰岛素样生长因子1受体抑制剂、干扰素激动剂、干扰素、白介素、碘苄胍、碘阿霉素、甘薯苦醇,4-、伊罗普拉、伊索拉定、isobengazole、isohomohalicondrin B、伊他司琼、j asplakinolide、kahalalideF、三乙酸lamellarin-N、兰瑞肽、leinamycin、来格司亭、硫酸香菇多糖、leptolstatin、来曲唑、白血病抑制因子、白细胞α干扰素、亮丙瑞林+雌激素+孕酮、亮丙瑞林、左旋咪唑、利阿唑、线性聚胺类似物、亲脂二糖肽、亲脂铂化合物、lissoclinamide7、洛铂、蚯蚓磷脂、洛美曲索、氯尼达明、洛索蒽醌、洛索立宾、勒托替康、lutetium texaphyrin、lysofylline、溶解肽、美坦新、mannostatin A、马立马司他、马索罗酚、maspin、基质溶解因子抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、美诺立尔、汞溴红、美替瑞林、蛋氨酸酶、甲氧氯普胺、MIF抑制剂、米非司酮、米替福新、米立司亭、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素类似物、米托萘胺、mitotoxin成纤维细胞生长因子-皂草素、米托蒽醌、莫法罗汀、莫拉司亭、Erbitux,人绒毛膜促性腺激素、单磷酸类脂A+分支杆菌细胞壁sk、莫哌达醇、芥子抗癌剂、印度洋海绵B、分支杆菌病细胞壁萃取物、myriaporone、N-乙酰地那林、N-取代苯酰胺、那法瑞林、那瑞替喷、钠洛酮+喷他佐辛、napavin、naphterpin、那托司亭、奈达铂、奈莫柔比星、奈立膦酸、尼鲁米特、nisamycin、氧化亚氮调节剂、氧化亚氮抗氧化剂、nitrullyn、奥利默森
Figure BDA00002829740700181
O6-苄基鸟嘌呤、奥曲肽、okicenone、寡核苷酸、奥那司酮、昂丹司琼、昂丹司琼、oracin、口服细胞因子诱导剂、奥马铂、奥沙特隆、奥沙利铂、oxaunomycin、紫杉醇、紫杉醇类似物、紫杉醇衍生物、palauamine、palmitoylrhizoxin、帕米磷酸、人参(炔)三醇、帕诺米芬、副菌铁素、帕折普汀、培门冬酶、培得星、木聚硫钠、喷司他丁、pentrozole、全氟溴烷、培磷酰胺、紫苏醇、phenazinomycin、乙酸苯酯、磷酸酶抑制剂、溶血链球菌素、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、吡曲克辛、placetin A、placetin B、纤溶酶原激活物抑制剂、铂络合物、铂化合物、铂-三胺络合物、卟吩姆钠、泊非霉素、泼尼松、丙基双-吖啶酮、前列腺素J2、蛋白酶体抑制剂、基于蛋白A的免疫调节剂、蛋白激酶C抑制剂、蛋白激酶C抑制剂,微藻、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、红紫素、吡唑啉吖啶、吡哆醇化血红蛋白聚氧乙烯偶联物、raf拮抗剂、雷替曲塞、雷莫司琼、ras法尼基蛋白转移酶抑制剂、ras抑制剂、ras-GAP抑制剂、脱甲基瑞替普汀、铼Re186依替膦酸、根霉素、核酶、RII维胺酯、rohitukine、罗莫肽、罗喹美克、rubiginone Bl、ruboxyl、沙芬戈、saintopin、SarCNU、sarcophytol A、沙格司亭、Sdi1模拟物、司莫司汀、老化衍生抑制剂1、正义寡核苷酸、信号转导抑制剂、西佐喃、索布佐生、borocaptate钠、苯乙酸钠、solverol、生长介素结合蛋白、索纳明、膦门冬酸、spicamycin D、螺莫司汀、splenopentin、spongistatin1、角鲨胺、stipiamide、基质降解酶抑制剂、sulflnosine、强效肠道血管活性肽拮抗剂、suradista、苏拉明、苦马豆碱、他莫司汀、他莫昔芬甲碘化物、牛碘莫司汀、他佐罗汀、替可加兰钠、替加氟、tellurapyrylium、端粒酶抑制剂、temoporfin、替尼泊苷、十氧化四氯、四虫体、thaliblastine、噻可拉林、血小板生成素、血小板生成素模拟物、胸腺法新、胸腺喷丁受体激动剂、胸腺曲南、促甲状腺激素、锡本紫红素乙酯、替拉扎明、二氯环戊二烯钛、topsentin、托瑞米芬、翻译抑制剂、维甲酸、三乙酰尿甙、曲西立滨、三甲曲沙、曲普瑞林、托烷司琼、妥罗雄脲、酪氨酸激酶抑制剂、tyrphostins、UBC抑制剂、乌苯美司、泌尿生殖窦-衍生生长抑制因子、尿激酶受体拮抗剂、伐普肽、variolin B、维拉雷琐、藜芦明、verdins、维替泊芬、长春瑞滨、vinxaltine、vitaxin、伏氯唑、扎诺特隆、折尼铂、亚苄维C、以及净司他丁斯酯兴奋剂。
具体的第二活性剂包括，但不限于，利妥昔单抗、奥利默森
Figure BDA00002829740700191
瑞米凯德、多西他赛、塞来考昔、美法仓、地塞米松类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、替莫唑胺、碳铂、甲基苄肼、卡氮芥、他莫昔芬、托泊替康、氨甲喋呤、
Figure BDA00002829740700201
紫杉酚、泰索帝、氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、希罗达、CPT-1l、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α(例如，PEG INTRON-A)、卡培他滨、顺铂、硫替派、氟达拉滨、卡铂、柔红霉素脂质体、阿糖胞苷、doxetaxol、pacilitaxel、长春碱、IL-2、GM-CSF、氮烯唑胺、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、克拉霉素制剂、白消安、强的松、双磷酸盐、三氧化二砷、长春新碱、多柔比星紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、雌氮芥磷酸钠
Figure BDA00002829740700203
舒林酸以及依托泊苷。
5.3治疗和预防的方法
本发明的方法包括治疗、预防或控制各类癌症的方法。在优选实施方案中，本发明的方法包括治疗、预防或控制各种类型白血病，例如慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病以及急性成髓细胞白血病的方法。
除非另行指明，本发明所用的术语“治疗”指在特定疾病或紊乱的症状发作后，给用本发明的化合物或其它额外的活性剂。如非另行指明，此处所用的术语“预防”指特别是对于有患癌症(特别是白血病)风险的患者在症状发作前的给药。术语“预防”包括对特定疾病或紊乱的症状的抑制。具有癌症或特别是白血病家族史的患者为预防方案的优选候选人。除非另行指明，此处所用的术语“控制”包含预防特定疾病或紊乱在曾患有该病的患者体内复发，延长患有该疾病或紊乱的患者的缓解期，和/或降低患者的死亡率。
此处所用的术语“癌症”包括，但不限于，实体瘤和血源肿瘤。术语“癌症”指皮肤组织、器官、血源和脉管的疾病，包括，但不限于，膀胱、骨或血液、脑、乳腺、子宫颈、胸腔、结肠、子宫内膜、食道、眼、头、肾、肝、淋巴结、肺、口腔、颈、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、胃、睾丸、咽喉和子宫的癌症。
术语“白血病”指血液形成组织的恶性肿瘤。白血病包括，但不限于，慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病或急性成髓细胞白血病。白血病可以对传统疗法具有复发性、难治性或耐药性。术语“复发性”指经治疗从白血病中康复的患者骨髓中白血病细胞的重现以及正常血液细胞的减少。术语“难治性或耐药性”指即使经过大强度治疗后患者的骨髓中仍有残留白血病细胞的情况。
癌症的各种形式在2002年5月17日提交的美国临时申请号60/380,842种说明，其内容在此完整引用作为参考(例如，参见2.2节癌症的类型)。具体的癌症包括，但不限于，白血病(例如慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病或急性成髓细胞白血病)；晚期恶性肿瘤、淀粉样变性病、成神经细胞瘤、脑脊膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多型恶性胶质瘤、恶性胶质瘤、脑干胶质瘤、预后不良恶性脑瘤、恶性胶质瘤、复发性恶性胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、间变少突神经胶质瘤、神经内分泌瘤、直肠腺癌、Dukes C & D结肠直肠癌、不能切除的结肠直肠癌、转移肝细胞癌、卡波西(Kaposi’s)肉瘤、核型急性成髓细胞白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、低级别滤泡性淋巴瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮瘤、恶性肿瘤性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤脉管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性前列腺癌、切除的高危软组织肉瘤、不能切除的肝细胞癌、Waldenstrom’s巨球蛋白血、郁积型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌、非敏感性激素前列腺癌、对化疗不敏感的前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌以及平滑肌瘤。在一个实施方案中，该癌症为原发或转移癌症。在另一实施方案中，该癌症对化学疗法或放射疗法具有复发性、难治性或耐药性；特别地，对于沙利度胺具有难治性。此处所用的术语“癌症”不包括骨髓增生异常综合征或MDS。
本发明包含了对曾接受癌症治疗但对标准疗法没有响应或是未曾接受治疗的患者进行治疗的方法。尽管一些疾病或紊乱在特定年龄段中更为普遍，本发明还包含了不考虑患者年龄对患者进行治疗的方法。本发明进一步包括了对为治疗某些疾病或症状已进行外科手术以及未曾进行外科手术的患者进行治疗的方法。由于癌症患者具有不同的临床表现和不同的临床结果，向患者提供的治疗可根据他/她的预后而变化。熟练的临床医师无需大量试验能够方便地确定可有效用于治疗癌症患者个体的具体第二试剂、外科手术类型以及非药物标准疗法的类型。
本发明的方法包含了向患有、可能患有癌症，特别是白血病的患者(例如，人)给用一种或多种本发明的免疫调节化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形化合物或前药。
在本发明的一个实施方案中，本发明的免疫调节化合物可以约0.10至约150mg/天的量以单次剂量或分次剂量进行口服给药。在优选实施方式中，可以约0.1至150mg/天、约1至50mg/天或约5至25mg/天的量给用3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基-哌啶-2,6-二酮
Figure BDA00002829740700221
特定的日剂量包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg/天。
在优选实施方案中，可以约1至50mg/天或约5至25mg/天的量向患有各种类型白血病(例如慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病或急性成髓细胞白血病)的患者给用3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基-哌啶-2,6-二酮
Figure BDA00002829740700231
特别地，可以约1至50mg/天或约5至25mg/天的量向患有慢性淋巴细胞白血病的患者给用3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基-哌啶-2,6-二酮
Figure BDA00002829740700232
在具体的实施方案中，可以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg/天的量向患有慢性淋巴细胞白血病的患者给用3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基-哌啶-2,6-二酮在具体的实施方案中，可以约25mg/天的量向患有慢性淋巴细胞白血病的患者给用
Figure BDA00002829740700234
在一个实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
Figure BDA00002829740700235
的推荐起始剂量为10mg/天。该剂量可以每周逐步上升至15、20、25、30、35、40、45和50mg/天。对于起始剂量为10mg且在开始
Figure BDA00002829740700236
治疗后的前四周中或之后形成血小板减少或中性白细胞减少的患者可根据血小板数或中性粒细胞绝对数(ANC)调整剂量。
5.3.1与第二活性剂的联合疗法
本发明的具体实施方式包括了将本发明的免疫调节化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形化合物或前药与一种或多种第二活性剂联合给用，和/或与放射疗法、输血或外科手术联合给用。本发明的免疫调节化合物的例子在本文中公开(例如，参见5.1节)。第二活性剂的例子同样在本文中公开(例如，参见5.2节)。
将本发明的免疫调节化合物和第二活性剂向患者的给药可通过相同或不同的给药途径同时或顺序进行。对于特定活性剂的具体给药途径的适宜性将取决于活性剂本身(例如，它是否可以进行口服给药而不会在进入血流前分解)和待治疗的疾病。本发明的免疫调节组合物的优选给药途径为口服。本发明的第二活性剂或成分的优选给药途径为本领域技术人员所公知。例如，参见Physicians’Desk Reference,1755-1760(第56版,2002)。
在本发明的一个实施方案中，该第二活性剂以约1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约375mg、或约50至约200mg的量每日一次或每日两次静脉或皮下给药。第二活性剂的具体用量将取决于所用的具体试剂、待治疗或控制的疾病类型、疾病的严重性和阶段以及同时向患者给用的本发明免疫调节化合物和任何选用的附加活性剂的量。在特定实施方式中，该第二活性剂为利妥西单抗、奥利默森
Figure BDA00002829740700241
GM-CSF、G-CSF、EPO、泰索帝、依立替康、达卡巴嗪、反式维甲酸、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、长春新碱、阿霉素、COX-2抑制剂、IL2、IL8、IL18、IFN、阿糖胞苷、长春瑞滨或其组合。
在具体实施方案中，以本发明的免疫调节化合物与利妥西单抗向患有白血病的患者联合给药。在具体实施方案中，以约5至约25mg/天的
Figure BDA00002829740700251
联合375mg/m2的利妥西单抗向患有慢性淋巴细胞白血病的患者给药。
在另一实施方案中，以本发明的免疫调节化合物联合氟达拉滨、卡铂和/或拓扑替康向患有难治性或复发性或高危急性骨髓性白血病的患者给药。
在另一实施方案中，以本发明的免疫调节化合物联合柔红霉素脂质体、拓扑替康和/或阿糖胞苷向患有不良核型急性成髓细胞白血病患者给药。
在另一实施方案中，以本发明的免疫调节化合物单独或联合如长春碱或氟达拉滨等第二活性成分向患有各种类型淋巴瘤(包括但不限于，霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或者复发性或难治性低级别滤泡性淋巴瘤)的患者给药。
在另一实施方案中，在一个四或六周的周期中以约1至约750mg/m2/天的量、优选约25至约500mg/m2/天的量、更优选约50至约250mg/m2/天的量以及最优选约50至约200mg/m2/天的量在约5天内皮下给用GM-CSF、G-CSF或EPO。在某些实施方案中，GM-CSF可在2小时中以约60至约500mcg/m2的量静脉给用，或从约5至约12mcg/m2/天的量皮下给用。在具体实施方案中，G-CSF可以约1mcg/kg/天的起始量皮下给药并可根据总粒细胞数的上升而进行调整。G-CSF的维持剂量可以约300(对较瘦小的患者)或480mcg的量皮下给药。在某些实施方案中，EPO可以约10,000单位的量每周3次皮下给药。
本发明还包括了提高可以安全有效地向患者给用的抗癌药物或药剂的剂量的方法，其包括向患者(例如，人)给用本发明的免疫调节化合物，或其药学可接受的衍生物、盐、溶剂化物、笼形化合物、水合物或前药。可从该方法受益的患者为可能经受与治疗血液、皮肤、皮下组织、淋巴结、脑、肺、肝、骨、肠、结肠、心脏、胰腺、肾上腺、肾、前列腺、乳腺、结肠直肠的癌症的抗癌药物或其组合相关的副作用的患者。给用本发明的免疫调节化合物可减轻或减少副作用，否则该副作用的严重性将限制抗癌药物的量。
在一个实施方案中，本发明的免疫调节化合物可在与抗癌剂的给用相关的副作用发生前、发生时或发生后以每日约0.10至约150mg，以及优选约1至约50mg，更优选约5至约25mg的量向患者口服给药。在具体实施方案中，本发明的免疫调节化合物可与具体试剂(如肝磷脂、阿斯匹林、华法林或G-CSF)联合给药以防止与抗癌药物相关的副作用，例如但不限于嗜中性白血球减少或血小板减少。
在另一实施方案中，本发明包含治疗、预防和/或控制癌症的方法，其包括结合传统疗法(例如，之前、同时或之后)给用本发明的免疫调节化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形化合物或前药，所述传统疗法包括但不限于目前用于治疗、预防或控制癌症的外科手术、免疫疗法、生物疗法、放射疗法或其它非药物疗法。本发明免疫调节化合物与传统疗法的联用提供了对特定患者具有意想不到的作用的独特治疗方案。未受理论限定，相信本发明的免疫调节化合物在与传统疗法同时给用时可提供加合或协同作用。
如本文别处所讨论，本发明包含了减少、治疗和/或预防与传统疗法相关的副作用或有害作用，所述传统疗法包括但不限于外科手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物疗法和免疫疗法。本发明的免疫调节化合物和其它活性成分可在与传统疗法相关的副作用产生之前、同时或之后给用。
在一个实施方案中，本发明的免疫调节化合物可在传统疗法的使用之前、同时或之后以约0.1至约150mg，优选约1至约50mg，更优选约5至约25mg的量每日口服单独给用或与本文公开的第二活性剂(例如，参见5.2节)联合给用。
5.3.2与移植疗法联用
本发明的化合物可用于降低移植物抗宿主病(GVHD)的风险。因此，本发明包含了治疗、预防和/或控制癌症的方法，其包括了结合移植疗法给用本发明的免疫调节化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形化合物或前药。
如本领域普通技术人员所了解，癌症的治疗通常基于该疾病的阶段和机理。例如，当癌症的特定阶段中形成了不可避免的白血病转化时，外周血液干细胞、造血干细胞制剂或骨髓的移植可能是必须的。本发明的免疫调节化合物与移植疗法的联用提供了独特的出人意料的协同作用。特别是，当与移植疗法在癌症患者中同时给用时，本发明的免疫调节化合物显示出具有加合或协同作用的免疫调节活性。
本发明的免疫调节化合物可与移植疗法联合作用以减轻与移植入侵过程相关的并发症和GVHD风险。本发明包含了治疗、预防和/或控制癌症的方法，其包括在脐带血、胎盘血、外周血液干细胞、造血干细胞制剂或骨髓移植之前、同时或之后向患者(例如，人)给用本发明的免疫调节化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形化合物或前药。适用于本发明方法的干细胞的例子公开于R.Hariri等人的美国专利公开号2002/0123141、2003/0235909以及2003/0032179中，这些申请在此完整引用作为参考。
在本方法的一个实施方案中，可在自体的外周血液祖细胞移植之前、同时或之后向白血病患者给用本发明的免疫调节化合物。
在另一实施方案中，在干细胞移植后向患有复发性白血病的患者给用本发明的免疫调节化合物。
5.3.3周期疗法
在某些实施方案中，本发明的预防或治疗剂被周期性给用于患者。周期疗法包括在一段时间内给用活性剂，随后停用一段时间，然后重复连续给用。周期疗法可减缓对一种或多种疗法的耐药性的形成，避免或减轻一种疗法的副作用，和/或提高治疗的效率。
因此，在本发明的一个具体实施方案中，在四至六周的周期中，本发明的免疫调节化合物以每日单或分剂量给药，伴随约一至两周的停药期。本发明进一步允许剂量周期的频率、数量和长度的增加。因此，本发明的另一具体实施方案包括了在比单独给用时的典型周期数更多的周期中给用本发明的免疫调节化合物。在本发明的另一个具体实施方案中，在更多的周期数中给用本发明的免疫调节化合物，该周期数通常在未给用第二活性成分的患者中引起剂量限制性毒性。
在一个实施方案中，本发明的免疫调节化合物以约0.10至约150mg/天的剂量每日给用连续三或四周并继以一或两周的停用。在一个特定实施方案中，在四或六周的周期中，本发明的免疫调节化合物以约1至约50mg/天，优选约25mg/天的量给用三至四周，随后为一或两周的停用。
在优选实施方案中，该3-(4-氨基-氧代-l,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
Figure BDA00002829740700281
在28天的周期内先以每天约0.10至约150mg的量向白血病患者给用21天，随后停药7天。在最优选的实施方案中，该3-(4-氨基-氧代-l,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
Figure BDA00002829740700291
在28天的周期内先以每天约25mg的量向患有难治性或复发性慢性淋巴细胞白血病的患者给用21天，随后停药7天。
在本发明的一个实施方案中，在四至六周的周期中，本发明的免疫调节化合物与第二活性成分通过口服给用，本发明免疫调节化合物的给用在第二活性成分给用前的30至60分钟。在本发明的另一个实施方案中，本发明的免疫调节化合物通过口服给用而第二活性成分通过静脉输注给用。
在具体实施方案中，一个周期包括了每日给用约10至约25mg/天的
Figure BDA00002829740700292
以及约50至约750mg/m2/天的第二活性成分三至四周然后为一或两周的停用。在优选实施方案中，可向患有难治性或复发性慢性淋巴细胞白血病的患者给用375mg/m2的利妥西单抗作为附加活性剂。向患者给用联合治疗的周期数通常为约1个至约24个周期，更通常为约2个至约16个周期，更通常为约4个至约3个周期。
5.4药物组合物及剂型
药物组合物可用于制备独立的、单一单位剂型。本发明的药物组合物和剂型包括了本发明的免疫调节化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形化合物或前药。本发明的药物组合物和剂型可进一步包括一种或多种赋形剂。
本发明的药物组合物或剂型还可包括一种或多种附加活性剂。因此，本发明的药物组合物和剂型包含了本文公开的活性成分(例如，本发明的免疫调节化合物和第二活性剂)。任选的第二或附加活性成分的例子在此公开(例如，参见5.2节)。
本发明的单一单位剂型适用于通过口服、粘膜(例如，鼻、舌下、阴道、口腔或直肠)、肠胃外(例如，皮下、静脉内、弹丸注射、肌肉内或动脉内)、局部(例如，眼滴剂或其它眼用制剂)、透皮或经皮向患者给药。剂型的例子包括，但不限于：片剂；囊片；胶囊，例如软弹性凝胶胶囊；扁囊剂；糖锭；锭剂；分散剂；栓剂；粉剂；气雾剂(例如，鼻喷剂或吸入剂)；凝胶剂；适用于通过口服或粘膜向患者给用的液体剂型，包括悬浮剂(例如，水或非水液体悬浮剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂;适用于向患者肠胃外给药的液体剂型；适用于局部给药的眼滴剂或其它眼用制剂；可重新配制成适用于向患者进行肠胃外给药的液体剂型的无菌固体(例如，晶体或无定形固体)。
本发明的剂型的组成、形状和类型通常取决于其用途。例如，用于短期治疗一种疾病的剂型可比用于长期治疗同种疾病的剂型包含了更大量的一种或多种活性成分。类似地，肠胃外剂型可比用于治疗同种疾病的口服剂型包含更少量的一种或多种活性成分。本发明包含的特定剂型彼此区分的各种方式对本领域的技术人员而言是显而易见的。例如，参见Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。适用的赋形剂已为制药领域技术人员所公知，且本文中提供了适用的赋形剂的非限定性实例。具体的赋形剂是否适合用于药物组合物或剂型取决于本领域公知的多种因素，其包括但不限于，该剂型向患者给用的途径。例如，如片剂等口服剂型可包含不适用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性还取决于剂型中的特定活性成分。例如，乳糖等赋形剂或在暴露至水中时会加速某些活性成分的分解。包含伯胺或仲胺的活性成分特别容易产生这种加速的分解。因此，本发明包括了药物组合物和剂型，其包含(如果含有的话)极少量的乳糖或其它单或双糖。此处所用的术语“无乳糖”指存在的乳糖量(如果存在的话)不足以实质性地提高活性成分的降解速率。
本发明的无乳糖组合物可包含本领域公知的且在例如美国药典(USP)25-NF20(2002)中列举的赋形剂。一般而言，无乳糖组合物包含药学相容且药学可接受量的活性成分、结合剂/填充剂以及润滑剂。优选的无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉以及硬脂酸镁。
由于水可以促进一些化合物的降解，本发明进一步包括了包含活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，水的添加(例如，5％)是制药领域广泛接受的模拟长期贮存以测定如保质期或制剂长期稳定性等特性的方法。例如，参见Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,第2版,MarcelDekker,NY,NY,1995,第379-80页。水和热有效地加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可能是非常显著的，因为在制剂的生产、处理、包装、贮存、运输以及使用中常遇到水分和/或湿气。
本发明的无水药物组合物和剂型可采用无水或低含水量的成分并在低水分或低湿度条件下制备。如果预期在生产、包装和/或贮存过程中与水分和/或湿气有实质性接触，包含了乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物的制备和贮存应当保持其无水性质。相应地，无水组合物优选使用本领域已知的防水材料进行包装从而可包含在适当的制剂试剂盒中。适当包装的范例包括，但不限于，密封箔、塑料、单位剂量容器(例如，小药水瓶)、吸塑包装以及条状包装。
本发明进一步包括了包含一种或多种能降低活性成分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。这些在此被称为“稳定剂”的化合物包括，但不限于，如抗坏血酸等抗氧化剂、pH缓冲液或盐缓冲液。
与赋形剂的数量和类型相似，剂型中活性成分的数量和具体类型取决于多种因素，例如但不限于，向患者的给药途径。然而，本发明的典型剂型包含了数量为约0.10至约150mg的本发明的免疫调节化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形化合物或前药。典型的剂型包含数量为约0.1、1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的本发明的免疫调节化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形化合物或前药。在具体实施方案中，优选剂型包含了数量为约1、2.5、5、10、15、20、25或50mg的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
Figure BDA00002829740700321
典型的剂型包含了数量为1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350mg或约50至约200mg的第二活性成分。当然，抗癌药物的具体数量将取决于所采用的具体试剂、待治疗或控制的癌症的类型以及本发明的免疫调节化合物和同时向患者给用的任何任选附加活性剂的数量。
5.4.1口服剂型
适于口服给药的本发明的药物组合物可作为分散剂型提供，例如，但不限于，片剂(例如，咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如，调味糖浆)。这些剂型包含了预定量的活性成分，并可通过本领域技术人员公知的制药方法制备。一般可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,Easton PA(1990)。
在一个实施方案中，优选的剂型为包含了数量为约1、2.5、5、10、15、20、25或50mg的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的胶囊或片剂。在具体实施方案中，优选的胶囊或片剂包含了数量为约5或10mg的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
Figure BDA00002829740700332
本发明的典型口服剂型可通过将活性成分与至少一种赋形剂参照传统药物配制技术充分混合进行制备。赋形剂可根据给药所需的制剂形式采取多种形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括，但不限于，水、乙二醇、油、醇、增味剂、防腐剂以及着色剂。适用于固体口服剂型的赋形剂(例如，粉剂、片剂、胶囊和囊片)的例子包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、结合剂以及崩解剂。
由于其易于给药，片剂和胶囊成为最有利的口服单位剂型，其中采用了固体赋形剂。如果需要，可通过标准的水性或非水性技术对片剂进行包衣。这样的剂型可通过任何制药方法进行制备。一般而言，药物组合物和剂型可通过将活性成分与液体载体、细颗粒固体载体或两种载体均匀充分混合且随后如果有必要，将产物成形为所需的形式来进行制备。
例如，可通过压制或压模制备片剂。可通过在合适的机器中压制自由流动形式例如粉末或颗粒形式的活性成分(任选地与赋形剂混合)来制备压制片。可通过在合适的机器中将惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物压模来制备压模片。
可用于本发明口服剂型的赋形剂的例子包括但不限于，结合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的结合剂包括但不限于，玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、凝胶、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉状黄芪胶、瓜儿胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如编号2208、2906、2910)，微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的适用形式包括，但不限于，作为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105销售(可从FMC公司，American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA购得)的材料及其混合物。具体的结合剂为商品名为AVICEL RC-581的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。适用的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和淀粉1500LM。
适用于本文公开的药物组合物和剂型的填充剂的例子包括但不限于，滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡聚糖、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。本发明药物组合物中的结合剂或填充剂通常占该药物组合物或剂型的约50至约99的重量百分比。
本发明的组合物中使用了崩解剂以提供在水环境中崩解的片剂。含有过多崩解剂的片剂可能在贮存时崩解，而包含过少崩解剂的片剂不能以理想速率崩解或在理想条件下不能崩解。因此，应使用足量的崩解剂形成本发明的固体口服剂型，该量既不过多也不过少以至于不利地改变活性成分的释放。所用的崩解剂的量根据制剂的类型变化且本领域的普通技术人员可简单确定。典型的药物组合物包含约0.5至约15重量%的崩解剂，优选为约1至约5重量%的崩解剂。
可用于本发明药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于，琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它褐藻胶、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于本发明药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、丙三醇、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它乙二醇、硬脂酸、十二醇硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉花籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它润滑剂包括，例如syloid硅胶(AEROSIL200，由Baltimore,MD的W.R.Grace公司生产)、合成二氧化硅的凝结气雾剂(由Piano,TX的Degussa公司销售)、CAB-O-SIL(由Boston,MA的Cabot公司销售的焦化二氧化硅产品)及其混合物。如果使用，润滑剂在药物组合物或剂型中的用量少于约1重量%。
本发明的优选固体口服剂型包含本发明的免疫调节化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体状无水二氧化硅以及明胶。
5.4.2缓释剂型
本发明的活性成分可通过本领域普通技术人员公知的缓释手段或给药装置进行给药。例子包括但不限于，公开于美国专利号3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566中的内容，各专利在此引用作为参考。这些剂型可通过使用如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球体或其组合提供一种或多种活性成分的缓释或控释，从而以变化的比例提供所需的释放曲线。本领域技术人员已知的合适的控释剂型(包括本文所述的剂型)可简便地选用于本发明的活性成分。因此本发明包括了适用于口服给药的单一单位剂型，例如，但不限于，适用于控释的片剂、胶囊、胶囊锭(gelcap)以及囊片。
所有的控释药物产品的共同目标为较其非控释对应药物具有改进的药物治疗。理想情况下，最优化设计的控释制剂在医学治疗中的使用其特征在于通过最小量的药物在最短的时间内治愈或控制病状。控释制剂的优点包括延长药物的活性、减少用药频率以及提高患者顺应性。此外，控释制剂可用于影响作用发生的时间或其它特征例如血药水平，并能因此影响副作用(例如，不良作用)的发生。
经设计，大多数控释制剂在最初释放能够迅速产生所需的疗效的药物(活性成分)量，然后逐渐地并且持续地释放其它量的药物以在更长的时间内维持此种水平的治疗或预防效果。为在体内维持药物的该恒定水平，该药物必须从该剂型中以一定速率释放，该速率能够取代被代谢或从体内排泄的药物量。活性成分的控释可受到各种条件刺激，包括但不限于，pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
5.4.3肠胃外剂型
肠胃外剂型可通过多种途径向患者给药，包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌肉内以及动脉内。由于它们的给用通常回避了患者对污染物的自然防御，肠胃外剂型优选无菌或能够在向患者给用前被灭菌。肠胃外剂型的例子包括但不限于，便于注射的溶液、便于溶解或悬浮于供注射的药学可接受运载体中的干燥产品、便于注射的悬浮剂以及乳剂。
可用于提供本发明肠胃外剂型的适用运载体为本领域技术人员公知。例子包括但不限于：注射用水USP；水性运载体，例如但不限于，氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；水混溶性运载体，例如但不限于，乙醇、聚乙二醇以及聚丙二醇；以及非水运载体，例如但不限于，玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯以及苯甲酸苄酯。
提高本文公开的一种或多种活性成分的溶解性的化合物也可结合进本发明的肠胃外剂型。例如，环式糊精及其衍生物可用于提高本发明免疫调节化合物及其衍生物的溶解性。例如，参见，美国专利号5,134,127，其内容在此引用作为参考。
5.4.4局部和粘膜剂型
本发明的局部和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、悬浮剂、眼滴剂或其它眼部制剂、或本领域技术人员已知的其它形式。例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,第16和18版,Mack Publishing,Easton PA(1980&1990);以及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,第4版,Lea&Febiger,Philadelphia(1985)。适用于在口腔内治疗粘膜组织的剂型可制成漱口剂或口凝胶。
可用于提供本发明的局部和粘膜剂型的适用赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它原料已为制药领域技术人员所公知，并且取决于将使用给定药物组合物或剂型的具体组织。鉴于此，典型赋形剂包括但不限于，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1,3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、异丙基棕榈酸酯、矿物油及其混合物，从而形成无毒和药学可接受的溶液、乳剂或凝胶。也可根据需要向药物组合物和剂型中添加保湿剂或润湿剂。这些附加成分的例子已为本领域公知。例如，参见，Remington’s Pharmaceutical Sciences,第16和18版,Mack Publishing,Easton PA(1980&1990)。
也可对药物组合物或剂型的pH进行调整以提高一种或多种活性成分的递送。类似地，也可调整溶剂载体的极性、其离子强度或张性以促进递送。也可向药物组合物或剂型中添加诸如硬脂酸盐的化合物以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性以促进递送。就此而言，硬脂酸盐可用作制剂的脂质运载体、用作乳化剂或表面活性剂以及用作递送增强或渗透增强剂。活性成分的不同的盐、水合物或溶剂化物也可用于进一步调整所得组合物的性质。
6.实施例
通过以下非限制性实施例对本发明的某些实施方式进行阐述。
6.1毒性研究
在麻醉犬中对3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
Figure BDA00002829740700381
对心血管和呼吸功能的作用进行了研究。采用两组比格犬(2/性别/组)。一组仅接受三剂运载体而另一组接受三个递增剂量的3-(4-氨基-1-氧代-l,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(2、10和20mg/kg)。在所有情况下，3-(4-氨基-1-氧代-l,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮或运载体的剂量均通过颈静脉输注以至少30分钟的间隔相继给药。
与运载体对照组相比，所有剂量的3-(4-氨基-1-氧代-l,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮所诱导的心血管和呼吸变化均最小。运载体和治疗组之间唯一的统计学显著性差异为在低剂量的3-(4-氨基-1-氧代-l,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮给药后动脉血压的小幅上升(从94mmHg至101mmHg)。该作用持续约15分钟，且未在更高的剂量中发现。对照和治疗组之间的股骨血流量波动、呼吸参数以及Qtc间隔相同，且认为它们不与治疗相关。
6.2对患者的临床研究
6.2.1慢性淋巴细胞白血病的治疗
在28天的周期内，将3-(4-氨基-1-氧代-l,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
Figure BDA00002829740700391
以每天约25mg的量向患有难治性或复发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)的患者口服给用21天，随后停用7天。参与的27位患者的平均年龄为64岁(范围：47-75)。17位患者患有III期或IV期疾病。在第0、7和30天测量淋巴细胞绝对数。采用NCI-WG1996标准在第30天评价响应，随后每月评价。病情稳定或具有更好响应的患者继续进行最多12个月的治疗而疾病进一步发展的患者在
Figure BDA00002829740700392
外接受利妥西单抗(375mg/m2)。至少完成两个月治疗的患者可进行响应评价。
所有患者均可进行毒性评价而18位患者中的13位可进行响应评价。9位治疗中的患者可进行早期响应评价。5位患者实现完全响应而4位患者实现部分响应。3位患者病情稳定(继续治疗)。在13位可评估患者中的总体响应率为69%，而客观响应率(定义为完全响应、部分响应和稳定病情)为92.3%。仅1位患者在3个月的治疗之后病情仍有进展。
毒性作用是可预测和可控制的。瞑眩反应(例如，淋巴结的轻微肿胀，鼻窦阻塞和/或皮疹)是常见的副反应。其它的副反应为肿瘤溶解综合征、3/4级血液学毒性以及发热伴中性白血球减少症。
研究结果显示对治疗白血病，特别是慢性淋巴细胞白血病是有效的。
6.2.2复发性多发性骨髓瘤的治疗
向患有复发性/难治性多发性骨髓瘤的患者给用4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-异吲哚啉-1,3-二酮(ActimidTM)。该研究遵照药物临床试验质量管理规范进行。患者至少为18岁，已被诊断患有多发性骨髓瘤(在血清和/或尿中含有异常蛋白)，并在至少两个周期的治疗后被认为是该治疗难治的，或在两个治疗周期后已复发。
根据Southwest Oncology Group(SWOG)标准，在先前方案中具有发展性病情的患者可认为是治疗难治的。缓解后复发被定义为M组分从基线水平提高>25%；曾消失的M异常蛋白的再现；或从X光照片上识别的溶骨性病斑大小和数量的明确上升。患者可曾接受沙利度胺治疗，只要其能耐受该治疗。对所有患者均要求0至2的Zubrod体力状况。
以1、2、5或10mg/天的剂量向患者给用4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-异吲哚啉-1,3-二酮四周；在各剂量水平最初均收入3位患者。在每天早上大约相同的时间给药；所有剂量均在空腹状态下给用(在给用前至少2小时和给用后2小时不进食)。4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-异吲哚啉-1,3-二酮的剂量以上升方式给用，由此在第一群组中的患者接受最低剂量的4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-异吲哚啉-1,3-二酮(1mg/天)，并仅在证实了当前剂量的安全性和耐受性后上升至下一更高剂量水平。如果在任意剂量水平上3位患者中的1位发生剂量限制性毒性(DLT)，则在该剂量下再收入3位患者。如果3位新增患者均未发生DLT，则上升至下一剂量水平；以类似的方式继续增加剂量直至得到MTD或达到最大日剂量(10mg/天)。然而，如果3位新增患者中的一位发生DLT，则已达到MTD。如果如果3位新增患者中的两位或更多位发生DLT，则可判断已超过MTD并可在之前的剂量水平再收入3位患者以确认MTD。一旦确定了MTD，在该剂量水平再收入4位患者从而在MTD下共有10位患者被治疗。
用于分析药代动力学参数的血液取样可根据以下取样进度在第1和28天进行：给药前，给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、18和24小时。在每次周访时采集附加血液样本以测定4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-异吲哚啉-1,3-二酮水平。根据下列给药后的时间间隔收集尿液获得总尿液收集：0至4、4至8、8至12以及12至24小时。可通过在研究中的特定时间监测不良事件、生命体征、ECGs、临床实验室评估(血液化学、血液学、淋巴细胞表型以及尿分析)以及体检进行安全评估。
向患有多发性骨髓瘤患者进行4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-异吲哚啉-1,3-二酮的单剂量或多剂量给药所得的中间药代动力学分析结果显示于表1和表2中。这些数据显示各剂量水平的4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-异吲哚啉-1,3-二酮在复发性多发性骨髓瘤患者中可以稳定吸收。最大血浆浓度出现在第1天给药后2.5和2.8小时之间以及第4周给药后3和4小时之间的中间Tmax。在各剂量下，血浆浓度在到达Cmax后以单相方式下降。去除相的开始分别发生在第1天和第4周的给药后3和10小时之间。
这些数据还显示在给药4周后，4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-异吲哚啉-1,3-二酮形成小规模积累(对于Cmax和AUC(0-τ)的平均积累率分别为~1.02至1.52以及~0.94至1.62)。AUC(0-τ)和Cmax的上升与剂量上升基本呈剂量相关性。在第1天和第4周5倍高剂量的4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-异吲哚啉-1,3-二酮使Cmax分别上升3.2和2.2倍。类似地，在第1天和第4周上升5倍的剂量可使AUC(0-τ)分别上升3.6和2.3倍。
表1
在复发性多发性骨髓瘤患者体内ActimidTM的药代动力学参数
Figure BDA00002829740700421
t=24小时N/A=未获得
表2
在复发性多发性骨髓瘤患者体内在多次口服给药(l、2和5mg/天)后
ActimidTM的药代动力学参数
τ＝24小时
N/A=未获得
*N=3位患者
6.2.3复发性多发性骨髓瘤的治疗
在患有难治性或复发性多发性骨髓瘤患者中开展了3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮
Figure BDA00002829740700423
的两个I期临床研究以确定最大耐药量(MTD)。该研究还确定了以上升剂量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮口服给用4周时3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的安全性状况。患者以5mg/天的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮开始治疗，随后上升至10、25和50mg/天。在指定剂量下患者加入28天，未显示疾病进展或发生剂量限制性毒性(DLT)的患者可选择进行延长治疗。在每次访问时评估患者的不良事件并参照国家癌症研究所(NCI)的通用毒性标准(Common Toxicity Criteria)对这些事件的严重性进行分级。如果患者发生DLT(3级或更大的非血液毒性，或4级血液毒性)，患者不再继续。
在本研究中选用了27位患者。所有患者均患有复发性多发性骨髓瘤且18位(72%)对挽救疗法具有难治性。在这些患者中，15位之前已经进行了自体同源干细胞移植，16位患者之前已接受沙利度胺治疗。在先方案的中位数为3(范围2至6)。
在第1和28天收集用于分析药代动力学参数的血液和尿液样本。可根据以下取样进度收集血液样本：给药前，给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、18和24小时。此外，在每周的临床访问时采集血液样本进行3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮测定。根据下列给药后的时间间隔收集并汇集总尿液：0至4、4至8、8至12以及12至24小时。通过对血清和24小时尿液采集中的M蛋白的定量(通过免疫电泳法)以及在筛选中进行的肌氨酸酐清除和24小时蛋白计算(基线、第2和4周以及之后逐月(或至提前终止))，对治疗的响应进行评估。如患者的异常蛋白血清浓度或24小时尿蛋白排泄基于最佳响应标准下降至下一更低的水平，还可在第3,6和12月进行骨髓穿刺和/或组织切片。下文总结了28天治疗周期的初步结果。
基于这两项研究的初步药代动力学分析显示在向多发性骨髓瘤患者中在单次或多次给药后AUC和Cmax值的上升与剂量呈正比(同样见于健康志愿者)。此外，由于在相同的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮剂量下单剂量AUC(o-∞)与多剂量AUC0-τ相当，未有多剂量给药积累的证据。与健康志愿者研究相似，观察到双峰型。根据Cmax和AUC值，与健康男性志愿者相比，多发性骨髓瘤患者的暴露略微升高，而多发性骨髓瘤患者中的清除低于健康志愿者，这与其相对较差的肾功能相一致(均为其年龄和疾病的结果)。最后，3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮在患者体内的半衰期短于健康志愿者(平均8小时，范围至17小时)。
在本研究中，第一群组的3位患者在以5mg/天治疗28天时未发生任何剂量限制性毒性(DLT)。第二群组的3位患者随后以10mg/天进行治疗。10mg/天的3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的第二群组中的患者对治疗耐受良好。
6.2.4复发性或难治性多发性骨髓瘤的治疗
对患有复发性和难治性Dune-Salmon III期多发性骨髓瘤且至少三个在先方案失败或具有体力状况差、中性白血球减少症或血小板减少症的患者进行多达四个周期的治疗，每个周期为每四至六周以美法仑(50mg静脉)、本发明的免疫调节化合物(约1至150mg每日口服)以及地塞米松(40mg/天在1至4日口服)联合给药。持续适用维持治疗直至疾病发展，该维持治疗由每日给用本发明免疫治疗调节化合物和每月给用地塞米松组成。将本发明的免疫调节化合物与美法仑和地塞米松联用的疗法对经过大量预治疗的多发性骨髓瘤患者具有高度活性且通常是可耐受的，这些患者否则预后较差。
以上所述的本发明的实施例目的仅在于进行示范，且本领域的技术人员采用不超出常规的试验将可以认识到、或能够确定具体化合物、材料和方法的大量等同物。所有这些等同物被认为在本发明的范围内且包含在附加权利要求书中。

Claims (15)

1.3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮在制备治疗人慢性淋巴细胞白血病的药物中的用途，其中所述药物包含1至20mg日剂量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述慢性淋巴细胞白血病对常规疗法具有复发性、难治性或耐药性。
3.如权利要求1所述的用途，进一步包含第二活性剂的应用。
4.如权利要求3所述的用途，其中所述第二活性剂为抗体、造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇或其具有药理活性的突变体或衍生物。
5.如权利要求3所述的用途，其中所述第二活性剂为利妥昔单抗。
6.如权利要求3所述的用途，其中所述第二活性剂为氟达拉滨。
7.如权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述药物包含5、10、或15mg日剂量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮。
8.如权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述药物包含2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg日剂量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮。
9.如权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮为光学纯的。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮为S对映体。
11.如权利要求9所述的用途，其中所述的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮为R对映体。
12.如权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述药物为口服剂型。
13.如权利要求12所述的用途，其中所述药物为胶囊或片剂形式。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述药物被配制成用于在28天的周期内先以每天1至20mg的量给用21天，随后停药7天。
15.如权利要求1-5中任一项所述的用途，进一步包括以375mg/m2的量给予利妥昔单抗。
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