JP2013522236A - レナリドミドを使用する非ホジキンリンパ腫の治療方法、並びに予測因子としての遺伝子及びタンパク質バイオマーカー - Google Patents
レナリドミドを使用する非ホジキンリンパ腫の治療方法、並びに予測因子としての遺伝子及びタンパク質バイオマーカー Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013522236A JP2013522236A JP2012557280A JP2012557280A JP2013522236A JP 2013522236 A JP2013522236 A JP 2013522236A JP 2012557280 A JP2012557280 A JP 2012557280A JP 2012557280 A JP2012557280 A JP 2012557280A JP 2013522236 A JP2013522236 A JP 2013522236A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cell
- biological sample
- patient
- lymphoma
- hodgkin lymphoma
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/118—Prognosis of disease development
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/16—Primer sets for multiplex assays
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
- G01N2333/4701—Details
- G01N2333/4703—Regulators; Modulating activity
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【選択図】図1
Description
本発明は、レナリドミド又はRevimid(登録商標)としても公知である、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンによる治療に対する非ホジキンリンパ腫及び患者の反応に対する臨床的感度の予測因子としての、遺伝子及びタンパク質バイオマーカーの使用に関する。特に本発明は、予後因子を使用する、非限定的にびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)を含む非ホジキンリンパ腫を治療又は管理する方法を包含している。
(2.1 癌の病理生物学)
癌は、主として、ある正常組織に由来する異常細胞の数の増加、これらの異常細胞による隣接組織の浸潤、又は悪性腫瘍細胞の所属リンパ節及び離れた部位へのリンパ若しくは血液が媒介する拡散(転移)によって特徴づけられる。癌は、特定の条件下で新生物形成に発展し得る小さな前新生物形成性変化から始まる多段階プロセスであることが臨床データ及び分子生物学的研究によって示されている。新生物形成性病変は、クローン性に発展し、特に新生物形成性細胞が宿主の免疫監視を逃れる条件下で浸潤、増殖、転移及び異質性の能力の増大を発達させ得る。Roitt,I.、Brostoff,J及びKale,D.の文献、Immunology、17.1-17.12(第3版、Mosby、セントルイス、MO、1993)。
現行の癌治療は、患者における新生物形成性細胞を根絶するための外科手術、化学療法、ホルモン療法及び/又は放射線療法を含むことができる(例えば、Stockdaleの文献、1998、Medicine、第3巻、Rubenstein及びFederman編、第12章、セクションIV参照)。最近、癌治療は、また、生物学的療法又は免疫療法を含むことが可能である。これらの手法はいずれも患者にとって大きな欠点を与える。例えば外科手術は、患者の健康によっては禁忌であるか、或いは患者にとって許容不可能であることがある。加えて、外科手術では、新生物形成性組織を完全に除去できないことがある。放射線療法は、新生物形成性組織が正常組織より放射線に対して高い感度を示す場合にのみ有効である。放射線療法は、また、深刻な副作用をしばしば誘発し得る。ホルモン療法は、単一薬剤として施されることは希である。ホルモン療法は有効であり得るが、他の治療によって癌細胞の大多数を除去した後に癌の再発を防止するか、又は遅らせるのにしばしば用いられる。生物学的療法及び免疫療法は、数が限られており、発疹若しくは膨潤、熱、悪寒及び疲労を含むインフルエンザ様症状、消化管障害又はアレルギー反応などの副作用をもたらし得る。
本明細書において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンによる治療に対する非ホジキンリンパ腫及び患者の反応に対する臨床的感度の予測因子としての、遺伝子及びタンパク質バイオマーカーの使用方法を提供する。
(ii)下記構造を有する
別の実施態様において、この非ホジキンリンパ腫は、活性化B細胞表現型である。
一実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンによる治療に対し感受性がある非ホジキンリンパ腫を有する患者を確定することは、活性化B細胞表現型に関連した遺伝子の同定を含む。一実施態様において、活性化B細胞表現型に関連した遺伝子は、IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及びBLIMP/PDRM1からなる群から選択される。
本明細書に提供する方法は、非ホジキンリンパ腫細胞における活性化B細胞表現型に関連したいくつかの遺伝子又はタンパク質の発現は、疾患治療の有効性又は進行を示すためのバイオマーカーとして利用することができるという発見に一部基づいている。特に、これらのバイオマーカーは、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンによる患者治療の有効性を予測し、判定し、且つ追跡するために使用することができる。
(i)患者から生体試料を入手する工程;
(ii)この生体試料中のNF-κB経路の活性を測定する工程;及び
(iii)生体試料中のNF-κB活性のレベルを、非活性化B細胞性リンパ腫亜型の生体試料のレベルと比較する工程:を含み、
ここで、非活性化B細胞亜型リンパ腫細胞に比べ増加したNF-κB活性のレベルが、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン治療に対する効果的患者腫瘍反応の可能性を示す、非ホジキンリンパ腫患者の治療に対する腫瘍反応を予測する方法を、本明細書において提供する。
(i)患者から生体試料を入手する工程;
(ii)この生体試料中のNF-κB活性のレベルを測定する工程;
(iii)3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、又はその塩、溶媒和物若しくは水和物の治療的有効量を該患者へ投与する工程;
(iv)該患者から第二の生体試料を入手する工程;
(v)この第二の生体試料中のNF-κB活性のレベルを測定する工程;及び
(vi)第一の生体試料中のNF-κB活性のレベルを、第二の生体試料中のそれと比較する工程:を含み、
ここで、第一の生体試料に比べ減少した第二の生体試料中のNF-κB活性のレベルが、
効果的な患者腫瘍反応の可能性を示す、非ホジキンリンパ腫患者における治療に対する腫瘍反応をモニタリングする方法を、本明細書において提供する。
(i)患者から生体試料を入手する工程;
(ii)この生体試料中のNF-κB活性のレベルを測定する工程;及び
(iii)生体試料中のNF-κB活性のレベルを、対照未治療試料と比較する工程:を含み、
ここで、対照に比べ減少した生体試料中のNF-κB活性のレベルが、薬物治療プロトコールの患者服薬遵守を示す、非ホジキンリンパ腫患者における薬物治療プロトコールの患者服薬遵守をモニタリングする方法を、本明細書において提供する。
別の実施態様において、NF-κB活性のレベルは、酵素結合免疫吸着アッセイにより測定される。
(i)患者から生体試料を入手する工程;
(ii)この生体試料由来の細胞を培養する工程;
(iii)培養された細胞からRNAを精製する工程;及び
(iv)非ホジキンリンパ腫の活性化B細胞表現型に関連した遺伝子の、対照の非ホジキンリンパ腫の非活性化B細胞表現型と比べ増加した発現を同定する工程:を含み、
ここで、非ホジキンリンパ腫の活性化B細胞表現型に関連した遺伝子の増加した発現が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン治療に対する効果的な患者腫瘍反応の可能性を示す、非ホジキンリンパ腫患者における治療に対する腫瘍反応を予測する方法を、本明細書において提供する。
一実施態様において、活性化B細胞表現型に関連した遺伝子は、IRF4/MUM1、FOXP1、CARD11及びBLIMP/PDRM1からなる群から選択される。
一実施態様において、非ホジキンリンパ腫の活性化B細胞表現型に関連した遺伝子の発現の同定は、定量的リアル-タイムPCRにより実行される。
(ii)下記構造を有する:
を含む、非ホジキンリンパ腫を治療又は管理する方法も、本明細書において提供する。
別の実施態様において、この非ホジキンリンパ腫は、活性化B細胞表現型のものである。
別の実施態様において、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫は、RIVA、U2932、TMD8又はOCI-Ly10細胞株において過剰発現された1種以上のバイオマーカーの発現により特徴付けられる。
一実施態様において、このリンパ腫の型は、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の活性化B細胞亜型として特徴付けられる。
(i)活性化B細胞亜型細胞の生存に必須の造血器特異的Etsファミリー転写因子の過剰発現;
(ii)GCB亜型細胞よりもより高い構成性IRF4/MUM1発現;
(iii)3-トリソミーによりアップレギュレートされたより高い構成性FOXP1発現;
(iv)より高い構成性Blimp1、すなわちPRDM1の発現;及び
(v)より高い構成性CARD11遺伝子発現;及び
(vi)非活性化B細胞亜型DLBCL細胞に比べ増加したレベルのNF-κB活性:
の1つ以上により特徴付けられる。
(i)固形支持体;及び
(ii)生体試料中の非ホジキンリンパ腫の活性化B細胞表現型のバイオマーカーの発現を検出する手段:
を備える、非ホジキンリンパ腫患者における3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンによる治療に対する腫瘍反応を予測するキットを本明細書に提供する。
一実施態様において、このバイオマーカーは、活性化B細胞表現型に関連した遺伝子であり、且つIRF4/MUM1、FOXP1、CARD11及びBLIMP/PDRM1からなる群から選択される。
一実施態様において、糖質コルチコイドは、ヒドロコルチゾン又はデキサメタゾンである。
一実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンは、1日当たり約5〜約50mgの量で投与される。
別の実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンは、1日当たり約5、10、15、25、30又は50mgの量で投与される。
一実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンは、1日2回投与される。
一実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンは、カプセル剤又は錠剤で投与される。
一実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンは、21日間投与され、その後7日間休薬する、28日周期で投与される。
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「治療する」、「治療している」及び「治療」という用語は、癌の重症度を低下するか、又は癌の進行を妨害若しくは遅延する、患者が特定された癌に罹患している間に生じる作用を指す。
癌療法の有効性を確かめるための、mRNA又はタンパク質のバイオマーカーとしての使用に関連する方法が、本明細書に提供される。mRNA又はタンパク質のレベルは、特定の物質が、特定の型の癌、例えば非ホジキンリンパ腫の治療において成功の見込みがあるかどうかを決定するために使用することができる。
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンは、本明細書で提供する方法及び組成物において、他の薬理活性化合物(「第二の活性薬」)と組み合わせることができる。特定の組み合わせは、特定の型の癌の治療において相乗作用的に機能できると考えられる。第二の活性薬は、大型分子(例えば、タンパク質)又は小型分子(例えば、合成無機分子、有機金属分子又は有機分子)であり得る。
リンパ腫、特に非ホジキンリンパ腫を治療又は管理する方法を、本明細書に提供する。いくつかの実施態様において、予後因子を使用する、非限定的にびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)を含む非ホジキンリンパ腫(NHL)の治療又は管理の方法を、本明細書に提供する。
本発明の具体的な方法は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物(例えば水和物)を、1種以上の第二の活性薬と組み合わせて、及び/又は放射線療法、輸血、若しくは外科手術と組み合わせて投与することを含む。第二の活性薬の例が、本明細書に記載されている。
いくつかの実施態様において、本発明の治療薬をNHL(例えばDLBCL)患者に周期的に投与する。周期的治療は、活性薬を一定期間にわたって投与した後に、一定期間にわたって休薬し、この順次的な投与を繰り返すことを含む。周期的治療は、1種以上の療法に対する抵抗の発生を抑えること、療法の1つの副作用を回避若しくは軽減すること、及び/又は治療の効力を向上させることができる。
医薬組成物を個々の単一単位剤形の調製に使用することができる。本明細書で提供する医薬組成物及び剤形は、化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを含有する。本明細書に提供する医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を更に含有することができる。
経口投与に好適な医薬組成物を、錠剤(例えば、咀嚼錠剤)、カプレット剤、カプセル剤及び液剤(例えば、香味シロップ)などの(但し、それらに限定されない)個別的剤形として提供することができる。当該剤形は、所定量の活性成分を含み、当業者に周知の製薬方法によって調製され得る。全般的に、「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第18版、Mack Publishing社、イーストン、PA、(1990)参照。
活性成分を制御放出手段によって、又は当業者に周知の送達デバイスによって投与することができる。例としては、それぞれ引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;及び、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、及び第5,733,566号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。例えば、異なる割合で所望の放出プロファイルを与えるために、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア又はそれらの組み合わせを使用して、1つ以上の活性成分を遅延放出又は制御放出するために当該剤形を使用することができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に知られている好適な制御放出製剤を本明細書で提供する活性薬との使用に向けて容易に選択することができる。従って、制御放出に適合された錠剤、カプセル剤、ゲルカップ剤及びカプレット剤などの(但し、それらに限定されない)経口投与に好適な単一単位剤形を本明細書に提供する。
非経口剤形を、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内及び動脈内を含むが、それらに限定されない様々な経路によって患者に投与することができる。非経口剤形の投与は典型的には、夾雑物に対する患者の自然防御を回避するので、非経口剤形は、無菌であるか、又は患者に投与する前に滅菌が可能であることが好ましい。非経口剤形の例としては、注射にそのまま利用可能な溶液、注射のための医薬として許容し得る媒体にすぐ溶解又は懸濁することができる乾燥品、注射にそのまま利用可能な懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書で提供する局所剤形及び粘膜剤形としては、スプレー剤、エアロゾル剤、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、点眼薬若しくは他の眼科製剤、又は当業者に公知の他の形が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第16版及び第18版、Mack Publishing社、イーストン、PA (1980及び1990);及び「医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」、第4版、Lea & Febiger社、フィラデルフィア(1985)を参照。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形を含嗽剤又は経口ゲルとして処方することができる。
本明細書に提供する一部の実施態様において、活性成分は、同時に又は同じ投与経路で患者に投与されないことが好ましい。従って、医療実践者が使用する場合に、患者への適切な量の活性成分の投与を簡単にすることができるキットを本明細書に提供する。
本発明のいくつかの実施態様が、以下の非限定的実施例により例証される。
(6.1 3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの調製)
四塩化炭素(200mL)中の2-メチル-3-ニトロ安息香酸メチル(14.0g, 71.7mmol)及びN-ブロモスクシンイミド(15.3g, 86.1mmol)の攪拌混合物を、2cm離して配置した100W電球でフラスコを照らしながら、15時間ゆるやかな還流下で加熱した。この混合物を濾過し、固形物を塩化メチレン(50mL)で洗浄した。濾液を、水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン/酢酸エチル、8/2)、生成物19g(96%)を黄色固形物として得た:
トリエチルアミン(2.9g, 28.6mmol)を、テトラヒドロフラン(90mL)中の2-ブロモメチル-3-ニトロ安息香酸メチル(3.5g, 13.0mmol)及びL-グルタミンt-ブチルエステル塩酸塩(3.1g, 13.0mmol)の攪拌混合物へ滴加した。この混合物を24時間還流加熱した。この冷却した混合物へ、塩化メチレン(150mL)を添加し、混合物を水(2×40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(塩化メチレン中3%CH3OH)、粗生成物2.84g(60%)を得、これを直接次反応で使用した:
塩化水素ガスを、塩化メチレン(60mL)中のN-(1-オキソ-4-ニトロ-イソインドリン-2-イル)-L-グルタミンt-ブチル(3.6g, 9.9mmol)の攪拌している5℃溶液中で1時間泡立てた。次にこの混合物を室温でもう1時間攪拌した。エーテル(40mL)を添加し、得られた混合物を30分間攪拌した。スラリーを濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、生成物3.3gを得た:
無水塩化メチレン(150mL)中のN-(1-オキソ-4-ニトロイソインドリン-2-イル)-L-グルタミン(3.2g, 10.5mmol)の攪拌懸濁混合物を、イソプロパノール/ドライアイス浴により-40℃まで冷却した。この冷却した混合物へ、塩化チオニル(0.82mL, 11.3mmol)、引き続きピリジン(0.9g. 11.3mmol)を滴加した。30分後、トリエチルアミン(1.2g, 11.5mmol)を添加し、この混合物を-30〜-40℃で3時間攪拌した。この混合物を氷水(200mL)へ注ぎ、水層を塩化メチレン(40mL)により抽出した。塩化メチレン溶液を、水(2×60mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を真空中で除去し、固形残渣を酢酸エチル(20mL)でスラリーとし、生成物2.2g(75%)を白色固形物として得た:
メタノール(600mL)中の(S)-3-(1-オキソ-4-ニトロイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(1.0g, 3.5mmol)及び10%Pd/C(0.3g)の混合物を、Parr-Shaker装置内で、水素50psiで5時間水素化した。この混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空において濃縮した。この固形物を、温酢酸エチル中で30分間かけてスラリー化し、濾過し、且つ乾燥し、生成物0.46g(51%)を白色固形物として得た:
様々な細胞遺伝学的特徴のDLBCL細胞株のパネルを、それらのレナリドミド抗増殖活性に対する感受性について試験した。図1参照。細胞を、レナリドミドにより、37℃で5日間処理し;細胞の増殖を、3H-チミジン取り込み法を用いて測定した。3回の独立した実験の結果を示している(平均±SD)。0.1〜1μMで開始するレナリドミドは、DLBCL細胞のいくつかの系列、特にRiva細胞、U2932細胞、TMD8細胞及びOCI-Ly10細胞などのABC亜型細胞の増殖を有意に阻害した(p<0.05)。ABC亜型細胞は、GCB-DLBCL細胞及びPMBL細胞を含む他の亜型細胞よりも、抗増殖作用に対しより感受性があるように見える。
遺伝子発現分析を、DLBCL細胞株のパネルについて行った。図2A〜2D参照。自動化されたQiaCube(商標)システム(Qiagen社、バレンシア、CA)においてRNeasy(登録商標)ミニキットにより、総RNAを、対数期で成長しているDLBCL細胞から精製した。25〜100ngの総RNAで、リアル-タイム定量的逆転写-ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)を、標準方法に従い逆転写キット及び関心対象の遺伝子に特異的なTaqman(登録商標)PCRプローブ(Applied Biosystems社、フォスターシティー、CA)を用いて行った。生成物の量は、標準曲線を用いて計算し、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼに対して正規化した。2回の独立した実験の結果を、図2に示す(平均±SD)。
NF-κB活性を、対数期で増殖している細胞からの核抽出物を用い、Active Motif転写因子アッセイにより、DLBCL細胞株のパネルにおいて試験した。3回の独立した実験の結果を示している(平均±SD)。図3参照。これらの結果は、レナリドミド感受性ABC-DLBCL細胞(Riva、U2932、及びOCI-Ly10)は、非ABC型のDLBCL細胞(DB、OCI-Ly19、SUDHL4及びWSU-DLCL2など)よりも、はるかに高い活性を示すことを示唆している。
DLBCL細胞を、レナリドミド又はIKK1/2二重阻害薬(陽性阻害薬対照として使用)により、2日間処理した。処理後、NF-κB活性を、細胞からの核抽出物を用い、Active Motif転写因子アッセイにより、試験した。3〜4回の独立した実験の結果を、図5に示す(平均±SD)。臨床的に達成可能な濃度であるレナリドミド1μMは、NF-κBのp65活性(p<0.001)及びp50活性(p<0.05)を有意に阻害する。レナリドミドは、U2932細胞などの、一部のDLBCL系列のABC亜型において、NF-κB活性を阻害することがわかった。
OCI0Ly10細胞亜型に対するレナリドミドの有効性を、インビボマウス異種移植片モデルにおいて調べた。6〜12週齢の雌のCB.17 SCIDマウスに、100%Matrigel中の1×107個OCI-Ly10腫瘍細胞の約0.2mL/マウスを、脇腹に皮下注射した。一旦腫瘍が平均サイズ100〜150mgに達したならば、レナリドミド処置を開始した。体重を5/2、その後試験の終了時まで隔週(biweekly)に測定した。腫瘍のキャリーパー測定を、隔週で行った。本試験のエンドポイントは、腫瘍増殖遅延(TGD)であった。TGD率(%TGD)を計算した。動物は、個別にモニタリングした。本試験のエンドポイントは、腫瘍容積約1000m3、又は60日間の、いずれか先に生じたものであった。療法に対する反応は、より長期に追跡することができる。この処置計画を下記表3に示す。
Claims (38)
- 前記非ホジキンリンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫である、請求項1記載の方法。
- 前記非ホジキンリンパ腫が、活性化B細胞表現型のものである、請求項1記載の方法。
- 前記びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫が、活性化B細胞表現型のものである、請求項2記載の方法。
- 前記びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫が、RIVA、U2932、TMD8又はOCI-Ly10細胞株において過剰発現された1種以上のバイオマーカーの発現により特徴付けられる、請求項4記載の方法。
- 3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンによる治療に対し感受性がある非ホジキンリンパ腫を有する患者の確定が、活性化B細胞亜型としての患者の非ホジキンリンパ腫の型の特徴決定を含む、請求項1記載の方法。
- 前記非ホジキンリンパ腫の表現型が、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の活性化B細胞亜型として特徴付けられる、請求項6記載の方法。
- 前記非ホジキンリンパ腫の表現型が、RIVA、U2932、TMD8又はOCI-Ly10細胞株において過剰発現された1種以上のバイオマーカーの発現により特徴付けられる、請求項6記載の方法。
- 前記非ホジキンリンパ腫の表現型の同定が、リンパ腫を有する患者から生体試料を入手することを含む、請求項1記載の方法。
- 前記生体試料が、リンパ節生検、骨髄生検、又は末梢血腫瘍細胞の試料である、請求項9記載の方法。
- 3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンによる治療に対し感受性がある非ホジキンリンパ腫を有する患者の確定が、活性化B細胞表現型に関連した遺伝子の同定を含む、請求項1記載の方法。
- 前記活性化B細胞表現型に関連した遺伝子が、IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及びBLIMP/PDRM1からなる群から選択される、請求項11記載の方法。
- 3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンによる治療に対し感受性がある非ホジキンリンパ腫を有する患者の確定が、患者から入手した生体試料中のNF-κB活性のレベルを測定することを含む、請求項1記載の方法。
- 前記生体試料が、リンパ節生検、骨髄生検、又は末梢血腫瘍細胞の試料である、請求項13記載の方法。
- 前記活性化B細胞亜型としての患者の非ホジキンリンパ腫の表現型の特徴決定が:
(i)活性化B細胞亜型細胞の生存に必須のSPIBという造血器特異的Etsファミリー転写因子の過剰発現;
(ii)GCB亜型細胞よりもより高い構成性IRF4/MUM1発現;
(iii)3-トリソミーによりアップレギュレートされたより高い構成性FOXP1発現;
(iv)より高い構成性Blimp1、すなわちPRDM1の発現;
(v)より高い構成性CARD11遺伝子発現;及び
(vi)非活性化B細胞亜型DLBCL細胞に比べ増加したレベルのNF-κB活性:
の1つ以上の測定を含む、請求項6記載の方法。 - 治療的有効量の1種以上の追加の活性薬の投与を更に含む、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 前記追加の活性薬が、アルキル化剤、アデノシン類似体、糖質コルチコイド、キナーゼ阻害薬、SYK阻害薬、PDE3阻害薬、PDE7阻害薬、ドキソルビシン、クロラムブシル、ビンクリスチン、ベンダムスチン、フォルスコリン及びリツキシマブからなる群から選択される、請求項16記載の方法。
- 前記追加の活性薬が、リツキシマブである、請求項17記載の方法。
- 前記化合物が、1日当たり約10〜約50mgの量で投与される、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物が、1日当たり約10、15、20、25又は50mgの量で投与される、請求項19記載の方法。
- 前記化合物が経口投与される、請求項19記載の方法。
- 前記化合物が、カプセル剤又は錠剤で投与される、請求項21記載の方法。
- 前記化合物が、10mg又は25mgのカプセル剤で投与される、請求項22記載の方法。
- 前記びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫が、従来型療法に対し再発性、難治性又は抵抗性である、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物が、21日間の投薬、それに続く7日間の休薬の28日周期で投与される、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- (i)患者から生体試料を入手する工程;
(ii)この生体試料中のNF-κB活性のレベルを測定する工程;及び
(iii)該生体試料中のNF-κB活性のレベルを、非活性化B細胞性リンパ腫亜型の生体試料のそれと比較する工程:
を含む、非ホジキンリンパ腫患者の治療に対する腫瘍反応を予測する方法であって:
ここで、非活性化B細胞亜型リンパ腫細胞に比べ増加したNF-κB活性のレベルが、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン治療に対する効果的患者腫瘍反応の可能性を示す、前記方法。 - (i)患者から生体試料を入手する工程;
(ii)この生体試料中のNF-κB活性のレベルを測定する工程;
(iii)3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、又はその塩、溶媒和物若しくは水和物の治療的有効量を該患者へ投与する工程;
(iv)該患者から第二の生体試料を入手する工程;
(v)この第二の生体試料中のNF-κB活性のレベルを測定する工程;及び
(vi)第一の生体試料中のNF-κB活性のレベルを、第二の生体試料中のそれと比較する工程:
を含む、非ホジキンリンパ腫患者の治療に対する腫瘍反応をモニタリングする方法であって:
ここで、第一の生体試料に比べ減少した第二の生体試料中のNF-κB活性のレベルが、
効果的患者腫瘍反応の可能性を示す、前記方法。 - (i)患者から生体試料を入手する工程;
(ii)この生体試料中のNF-κB活性のレベルを測定する工程;及び
(iii)該生体試料中のNF-κB活性のレベルを、対照未治療試料と比較する工程:
を含む、非ホジキンリンパ腫患者における薬物治療プロトコールの患者服薬遵守をモニタリングする方法であって:
ここで、対照に比べ減少した生体試料中のNF-κB活性のレベルが、薬物治療プロトコールの患者服薬遵守を示す、前記方法。 - 前記非ホジキンリンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫である、請求項26〜28のいずれか一項記載の方法。
- 前記NF-κB活性のレベルが、酵素結合免疫吸着アッセイにより測定される、請求項26〜28のいずれか一項記載の方法。
- (i)患者から生体試料を入手する工程;
(ii)この試料からタンパク質又はRNAを精製する工程;及び
(iii)非ホジキンリンパ腫の活性化B細胞表現型に関連した遺伝子の、対照の非ホジキンリンパ腫の非活性化B細胞表現型と比べ増加した発現を同定する工程:
を含む、非ホジキンリンパ腫患者における治療に対する腫瘍反応を予測する方法であって、
ここで、非ホジキンリンパ腫の活性化B細胞表現型に関連した遺伝子の増加した発現が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン治療に対する効果的な患者腫瘍反応の可能性を示す、前記方法。 - 前記生体試料が、腫瘍組織である、請求項31記載の方法。
- 増加した発現が、約1.5×、2.0×、3×、5×又はそれ以上の増加である、請求項31記載の方法。
- 前記活性化B細胞表現型に関連した遺伝子が、IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及びBLIMP/PDRM1からなる群から選択される、請求項31〜33のいずれか一項記載の方法。
- 前記非ホジキンリンパ腫の活性化B細胞表現型に関連した遺伝子の発現の同定が、定量的リアル-タイムPCRにより実行される、請求項31〜33のいずれか一項記載の方法。
- (i)固形支持体;及び
(ii)生体試料中の非ホジキンリンパ腫の活性化B細胞表現型のバイオマーカーの発現を検出する手段:
を含む、非ホジキンリンパ腫患者における3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンによる治療に対する腫瘍反応を予測するキット。 - 前記バイオマーカーが、NF-κBである、請求項36記載のキット。
- 前記バイオマーカーが、活性化B細胞表現型に関連した遺伝子であり、且つIRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及びBLIMP/PDRM1からなる群から選択される、請求項36記載のキット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31367010P | 2010-03-12 | 2010-03-12 | |
US61/313,670 | 2010-03-12 | ||
PCT/US2011/028097 WO2011112933A1 (en) | 2010-03-12 | 2011-03-11 | Methods for the treatment of non-hodgkin's lymphomas using lenalidomide, and gene and protein biomarkers as a predictor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013522236A true JP2013522236A (ja) | 2013-06-13 |
JP2013522236A5 JP2013522236A5 (ja) | 2014-04-24 |
Family
ID=43799739
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012557280A Pending JP2013522236A (ja) | 2010-03-12 | 2011-03-11 | レナリドミドを使用する非ホジキンリンパ腫の治療方法、並びに予測因子としての遺伝子及びタンパク質バイオマーカー |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20110223157A1 (ja) |
EP (1) | EP2544687A1 (ja) |
JP (1) | JP2013522236A (ja) |
KR (1) | KR20130038838A (ja) |
CN (1) | CN103068386A (ja) |
AR (1) | AR080505A1 (ja) |
AU (1) | AU2011224166B2 (ja) |
CA (1) | CA2792872A1 (ja) |
MX (1) | MX2012010367A (ja) |
TW (1) | TWI509247B (ja) |
WO (1) | WO2011112933A1 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015524478A (ja) * | 2012-08-09 | 2015-08-24 | セルジーン コーポレイション | 3−(4−((4−(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオンを使用する癌の治療方法 |
JP2017503481A (ja) * | 2013-12-06 | 2017-02-02 | セルジーン コーポレイション | 血液癌を治療する方法及び免疫調節療法に対する臨床的感受性の予測因子としてのバイオマーカーの使用 |
JP2018536387A (ja) * | 2015-09-29 | 2018-12-13 | エイチティージー モレキュラー ダイアグノスティクス, インコーポレイテッド | びまん性大細胞型b細胞性リンパ腫(dlbcl)を亜型決定するための方法 |
JP2019504063A (ja) * | 2016-01-08 | 2019-02-14 | セルジーン コーポレイション | がんの治療方法と、治療法に対する臨床的感度の予測因子としてのバイオマーカーの使用 |
JP2020143083A (ja) * | 2014-05-19 | 2020-09-10 | セルジーン コーポレイション | 全身性エリテマトーデスの治療のための3−(4−((4−(モルホリノメチル−ベンジル)オキシ)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102448472A (zh) | 2009-05-25 | 2012-05-09 | 国立大学法人东京工业大学 | 包含与中枢神经细胞的增殖和分化相关的核因子的药物组合物 |
KR20140024914A (ko) | 2011-04-29 | 2014-03-03 | 셀진 코포레이션 | 예측인자로 세레브론을 사용하는 암 및 염증성 질환의 치료를 위한 방법 |
ES2699810T3 (es) | 2012-06-29 | 2019-02-12 | Celgene Corp | Métodos para determinar la eficacia de fármacos usando proteínas asociadas a cereblon |
US20150038511A1 (en) | 2012-08-09 | 2015-02-05 | Celgene Corporation | Treatment of immune-related and inflammatory diseases |
US9587281B2 (en) | 2012-08-14 | 2017-03-07 | Celgene Corporation | Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment |
WO2014047422A1 (en) | 2012-09-20 | 2014-03-27 | Emory University | CLASSIFIERS OF NF-kB PATHWAY ACTIVATION, DEVICES, AND METHODS OF USE THEREOF |
TWI654979B (zh) | 2013-04-17 | 2019-04-01 | 美商標誌製藥公司 | 使用tor激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法 |
CN105358177B (zh) * | 2013-04-17 | 2018-11-23 | 西格诺药品有限公司 | 包含tor激酶抑制剂和imid化合物的联合疗法用于治疗癌症 |
JP2016521280A (ja) | 2013-05-03 | 2016-07-21 | セルジーン コーポレイション | 併用療法を用いて癌を治療する方法 |
LV14985B (lv) | 2013-10-14 | 2015-06-20 | Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts | Lenalidomīda iegūšanas process |
WO2015077058A2 (en) * | 2013-11-08 | 2015-05-28 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for selecting a treatment for b-cell neoplasias |
JP6640126B2 (ja) | 2014-06-27 | 2020-02-05 | セルジーン コーポレイション | セレブロン及び他のe3ユビキチンリガーゼの立体構造の変化を誘導するための組成物及び方法 |
WO2017044793A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods of characterizing resistance to modulators of cereblon |
WO2017117118A1 (en) | 2015-12-28 | 2017-07-06 | Celgene Corporation | Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases |
CN110121338A (zh) * | 2016-07-13 | 2019-08-13 | 武田药品工业株式会社 | 脾酪氨酸激酶抑制剂和其他治疗剂的组合 |
WO2018144445A1 (en) * | 2017-01-31 | 2018-08-09 | Celgene Corporation | Methods for treating hematological cancer and the use of biomarkers as a predictor for responsiveness to treatment compounds |
SG11201912403SA (en) | 2017-06-22 | 2020-01-30 | Celgene Corp | Treatment of hepatocellular carcinoma characterized by hepatitis b virus infection |
KR20210069642A (ko) | 2018-10-01 | 2021-06-11 | 셀진 코포레이션 | 암 치료를 위한 병용 요법 |
WO2020076936A1 (en) * | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Celgene Corporation | Methods of classifying diffuse large b-cell lymphoma |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006528973A (ja) * | 2003-05-15 | 2006-12-28 | セルジーン・コーポレーション | 3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンの多形相を含む、ガン治療用医薬組成物 |
WO2008019065A1 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-14 | Celgene Corporation | Use of 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment of mantle cell lymphomas |
WO2009020590A1 (en) * | 2007-08-07 | 2009-02-12 | Celgene Corporation | Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy |
WO2009021034A2 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | University Of Rochester | Methods of treating b-cell cancers |
WO2009075797A2 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-18 | Celgene Corporation | Biomarkers for predicting the sensitivity of cells to immunomodulatory compounds during treatment of non-hodgkin's lymphoma |
JP2009191072A (ja) * | 2002-05-17 | 2009-08-27 | Celgene Corp | 癌および他の疾患を治療および管理するための免疫調節性化合物を用いた方法および組成物 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3536809A (en) * | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4008719A (en) * | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US5391485A (en) | 1985-08-06 | 1995-02-21 | Immunex Corporation | DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues |
US4810643A (en) | 1985-08-23 | 1989-03-07 | Kirin- Amgen Inc. | Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor |
JPS63500636A (ja) * | 1985-08-23 | 1988-03-10 | 麒麟麦酒株式会社 | 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするdna |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
US5120548A (en) * | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
US5733566A (en) * | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
EP0456950A1 (en) * | 1990-05-16 | 1991-11-21 | CONTRAVES ITALIANA S.p.A. | Actuator for restraint/release (R/R) devices, particularly for space applications |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5360352A (en) * | 1992-12-24 | 1994-11-01 | The Whitaker Corporation | Wire retainer for current mode coupler |
US5591767A (en) * | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
US7968569B2 (en) * | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
US7393862B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-07-01 | Celgene Corporation | Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias |
-
2011
- 2011-03-11 EP EP11709300A patent/EP2544687A1/en not_active Withdrawn
- 2011-03-11 MX MX2012010367A patent/MX2012010367A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-11 KR KR1020127026568A patent/KR20130038838A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-03-11 WO PCT/US2011/028097 patent/WO2011112933A1/en active Application Filing
- 2011-03-11 AR ARP110100782A patent/AR080505A1/es unknown
- 2011-03-11 TW TW100108463A patent/TWI509247B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-03-11 AU AU2011224166A patent/AU2011224166B2/en not_active Ceased
- 2011-03-11 CA CA2792872A patent/CA2792872A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-11 CN CN2011800230775A patent/CN103068386A/zh active Pending
- 2011-03-11 US US13/046,527 patent/US20110223157A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-11 JP JP2012557280A patent/JP2013522236A/ja active Pending
-
2015
- 2015-03-03 US US14/636,949 patent/US20150174114A1/en not_active Abandoned
- 2015-09-18 US US14/858,594 patent/US20160008344A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009191072A (ja) * | 2002-05-17 | 2009-08-27 | Celgene Corp | 癌および他の疾患を治療および管理するための免疫調節性化合物を用いた方法および組成物 |
JP2006528973A (ja) * | 2003-05-15 | 2006-12-28 | セルジーン・コーポレーション | 3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンの多形相を含む、ガン治療用医薬組成物 |
WO2008019065A1 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-14 | Celgene Corporation | Use of 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment of mantle cell lymphomas |
WO2009021034A2 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | University Of Rochester | Methods of treating b-cell cancers |
WO2009020590A1 (en) * | 2007-08-07 | 2009-02-12 | Celgene Corporation | Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy |
WO2009075797A2 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-18 | Celgene Corporation | Biomarkers for predicting the sensitivity of cells to immunomodulatory compounds during treatment of non-hodgkin's lymphoma |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
JPN6015008631; John P. Leonard et al.: 'Targeted Treatent and New Agents in Diffuse Large B-Cell Lymphoma' Seminars in HEMATOLOGY Vol.45 (suppl 2), 2008, S11-S16 * |
JPN6015008633; R. Eric Davis et al.: 'Constitutive Nuclear Factor kappaB Activity Is Required for Survival of Activated B Cell-like Diffuse L' The Journal of Experimental Medicine Vol.194, No.12, 20011217, 1861-1874 * |
JPN6015008634; Laura Pasqualucci et al.: 'Inactivation of the PRDM1/BLIMP1 gene in diffuse large B cell lymphoma' The Journal of Experimental Medicine Vol.203, No.2, 20060221, 311-317 * |
JPN6015008636; Lenz et al.: 'Molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma arese by distince genetic pathways' PNAS Vol.105, No.36, 20080909, 13520-13525 * |
JPN6015008639; P L Zinzani et al.: 'Identification of outcome predictors in diffuse large B-cell lymphoma. Immunohistochemical profiling' Malignant Lymphomas Vol.90, No.3, 2005, 341-347 * |
JPN6015008640; William W.L. Choi et al.: 'A New Immunostain Algorithm Classifies Diffuse Large B-Cell Lymphoma into Molecular Subtypes with Hi' Clinical Cancer Research Vol.15, No.17, 20090901, 5494-5502 * |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015524478A (ja) * | 2012-08-09 | 2015-08-24 | セルジーン コーポレイション | 3−(4−((4−(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオンを使用する癌の治療方法 |
JP2017503481A (ja) * | 2013-12-06 | 2017-02-02 | セルジーン コーポレイション | 血液癌を治療する方法及び免疫調節療法に対する臨床的感受性の予測因子としてのバイオマーカーの使用 |
JP2020143083A (ja) * | 2014-05-19 | 2020-09-10 | セルジーン コーポレイション | 全身性エリテマトーデスの治療のための3−(4−((4−(モルホリノメチル−ベンジル)オキシ)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン |
JP2018536387A (ja) * | 2015-09-29 | 2018-12-13 | エイチティージー モレキュラー ダイアグノスティクス, インコーポレイテッド | びまん性大細胞型b細胞性リンパ腫(dlbcl)を亜型決定するための方法 |
US11384399B2 (en) | 2015-09-29 | 2022-07-12 | Htg Molecular Diagnostics, Inc. | Methods for subtyping diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) |
JP2019504063A (ja) * | 2016-01-08 | 2019-02-14 | セルジーン コーポレイション | がんの治療方法と、治療法に対する臨床的感度の予測因子としてのバイオマーカーの使用 |
JP2021121799A (ja) * | 2016-01-08 | 2021-08-26 | セルジーン コーポレイション | がんの治療方法と、治療法に対する臨床的感度の予測因子としてのバイオマーカーの使用 |
JP7113942B2 (ja) | 2016-01-08 | 2022-08-05 | セルジーン コーポレイション | がんの治療方法と、治療法に対する臨床的感度の予測因子としてのバイオマーカーの使用 |
US11460471B2 (en) | 2016-01-08 | 2022-10-04 | Celgene Corporation | Methods for treating cancer and the use of biomarkers as a predictor of clinical sensitivity to therapies |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2544687A1 (en) | 2013-01-16 |
CN103068386A (zh) | 2013-04-24 |
CA2792872A1 (en) | 2011-09-15 |
AU2011224166B2 (en) | 2014-08-21 |
US20160008344A1 (en) | 2016-01-14 |
TWI509247B (zh) | 2015-11-21 |
US20150174114A1 (en) | 2015-06-25 |
KR20130038838A (ko) | 2013-04-18 |
AR080505A1 (es) | 2012-04-11 |
AU2011224166A1 (en) | 2012-10-04 |
TW201135231A (en) | 2011-10-16 |
MX2012010367A (es) | 2012-11-23 |
WO2011112933A1 (en) | 2011-09-15 |
US20110223157A1 (en) | 2011-09-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2013522236A (ja) | レナリドミドを使用する非ホジキンリンパ腫の治療方法、並びに予測因子としての遺伝子及びタンパク質バイオマーカー | |
JP6348192B2 (ja) | 3−(5−アミノ−2−メチル−4−オキソ−4h−キナゾリン−3−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンを用いる癌の治療方法 | |
TWI653977B (zh) | 利用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮治療癌症之方法 | |
JP2017503481A (ja) | 血液癌を治療する方法及び免疫調節療法に対する臨床的感受性の予測因子としてのバイオマーカーの使用 | |
US20200118646A1 (en) | Methods of classifying diffuse large b-cell lymphoma | |
WO2017096184A1 (en) | Treatment of diffuse large b-cell lymphoma and of non-hodgkin's lymphome using lenalidomide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140304 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140304 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150310 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150604 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20151124 |