BRPI0616670A2 - uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6- diona, e, uso do mesmo e de um agente ativo secundário - Google Patents

Abstract

USO DE 3-(4-AMINO-1-OXO-1,3-DIIDRO-ISOINDOL-2-IL)-PIPERIDJNA-2,6- DIONA, E, USO DO MESMO E DE UM AGENTE ATIVO SECUNDáRIO. Os métodos de tratamento, prevenção ou controle de leucemias são divulgados. Os métodos envolvem a administração de um composto imunomodulador da invenção conhecida como Revlimid<32> ou lenalidomida. A invenção ainda diz respeito aos métodos de tratamento que usam este composto com quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica ou imunoterapia. As composições farmacêuticas e formas de dosagem de unidade simples adequadas para o uso nos métodos da invenção também são divulgados.

Description

"USO DE 3-(4-AMINO-1-OXO-1,3-DIIDRO-ISOINDOL-2-IL)-PIPERIDINA-2,6-DIONA, Ε, USO DO MESMO E DE UM AGENTEATIVO SECUNDÁRIO"

Este pedido é uma continuação de parte do pedido de PatenteU.S. 10/438.213, depositado em 15 de maio de 2003, que reivindica obenefício do pedido provisório U.S. n°s. 60/380.842, depositado em 17 deMaio de 2002, e 60/424.600, depositado em 6 de novembro de 2002, astotalidades das quais são incorporadas neste, por referência.

1. CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção diz respeito aos métodos de tratamento,prevenção ou controle de leucemias com um composto imunomodulador quetem o nome químico de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona, que também é conhecida como Revlimid® ouRevimid®. Em particular, esta invenção envolve métodos de tratamento,prevenção ou controle de leucemias, incluindo, mas não limitado a, leucemialinfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfoblásticaaguda, leucemia mielógena aguda e leucemia mieloblástica aguda, usando-seo composto sozinho como um produto terapêutico.

A invenção também envolve o uso de combinações específicasou "coquetéis" de Revlimid® e outra terapia, por exemplo, radiação ou outrosquimioterapêuticos, incluindo, mas não limitado a, agentes anti-cancerígenos,agentes imunossupressores e, anti-inflamatórios, tais como, esteróides. Ainvenção também diz respeito a composições farmacêuticas e regimes dedosagem com o dito composto sozinho que é como um produto terapêutico.

2. FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

2.1 PATOBIOLOGIA DO CÂNCER

O câncer é primeiramente caracterizado por um aumento nonúmero de células anormais derivadas de um dado tecido normal, invasão detecidos adjacentes por estas células anormais ou linfáticas ou propagaçãoatravés do sangue de células malignas para linfonodos regionais e para locaisdistantes (metástase). Os dados clínicos e os estudos biológicos molecularesindicam que o câncer é um processo de etapas múltiplas que começa commudanças pré-neoplásticas menores, que podem progredir, sob certascondições a neoplasia. A lesão neoplástica pode evoluir de modo clonal edesenvolve uma capacidade crescente para invasão, crescimento, metástase e,heterogeneidade, especialmente sob condições em que as células neoplásticasescapam à vigilância imune do hospedeiro. Roitt, I., Brostoff, J. e Kale, D.,Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).

Há uma enorme variedade de cânceres que são descritos emdetalhe na literatura médica. Os exemplos incluem, câncer do sangue, pulmão,cólon, reto, próstata, mama, cérebro e, intestino. As várias formas doscânceres, tais como, leucemias são descritas no pedido provisório U.S. n°.60/380.842, depositado em 17 de maio de 2002, as totalidades das quais sãoincorporadas neste, por referência (ver, por exemplo, Seção 2.2. Types ofCancers).

Em particular, refere-se a leucemias para neoplasmas malignosdos tecidos que formam sangue. Embora, diga-se que os vírus causem váriasformas de leucemia em animais, as causas de leucemia em seres humanos sãoem um grau amplo desconhecidos. The Merck Manual, 944-952 (17 ed.1999). A transformação para malignidade tipicamente ocorre em uma célulasimples através de duas ou mais etapas com proliferação subseqüente eexpansão clonal. Em algumas leucemias, translocações cromossômicasespecíficas foram identificadas com morfologia celular leucêmica consistentee características clínicas especiais (por exemplo, translocações de 9 e 22 emleucemia mielocítica crônica e, de 15 e 17 em leucemia promielocíticaaguda). As leucemias agudas são predominantemente populações celularesindiferenciadas e formas celulares mais maduras de leucemias crônicas.

As leucemias crônicas são divididas em tipos linfoblásticos(ALL) e não linfoblásticos (ANLL). The Merck Manual, 946-949 (17a ed.1999). Estes ainda podem ser subdivididos pelo seu aspecto morfológico ecitoquímico de acordo com a classificação de French-American-British (FAB)ou de acordo com seu tipo ou grau de diferenciação. O uso de célula BeTespecíficas e anticorpos monoclonais de antígeno mielóide são mais úteis paraclassificação. ALL é predominantemente uma doença da infância que éestabelecida por descobertas laboratoriais e exame da medula óssea. ANLL,também conhecida como leucemia mielógena aguda ou leucemiamieloblástica aguda (AML), ocorre em todas as idades e é a leucemia agudamais comum entre os adultos; é a forma usualmente associada com irradiaçãocomo um agente causativo.

As leucemias crônicas são descritas como sendo linfocíticas(CLL) ou mielocíticas (CML). The Merck Manual, 949-952 (17a ed. 1999). ACLL é caracterizada pelo aparecimento de linfócitos maduros no sangue,medula óssea e, órgãos linfóides. A indicação de CLL é sustentada,linfocitose absoluta (> 5.000/μl) e um aumento de linfócitos na medulaóssea. A maioria dos pacientes com CLL também têm expansão clonal delinfócitos com características de célula Β. A CLL é uma doença de idademédia ou madura. No CML, o traço característico é a predominância decélulas granulocíticas de todos os estágios de diferenciação no sangue,medula óssea, fígado, baço e, outros órgãos. No paciente sintomático emdiagnósticos, a contagem de WBC total é usualmente de cerca de 200.000/^L,mas pode alcançar 1.000,000/μί. CML é relativamente fácil para diagnosticarpor causa da presença do cromossomo Philadelphia.

A incidência de câncer continua a elevar-se conforme asidades da população geral, conforme novos cânceres desenvolvem-se e,conforme o crescimento de populações suscetíveis (por exemplo, pessoasinfectadas com AIDS ou excessivamente expostas a luz solar). Em particular,a leucemia linfocítica crônica é uma leucemia incurável com opçõesterapêuticas limitadas para pacientes com doença recidiva ou refratária.Portanto, existe uma tremenda demanda para novos métodos e composiçõesque podem ser usados para tratar pacientes com câncer incluindo leucemia.

Muitos tipos de cânceres são associados com nova formaçãode vaso sangüíneo, um processo conhecido como angiogênese. Alguns dosmecanismos envolvidos em angiogênese induzida de tumor foram elucidados.

O mais direto destes mecanismos é a secreção pelas células de tumor decitocinas com propriedades angiogênicas. Os exemplos destas citocinasincluem fator de crescimento fibroblástico ácido e básico (a,b-FGF),angiogenina, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e, TNF-a.

Alternativamente, as células de tumor podem liberar peptídeos angiogênicosatravés da produção de proteases e a subseqüente decomposição química damatriz extracelular onde algumas citocinas são armazenadas (por exemplo, b-FGF). A angiogênese também pode ser indiretamente induzida através dorecrutamento de células inflamatórias (particularmente macrófagos) e suasubseqüente liberação de citocinas angiogênicas (por exemplo, TNF-a, bFGF).

Conseqüentemente, os compostos que podem controlar aangiogênese ou inibir a produção de certas citocinas, incluindo TNF-α, podeser útil no tratamento e prevenção de vários cânceres.

2.2 MÉTODOS DE TRATAMENTO DE CÂNCER

A terapia de câncer corrente pode envolver cirurgia,quimioterapia, terapia hormonal e/ou tratamento de radiação para erradicarcélulas neoplásticas em um paciente (ver, por exemplo, Stockdale, 1998,Medicine, vol. 3, Rubenstein e Federman, eds., Capítulo 12, Seção IV).

Recentemente, a terapia para o câncer também pode envolver terapiabiológica ou imunoterapia. Todas as abordagens atribuem inconvenientessignificantes para o paciente. Cirurgia, por exemplo, pode ser contra-indicadadevido à saúde de um paciente ou pode ser inaceitável ao paciente.

Adicionalmente, a cirurgia pode não remover completamente tecidoneoplástico. A radioterapia apenas é eficaz quando o tecido neoplásticoapresenta uma sensibilidade mais alta à radiação do que o tecido normal. Aradioterapia também pode freqüentemente eliciar sérios efeitos colaterais. Aterapia hormonal raramente é dada como um agente único. Embora a terapiahormonal possa ser eficaz, é freqüentemente usada para prevenir ou retardar arecaída de câncer depois de outros tratamentos para remover a maioria dascélulas de câncer. As terapias e as imunoterapias biológicas são limitadas emnúmero e podem produzir efeitos colaterais, tais como, exantemas ouintumescências, sintomas semelhantes à gripe, incluindo febre, resfriados efadiga, problemas do trato digestivo ou reações alérgicas.

Com relação à quimioterapia, existe uma variedade de agentesquimioterapêuticos disponíveis para o tratamento de câncer. A maioria dosquimioterapêuticos contra o câncer age pela inibição da síntese de DNA,direta ou, indiretamente pela inibição da biossíntese de precursores detrifosfato de desoxirribonucleotídeo, para prevenir a reprodução de DNA e mconcomitante divisão celular. Gilman et al., Goodman e Gilman's: ThePharmacological Basis of Therapeutics, Décima Ed. (McGraw Hill, NovaIorque).

Apesar de disponibilidade de uma variedade de agentesquimioterapêuticos, a quimioterapia tem muitos inconvenientes. Stockdale,Medicine, vol. 3, Rubenstein e Federman, eds., cap. 12, seç. 10, 1998. Quasetodos os agentes quimioterapêuticos são tóxicos e, a quimioterapia causasignificante e, freqüentemente, efeitos colaterais perigosos, incluindo náuseagrave, depressão de medula óssea, e imunossupressão. Adicionalmente,mesmo com a administração de combinações de agentes quimioterapêuticos,muitas células de tumor são resistentes ou desenvolvem resistência aosagentes quimioterapêuticos. De fato, aquelas células resistentes aos agentesquimioterapêuticos particulares usadas no protocolo de tratamentofreqüentemente provam ser resistentes a outros medicamentos, mesmo seaqueles agentes agirem por mecanismo diferente daquele dos medicamentosusados no tratamento específico. Este fenômeno é referido comomedicamento pleiotrópico ou resistência a medicamento múltiplo. Devido àresistência ao medicamento, muitos cânceres provam-se refratários aosprotocolos de tratamento quimioterapêutico padrão.

Ainda, há uma necessidade significante de métodos seguros eeficazes de tratamento, prevenção e controle câncer, particularmente paradoenças que são refratárias a tratamentos padrão, tais como, cirurgia,radioterapia, quimioterapia e terapia hormonal, enquanto reduz ou evita astoxicidades e/ou efeitos colaterais associados com as terapias convencionais.2.3 IMiDs®

Vários estudos foram conduzidos com o objetivo de forneceros compostos que podem ser seguro e eficazmente usado para tratar doençasassociadas com produção anormal de TNF-α. Ver, por exemplo, Marriott,J.B., et al., Expert Opin. Biol. Ther. 1(4): 1-8 (2001); G.W. Muller, et al.,Journal of Medicinal Chemistry 39(17): 3238-3240 (1996); e G.W. Muller, etal., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8: 2669-2674 (1998). Algunsestudos foram focados em um grupo de compostos selecionados por suacapacidade de inibir potencialmente a produção de TNF-α por PBMCestimulado por LPS. L.G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58:(Supl I) 1107-1113 (1999). Estes compostos, que são referidos como IMiDs® (CelgeneCorporation) ou Medicamentos Imunomoduladores, mostram não apenasinibição potente de TNF-α mas também inibição de produção de monócitoILip e IL12 induzido por LPS. IL6 induzido por LPS também é inibido porcompostos imunomoduladores da invenção, embora parcialmente. Estescompostos são estimuladores potentes de ILlO induzido por LPS. Id. Osexemplos particulares de IMiDs® incluem, mas não são limitados às 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)ftalimidas substituídas e 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindóis substituídos descritos nas Patentes dos Estados Unidos N°s.5.635.517, 6.281.230 e 6.316.471, a G.W. Muller, et al.3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Esta invenção envolve métodos de tratamento, prevenção oucontrole de certos tipos de câncer, incluindo câncer primário e metastático,bem como cânceres que são reincidentes, refratários ou resistentes àquimioterapia convencional. Em particular, os métodos desta invençãoincluem métodos de tratamento, prevenção ou controle de várias formas deleucemias, tais como, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocíticacrônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda e leucemiamieloblástica aguda, incluindo leucemias que são reincidentes, refratárias ouresistentes.

Os métodos compreendem administrar a um paciente emnecessidade de tal tratamento, prevenção ou administração de uma quantidadeterapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto imunomodulador dainvenção ou, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato,estereoisômero, clatrato ou pró-medicamento destes. Em uma forma derealização preferida, o composto imunomodulador é usado sozinho, isto é semoutros quimioterapêuticos.

Em outros métodos da invenção, um compostoimunomodulador da invenção é administrado em combinação com umaterapia convencionalmente usada para tratar, prevenir ou controlar o câncer.Os exemplos de tais terapias convencionais incluem, mas não são limitados a,cirurgia, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica,imunoterapia e combinações destes.

Esta invenção também envolve composições farmacêuticas,formas de dosagem de unidade simples e, regimes de dosagem quecompreendem um composto imunomodulador da invenção ou, um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, estereoisômero, clatrato ou,pró-medicamento destes e, um agente ativo secundário ou, agente ativoadicional. Os segundos agentes ativos incluem combinações específicas, ou"coquetéis," de medicamentos ou terapia ou ambos.

O composto preferido a ser usado nos métodos e composição é3-(4-amino-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revlimid®).

4. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A Figura 1 mostra uma comparação dos efeitos de 3-(4-amino-1-oxo-l ,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revlimida®) etalidomida na inibição da proliferação de linhas celulares de mielomamúltiplo (MM) em um estudo in vitro. A absorção de [ H]- timidina porlinhas celulares de MM diferentes (MM.1S, Hs Sultan, U266 e RPMI-8226)foi medido como um indicador da proliferação celular.

5. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Uma primeira forma de realização da invenção envolvemétodos de tratamento, controle ou, prevenção de câncer que compreendeadministrar a um paciente em necessidade de tal tratamento, administração ouprevenção de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de umcomposto imunomodulador da invenção, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, hidrato, estereoisômero, clatrato ou, pró-medicamentodestes. Em particular, os métodos desta invenção incluem métodos detratamento, prevenção ou controle de várias formas de leucemias, incluindomas não limitado a, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocíticacrônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda e leucemiamieloblástica aguda. Em uma forma de realização, a leucemia é leucemiarefratária, leucemia reincidente ou uma leucemia que é resistente àquimioterapia, outro que não um composto imunomodulador da invenção.

Em uma forma de realização separada e distinta da invenção, ocomposto imunomodulador da invenção é administrado em combinação comum outro medicamento ("segundo agente ativo") ou uma outra terapia para otratamento, controle ou prevenção de câncer. Os segundos agentes ativosincluem moléculas pequenas e moléculas grandes (por exemplo, proteínas eanticorpos), os exemplos dos quais são fornecidos neste, bem como células debase ou sangue da medula. Os métodos ou, terapias, que podem ser usados emcombinação com a administração de um composto imunomodulador dainvenção incluem, mas não são limitados a, cirurgia, transfusões de sangue,imunoterapia, terapia biológica, radioterapia e, outras terapias com base emnão medicamentos presentemente usadas para tratar, prevenir ou controlar o câncer.

A invenção também envolve composições farmacêuticas (porexemplo, formas de dosagem de unidade simples) que podem ser usadas nosmétodos divulgados neste. As composições farmacêuticas particularescompreendem um composto imunomodulador da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, estereoisômero, clatrato ou pró-medicamento destes, e um agente ativo secundário.

5.1 COMPOSTOS IMUNOMODULADORES

Os compostos usados na invenção incluem os compostos quesão racêmicos, estereomericamente enriquecidos ou estereomericamentepuros. Em algumas formas de realização, sais, solvatos, hidratos, clatratos e,pró-medicamentos destes, farmaceuticamente aceitáveis são incluídos. Oscompostos preferidos usados na invenção são moléculas orgânicas pequenasque tem um peso molecular menor do que cerca de 1,000 g/mol e, não sãoproteínas, peptídeos, oligonucleotídeos, oligossacarídeos ou outrasmacromoléculas.

Como usado neste e, a menos que de outra maneira indicado,os termos "compostos imunomoduladores" e "IMiDs®" (Celgene Corporation)envolvem moléculas orgânicas pequenas que inibem, marcadamente, TNF-a,monócito ELip e IL12 induzido por LPS, e inibem, parcialmente, a produçãode IL6. Os compostos imunomoduladores específicos da invenção sãoexaminados abaixo.

Na forma de realização mais preferida, "um compostoimunomodulador da invenção" refere-se a 3-(4-amino-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (lenalidomida, também conhecida comoRevlimid® ou Revimid®). O composto 3-(4-amino-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona tem a seguinte estrutura química:

Os exemplos específicos de compostos imunomoduladores,incluem, mas não são limitados a, derivados de ciano e carbóxi de estirenossubstituídos, tais como, aqueles divulgados na Patente U.S. 5.929.117; 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3il) isoindolinas e 1,3- dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidina-3-il) isoindolinas, tais como, aquelas descritos na PatenteU.S. 5.874.448; as 2-(2,6-dioxopiperdin-3-il)-l-oxoisoindolinas tetrasubstituídas descritas na Patente U.S. 5.798.368; 1-oxo e l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas, incluindo, mas não limitado àquelasdivulgadas na Patente U.S. 5.635.517; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) ftalimidassubstituídas e substituídas 2-(2,6-dioxopiperidin3-il)-l-oxoisoindóis, taiscomo, aqueles descritos na Patente U.S. 6.281.230 e 6.316.471; uma classe deamidas cíclicas de não-polipeptídeo divulgada na Patente U.S. 5.698.579 e5.877.200; análogos de talidomida, incluindo produtos de hidrólise,metabólitos e, precursores de talidomida, tais como, aqueles descritos naPatente U.S. 5.593.990, 5.629.327, e 6.071.948 de D'Amato; e compostos deisoindol-imida, tais como, aqueles descritos na publicação de Patente U.S.2003/0096841 e, Pedido Internacional N°. PCT/US01/50401 (PublicaçãoInternacional N0. WO 02/059106). As totalidades de cada uma das patentes epedidos de patente identificadas neste são incorporadas neste, por referência.

Os compostos imunomoduladores da invenção não incluemtalidomida. Os compostos imunomoduladores da invenção podem sercomercialmente adquiridos ou preparados de acordo com os métodosdescritos nas patentes ou publicações de patentes divulgadas neste (ver porexemplo, Patentes dos Estados Unidos N0. 5.635.517, incorporadas neste, porreferência). Além disso, os compostos opticamente puros podem serassimetricamente sintetizados ou dissolvidos usando-se agentes de dissoluçãoconhecidos ou colunas quirais bem como outras técnicas de química orgânicasintética padrão.

Como usado neste e, a menos que de outra maneira indicado, otermo "sal farmaceuticamente aceitável" envolve ácido não tóxico e sais deadição básica do composto ao qual o termo se refere. Os sais de adição ácidanão tóxicos aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos ou bases orgânicase inorgânicas conhecidos na técnica, que incluem, por exemplo, ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfurico, ácidometanossulfônico, ácido acético, ácido tartárico, ácido lático, ácido succínico,ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido acotínico,ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embólico, ácido enântico e outros.

Os compostos que são ácidos in nature são capazes de formarsais com várias bases farmaceuticamente aceitáveis. As bases que podem serusadas para preparar sais farmaceuticamente aceitáveis de adição básica detais compostos ácidos são aquelas que formam sais de adição básica nãotóxicas, isto é, sais que contêm cátions farmacologicamente aceitáveis, taiscomo, mas não limitado a, sais de metal alcalino ou de metal alcalino terrosoe os sais de cálcio, magnésio, sódio ou potássio em particular. As basesorgânicas adequadas incluem, mas não são limitados a, N,N-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etileno-diamina,meglumina (N-metilglicamina), lisina e, procaína.

Como usado neste e, a menos que de outra maneira indicado, otermo "pró-medicamento" significa um derivado de um composto que podehidrolisar, oxidar ou, de outro modo, reagir sob condições biológicas (in vitroou in vivo) para fornecer o composto. Os exemplos de pró-medicamentosincluem, mas não são limitados aos, derivados de compostosimunomoduladores da invenção que compreendem porções bioidrolisáveis,tais como, amidas bioidrolisáveis, ésteres bioidrolisáveis, carbamatosbioidrolisáveis, carbonatos bioidrolisáveis, ureídas bioidrolisáveis e, análogosde fosfato bioidrolisável. Outros exemplos de pró-medicamentos incluemderivados de compostos imunomoduladores da invenção que compreendemporções -NO, -NO2, -ONO ou -ONO2. Os pró-medicamentos podem sertipicamente preparados usando-se métodos bem conhecidos, tais como,aqueles descritos em 1 Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,172-178, 949-982 (Manfred E. Wolffed., 5a ed. 1995), e Design of Prodrugs(H. Bundgaard ed., Elselvier, Nova Iorque 1985).

Como usado neste e, a menos que de outra maneira indicado,os termos "amida bioidrolisável," "éster bioidrolisável" "carbamatobioidrolisável," "carbonato bioidrolisável," "ureída bioidrolisável," "fosfatobioidrolisável" significam uma amida, éster, carbamato, carbonato, ureída ou,fosfato, respectivamente, de um composto que: 1) não interfere com aatividade biológica do composto mas pode conferir naquele compostopropriedades vantajosas in vivo, tais como, absorção, duração de ação ou,início de ação; ou 2) são biologicamente inativos mas são convertidos in vivoao composto biologicamente ativo. Os exemplos de ésteres bioidrolisáveisincluem, mas não são limitados a, ésteres de alquila inferior, ésteresaciloxialquílico inferior (tais como, acetoxilmetila, acetoxietila,aminocarboniloximetila, pivaloiloximetila e, ésteres pivaloiloxietílico),ésteres lactonílicos (tais como, ésteres ftalidílicos e tioftalidílicos), ésteresalcoxiaciloxialquílicos inferiores (tais como, metoxicarbonil-oximetila,ésteres etoxicarboniloxietílicos e isopropóxi-carbonilóxi-etílicos), ésteresalcoxialquílicos, ésteres de colina e, ésteres alquílicos de acilamina (taiscomo, ésteres acetamidometílicos). Os exemplos de amidas bioidrolisáveisincluem, mas não são limitados a, amidas de alquila inferior, amidas do a-amino ácido, alcoxiacil amidas e, alquilaminoalquilcarbonil amidas. Osexemplos de carbamatos bioidrolisáveis incluem, mas não são limitados a,alquilaminas inferiores, substituídas etilenodiaminas, aminoácidos, hidróxi-alquilaminas, aminas heterocíclicas e heteroaromáticas e, aminas de poliéter.

O composto imunomodulador da invenção contém um centroquiral e, desse modo, pode existir como uma mistura racêmica deenanciômeros R e S. Esta invenção envolve o uso de formasestereomericamente puras deste composto, bem como, o uso de misturasdestas formas. Por exemplo, as misturas que compreendem quantidades iguaisou desiguais dos enanciômeros podem ser usadas nos métodos e composiçõesda invenção. Estes isômeros podem ser assimetricamente sintetizados oudissolvidos usando-se técnicas padrão, tais como, colunas quirais ou agentesde dissolução quirais. Ver, por exemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers,Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nova Iorque, 1981); Wilen,S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry ofCarbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, S. H., Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. ofNotre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

Como usado neste e, a menos que de outra maneira indicado, otermo "estereomericamente puro" significa uma composição que compreendeum estereoisômero de um composto e é substancialmente livre de outrosestereoisômeros daquele composto. Por exemplo, uma composiçãoestereomericamente pura de um composto que tem um centro quiral serásubstancialmente livre do enanciômero oposto do composto. Umacomposição estereomericamente pura de um composto que tem dois centrosquirais será substancialmente livre de outros diastereômeros do composto.

Um composto estereomericamente puro, típico, compreende mais do que,cerca de 80 % em peso de um estereoisômero do composto e, menos do quecerca de 20 % em peso de outros estereoisômeros do composto, maispreferivelmente, mais do que, cerca de 90 % em peso de um estereoisômerodo composto e menos do que cerca de 10 % em peso dos outrosestereoisômeros do composto, ainda mais preferivelmente mais do que, cercade 95 % em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de5 % em peso dos outros estereoisômeros do composto e, mais preferivelmentemais do que, cerca de 97 % em peso de um estereoisômero do composto emenos do que cerca de 3 % em peso dos outros estereoisômeros do composto.Como usado neste e, a menos que de outra maneira indicado, o termo"estereomericamente enriquecido" significa uma composição que compreendemais do que, cerca de 60 % em peso de um estereoisômero de um composto,preferivelmente mais do que, cerca de 70 % em peso, mais preferivelmentemais do que, cerca de 80 % em peso de um estereoisômero de um composto.Como usado neste e, a menos que de outra maneira indicado, o termo"enanciomericamente puro" significa uma composição estereomericamentepura de um composto que tem um centro quiral. Similarmente, o termo"estereomericamente enriquecido" significa uma composiçãoestereomericamente enriquecida de um composto que tem um centro quiral.Em outras palavras, a invenção envolve o uso do enanciômero R ou S decomposto imunomodulador nos métodos.

Deve ser observado que, se houver uma discrepância entreuma estrutura descrita e um nome dado para esta estrutura, à estrutura descritadeve ser conferido mais peso. Além disso, se a estereoquímica de umaestrutura ou uma porção de uma estrutura não é indicada com, por exemplo,linhas em negrito ou tracejadas, a estrutura ou porção da estrutura deve serinterpretada como incluindo todos os estereoisômeros deste.

5.2 SEGUNDOS AGENTES ATIVOS

Um composto imunomodulador da invenção pode ser usadocom ou combinado com outros compostos farmacologicamente ativos("segundos agentes ativos") nos métodos e composições da invenção.Acredita-se que certas combinações trabalho sinergisticamente no tratamentode tipos particulares de cânceres e, certas doenças e condições associadas comou, caracterizadas pela angiogênese indesejada. Os compostosimunomoduladores da invenção também podem trabalhar para aliviar efeitosadversos associados com certos segundos agentes ativos e, alguns segundosagentes ativos podem ser usados para aliviar os efeitos adversos associadoscom compostos imunomoduladores da invenção.

Um ou mais segundos ingredientes ou agentes ativos podemser usados nos métodos e composições da invenção juntos com um compostoimunomodulador da invenção. Os segundos agentes ativos podem sermoléculas grandes (por exemplo, proteínas) ou moléculas pequenas (porexemplo, moléculas sintéticas inorgânicas, organometálicas ou orgânicas).

Os exemplos de agentes ativos de molécula grande incluem,mas não são limitados a, fatores de crescimento hematopoiético, citocinas e,anticorpos monoclonais e policlonais. Agentes ativos de molécula grande,típicos, são moléculas biológicas, tais como, proteínas de ocorrência naturalou fabricadas artificialmente. Proteínas que são particularmente úteis nestainvenção incluem proteínas que estimulam a sobrevivência e/ou a proliferaçãode células precursoras hematopoiéticas e células poiéticas imunologicamenteativas in vitro ou in vivo. Outras estimulam a divisão e diferenciação deprogenitores eritróides comprometidos em células in vitro ou in vivo. Asproteínas particulares incluem, mas não são limitadas a: interleucinas, taiscomo, IL-2 (incluindo, IL-II ("rIL2") recombinante e canarypox IL-2), IL-10,IL-12, e IL-18; interferons, tais como, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b,interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-I a e, interferon gama-Ib; GM-CF e GM-CSF; e EPO.

As proteínas particulares que podem ser usadas nos métodos ecomposições da invenção incluem, mas não são limitadas a: filgrastim, que évendido nos Estados Unidos sob o nome comercial Neupogen® (Amgen,Thousand Oaks, CA); sargramostim, que é vendido nos Estados Unidos sob onome comercial Leukine® (Immunex, Seattle, WA); e EPO recombinante, queé vendido nos Estados Unidos sob o nome comercial Epogen® (Amgen,Thousand Oaks, CA).

As formas recombinantes e mutadas de GM-CSF podem serpreparadas como descrito na Patente U.S. 5.391.485; 5.393.870; e 5.229.496;todas as quais são incorporadas neste, por referência. As formasrecombinantes e mutadas de G-CSF podem ser preparadas como descrito naPatente U.S. 4.810.643; 4.999.291; 5.528.823; e 5.580.755; todas as quais sãoincorporadas neste, por referência.

Esta invenção envolve o uso de proteínas naturais, deocorrência natural e, recombinantes. A invenção ainda envolve mutantes ederivados (por exemplo, formas modificadas) de proteínas que ocorremnaturalmente que apresentam, in vivo, pelo menos alguma atividadefarmacológica das proteínas nas quais são baseadas. Os exemplos de mutantesincluem, mas não são limitados a, proteínas que têm um ou mais resíduos deaminoácido que diferem dos resíduos que correspondem às formas deocorrência natural das proteínas. Também incluídas pelo termo "mutantes"são as proteínas que necessitam de porções de carboidrato normalmentepresente nas suas formas de ocorrência natural (por exemplo, formas nãoglicosiladas). Os exemplos de derivados incluem, mas não são limitados aos,derivados tratados com polietileno glicol e proteínas de fusão, tais como,proteínas formadas pela fusão de IgGl ou IgG3 à proteína ou porção ativa daproteína de interesse. Ver, por exemplo, Penichet, M.L. e Morrison, S.L., JImmunol. Methods 248:91-101 (2001).

Os anticorpos que podem ser usados em combinação com oscompostos da invenção incluem anticorpos monoclonais e policlonais. Osexemplos de anticorpos incluem, mas não são limitados a, trastuzumab(Herceptie), rituximab (Rituxan®), bevacizumab (Avastin™), pertuzumab(Omnitarg™), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®) e, G250. Oscompostos da invenção também podem ser combinados com, ou usados emcombinação com, anticorpos anti-TNF-a.

Os agentes ativos de molécula grande podem ser administradona forma de vacinas anti-cancerígenas. Por exemplo, as vacinas que secretamou, causam a secreção de, citocinas, tais como, IL-2, G-CSF e, GM-CSFpodem ser usadas nos métodos, composições farmacêuticas e, conjuntos dainvenção. Ver, por exemplo, Emens, L.A., et al., Carr. Opinion Mol. Ther.3(l):77-84 (2001).

Em uma forma de realização da invenção, o agente demolécula grande reduz, elimina ou previne um efeito adverso associado com aadministração de um composto imunomodulador da invenção. Dependendodo composto imunomodulador particular da invenção e da doença oudistúrbio a serem tratados, os efeitos adversos podem incluir, mas não sãolimitados a, torpor e sonolência, vertigem e hipotensão ortostática,neutropenia, infecções que resultam de neutropenia, carga viral de HIVaumentada, bradicardia, Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmicatóxica e, convulsões (por exemplo, convulsões de grande mal). Um efeitoadverso específico é neutropenia.

Os segundos agentes ativos que são moléculas pequenastambém podem ser usados para aliviar efeitos adversos associados com aadministração de um composto imunomodulador da invenção. Entretanto, talcomo algumas moléculas grandes, acredita-se que muitas são capazes defornecer um efeito sinergístico quando administrado com (por exemplo, antes,depois ou simultaneamente) um composto imunomodulador da invenção. Osexemplos de agentes ativos secundários de molécula pequena incluem, masnão são limitados a, agentes anti-cancerígenos, antibióticos, agentesimunossupressores, e esteróides.

Os exemplos de agentes anti-cancerígenos incluem, mas nãosão limitados a: acivicina; aclarrubicina; cloridreto de acodazol; acronina;adozelesin; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona;ansacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlin; azacitidina;azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridreto debisantreno; dimesilato de bisnafide; bizelesin; sulfato de bleomicina;brequinar sódico; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona;caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridreto de canticina;carzelesin; cedefingol; celecoxib (inibidor de COX-2); clorambucil;cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida;citarabina; dacarbazina; dactinomicina; cloridreto de daunorrubicina;decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina;diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; cloridreto de doxorrubicina;droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona;duazomicina; edatrexato; cloridreto de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina;enpromate; epipropidina; cloridreto de epirrubicina; erbulozol; cloridreto deesorrubicina; estramustina; estramustina fosfato de sódio; etanidazol;etoposídeo; fosfato de etoposídeo; etoprina; cloridreto de fadrozol; fazarabina;fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracila; flurocitabina;fosquidona; fostriecina sódica; gencitabina; cloridreto de gencitabina;hidroxiuréia; cloridreto de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatina;irinotecan; cloridreto de irinotecan; acetato de lanreotida; letrozol; acetato deleuprolida; cloridreto de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; cloridreto delosoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridreto de mecloretamina; acetatode megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina;metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida;mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper;mitotano; cloridreto de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol;nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; paclitaxel; pegaspargase; peliomicina;pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfan;cloridreto de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico;porfiromicina; prednimustina; cloridreto de procarbazina; puromicina;cloridreto de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; cloridreto desafingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; cloridretode espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina;estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; taxotere; tegafur;cloridreto de teloxantrona; temoporfin; teniposídeo; teroxirona; testolactona;tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato detoremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato;trimetrexato glicuronato; triptorelina; cloridreto de tubulozol; mostarda deuracila; uredepa; vapreotide; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato devincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; vinglicinatosulfato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorelbina; sulfato devinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; ecloridreto de zorubicina.

Outros medicamentos anti-cancerígenos incluem, mas não sãolimitados a: 20-epi-l,25 diidroxivitamina D3; 5-etiniluracila; abiraterona;aclarubicina; acilfulvene; adecipenol; adozelesin; aldesleucina; antagonistasde ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácidoaminolevulínico; anrubicina; ansacrina; anagrelida; anastrozol;andrografolida; inibidores de angiogênese; antagonista D; antagonista G;antarelix; proteína 1 morfogenética anti-dorsalizante; antiandrogênio,carcinoma prostático; antiestrogênio; antineoplaston; oligonucleotídeos anti-sentido; glicinato de afidicolina; moduladores de gene de apoptose;reguladores de apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; argininadeaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2;axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de baccatina III;balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas;benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicinaΒ; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno;bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato;bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostin C;derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-aminotriazol;carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado decartilagem; carzelesin; inibidores de caseína quinase (ICOS);castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalinasulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno;clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo decombretastatina; conagenina; crambescidin 816; crisnatol; criptoficina 8;derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam;cipemicina; ocfosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacliximab;decitabina; desidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida;dexrazoxana; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox;dietilnorspermina; diidro-5-azacitidina; diidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenilespiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina;doxorrubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen;ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemene; emitefur;epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio;antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposídeo; exemestano;fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol;flezelastine; fluasterona; fludarabina; cloridreto de fluorodaunorrubicina;forfenimex; formestano; fostriecin; fotemustina; gadolinío texafirin; nitrato degálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gencitabina; inibidoresde glutationa; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno;hipericina; ácido ibandrônico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona;ilmofosina; ilomastat; imatinib (por exemplo, Gleevec®); imiquimod;peptídeos imunoestimulantes; inibidor de receptor do fator de crescimento 1semelhante à insulina; agonistas de interferon; interferons; interleucinas;iobenguane; iododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina;isobengazol; isoomoalicondrina B; itasetron; jasplakinolida; caalalida F;triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato delentinan; leptolstatina; letrozol; fator de inibição de leucemia; interferon alfaleucocítico; leuprolida+estrogênio+progesterona; leuprorelina; levamisol;liarozol; análogo de poliamina linear; peptídeo de dissacarídeo lipofílico;compostos de platina lipofílicos; lisoclinamida 7; lobaplatina; lombricina;lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecan; lutéciotexafirina; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A;marimastat; masoprocol; maspin; inibidores de matrilisina; inibidores demetaloproteinase de matriz; menogaril; merbarone; meterelin; metioninase;metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim;mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; fator decrescimento de fibroblasto mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno;molgramostim; Erbitux, gonadotropina coriônica humana; sk de paredecelular de miobactéria de monofosforil lípideo A+; mopidamol; agenteanticancerígeno de mostarda; micaperóxido B; extrato de parede celularmicobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituídas;nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavin; nafterpin;nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrônico; nilutamida;nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina;oblimersen (Genasense®); Oó-benzilguanina; octreotídeo; oquicenona;oligonucleotídeos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracin; indutor decitocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel;análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina;palmitoilrizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina;pazeliptina; pegaspargase; peldesina; pentosan polissulfato sódico;pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; álcool perilílico;fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanil; cloridreto depilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor deativador de plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina;complexo de platina-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona;propil bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteassoma; moduladorimune com base em proteína A; inibidor de proteína quinase C; inibidores deproteína quinase C, microalgal; inibidores de tirosina fosfatase de proteína;inibidores de fosforilase do nucleosídeo de purina; purpurinas;pirazolacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilado;antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores de ras farnesiltransferase de proteína; inibidores de ras; inibidores de ras-GAP; reteliptinadesmetilada; etidronato de rênio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII;roituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona BI; ruboxila; safingol;saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos Sdi 1; semustina;inibidor derivado de senescência 1; oligonucleotídeos de sentido; inibidoresda transdução de sinal; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sódio;fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação de somatomedina;sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina;espongistatina 1; esqualamina; estipiamida; inibidores de estromelisina;sulfinosina; antagonista de peptídeo intestinal vasoativo superativo; suradista;suramina; suainsonina; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina;tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirílio; inibidores de telomerase;temoporfina; teniposídeo; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina;tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina;agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormônio que estimula atireóide; estanho etil etiopurpurina; tirapazamina; bicloreto de titanoceno;topsentina; toremifeno; inibidores de tradução; tretinoína; triacetiluridina;triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrona; turosterida; inibidores detirosina quinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; fator inibidor decrescimento derivado de seio urogenital; antagonistas de receptor deuroquinase; vapreotide; variolin B; velaresol; veramina; verdins; verteporfin;vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; eestimalâmero de zinostatina.

Os agentes ativos secundários específicos incluem, mas nãosão limitados a, rituximab, oblimersen (Genasense), remicade, docetaxel,celecoxib, melfalan, dexametasona (Decadron®), esteróides, gencitabina,cisplatina, temozolomida, etoposídeo, ciclofosfamida, temodar, carboplatina,procarbazina, gliadel, tamoxifen, topotecan, metotrexato, Arisa®' taxol,taxotere, fluorouracila, leucovorin, irinotecano, xeloda, CPT-11, interferonalfa, interferon alfa tratado com polietileno glicol (por exemplo, PEGINTRON-A), capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina,daunorubicina lipossômica, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoldrônico, palmitronato,biaxina, busulfano, prednisona, bisfosfonato, trióxido arsênico, vincristina,doxorrubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, estramustinafosfato de sódio (Emcyt®), sulindac e etoposídeo.

5.3 MÉTODOS DE TRATAMENTOS E PREVENÇÃO

Os métodos desta invenção incluem métodos de tratamento,prevenção ou controle de vários tipos de cânceres. Em uma forma derealização preferida, os métodos desta invenção incluem métodos detratamento, prevenção ou controle de vários tipos de leucemias, tais como,leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemialinfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda e, leucemia mieloblásticaaguda.

Como usado neste, a menos que de outro modo especificado, otermo "tratamento" refere-se à administração de um composto da invençãoou, outro agente ativo adicional, depois do início de sintomas da doença oudistúrbio particular. Como usado neste, a menos que de outro modo,especificado, o termo "prevenção" refere-se à administração antes do iníciode sintomas, particularmente a pacientes em risco de câncer, e em particularleucemia. O termo "prevenção" inclui a inibição de um sintoma da doença oudo distúrbio particular. Os pacientes com histórico familiar de câncer ouleucemia, em particular, são os candidatos preferidos para regimespreventivos. Como usado neste e, a menos que de outra maneira indicado, otermo "controle" envolve a prevenção da recaída da doença ou do distúrbioparticular em um paciente que sofreu deste, estendendo o tempo de umpaciente que sofreu da doença ou do distúrbio permanece na remissão e/ou,redução das taxas de mortalidade dos pacientes.

Como usado neste, o termo "câncer" inclui, mas não é limitadoa, tumores sólidos e tumores inatos do sangue. O termo "câncer" refere-se àdoença de pele, órgãos, sangue e vasos, incluindo, mas não limitado a,cânceres da vesícula, osso ou sangue, cérebro, mama, nuca, tórax, cólon,endrométrio, esôfago, olho, cabeça, rim, fígado, linfonodos, pulmão, boca,pescoço, ovários, pâncreas, próstata, reto, estômago, testículo, garganta eútero.

O termo "leucemia" refere-se a neoplasmas malignos dostecidos que formam o sangue. A leucemia inclui, mas não é limitada a,leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemialinfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda e leucemia mieloblásticaaguda. A leucemia pode ser reincidente, refratária ou resistente a terapiaconvencional. O termo "reincidente" refere-se à situação onde os pacientesque tiveram uma remissão de leucemia depois terapia, tiveram um retorno dascélulas de leucemia na medula e uma diminuição nas células sangüíneasnormais. O termo "refratária ou resistente" refere-se à circunstância onde ospacientes, mesmo depois de tratamento intensivo, têm células de leucemiaresiduais em sua medula.

Os vários tipos dos cânceres são descritos no pedido provisórioU.S. n°. 60/380.842, depositado em 17 de Maio de 2002, as totalidades dasquais são incorporadas neste, por referência (ver, por exemplo, Seção 2.2.Types of cancers). Os cânceres específicos incluem, mas não são limitados a,leucemias, tais como, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocíticacrônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, e leucemiamieloblástica aguda; malignidade avançada, amiloidose, neuroblastoma,meningioma, hemangiopericitoma, metástase cerebral múltipla, glioblastomamultiforme, glioblastoma, glioma de tronco cerebral, tumor cerebral malignode prognóstico ineficiente, glioma maligno, glioma maligno recorrente,astrocitoma anaplástico, oligodendroglioma anaplástico, tumorneuroendócrino, adenocarcinoma retal, câncer colorretal Dukes C & D,carcinoma colorretal não excisável, carcinoma hepatocelular metastático,sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica aguda cariotípica, linfoma deHodgkin, linfoma não de Hodgkin, linfoma de Célula T cutânea, linfoma deCélula B cutânea, linfoma de Célula B largamente difusa, linfoma folicular debaixo grau, melanoma maligno, mesotelioma maligno, síndrome demesotelioma de efiisão pleural maligna, carcinoma peritoneal, carcinomaseroso papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma de tecido macio, escleroderma,vasculite cutânea, histiocitose celular de Langerhans, leiomiossarcoma,fibrodisplasia ossificante progressiva, câncer de próstata refratário ahormônio, sarcoma de tecido macio de alto risco, ressecado, carcinomahepatocelular não excisável, macroglobulinemia de Waldenstrom, mielomalatente, mieloma indolente, câncer na trompa de Falópio, câncer de próstataindependente de androgênio, câncer de próstata não metastático de estágio IVdependente de androgênio, câncer de próstata insensível ao hormônio, câncerde próstata insensível à quimioterapia, carcinoma de tireóide papilar,carcinoma de tireóide folicular, carcinoma de tireóide medular e leiomioma.Em uma forma de realização, o câncer é primário ou metastático. Em umaoutra forma de realização, o câncer é reincidente, refratário ou resistente àquimioterapia ou radiação; em particular, refratário à talidomida. Como usadoneste, o termo "câncer" não inclui síndromes mielodisplásticas ou MDS.

Esta invenção envolve métodos de tratar pacientes que forampreviamente tratados de câncer, mas são não responsivos às terapias padrão,bem como aqueles que não foram previamente tratados. A invenção tambémenvolve métodos de tratar pacientes indiferente à idade do paciente, emboraalgumas doenças ou distúrbios são mais comuns em certos grupos de idade. Ainvenção ainda envolve métodos de tratar pacientes que passaram por cirurgiaem uma tentativa de tratar a doença ou condição em questão, bem comoaqueles que não passaram por cirurgia. Pela razão de pacientes com câncerpossuírem manifestações clínicas heterogêneas e variação de resultadosclínicos, o tratamento dado a um paciente pode variar, dependendo de seuprognóstico. O clínico habilitado será capaz de determinar facilmente, semexperiência inadequada, agentes secundários específicos, os tipos de cirurgiae os tipos de terapia padrão com base em não medicamento que possa sereficazmente usado para tratar um paciente individual com câncer.

Os métodos incluídos por esta invenção compreendemadministrar um ou mais compostos imunomoduladores da invenção ou, umsal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, estereoisômero, clatrato, oupró-medicamento destes, a um paciente (por exemplo, um ser humano) quesofre ou, provavelmente sofra, de câncer, particularmente leucemia.

Em uma forma de realização da invenção, um compostoimunomodulador da invenção pode ser administrado oralmente e em dosesúnicas ou divididas diariamente em uma quantidade de cerca de 0,10 a cercade 150 mg/dia. Em uma forma de realização preferida, 3-(4-amino-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il-piperidina-2,6-diona (Revlimid®) pode ser administradaem uma quantidade de cerca de 0,10 a 50 mg por dia ou de cerca de 5 a cercade 25 mg por dia. As doses específicas por dia incluem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30,31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50mg por dia.

Em uma forma de realização preferida, 3-(4-amino-1-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il-piperidina-2,6-diona (Revlimid®) pode ser administradaem uma quantidade de cerca de 1 a 50 mg por dia ou de cerca de 5 a cerca de25 mg por dia a pacientes com vários tipos de leucemias, tais como, leucemialinfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfoblásticaaguda, leucemia mielógena aguda e, leucemia mieloblástica aguda.

Em particular, 3-(4-amino-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il-piperidina-2,6-diona (Revlimid®) pode ser administrado a pacientes comleucemia linfocítica crônica em uma quantidade de cerca de 1 a 50 mg por diaou, de cerca de 5 a cerca de 25 mg por dia. Em uma forma de realizaçãoespecífica, 3-(4-amino-1 -oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il-piperidina-2,6-diona(Revlimid®) pode ser administrada a pacientes com leucemia linfocíticacrônica em uma quantidade de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50 mg por dia. Emuma forma de realização específica, Revlimid® pode ser administrado emuma quantidade de cerca de 25 mg/dia aos pacientes com leucemia linfocíticacrônica.

Em uma forma de realização, a dose de partida recomendadade 3 -(4-amino-1 -oxo-1,3 -diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona(Revlimid®) é 10 mg por dia. A dose pode ser escalonada a cada semana para15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 e 50 mg/dia. Os pacientes que são dosadosinicialmente a 10 mg e que passam pela experiência da trombocitopenia ouneutropenia que desenvolve dentro ou depois das primeiras quatro semanas doinício da terapia com Revlimid® podem ter a sua dosagem ajustada de acordocom a contagem de plaqueta ou contagem de neutrófilo absoluta (ANC).

5.3.1 TERAPIA DE COMBINAÇÃO COM UM SEGUNDO AGENTEOs métodos específicos da invenção compreendem administrarum composto imunomodulador da invenção ou, um sal, solvato, hidrato,estereoisômero, clatrato ou, pró-medicamento farmaceuticamente aceitáveis,em combinação com um ou mais agentes ativos secundários, e/ou emcombinação com terapia de radiação, transfusões de sangue ou cirurgia. Osexemplos de compostos imunomoduladores da invenção são divulgados aqui(ver, por exemplo, seção 5.1). Os exemplos de agentes ativos secundáriostambém são divulgados neste (ver, por exemplo, seção 5.2).

A administração de um composto imunomodulador dainvenção e os agentes ativos secundários a um paciente pode ocorrersimultânea ou seqüencialmente pelas mesmas ou diferentes vias deadministração. A adequação de uma via particular de administração utilizadapara um agente ativo particular dependerá do próprio agente ativo (porexemplo, se pode ser administrado oralmente sem decomposição antes daentrada na corrente sangüínea) e da doença a ser tratada. Uma via preferida de

ι

administração para um composto da invenção é a via oral. As vias preferidasde administração para os agentes ativos secundários ou ingredientes dainvenção são conhecidos àqueles de habilidade na técnica. Ver, por exemplo,Physicians' DeskReference, 1755-1760 (56a ed., 2002).

Em uma forma de realização da invenção, o agente ativosecundário é administrado intravenosa ou subcutaneamente e uma ou duasvezes por dia em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 1.000 mg, de cercade 5 a cerca de 500 mg, de cerca de 10 a cerca de 375 mg ou, de cerca de 50 acerca de 200 mg. A quantidade específica do agente ativo secundáriodependerá do agente específico usado, do tipo de doença a ser tratada oucontrolada, da gravidade e do estágio da doença e, a(s) quantidade(s) decompostos imunomoduladores da invenção e quaisquer agentes ativosadicionais opcionais concorrentemente administrados ao paciente. Em umaforma de realização particular, o agente ativo secundário é rituximab,oblimersen (Genasense®), GM-CSF, G-CSF, EPO, taxotere, irinotecan,decarbazina, ácido transretinóico, topotecan, pentoxifilina, ciprofloxacina,dexametasona, vincristina, doxorrubicina, inibidor de COX-2, IL2, IL8, IL18,IFN, Ara-C, vinorelbina ou uma combinação destes.

Em uma forma de realização específica, um compostoimunomodulador da invenção é administrado em combinação com rituximaba pacientes com leucemias. Em uma forma de realização específica,Revlimid® é administrado em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 25 mgpor dia a pacientes com leucemia linfocítica crônica em combinação comrituximab em uma quantidade de 375 mg/m .

Em uma outra forma de realização, um compostoimunomodulador da invenção é administrado em combinação comfludarabina, carboplatina e/ou, topotecan a pacientes com leucemia mielógenarefratária ou recidiva ou aguda de alto risco.

Em uma outra forma de realização, um compostoimunomodulador da invenção é administrado em combinação comdaunorubicina lipossômico, topotecan e/ou citarabina a pacientes comleucemia mieloblástica aguda cariotípica desfavorável.

Em uma outra forma de realização, um compostoimunomodulador da invenção é administrado sozinho ou em combinação comum ingrediente ativo secundário, tal como, vinblastina ou fludarabina apacientes com vários tipos de linfoma, incluindo, mas não limitado ao linfomade Hoodgkin, linfoma não o de Hoodgkin, linfoma de Célula T cutânea,linfoma de Célula B cutânea, linfoma de Célula B muito difusa ou linfomafolicular de baixo grau recidivo ou refratário.

Em uma outra forma de realização, GM-CSF, G-CSF ou EPOé administrado subcutaneamente durante cerca de cinco dias em um ciclo dequatro ou seis semanas em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 750mg/m /dia, preferivelmente em uma quantidade de cerca de 25 a cerca de 500mg/m2/dia, mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 50 a cercade 250 mg/m /dia e, mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 50a cerca de 200 mg/m /dia. Em uma certa forma de realização, GM-CSF podeser administrado em uma quantidade de cerca de 60 a cerca de 500 mcg/mintravenosamente durante 2 horas ou, de cerca de 5 a cerca de 12 mcg/m /diasubcutaneamente. Em uma forma de realização específica, G-CSF pode seradministrado subcutaneamente em uma quantidade de cerca de 1 mcg/kg/diainicialmente e pode ser ajustado dependendo do progresso das contagens degranulócito total. A dose de manutenção de G-CSF pode ser administrada emuma quantidade de cerca de 300 (em pacientes menores) ou 480 mgsubcutaneamente. Em uma certa forma de realização, EPO pode seradministrado subcutaneamente em uma quantidade de 10.000 Unidades 3vezes por semana.

Esta invenção também inclui um método de aumentar adosagem de um medicamento ou agente anti-cancerígeno que possam sersegura e eficazmente administrados a um paciente, que compreendeadministrar a um paciente (por exemplo, um ser humano) um compostoimunomodulador da invenção ou, um derivado, sal, solvato, clatrato, hidratoou pró-medicamento destes, farmaceuticamente aceitáveis. Os pacientes quepodem ser beneficiados por este método são aqueles que provavelmentesofrem de um efeito adverso associado com medicamentos anti-cancerígenospara o tratamento de um câncer específico do sangue, pele, tecido subcutâneo,linfonodos, cérebro, pulmão, fígado, osso, intestino, cólon, coração, pâncreas,glândula supra-renal, rim, próstata, mama, colorretal ou combinações destes.A administração de um composto imunomodulador da invenção alivia oureduz os efeitos adversos que são de tal gravidade que, de outro modo,limitaria a quantidade de medicamento anti-cancerígeno.

Em uma forma de realização, um composto imunomoduladorda invenção pode ser administrado oralmente e diariamente em umaquantidade de cerca de 0,10 a cerca de 150 mg e, preferivelmente de cerca de1 a cerca de 50 mg e, mais preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 25 mgantes, durante e depois da ocorrência do efeito adverso associado com aadministração de medicamento anti-cancerígeno a um paciente. Em umaforma de realização particular, um composto imunomodulador da invenção éadministrado em combinação com agentes específicos, tais como, heparina,aspirina, coumadin ou, G-CSF para evitar os efeitos que são associados commedicamentos anti-cancerígenos, tal como, mas não limitado a neutropenia outrombocitopenia.

Em uma outra forma de realização, esta invenção inclui ummétodo para tratar, prevenir e/ou controlar o câncer, que compreendeadministrar um composto imunomodulador da invenção ou, um sal, solvato,hidrato, estereoisômero, clatrato ou, pró-medicamento deste,farmaceuticamente aceitável, em conjunção com (por exemplo, durante ou,depois) terapia convencional incluindo, mas não limitado a, cirurgia,imunoterapia, terapia biológica, terapia de radiação ou outro nãomedicamento com base na terapia no momento para tratar, prevenir oucontrolar o câncer. O uso combinado dos compostos imunomoduladores dainvenção e a terapia convencional pode fornecer um regime de tratamentoúnico que é inesperadamente eficaz em certos pacientes. Sem estar limitadopor teoria, acredita-se que os compostos imunomoduladores da invençãopossam fornecer efeitos aditivos ou sinergísticos quando dadosconcorrentemente com terapia convencional.

Como debatido em outra parte, a invenção inclui um métodode reduzir, tratar e/ou prevenir efeitos adversos ou indesejados associadoscom terapia convencional, mas não são limitados à, cirurgia, quimioterapia,terapia de radiação, terapia hormonal, terapia biológica e imunoterapia. Umcomposto imunomodulador da invenção e outro ingrediente ativo podem seradministrados a um paciente antes, durante ou depois da ocorrência do efeitoadverso associado com terapia convencional.

Em uma forma de realização, um composto imunomoduladorda invenção pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,10 acerca de 150 mg, e preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 50 mg, maispreferivelmente de cerca de 5 a cerca de 25 mg oralmente e diariamentesozinho ou em combinação com um agente ativo secundário divulgado neste(ver, por exemplo, seção 5.2), antes, durante ou depois do uso de terapiaconvencional.

5.3.2 USO COM TERAPIA DE TRANSPLANTE

Os compostos da invenção podem ser usados para reduzir orisco Enxerto Versus Doença Hospedeira (GVHD). Portanto, a invençãoinclui um método para tratar, prevenir e/ou controlar o câncer, quecompreende administrar o composto imunomodulador da invenção ou, umsal, solvato, hidrato, estereoisômero, clatrato ou, pró-medicamento deste,farmaceuticamente aceitáveis, em conjunção com terapia de transplante.

Conforme aqueles de habilidade usual na técnica estão atentos,o tratamento de câncer é freqüentemente fundamentado nos estágios emecanismos da doença. Por exemplo, conforme a transformação leucêmicainevitável se desenvolve em certos estágios do câncer, o transplante de célulastronco de sangue periférico, a preparação de célula tronco hematopoiética oumedula óssea podem ser necessários. O uso combinado do compostoimunomodulador da invenção e a terapia de transplante fornece umsinergismo único e inesperado. Em particular, um composto imunomoduladorda invenção apresenta atividade imunomoduladora que pode fornecer efeitosaditivos ou sinergísticos quando dados concorrentemente com terapia detransplante em pacientes com câncer.

Um composto imunomodulador da invenção pode trabalhar emcombinação com terapia de transplante reduzindo complicações associadascom o procedimento invasivo de transplante e risco de GVHD. Esta invençãoinclui um método para tratar, prevenir e/ou controlar o câncer quecompreende administrar a um paciente (por exemplo, um ser humano) umcomposto imunomodulador da invenção ou, um sal, solvato, hidrato,estereoisômero, clatrato ou, pró-medicamento deste, farmaceuticamenteaceitáveis, antes, durante ou após o transplante de sangue do cordãoumbilical, sangue placentário, célula tronco de sangue periférico, preparaçãode célula tronco hematopoiética ou medula óssea. Os exemplos de célulastroncos adequadas para uso nos métodos da invenção são divulgados napublicação de patente U. S. n°s. 2002/0123141, 2003/0235909 e2003/0032179, por R. Hariri et al, as totalidades das quais são incorporadasneste, por referência.

Em uma forma de realização deste método, um compostoimunomodulador da invenção é administrado a pacientes com leucemiasantes, durante ou depois do transplante de célula progenitora de sangueperiférico autólogo.

Em uma outra forma de realização, um compostoimunomodulador da invenção é administrado a pacientes com leucemiarecidiva depois do transplante de célula tronco.

5.3.3 TERAPIA DE CICLIZACÂO

Em certas formas de realização, os agentes profiláticos outerapêuticos da invenção são ciclicamente administrados a um paciente. Aterapia de ciclização envolve a administração de um agente ativo por umperíodo de tempo, seguido por uma pausa por um período de tempo, erepetindo esta administração seqüencial. A terapia de ciclização pode reduziro desenvolvimento de resistência a uma ou mais das terapias, evitar ou reduziros efeitos colaterais de uma das terapias e/ou, melhora a eficácia dotratamento.

Conseqüentemente, em uma forma de realização específica dainvenção, um composto imunomodulador da invenção é administradodiariamente em uma dose única ou doses divididas em um ciclo de quatro aseis semanas com um período de pausa de cerca de uma semana ou duassemanas. A invenção ainda permite a freqüência, número e, comprimento deciclos de dosagem a serem aumentados. Desse modo, uma outra forma derealização específica da invenção envolve a administração de um compostoimunomodulador da invenção por mais ciclos do que são típicos quando este éadministrado sozinho. Ainda em uma outra forma de realização específica dainvenção, um composto imunomodulador da invenção é administrado por umnúmero maior de ciclos que tipicamente, causaria toxicidade limitante de doseem um paciente para qual um ingrediente ativo secundário também não éadministrado.

Em uma forma de realização, um composto imunomoduladorda invenção é administrado diária e continuamente por três ou quatro semanasem uma dose de cerca de 0,10 a cerca de 150 mg/d seguido por umainterrupção de uma ou duas semanas. Em uma forma de realização particular,um composto imunomodulador da invenção é administrado em umaquantidade de cerca de 1 a cerca de 50 mg/dia, preferivelmente em umaquantidade de cerca de 25 mg/dia por três ou quatro semanas, seguido poruma semana ou duas semanas de pausa em um ciclo de quatro ou seissemanas.

Em uma forma de realização preferida, 3-(4-amino-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revlimid®) é administrada apacientes com leucemia em uma quantidade de cerca de 0,10 a cerca de 150mg por dia por 21 dias seguido por sete dias de pausa em um ciclo de 28 dias.Na forma de realização mais preferida, 3-(4-amino-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revlimid®) é administrada a pacientes comleucemia linfocítica crônica refratária ou recidiva em uma quantidade de cercade 25 mg por dia durante 21 dias seguidos por sete dias de pausa em um ciclode 28 dias.Em uma forma de realização da invenção, um compostoimunomodulador da invenção e um ingrediente ativo secundário são,oralmente, administrados, com administração de um compostoimunomodulador da invenção que ocorre de 30 a 60 minutos antes de umingrediente ativo secundário, durante um ciclo de quatro a seis semanas. Emuma outra forma de realização da invenção, um composto imunomoduladorda invenção é administrado oralmente e um ingrediente ativo secundário éadministrado por infusão intravenosa.

Em uma forma de realização específica, um ciclo compreendea administração de cerca de 10 a cerca de 25 mg/dia de Revlimid® e de cercade 50 a cerca de 750 mg/m /dia de um ingrediente ativo secundáriodiariamente por três ou quatro semanas e depois uma ou duas semanas depausa. Em uma forma de realização preferida, rituximab pode seradministrado em uma quantidade de 375 mg/m como um agente ativoadicional a pacientes com leucemia linfocítica crônica refratária ou recidiva.Tipicamente, o número de ciclos durante o qual tratamento combinatório éadministrado a um paciente será de cerca de um a cerca de 24 ciclos, maistipicamente de cerca de dois a cerca de 16 ciclos e, ainda mais tipicamente decerca de quatro a cerca de três ciclos.

5.4 COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E FORMAS DE DOSAGEM

As composições farmacêuticas podem ser usadas napreparação de formas de dosagem individuais, de unidade simples. Ascomposições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção compreendemum composto imunomodulador da invenção ou, um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, hidrato, estereoisômero, clatrato, ou pró-medicamentodestes. As composições farmacêuticas e as formas de dosagem da invençãopodem ainda compreender um ou mais excipientes.

As composições farmacêuticas e as formas de dosagem dainvenção também podem compreender um ou mais ingredientes ativosadicionais. Conseqüentemente, as composições farmacêuticas e as formas dedosagem da invenção compreendem os ingredientes ativos divulgados neste(por exemplo, um composto imunomodulador da invenção e um agente ativosecundário). Os exemplos de ingredientes ativos secundários opcionais ouadicionais são divulgados neste (ver, por exemplo, seção 5.2).

As formas de unidade simples de dosagem da invenção sãoadequadas para administração oral, mucósica (por exemplo, nasal, sublingual,vaginal, bucal ou, retal), parenteral (por exemplo, subcutânea, intravenosa,injeção de bolo, intramuscular, ou intraarterial), tópica (por exemplo, colírioou outras preparações oftálmicas), transdérmica ou transcutânea a umpaciente. Os exemplos de formas de dosagem incluem, mas não são limitadosa: tabletes; pílulas; cápsulas, tais como, cápsulas de gelatina elástica macias;pequenas cápsulas; comprimidos; pastilhas em forma de losango; dispersões;supositórios; pós; aerossóis (por exemplo, pulverizadores nasais ouinaladores); géis; formas de dosagem líquidas adequadas para a administraçãooral ou mucósica a um paciente, incluindo suspensões (por exemplo,suspensões líquidas aquosas ou não aquosas, emulsões de óleo em água ou,emulsões líquidas de água em óleo), soluções e, elixires; as formas dedosagem líquidas adequadas para a administração parenteral a um paciente;colírio ou outras preparações oftálmicas adequadas para a administraçãotópica; e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) quepodem ser reconstituídos para fornecer formas de dosagem líquidasadequadas para a administração parenteral a um paciente.

A composição, forma e, tipo de formas de dosagem dainvenção variará tipicamente dependendo do seu uso. Por exemplo, umaforma de dosagem usada no tratamento agudo de uma doença pode conterquantidades maiores de um ou mais dos ingredientes ativos compreendidosdo que uma forma de dosagem usada no tratamento crônico da mesmadoença. Similarmente, uma forma de dosagem parenteral pode conterquantidades menores de um ou mais dos ingredientes ativos compreendidosdo que uma forma de dosagem oral usada para tratar a mesma doença. Estas eoutras maneiras em que as formas de dosagem específicas incluídas por estainvenção variarão uma da outra estarão facilmente aparentes àqueleshabilitados na técnica. Ver, por exemplo, Remington's PharmaceuticalSciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

As composições farmacêuticas e formas de dosagem típicascompreendem um ou mais excipientes. Os excipientes adequados são bemconhecidos àqueles habilitados na técnica de farmácia e, os exemplos nãolimitantes dos excipientes adequados são fornecidos neste. Se um excipienteparticular é adequado para a incorporação em uma composição farmacêuticaou forma de dosagem depende de uma variedade de fatores bem conhecidosna técnica incluindo, mas não limitados à maneira em que a forma dedosagem será administrada a um paciente. Por exemplo, as formas dedosagem orais, tais como, tabletes podem conter excipientes não adequadospara o uso em formas de dosagem parenterais. A adequação de um excipienteparticular também pode depender dos ingredientes ativos específicos na formade dosagem. Por exemplo, a decomposição de alguns ingredientes ativos podeser acelerada por alguns excipientes, tais como, lactose ou, quando expostos àágua. Os ingredientes ativos que compreendem aminas primárias ousecundárias são particularmente suscetíveis a tal decomposição acelerada.Conseqüentemente, esta invenção envolve composições farmacêuticas eformas de dosagem que contém pouca, se alguma, lactose outros mono- ou di-sacarídeos. Como usado neste, o termo "livre de lactose" significa que aquantidade de lactose presente, se alguma, é insuficiente para aumentarsubstancialmente a taxa de degradação de um ingrediente ativo.

As composições livres de lactose da invenção podemcompreender excipientes que são bem conhecidos na técnica e são listados,por exemplo, na U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). No geral, ascomposições livres de lactose compreendem os ingredientes ativos, umaglutinante/carga e, um lubrificante em quantidades farmaceuticamentecompatíveis e farmaceuticamente aceitáveis. As formas livres de lactosepreferidas de dosagem compreendem os ingredientes ativos, celulosemicrocristalina, amido pré-gelatinizado e, estearato de magnésio.

Esta invenção ainda envolve composições farmacêuticasanidras e formas de dosagem que compreendem os ingredientes ativos, umavez que água pode facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, aadição de água (por exemplo, 5 %) é amplamente aceito nas técnicasfarmacêuticas como um meio de simular o armazenamento a longo prazo afim de determinar características, tais como, vida de prateleira ou aestabilidade de formulações com o tempo. Ver, por exemplo, Jens T.Carstensen, Drug Stability.; Principies & Practice, 2a. Ed., Mareei Dekker,NY, NY, 1995, pp. 379-80. De fato, água e calor aceleram a decomposição dealguns compostos.

Desse modo, o efeito de água em uma formulação pode ser degrande importância uma vez que a umectação e/ou umidade são comumenteencontradas durante a fabricação, manipulação, acondicionamento,armazenamento, carregamento e o uso de formulações.

As composições farmacêuticas anidras e formas de dosagemda invenção podem ser preparadas usando-se ingredientes contendo anidro ouumectação baixa e condições de umectação baixa ou umidade baixa. Ascomposições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem lactose epelo menos um ingrediente ativo que compreende uma amina primária ousecundária são preferivelmente anidras se o contato substancial comumectação e/ou umidade durante a fabricação, acondicionamento e/ou,armazenamento é esperado.

Uma composição farmacêutica anidra deve ser preparada earmazenada tal que sua natureza anidra é mantida. Conseqüentemente, ascomposições anidras são preferivelmente acondicionadas usando-se materiaisconhecidos para prevenir exposição à água tal que possam ser incluídos emconjuntos de formulários adequados. Os exemplos de acondicionamentoadequado incluem, mas não são limitados a, chapas hermeticamente seladas,plásticos, recipientes de dose única (por exemplo, frascos), cartelas e,embalagem em tiras.

A invenção ainda envolve composições farmacêuticas eformas de dosagem que compreendem um ou mais compostos que reduzem ataxa pela qual um ingrediente ativo irá se decompor. Tais compostos, que sãoreferidos neste como "estabilizadores," incluem, mas não são limitados a,antioxidantes, tais como, ácido ascórbico, tampões de pH ou tampões de sal.

Semelhante às quantidades e tipos de excipientes, asquantidades e tipos específicos dos ingredientes ativos em uma forma dedosagem podem diferir dependendo de fatores, tais como, mas não limitados àvia pela qual estes devem ser administrados aos pacientes. Entretanto, asformas de dosagem típicas da invenção compreendem um compostoimunomodulador da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,hidrato, estereoisômero, clatrato ou, pró-medicamento destes em umaquantidade de cerca de 0,10 a cerca de 150 mg. As formas típicas de dosagemcompreendem um composto imunomodulador da invenção ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, estereoisômero, clatrato, oupró-medicamento destes em uma quantidade de cerca de 0,1, 1, 2,5, 5, 7,5, 10,12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150 ou 200 mg. Em uma forma de realizaçãoespecífica, uma forma de dosagem preferida compreende 3-(4-amino-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revlimid®) em umaquantidade de cerca de 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25 ou 50 mg. As formas típicas dedosagem compreendem o ingrediente ativo secundário em uma quantidade de1 a cerca de 1000 mg, de cerca de 5 a cerca de 500 mg, de cerca de 10 a cercade 350 mg, ou de cerca de 50 a cerca de 200 mg. Naturalmente, a quantidadeespecífica do medicamento anti-cancerígeno dependerá do agente específicousado, o tipo de câncer a ser tratado ou controlado e, a(s) quantidade(s) de umcomposto imunomodulador da invenção e quaisquer agentes ativos adicionaisopcionais concorrentemente administrados ao paciente.

5.4.1 FORMAS DE DOSAGEM ORAIS

As composições farmacêuticas da invenção que são adequadaspara a administração oral podem ser apresentadas como formas de dosagemdistintas, tais como, mas não são limitados a, tabletes (por exemplo, tabletesmastigáveis), pequenas cápsulas, cápsulas e líquidos (por exemplo, xaropessaborosos). Tais formas de dosagem contêm quantidades pré-determinadasdos ingredientes ativos e, podem ser preparados por métodos de farmácia bemconhecidos àqueles habilitados na técnica. Ver, geralmente, Remington'sPharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

Em uma forma de realização, uma forma de dosagem preferidaé uma cápsula ou tablete que compreendem 3-(4-amino-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revlimid®) em uma quantidade de cercade 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25 ou 50 mg. Em uma forma de realização específica,uma forma de dosagem de cápsula ou tablete preferida compreende 3-(4-amino-1 -oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revlimid®) emuma quantidade de cerca de 5 ou 10 mg.

As formas de dosagem oral típica da invenção são preparadaspela combinação dos ingredientes ativos em uma mistura íntima com pelomenos um excipiente de acordo com técnicas de composição farmacêuticaconvencionais. Os excipientes podem assumir uma ampla variedade deformas dependendo da forma de preparação desejada para a administração.Por exemplo, os excipientes adequados para o uso em formas de dosagemlíquidas orais ou em aerossóis incluem, mas não são limitados a, água, glicóis,óleos, álcoois, agentes flavorizantes, preservativos e, agentes corantes. Osexemplos de excipientes adequados para o uso em formas de dosagem oraissólidas (por exemplo, pós, tabletes, cápsulas, e pequenas cápsulas) incluem,mas não são limitados a, amidos, açúcares, celulose micro-cristalina,diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes e, agentesdesintegrantes.

Pela razão de sua facilidade de administração, os tabletes e ascápsulas representam as formas de unidade de dosagem oral mais vantajosas,caso no qual os excipientes sólidos são utilizados. Se desejado, os tabletespodem ser revestidos por técnicas aquosas e não aquosas padrão. Tais formasde dosagem podem ser preparadas por qualquer um dos métodos de farmácia.

No geral, as composições farmacêuticas e as formas de dosagem sãopreparadas misturando-se uniforme e intimamente os ingredientes ativos comcarregadores líquidos, carregadores sólidos finamente divididos, ou ambos e,depois modelando o produto na apresentação desejada se necessário.

Por exemplo, um tablete pode ser preparado por compressãoou moldagem. Os tabletes comprimidos podem ser preparados pelacompressão em uma máquina adequada os ingredientes ativos em uma formade fluxo livre, tais como, pó ou grânulos, opcionalmente misturado com umexcipiente. Os tabletes moldados podem ser fabricados pela moldagem emuma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido comum diluente líquido inerte.

Os exemplos de excipientes que podem ser usados nas formasde dosagem oral da invenção incluem, mas não são limitados a, aglutinantes,cargas, desintegrantes e, lubrificantes. Os aglutinantes adequados para o usoem composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, mas não sãolimitados a, amido de milho, amido de batata ou, outros amidos, gelatina,gomas naturais e sintéticas, tais como, acácia, alginato de sódio, ácidoalgínico, outros alginatos, tragacanto em pó, goma guar, celulose e seusderivados (por exemplo, etil celulose, acetato de celulose, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetil celulose de sódio), polivinil pirrolidona, metilcelulose, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil metil celulose, (por exemplo,N°s. 2208, 2906, 2910), celulose microcristalina e, misturas destes.

As formas adequadas de celulose microcristalina incluem, masnão são limitados aos materiais vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponíveis pela FMCCorporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), emisturas destes. Um aglutinante específico é uma mistura de celulosemicrocristalina e carboximetil celulose de sódio vendida como AVICEL RC-581. Os excipientes ou aditivos anidros ou de baixa umectação adequadosincluem AVICEL-PH-103® e Amido 1500 LM.

Os exemplos de cargas adequadas para o uso nas composiçõesfarmacêuticas e formas de dosagem divulgadas neste incluem, mas não sãolimitados a, talco, carbonato de cálcio (por exemplo, grânulos ou pó), celulosemicrocristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico,sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado e misturas destes. O aglutinante ou acarga em composições farmacêuticas da invenção tipicamente está presenteem de cerca de 50 a cerca de 99 por cento da composição farmacêutica ouforma de dosagem.

Os desintegrantes são usados nas composições da invençãopara fornecer tabletes que desintegram quando expostos a um ambienteaquoso. Os tabletes que contém muito desintegrante podem desintegrar noarmazenamento, enquanto aqueles que contêm pouco não pode desintegrar emuma taxa desejada ou sob as condições desejadas. Desse modo, umaquantidade suficiente de desintegrante, isto é, nem muito nem pouco paraalterar prejudicialmente a liberação dos ingredientes ativos deve ser usadopara formar formas de dosagem oral sólida da invenção. A quantidade dedesintegrante usado varia com base no tipo de formulação e, é facilmentediscernível àqueles de habilidade comum na técnica. As composiçõesfarmacêuticas típicas compreendem de cerca de 0,5 a cerca de 15 por cento dedesintegrante, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 por cento dedesintegrante.

Os desintegrantes que podem ser usados em composiçõesfarmacêuticas e formas de dosagem da invenção incluem, mas não sãolimitados a, ágar-ágar, ácido algínico, carbonato de cálcio, celulosemicrocristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, polacrilin potássio,amido glicolato de sódio, amido de batata ou de tapioca, outros amidos,amido pré-gelatinizado, outros amidos, argilas, outras alginas, outrasceluloses, gomas e, misturas destes.

Os lubrificantes que podem ser usados nas composiçõesfarmacêuticas e formas de dosagem da invenção incluem, mas não sãolimitados a, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleomineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietileno glicol, outros glicóis,ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (porexemplo, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol,óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho, e óleo de soja), estearato dezinco, oleato de etila, laureato de etila, ágar, e misturas destes. Oslubrificantes adicionais incluem, por exemplo, um gel de sílica silóide(AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), umaaerossol coagulado de sílica sintética (comercializado por Degussa Co. ofPlano, TX), CAB-O-SIL (um produto de dióxido de silício pirogênicovendido por Cabot Co. of Boston, MA), e misturas destes. De qualquer modo,se usado, os lubrificantes são tipicamente usados em uma quantidade demenos do que cerca de 1 por cento das composições farmacêuticas ou formasde dosagem nas quais são incorporadas.

Uma forma de dosagem oral sólida preferida da invençãocompreende um composto imunomodulador da invenção, lactose anidra,celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílica anidracoloidal e gelatina.5.4.2 FORMAS DE DOSAGEM DE LIBERAÇÃO RETARDADA

Os ingredientes ativos da invenção podem ser administradospor meios de liberação controlada ou por dispositivos de liberação que sãobem conhecidos àqueles de habilidade comum na técnica. Os exemplosincluem, mas não são limitados àqueles descritos na Patente U.S.: 3.845.770;3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; e 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595,5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556 e 5.733.566, cada umadas quais é incorporada neste, por referência. Tais formas de dosagem podemser usadas para fornecer liberação lenta ou controlada de um ou maisingredientes ativos que usa, por exemplo, hidropropilmetil celulose, outrasmatrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos,revestimentos de camada múltipla, micropartículas, lipossomas, microesferasou, uma combinação destes para fornecer o perfil de liberação desejada navariação de proporções. As formulações de liberação controlada adequadasconhecidas àqueles de habilidade comum na técnica, incluindo aquelasdescritas neste, podem ser facilmente selecionadas para o uso com osingredientes ativos da invenção. Desse modo, a invenção envolve formas dedosagem de unidade simples adequadas para a administração oral, tais como,mas não limitado a, tabletes, cápsulas, cápsulas de gel e pequenas cápsulasque são adaptadas para a liberação controlada.

Todos os produtos farmacêuticos de liberação controlada têmuma finalidade comum de melhorar a terapia de medicamento sobre aquelaconseguida por suas contrapartes não controladas. Idealmente, o uso de umapreparação de liberação controlada otimamente designada no tratamentomédico é caracterizado por um mínimo de substância medicamentosa a serutilizada para curar ou controlar a condição em uma quantidade mínima detempo. As vantagens de formulações de liberação controlada incluematividade prolongada do medicamento, freqüência de dosagem reduzida e,obediência do paciente aumentada. Além disso, as formulações de liberaçãocontrolada podem ser usadas para afetar o tempo de início de ação ou outrascaracterísticas, tais como, níveis sangüíneos do medicamento e, desse modo,pode afetar a ocorrência de efeitos colaterais (por exemplo, adverso).

A maioria das formulações de liberação controlada sãodesignadas para liberar inicialmente uma quantidade de medicamento(ingrediente ativo) que produz prontamente o efeito terapêutico desejado e,gradual e continuamente a liberação de outras quantidades de medicamentopara manter este nível de efeito terapêutico ou profilático durante um períodoprolongado de tempo. A fim de manter este nível constante de medicamentono corpo, o medicamento deve ser liberado da forma de dosagem em umataxa que substituirá a quantidade de medicamento a ser metabolizado eexcretado do corpo. A liberação controlada de um ingrediente ativo pode serestimulada por várias condições incluindo, mas não limitadas ao pH,temperatura, enzimas, água ou, outras condições ou compostos fisiológicos.

5.4.3 FORMAS DE DOSAGEM PARENTERAL

As formas de dosagem parenteral podem ser administradas apacientes por várias vias incluindo, mas não limitado a, subcutânea,intravenosa (incluindo injeção de bolo), intramuscular e intraarterial. Porcausa de sua administração tipicamente desvia as defesas naturais dopacientes contra contaminantes, formas de dosagem parenteral sãopreferivelmente estéreis ou capazes de ser esterilizadas antes da administraçãoa um paciente. Os exemplos de formas de dosagem parenteral incluem, masnão são limitados a, soluções prontas para injeção, produtos secos prontospara ser dissolvidos ou colocados em suspensão em um veículofarmaceuticamente aceitável para injeção, suspensões prontas para injeção e,emulsões.

Os veículos adequados que podem ser usados para fornecerformas de dosagem parenteral da invenção são bem conhecidos àqueleshabilitados na técnica. Os exemplos incluem, mas não são limitados a: Aguapara injeção USP; veículos aquosos, tais como, mas não limitado a, Injeção deCloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Dextrose e Injeçãode Cloreto de Sódio e, Injeção de Ringer Lactada; veículos miscíveis emágua, tais como, mas não limitado a, álcool etílico, polietileno glicol e,polipropileno glicol; e veículos não aquosos, tais como, mas não limitados a,óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo degergelim, oleato de etila, miristato de isopropila e, benzoato de benzila.

Os compostos que aumentam a solubilidade de um ou maisdos ingredientes ativos divulgados neste também podem ser incorporados nasformas de dosagem parenteral da invenção. Por exemplo, a ciclodextrina eseus derivados podem ser usados para aumentar a solubilidade de umcomposto imunomodulador da invenção e seus derivados. Ver, por exemplo, aPatente U.S. N0. 5.134.127, que é incorporada neste, por referência.

5.4.4 FORMAS DE DOSAGEM TÓPICA E MUCÓSICA

As formas de dosagem tópica e mucósica da invençãoincluem, mas não são limitadas a, pulverizações, aerossóis, soluções,emulsões, suspensões, colírio ou outras preparações oftálmicas, ou outrasformas conhecidas a uma pessoa de habilidade na técnica. Ver, por exemplo,Remington's Pharmaceutical Sciences, 16 e 18 eds., Mack Publishing,Easton PA (1980 & 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4aed., Lea & Febiger, Filadélfia (1985). As formas de dosagem adequadas parao tratamento de tecidos mucósicos dentro da cavidade oral podem serformuladas como enxágües bucais ou como gel oral.

Os excipientes adequados (por exemplo, carregadores ediluentes) e outros materiais que podem ser usados para fornecer formas dedosagem tópica e mucósica incluídos por esta invenção são bem conhecidosàqueles habilitados nas técnicas farmacêuticas e, depende do tecido particularao qual uma dada composição farmacêutica ou forma de dosagem seráaplicada. Com esse fato em mente, excipientes típicos incluem, mas não sãolimitados a, água, acetona, etanol, etileno glicol, propileno glicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, óleo mineral e, misturasdestes para formar soluções, emulsões ou géis, que são não tóxicos efarmaceuticamente aceitável. Umectadores ou umectantes também podem seradicionados às composições farmacêuticas e formas de dosagem se desejado.

Os exemplos de tais ingredientes adicionais são bem conhecidos na técnica.Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a e 18 eds., MackPublishing, Easton PA (1980 & 1990).

O pH de uma composição farmacêutica ou forma de dosagemtambém pode ser ajustada para melhorar a liberação de um ou maisingredientes ativos. Similarmente, a polaridade de um carregador de solvente,sua força iônica ou tonicidade podem ser ajustadas para melhorar a liberação.Os compostos, tais como, estearatos também podem ser adicionados àscomposições farmacêuticas ou formas de dosagem para alterarvantajosamente a hidrofilicidade ou lipofilicidade de um ou mais ingredientesativos a fim de melhorar a liberação. Sob esse aspecto, os estearatos podemservir como um veículo lipídico para a formulação, como um agenteemulsificante ou tensoativo e, como um intensificador de liberação ou agenteintensificador de penetração. Os sais, hidratos ou solvatos diferentes dosingredientes ativos podem ser usados ainda para ajustar as propriedades dacomposição resultante.

6. EXEMPLOS

Certas formas de realização da invenção são ilustradas peloseguinte exemplo não limitante.

6.1 ESTUDOS DE TOXICOLOGIA

Os efeitos de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revlimid®) em função cardiovascular e respiratória sãoinvestigadas em cães anestesiados. Dois grupos de cães Beagle (2/sexo/grupo)são usados. Um grupo recebe três doses de veículos apenas e os outrosrecebem três doses ascendentes de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (2, 10, e 20 mg/kg). Em todos os casos, as doses de 3-(4-amino-1-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona ou de veículosão sucessivamente administradas por intermédio de infusão através da veiajugular separado por intervalos de pelo menos 30 minutos.

As mudanças cardiovasculares e respiratórias induzidas por 3-(4-amino-1-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona são mínimasem todas as doses quando comparadas ao grupo de controle de veículo. Adiferença apenas estaticamente significante entre o veículo e os grupos detratamento é um pequeno aumento na pressão sangüínea arterial (de 94mmHg a 101 mmHg) seguinte administração da dose baixa de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-diidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona. Este efeito duraaproximadamente 15 minutos e não é visto em doses mais altas. Os desviosno fluxo sangüíneo femoral, parâmetros respiratórios e intervalo Qtc sãocomuns tanto aos grupos de controle e tratado e não são consideradosrelacionados ao tratamento.

6.2 ESTUDOS CLÍNICOS EM PACIENTES

6.2.1 TRATAMENTO DE LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA3-(4-Amino-1 -oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (Revlimid®) foi oralmente administrado a pacientes com leucemialinfocítica crônica refratária ou recidiva (CLL) em uma quantidade de 25 mgpor dia por 21 dias seguidos por sete dias de pausa em um ciclo de 28 dias.Vinte e sete pacientes de idade média de 64 anos (faixa: 47 a 75) foramregistradas. Dezessete pacientes têm a doença em Estágio III ou IV. Ascontagens linfocíticas absolutas foram medidas nos Dias 0, 7 e 30. A respostafoi avaliada no dia 30 e, depois disso mensalmente usando-se os critériosNCI-WG 1996. Os pacientes com doença estável ou com melhor respostaforam continuados em terapia por um máximo de 12 meses enquanto aquelescom doença progressiva receberam rituximab (375 mg/m ) adicionados aRevlimid®. Os pacientes foram considerados avaliáveis quanto à resposta secompletados pelo menos dois meses de tratamento.

Todos os pacientes foram disponíveis para a toxicidade e 13dos 18 pacientes disponíveis para a avaliação de resposta. Nove pacientes emtratamento foram precoces quanto à avaliação de resposta. Cinco pacientesconseguiram completar a resposta e quatro pacientes conseguiram respostaparcial. Três pacientes conseguiram estabilizar a doença (continuaram emtratamento). A taxa de reposta total nos 13 pacientes avaliáveis foi de 69 %,enquanto a taxa de resposta objetiva definida como (resposta completa,resposta parcial e doença estável) foi de 92,3 %. Apenas um paciente tevedoença progressiva depois de três meses de tratamento.

O perfil de toxicidade foi prognosticável e controlável. Areação de rubor (por exemplo, inchaço fraco de linfonodos, congestão de seioe/ou exantema) foi o efeito colateral comum observado. Outros efeitoscolaterais foram síndrome de tumor lise, toxicidades hematológicas de grau3/4 e, neutropenia febril.

O resultado do estudo mostra que Revlimid® é eficaz notratamento de leucemia, particularmente leucemia linfocítica crônica.

6.2.2 TRATAMENTO DE MIELOMA MÚLTIPLO REINCIDENTE

4-(Amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina-1,3-diona(Actimid®) foi administrado a pacientes com mieloma múltiplorecidivo/refratário. O estudo foi conduzido em complacência com BoasPráticas Clínicas. Os pacientes tinham pelo menos 18 anos de idade, foramdiagnosticados com mieloma múltiplo (com paraproteína em soro e/ou urina)e, foram considerados refratários ao tratamento depois de pelo menos doisciclos de tratamento ou, foram reincidentes depois de dois ciclos detratamento.

Os pacientes que têm doença progressiva, de acordo com oscritérios de Southwest Oncology Group (SWOG), no seu regime anterior sãoconsiderados refratários ao tratamento. A recaída a seguir da remissão édefinida como >25 % de aumento no componente M a partir dos níveis debase; o reaparecimento da paraproteína M que desapareceu previamente; ouum aumento definido no tamanho e número de lesões ósseas líticasreconhecidas em radiografias. Os pacientes podem ter tido terapia anteriorcom talidomida, contanto que sejam capazes de tolerar o tratamento. Umestado de desempenho de Zubrod de O a 2 é requerido para todos os pacientes.

A 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina-l,3-diona éadministrada aos pacientes em doses de 1, 2, 5 ou 10 mg/dia por até quatrosemanas; em cada nível de dose, três pacientes são inicialmente registrados. Adosagem ocorre aproximadamente ao mesmo tempo a cada manhã; todas asdoses são administradas em jejum (nenhum alimento por pelo menos duashoras antes da dosagem e duas horas depois da dosagem). As doses de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina-1,3-diona são administradas deuma maneira ascendente tal que os pacientes no primeiro coorte recebam adose mais baixa de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina-l,3-diona(1 mg/dia) e a escalação para o próximo nível de dose mais alta ocorre apenasseguindo o estabelecimento de segurança e tolerabilidade na dose corrente. Seum, fora dos três pacientes em qualquer nível de dose experimentar toxicidadelimitante de dose (DLT), três pacientes adicionais serão registradas naqueladose. Se nenhum dos três pacientes adicionais experimentaram DLT, aescalação para o próximo nível de dose ocorre; as escalações de dosecontinuam de uma maneira similar até que o MTD é estabelecido ou a dosediária máxima (10 mg/dia) é atingida. Entretanto, se um dos três pacientesadicionais registrados experimentaram DLT, o MTD foi alcançado. Se dois oumais dos três pacientes adicionais registrados experimentaram DLT, o MTD éjulgado ter excedido e três pacientes adicionais são registrados no nível dedose precedente para confirmar o MTD. Uma vez que o MTD foiidentificado, quatro pacientes adicionais foram registrados naquele nível dedose para que um total de 10 pacientes seja tratado em MTD.

A amostragem de sangue para a análise de parâmetrosfarmacocinéticos é realizada nos Dias 1 e 28 de acordo com a seguinte tabelade amostragem: pré-dose, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, e24 horas após a dose. Uma amostra de sangue adicional é coletada a cadavisita semanal para a determinação dos níveis de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina-l,3-diona. As coletas de urina total também são feitascom urina combinadas de acordo com os seguintes intervalos de tempo após adose: de 0 a 4, 4 a 8, 8 a 12, e 12 a 24 horas. As avaliações seguras são feitaspela monitoração de eventos adversos, sinais vitais, ECGs, avaliaçõeslaboratoriais clínicas (química do sangue, hematologia, fenotipagem delinfócito e análise da urina) e exame físico em tempos específicos durante o estudo.

Os resultados das análises farmacocinéticas interinas obtidasseguindo a administração de dose única ou múltipla de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina-l,3-diona para pacientes com mielomamúltiplo são apresentados abaixo nas Tabelas 1 e 2. Esses dados mostram quea 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina-l,3-diona foi absorvidaregularmente em todos os níveis de dose em pacientes com mieloma múltiplorecidivo. As concentrações máximas de plasma ocorreram em um Tmax médioentre 2,5 e 2,8 horas após a dose no Dia 1 e entre 3 e 4 horas após a dose naSemana 4. Em todas as doses, as concentrações de plasma declinaram de umamaneira monofásica depois de alcançar o Cmax. O início da fase de eliminaçãoocorreu entre 3 e 10 horas após a dose no Dia 1 e na Semana 4,respectivamente.

Esses dados também mostraram que depois de 4 semanas dedosagem, a 4-(amino)-2-(2,6-dioxo-(3-piperidil))-isoindolina-1,3-dionaacumulou-se até uma pequena extensão (razões de acúmulo médio ~ 1,02 a1,52 e ~ 0,94 a 1,62 para Cmax e AUQo-t), respectivamente). Houve quase umaumento proporcional de dose em AUC(o-T) e valores de Cmax com aumentode dose. Uma dose cinco vezes mais alta de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina-l,3-diona produziu um aumento de 3,2 e 2,2 vezes noCmax no Dia 1 e Semana 4, respectivamente. Similarmente, um aumento de 5vezes na dose resultou em um aumento de 3,6- e 2,3 vezes no AUC(o-T), no Dia1 e Semana 4, respectivamente.

Tabela 1

Parâmetros farmacocinéticos de Actimid® em pacientes com mielomamúltiplo recidivo

<table>table see original document page 53</column></row><table>

Tabela 2

Parâmetros farmacocinéticos de Actimid® seguindo as doses orais múltiplas(1, 2, e 5 mg/dia) em pacientes com mieloma múltiplo recidivo

<table>table see original document page 53</column></row><table>

τ = 24 horas

N/A = não disponível

* N = 3 pacientes

6.2.3 TRATAMENTO DE MIELOMA MÚLTIPLO RECIDIVO

Os estudos clínicos de Fase 1 de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revlimid®) foram conduzidos paraidentificar a dose máxima tolerada (MTD) em pacientes com mielomamúltiplo refratário ou recidivo. Esses estudos também caracterizaram o perfilde segurança de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona quando as doses ascendentes de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona foram dadas oralmente por até 4 semanas. Ospacientes começaram o tratamento de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona a 5 mg/dia com escalação subseqüente a 10, 25 e 50mg/dia. Os pacientes foram registrados por 28 dias em sua dose prescrita, coma opção de tratamento prolongado para aqueles que não apresentamprogressão da doença ou que experienciaram toxicidade limitante de dose(DLT). Os pacientes foram avaliados quanto aos eventos adversos em cadavisita e a gravidade desses eventos foi classificada de acordo com os Critériosde Toxicidade Comum do National Câncer Institute (NCI). Os pacientesforam descontinuados se experienciaram DLT (Grau 3 ou toxicidade maiornão hematológica ou toxicidade hematológica Grau 4).

Nesse estudo, 27 pacientes foram registrados. Todos ospacientes tiveram mieloma múltiplo recidivo e 18 (72 %) foram refratários àterapia de salvamento. Entre esses pacientes, 15 passaram por transplante decélula tronco autólogo anteriormente e 16 pacientes receberam tratamento detalidomida anteriormente. O número médio de regimes anteriores foi de 3(faixa de 2 a 6).

As amostras de sangue e urina foram coletadas para a análisede parâmetros farmacocinéticos nos Dias 1 e 28. As amostras de sangueforam coletadas de acordo com a seguinte tabela de amostragem: pré-dose,0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, e 24 horas após a dose.

Além disso, uma amostra de sangue foi coletada a cada visita clínica semanalpara a determinação de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona. A urina total foi coletada e combinada de acordo com osseguintes intervalos de tempo após a dose: de 0 a 4, de 4 a 8, de 8 a 12 e, de12 a 24 horas. A resposta ao tratamento foi avaliada pela quantificação deproteína M (pela imunoeletroforese) de soro e uma coleta de urina em 24horas, com liberação de creatinina e cálculos de proteína em 24 horasempreendidos na triagem da referência, semanas 2 e 4, e depois mensalmente(ou na terminação precoce). As aspirações da medula óssea e/ou biópsiatecidual também são realizadas nos Meses 3, 6 e 12 se uma concentração desoro de paraproteína do paciente ou a excreção da proteína pela urina em 24horas declinarem ao próximo nível inferior, com base nos melhores critériosde resposta. Os resultados preliminares para o período de tratamento de 28dias são resumidos abaixo.

As análises farmacocinéticas preliminares com base nessesdois estudos indicaram que os valores AUC e Cmax aumentamproporcionalmente com a dose seguinte às doses única e múltipla empacientes com mieloma múltiplo (como foi visto em voluntários saudáveis).

Além disso, não há nenhuma evidência de acúmulo com dosagem múltiplaquando a dose única de AUQo-a,) for comparável a dose múltipla de AUCo-T,seguindo a mesma dose de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-diidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona. Similar aos estudos com voluntário sadio, picos duplosforam observados. A exposição em pacientes com mieloma múltiplo pareceuser levemente superior com base nos valores de Cmax e AUC quandocomparado a voluntários machos saudáveis enquanto a depuração empacientes com mieloma múltiplo foi menor do que foi em voluntáriossaudáveis, compatíveis com sua função renal mais deficiente (tanto como umaconseqüência de sua idade quanto de sua doença). Finalmente, 3-(4-amino-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona meia-vida em pacientes foimenor do que em voluntários saudáveis (média de 8 horas, variando até 17horas).

Nesse estudo, o primeiro coorte de 3 pacientes foi tratado por28 dias a 5 mg/dia sem qualquer toxicidade limitante de dose (DLT). Osegundo coorte de 3 pacientes subseqüentemente começou a terapia a 10mg/dia. Os pacientes no grupo da segunda dose de 10 mg/dia de 3-(4-amino-1-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona toleraram bem otratamento.

6.2.4 TRATAMENTO DE MIELOMA MÚLTIPLO RECIDIVO OUREFRATÁRIO

Os pacientes com mieloma múltiplo de estágio III de Dune-Salmon, recidivo e refratário, que falharam em pelo menos três regimesanteriores ou apresentados com estado de desempenho insatisfatório,neutropenia ou trombocitopenia, são tratados com até quatro ciclos decombinação de melfalan (50 mg, intravenosamente), um compostoimunomodulador da invenção (cerca de 1 a 150 mg oralmente, por dia) e,dexametasona (40 mg/dia oralmente nos dias 1 a 4) a cada quatro a seissemanas. O tratamento de manutenção que consiste diariamente de umcomposto imunomodulador da invenção e mensalmente de dexametasona sãocontinuados até a progressão da doença. A terapia que usa um compostoimunomodulador da invenção em combinação com melfalan e dexametasonaé altamente ativo e geralmente tolerado em pacientes com mieloma múltiploseveramente pré-tratados cujo prognóstico é, de outro modo, insatisfatório.

As formas de realização da invenção descritas acima sãopretendidas ser meramente exemplares e, aqueles habilitados na técnicareconhecerão ou, serão capazes de determinar, usando-se não mais do queexperiência de rotina, numerosos equivalentes de compostos, materiais eprocedimentos específicos. Todos os tais equivalentes são considerados estardentro do escopo da invenção e são incluídos pelas reivindicações anexas.

Claims (23)

1. Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de ummedicamento para tratar leucemia em um ser humano.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a leucemia é leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocíticacrônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda ou leucemiamieloblástica aguda.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a leucemia é recidiva, refratária ou resistente à terapiaconvencional.

4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a leucemia é leucemia linfocítica crônica.

5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que a leucemia é leucemia linfocítica crônica refratária ou recidiva.

6. Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona e de um agente ativo secundário, caracterizado pelo fatode ser na manufatura de um medicamento para tratar leucemia em um serhumano.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que o agente ativo secundário é anticorpo, fator de crescimentohematopoiético, citocina, agente anti-cancerígeno, antibiótico, inibidor decox-2, agente imunomodulador, agente imunossupressor, corticosteróide ouum mutante ou derivado farmacologicamente ativo deste.

8. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que o agente ativo secundário é rituximab.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que a leucemia é leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocíticacrônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda ou leucemiamieloblástica aguda.

10. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que a leucemia é leucemia linfocítica crônica.

11. Uso de acordo com uma das reivindicações de 1-10,caracterizado pelo fato de que a quantidade de 3-(4-amino-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona administrada é de cerca de 1 a cerca de 50mg por dia.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que a quantidade de 3-(4-amino-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona administrada é de cerca de 5, 10 ou 25 mg por dia.

13. Uso de acordo com uma das reivindicações de 1 a 10,caracterizado pelo fato de que a quantidade de 3-(4-amino-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona administrada é de cerca de 1, 2,5, 3, 4, 5,-6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, ou 50 mg por dia.

14. Uso de acordo com uma das reivindicações de 1 a 10,caracterizado pelo fato de que a 3-(4-amino-oxo-l,3-diidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona administrada é enanciomericamente pura.

15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que a 3-(4-amino-oxo-l,3-diidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-dionaadministrada é o enanciômero S.

16. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que 3-(4-amino-oxo-l,3-diidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-dionaadministrada é o enanciômero R.

17. Uso de acordo com uma das reivindicações de 1 a 10,caracterizado pelo fato de que a 3-(4-amino-oxo-l,3-diidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona é administrada na forma de uma cápsula ou tablete.

18. Uso de acordo com uma das reivindicações de 1 a 10,caracterizado pelo fato de que a 3-(4-amino-oxo-l,3-diidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona é administrada em uma quantidade de cerca de 25 mgpor dia durante 21 dias seguido por sete dias de pausa em um ciclo de 28 dias.

19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelofato de que ainda compreende a administração de rituximab em umaquantidade de 375 mg/m .

20. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que o agente ativo secundário é fludarabina.

21. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelofato de que a leucemia é leucemia linfocítica crônica.

22. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que 3-(4-amino-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)- piperidina-2,6-diona éadministrada oralmente.

23. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelofato de que 3-(4-amino-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona éadministrada na forma de uma cápsula.