JP2013512195A - ビタミンd耐性腫瘍細胞においてビタミンd感受性を回復させるための免疫調節性化合物 - Google Patents
ビタミンd耐性腫瘍細胞においてビタミンd感受性を回復させるための免疫調節性化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本明細書では、ビタミンD耐性腫瘍細胞においてビタミンD感受性を回復させる方法が提供される。免疫調節性化合物を、ビタミンD剤(vitamin D agent)と組み合わせて使用する、癌を処置する方法、医薬組成物および投与計画も提供される。
癌は、所与の正常組織に由来する異常な細胞数の増大、これらの異常な細胞による隣接組織の浸潤または悪性細胞の局所リンパ節への、および遠位部位への、リンパ液または血液媒介性の伝播(転移)によって主に特徴付けられる。臨床データおよび分子生物学的研究によって、癌は、わずかな前癌性変化で始まり、これが特定の条件下で新生物に進行し得る多段階プロセスであることが示されている。腫瘍性病変は、特に、新生細胞が宿主の免疫学的監視を逃れる条件下で、クローン性に進化し、浸潤、成長、転移および異質性のための増大する能力を発達させ得る。Roitt, I.、Brostoff, JおよびKale, D.、Immunology、17.1〜17.12(第3版、Mosby,St.Louis,Mo.、1993年)。
ビタミンD剤は、骨石灰化の維持におけるその主な役割に加えて、腫瘍細胞増殖の阻害剤として有効であるとわかっている。例えば、乳癌細胞株では、アポトーシス促進性効果に加えて、細胞周期停止、血管新生、浸潤および転移に対する阻害効果が観察されている。さらに、ビタミンD剤は、いくつかのマウスモデルにおいて乳癌成長を阻害および予防するとわかっており、乳癌細胞でのビタミンD受容体発現と乳癌患者の無病生存率間の相関も観察されている。
TNF−αの異常な産生と関連している疾患を処置するために安全に、効果的に使用できる化合物を提供することを目的として、いくつかの研究が実施されている。例えば、非特許文献1;非特許文献2;および非特許文献3参照のこと。一部の研究は、LPS刺激されたPBMCによるTNF−α産生を強力に阻害する能力について選択された化合物の群に焦点をあてた。非特許文献4。IMiDs(商標)(Celgene Corporation)またはImmunomodulatory Drugsと呼ばれるこれらの化合物は、TNF−αの強力な阻害を示すだけでなく、LPS誘発性単球IL1βおよびIL12産生の著しい阻害も示す。LPS誘発性IL6はまた、部分的にではあるが、免疫調節性化合物によっても阻害される。これらの化合物は、LPS誘発性IL10の強力な刺激物質である。同文献。免疫調節性化合物の特定の例として、それだけには限らないが、両方ともG.W. Mullerらの特許文献1および特許文献2に記載される置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)フタルイミドおよび置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドールが挙げられる。
本明細書において、特に断りのない限り、用語「薬学的に許容される塩」は、この用語が指す化合物の非毒性酸および塩基付加塩を包含する。許容される非毒性酸付加塩として、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボル酸(embolic acid)、エナント酸などを含めた、当技術分野で公知の有機および無機の酸または塩基から誘導されるものが挙げられる。
ビタミンD耐性腫瘍細胞においてビタミンD感受性を回復させる方法が、本明細書において提供される。本方法は、有効量の免疫調節性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物(例えば、水和物)、立体異性体もしくはプロドラッグを、ビタミンD耐性腫瘍細胞と接触させることを含む。
本明細書において、特に断りのない限り、用語「免疫調節性化合物」は、LPS誘発性単球TNF−α、IL−1β、IL−12、IL−6、MIP−1α、MCP−1、GM−CSF、G−CSFおよびCOX−2産生を阻害する特定の小さい有機分子を包含する。具体的な免疫調節性化合物を以下に論じる。
を有する。具体的な免疫調節性化合物として、それだけには限らないが、
XおよびYの一方は、C=Oであり、XおよびYのもう一方は、C=OまたはCH2であり;
(i)R1、R2、R3およびR4の各々は、互いに独立に、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキルもしくは1〜4個の炭素原子のアルコキシであるか、または(ii)R1、R2、R3およびR4のうち1つは、−NHR5であり、R1、R2、R3およびR4の残りは水素であり;
R5は、水素または1〜8個の炭素原子のアルキルであり;
R6は、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンジルまたはハロであり;
ただし、XおよびYが、C=Oであり、(i)R1、R2、R3およびR4の各々が、フルオロであるか、または(ii)R1、R2、R3もしくはR4のうち1つが、アミノである場合には、R6は水素以外である]
の化合物がある。
XおよびYの一方は、C=Oであり、もう一方は、CH2またはC=Oであり;
R1は、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3’、C(S)NR3R3’または(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5であり;
R2は、H、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルであり;
R3およびR3’は独立に、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C0〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5またはC(O)OR5であり;
R4は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルキル−OR5、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキルまたは(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R5は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリールまたは(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R6はそれぞれ、独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2〜C5)ヘテロアリールもしくは(C0〜C8)アルキル−C(O)O−R5であるか、またはR6基は一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成する場合もあり;
nは、0または1であり;
*は、キラル−炭素中心を表す]
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物および立体異性体の混合物がある。
R2は、Hまたは(C1〜C8)アルキルであり;
R3は、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C5〜C8)アルキル−N(R6)2、(C0〜C8)アルキル−NH−C(O)O−R5、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5またはC(O)OR5であり;その他の変数は、同一の定義を有する。
Qは、OまたはSであり、R7はそれぞれ、独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C0〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5もしくはC(O)OR5であるか、または隣接するR7は、一緒になって二環式アルキルまたはアリール環を形成し得る]である。
XおよびYの一方は、C=Oであり、もう一方は、CH2またはC=Oであり;
Rは、HまたはCH2OCOR’であり;
(i)R1、R2、R3もしくはR4の各々は、互いに独立に、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキルもしくは1〜4個の炭素原子のアルコキシであるか、または(ii)R1、R2、R3もしくはR4のうち1つは、ニトロもしくは−NHR5であり、R1、R2、R3もしくはR4の残りは水素であり;
R5は、水素または1〜8個の炭素原子のアルキルであり;
R6は、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロであり;
R’は、R7−CHR10−N(R8R9)であり;
R7は、m−フェニレンまたはp−フェニレンまたは−(CnH2n)−(式中、nは、0〜4の値を有する)であり;
R8およびR9の各々は、互いに独立に、水素もしくは1〜8個の炭素原子のアルキルであるか、またはR8およびR9は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンもしくは−CH2CH2X1CH2CH2−(式中、X1は,−O−、−S−または−NH−である)であり;
R10は、水素、〜8個の炭素原子のアルキルまたはフェニルであり;
*は、キラル−炭素中心を表す]
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物および立体異性体の混合物がある。
XおよびYの一方は、C=Oであり、XおよびYのもう一方は、C=OまたはCH2であり;
(i)R1、R2、R3もしくはR4の各々は、互いに独立に、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキルもしくは1〜4個の炭素原子のアルコキシであるか、または(ii)R1、R2、R3およびR4のうち1つは、−NHR5であり、R1、R2、R3およびR4の残りは水素であり;
R5は、水素または1〜8個の炭素原子のアルキルであり;
R6は、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロであり;
R7は、m−フェニレンまたはp−フェニレンまたは−(CnH2n)−(式中、nは、0〜4の値を有する)であり;
R8およびR9の各々は、互いに独立に、水素もしくは1〜8個の炭素原子のアルキルであるか、またはR8およびR9は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンもしくは−CH2CH2X1CH2CH2−(式中、X1は,−O−、−S−または−NH−である)であり;
R10は、水素、〜8個の炭素原子のアルキルまたはフェニルである]
の化合物がある。
XおよびYの一方は、C=Oであり、XおよびYのもう一方は、C=OまたはCH2であり;
R1、R2、R3およびR4の各々は、他のものとは独立に、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキルもしくは1〜4個の炭素原子のアルコキシであるか、または(ii)R1、R2、R3およびR4のうち1つは、ニトロもしくは保護されたアミノであり、R1、R2、R3およびR4の残りは水素であり;
R6は、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロである]
の化合物がある。
XおよびYの一方は、C=Oであり、XおよびYのもう一方は、C=OまたはCH2であり;
(i)R1、R2、R3およびR4の各々は、互いに独立に、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキルもしくは1〜4個の炭素原子のアルコキシであるか、または(ii)R1、R2、R3およびR4のうち1つは、−NHR5であり、R1、R2、R3およびR4の残りは水素であり;
R5は、水素、1〜8個の炭素原子のアルキルまたはCO−R7−CH(R10)NR8R9(式中、R7、R8、R9およびR10の各々は、本明細書において定義のとおりである)であり;
R6は、1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロである]
の化合物がある。
XおよびYの一方は、C=Oであり、XおよびYのもう一方は、C=OまたはCH2であり;
R6は、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロであり;
R7は、m−フェニレン、p−フェニレンまたは−(CnH2n)−(式中、nは、0〜4の値を有する)であり;
R8およびR9の各々は、互いに独立に、水素もしくは1〜8個の炭素原子のアルキルであるか、またはR8およびR9は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンもしくは−CH2CH2X1CH2CH2−(式中、X1は,−O−、−S−または−NH−である)であり;
R10は、水素、1〜8個の炭素原子のアルキルまたはフェニルである]
の化合物がある。
Yは、酸素またはH2であり、
R1、R2、R3およびR4の各々は、互いに独立に、水素、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシまたはアミノである]
の化合物がある。
の化合物がある。
Yは、酸素またはH2であり、
R1およびR2のうち第1のものは、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノまたはカルバモイルであり、R1およびR2のうち第2のものは、第1のものとは独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノまたはカルバモイルであり、
R3は、水素、アルキルまたはベンジルである]
の化合物がある。
R1およびR2のうち第1のものは、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、ジアルキルアミノ(ここで、各アルキルは、1〜4個の炭素原子のものである)、シアノまたはカルバモイルであり;
R1およびR2のうち第2のものは、第1のものとは独立に、水素、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、アルキルアミノ(ここで、アルキルは、1〜4個の炭素原子のものである)、ジアルキルアミノ(ここで、各アルキルは、1〜4個の炭素原子のものである)、シアノまたはカルバモイルであり;
R3は、水素、1〜4個の炭素原子のアルキルまたはベンジルである]
の化合物がある。具体例として、それだけには限らないが、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−メチルイソインドリンが挙げられる。
R1およびR2のうち第1のものは、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、ジアルキルアミノ(ここで、各アルキルは、1〜4個の炭素原子のものである)、シアノまたはカルバモイルであり;
R1およびR2のうち第2のものは、第1のものとは独立に、水素、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、アルキルアミノ(ここで、アルキルは、1〜4個の炭素原子のものである)、ジアルキルアミノ(ここで、各アルキルは、1〜4個の炭素原子のものである)、シアノまたはカルバモイルであり;
R3は、水素、1〜4個の炭素原子のアルキルまたはベンジルである]
の化合物がある。
の化合物がある。
の化合物およびその塩がある。
X1およびX2のうち一方は、ニトロまたはNH−Zであり、X1またはX2のもう一方は水素であり;
R1およびR2の各々は、互いに独立に、ヒドロキシまたはNH−Zであり;
R3は、1〜6個の炭素のアルキル、ハロまたは水素であり;
Zは、水素、フェニル、1〜6個の炭素のアシルまたは1〜6個の炭素のアルキルであり;
nは、0、1または2の値を有し、
−COR2および−(CH2)nCOR1が異なっている場合には、C*で表される炭素原子は、不斉の中心を構成する]
の化合物がある。
X1およびX2のうち一方は、1〜6個の炭素のアルキルであり;
R1およびR2の各々は、互いに独立に、ヒドロキシまたはNH−Zであり;
R3は、1〜6個の炭素のアルキル、ハロまたは水素であり;
Zは、水素、フェニル、1〜6個の炭素のアシルまたは1〜6個の炭素のアルキルであり;
nは、0、1または2の値を有し;
−COR2および−(CH2)nCOR1が異なっている場合には、C*で表される炭素原子は、不斉の中心を構成する]
の化合物がある。
*で表される炭素原子は、不斉の中心を構成し;
Xは、−C(O)−または−CH2−であり;
R1は、1〜8個の炭素原子のアルキルまたは−NHR3であり;
R2は、水素、1〜8個の炭素原子のアルキルまたはハロゲンであり;
R3は、水素、
非置換であるかまたは1〜8個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノもしくは1〜4個の炭素原子のアルキルアミノで置換された、1〜8個の炭素原子のアルキル、
3〜18個の炭素原子のシクロアルキル、
非置換であるかまたは1〜8個の炭素原子のアルキル、1〜8個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノもしくは1〜4個の炭素原子のアルキルアミノで置換されたフェニル、
非置換であるかまたは1〜8個の炭素原子のアルキル、1〜8個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノもしくは1〜4個の炭素原子のアルキルアミノで置換されたベンジル、あるいは−COR4であり、ここで
R4は水素、
非置換であるかまたは1〜8個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノもしくは1〜4個の炭素原子のアルキルアミノで置換された、1〜8個の炭素原子のアルキル、
3〜18個の炭素原子のシクロアルキル、
非置換であるかまたは1〜8個の炭素原子のアルキル、1〜8個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノもしくは1〜4個の炭素原子のアルキルアミノで置換されたフェニル、あるいは
非置換であるかまたは1〜8個の炭素原子のアルキル、1〜8個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、アミノもしくは1〜4個の炭素原子のアルキルアミノで置換されたベンジルである]
の化合物がある。
本明細書において提供される方法および組成物に適したビタミンD剤として、それだけには限らないが、ビタミンD、カルシトリオール、例えば、米国特許第4,717,721号に記載されるコレステロールまたはエルゴステロール側鎖よりも長い17側鎖を有する1α−ヒドロキシ誘導体;例えば、米国特許第4,851,401号に記載されるシクロペンタノ−ビタミンD類似体;例えば、米国特許第4,866,048号および同第5,145,846号に記載されるアルキニル、アルケニルおよびアルカニル側鎖を有するビタミンD3類似体;例えば、米国特許第5,120,722号に記載されるトリヒドロキシカルシフェロール;例えば、米国特許第5,547,947号に記載されるフルオロ−コレカルシフェロール化合物;例えば、米国特許第5,446,035号に記載されるメチル置換ビタミンD;例えば、米国特許第5,411,949号に記載される23−オキサ誘導体;例えば、米国特許第5,237,110号に記載される19−ノル−ビタミンD化合物;ならびに例えば、米国特許第4,857,518号に記載されるヒドロキシル化24−ホモ−ビタミンD誘導体が挙げられる。例として、それだけには限らないが、ROCALTROL(Roche Laboratories);CALCIJEX注射用カルシトリオール;セオカルシトール;24a,26a,27a−トリホモ−22,24−ジエン−1αa,25−(OH)2−D3;20−エピ−22−オキサ−24a,26a,27a−トリホモ−1α,25−(OH)2−D3、1,25−(OH)2−20−エピ−D3);カルシポトリオール、1α,24s−(OH)2−22−エン−26,27−デヒドロ−D3,);1,25−(OH)2−16−エン−D3、1,25−(OH)2−16−エン−23−イン−D3および25−(OH)2−16−エン−23−イン−D3を含むRocheによって製造された薬物;Chugai製の22−オキサカルシトリオール(22−オキサ−1α,25−(OH)2−D3);イリノイ大学製の1α−(OH)−D5;ならびにZK161422(20−メチル−1,25−(OH)2−D3)およびZK157202(20−メチル−23−エン−1,25−(OH)2−D3)を含むInstitute of Medical Chemistry−Schering AG製の薬物;1α−(OH)−D2;1α−(OH)−D3および1α−(OH)−D4が挙げられる。
本明細書において提供される実施形態のすべてでは、免疫調節性化合物および/またはビタミンD剤の適当な用量および経路は、さまざまな因子に応じて決定され得る。このような因子として、それだけには限らないが、治療される具体的な状態、患者の状態(患者の年齢および性別を含める)、患者が受けた前の治療、観察された有害作用および/または使用される任意の追加の療法が挙げられる。
本明細書において提供される方法および組成物において、免疫調節性化合物およびビタミンD剤を、その他の薬理学的に活性な化合物(「追加の活性薬剤または成分」)とともに使用してもよく、またはそれと組み合わせてもよい。特定の組合せは、本明細書において提供される方法において相乗的に働くと考えられる。免疫調節性化合物および/またはビタミンD剤はまた、特定の追加の活性薬剤と関連する有害作用を軽減するよう働く場合もあり、一部の追加の活性薬剤は、本明細書において提供される免疫調節性化合物および/またはビタミンD剤と関連する有害作用を軽減するために使用できる。
特定の実施形態では、本明細書において開示される予防的薬剤または治療的薬剤を患者に周期的に投与する。サイクリング療法は、一定期間の活性薬剤の投与とそれに続く一定期間の休止およびこの逐次投与を反復することを含む。サイクリング療法は、1種または複数の療法に対して耐性が発生することを低減し、療法の1種の副作用を避けるか、もしくは低減し、かつ/または治療の有効性を改善し得る。
医薬組成物は、個々の単回単位投与形の調製において使用してもよい。本明細書において提供される医薬組成物および投与形は、本明細書において提供される免疫調節性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物(例えば、水和物)、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグと、本明細書において提供されるビタミンD剤とを含む。本明細書において提供される医薬組成物および投与形は、1種または複数の賦形剤をさらに含み得る。
経口投与に適している医薬組成物は、それだけには限らないが、錠剤(例えば、咀嚼錠)、カプレット剤、カプセル剤および液体(例えば、香味をつけたシロップ)などの別個の投与形として提示できる。このような投与形は、所定量の活性成分を含有し、当業者に周知の薬学の方法によって調製してもよい。全般的に、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第20版、Mack Publishing、Easton PA(2000年)参照のこと。
本明細書において提供される活性成分は、当業者に周知である放出制御手段によってか、または送達装置によって投与できる。例として、それだけには限らないが、各々、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第3,845,770号;同第3,916,899号;同第3,536,809号;同第3,598,123号;および同第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、同第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号、同第5,639,480号、同第5,733,566号、同第5,739,108号、同第5,891,474号、同第5,922,356号、同第5,972,891号、同第5,980,945号、同第5,993,855号、同第6,045,830号、同第6,087,324号、同第6,113,943号、同第6,197,350号、同第6,248,363号、同第6,264,970号、同第6,267,981号、同第6,376,461号、同第6,419,961号、同第6,589,548号、同第6,613,358号、同第6,699,500号および同第6,740,634号に記載されるものが挙げられる。このような投与形を使用して、所望の放出プロファイルを提供するために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェアまたはそれらの組合せをさまざまな割合で使用する、1種または複数の活性成分の持続放出または放出制御を提供できる。本明細書に記載されるものを含めた当業者に公知の適した放出制御製剤は、本明細書において提供される活性成分とともに使用するために容易に選択できる。したがって、それだけには限らないが、放出制御に適合している錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤およびカプレット剤などの経口投与に適した単回単位投与形が本明細書において提供される。
概して、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射によって特徴付けられる非経口投与も本明細書において考慮される。注射用物質は、液体溶液または懸濁液、注射の前の液体中の溶液または懸濁液に適した固体形態としてか、エマルジョンとしてのいずれかで従来の形態で調製できる。適した賦形剤として、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールがある。さらに、必要に応じて、投与されるべき医薬組成物はまた、少量の非毒性の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、安定化剤、溶解度増強剤ならびに例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンおよびシクロデキストリンなどのその他のこのような薬剤も含み得る(米国特許第5,134,127号参照のこと)。
凍結乾燥散剤も本明細書において対象とされ、これは、投与のために溶液、エマルジョンおよびその他の混合物として再構成できる。それらはまた、再構成し、固体またはゲルとして処方してもよい。
乳癌細胞の増殖に対するビタミンD剤の効果を試験した。MCF−12A、MCF7およびMDA−MB−231は、調査された異なる腫瘍形成能を有する乳癌細胞株の3種の変異株である。MCF−12Aは非悪性であり、MCF7は悪性であり、正常p53を発現し、MDA−MB−231は、悪性であり、異常なp53を発現する。
乳癌細胞の細胞生存率および細胞増殖に対する、ビタミンD剤を伴った、またはビタミンD剤を伴わない、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドリンおよび1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドリンの効果を調査した。使用した細胞株は、MCF−12A、MCF7およびMDA−MB−231であった。
MDA−MB−231細胞に対するビタミンDとの相乗作用に必要な最小用量の免疫調節性化合物を評価するために、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドリンおよび1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドリンを用い、一定用量の1,25 D3(100nM)を使用して用量応答実験を実施した。
MDA−MB−231細胞増殖および生存率の阻害が、アポトーシスに対する組合せの効果によるものであるかどうかを調べるために、以下のアッセイを実施してアポトーシスを測定した。
細胞を75cm2のフラスコ中にプレーティングし、各々単独または組み合わせた、1μl/mL DMSO(対照)または1μMの1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドリンおよび100nMの1,25 D3とともに6日間培養した。各時点で、培地を除去し、氷冷PBSを用いて細胞を洗浄した。次いで、細胞をRIPAバッファー(1%NP40、0.5%デオキシコール酸ナトリウム、0.1%SDS、PBS)を用いて溶解し、溶解物を、4℃、13000rpmで20分間遠心分離した。上清を回収し、タンパク質濃度を測定するためにアリコートを取った。Bio−Rad DCタンパク質アッセイキットを製造業者の使用説明書に従って使用して、各溶解物のタンパク質推定値を決定した。タンパク質抽出物をSDS(1/4)と混合し、10秒間超音波処理し、Bradfordアッセイによってタンパク質濃度を決定した。
細胞を、2×106個細胞/ウェルの密度で6ウェルプレートに播種した。細胞を、1μl/mL DMSO(対照)または1nMの1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドリンおよび100nMの1,25 D3を、各々単独または組み合わせて用いて最大6日間処理した。培地をEDTA処理によって除去し、細胞を氷冷PBSを用いて2回洗浄した。次いで、細胞を1×106個細胞/mLの希釈でバッファーに再懸濁した。次いで、105個の細胞を、アネキシンVおよびヨウ化プロピジウム(「PI」)を用いて染色した。染色をFACSによって分析した。結果を、対照アネキシンVまたはPI染色のパーセンテージとして表し、これでは、対照は、DMSOのみで処理された細胞である。結果は3連のウェルから得たものである。
ビタミンDは、骨格の健康に関与する必須成分として十分に確立されている。ビタミンDの活性なホルモン性代謝産物として、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(1,25 D3)があり、これは腎臓において合成され、カルシウムおよびリン酸の腸管吸収の刺激によって骨のためのミネラルの提供を媒介する(Holick MF. Resurrection of vitamin D deficiency and ricket. J Clin Invest. 2006年)。1987年のビタミンDの受容体のクローニング以降、乳房を含めた多数の組織においてビタミンDの受容体が発見され、乳房では、受容体のレベルは乳汁分泌の際に上がるとわかった(Zinser, G.M.ら Mol Endocrinol 18巻、2208〜2223頁(2004年))。1,25 D3の循環レベルもまた、妊娠においても上がり、ビタミンDは、乳腺分化および乳汁分泌において役割を果たすと考えられる。VDRは、乳癌生検の80%超において発現され、乳房腫瘍では、VDRの発現のレベルの増大が、無病生存率と相関することもわかっている(Friedrich, M.ら Histochem. J 34巻、35〜40頁(2002年)、Friedrich, M. Clin Exp. Obstet. Gynecol. 27巻、77〜82頁(2000年)、Friedrich, M.ら Histochem. J Cytochem. 46巻、1335〜1337頁(1998年)およびFriedrich, M.らAnticancer Res. 26巻、2615〜2620頁(2006年))。乳癌の予防における1,25 D3の役割が、7,12−ジメチルベンズ(a)−アントラセン(DMBA)注射によって発生させたマウスの乳房腫瘍において実証され、これでは、この薬物での前治療がマウスにおいて腫瘍の発生を阻害した(Guyton, K.Z.ら Annual Review of Pharmacology and Toxicology 41巻、421〜442頁(2001年))。さらなる研究によって、1,25 D3の、乳房腫瘍増殖を阻害する能力がin−vitroおよびin−vivoの両方で実証された。in−vitroでの腫瘍細胞に対する効果(無色素性黒色腫株に対する)は、1981年に最初に実証され、続いて乳癌株を含めた多数のその他の細胞株の増殖および分化の阻害に関する報告が過去20年にわたってなされた(Colston, K.W.ら Endocr. Relat Cancer 9巻、45〜49頁(2002年))。乳癌細胞株に対する1,25 D3の阻害効果は、細胞周期の調節によるものであると考えられ、細胞株MCF−7において見られるようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤およびアポトーシス促進性タンパク質P21の増大など、いくつかの細胞周期調節因子に対する効果を有する(Verlinden, L.ら Mol. Cell Endocrinol. 142巻、57〜65頁(1998年))。また、抗アポトーシス分子BCL2の喪失に伴うアポトーシスの誘導があるが、効果は、カスパーゼまたはP53によって媒介されない(Mathiasen, I.S.ら Cancer Res. 59巻、4848〜4856頁(1999年))。
細胞培養および試薬
悪性のMCF−7、MCF−7/VDR、HBL−100およびMDA−MB−231細胞を、2mMのグルタミン、100IU/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシンおよび10%のFBSを補給したRPMI 1640において増殖させた。MCF−12Aは、2mMのグルタミン、100IU/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、5%のウマ血清、100ng/mlのコレラ毒素、20ng/mlの上皮増殖因子、0.01mg/mlのインスリンおよび500ng/mlのヒドロコルチゾンを補給したDMEM/F12で増殖させた。1,25ジヒドロキシビタミンD3(Sigma Aldrich、UK)は100nMの濃度で使用した。レナリドマイド(CC−5013)、ポマリドマイド(CC−4047)およびサリドマイド(Celgene)を、最大100nMの種々の濃度で使用した。ABT−263は、Genentechから購入し、最大20μMの種々の濃度で使用した。DMSOをビヒクルとして使用した。
6日間処理した後、細胞を、1×104個細胞/ウェルの密度で24ウェルプレートに播種した。24時間後、細胞を試薬またはビヒクルを用いて最大6日間処理した。細胞を、サリドマイド(0.1μMから最大100μM)、ポマリドマイドおよびレナリドマイド(0μMから最大10μM)の対数用量を用いて最大6日間処理した。各実験の最後に、氷冷50%w/vトリクロロ酢酸(TCA)を10%TCAの終濃度が得られるよう添加することによって、細胞をウェルの底に固定した。プレートを4℃で30分間インキュベートし、次いで、蒸留水を用いて洗浄した。プレートを室温で風乾させ、その後、1%v/v酢酸中の0.4%w/v SRBを用いて染色し、シェーカー上で15分間インキュベートした。次いで、プレートを1%酢酸を用いて十分に洗浄して、結合していない色素を除去し、再度、室温で風乾させた。組み込まれた色素を、10nM Tris塩基200μlを用いて可溶化した。100μlのアリコートを、96ウェルプレートに移し、550nmの吸光度を調べた。
6日間処理した後、細胞を1×104個細胞/ウェルの密度で24ウェルプレートに播種した。24時間後、細胞を試薬またはビヒクルを用いて最大6日間処理した。インキュベーション期間の最後に、培地を除去し、細胞をニュートラルレッド溶液(フェノールレッドおよび血清不含DMEM中、40μg/ml)とともに、37℃で2時間インキュベートした。ニュートラルレッド溶液を除去した後、0.5%CaCl2を含有する4%ホルマリン食塩水1mlを用いてウェルを1回すすいだ。プレートをペーパータオル上で反転させて水気を切り、200μlの溶出液(50%エタノール中の1%酢酸)を加えた。穏やかに振盪しながら室温で30分間インキュベートした後、550nmの吸光度を調べた。
細胞を、1%NP40、0.5%デオキシコール酸ナトリウム、0.1%SDS、PBSを含有するRIPAバッファーに溶解した。等量のタンパク質(レーンあたり20μg)をSDS−PAGEに付し、ニトロセルロースメンブランにトランスファーした。メンブランを、0.05%Tween−20/TBS中の5%ミルクを用いてブロッキングし、次いで、0.5%ミルク中で一次抗体とともに一晩インキュベートした。次いで、メンブランを、二次抗マウスまたは抗ウサギ西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート抗体とともにインキュベートした。増強化学発光ウエスタンブロッティング検出システム(ECL、Amersham、NJ、USA)を使用してバンドを可視化した。Adobe Photoshop CS2を使用して濃度測定分析を実施した。抗切断PARPおよび抗全PARP抗体(New England biolab、Cell Signalling)を1/1000の希釈で使用し、抗ウサギ(AbCam、UK)を1/5000の希釈で使用した。
レナリドマイド/1,25−D3の同時処理によって誘導されたMDA−MB−231細胞死(アポトーシスまたは壊死)の性質を評価するために、細胞を、2×106個細胞/フラスコの密度で25cm2フラスコに播種した。細胞を1μl/mLのDMSO(対照)、1μMのレナリドマイド(CC−503)または100nMの1,25−D3を、単独または組み合わせて用いて最大6日間処理した。培地をEDTA処理によって除去し、細胞を氷冷PBSを用いて2回洗浄した。次いで、細胞を1×106個細胞/mlの希釈でバッファーに再懸濁した。次いで、105個の細胞を、アネキシンVおよびヨウ化プロピジウムを用いて染色した。染色をFACSによって分析した。
MDA−MB−231細胞を、100nMの1,25−D3を伴って、または伴わずに1nMのレナリドマイドを用いて最大6日間処理した。細胞を、1%NP40、0.5%デオキシコール酸ナトリウム、0.1%SDSおよびPBSを含有するRIPAバッファーに溶解し、300μgのタンパク質を含有する溶解物を、RおよびDアポトーシスタンパク質アレイキットを製造業者の使用説明書(R&D catalogue number ARY009)に従って用いてプローブした。増強化学発光ウエスタンブロッティング検出システム(ECL、Amersham、NJ、USA)を使用してスポットを可視化した。Adobe Photoshop CS2を使用して濃度測定分析を実施した。
単一の薬剤IMiDサリドマイド、レナリドマイドおよびポマリドマイドは、MCF−7、MCF−12AまたはMDA−MB−231細胞株では細胞生存率または増殖に影響を及ぼさない。
MCF−12A、MCF−7およびMDA−MB−231細胞を、1μMの種々のIMiDおよび100nMの1,25−D3を、単独または組み合わせて用いて最大6日間処理した。この処理の効果を図7に示す。対照として、細胞をまた、0.1%DMSOを用いて処理した。(7A)は、ニュートラルレッド色素アッセイによって測定された細胞生存率を示す。(7B)は、SRBアッセイによって推定された細胞増殖を示す。**(一元配置分散分析およびニューマンクールズポスト検定によるp<0.001)。対照(ビヒクルとしてのDMSO)と処理細胞間の有意性を比較する統計を実施した。
図8は、MDA−MB−231細胞を、1μMのレナリドマイドおよび100nMの1,25−D3を、単独または組み合わせて用いて最大6日間処理するこの処理を示す。細胞はまた、対照として0.1%DMSOを用いて処理した。(8A)は、2、4および6日の処理後に細胞から抽出した全タンパク質を示す。0.1%DMSOを用いて処理された細胞を対照として使用した(0日目)。細胞溶解物を切断PARP(C−PARP)および全PARP(T−PARP)についてプローブした。示されるデータは、3つの同一実験を代表するものである。(8B)は、ヨウ化プロピジウムおよびアネキシンVについて染色しており、FACSによって分析された細胞を示す。*(一元配置分散分析およびニューマンクールズポスト検定による、非処理対照に対して比較されたp<0.005)。対照(ビヒクルとしてのDMSO)と処理細胞間の有意性を比較する統計を実施した。
レナリドマイド/1,25−D3組合せ処理で見られるアポトーシスの増大に関与する経路およびタンパク質を決定するために、種々の処理から採取した細胞から全タンパク質を抽出し、これを、製造業者に従ってアポトーシスタンパク質アレイを用いるプロービングに使用した。図9は、効果を示す。MDA−MB−231細胞を、1μMのレナリドマイドおよび100nMの1,25−D3を単独または組み合わせて用いて最大6日間処理した。細胞はまた、対照として0.1%DMSOを用いて処理した。細胞を、材料および方法において記載されるRIPAバッファーを用いて溶解し、各試料から300μgのタンパク質を、製造業者の使用説明書に従ってR&Dアポトーシスアレイを用いるプロービングに使用した。結果は、実施された2つの別個のアレイを代表するものである。タンパク質アレイからは、重要なアポトーシスおよびチェックポイント経路タンパク質の変化の半定量的分析が得られる。レナリドマイド/1,25−D3を用いる同時処理(およびレナリドマイドのみ)は、p53活性化を誘導し、セリン15およびセリン392のリン酸化が検出された。p21、p27およびクラスピン発現の活性化も誘導する。これらのタンパク質はすべて、主要なアポトーシス促進性タンパク質またはチェックポイント調節タンパク質であることは周知である。レナリドマイドまたは1,25−D3処理単独は、抗アポトーシスタンパク質Bcl−2の発現には影響を及ぼさず、このことによって、これらの処理後のMDA−MB−231細胞の生存を説明できるが、レナリドマイド/1,25−D3を用いる同時処理は、BCL−2発現を阻害する。これらの結果すべては、ウエスタンブロットによって確認し(図10(a))、アレイのデンシトメトリープロットおよびウエスタンブロットバンド/ドットを実施して、これらのタンパク質の発現の変化を定量化した(図10(b))。したがって、Bcl−2の減少と共役したアポトーシス促進タンパク質の増大が、組合せ処理で見られるアポトーシスの増大の原因であり得る。
MDA−MB−231細胞において得られたこれまでの結果を検証するために、2種のその他のビタミンD耐性細胞株MCF−7/VDRおよびHBL−100細胞を調査した。第1に、これらの細胞株に対するレナリドマイドの効果を調査した。このために、細胞を、種々の濃度のレナリドマイド(0μMから最大10μM)を用いて最大6日間処理した。細胞生存率は、ニュートラルレッド色素アッセイによって測定した(図13)。レナリドマイド処理後に、MCF−7/VDRおよびHBL−100細胞の生存率において有意差は検出されなかった(p>0.05)。
この明細書では、発現のBCL−2阻害が、MDA−MB−231における感受性ビタミンD感受性表現型の回復の重要な事象であるようであるとわかった。レナリドマイド/1,25−D3を用いる同時処理は、MCF−7/VDRおよびHBL−100細胞にビタミンD感受性表現型を回復させることができなかったので、BCL−2発現に対するこれらの処理の効果を調査した。したがって、細胞を、1μMのレナリドマイドおよび100nMの1,25−D3を単独または組み合わせて用いて6日間処理した。細胞はまた、対照として0.1%DMSOを用いて処理した。全細胞抽出物を調製し、BCL−2抗体をイムノブロッティングすることによって分析した。β−アクチンをローディング対照として使用した。両細胞株において、単独または組み合わせたレナリドマイドおよび1,23−D3処理は、BCL−2発現に対して効果を有していなかった(図15)。
この最後の実験は、発現のBCL−2阻害が、MDA−MB−231、MCF−7/VDRおよびHBL−100細胞において細胞死を誘導するのに十分であることを示すために実施した。これを達成するために、細胞を、種々の濃度のBCL−2阻害剤、ABT−263(0.2μM)を用いて最大6日間処理した。非処理細胞を対照として使用した。6日間処理した後、細胞生存率をニュートラルレッドアッセイによって測定した(図16)。3種の細胞株では、BCL−2阻害が、細胞死につながる。IC50は、すべての細胞株においてほとんど同等である(1μM+/−0.2μM)。
この研究で、本発明者らは、レナリドマイドが、ビタミンDの効果に対して完全に不応性である細胞株のビタミンDに対する感受性を回復させることを実証している。感受性細胞では、1,25 D3が、ビタミンD受容体に対して、アポトーシスおよび増殖停止につながるシグナル伝達カスケードを誘発するよう作用する。図6は、乳癌細胞におけるビタミンDの作用に関与する増殖およびアポトーシス経路を示す。MCF−7細胞では、1,25 D3は、増殖停止を誘導するようp21カスケードによって作用し、BCL−2が下方制御されてアポトーシスを促進する(Mathiasen, I.S.ら Cancer Res. 59巻、4848〜4856頁(1999年))。
Claims (20)
- ビタミンD耐性腫瘍細胞においてビタミンD感受性を回復させる方法であって、前記腫瘍細胞を免疫調節性化合物と接触させることを含む、方法。
- ビタミンD処置に対して不応性の癌を処置、管理または予防する方法であって、このような癌を有する患者に、一定量の免疫調節性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を、ビタミンD剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
- 追加の活性薬剤の投与をさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 第2の活性薬剤が、抗癌剤である、請求項3に記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、4−(アミノ)−2−(2,6−ジオキソ−(3−ピペリジル))−イソインドリン−1,3−ジオンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物が、式(I):
請求項1または2に記載の方法。 - 前記免疫調節性化合物が、式(II):
XおよびYの一方は、C=Oであり、もう一方は、CH2またはC=Oであり;
R1は、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3’、C(S)NR3R3’または(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5であり;
R2は、H、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルであり;
R3およびR3’は独立に、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C0〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5またはC(O)OR5であり;
R4は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルキル−OR5、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキルまたは(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R5は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリールまたは(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R6はそれぞれ、独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2〜C5)ヘテロアリールもしくは(C0〜C8)アルキル−C(O)O−R5であるか、またはR6基は一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し;
nは、0または1であり;
*は、キラル−炭素中心を表す、
請求項1または2に記載の方法。 - 前記免疫調節性化合物を、1日あたり約0.1mg〜約150mgの量で投与する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ビタミンD剤が、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項2に記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物およびビタミンD剤を同時投与する、請求項2に記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物を、前記ビタミンD剤の投与の前に投与する、請求項2に記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物およびビタミンD剤を、同一経路を使用して投与する、請求項2に記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物およびビタミンD剤を、両方とも経口投与する、請求項13に記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物およびビタミンD剤を、異なる経路を使用して投与する、請求項2に記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物を非経口的に投与し、ビタミンD剤を経口投与する、請求項15に記載の方法。
- 前記免疫調節性化合物を経口投与し、ビタミンD剤を非経口的に投与する、請求項15に記載の方法。
- 免疫調節性化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体と、ビタミンD剤とを含む医薬組成物。
- 前記免疫調節性化合物が、3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンまたは4−(アミノ)−2−(2,6−ジオキソ−(3−ピペリジル))−イソインドリン−1,3−ジオンである、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記ビタミンD剤が、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項18に記載の医薬組成物。
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