TWI653977B - 利用３－（４－（（４－（嗎啉基甲基）苄基）氧基）－１－氧異吲哚啉－２－基）六氫吡啶－２，６－二酮治療癌症之方法 - Google Patents

利用３－（４－（（４－（嗎啉基甲基）苄基）氧基）－１－氧異吲哚啉－２－基）六氫吡啶－２，６－二酮治療癌症之方法

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Abstract

本文提供治療、預防及/或處理癌症之方法，其包含向患者投與3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。

Description

利用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮治療癌症之方法
本申請案主張2012年8月9日申請之美國臨時申請案第61/681,447號及2012年11月5日申請之美國臨時申請案第61/722,727號之優先權，該兩個文獻皆以全文引用的方式併入本文中。
本文提供治療、預防及/或處理癌症之方法，其包含向患者投與3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。
2.1 癌症之病理學
癌症之主要特徵在於來源於給定正常組織之異常細胞數目增加、鄰近組織受此等異常細胞侵襲、或惡性細胞經淋巴或血液傳播性擴散至區域淋巴結及遠端部位(轉移)。臨床資料及分子生物學研究指示，癌症為一個始於在某些條件下可能發展為瘤形成之微小腫瘤前期變化的多步驟過程。贅生性病變可由純系演化且顯現出遞增的侵襲、生長、轉移及異質性之能力，尤其是在使贅生性細胞逃脫宿主之免疫監視的條件下。Roitt,I.,Brostoff,J及Kale,D.,Immunology,17.1- 17.12(第3版，Mosby,St.Louis,Mo.,1993)。
有眾多的癌症在醫學文獻中得以詳細描述。實例包括肺癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳癌、腦癌及腸癌。癌症之發病率隨著一般人群之老齡化、新癌症之出現及易感人群(例如感染AIDS或過度暴露於日光的人)增多而持續攀升。因此，對可用於治療患有癌症之患者之新方法及組合物存在極大需求。
許多類型之癌症與新血管形成(一種稱為血管生成之過程)有關。已闡明腫瘤誘發之血管生成中所涉及之若干機制。此等機制中最直接相關者為腫瘤細胞對具有血管生成特性之細胞因子之分泌。此等細胞因子之實例包括酸性及鹼性纖維母細胞生長因子(a,b-FGF)、血管生成素(angiogenin)、血管內皮生長因子(VEGF)及TNF-α。或者，腫瘤細胞可經由產生蛋白酶且隨後使儲存一些細胞因子(例如b-FGF)之細胞外基質分解來釋放血管生成肽。血管生成亦可經由募集發炎性細胞(尤其是巨噬細胞)且其隨後釋放血管生成細胞因子(例如TNF-α、b-FGF)來間接誘導。
淋巴瘤係指起源於淋巴系統之癌症。淋巴瘤之特徵在於淋巴細胞-B淋巴細胞及T淋巴細胞(亦即，B細胞及T細胞)之惡性贅瘤。淋巴瘤一般始於淋巴結或包括(但不限於)胃或腸在內之器官中的淋巴組織之集合。在一些情況下，淋巴瘤可能涉及骨髓及血液。淋巴瘤可由身體之一個部位擴散至其他部分。
各種形式淋巴瘤之治療描述於例如美國專利第7,468,363號中，該文獻之全文以引用的方式併入本文中。該等淋巴瘤包括(但不限於)霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、活化B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡中心性淋巴瘤、轉化型淋巴瘤、中度分化之淋巴細胞性淋巴瘤、中度分化型淋巴細胞性淋巴瘤(ILL)、彌漫性低 分化型淋巴細胞性淋巴瘤(PDL)、中心細胞性淋巴瘤、彌漫性小核裂細胞淋巴瘤(DSCCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、皮膚T細胞淋巴瘤及外套區淋巴瘤及低級濾泡性淋巴瘤。
非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)為美國男性與女性之第五大常見癌症，且在2007年估計有63,190例新病例及18,660例死亡。Jemal A等人，CA Cancer J Clin 2007；57(1)：43-66。發生NHL之機率隨年齡增長而增加，且在過去十年中，老年人之NHL發病率穩步上升，從而引起了對美國人群老齡化趨勢之關注。Clarke C A等人，Cancer 2002；94(7)：2015-2023(同上)。
彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)大約佔非霍奇金氏淋巴瘤之三分之一。儘管一些DLBCL患者已利用傳統化學療法治癒，但其餘患者卻死於該疾病。抗癌藥使得可能藉由在成熟T細胞及B細胞中直接誘導細胞凋亡來快速且持續地耗盡淋巴細胞。參見K.Stahnke.等人，Blood 2001,98：3066-3073。已顯示絕對淋巴細胞計數(ALC)可為濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤之預後因子，且最近之結果已表明ALC在診斷時為彌漫性大B細胞淋巴瘤之重要預後因子。參見D.Kim等人，Journal of Clinical Oncology,2007 ASCO Annual Meeting Proceedings，第I部分.第25卷，第18S期(6月20日增刊)，2007：8082。
白血病係指造血組織的惡性贅瘤。各種形式之白血病描述於例如美國專利第7,393,862號及2002年5月17日申請之美國臨時專利申請案第60/380,842號中，該等文獻之全文以引用的方式併入本文中。儘管據報導，病毒在動物中引起若干種形式之白血病，但人類白血病之病因在很大程度上仍未知。The Merck Manual,944-952(第17版，1999)。惡性轉化通常係在單一細胞中經由兩個或兩個以上步驟發生，隨後為增殖及純系擴增。在一些白血病中，已根據一致的白血病細胞形態及特定臨床特徵鑑別出特定染色體易位(例如，在慢性髓細 胞白血病中9與22之易位，及在急性前髓細胞白血病中15與17之易位)。急性白血病主要為未分化之細胞群體且慢性白血病為較成熟之細胞形式。
急性白血病分為淋巴母細胞型(ALL)及非淋巴母細胞型(ANLL)。The Merck Manual,946-949(第17版，1999)。其可根據法美英(French-American-British；FAB)分類法或根據其分化類型及程度，藉由其形態學及細胞化學外觀進一步細分。使用特異性B細胞及T細胞及髓系抗原單株抗體對分類最有幫助。ALL主要為一種兒童疾病，其係由實驗室研究結果及骨髓檢查確定。ANLL(亦稱為急性骨髓性白血病或急性髓母細胞白血病(AML))在所有年齡均會發生，且為在成年人中較常見之急性白血病；其係通常與輻射作為致病原有關之形式。
慢性白血病係描述為慢性淋巴細胞白血病(CLL)或慢性髓細胞白血病(CML)。The Merck Manual,949-952(第17版，1999)。CLL之特徵在於在血液、骨髓及淋巴器官中出現成熟淋巴細胞。CLL之特點為持續、絕對之淋巴細胞增多(>5,000/μL)及骨髓中淋巴細胞增多。大多數CLL患者還出現具有B細胞特徵之淋巴細胞之純系擴增。CLL為一種中年或老年疾病。在CML中，特有特徵為在血液、骨髓、肝臟、脾及其他器官中所有分化階段之顆粒球性細胞佔主導。有症狀患者在診斷時，總白血球(WBC)計數通常為約200,000個/μL，但可達到1,000,000個/μL。CML因存在費城染色體(Philadelphia chromosome)而相對易於診斷。
除急性及慢性之分類之外，亦基於使前驅體或周邊中產生該病症之細胞對贅瘤進行分類。參見例如美國專利公開案第2008/0051379號，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。前驅贅瘤包括ALL及淋巴母細胞淋巴瘤且在淋巴細胞分化成T細胞或B細胞之前發生於淋巴細胞中。周邊贅瘤為發生於已分化成T細胞或B細胞之淋巴細胞中 之贅瘤。該等周邊贅瘤包括(但不限於)B細胞CLL、B細胞前淋巴細胞白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織之結外邊緣區B細胞淋巴瘤、淋巴結邊緣區淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、毛細胞白血病、漿細胞瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)。在超過95%之CLL病例中，純系擴增係屬於B細胞譜系。參見Cancer：Principles & Practice of Oncology(第3版)(1989)(第1843-1847頁)。在不到5%之CLL病例中，腫瘤細胞具有T細胞表型。儘管有此等分類，但正常造血作用之病理性減弱仍為所有白血病之特點。
多發性骨髓瘤(MM)為骨髓中漿細胞之癌症。通常，漿細胞產生抗體且在免疫功能中起關鍵作用。然而，此等細胞不受控制之生長會引起骨痛及骨折、貧血、感染及其他併發症。多發性骨髓瘤為第二大常見的血液科惡性疾病，但多發性骨髓瘤之確切成因仍然未知。多發性骨髓瘤在血液、尿及器官中引起高蛋白質含量，包括(但不限於)M-蛋白及其他免疫球蛋白(抗體)、白蛋白及β-2微球蛋白。M-蛋白(單株蛋白質之簡稱)，亦稱為副蛋白質，為骨髓瘤漿細胞產生之特別異常之蛋白質，且可見於幾乎所有患有多發性骨髓瘤之患者之血液或尿中。
骨骼症狀(包括骨痛)為多發性骨髓瘤最顯著之臨床症狀之一。惡性漿細胞釋放破骨細胞刺激因子(包括IL-1、IL-6及TNF)，其使骨中鈣流失從而導致溶骨病變；高鈣血症為另一症狀。破骨細胞刺激因子，亦稱為細胞因子，可防止細胞凋亡或骨髓瘤細胞死亡。50%之患者在診斷時具有可以放射學方式偵測之骨髓瘤相關性骨骼病變。多發性骨髓瘤之其他常見臨床症狀包括多發性神經病、貧血、黏性過大、感染及腎機能不全。
實體腫瘤為組織之異常塊狀物，其可含有但通常不含囊腫或液 區。實體腫瘤可為良性腫瘤(不為癌症)或惡性腫瘤(癌症)。實體腫瘤之不同類型係根據形成其之細胞的類型來命名。實體腫瘤類型之實例包括(但不限於)惡性黑素瘤、腎上腺癌、乳癌、腎細胞癌、胰臟癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及未知原發性癌瘤。通常投與患有各種類型或分期之實體腫瘤之患者的藥物包括(但不限於)西樂葆(celebrex)、依託泊苷(etoposide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、多烯紫杉醇(docetaxel)、卡培他濱(capecitabine)、IFN、他莫昔芬(tamoxifen)、IL-2、GM-CSF或其組合。
在初始療法後達成完全緩解之患者具有良好治癒機會，而不到10%之無反應或復發型患者持續3年以上才達成治癒或反應。參見Cerny T等人，Ann Oncol 2002；13增刊4：211-216。
已知利妥昔單抗(Rituximab)可耗盡正常宿主B細胞。參見M.Aklilu等人，Annals of Oncology 15：1109-1114,2004。儘管此療法普遍使用，但在淋巴瘤患者中用利妥昔單抗耗盡B細胞之長期免疫作用及重建B細胞池之特徵尚未充分確定。參見Jennifer H.Anolik等人，Clinical Immunology，第122卷，第2期，2007年2月，第139-145頁。
用於患有復發性或難治性疾病之患者的方法主要依賴於實驗性治療，隨後為幹細胞移植，此可能不適於體能狀態不佳或高齡之患者。因此，對可用於治療患有NHL之患者之新方法存在極大需求。
已充分確定癌症與細胞代謝改變之間的關聯。參見Cairns,R.A.等人，Nature Rev.,2011,11：85-95。對腫瘤細胞代謝及其相關遺傳變化之瞭解可用於鑑別改良之癌症治療方法。同上。舉例而言，已將經由葡萄糖代謝增加引起之腫瘤細胞存活及增殖與PIK3路徑關聯，藉此腫瘤抑制基因(諸如PTEN)之突變使腫瘤細胞代謝活化。同上。AKT1(亦稱為PKB)藉由與PFKFB3、ENTPD5、mTOR及TSC2(亦稱為馬鈴薯球蛋白(tuberin))發生各種相互作用來刺激與腫瘤細胞生長相關之葡 萄糖代謝。同上。
轉錄因子HIF1及HIF2主要負責細胞對通常與腫瘤有關之低氧條件之反應。同上。一旦活化，HIF1即促進腫瘤細胞進行糖酵解之能力。同上。因此，抑制HIF1可減緩或逆轉腫瘤細胞代謝。已將HIF1之活化與PI3K、腫瘤抑制蛋白(諸如VHL)、丁二酸去氫酶(SDH)及反丁烯二酸水合酶關聯。同上。致癌性轉錄因子MYC亦與腫瘤細胞代謝，具體言之與糖酵解有關。同上。MYC亦藉由麩醯胺酸代謝路徑促進細胞增殖。同上。
AMP活化蛋白激酶(AMPK)充當腫瘤細胞必須克服以進行增殖之代謝檢查點。同上。已鑑別出抑制腫瘤細胞中之AMPK信號傳導之若干突變。參見Shackelford,D.B.及Shaw,R.J.,Nature Rev.Cancer,2009,9：563-575。STK11已被鑑別為與AMPK之作用相關之腫瘤抑制基因。參見Cairns,R.A.等人，Nature Rev.,2011,11：85-95。
轉錄因子p53(一種腫瘤抑制因子)對調節細胞代謝亦具有重要作用。同上。腫瘤細胞中p53之喪失可能對腫瘤細胞代謝變為糖分解路徑作出重要貢獻。同上。OCT1轉錄因子(化學治療劑之另一潛在目標)可能與p53協作以調節腫瘤細胞代謝。同上。
丙酮酸激酶M2(PKM2)促進細胞代謝變化，該等變化藉由支持細胞增殖而使癌細胞具有代謝優勢。同上。舉例而言，已發現PKM2之表現優於PKM1之肺癌細胞具有該種優勢。同上。在臨床中，已鑑別出PKM2在許多癌症類型中過度表現。同上。因此，PKM2可為適用於早期腫瘤偵測之生物標記。
已將異檸檬酸去氫酶IDH1及IDH2之突變與腫瘤形成關聯，尤其是在神經膠母細胞瘤及急性骨髓白血病中。參見Mardis,E.R.等人，N.Engl.J.Med.,2009,361：1058-1066；Parsons,D.W.等人，Science,2008,321：1807-1812。
癌症之發病率隨著一般人群之老齡化、新癌症之出現及易感人群(例如，感染AIDS、老年或過度暴露於日光的人)增多而持續攀升。因此，對可用於治療患有癌症之患者，包括(但不限於)患有淋巴瘤、NHL、多發性骨髓瘤、AML、白血病及實體腫瘤之患者之新方法、治療及組合物存在極大需求。
因此，可控制及/或抑制不期望之血管生成或抑制某些細胞因子(包括TNFα)產生之化合物可用於治療及預防各種形式之癌症。
2.2 治療癌症之方法
當前之癌症療法可包括手術、化學療法、激素療法及/或輻射治療以根除患者體內之贅生性細胞(參見例如Stockdale,1998,Medicine,第3卷，Rubenstein及Federman編，第12章，第IV節)。近來，癌症療法亦可包括生物療法或免疫療法。所有此等方法對於患者均可能具有顯著缺點。舉例而言，手術可能因患者之健康狀況而顯示不當或可能不為患者所接受。另外，手術可能會不完全移除贅生性組織。輻射療法僅當贅生性組織對輻射展現之敏感性高於正常組織時才有效。輻射療法亦通常會引起嚴重副作用。激素療法很少作為單一藥劑給與。儘管激素療法可能有效，但其常用於在其他治療已移除大部分癌細胞後預防或延緩癌症復發。某些生物療法及其他療法數量有限且可能產生副作用，諸如皮疹或腫脹、類流感症狀(包括發熱、發冷及疲勞)、消化道問題或過敏性反應。
關於化學療法，存在可用於治療癌症之多種化學治療劑。多種癌症化學治療劑藉由抑制DNA合成直接起作用或藉由抑制三磷酸去氧核糖核苷酸前驅體之生物合成以防止DNA複製及伴隨的細胞分裂間接抑制DNA合成來起作用。Gilman等人，Goodman and Gilman's：The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版(McGraw Hill,New York)。
儘管有多種化學治療劑可用，但化學療法具有許多缺點。Stockdale,Medicine，第3卷，Rubenstein及Federman編，第12章，第10節，1998。幾乎所有化學治療劑均具有毒性，且化學療法引起顯著且通常危險之副作用，包括嚴重噁心、骨髓抑制及免疫抑制。另外，即使投與化學治療劑之組合，亦有許多腫瘤細胞對該等化學治療劑具抗性或產生抗性。實際上，對治療方案中所使用之特定化學治療劑具抗性之彼等細胞通常證實對其他藥物具抗性，即使彼等藥劑藉由與特定治療中所使用之藥物不同之機制起作用。此現象稱為多重藥物抗性。由於耐藥性，使得許多癌症證實難以用標準化學治療方案治療。
對用於治療、預防及處理癌症，尤其是難以用諸如手術、輻射療法、化學療法及激素療法之標準治療法治療之癌症，同時降低或避免與習知療法有關之毒性及/或副作用的安全且有效之方法存在顯著需要。
2.3 塞勒布隆(CEREBLON)
蛋白質塞勒布隆(CRBN)為在植物至人類中保持不變的具442個胺基酸之蛋白質。在人類中，CRBN基因已被鑑別為常染色體隱性非症候群型精神發育遲緩(ARNSMR)之候選基因。參見Higgins,J.J.等人，Neurology,2004,63：1927-1931。CRBN最初表徵為大鼠腦中與鈣活化之鉀通道蛋白(SLO1)相互作用的新穎含RGS蛋白，且隨後顯示其在具有AMPK7及DDB1之視網膜中與電壓閘控氯通道(CIC-2)相互作用。參見Jo,S.等人，J.Neurochem,2005,94：1212-1224；Hohberger B.等人，FEBS Lett,2009,583：633-637；Angers S.等人，Nature,2006,443：590-593。DDB1最初鑑別為與受損DNA結合蛋白2(DDB2)有關之核苷酸切除修復蛋白。其活性缺陷在具有著色性乾皮病互補群E(xeroderma pigmentosum complementation group E，XPE)之患者中引起修復缺陷。DDB1似乎亦充當許多不同DCX(DDB1-CUL4-X盒)E3泛素-蛋白 質連接酶複合物之組分，該複合物介導目標蛋白質之泛素化及後續蛋白酶體降解。CRBN亦已被鑑別為研發用於大腦皮層疾病之治療劑之目標。參見WO 2010/137547 A1。
近來已鑑別出塞勒布隆為與沙立度胺(thalidomide)結合引起出生缺陷之關鍵分子目標。參見Ito,T.等人，Science,2010,327：1345-1350。發現DDB1與CRBN相互作用，且因此間接與沙立度胺相關。此外，沙立度胺能夠在活體外抑制CRBN之自體泛素化，表明沙立度胺為E3泛素連接酶抑制劑。重要的是，在野生型細胞中，而非在具有防止沙立度胺結合之突變型CRBN結合位點之細胞中，此活性受沙立度胺抑制。沙立度胺結合位點定位於CRBN中高度保守之C端104個胺基酸之區域。CRBN中之個別點突變體Y384A與W386A均為對沙立度胺結合有缺陷的，且中雙重點突變體具有最低的沙立度胺結合活性。在斑馬魚及雞胚動物模型中證實了CRBN與沙立度胺之致畸作用之間的關聯。
對沙立度胺及其他藥物目標之瞭解將允許確定功效及/或毒性之分子機制且可產生具有改良之功效及毒性型態的藥物。
人類漿細胞(PC)及其前驅體在體液免疫反應中起重要作用，但也引起許多惡性B細胞病症，包括多發性骨髓瘤。B細胞分化成分泌抗體之漿細胞為免疫反應之關鍵組成部分。參見Jacob等人，Autoimmunity 2010,43(1),84-97。已鑑別出會引導引起漿細胞分化之發育程序的少量轉錄因子。PAX5及BCL6於活化B細胞中表現且主要藉由抑制分化起作用。PAX5抑制與包括PRDM1(編碼BLIMP-1蛋白之基因)、XBP1及IgJ(J鏈)在內之多種基因有關之基因。BCL6藉由抑制PRDM1來部分抑制漿細胞發育。參見Jourdan等人，Blood 2009,114(10),5173-5181；Kallies等人，Immunity 2007,26(5),555-566；Lenz等人，N.Engl.J.Med.2010,362,1417-1429。分化及高免疫球蛋白(Ig)分 泌亦需要IRF-4、XBP-1及BLIMP-1。IRF-4之表現在分化時明顯增加，此對於漿細胞形成及Ig分泌係必不可少的。XBP-1直接控制分泌路徑態樣且在漿細胞中藉由PAX5介導之基因抑制之喪失與轉錄後控制之組合而得到強烈誘導。BLIMP-1於漿細胞中表現，但不存在於B細胞個體發育之早期。參見Jourdan等人，Blood 2009,114(10),5173-5181；Kallies等人，Immunity 2007,26(5),555-566；Lenz等人，N.Engl.J.Med.2010,362,1417-1429。已證實，來那度胺(Lenalidomide)(一種免疫調節化合物)可有效治療多發性骨髓瘤及ABC淋巴瘤。免疫調節化合物對正常B細胞之潛在活性包括活化或抑制原生CD19+ B細胞(取決於刺激物)。在B腫瘤細胞中，免疫調節化合物抑制MCL及CLL中之多發性骨髓瘤及淋巴瘤增殖、腫瘤抑制基因誘導(週期素依賴性激酶抑制劑p21、p27等)、F-肌動蛋白聚合及CD20叢集，亦抑制MM中之C/EBPβ、IRF4、BLIMP-1及XBP-1表現，且抑制ABC淋巴瘤細胞中之NF-κB活化。
CD44(Pgp-1；H-CAM；Hermes；ECMR III；HUTCH-1)於白血球、紅血球及上皮細胞上表現。其為透明質酸(細胞外基質之一種主要組分)之受體且介導白血球之黏著，且參與多種細胞功能，包括淋巴細胞活化(亦視為活化B細胞之標記)、再循環及歸巢(homing)、造血及腫瘤轉移。參見Cichy等人，Journal of Cell Biology 2003,161(5),839-843。CD83(BL11；HB15；B細胞活化蛋白質)於細胞活化後之B細胞及T細胞上、樹突狀細胞、郎格罕氏細胞(Langerhans cell)及淋巴細胞上表現。其亦由活化時之B細胞表現且有助於調節B細胞功能，且由未成熟B細胞表現且負面地調節其在周邊中之進一步成熟及存活。參見Breloer等人，Trends in Immunology 2008,29(4),186-194。IgJ鏈(免疫球蛋白連接鏈)基因僅在B細胞在Ag及/或細胞因子刺激下終末分化成漿細胞之後表現。表現之IgJ鏈被併入IgM五聚體或IgA二聚體 中，且為Ab之細胞與黏膜分泌所必需的。類風濕性關節炎(RA)患者中之高IgJ鏈表現預示著缺少對利妥昔單抗之反應。IgJ(分泌抗體之漿母細胞的一種標記)之基線mRNA含量升高顯示對利妥昔單抗之臨床反應率降低。參見Owczarczyk等人，Science Translational Medicine 2011,3(101),92。
亦需要與塞勒布隆相互作用且隨後抑制B細胞分化成漿母細胞/漿細胞譜系之有效化合物。該化合物可抑制漿母細胞及漿細胞之發育及/或存活，且減少致病性自體抗體之產生，從而減輕自體抗體產生過剩為病理生理學所固有之疾病中之全部症狀。
本文提供治療及預防癌症，包括原發性及轉移性癌症以及難以用習知化學療法治療或對習知化學療法有抗性之癌症的方法，其包含向需要該治療或預防之患者投與治療或預防有效量的具有式I之結構之3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮，
或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物作為單一藥劑或作為組合療法之一部分。
在一個實施例中，該化合物為(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮，其具有式I-S之結構：
在一個實施例中，該化合物為(R)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮，其具有式I-R之結構：
本文亦提供處理癌症(例如防止其復發或延長緩解時間)之方法，其包含向需要該處理之患者投與治療或預防有效量之3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。
本文進一步提供治療、預防或處理癌症之方法，其包含向需要該治療、預防或處理之患者投與治療或預防有效量之3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物；與習知用於治療、預防或處理癌症之療法的組合。該等習知療法之實例包括(但不限於)手術、化學療法、輻射療法、激素療法、生物療法及免疫療法。
本文提供一種用於治療、預防或處理癌症之方法，其包含向需要該治療、預防或處理之患者投與足以提供約0.001至約100μM之穩態化合物血漿濃度之量的3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。在另一個實施例中，該量足以提供約0.001至約100μM之峰值穩態化合物血漿濃度。在另一個實施例中，該量足以提供約0.01至約100μM之谷值穩態化合物血漿濃度。在另一個實施例中，該量足以提供在約100至約100,000ng*hr/mL範圍內的化合物之曲線下面積(AUC)。
在某些實施例中，本文提供用於治療或處理淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病及實體腫瘤之方法。
在一些實施例中，淋巴瘤係選自由以下組成之群：霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、AIDS相關性淋巴瘤、退行性大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞淋巴瘤、母細胞性NK細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、伯基特樣淋巴瘤(小無裂細胞淋巴瘤)、小淋巴細胞性淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、鼻T細胞淋巴瘤、兒科淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、轉化型淋巴瘤、治療相關之T細胞淋巴瘤及瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)。
在一些實施例中，白血病係選自由以下組成之群：急性骨髓白血病(AML)、T細胞白血病、慢性骨髓白血病(CML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)及急性淋巴母細胞白血病(ALL)。
在一些實施例中，實體腫瘤係選自由以下組成之群：黑素瘤、頭頸腫瘤、乳癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、結腸 直腸癌及肝細胞癌。
在一些實施例中，本文提供使用預後因子治療或處理非霍奇金氏淋巴瘤(包括(但不限於)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))之方法。
在一些實施例中，本文提供使用基因及蛋白質生物標記作為對淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML及/或實體腫瘤之臨床敏感性及患者對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療之反應之預測劑的方法。
本文提供之方法涵蓋篩選或鑑別用於以3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療之癌症患者，例如淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML及實體腫瘤患者之方法。詳言之，本文提供用於選擇對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物之療法具有較高反應率之患者的方法。
在一個實施例中，本文提供一種預測淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML或實體腫瘤患者中腫瘤對治療之反應的方法，該方法包含自患者獲得腫瘤組織；自腫瘤純化出蛋白質或RNA；及藉由例如蛋白質或基因表現分析來量測生物標記之存在或不存在。所監測之表現可為例如mRNA表現或蛋白質表現。
在某些實施例中，生物標記為與DLBCL之活化B細胞表型有關之基因。該等基因係選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。在一個實施例中，生物標記為NF-κB。
在一個實施例中，mRNA或蛋白質係自腫瘤純化，且生物標記之存在或不存在係藉由基因或蛋白質表現分析進行量測。在某些實施例中，生物標記之存在或不存在係藉由定量即時PCR(QRT-PCR)、微陣列、流動式細胞測量術或免疫螢光法進行量測。在其他實施例中，生物標記之存在或不存在係藉由基於酶聯免疫吸附分析之方法(ELISA)或此項技術中已知之其他類似方法進行量測。
在另一實施例中，本文提供一種預測非霍奇金氏淋巴瘤患者中腫瘤對治療之反應的方法，該方法包含自患者獲得腫瘤細胞；在3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物存在或不存在下培養細胞；自培養之細胞純化出蛋白質或RNA；及藉由例如蛋白質或基因表現分析來量測生物標記之存在或不存在。所監測之表現可為例如mRNA表現或蛋白質表現。
在另一實施例中，本文提供一種監測淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML或實體腫瘤患者中腫瘤對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療之反應的方法。該方法包含自患者獲得生物樣品；量測生物樣品中生物標記之表現；向患者投與3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物；此後自患者獲得第二生物樣品；量測第二生物樣品中之生物標記表現；及比較表現量，其中治療後生物標記之表現量增加指示有效腫瘤反應之可能性。在一個實施例中，治療後生物標記表現量降低指示有效腫 瘤反應之可能性。所監測之生物標記表現可為例如mRNA表現或蛋白質表現。經治療樣品中之表現可增加例如約1.5倍、2.0倍、3倍、5倍或5倍以上。
在又一個實施例中，提供一種用於監測患者對藥物治療方案之順應性的方法。該方法包含自患者獲得生物樣品；量測樣品中至少一種生物標記之表現量；及確定與未處理對照樣品中之表現量相比患者樣品中之表現量是否增加或降低，其中表現增加或降低指示患者對藥物治療方案之順應性。在一個實施例中，一或多種生物標記之表現增加。所監測之生物標記表現可為例如mRNA表現或蛋白質表現。經治療樣品中之表現可增加例如約1.5倍、2.0倍、3倍、5倍或5倍以上。
在另一個實施例中，本文提供一種預測淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML或實體腫瘤患者對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療之敏感性的方法。在一個實施例中，患者為非霍奇金氏淋巴瘤患者，特定言之為DLBCL患者。該方法包含自患者獲得生物樣品；視情況自生物樣品中分離或純化出mRNA；藉由例如RT-PCR擴增mRNA轉錄物，其中特定生物標記之基線含量較高指示癌症將對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療敏感之可能性較高。在某些實施例中，生物標記為與活化B細胞表型有關之基因。該等基因係選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。
本文亦提供使用CRBN作為預測或預後因子，用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異 構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療或處理癌症之方法。在某些實施例中，本文提供篩選或鑑別使用CRBN含量作為預測或預後因子，以3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療之癌症患者的方法。在一些實施例中，本文提供用於選擇對使用CRBN含量作為預測或預後因子用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物之療法具有較高反應率之患者的方法。
在一個實施例中，本文提供一種預測患者對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療癌症之反應的方法，該方法包含自患者獲得生物材料，及量測CRBN之存在或不存在。在一個實施例中，該方法包含自患者獲得癌細胞；在3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物存在或不存在下培養細胞；自培養之細胞純化出蛋白質或RNA；及藉由例如蛋白質或基因表現分析來量測生物標記之存在或不存在。所監測之表現可為例如mRNA表現或蛋白質表現。在一個實施例中，癌症為淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、實體腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或黑素瘤。
在另一個實施例中，本文提供一種監測癌症患者中腫瘤對藥物治療之反應的方法。該方法包含自患者獲得生物樣品；量測生物樣品 中之生物標記表現；向患者投與一或多種藥物；此後自患者獲得第二生物樣品；量測第二生物樣品中之生物標記表現；及比較表現量，其中治療後生物標記表現量增加指示有效腫瘤反應之可能性。在一個實施例中，癌症患者為淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、實體腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或黑素瘤患者。
在一個實施例中，治療後生物標記表現量降低指示有效腫瘤反應之可能性。所監測之生物標記表現可為例如mRNA表現或蛋白質表現。經治療樣品中之表現可增加例如約1.5倍、2.0倍、3倍、5倍或5倍以上。在一個實施例中，腫瘤為淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、實體腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或黑素瘤。
在另一個實施例中，本文提供一種預測癌症患者，特定言之多發性骨髓瘤或非霍奇金氏淋巴瘤患者對藥物治療之敏感性的方法。該方法包含自患者獲得生物樣品；視情況自生物樣品中分離或純化出mRNA；藉由例如RT-PCR擴增mRNA轉錄物，其中特定生物標記之基線含量較高指示癌症將對藥物治療敏感之可能性較高。在某些實施例中，生物標記為與多發性骨髓瘤或非霍奇金氏淋巴瘤有關之基因或蛋白質。在一個實施例中，該等基因為與CRBN有關之基因且選自由以下組成之群：DDB1、DDB2、GSK3B、CUL4A、CUL4B、XBP-1、FAS1、RANBP6、DUS3L、PHGDH、AMPK、IRF4及NFκB。在另一個實施例中，該等基因係選自由DDB1、DDB2、IRF4及NFκB組成之群。
在一個實施例中，鑑別患有對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療敏感之淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、實體腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤或黑素瘤之患 者；鑑別與CRBN有關之基因或蛋白質，其中與CRBN有關之基因或蛋白質之存在指示淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、實體腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤或黑素瘤對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療敏感。在一個實施例中，與CRBN有關之基因或蛋白質係選自由DDB1、DDB2、IRF4及NFκB組成之群。
在一個實施例中，鑑別患有對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療敏感之淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、實體腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或黑素瘤之患者包含量測患者中之CRBN活性水準。在另一個實施例中，量測患者中之CRBN活性水準包含量測自患者獲得之細胞中之DDB1、DDB2、IRF4及/或NFκB。
在一個實施例中，本文提供一種用於治療或處理非霍奇金氏淋巴瘤之方法，其包含：(i)鑑別患有對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療敏感之淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML或實體腫瘤之患者；及(ii)向患者投與治療有效量之3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。
在一個實施例中，患者患有非霍奇金氏淋巴瘤。在一個實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤為彌漫性大B細胞淋巴瘤。在另一個實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤具有活化B細胞表型。
在一個實施例中，鑑別患有對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療敏感之非霍奇金氏淋巴瘤之患者包含鑑別與活化B細胞表型有關之基因。在一個實施例中，與活化B細胞表型有關之基因係選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。
在一個實施例中，鑑別患有對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療敏感之非霍奇金氏淋巴瘤之患者包含量測患者中之NF-κB活性水準。在另一個實施例中，量測患者中之NF-κB活性水準包含量測自患者獲得之腫瘤細胞中之基線NF-κB活性水準。
本文亦提供一種套組，其適用於預測使用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物有效治療淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML或實體腫瘤之可能性或監測其治療之有效性。該套組包含固體支撐物及用於偵測生物樣品中至少一種生物標記之蛋白質表現之構件。該套組可採用例如試紙(dipstick)、膜、晶片、圓盤、試條、過濾器、微球體、載片、多孔板或光學纖維。套組之固體支撐物可為例如塑膠、矽、金屬、樹脂、玻璃、膜、粒子、沈澱物、凝膠、聚合物、薄片、球體、多醣、毛細管、薄膜、 板或載片。生物樣品可為例如細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、器官、細胞器、生物流體、血液樣品、尿樣品或皮膚樣品。生物樣品可為例如淋巴結生物檢體、骨髓生物檢體或周邊血液腫瘤細胞之樣品。
在另一個實施例中，本文提供一種適用於預測用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物有效治療之可能性或監測其治療之有效性之套組。該套組包含固體支撐物、接觸支撐物之核酸(其中該等核酸與mRNA之至少20、50、100、200、350個或350個以上鹼基互補)及用於偵測生物樣品中mRNA之表現之構件。
在另一個實施例中，本文提供一種適用於預測用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物有效治療之可能性或監測其治療之有效性之套組。該套組包含固體支撐物、接觸支撐物之至少一種核酸(其中該核酸與mRNA之至少20、50、100、200、350、500個或500個以上鹼基互補)及用於偵測生物樣品中mRNA之表現之構件。
在某些實施例中，本文提供之套組採用了藉由定量即時PCR(QRT-PCR)、微陣列、流動式細胞測量術或免疫螢光法偵測生物標記之表現之構件。在其他實施例中，生物標記之表現係藉由基於ELISA之方法或此項技術中已知之其他類似方法進行量測。
本文亦提供醫藥組合物，其包含約1至1,000mg之3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。
本文進一步提供醫藥組合物，其包含約1至1,000mg之3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物；及一或多種其他活性成分。在某些實施例中，該一或多種其他活性成分係選自奧利默森(oblimersen)、美法侖(melphalan)、G-CSF、GM-CSF、GC-CSF、BCG、EPO、介白素、單株抗體、癌症抗體、cox-2抑制劑、拓朴替康(topotecan)、己酮可可鹼(pentoxifylline)、環丙沙星(ciprofloxacin)、剋癌易(taxotere)、依立替康(iritotecan)、地塞米松(dexamethasone)、小紅莓(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine)、IL 2、IFN、達卡巴嗪(dacarbazine)、Ara-C、長春瑞濱(vinorelbine)、異維甲酸(isotretinoin)、蛋白酶體抑制劑、HDAC抑制劑、紫杉烷(taxane)、美羅華(rituxan)及潑尼松(prednisone)。
本文亦提供適用於預測用一或多種藥物，例如3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物有效治療淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、實體腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤或黑素瘤之可能性或監測其治療之有效性的套組。該套組包含固體支撐物及用於偵測生物樣品中至少一種生物標記之蛋白質表現之構件。該套組可採用例如試紙、膜、晶片、圓盤、試條、過濾器、微球體、載片、多孔板或光學纖維。套組之固體支撐物可為例如塑膠、矽、金屬、樹脂、玻璃、膜、粒子、沈澱物、凝膠、聚合物、薄片、球體、多醣、毛細管、薄膜、板或載片。生物樣品可為例如細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、器官、細胞器、生物流體、血液樣品、尿樣品或皮膚樣品。生物樣品可為例如淋巴結生物檢體、骨髓 生物檢體或周邊血液腫瘤細胞之樣品。
在另一個實施例中，該套組包含固體支撐物、接觸支撐物之核酸(其中該等核酸與mRNA之至少20、50、100、200、350個或350個以上鹼基互補)及用於偵測生物樣品中mRNA之表現之構件。
在某些實施例中，本文提供之套組採用了藉由定量即時PCR(QRT-PCR)、微陣列、流動式細胞測量術或免疫螢光法偵測生物標記之表現之構件。在其他實施例中，生物標記之表現係藉由基於ELISA之方法或此項技術中已知之其他類似方法進行量測。
本文亦提供一種套組，其包含(i)包含3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物之醫藥組合物；及(ii)包含造血生長因子、細胞因子、抗癌劑、抗生素、cox-2抑制劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、皮質類固醇或其藥理學活性突變體或衍生物或者其組合之醫藥組合物。
在一個實施例中，本文提供一種套組，其包含(i)包含3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物之醫藥組合物；及(ii)包含奧利默森、美法侖、G-CSF、GM-CSF、EPO、cox-2抑制劑、拓朴替康、己酮可可鹼、剋癌易、依立替康、環丙沙星、地塞米松、小紅莓、長春新鹼、IL 2、IFN、達卡巴嗪、Ara-C、長春瑞濱或異維甲酸之醫藥組合物。
在另一個實施例中，本文提供一種套組，其包含(i)包含3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物之醫藥組合物；及(ii)臍帶血、胎盤血、周邊血液幹細胞、造血幹細胞製劑或骨髓。
圖1描繪化合物I對在抗CD3刺激之人類T細胞中細胞因子及趨化因子產生之影響(絕對產量)。
圖2描繪化合物I對在抗CD3刺激之人類T細胞中細胞因子及趨化因子產生之影響(相對於對照之百分比)。
圖3描繪化合物I-R對在抗CD3刺激之人類T細胞中細胞因子及趨化因子產生之影響(絕對產量)。
圖4描繪化合物I-R對在抗CD3刺激之人類T細胞中細胞因子及趨化因子產生之影響(相對於對照之百分比)。
圖5描繪化合物I-S對在抗CD3刺激之人類T細胞中細胞因子及趨化因子產生之影響(絕對產量)。
圖6描繪化合物I-S對在抗CD3刺激之人類T細胞中細胞因子及趨化因子產生之影響(相對於對照之百分比)。
圖7描繪本文提供之化合物對NK細胞響應於固定之IgG及IL-2產生IFN-γ之影響(絕對產量)。
圖8描繪本文提供之化合物對NK細胞響應於固定之IgG及IL-2產生IFN-γ之影響(相對於在1微莫耳濃度泊馬度胺存在下產生之IFN-γ之量的百分比)。
圖9描繪本文提供之化合物對NK細胞介導之針對塗佈利妥昔單抗之淋巴瘤細胞之ADCC的影響。
圖10描繪本文提供之化合物對生長因子誘導之人類臍帶血管內皮細胞增殖之影響。
圖11描繪本文提供之化合物對生長因子誘導之人類臍帶血管內皮細胞管形成之影響。
圖12描繪本文提供之化合物對生長因子誘導之人類臍帶血管內皮細胞侵襲之影響。
圖13描繪化合物I-S與美羅華之組合之增殖分析的結果。
圖14描繪本文提供之化合物對各種DLBCL細胞之抗增殖作用。
圖15描繪在小鼠基質膠(Matrigel)血管生成模型中化合物I之結果。
圖16描繪在WSU-DLCL2 DLBCL異種移植模型中化合物I之結果。
圖17描繪在DoHH2異種移植模型中化合物I-S之結果(單藥療法)。
圖18描繪在DoHH2異種移植模型中化合物I-S之結果(組合療法)。
圖19描繪在DoHH2異種移植腫瘤上化合物I-S之CD31 IHC。
圖20描繪在Rec-1 MCL異種移植模型中化合物I之結果。
圖21描繪在NCI-H929 MM異種移植模型中本文提供之化合物之結果。
圖22描繪在U87神經膠母細胞瘤異種移植模型中本文提供之化合物之結果。
圖23描繪在HCT116結腸直腸異種移植模型中本文提供之化合物之結果。
圖24描繪在Hep3b肝細胞異種移植模型中本文提供之化合物之結果。
圖25描繪在沙立度胺親和珠粒競爭分析中化合物I-S之結果。
本文提供治療、處理或預防癌症之方法，其包含向需要該治療、處理或預防之患者投與治療或預防有效量之3-(4-((4-(嗎啉基甲 基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物作為單一藥劑或作為組合療法之一部分。在一些實施例中，該化合物為(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮。在一些實施例中，該化合物為(R)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮。
在某些實施例中，3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物係與一或多種其他藥物(或「第二活性劑」)組合投與以用於治療、處理或預防癌症。第二活性劑包括小分子及大分子(例如蛋白質及抗體)，其一些實例提供於本文中；以及幹細胞。可與投與本文提供之化合物組合使用之方法或療法包括(但不限於)手術、輸血、免疫療法、生物療法、輻射療法及目前用以治療、預防或處理癌症之其他非藥物類療法。在某些實施例中，本文提供之化合物可用作疫苗佐劑。
在一些實施例中，本文提供之方法係部分基於以下發現：與某些癌細胞有關之某些基因或蛋白質之表現可用作指示疾病治療之有效性或進展之生物標記。該等癌症包括(但不限於)淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、急性骨髓白血病(AML)及實體腫瘤。在某些實施例中，在非霍奇金氏淋巴瘤中，癌症具有活化B細胞表型。詳言之，此等生物標記可用以預測、評估及追蹤患者用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療之有效性。
在一些實施例中，本文提供之方法係部分基於以下發現，塞勒布隆(CRBN)與諸如3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物之某些藥物之抗增殖活性有關。在一些實施例中，CRBN可用作指示用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療疾病之有效性或進展之生物標記。在不受特定理論束縛情況下，CRBN結合可有助於諸如3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物之某些化合物之抗增殖或其他活性，或甚至為其所需。
在不受特定理論限制情況下，在某些類型之癌症，諸如淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML及實體腫瘤中，3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物可介導生長抑制、細胞凋亡及血管生成因子抑制。在檢查用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療之前及之後若干癌症相關基因在若干細胞類型中之表現時，發現若干癌症相關基因或蛋白質之表現量可用作預測及監測癌症治療之生物標記。
亦發現，相對於其他類型之淋巴瘤細胞，非霍奇金氏淋巴瘤中具有活化B細胞表型之細胞中的NF-κB活性水準升高，且該等細胞可 能對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療敏感。此表明淋巴瘤細胞中NF-κB活性之基線活性可為在非霍奇金氏淋巴瘤患者中用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療之預測性生物標記。
因此，在某些實施例中，本文提供用於預測非霍奇金氏淋巴瘤患者中腫瘤對治療之反應的方法。在一個實施例中，本文提供一種預測非霍奇金氏淋巴瘤患者中腫瘤對治療之反應的方法，該方法包含自患者獲得腫瘤組織；自腫瘤純化出蛋白質或RNA；及藉由例如蛋白質或基因表現分析來量測生物標記之存在或不存在。所監測之表現可為例如mRNA表現或蛋白質表現。在某些實施例中，生物標記為與DLBCL之活化B細胞表型有關之基因。該等基因係選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。在一個實施例中，生物標記為NF-κB。
在另一個實施例中，該方法包含自患者獲得腫瘤細胞；在3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物存在或不存在下培養細胞；自培養之細胞純化出RNA或蛋白質；及藉由例如基因或蛋白質表現分析來量測生物標記之存在或不存在。
在某些實施例中，生物標記之存在或不存在係藉由定量即時PCR(QRT-PCR)、微陣列、流動式細胞測量術或免疫螢光法進行量測。在其他實施例中，生物標記之存在或不存在係藉由基於ELISA之方法或 此項技術中已知之其他類似方法進行量測。
本文提供之方法涵蓋篩選或鑑別用於以3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療之癌症患者，例如非霍奇金氏淋巴瘤患者之方法。詳言之，本文提供用於選擇對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物之療法具有或可能具有較高反應率之患者的方法。
在一個實施例中，該方法包含藉由以下方式鑑別對療法可能有反應之患者：自患者獲得腫瘤細胞；在3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物存在或不存在下培養該等細胞；自培養之細胞純化出RNA或蛋白質；及量測特定生物標記之存在或不存在。所監測之表現可為例如mRNA表現或蛋白質表現。經治療樣品中之表現可增加例如約1.5倍、2.0倍、3倍、5倍或5倍以上。在某些實施例中，生物標記為與活化B細胞表型有關之基因。該等基因係選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。在一個實施例中，生物標記為NF-κB。
在另一個實施例中，本文提供一種監測淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML或實體腫瘤患者中腫瘤對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療之反應的方 法。該方法包含自患者獲得生物樣品；量測生物樣品中一或多種生物標記之表現；向患者投與3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物；此後自患者獲得第二生物樣品；量測第二生物樣品中之生物標記表現；及比較生物標記之表現量，其中治療後生物標記表現量增加指示有效腫瘤反應之可能性。在一個實施例中，治療後生物標記表現量降低指示有效腫瘤反應之可能性。在某些實施例中，生物標記為與非霍奇金氏淋巴瘤之活化B細胞表型有關之基因。該等基因係選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。在一個實施例中，生物標記為NF-κB。
在某些實施例中，該方法包含量測一或多種與活化B細胞表型有關之生物標記基因之表現。該等基因係選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。所監測之表現可為例如mRNA表現或蛋白質表現。經治療樣品中之表現可增加例如約1.5倍、2.0倍、3倍、5倍或5倍以上。
在又一個實施例中，提供一種用於監測患者對藥物治療方案之順應性的方法。該方法包含自患者獲得生物樣品；量測樣品中至少一種生物標記之表現量；及確定與未處理對照樣品中之表現量相比患者樣品中之表現量是否增加或降低，其中表現增加或降低指示患者對藥物治療方案之順應性。在一個實施例中，一或多種生物標記之表現增加。所監測之表現可為例如mRNA表現或蛋白質表現。經治療樣品中之表現可增加例如約1.5倍、2.0倍、3倍、5倍或5倍以上。在某些實施例中，生物標記為與活化B細胞表型有關之基因。該等基因係選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。在一個實施例中，生物標記為NF-κB。
在另一個實施例中，提供一種預測淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML或實體腫瘤患者對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療之敏感性的方法。在一個實施例中，患者為非霍奇金氏淋巴瘤患者，特定言之為DLBCL患者。該方法包含自患者獲得生物樣品；視情況自生物樣品中分離或純化出mRNA；藉由例如RT-PCR擴增mRNA轉錄物，其中一或多種特定生物標記之基線含量較高指示癌症將對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療敏感之可能性較高。在一個實施例中，生物標記為選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群的與活化B細胞表型有關之基因。
在另一個實施例中，預測NHL(例如DLBCL)患者對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療之敏感性的方法包含自患者獲得腫瘤樣品；將腫瘤樣品包埋於石蠟包埋之福馬林(formalin)固定塊中；及用針對CD20、CD10、bcl-6、IRF4/MUM1、bcl-2、週期素D2及/或FOXP1之抗體對樣品進行染色，如Hans等人，Blood,2004,103：275-282中所述，該文獻以全文引用的方式併入本文中。在一個實施例中，可使用CD10、bcl-6及IRF4/MUM-1染色將DLBCL分成GCB及非GCB子群以預測結果。
在一個實施例中，本文提供一種用於預測非霍奇金氏淋巴瘤患者中腫瘤對治療之反應的方法，其包含： (i)自患者獲得生物樣品；(ii)量測生物樣品中NF-κB路徑之活性；及(iii)比較該生物樣品與非活化B細胞淋巴瘤亞型之生物樣品中之NF-κB活性水準；其中相對於非活化B細胞亞型淋巴瘤細胞，NF-κB活性水準增加指示對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療之有效患者腫瘤反應之可能性。
在一個實施例中，量測生物樣品中NF-κB路徑之活性包含量測生物樣品中NF-κB之含量。
在一個實施例中，本文提供一種監測非霍奇金氏淋巴瘤患者中腫瘤對治療之反應的方法，其包含：(i)自患者獲得生物樣品；(ii)量測生物樣品中之NF-κB活性水準；(iii)向患者投與治療有效量之3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物；(iv)自患者獲得第二生物樣品；(v)量測第二生物樣品中之NF-κB活性水準；及(vi)比較第一生物樣品與第二生物樣品中之NF-κB活性水準；其中相對於第一生物樣品，第二生物樣品中之NF-κB活性水準降低指示有效患者腫瘤反應之可能性。
在一個實施例中，本文提供一種用於監測非霍奇金氏淋巴瘤患者中患者對藥物治療方案之順應性的方法，其包含： (i)自患者獲得生物樣品；(ii)量測生物樣品中之NF-κB活性水準；及(iii)比較該生物樣品與未處理對照樣品中之NF-κB活性水準；其中相對於對照，該生物樣品中之NF-κB活性水準降低指示患者對藥物治療方案之順應性。
在一個實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤為彌漫性大B細胞淋巴瘤。
在另一個實施例中，NF-κB之活性水準係藉由酶聯免疫吸附分析法量測。
在一個實施例中，本文提供一種用於預測非霍奇金氏淋巴瘤患者中腫瘤對治療之反應的方法，其包含：(i)自患者獲得生物樣品；(ii)培養來自生物樣品之細胞；(iii)自培養之細胞純化出RNA；及(iv)鑑別出相對於非霍奇金氏淋巴瘤之對照非活化B細胞表型，與非霍奇金氏淋巴瘤之活化B細胞表型有關之基因的表現增加；其中與非霍奇金氏淋巴瘤之活化B細胞表型有關之基因的表現增加指示對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療之有效患者腫瘤反應之可能性。
在一個實施例中，表現增加為增加約1.5倍、2.0倍、3倍、5倍或5倍以上。
在一個實施例中，與活化B細胞表型有關之基因係選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。
在一個實施例中，鑑別與非霍奇金氏淋巴瘤之活化B細胞表型有關之基因的表現係藉由定量即時PCR進行。
本文亦提供一種用於治療或處理非霍奇金氏淋巴瘤之方法，其包含：(i)鑑別患有對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療敏感之非霍奇金氏淋巴瘤之患者；及(ii)向患者投與治療有效量之3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。
在一個實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤為彌漫性大B細胞淋巴瘤。
在另一個實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤具有活化B細胞表型。
在另一個實施例中，彌漫性大B細胞淋巴瘤之特徵在於在RIVA、U2932、TMD8、OCI-Ly3或OCI-Ly10細胞株中過度表現之一或多種生物標記之表現。
在另一個實施例中，彌漫性大B細胞淋巴瘤之特徵在於在RIVA、U2932、TMD8或OCI-Ly10細胞株中過度表現之一或多種生物標記之表現。
在一個實施例中，鑑別患有對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療敏感之淋巴瘤之患者包含表徵患者之淋巴瘤表型。
在一個實施例中，淋巴瘤表型係以活化B細胞亞型表徵。
在一個實施例中，淋巴瘤表型係以彌漫性大B細胞淋巴瘤之活化B細胞亞型表徵。
在某些實施例中，鑑別淋巴瘤表型包含自患有淋巴瘤之患者獲得生物樣品。在一個實施例中，生物樣品為細胞培養物或組織樣品。在一個實施例中，生物樣品為腫瘤細胞之樣品。在另一個實施例中，生物樣品為淋巴結生物檢體、骨髓生物檢體或周邊血液腫瘤細胞之樣品。在一個實施例中，生物樣品為血液樣品。
在一個實施例中，鑑別患有對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療敏感之非霍奇金氏淋巴瘤之患者包含鑑別與活化B細胞表型有關之基因。在一個實施例中，與活化B細胞表型有關之基因係選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。
在一個實施例中，鑑別患有對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療敏感之非霍奇金氏淋巴瘤之患者包含量測患者中之NF-κB活性水準。在另一個實施例中，量測患者中之NF-κB活性水準包含量測自患者獲得之腫瘤細胞中之基線NF-κB活性水準。
在另一個實施例中，彌漫性大B細胞淋巴瘤之特徵在於以下一或多者：(i)活化B細胞亞型細胞存活所需之造血特異性Ets家族轉錄因子SPIB之過度表現；(ii)高於GCB亞型細胞之組成性IRF4/MUM1表現；(iii)由第3對染色體三體上調之較高組成性FOXP1表現；(iv)較高組成性Blimp1，亦即PRDM1之表現；及(v)較高組成性CARD11基因表現；及 (vi)相對於非活化B細胞亞型DLBCL細胞，NF-κB活性水準增加。
可與本文提供者並行使用之其他預後因子為以下預後因子：疾病(腫瘤)負荷、絕對淋巴細胞計數(ALC)、自淋巴瘤之最後一次利妥昔單抗療法起之時間或所有以上預後因子。本文亦提供一種基於CRBN表現量或者癌症內之DDB1、DDB2、IRF4或NFκB表現量來選擇一組癌症患者之方法，其目的為針對給與3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物預測臨床反應、監測臨床反應或監測患者之順應性；其中癌症患者係選自多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、黑素瘤及實體腫瘤患者。
在一個實施例中，癌症患者為多發性骨髓瘤患者。
在一個實施例中，癌症患者為非霍奇金氏淋巴瘤患者。
在一個實施例中，選擇一組癌症患者之方法係基於癌症內之DDB1表現量。
在一個實施例中，選擇一組癌症患者之方法係基於癌症內之DDB2表現量。
在一個實施例中，選擇一組癌症患者之方法係基於癌症內之IRF4表現量。
在一個實施例中，選擇一組癌症患者之方法係基於癌症內之NFκB表現量。
在另一個實施例中，該方法包含基於CRBN表現量或者患者之T細胞、B細胞或漿細胞內之DDB1、DDB2、IRF4或NFκB之表現量，選擇對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療有反應之一組癌症患者，以達到針對給與3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物預測臨床反應、監測臨床反應或監測患者之順應性之目的。
在一個實施例中，癌症患者係選自多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、黑素瘤及實體腫瘤患者。
本文亦提供治療癌症，例如淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、急性骨髓白血病(AML)及實體腫瘤之方法，其使得患者之總存活期改良。在一些實施例中，在對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療敏感之患者群體中觀測到患者之總存活期之改良。在一些實施例中，對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療敏感之患者群體係藉由本文提供之一或多種生物標記表徵。
在其他實施例中，本文提供治療癌症，例如淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、急性骨髓白血病(AML)及實體腫瘤之方法，其產生患者之無疾病存活期。在一些實施例中，在對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療敏感之患者群體中觀測到患者之無疾病存活期。在一些實施例中，對用3-(4-((4- (嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療敏感之患者群體係藉由本文提供之一或多種生物標記表徵。
在其他實施例中，本文提供治療癌症，例如淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、急性骨髓白血病(AML)及實體腫瘤之方法，其使得患者群體之客觀反應率改良。在一些實施例中，對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療敏感之患者群體。在一些實施例中，對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療敏感之患者群體係藉由本文提供之一或多種生物標記表徵。
在其他實施例中，本文提供治療癌症，例如淋巴瘤、非淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、急性骨髓白血病(AML)及實體腫瘤之方法，其使得患者之進展時間或無進展存活期改良。在一些實施例中，在對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療敏感之患者群體中觀測到患者之進展時間或無進展存活期改良。在一些實施例中，對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療敏感之患者群體係藉由本文提供之一或多 種生物標記表徵。
本文亦提供套組，其適用於預測使用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物有效治療淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML或實體腫瘤之可能性或監測其治療之有效性。該套組包含固體支撐物及用於偵測生物樣品中生物標記之表現的構件。該套組可採用例如試紙、膜、晶片、圓盤、試條、過濾器、微球體、載片、多孔板或光學纖維。套組之固體支撐物可為例如塑膠、矽、金屬、樹脂、玻璃、膜、粒子、沈澱物、凝膠、聚合物、薄片、球體、多醣、毛細管、薄膜、板或載片。生物樣品可為例如細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、器官、細胞器、生物流體、血液樣品、尿樣品或皮膚樣品。生物樣品可為例如淋巴結生物檢體、骨髓生物檢體或周邊血液腫瘤細胞之樣品。
在一個實施例中，該套組包含固體支撐物、接觸支撐物之核酸(其中該等核酸與NHL中與活化B細胞表型有關之基因的mRNA之至少20、50、100、200、350個或350個以上鹼基互補)及用於偵測生物樣品中之mRNA表現之構件。在一個實施例中，與活化B細胞表型有關之基因係選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。
在一個實施例中，提供一種套組，其適用於預測使用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物有效治療淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、AML或實體腫瘤之可能性或監測其治療有效性。該套組包含固體支撐物及用於偵測生物樣品中NF- κB之表現的構件。在一個實施例中，生物樣品為細胞培養物或組織樣品。在一個實施例中，生物樣品為腫瘤細胞之樣品。在另一個實施例中，生物樣品為淋巴結生物檢體、骨髓生物檢體或周邊血液腫瘤細胞之樣品。在一個實施例中，生物樣品為血液樣品。在一個實施例中，NHL為DLBCL。
在某些實施例中，本文提供之套組採用了藉由定量即時PCR(QT-PCR)、微陣列、流動式細胞測量術或免疫螢光法來偵測生物標記表現之構件。在其他實施例中，生物標記之表現係藉由基於ELISA之方法或此項技術中已知之其他類似方法進行量測。
其他mRNA及蛋白質表現技術可結合本文提供之方法及套組一起使用，例如CDNA雜交法及細胞微珠陣列法。
在一個實施例中，本文提供一種用於預測非霍奇金氏淋巴瘤患者中腫瘤對用3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物治療之反應的套組，其包含：(i)固體支撐物；及(ii)用於偵測生物樣品中非霍奇金氏淋巴瘤之活化B細胞表型的生物標記之表現的構件。
在一個實施例中，生物標記為NF-κB。
在一個實施例中，生物標記為與活化B細胞表型有關之基因且選自由IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11及BLIMP/PDRM1組成之群。
在一些實施例中，3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物 或多晶型物係與習知用於治療、預防或處理癌症之療法組合投與。該等習知療法之實例包括(但不限於)手術、化學療法、輻射療法、激素療法、生物療法及免疫療法。
本文亦提供醫藥組合物、單一單位劑型、給藥方案及套組，其包含3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物，及第二或其他活性劑。第二活性劑包括藥物之特定組合或「混合液(cocktail)」。
在一些實施例中，本文提供的用於治療、預防及/或處理淋巴瘤之方法可用於對標準治療無反應之患者。在一個實施例中，淋巴瘤為復發性、習知療法難治性或對具抗性的。
在其他實施例中，本文提供的用於治療、預防及/或處理淋巴瘤之方法可用於治療未治療患者，亦即，尚未接受治療之患者。
在某些實施例中，3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物係與治療有效量之一或多種其他活性劑組合或交替投與。第二活性劑包括小分子及大分子(例如蛋白質及抗體)，其實例提供於本文中；以及幹細胞。可與投與本文提供之化合物組合使用之方法或療法包括(但不限於)手術、輸血、免疫療法、生物療法、輻射療法及目前用以治療、預防或處理與不期望之血管生成有關或特徵為不期望之血管生成之疾病及病狀的其他非藥物類療法。
在一個實施例中，其他活性劑係選自由以下組成之群：烷基化劑、腺苷類似物、糖皮質激素、激酶抑制劑、SYK抑制劑、PDE3抑制劑、PDE7抑制劑、小紅莓、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、長春新 鹼、苯達莫司汀(bendamustine)、弗斯可林(forskolin)、利妥昔單抗或其組合。
在一個實施例中，其他活性劑為利妥昔單抗。在另一個實施例中，其他活性劑為潑尼松。
在一個實施例中，糖皮質激素為氫皮質酮(hydrocortisone)或地塞米松。
在一個實施例中，3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物之投藥量為每天約0.1至約100mg、每天約0.1至約50mg、每天約0.1至約25mg、每天0.1至約20mg、每天0.1至約15mg、每天約0.1至約10mg、每天0.1至約7.5mg、每天約0.1至約5mg、每天0.1至約4mg、每天0.1至約3mg、每天0.1至約2.5mg、每天0.1至約2mg、每天0.1至約1mg、每天0.1至約0.5mg或每天0.1至約0.2mg。
在一個實施例中，(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮之投藥量為每天約0.1至約100mg、每天約0.1至約50mg、每天約0.1至約25mg、每天0.1至約20mg、每天0.1至約15mg、每天約0.1至約10mg、每天0.1至約7.5mg、每天約0.1至約5mg、每天0.1至約4mg、每天0.1至約3mg、每天0.1至約2.5mg、每天0.1至約2mg、每天0.1至約1mg、每天0.1至約0.5mg或每天0.1至約0.2mg。
在一個實施例中，(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮之投藥量為每天約0.1至約100mg。
在一個實施例中，(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮之投藥量為每天約0.1至約25mg。
在一個實施例中，(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲 哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮之投藥量為每天約0.1至約5mg。
在一個實施例中，(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮之投藥量為每天約0.1、0.2、0.5、1、2、2.5、3、4、5、7.5、10、15、20、25、50或100mg。在一個實施例中，(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮之投藥量為每天約0.1mg。在另一個實施例中，(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮之投藥量為每天約0.2mg。在另一個實施例中，(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮之投藥量為每天約1.0mg。在另一個實施例中，(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮之投藥量為每天約5.0mg。
在一個實施例中，(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮係每天投與兩次。
本文提供可用於本文所揭示之方法中的醫藥組合物(例如單一單位劑型)。在某些實施例中，醫藥組合物包含3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物，及第二活性劑。
在一個實施例中，3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物係經口投與。
在一個實施例中，3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物係以膠囊或錠劑形式投與。
在一個實施例中，在28天週期中投與3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物21天，之後停藥7天。
5.1 定義
如本文所用且除非另作說明，否則術語「個體」或「患者」係指動物，包括(但不限於)哺乳動物，包括靈長類動物(例如人類)、母牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠或小鼠。在本文中在提及例如哺乳動物個體(諸如人類個體)時，術語「個體」與「患者」可互換使用。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指根除或改善疾病或病症或者與該疾病或病症有關之一或多種症狀。在某些實施例中，該等術語係指因將一或多種預防劑或治療劑投與患有該疾病或病症之患者而使該疾病或病症的擴散或惡化降至最低。在一些實施例中，該等術語係指在特定疾病之症狀發作之後，在有或無其他額外活性劑之情況下投與本文提供之化合物。
如本文所用且除非另外說明，否則術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」及「預防(prevention)」係指預防疾病或病症或者其一或多種症狀之發作、復發或擴散。在某些實施例中，該等術語係指在症狀發作之前，在有或無其他額外活性化合物之情況下，以本文中提供之化合物治療或將本文中提供之化合物投與尤其有患本文中提供之疾病或病症風險之患者。該等術語涵蓋抑制或減少特定疾病之症狀。在某些實施例中，具有疾病家族病史之患者尤其為預防療法之候選者。此外，具有復發症狀病史之患者亦為預防之潛在候選者。就此而言，術語「預防」可與術語「預防性治療」互換使用。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「處理(manage)」、「處理(managing)」及「處理(management)」係指預防或減緩疾病或病症或者其一或多種症狀之進展、擴散或惡化。通常，患者自預防性劑及/或治療劑獲得之有益作用並不會使疾病或病症治癒。就此而言，術語「處理」涵蓋治療已患特定疾病之患者以試圖防止疾病復發或使疾病復發降至最少，或延長保持緩解之時間。
如本文所用且除非另作說明，否則化合物之「治療有效量」為足以在治療或處理疾病或病症中提供治療益處，或足以使與該疾病或病症有關之一或多種症狀延緩或降至最少之量。化合物之治療有效量意謂單獨或與其他療法組合以在治療或處理疾病或病症中提供治療益處之治療劑的量。術語「治療有效量」可涵蓋改良總體療法，減少或避免疾病或病症之症狀或成因，或增強另一治療劑之治療功效之量。
如本文所用且除非另作說明，否則化合物之「預防有效量」為足以預防疾病或病症或者防止其復發之量。化合物之預防有效量意謂單獨或與其他藥劑組合以在預防疾病中提供預防益處之治療劑的量。術語「預防有效量」可涵蓋改良總體預防或增強另一預防劑之預防功效之量。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「醫藥學上可接受之載劑」、「醫藥學上可接受之賦形劑」、「生理學上可接受之載劑」或「生理學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封物質。在一個實施例中，每一組分在與醫藥調配物之其他成分相容且適於與人類及動物之組織或器官接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或者其他問題或併發症，並與合理效益/風險比相稱之意義上為「醫藥學上可接受的」。參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,PA, 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版；Rowe等人編，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2005；及Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版；Ash及Ash編，Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,Gibson編，CRC Press LLC：Boca Raton,FL,2004。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「腫瘤」係指所有贅生性細胞生長及增殖(無論為惡性或良性)，及所有癌前及癌細胞及組織。如本文所用，「贅生性」係指導致異常組織生長的任何形式之調控異常或失調的細胞生長，無論為惡性或良性。因此，「贅生性細胞」包括具有調控異常或失調之細胞生長之惡性及良性細胞。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「復發」係指治療後癌症已緩解之個體或哺乳動物重現癌細胞的情形。
如本文所用且除非另作說明，否則，「有效患者腫瘤反應」係指患者之治療益處的任何增加。「有效患者腫瘤反應」可為腫瘤發展速率降低例如5%、10%、25%、50%或100%。「有效患者腫瘤反應」可為癌症之身體症狀減少例如5%、10%、25%、50%或100%。「有效患者腫瘤反應」亦可為如由任何適合手段(諸如基因表現、細胞計數、分析結果等)所量測的患者之反應增加例如5%、10%、25%、50%、100%、200%或200%以上。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「可能性」一般係指事件之機率增加。術語「可能性」在提及患者腫瘤反應之有效性使用時，一般涵蓋腫瘤發展或腫瘤細胞生長之速率將降低之機率增加。術語「可能性」在提及患者腫瘤反應之有效性使用時，一般亦可意謂可證明腫瘤治療進展增加的諸如mRNA或蛋白質表現之指標增加。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「預測」一般意謂提前確定或告知。當用以「預測」癌症治療之有效性時，例如術語「預 測」可意謂在開始、在治療開始之前或在治療期實質上進展之前可確定癌症治療結果之可能性。
如本文所用且除非另作說明，否則如本文所用之術語「監測」一般係指活性之監視、監控、調節、查看、追蹤或監督。舉例而言，術語「監測化合物之有效性」係指追蹤患者或腫瘤細胞培養物中之癌症治療之有效性。類似地，「監測」在個別地或在臨床試驗中結合患者順應性使用時，係指追蹤或確認患者實際上服用了根據處方而測試之免疫調節化合物。監測可例如藉由跟蹤mRNA或蛋白質生物標記之表現來進行。
癌症或癌症相關疾病之改良可以完全或部分反應表徵。「完全反應」係指在任何先前異常之放射線研究、骨髓及腦脊髓液(CSF)或異常單株蛋白質量測之校正之情況下不存在臨床上可偵測之疾病。「部分反應」係指在無新病變存在下所有可量測之腫瘤負荷(亦即，個體中所存在之惡性細胞之數目或所量測之腫塊體積或異常單株蛋白質之量)降低至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。術語「治療」涵蓋完全與部分反應兩者。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「難治性或抗性」係指個體或哺乳動物即使在澈底治療後仍在其體內具有殘餘癌細胞的情況。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「耐藥性」係指疾病對一或多種藥物治療不起反應的情形。耐藥性可為固有的，此意謂該疾病對該一或多種藥物從不反應；或其可為後天性的，此意謂對於該疾病先前具有反應之一或多種藥物，該疾病停止對其作出反應。在某些實施例中，耐藥性為固有的。在某些實施例中，耐藥性為後天性的。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「敏感性」及「敏感」在關於用化合物治療提及時為一個相對術語，其係指化合物在減輕或 減少腫瘤或所治療疾病之進展中之有效性程度。舉例而言，術語「敏感性增加」在與化合物結合而關於細胞或腫瘤之治療使用時，係指腫瘤治療之有效性增加至少5%或5%以上。
如本文所用且除非另作說明，否則如本文所用之術語「表現的(expressed)」或「表現(expression)」係指自基因轉錄以得到與該基因之兩個核酸股中之一者之一定區域至少部分互補的RNA核酸分子。如本文所用，術語「表現的」或「表現(expression)」亦係指自RNA分子轉譯得到蛋白質、多肽或其一部分。
「上調」之mRNA一般係在指定治療或條件下之增加。「下調」之mRNA一般指mRNA之表現量響應於指定治療或條件而降低。在一些情形中，mRNA含量可在指定治療或條件下保持不變。
在用免疫調節化合物治療時，來自患者樣品之mRNA與未處理對照相比可「上調」。此上調可為例如比較性對照mRNA含量之約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、90%、100%、200%、300%、500%、1,000%、5,000%或5,000%以上的增加。
或者，mRNA可響應於某些免疫調節化合物或其他藥劑之投與而「下調」或以較低量表現。下調之mRNA之存在量可為例如比較性對照mRNA含量之約99%、95%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、1%或1%以下。
類似地，在用免疫調節化合物治療時，來自患者樣品之多肽或蛋白質生物標記之含量與未處理對照相比可增加。此增加可為比較性對照蛋白質含量之約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、90%、100%、200%、300%、500%、1,000%、5,000%或5,000%以上。
或者，蛋白質生物標記之含量可響應於某些免疫調節化合物或其他藥劑之投與而降低。此降低之存在量可為例如比較性對照蛋白質 含量之約99%、95%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、1%或1%以下。
如本文所用且除非另作說明，否則如本文所用之術語「測定」、「量測」、「評價」、「評估」及「分析」一般係指任何量測形式，且包括確定要素存在抑或不存在。此等術語包括定量及/或定性測定。評估可為相對或絕對評估。「評估......之存在」可包括測定所存在之事物之量，以及確定其是存在抑或不存在。
如本文所使用且除非另作說明，否則「醫藥學上可接受之鹽」涵蓋該術語所指化合物之無毒酸加成鹽及鹼加成鹽。可接受之無毒酸加成鹽包括衍生自此項技術中已知之有機及無機酸或鹼者，該等酸或鹼包括例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲烷磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、檸檬酸、蘋果酸、順丁烯二酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、恩貝酸(embolic acid)、庚酸及其類似物。
呈酸性之化合物能夠與各種醫藥學上可接受之鹼形成鹽。可用於製備該等酸性化合物之醫藥學上可接受之鹼加成鹽的鹼為形成無毒鹼加成鹽，亦即含有藥理學上可接受之陽離子之鹽，諸如(但不限於)鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽且尤其是鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽或鉀鹽之鹼。適合有機鹼包括(但不限於)N,N-二苄基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumaine)(N-甲基葡糖胺)、離胺酸及普魯卡因(procaine)。
如本文所用且除非另外指出，否則術語「溶劑合物」意謂另外包括化學計量或非化學計量之量的由非共價分子間力結合之溶劑的本文提供之化合物或其鹽。當溶劑為水時，溶劑合物為水合物。
如本文所用且除非另外指出，否則術語「前藥」意謂化合物之一種衍生物，其可在生物條件下(活體外或活體內)水解、氧化或以其他方式反應以提供該化合物。前藥之實例包括(但不限於)包含可生物 水解部分，諸如可生物水解之醯胺、可生物水解之酯、可生物水解之胺基甲酸酯、可生物水解之碳酸酯、可生物水解之醯脲及可生物水解之磷酸酯類似物的本文提供之式I化合物之衍生物。前藥之其他實例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本文提供之式I化合物之衍生物。前藥可使用諸如以下所述之方法製備：Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery,172-178,949-982(Manfred E.Wolff編，第5版，1995)，及Design of Prodrugs(H.Bundgaard編，Elselvier,New York 1985)。
如本文所使用且除非另外指出，否則術語「可生物水解之醯胺」、「可生物水解之酯」、「可生物水解之胺基甲酸酯」、「可生物水解之碳酸酯」、「可生物水解之醯脲」、「可生物水解之磷酸酯」分別意謂化合物之醯胺、酯、胺基甲酸酯、碳酸酯、醯脲或磷酸酯，其：1)不干擾該化合物之生物活性但可使彼化合物在活體內具有有利性質，諸如吸收、作用持續時間或作用起始；或2)無生物活性，但在活體內轉化成生物活性化合物。可生物水解之酯之實例包括(但不限於)低碳數烷基酯、低碳數醯氧基烷基酯(諸如乙醯氧基甲酯、乙醯氧基乙酯、胺基羰氧基甲酯、特戊醯氧基甲酯及特戊醯氧基乙酯)、內酯基酯(諸如酞基酯及硫酞基酯)、低碳數烷氧基醯氧基烷基酯(諸如甲氧基羰氧基甲酯、乙氧基羰氧基乙酯及異丙氧基羰氧基乙酯)、烷氧基烷基酯、膽鹼酯及醯胺基烷基酯(諸如乙醯胺基甲酯)。可生物水解之醯胺之實例包括(但不限於)低碳數烷基醯胺、α-胺基酸醯胺、烷氧基醯基醯胺及烷胺基烷基羰基醯胺。可生物水解之胺基甲酸酯之實例包括(但不限於)低碳數烷基胺、經取代之乙二胺、胺基酸、羥烷基胺、雜環胺及雜芳族胺以及聚醚胺。
如本文所用且除非另外指出，否則術語「立體異構純」意謂包含化合物之一種立體異構體且實質上不含彼化合物之其他立體異構體 的組合物。舉例而言，具有一個對掌性中心之化合物之立體異構純組合物將實質上不含該化合物之相對的對映異構體。具有兩個對掌性中心之化合物之立體異構純組合物將實質上不含該化合物之其他非對映異構體。在某些實施例中，立體異構純化合物包含高於約80重量%之該化合物之一種立體異構體及低於約20重量%之該化合物之其他立體異構體；高於約90重量%之該化合物之一種立體異構體及低於約10重量%之該化合物之其他立體異構體；高於約95重量%之該化合物之一種立體異構體及低於約5重量%之該化合物之其他立體異構體，或高於約97重量%之該化合物之一種立體異構體及低於約3重量%之該化合物之其他立體異構體。如本文所用且除非另外指出，否則術語「立體異構性增濃」意謂組合物包含高於約60重量%之化合物之一種立體異構體、高於約70重量%或高於約80重量%之化合物之一種立體異構體。如本文所使用且除非另外指出，否則術語「對映異構純」意謂具有一個對掌性中心之化合物之立體異構純組合物。類似地，術語「立體異構性增濃」意謂具有一個對掌性中心之化合物之立體異構性增濃的組合物。
如本文所用且除非另作說明，否則術語「約」或「大約」意謂如一般熟習此項技術者所測定之特定值的允許誤差，其部分取決於量測或測定該值之方式。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意謂在1、2、3或4個標準偏差以內。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意謂在指定值或範圍之50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%以內。
5.2 針對癌症核准之臨床試驗終點
「總存活期」定義為自隨機化時間直至因任何原因死亡之時間，且在意向治療群體中進行量測。總存活期應在隨機化對照研究中進行評價。若毒性型態為可接受的，則顯示總存活期之統計學上顯著 之改良可視為臨床上顯著的，且通常支持新藥物批准。
若干終點係基於腫瘤評估。此等終點包括無疾病存活期(DFS)、客觀反應率(ORR)、進展時間(TTP)、無進展存活期(PFS)及到治療失敗之時間(TTF)。有關此等時間依賴性終點之資料的收集及分析係基於間接評估、計算及估算(例如腫瘤量測)。
一般而言，「無疾病存活期」(DFS)定義為自隨機化時間直至因任何原因而腫瘤復發或死亡之時間。儘管總存活期為大多數輔藥設定(adjuvant setting)之習知終點，但在可延長存活期使得存活終點不實用之情形中DFS可為重要終點。DFS可為臨床益處之替代或其可提供臨床益處之直接證據。此測定係基於作用之量值、其風險-效益關係及疾病背景。DFS之定義可能為複雜的，尤其是在無先前腫瘤進展記錄之情況下注意到死亡時。此等事件可根據疾病復發或檢查到之事件評分。儘管用於死亡統計分析之所有方法均具有一定限制，但將所有死亡(因所有原因引起之死亡)視為復發可使偏差減至最小。使用此定義可高估DFS，尤其是在長期未觀察後死亡之患者中。若研究組之間長期跟蹤隨訪之頻率不同或若中途退出係由於毒性而非隨機的，則可引入偏差。
「客觀反應率」(ORR)定義為腫瘤尺寸減小預定量且持續最短時期之患者之比例。反應持續時間通常係由初始反應至證明腫瘤進展之時間進行量測。一般而言，FDA將ORR定義為部分反應加完全反應之總和。當以此方式定義時，ORR為藥物抗腫瘤活性之直接量度，其可在單組研究中進行評價。若可用，則應使用標準化準則確定反應。已有多種反應準則被視為適當的(例如RECIST準則)(Therasse等人，(2000)J.Natl.Cancer Inst,92：205-16)。ORR之顯著性係藉由其量值及持續時間以及完全反應(無可偵測之腫瘤跡象)之百分比進行評估。
「進展時間」(TTP)及「無進展存活期」(PFS)已用作藥物核准之 主要終點。TTP定義為自隨機化時間直至客觀腫瘤進展之時間；TTP不包括死亡。PFS定義為自隨機化時間直至客觀腫瘤進展或死亡之時間。與TTP相比，PFS為較佳的管理終點。PFS包括死亡且因此可與總存活期更好地關聯。PFS假定患者死亡與腫瘤進展隨機相關。然而，在大部分死亡與癌症不相關之情形中，TTP可為可接受之終點。
作為支持藥物核准之終點，PFS可反映腫瘤生長且在確定存活益處之前進行評估。其確定不會被後續療法混淆。對於指定樣品規模，對PFS之影響的量值可大於對總存活期之影響。然而，PFS作為現有許多不同惡性疾病之存活期之替代的形式驗證可能很難。資料有時不足以允許穩固評價對存活期之影響與對PFS之影響之間的關聯。癌症試驗通常為小規模試驗，且已證明的現有藥物之存活益處一般為適度的。PFS作為支持許可核准之終點的作用在不同癌症背景中不同。PFS之改良是表示直接臨床益處抑或臨床益處之替代取決於新穎治療之作用量值及風險-效益與可用療法之比較。
「到治療失敗之時間」(TTF)定義為量測自隨機化時間至治療因包括疾病進展、治療毒性及死亡在內之任何原因而中止之時間的複合終點。不推薦將TTF作為藥物核准之管理終點。TTF不能充分區別功效與此等其他變數。管理終點應能明顯區別藥物之功效與毒性、患者或醫師退出或患者不耐性。
5.3 化合物
適用於本文提供之方法中的化合物為3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮，其具有式I之結構：
或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。
在一個實施例中，該化合物為3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮。在一個實施例中，該化合物為化合物I之醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該化合物為3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽。
在一個實施例中，該化合物為(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮，其具有式I-S之結構：
在一個實施例中，該化合物為化合物I-S之醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該化合物為(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽。
在一個實施例中，該化合物為(R)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮，其具有式I-R之結構：
在一個實施例中，該化合物為化合物I-R之醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該化合物為(R)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽。
式I化合物可根據本文提供之實例中所述或如美國申請公開案第US2011-0196150號(其揭示內容以全文引用的方式併入本文中)所述之方法來製備。該化合物亦可基於本文中之教示，根據熟習此項技術者顯而易知之其他方法合成。
本文提供之化合物明顯抑制LPS刺激之hPBMC及人類全血中之TNF-α、IL-1β及其他發炎性細胞因子。TNF-α為急性炎症期間由巨噬細胞及單核細胞產生之發炎性細胞因子。TNF-α負責細胞內之多種信號傳導事件。TNF-α在癌症中可起病理性作用。在不受理論限制情況下，本文提供之免疫調節化合物所發揮之一種生物作用為減少TNF-α合成。本文提供之免疫調節化合物增進TNF-α mRNA之降解。本文提供之化合物在此等條件下亦有效抑制IL-1 β且刺激IL-10。
此外，在不受任何特定理論限制情況下，本文提供之化合物為T細胞之有效共刺激劑且在適當條件下以劑量依賴性方式增加細胞增殖。
在某些實施例中，在不受理論限制情況下，本文提供之免疫調節化合物所發揮之生物作用包括(但不限於)抗血管生成作用及免疫調節作用。
本文提供之式I化合物含有一個對掌性中心，且可以對映異構體之混合物(例如外消旋混合物)形式存在。本發明涵蓋使用該化合物之立體異構純形式，以及使用彼等形式之混合物。舉例而言，在本文所揭示之方法及組合物中可使用包含等量或不等量之本文所提供之式I化合物之對映異構體的混合物。此等異構體可以不對稱方法合成或使用標準技術(諸如對掌性管柱或對掌性解析劑)解析。參見例如Jacques,J.等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.，等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；及Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L.Eliel編，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
應注意，若描繪的結構與給與彼結構的名稱之間存在差異，則應以描繪的結構為準。另外，若結構或一部分結構之立體化學未以例如粗線或虛線指示，則該結構或該結構部分應解釋為涵蓋該結構之所有立體異構體。
5.4 第二活性劑
在本文提供之方法及組合物中，本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物可與一或多種其他藥理學活性化合物(「第二活性劑」)組合。咸信某些組合在治療特定類型癌症以及與不期望之血管生成有關或特徵為不期望之血管生成的某些疾病及病狀中發揮協同作用。本文提供之化合物亦可用以減輕與某些第二活性劑有關之不良作用，且可使用一些第二活性劑來減輕與本文提供之化合物有關之不良作用。
一或多種第二活性成分或活性劑可在本文提供之方法及組合物 中與本文提供之化合物一起使用。第二活性劑可為大分子(例如蛋白質)或小分子(例如合成無機分子、有機金屬分子或有機分子)。
大分子活性劑之實例包括(但不限於)造血生長因子、細胞因子以及單株及多株抗體。在某些實施例中，大分子活性劑為生物分子，諸如天然存在或人工製造之蛋白質。特別適用於本發明中之蛋白質包括在活體外或活體內刺激造血前驅細胞及免疫活性造血細胞之存活及/或增殖的蛋白質。其他蛋白質則在活體外或活體內刺激細胞中定型紅血球系祖細胞之分裂及分化。特定蛋白質包括(但不限於)介白素，諸如IL-2(包括重組IL-II(「rIL2」)及金絲雀痘IL-2(canarypox IL-2))、IL-10、IL-12及IL-18；干擾素，諸如干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-Ia及干擾素γ-Ib；GM-CF及GM-CSF；GC-CSF、BCG、癌症抗體及EPO。
可用於本發明之方法及組合物中之特定蛋白質包括(但不限於)非格司亭(filgrastim)，其在美國以商品名NEUPOGEN®(Amgen,Thousand Oaks,CA)出售；沙格司亭(sargramostim)，其在美國以商品名LEUKINE®(Immunex,Seattle,WA)出售；及重組EPO，其在美國以商品名EPGEN®(Amgen,Thousand Oaks,CA)出售。
在本文提供之方法及組合物中可使用ActRII受體之抑制劑或活化素(activin)-ActRII抑制劑。ActRII受體之抑制劑包括ActRIIA抑制劑及ActRIIB抑制劑。ActRII受體之抑制劑可為包含ActRII之活化素結合結構域的多肽。在某些實施例中，包含活化素結合結構域之多肽與抗體之Fc部分連接(亦即，產生包括含活化素結合結構域之ActRII受體多肽及抗體之Fc部分的結合物)。在某些實施例中，活化素結合結構域經由連接子(例如肽連接子)與抗體之Fc部分連接。選用於活化素或ActRIIA結合之該等非抗體蛋白質之實例以及其設計及選擇方法見於WO/2002/088171、WO/2006/055689、WO/2002/032925、 WO/2005/037989、US 2003/0133939及US 2005/0238646中，該等文獻各自以全文引用的方式併入本文中。在一個實施例中，ActRII受體之抑制劑為ACE-11。在另一個實施例中，ActRII受體之抑制劑為ACE-536。
GM-CSF之重組及突變形式可如美國專利第5,391,485號；第5,393,870號；及第5,229,496號中所述來製備；該等文獻各自之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。G-CSF之重組及突變形式可如美國專利第4,810,643號；第4,999,291號；第5,528,823號及第5,580,755號中所述來製備；該等文獻各自之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
本發明涵蓋使用原生、天然存在及重組蛋白質。本發明進一步涵蓋天然存在之蛋白質之突變體及衍生物(例如修飾形式)，其在活體內展現其所基於之蛋白質的至少一部分藥理學活性。突變體之實例包括(但不限於)具有一或多個不同於天然存在形式之蛋白質中相應殘基之胺基酸殘基的蛋白質。術語「突變體」亦涵蓋缺乏通常存在於蛋白質之天然存在形式(例如非糖基化形式)中之碳水化合物部分的蛋白質(例如非糖基化形式)。衍生物之實例包括(但不限於)聚乙二醇化衍生物及融合蛋白，諸如藉由使IgG1或IgG3與所關注蛋白質或所關注蛋白質之活性部分融合而形成的蛋白質。參見例如Penichet,M.L.及Morrison,S.L.,J.Immunol.Methods 248：91-101(2001)。
可與本文提供之化合物組合使用之抗體包括單株及多株抗體。抗體之實例包括(但不限於)曲妥珠單抗(trastuzumab，HERCEPTIN®)、利妥昔單抗(RITUXAN®)、貝伐單抗(bevacizumab，AVASTINTM)、帕妥珠單抗(pertuzumab，OMNITARGTM)、托西莫單抗(tositumomab，BEXXAR®)、依決洛單抗(edrecolomab，PANOREX®)、帕尼單抗(panitumumab)及G250。本文提供之化合物亦 可與抗TNF-α抗體組合或與其組合使用。
大分子活性劑可以抗癌疫苗形式投與。舉例而言，在本發明之方法、醫藥組合物及套組中可使用分泌或使得分泌細胞因子(諸如IL-2、SCF、CXC14(血小板因子4)、G-CSF及GM-CSF)之疫苗。參見例如Emens,L.A.等人，Curr.Opinion Mol.Ther.3(1)：77-84(2001)。
亦可使用小分子第二活性劑來減輕與投與本文提供之化合物有關之不良作用。然而，類似於一些大分子，咸信許多小分子第二活性劑在與本文提供之化合物一起(例如在本文提供之化合物之前、之後或同時)投與時能夠提供協同作用。小分子第二活性劑之實例包括(但不限於)抗癌劑、抗生素、免疫抑制劑及類固醇。
抗癌劑之實例包括(但不限於)：凱素(abraxane)；ace-11；阿西維辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；鹽酸阿考達唑(acodazole hydrochloride)；阿克羅寧(acronine)；阿多來新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波黴素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；安麯黴素(anthramycin)；天冬醯胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿紮胞苷(azacitidine)；阿紮替派(azetepa)；阿佐黴素(azotomycin)；巴馬司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡魯胺(bicalutamide)；鹽酸比生群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸雙奈法德(bisnafide dimesylate)；比折來新(bizelesin)；硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate)；布喹那鈉(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；放線菌素C(cactinomycin)；卡普睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡貝替姆(carbetimer)；卡鉑(carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；鹽酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折來新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；塞內昔布(celecoxib，COX-2抑制劑)；苯丁酸氮芥；西 羅黴素(cirolemycin)；順鉑(cisplatin)；克拉屈濱(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；環磷醯胺；阿糖胞苷(cytarabine)；達卡巴嗪；更生黴素(dactinomycin)；鹽酸道諾黴素(daunorubicin hydrochloride)；地西他濱(decitabine)；右奧馬鉑(dexormaplatin)；地紮胍寧(dezaguanine)；甲磺酸地紮胍寧；地吖醌(diaziquone)；多烯紫杉醇；小紅莓；鹽酸小紅莓；曲洛昔芬(droloxifene)；檸檬酸曲洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；達佐黴素(duazomycin)；依達曲沙(edatrexate)；鹽酸依氟鳥胺酸(eflornithine hydrochloride)；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩絡鉑(enloplatin)；恩普胺酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；鹽酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；鹽酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸鈉；依他硝唑(etanidazole)；依託泊苷；磷酸依託泊苷；埃托寧(etoprine)；鹽酸法屈唑(fadrozole hydrochloride)；法紮拉濱(fazarabine)；芬維A胺(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他濱(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星鈉(fostriecin soudium)；吉西他濱(gemcitabine)；鹽酸吉西他濱；赫賽汀(herceptin)；羥基脲；鹽酸伊達比星(idarubicin hydrochloride)；異環磷醯胺(ifosfamide)；伊莫福新(ilmofosine)；異丙鉑(iproplatin)；伊立替康(irinotecan)；鹽酸伊立替康；乙酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)；拉帕替尼(lapatinib)；來曲唑(letrozole)；乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)；鹽酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索鈉(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；鹽酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；馬索羅酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；鹽酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；乙酸美侖孕酮(melengestrol acetate)；美法侖； 美諾立爾(menogaril)；巰基嘌呤；甲胺喋呤(methotrexate)；甲胺喋呤鈉；蔓托寧(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡西(mitocarcin)；米托羅米(mitocromin)；米托潔林(mitogillin)；米托馬星(mitomalcin)；絲裂黴素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；鹽酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；黴酚酸(mycophenolic acid)；諾考達唑(nocodazole)；諾加黴素(nogalamycin)；奧馬鉑(ormaplatin)；奧昔舒侖(oxisuran)；太平洋紫杉醇(paclitaxel)；培門冬酶(pegaspargase)；培利黴素(peliomycin)；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate)；培磷醯胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；鹽酸吡羅蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡黴素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；波弗黴素(porfiromycin)；潑尼莫司汀(prednimustine)；鹽酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌呤黴素(puromycin)；鹽酸嘌呤黴素；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；羅米地辛(romidepsin)；沙芬戈(safingol)；鹽酸沙芬戈；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；司泊索非鈉(sparfosate sodium)；司帕黴素(sparsomycin)；鹽酸鍺螺胺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺鉑(spiroplatin)；幹細胞治療，諸如PDA-001；鏈黑菌素(streptonigrin)；鏈脲佐菌素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利黴素(talisomycin)；替康蘭鈉(tecogalan sodium)；剋癌易；喃氟啶(tegafur)；鹽酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替羅昔隆(teroxirone)；睾內酯(testolactone)；硫米嘌呤(thiamiprine)；硫鳥嘌呤(thioguanine)；噻替派(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉紮明(tirapazamine)；檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龍 (trestolone acetate)；磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；鹽酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶芥(uracil mustard)；烏瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；維替泊芬(verteporfin)；硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)；硫酸長春新鹼；長春地辛(vindesine)；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸長春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸長春羅新(vinleurosine sulfate)；酒石酸長春瑞濱；硫酸長春羅定(vinrosidine sulfate)；硫酸長春利定(vinzolidine sulfate)；伏羅唑(vorozole)；折尼鉑(zeniplatin)；淨司他丁(zinostatin)；及鹽酸左柔比星(zorubicin hydrochloride)。
其他抗癌藥物包括(但不限於)：20-表-1,25-二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍(abiraterone)；阿柔比星；醯基富烯(acylfulvene)；阿的培諾(adecypenol)；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；胺莫司汀(ambamustine)；艾美多(amidox)；胺磷汀(amifostine)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；胺柔比星；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑；穿心蓮內酯(andrographolide)；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安他利(antarelix)；抗背部化形態發生蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；抗雄激素(前列腺癌)；抗雌激素；抗新普拉通(antineoplaston)；反義寡核苷酸；甘胺酸阿非迪黴素(aphidicolin glycinate)；細胞凋亡基因調節劑；細胞凋亡調節劑；無嘌呤核酸(apurinic acid)；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸脫胺酶；奧沙那寧(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿新司坦汀1(axinastatin 1)；阿新司坦汀2；阿新司坦汀3；阿紮司瓊(azasetron)；阿紮托新(azatoxin)；重氮酪胺酸(azatyrosine)；巴卡丁III衍生物(baccatin III derivative)；班蘭諾(balanol)；巴馬司他； BCR/ABL拮抗劑；苯二氫卟酚(benzochlorin)；苯甲醯基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；β內醯胺衍生物；β-阿立辛(beta-alethine)；β克拉黴素B(betaclamycin B)；樺木酸(betulinic acid)；b-FGF抑制劑；比卡魯胺；比生群(bisantrene)；雙氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；雙奈法德(bisnafide)；雙特拉汀A(bistratene A)；比折來新；比銳來特(breflate)；溴匹立明；布度鈦(budotitane)；丁硫胺酸磺醯亞胺(buthionine sulfoximine)；鈣泊三醇(calcipotriol)；鈣磷酸蛋白C(calphostin C)；喜樹鹼衍生物(camptothecin derivative)；卡培他濱(capecitabine)；羧醯胺-胺基-三唑；羧醯胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨源性抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；栗樹精胺(castanospermine)；殺菌肽B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；克羅林(chlorlns)；氯喹喏啉磺醯胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；順卟啉(cis-porphyrin)；克拉屈濱；氯米芬類似物(clomifene analogues)；克黴唑(clotrimazole)；柯利黴素A(collismycin A)；柯利黴素B；康柏斯達汀A4(combretastatin A4)；康柏斯達汀類似物(combretastatin analogue)；康納京尼(conagenin)；卡那貝西汀816(crambescidin 816)；克立那托(crisnatol)；念珠藻環肽8(cryptophycin 8)；念珠藻環肽A衍生物(cryptophycin A derivative)；卡拉新A(curacin A)；環戊蒽醌(cyclopentanthraquinone)；環普蘭姆(cycloplatam)；西匹黴素(cypemycin)；十八烷基磷酸阿糖胞苷(cytarabine ocfosfate)；溶細胞因子(cytolytic factor)；細胞抑素(cytostatin)；達昔單抗(dacliximab)；地西他濱；去氫膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松；右異環磷醯胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右維拉帕米(dexverapamil)；地吖醌；膜海鞘素B(didemnin B)；地多西(didox)；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)； 二氫-5-氮雜胞苷；9-二氫紫杉酚(dihydrotaxol,9-)；二氧黴素(dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；多烯紫杉醇；多可沙諾(docosanol)；多拉司瓊(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；小紅莓；曲洛昔芬；屈大麻酚(dronabinol)；多卡米新SA(duocarmycin SA)；依布硒啉(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依氟鳥胺酸(eflornithine)；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星(epirubicin)；愛普列特(epristeride)；雌莫司汀類似物(estramustine analogue)；雌激素促效劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依託泊苷；依西美坦(exemestane)；法屈唑(fadrozole)；法紮拉濱(fazarabine)；芬維A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄安(finasteride)；黃皮利多(flavopiridol)；夫來折司汀(flezelastine)；夫斯特隆(fluasterone)；氟達拉濱(fludarabine)；鹽酸氟道諾黴素(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；德卟啉釓(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑；吉西他濱；麩胱甘肽抑制劑；和普蘇姆(hepsulfam)；和瑞古林(heregulin)；六亞甲基二乙醯胺；金絲桃毒素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊達比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊決孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛馬司他(ilomastat)；伊馬替尼(imatinib)(例如GLEEVEC®)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；類胰島素生長因子-1受體抑制劑；干擾素促效劑；干擾素；介白素；碘苄胍(iobenguane)；碘代小紅莓(iododoxorubicin)；4-甘薯醇(ipomeanol,4-)；伊羅普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；異苯胍唑(isobengazole)；異質哈立康定B(isohomohalicondrin B)；伊他司瓊(itasetron)；傑斯普拉克立德 (jasplakinolide)；卡哈拉立得F(kahalalide F)；三乙酸片螺素-N(lamellarin-N triacetate)；蘭瑞肽(lanreotide)；雷納黴素(leinamycin)；來格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；立托斯坦汀(leptolstatin)；來曲唑；白血病抑制因子；白血球α干擾素；亮丙立德+雌激素+孕酮(leuprolide+estrogen+progesterone)；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；線性聚胺類似物；親脂性雙醣肽；親脂性鉑化合物；立索克林醯胺7(lissoclinamide 7)；洛鉑(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼達明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛索立賓(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德卟啉鑥；立索茶鹼(lysofylline)；溶胞肽(lytic peptide)；美坦新(maitansine)；麥洛坦汀A(mannostatin A)；馬立馬司他(marimastat)；馬索羅酚(masoprocol)；馬司非(maspin)；基質溶解素抑制劑(matrilysin inhibitors)；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾(menogaril)；麥爾巴隆(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋胺酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制劑；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；丙脒腙(mitoguazone)；二溴衛矛醇(mitolactol)；絲裂黴素類似物(mitomycin analogue)；米托萘胺(mitonafide)；米托毒素纖維母細胞生長因子-皂草素(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；愛必妥(Erbitux)(人類絨膜促性腺激素)；單磷醯基脂質A+分支桿菌細胞壁sk；莫哌達醇(mopidamol)；芥抗癌劑(mustard anticancer agent)；美卡普羅B(mycaperoxide B)；分支桿菌細胞壁提取物；美瑞泡仁(myriaporone)；N-乙醯地那林(N-acetyldinaline)；N-取代之苯甲醯胺；那法瑞林(nafarelin)；納格瑞替(nagrestip)；納洛酮+戊唑星 (naloxone+pentazocine)；納普維(napavin)；萘特非(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；萘達鉑(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；尼魯米特(nilutamide)；麗沙黴素(nisamycin)；氧化氮調節劑；氮氧化物抗氧化劑；里曲林(nitrullyn)；奧利默森(oblimersen)(GENASENSE®)；O6-苯甲基鳥嘌呤(O6-benzylguanine)；奧曲肽(octreotide)；奧克恩(okicenone)；寡核苷酸；奧那司酮(onapristone)；昂丹司瓊(ondansetron)；昂丹司瓊；奧拉新(oracin)；口服細胞因子誘導劑；奧馬鉑；奧沙特隆(osaterone)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；厄諾黴素(oxaunomycin)；太平洋紫杉醇；太平洋紫杉醇類似物；太平洋紫杉醇衍生物；帕諾明(palauamine)；棕櫚醯基根瘤菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人參三醇(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene)；帕拉巴汀(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培門冬酶；皮地新(peldesine)；戊聚糖聚硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium)；噴司他汀(pentostatin)；噴曲唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷醯胺(perfosfamide)；紫蘇子醇(perillyl alcohol)；吩嗪黴素(phenazinomycin)；苯乙酸(phenylacetate)；磷酸酶抑制劑；畢西巴尼(picibanil)；鹽酸毛果芸香鹼(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；普來司汀A(placetin A)；普來司汀B；纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑；鉑錯合物；鉑化合物；鉑-三胺錯合物；卟吩姆鈉；波弗黴素；潑尼松；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2(prostaglandin J2)；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白質A之免疫調節劑；蛋白激酶C抑制劑；微藻蛋白激酶C抑制劑；蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紫紅素(purpurin)；派拉瑞丁(pyrazoloacridine)；吡哆醛化血紅素聚氧化乙烯結合物(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate)；raf拮抗劑；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫 司瓊(ramosetron)；ras法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；脫甲基瑞替立汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸錸Re 186(rhenium Re 186 etidronate)；根瘤菌素(rhizoxin)；核糖核酸酶；RII維甲醯胺(RII retinamide)；羅希吐鹼(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；魯濱吉隆B1(rubiginone B1)；魯泊塞(ruboxyl)；沙芬戈；聖特平(saintopin)；SarCNU；沙卡弗托A(sarcophytol A)；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司汀；衰老衍生性抑制劑1(senescence derived inhibitor 1)；有義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；西佐喃(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡鈉(sodium borocaptate)；苯基乙酸鈉；索佛羅(solverol)；促生長因子(somatomedin)結合蛋白；索納明(sonermin)；斯帕福斯酸(sparfosic acid)；斯皮卡黴素D(spicamycin D)；螺莫司汀；斯蘭羅皮汀(splenopentin)；海綿抑素1(spongistatin 1)；角鯊胺(squalamine)；斯替皮米德(stipiamide)；基質溶素抑制劑(stromelysin inhibitor)；索非羅新(sulfinosine)；超活性激脈腸肽拮抗劑；蘇拉地塔(suradista)；蘇拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；他莫司汀(tallimustine)；甲碘化他莫昔芬(tamoxifen methiodide)；牛碘莫司汀(tauromustine)；他紮羅汀(tazarotene)；替康蘭鈉；喃氟啶；碲哌喃鎓(tellurapyrylium)；端粒酶抑制劑(telomerase inhibitor)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷；四氯十氧化物；替唑明(tetrazomine)；噻立拉斯汀(thaliblastine)；噻考瑞林(thiocoraline)；血小板生成素(thrombopoietin)；血小板生成素模擬物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生長素(thymopoietin)受體促效劑；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲狀腺激素；初紫紅素乙基錫(tin ethyl etiopurpurin)；替拉紮明；二氯二茂鈦(titanocene bichloride)；托普升替(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；轉譯抑制劑；維甲酸(tretinoin)；三乙醯基尿苷 (triacetyluridine)；曲西立濱(triciribine)；三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司瓊(tropisetron)；妥羅雄脲(turosteride)；酪胺酸激酶抑制劑；替伏汀(tyrphostins)；UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex)；泌尿生殖竇源性生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；凡瑞林B(variolin B)；維拉雷瑣(velaresol)；凡拉明(veramine)；凡啶(verdin)；維替泊芬(verteporfin)；長春瑞濱；維薩汀(vinxaltine)；維他欣(vitaxin)；伏氯唑(vorozole)；紮諾特隆(zanoterone)；折尼鉑；亞苄維(zilascorb)；及淨司他丁斯蒂馬拉(zinostatin stimalamer)。
在一個實施例中，第二活性劑為蛋白酶體抑制劑。在一個實施例中，蛋白酶體抑制劑為硼替佐米(bortezomib)、雙硫侖(disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate)、沙立普胺A(salinosporamide A)、卡非佐米(carfilzomib)、ONX 0912、CEP-18770或MLN9708。
在一個實施例中，第二活性劑為HDAC抑制劑。在一個實施例中，HDAC抑制劑為伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸、貝林司他(belinostat)、莫思司他(mocetinostat)、阿貝司他(abexinostat)、恩替諾特(entinostat)、SB939、瑞西司他(resminostat)、吉維司他(givinostat)、CUDC-101、AR-42、CHR-2845、CHR-3996、4SC-202、CG200745、ACY-1215、蘿蔔硫素(sulforaphane)、坎維群(kevetrin)或曲古抑菌素A(trichostatin A)。
在一個實施例中，第二活性劑為有絲分裂抑制劑。在一個實施例中，有絲分裂抑制劑為紫杉烷、長春花屬生物鹼(vinca alkaloid)或秋水仙鹼(colchicine)。在一個實施例中，紫杉烷為太平洋紫杉醇(凱素)或多烯紫杉醇。在一個實施例中，長春花屬生物鹼為長春鹼、長 春新鹼、長春地辛或長春瑞濱。
特定第二活性劑包括(但不限於)奧利默森(GENASENSE®)、瑞米凱德(remicade)、多烯紫杉醇、塞內昔布、美法侖、地塞米松(DECADRON®)、類固醇、吉西他濱、順鉑(cisplatinum)、替莫唑胺(temozolomide)、依託泊苷、環磷醯胺、替莫達(temodar)、卡鉑、丙卡巴肼、格立得(gliadel)、他莫昔芬、拓朴替康、甲胺喋呤、ARISA®、紫杉酚、剋癌易、氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、伊立替康、希羅達(xeloda)、CPT-11、干擾素α、聚乙二醇化干擾素α(例如PEG INTRON-A)、卡培他濱、順鉑、噻替派、氟達拉濱、卡鉑、脂質體道諾黴素、阿糖胞苷、紫杉特爾(doxetaxol)、太平洋紫杉醇、長春鹼、IL-2、GM-CSF、達卡巴嗪、長春瑞濱、唑來膦酸(zoledronic acid)、帕米膦酸鹽(palmitronate)、比阿辛(biaxin)、白消安(busulphan)、潑尼松、雙膦酸酯、三氧化二砷、長春新鹼、小紅莓(DOXIL®)、太平洋紫杉醇、更昔洛韋(ganciclovir)、阿黴素(adriamycin)、雌莫司汀磷酸鈉(EMCYT®)、舒林酸(sulindac)及依託泊苷。
5.5 生物標記
本文提供與使用mRNA或蛋白質作為生物標記以確定癌症療法之有效性有關之方法。mRNA或蛋白質含量可用以確定特定藥劑是否可成功治療特定類型之癌症，例如非霍奇金氏淋巴瘤。
生物學標記或「生物標記」為這樣一種物質，其偵測可指示特定生物狀態，諸如癌症之存在。在一些實施例中，生物標記可個別地測定，或可同時量測若干生物標記。
在一些實施例中，「生物標記」指示可能與疾病之風險或進展有關或與疾病對指定治療之敏感性有關的mRNA表現量之變化。在一些實施例中，生物標記為核酸，諸如mRNA或cDNA。
在其他實施例中，「生物標記」指示可能與疾病之風險、對治療之敏感性或進展有關的多肽或蛋白質表現量之變化。在一些實施例中，生物標記可為多肽或蛋白質，或其片段。特定蛋白質之相對含量可藉由此項技術中已知之方法測定。舉例而言，可使用基於抗體之方法，諸如免疫墨點法、酶聯免疫吸附分析法(ELISA)或其他方法。
5.6 治療及預防方法
在一個實施例中，本文提供一種治療及預防癌症之方法，其包含向患者投與本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。
在另一個實施例中，本文提供一種處理癌症之方法，其包含向患者投與本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。本文提供治療或處理淋巴瘤，尤其非霍奇金氏淋巴瘤之方法。在一些實施例中，本文提供使用預後因子治療或處理非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括(但不限於)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法。
本文亦提供治療先前已對癌症進行治療但對標準療法無反應之患者以及先前尚未進行治療之患者的方法。本發明亦涵蓋治療患者之方法，而不考慮患者之年齡，但一些疾病或病症在某些年齡組中更常見。本發明進一步涵蓋治療已進行手術以試圖治療所述疾病或病狀之患者以及彼等未進行手術之患者的方法。因為癌症患者具有異質臨床表現及不同的臨床結果，所以給與患者之治療可取決於其預後而變化。有技能之臨床醫師無需過度實驗即能夠容易地確定可有效用於治療個別癌症患者之特定第二藥劑、手術類型及非藥物類標準療法之類型。
如本文所用，術語「癌症」包括(但不限於)實體腫瘤及血源性腫瘤。術語「癌症」係指皮膚組織、器官、血液及血管之疾病，包括(但不限於)膀胱癌、骨癌、血癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、胸腔癌症、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、眼癌、頭部癌症、腎癌、肝癌、淋巴結癌、肺癌、口腔癌、頸部癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、胃癌、睾丸癌、喉癌及子宮癌。特定癌症包括(但不限於)晚期惡性疾病、澱粉樣變性病、神經母細胞瘤、腦膜瘤、血管外皮瘤、多發性腦轉移、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠母細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、預後不良惡性腦腫瘤、惡性神經膠質瘤、復發性惡性神經膠質瘤、退行性星形細胞瘤、退行性寡樹突膠質瘤、神經內分泌腫瘤、直腸腺癌、杜克氏C期及D期結腸直腸癌(Dukes C & D colorectal cancer)、不可切除性結腸直腸癌、轉移性肝細胞癌、卡波濟氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、核型急性髓母細胞白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、低級濾泡性淋巴瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮瘤、惡性肋膜積液間皮瘤症候群、腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、婦科肉瘤、軟組織肉瘤、硬皮病、皮膚血管炎、蘭格罕氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、平滑肌肉瘤、進行性骨化性纖維發育不良、激素難治性前列腺癌、切除之高風險性軟組織肉瘤、不可切除性肝細胞癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、無症狀性骨髓瘤(smoldering myeloma)、無痛性骨髓瘤(indolent myeloma)、輸卵管癌、雄激素非依賴性前列腺癌、雄激素依賴性第IV期非轉移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化學療法不敏感性前列腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、髓質性甲狀腺癌及平滑肌瘤。
在某些實施例中，癌症為血源性腫瘤。在某些實施例中，血源性腫瘤具轉移性。在某些實施例中，血源性腫瘤具耐藥性。在某些實 施例中，癌症為骨髓瘤或淋巴瘤。
在某些實施例中，癌症為實體腫瘤。在某些實施例中，實體腫瘤具轉移性。在某些實施例中，實體腫瘤具耐藥性。在某些實施例中，實體腫瘤為肝細胞癌、前列腺癌、卵巢癌或神經膠母細胞瘤。
在某些實施例中，本文提供治療、預防及/或處理腎功能損傷之患者之疾病的方法。在某些實施例中，本文提供治療、預防及/或處理腎功能損傷之患者之癌症的方法。在某些實施例中，本文提供向由於(但不限於)疾病、衰老或其他患者因素而腎功能損傷之患者提供適當劑量調整之方法。
在某些實施例中，本文提供治療、預防及/或處理腎功能損傷或具有其症狀之患者之復發性/難治性多發性骨髓瘤之方法，其包含向患有復發性/難治性多發性骨髓瘤之腎功能損傷患者投與治療有效量之式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物。在一個實施例中，本文提供治療、預防及/或處理腎功能損傷或具有其症狀之患者之復發性/難治性多發性骨髓瘤之方法，其包含向患有復發性/難治性多發性骨髓瘤之腎功能損傷患者投與治療有效量之(S)-3-(4-((4-嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本文提供預防腎功能損傷或具有其症狀之患者之復發性/難治性多發性骨髓瘤之方法，其包含向有患復發性/難治性多發性骨髓瘤風險之腎功能損傷患者投與有效量之式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物。在一個實施例中，本文提供預防腎功能損傷或具有其症狀之患者之復發性/難治性多發性骨髓瘤之方法，其包含向有患復發性/難治性多發性骨 髓瘤風險之腎功能損傷患者投與有效量之(S)-3-(4-((4-嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本文提供用於治療、預防及/或處理腎功能損傷之患者之復發性/難治性多發性骨髓瘤的方法。
在某些實施例中，化合物之治療有效量或預防有效量為每天約0.005至約1,000mg、每天約0.01至約500mg、每天約0.01至約250mg、每天約0.01至約100mg、每天約0.1至約100mg、每天約0.5至約100mg、每天約1至約100mg、每天約0.01至約50mg、每天約0.1至約50mg、每天約0.5至約50mg、每天約1至約50mg、每天約0.02至約25mg或每天約0.05至約10mg。
在某些實施例中，治療有效量或預防有效量為每天約0.005至約1,000mg、每天約0.01至約500mg、每天約0.01至約250mg、每天約0.01至約100mg、每天約0.1至約100mg、每天約0.5至約100mg、每天約1至約100mg、每天約0.01至約50mg、每天約0.1至約50mg、每天約0.5至約50mg、每天約1至約50mg、每天約0.02至約25mg或每隔一天約0.05至約10mg。
在某些實施例中，治療有效量或預防有效量為每天約0.1、約0.2、約0.5、約1、約2、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約45、約50、約60、約70、約80、約90、約100或約150mg。
在一個實施例中，用於本文所述病狀之式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物之推薦日劑量範圍在每天約0.5mg至約50mg之範圍內，較佳以每天一次單一劑量或在一天內以分次劑量給與。在一些實施例中，劑量在每天約1mg至約50mg之範圍內。在其他實施例中，劑量在每天約0.5mg至約5mg之範圍內。每天 之具體劑量包括每天0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg。
在一個特定實施例中，推薦起始劑量可為每天0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25或50mg。在另一個實施例中，推薦起始劑量可為每天0.5、1、2、3、4或5mg。劑量可逐漸增加至每天15、20、25、30、35、40、45及50mg。在一個特定實施例中，化合物可以每天約25mg之量投與患有NHL(例如DLBCL)之患者。在一個特定實施例中，化合物可以每天約10mg之量投與患有NHL(例如DLBCL)之患者。
在某些實施例中，治療有效量或預防有效量為每天約0.001至約100mg/kg、每天約0.01至約50mg/kg、每天約0.01至約25mg/kg、每天約0.01至約10mg/kg、每天約0.01至約9mg/kg、每天0.01至約8mg/kg、每天約0.01至約7mg/kg、每天約0.01至約6mg/kg、每天約0.01至約5mg/kg、每天約0.01至約4mg/kg、每天約0.01至約3mg/kg、每天約0.01至約2mg/kg或每天約0.01至約1mg/kg。
所投與之劑量亦可以除毫克/公斤/天以外之單位表示。舉例而言，非經腸投藥之劑量可以毫克/平方公尺/天表示。在給定個體之身高或體重或兩者的情況下，一般技術者將易於知曉如何將劑量由毫克/公斤/天換算為毫克/平方公尺/天(參見www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。舉例而言，對於65公斤的人，1毫克/公斤/天之劑量大約等於38毫克/平方公尺/天。
在某些實施例中，所投與化合物之量足以使化合物之穩態血漿濃度在約0.001至約500μM、約0.002至約200μM、約0.005至約100μM、約0.01至約50μM、約1至約50μM、約0.02至約25μM、約0.05 至約20μM、約0.1至約20μM、約0.5至約20μM或約1至約20μM之範圍內。
在其他實施例中，所投與化合物之量足以使化合物之穩態血漿濃度在約5至約100nM、約5至約50nM、約10至約100nM、約10至約50nM或約50至約100nM之範圍內。
如本文所用，術語「穩態血漿濃度」為在投與本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物一段時期後所達到之濃度。一旦達到穩態，則在該化合物之血漿濃度之時間依賴性曲線上存在極少峰值及谷值。
在某些實施例中，所投與化合物之量足以使化合物之最大血漿濃度(峰值濃度)在約0.001至約500μM、約0.002至約200μM、約0.005至約100μM、約0.01至約50μM、約1至約50μM、約0.02至約25μM、約0.05至約20μM、約0.1至約20μM、約0.5至約20μM或約1至約20μM之範圍內。
在某些實施例中，所投與化合物之量足以使化合物之最小血漿濃度(谷值濃度)在約0.001至約500μM、約0.002至約200μM、約0.005至約100μM、約0.01至約50μM、約1至約50μM、約0.01至約25μM、約0.01至約20μM、約0.02至約20μM、約0.02至約20μM或約0.01至約20μM之範圍內。
在某些實施例中，所投與化合物之量足以使化合物之曲線下面積(AUC)在約100至約100,000ng*hr/mL、約1,000至約50,000ng*hr/mL、約5,000至約25,000ng*hr/mL或約5,000至約10,000ng*hr/mL之範圍內。
在某些實施例中，欲用一種本文提供之方法治療之患者在投與式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物之前未曾用抗癌療法治療。在某些實施例中，欲用一種本文提供之方法治療之患者在投與式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物之前已用抗癌療法治療。在某些實施例中，欲用一種本文提供之方法治療之患者已發展出對抗癌療法之耐藥性。
本文提供之方法涵蓋治療患者，而不考慮患者之年齡，但一些疾病或病症在某些年齡組中更常見。此外，本文提供一種用於治療已進行手術以試圖治療所述疾病或病狀之患者以及未進行手術之患者的方法。因為患有癌症之個體具有異質臨床表現及不同的臨床結果，所以給與特定個體之治療可取決於其預後而變化。有技能之臨床醫師無需過度實驗即能容易地確定可有效用於治療患有癌症之個別個體之特定第二藥劑、手術類型及非藥物類標準療法之類型。
取決於待治療之疾病及個體之狀況，式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物可藉由經口、非經腸(例如肌肉內、腹膜內、靜脈內、CIV、池內注射或輸注、皮下注射，或植入)、吸入、經鼻、陰道、直腸、舌下或表面(例如經皮或局部)投藥途徑投與。式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物可單獨或與醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑及媒劑一起調配成適於每一投藥途徑之適當劑量單位。
在一個實施例中，式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物係經口投與。在另一個實施例中，式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物係非經腸投與。在又一個實施例中，式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物係靜脈內投與。
式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物可以單次劑量，諸如單次快速注射或者口服錠劑或丸劑形式遞送；或隨時間遞送，諸如隨時間連續輸注或隨時間以分次快速給藥進行遞送。該必要時，化合物可重複投與，例如直至患者經歷穩定疾病或好轉，或直至患者經歷疾病進展或不可接受之毒性。舉例而言，關於實體腫瘤之穩定疾病一般意謂可量測病變之垂直直徑相對於最後一次量測未增加25%或25%以上。Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)Guidelines,Journal of the National Cancer Institute 92(3)：205-216(2000)。穩定疾病或其缺乏係藉由此項技術中已知的方法確定，諸如評價患者症狀；身體檢查；觀察已使用X射線、CAT、PET或MRI掃描成像之腫瘤；及其他公認之評價模式。
式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物可每天一次(QD)投與，或分成多次日劑量，諸如每天兩次(BID)、每天三次(TID)及每天四次(QID)投與。另外，投藥可為連續的(亦即，連續數天每天投與或天天投與)；間歇的，例如呈週期形式(亦即，包括停藥數天、數週或數月)。如本文所用，術語「每天」欲意謂治療性化合物(諸如式I化合物)係例如在一段時間內每天投與一次或一次以上。術語「連續」欲意謂治療性化合物(諸如式I化合物)在至少10天至52週之不間斷時期內每天投與。如本文所用，術語「間歇的(intermittent)」或「間歇地(intermittently)」欲意謂以規則或不規則時 間間隔停止及起始。舉例而言，式I化合物之間歇投與為每週投與一至六天、週期性投與(例如連續兩至八週每天投藥，接著為長達一週不投藥之停藥期)，或隔天投與。如本文所用，術語「週期性」欲意謂治療性化合物(諸如式I化合物)係每天或連續投與，但有停藥期。
在一些實施例中，投藥頻率係在約每天一劑至約每月一劑之範圍內。在某些實施例中，投藥為一天一次、一天兩次、一天三次、一天四次、隔天一次、一週兩次、每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次。在一個實施例中，式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物係一天投與一次。在另一個實施例中，式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物係一天投與兩次。在又一個實施例中，式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物係一天投與三次。在另一個實施例中，式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物係一天投與四次。
在某些實施例中，式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物係每天投與一次，持續1天至6個月、1週至3個月、1週至4週、1週至3週或1週至2週。在某些實施例中，式I化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係每天投與一次，持續1週、2週、3週或4週。在一個實施例中，式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物係每天投與一次持續1週。在另一個實施例 中，式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物係每天投與一次持續2週。在又一個實施例中，式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物係每天投與一次持續3週。在另一個實施例中，式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物係每天投與一次持續4週。
5.6.1 與第二活性劑之組合療法
式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物亦可與適用於治療及/或預防本文所述之癌症之其他治療劑組合或組合使用。
在一個實施例中，本文提供一種治療、預防或處理癌症之方法，其包含向患者投與(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物；與一或多種第二活性劑之組合，且視情況組合投與輻射療法、輸血或手術。第二活性劑之實例係如本文所揭示(參見例如第5.4節)。
如本文所用，術語「組合」包括使用一種以上療法(例如一或多種預防劑及/或治療劑)。然而，使用術語「組合」並不限定對患有疾病或病症之患者投與各療法(例如預防劑及/或治療劑)的次序。第一療法(例如預防劑或治療劑，諸如本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物)可在向個體投與第 二療法(例如預防劑或治療劑)之前(例如之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)、同時或之後(例如之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)投與。本文亦涵蓋三聯療法。
向患者投與式I化合物及一或多種第二活性劑可藉由相同或不同投藥途徑同時或依序進行。用於特定活性劑之特定投藥途徑之適用性將取決於活性劑本身(例如其是否可經口投與而在進入血流之前不分解)及所治療之癌症。
式I化合物之投藥途徑與第二療法之投藥途徑無關。在一個實施例中，式I化合物係經口投與。在另一個實施例中，式I化合物係靜脈內投與。因此，根據此等實施例，式I化合物係經口或靜脈內投與，且第二療法可經口、非經腸、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮、舌下、肌肉內、經直腸、經頰、鼻內、脂質體、經由吸入、陰道、眼內、經由導管或支架局部遞送、經皮下、脂肪內、關節內、鞘內投與或以緩釋劑型投與。在一個實施例中，式I化合物及第二療法係藉由相同投藥模式，經口或經靜脈內(IV)投與。在另一個實施例中，式I化合物係藉由一種投藥模式(例如經靜脈內)投與，而第二藥劑(一種抗癌劑)係藉由另一投藥模式(例如經口)投與。
在一個實施例中，第二活性劑係以約1至約1000mg、約5至約500mg、約10至約350mg或約50至約200mg之量每天經靜脈內或皮下投與一次或兩次。第二活性劑之具體量將取決於所用具體藥劑、所治療或處理之疾病類型、疾病之嚴重性及分期以及本文提供之式I化合物及同時投與患者之任何視情況選用之其他活性劑的量。在某些實施 例中，第二活性劑為奧利默森(GENASENSE®)、GM-CSF、G-CSF、SCF、EPO、剋癌易、伊立替康、達卡巴嗪、反式視黃酸、拓朴替康、己酮可可鹼、環丙沙星、地塞米松、長春新鹼、小紅莓、COX-2抑制劑、IL2、IL8、IL18、IFN、Ara-C、長春瑞濱或其組合。
在某些實施例中，在4週或6週之週期中，在約5天期間皮下投與在每天約1至約750mg/m2、每天約25至約500mg/m2、每天約50至約250mg/m2或每天約50至約200mg/m2範圍內之量的GM-CSF、G-CSF、SCF或EPO。在某些實施例中，GM-CSF可經2小時以約60至約500mcg/m2之量靜脈內投與，或以每天約5至約12mcg/m2之量皮下投與。在某些實施例中，G-CSF最初可以每天約1mcg/kg之量皮下投與且可取決於總顆粒球計數之增加進行調整。G-CSF之維持劑量可以約300mcg(對於較小之患者)或480mcg之量皮下投與。在某些實施例中，EPO可以10,000個單位之量皮下投與，每週3次。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與美法侖及地塞米松一起投與患有澱粉樣變性病之患者。在某些實施例中，可將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物及類固醇投與患有澱粉樣變性病之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與吉西他濱及順鉑一起投與患有局部晚期或轉移性移行細胞膀胱癌之患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物係如下與第二活性成分組合投與：與替莫唑胺組合用於患有復發性或進行性腦腫瘤或者復發性神經母細胞瘤之兒科患者；與塞內昔布、依託泊苷及環磷醯胺組合用於復發性或進行性CNS癌症；與替莫達組合用於患有復發性或進行性腦膜瘤、惡性腦膜瘤、血管外皮瘤、多發性腦轉移、復發性腦腫瘤或新近診斷之多形性神經膠母細胞瘤之患者；與伊立替康組合用於患有復發性神經膠母細胞瘤之患者；與卡鉑組合用於患有腦幹神經膠質瘤之兒科患者；與丙卡巴肼組合用於患有進行性惡性神經膠質瘤之兒科患者；與環磷醯胺組合用於患有預後不良惡性腦腫瘤、新近診斷或復發性多形性神經膠母細胞瘤之患者；與Gliadel®組合用於高級復發性惡性神經膠質瘤；與替莫唑胺及他莫昔芬組合用於退行性星形細胞瘤；或與拓朴替康組合用於神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、退行性星形細胞瘤或退行性寡樹突膠質瘤。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與甲胺喋呤、環磷醯胺、紫杉烷、凱素、拉帕替尼、赫賽汀、芳香酶抑制劑、選擇性雌激素調節劑、雌激素受體拮抗劑及/或PLX3397(Plexxikon)一起投與患有轉移性乳癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與替莫唑胺一起投與患有神經內分泌腫瘤之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與吉西他濱一起投與患有 復發性或轉移性頭部或頸部癌症之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與吉西他濱一起投與患有胰臟癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與ARISA®、阿瓦斯汀(avastatin)、紫杉酚及/或剋癌易組合投與患有結腸癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與卡培他濱及/或PLX4032(Plexxikon)一起投與患有難治性結腸直腸癌之患者或者一線療法失敗或在結腸或直腸腺癌中效果不佳之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸及伊立替康組合投與患有杜克氏C期及D期結腸直腸癌之患者或先前已針對轉移性結腸直腸癌進行治療之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與卡培他濱、希羅達及/或CPT-11組合投與患有難治性結腸直腸癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與卡培他濱及伊立替康一 起投與患有難治性結腸直腸癌之患者或患有不可切除性或轉移性結腸直腸癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物單獨或與干擾素α或卡培他濱組合投與患有不可切除性或轉移性肝細胞癌之患者；或與順鉑及噻替派組合投與患有原發性或轉移性肝癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與聚乙二醇化干擾素α組合投與患有卡波濟氏肉瘤之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與氟達拉濱、卡鉑及/或拓朴替康組合投與患有難治性或復發性或高風險急性骨髓白血病之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與脂質體道諾黴素、拓朴替康及/或阿糖胞苷組合投與患有不良核型急性髓母細胞白血病之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與吉西他濱、凱素、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(geftinib)及/或伊立替康組合投與患有非小細胞肺癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與卡鉑及伊立替康組合投與患有非小細胞肺癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與紫杉特爾一起投與先前已用carbo/VP 16及放射線療法治療之患有非小細胞肺癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與卡鉑及/或剋癌易組合或與卡鉑、太平洋紫杉醇及/或胸部放射線療法組合投與患有非小細胞肺癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與剋癌易組合投與患有第IIIB期或第IV期非小細胞肺癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與奧利默森(Genasense®)組合投與患有小細胞肺癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與ABT-737(Abbott Laboratories)及/或奧巴克拉(obatoclax)(GX15-070)組合投與患有淋巴瘤及其他血癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物單獨或與諸如長春鹼或氟達拉濱之第二活性成分組合投與患有各種類型淋巴瘤之患者，該等淋巴瘤包括(但不限於)霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤或者復發性或難治性低級濾泡性淋巴瘤。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與剋癌易、IL-2、IFN、GM-CSF、PLX4032(Plexxikon)及/或達卡巴嗪組合投與患有各種類型或分期之黑素瘤之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物單獨或與長春瑞濱組合投與患有惡性間皮瘤或具有肋膜植入物之第IIIB期非小細胞肺癌或惡性肋膜積液間皮瘤症候群之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與地塞米松、唑來膦酸、帕米膦酸鹽、GM-CSF、比阿辛、長春鹼、美法侖、白消安、環磷醯胺、IFN、帕米德諾內(palmidronate)、潑尼松、雙膦酸酯、塞內昔布、三氧化二砷、PEG INTRON-A、長春新鹼或其組合一起組合投與患有各種類型或分期之多發性骨髓瘤之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與小紅莓(Doxil®)、長春新鹼及/或地塞米松(Decadron®)組合投與患有復發性或難治性多發性骨髓瘤之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與紫杉酚、卡鉑、小紅莓、吉西他濱、順鉑、希羅達、太平洋紫杉醇、地塞米松或其組合一起組合投與患有各種類型或分期之卵巢癌(諸如腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、難治性卵巢癌或復發性卵巢癌)之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與希羅達、5 FU/LV、吉西他濱、伊立替康加吉西他濱、環磷醯胺、長春新鹼、地塞米松、GM-CSF、塞內昔布、剋癌易、更昔洛韋、太平洋紫杉醇、阿黴素、多烯紫杉醇、雌莫司汀、Emcyt、丹德里昂(denderon)或其組合一起組合投與患有各種類型或分期之前列腺癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與卡培他濱、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF、Celebrex®或其組合一起組合投與患有各種類型或分期之腎細胞癌之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與IFN、COX-2抑制劑(諸如Celebrex®)及/或舒林酸組合投與患有各種類型或分期之婦科、子宮或軟組織肉瘤癌症之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與celebrex、依託泊苷、環磷醯胺、多烯紫杉醇、卡培他濱、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其組合一起組合投與患有各種類型或分期之實體腫瘤之患者。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與celebrex、依託泊苷、環磷醯胺、多烯紫杉醇、卡培他濱、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其組合一起組合投與患有硬皮病或皮膚血管炎之患者。
本文亦涵蓋一種增加可安全且有效地投與患者之抗癌藥物或藥劑之劑量的方法，其包含向患者(例如人類)投與或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。可獲益於該方法之患者為可能經歷與用於治療皮膚、皮下組織、淋巴結、腦、肺、肝、骨、腸、結腸、心臟、胰臟、腎上腺、腎、前列腺、乳房、結腸直腸或其組合之特定癌症的抗癌藥物有關之不良作用的患者。投與本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物可減輕或減少嚴重程度使得將另外限制抗癌藥物之量的不良作用。
在一個實施例中，本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物係在發生與向患者投與抗癌藥物有關之不良作用之前、期間或之後以在約0.1至約150mg、約1至約50mg、或約2至約25mg範圍內之量每天經口投與。在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映 異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與特定藥劑(諸如肝素、阿司匹林(aspirin)、香豆定(coumadin)或G-CSF)組合投與以避免與抗癌藥物有關之不良作用，諸如(但不限於)嗜中性球減少或血小板減少。
在一個實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與其他活性成分(包括(但不限於)抗癌藥物、消炎藥、抗組織胺、抗生素及類固醇)組合投與患有與不期望之血管生成有關或特徵為不期望之血管生成之疾病及病症的患者。
在另一個實施例中，本文涵蓋一種治療、預防及/或處理癌症之方法，其包含與習知療法聯合(例如在習知療法之前、期間或之後)投與式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物，該習知療法包括(但不限於)手術、免疫療法、生物療法、輻射療法或目前用以治療、預防或處理癌症之其他非藥物類療法。組合使用本文提供之化合物及習知療法可提供在某些患者中特別有效之獨特治療方案。在不受理論限制情況下，咸信式I化合物在與習知療法並行給與時可提供累加或協同作用。
如本文其他地方所討論，本文涵蓋一種減少、治療及/或預防與習知療法有關之不良作用或不期望作用之方法，該習知療法包括(但不限於)手術、化學療法、輻射療法、激素療法、生物療法及免疫療法。可在發生與習知療法相關之不良作用之前、期間或之後將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物及其他活性成分投與患者。
在一個實施例中，可在使用習知療法之前、期間或之後，每天經口投與單獨或與本文所揭示之第二活性劑(參見例如第5.4節)組合的在約0.1至約150mg、約1至約25mg、或約2至約10mg範圍內之量之式I化合物。
在某些實施例中，將本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物及紫杉特爾投與先前已用carbo/VP 16及放射線療法治療之患有非小細胞肺癌之患者。
5.6.2 與移植療法一起使用
本文提供之式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物可用以降低移植物抗宿主疾病(GVHD)之風險。因此，本文涵蓋一種治療、預防及/或處理癌症之方法，其包含與移植療法聯合投與式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。
如一般熟習此項技術者所瞭解，癌症之治療通常係基於疾病之分期及機制。舉例而言，由於在癌症之某些分期會不可避免發生白血病轉化，故可能必需移植周邊血液幹細胞、造血幹細胞製劑或骨髓。組合使用本文提供之式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物及移植療法提供一種獨特且出乎意料之協同效應。詳言之，式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物展現免疫調節活性，其在與移植療法並行給與癌症患者時可提供累加或協同作用。
式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物可與移植療法組合起作用，從而降低與侵襲性移植程序及GVHD風險有關之併發症。本文涵蓋一種治療、預防及/或處理癌症之方法，其包含在移植臍帶血、胎盤血、周邊血液幹細胞、造血幹細胞製劑或骨髓之前、期間或之後向患者(例如人類)投與式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。適用於本文提供之方法中之幹細胞的一些實例揭示於美國專利第7,498,171號中，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
在一個實施例中，在移植自體周邊血液祖細胞之前、期間或之後，將式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物投與患有多發性骨髓瘤之患者。
在另一個實施例中，在幹細胞移植之後，將式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物投與患有復發性多發性骨髓瘤之患者。
在又一個實施例中，在移植自體幹細胞之後，將式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物及潑尼松作為維持療法投與患有多發性骨髓瘤之患者。
在又一個實施例中，在移植後，將式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物及地塞米松作為挽救療法投與患有多發性骨髓瘤之患者以降低風險。
在又一個實施例中，在移植自體骨髓之後，將式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物及地塞米松作為維持療法投與患有多發性骨髓瘤之患者。
在又一個實施例中，在投與高劑量之美法侖及移植自體幹細胞之後，將式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物投與患有化學療法反應性多發性骨髓瘤之患者。
在又一個實施例中，在移植自體CD34選擇性周邊幹細胞之後，將式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物及PEG INTRO-A作為維持療法投與患有多發性骨髓瘤之患者。
在又一個實施例中，將式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與移植後鞏固性化學療法一起投與患有新近診斷之多發性骨髓瘤之患者以評價抗血管生成作用。
在另一個實施例中，在DCEP鞏固之後、在用高劑量美法侖治療及移植周邊血液幹細胞之後，將式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物及地塞米松作為維持療法投與65歲或65歲以上的患有多發性骨髓瘤之患者。
在一個實施例中，在移植自體周邊血液祖細胞之前、期間或之後，將式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物投與患有NHL(例如DLBCL)之患者。
在另一個實施例中，在幹細胞移植之後，將式I化合物、或其對 映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物投與患有NHL(例如DLBCL)之患者。
5.6.3 週期性療法
在某些實施例中，本文提供之預防劑或治療劑係週期性投與患者。週期性療法包括投與活性劑一段時間，之後停藥一段時間，且重複此依序投藥。週期性療法可減少對一或多種療法之抗性之發展，避免或減小一種療法之副作用，及/或改良治療功效。
因此，在某些實施例中，在4至6週之週期內以單次劑量或分次劑量每天投與本文提供之式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物，其中有約1週或2週之停藥期。週期性方法進一步允許增加給藥週期之頻率、次數及長度。因此，在某些實施例中，本文涵蓋投與本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物持續比其單獨投與時之典型週期多的週期。在某些實施例中，投與本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物持續比在未同時投與第二活性成分之患者中通常產生劑量限制性毒性多的週期數。
在一個實施例中，每天連續地投與約0.1至約150mg/d之劑量的式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物，持續3或4週，之後中斷1或2週。
在另一個實施例中，經口投與式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、 共晶體、籠合物或多晶型物及第二活性成分，其中在4至6週之週期中，式I化合物係在投與第二活性成分之前30至60分鐘投與。在某些實施例中，每一週期經約90分鐘藉由靜脈內輸注來投與式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物與第二活性成分之組合。在某些實施例中，一個週期包含投與每天約0.1至約150mg式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物及每天約50至約200mg/m2第二活性成分，持續3至4週，且接著停藥1或2週。在某些實施例中，向患者投與組合治療之週期數係在約1個至約24個週期、約2個至約16個週期或約4個至約3個週期之範圍內。
5.7 醫藥組合物及劑型
在一個實施例中，本文提供醫藥組合物及劑型，其包含式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。在另一個實施例中，醫藥組合物及劑型進一步包含一或多種賦形劑。
在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物及劑型亦包含一或多種其他活性成分。因此，本文提供之醫藥組合物及劑型包含式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物，及第二活性劑。視情況選用之第二或其他活性成分之實例揭示於本文中(參見例如第4.3節)。
本文提供之單一單位劑型適於經口、黏膜(例如經鼻、舌下、陰道、經頰或直腸)、非經腸(例如皮下、靜脈內、快速注射、肌肉內或動脈內)、表面(例如滴眼劑或其他眼用製劑)、透皮(transdermal)或經皮(transcutaneous)投與患者。劑型之實例包括(但不限於)：錠劑；囊 片；膠囊，諸如軟質彈性明膠膠囊；扁囊劑；糖衣錠；口含錠；分散液；栓劑；散劑；氣溶膠(例如經鼻噴霧或吸入劑)；凝膠；適於經口或黏膜投與患者之液體劑型，包括懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、溶液及酏劑；適於非經腸投與患者之液體劑型；適於表面投與之滴眼劑或其他眼用製劑；及可經復原以提供適於非經腸投與患者之液體劑型之無菌固體(例如結晶或非晶形固體)。
本文提供之劑型之組成、形狀及類型可取決於其用途而變化。舉例而言，在急性治療疾病時所用之劑型可含有劑量比慢性治療相同疾病時所用之劑型大的一或多種活性成分。類似地，非經腸劑型可含有劑量比用於治療相同疾病之口服劑型少的一或多種活性成分。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing,Easton PA(1990)。
特定賦形劑是否適於併入本文提供之醫藥組合物或劑型中取決於多種因素，包括(但不限於)投藥途徑。舉例而言，諸如錠劑之口服劑型可含有不適用於非經腸劑型之賦形劑。特定賦形劑之適用性亦可取決於劑型中之特定活性成分。舉例而言，一些活性成分之分解可因一些賦形劑(諸如乳糖)或當暴露於水時而加速。包含一級胺或二級胺之活性成分尤其易於發生該加速分解。因此，本文涵蓋含有極少(若有的話)乳糖之醫藥組合物及劑型。如本文所用，術語「無乳糖」意謂所存在之乳糖(若有的話)的量不足以實質上增加活性成分之降解速率。
本文提供之無乳糖組合物可包含例如美國藥典(U.S.Pharmacopeia，USP)25-NF20(2002)中所列之賦形劑。在某些實施例中，無乳糖組合物包含醫藥學上可相容且醫藥學上可接受之量的活性成分、黏合劑/填充劑及潤滑劑。在某些實施例中，無乳糖劑型包含 活性成分、微晶纖維素、預膠凝化澱粉及硬脂酸鎂。
本文進一步涵蓋包含活性成分之無水醫藥組合物及劑型，因為水可促進一些化合物之降解。舉例而言，添加水(例如5%)係醫藥技術中廣泛認可的模擬長期儲存以確定調配物隨時間之特徵(諸如存放期或穩定性)的方式。參見例如Jens T.Carstensen,Drug Stability：Principles & Practice，第2版，Marcel Dekker,NY,NY,1995，第379-80頁。實際上，水及熱可加速一些化合物之分解。因此，水對調配物的影響可具有極大重要性，因為在調配物之製造、處理、封裝、儲存、運輸及使用期間常遭遇到水分及/或濕氣。
本文提供之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分之成分及低水分或低濕氣條件來製備。若預期在製造、封裝及/或儲存期間會與水分及/或濕氣發生實質性接觸，則包含乳糖及至少一種包含一級胺或二級胺之活性成分之醫藥組合物及劑型較佳為無水的。
無水醫藥組合物應製備且儲存成使其無水性質得以維持。因此，在某些實施例中，本文提供的無水組合物係使用防止暴露於水之材料封裝以使得其可包括在適合配方套組內。適合封裝之實例包括(但不限於)密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、泡殼包裝及條帶包裝(strip pack)。
本文涵蓋包含一或多種降低活性成分分解速率之化合物的醫藥組合物及劑型。該等化合物在本文中稱為「穩定劑」，包括(但不限於)抗氧化劑(諸如抗壞血酸)、pH值緩衝液或鹽緩衝液。
如同賦形劑之量及類型，劑型中活性成分之量及具體類型可取決於諸如(但不限於)將其投與患者之途徑之因素而不同。在某些實施例中，本文提供之劑型包含在約0.10至約1000mg、約0.10至約500mg、約0.10至約200mg、約0.10至約150mg、約0.10至約100mg或約0.10至約50mg範圍內之量的式I化合物、或其對映異構體或對映異構 體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。在某些實施例中，本文提供之劑型包含約0.1、約1、約2、約5、約7.5、約10、約12.5、約15、約17.5、約20、約25、約50、約100、約150或約200mg之量的式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。
5.7.1 口服劑型
在某些實施例中，將適於經口投藥之本文提供之醫藥組合物調配成個別劑型，其實例包括(但不限於)錠劑(例如咀嚼錠)、囊片、膠囊及液體(例如調味之糖漿)。該等劑型含有預定量之活性成分，且可藉由一些已知之藥劑學方法來製備。一般參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing,Easton PA(1990)。
在某些實施例中，本文提供之口服劑型係根據習知醫藥混配技術，藉由將活性成分與至少一種賦形劑組合成精細混合物來製備。取決於投藥所需之製劑形式，賦形劑可採用多種形式。舉例而言，適用於口服液體或氣溶膠劑型中之賦形劑包括(但不限於)水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑及著色劑。適用於固體口服劑型(例如散劑、錠劑、膠囊及囊片)中之賦形劑之實例包括(但不限於)澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑。
錠劑及膠囊因其投藥便利性而代表最有利的口服單位劑型，在該情況下採用固體賦形劑。必要時，錠劑可藉由標準水性或非水性技術塗佈。該等劑型可藉由一些已知之藥劑學方法來製備。在某些實施例中，醫藥組合物及劑型係藉由將活性成分與液體載劑、細粉狀固體載劑或二者均勻且精細混合，且接著必要時使產物成形為所需外觀來製備。
在某些實施例中，錠劑係藉由壓製或模製來製備。在某些實施 例中，壓製型錠劑係藉由在適合機器中壓製視情況與賦形劑混合之呈自由流動形式(例如粉末或顆粒)之活性成分來製備。在某些實施例中，模製型錠劑係藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製備。
可在本文提供之口服劑型中使用之賦形劑的實例包括(但不限於)黏合劑、填充劑、崩解劑及潤滑劑。適用於本文提供之醫藥組合物及劑型中之黏合劑包括(但不限於)玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然及合成樹膠(諸如阿拉伯膠)、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉末狀黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、預膠凝化澱粉、羥丙基甲基纖維素(例如第2208號、第2906號、第2910號)、微晶纖維素及其混合物。
適合形式之微晶纖維素包括(但不限於)AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA)及其混合物。特定黏合劑為微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉之混合物(例如AVICEL RC-581)。適合無水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM及Starch 1500 LM。
適用於本文提供之醫藥組合物及劑型中之填充劑之實例包括(但不限於)滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝化澱粉及其混合物。在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物中之黏合劑或填充劑係佔醫藥組合物或劑型之約50至約99重量%。
在本文提供之組合物中使用崩解劑以使錠劑在暴露於水性環境時能夠崩解。含有過多崩解劑之錠劑可能在儲存時崩解，而含有過少崩解劑之彼等錠劑可能無法以所要速率或在所要條件下崩解。因此， 應使用既不過多亦不過少從而不會不利地改變活性成分之釋放的足量崩解劑來形成本文提供之固體口服劑型。所用崩解劑之量基於調配物之類型而改變。在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物包含約0.5至約15重量%或約1至約5重量%之崩解劑。
適用於本文提供之醫藥組合物及劑型中之崩解劑包括(但不限於)瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯普維酮(crospovidone)、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、其他澱粉、預膠凝化澱粉、其他澱粉、黏土、其他海藻膠、其他纖維素、樹膠及其混合物。
適用於本文提供之醫藥組合物及劑型中之潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。其他潤滑劑包括(但不限於)賽洛德(syloid)矽膠(AEROSIL200,W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)、合成二氧化矽之凝聚型氣溶膠(Degussa Co.,Plano,TX)、CAB-O-SIL(一種熱解二氧化矽；Cabot Co.,Boston,MA)及其混合物。在某些實施例中，若完全使用，則潤滑劑之使用量小於其所併入之醫藥組合物或劑型之約1重量%。
在某些實施例中，本文提供一種固體口服劑型，其包含式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物；及一或多種選自無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、硬脂酸、膠狀無水二氧化矽及明膠之賦形劑。
在某些實施例中，本文提供一種固體口服劑型，其包含式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物；及無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、硬脂酸、膠狀無水二氧化矽及明膠。
在某些實施例中，本文提供一種固體口服劑型，其包含式I化合物之鹽酸鹽、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物；及一或多種選自無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、硬脂酸、膠狀無水二氧化矽及明膠之賦形劑。
在某些實施例中，本文提供一種固體口服劑型，其包含式I化合物之鹽酸鹽、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物；及無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、硬脂酸、膠狀無水二氧化矽及明膠。
5.7.2 延遲釋放劑型
在某些實施例中，本文提供之活性成分係藉由控制釋放手段或藉由遞送裝置投與。實例包括(但不限於)美國專利第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；第4,008,719號；第5,674,533號；第5,059,595號；第5,591,767號；第5,120,548號；第5,073,543號；第5,639,476號；第5,354,556號；及第5,733,566號中所述者，各文獻以全文引用的方式併入本文中。在某些實施例中，擬使用該等劑型，使用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、可滲透膜、滲透系統、多層塗層、微粒、脂質體、微球體或其組合來提供一或多種活性成分之緩慢或控制釋放，從而提供呈不同比例之所要釋放型態。本文涵蓋適於經口投藥之單一單位劑型，包括(但不限於)適合於控制釋放之錠劑、膠囊、囊形片(gelcap)及囊片。
所有控制釋放醫藥產品皆具有改良藥物療法以勝過由其非控制性對應物所達成者之共同目標。理想的情況是，在醫學治療中使用最佳設計之控制釋放製劑之特徵為採用最少之藥物以最少量的時間治癒 或控制病狀。控制釋放調配物之優勢包括擴展之藥物活性、降低之給藥頻率及增加之患者順應性。另外，可使用控制釋放調配物來影響作用起始時間或其他特徵(諸如藥物之血液含量)，且可由此影響副作用(例如不良作用)之出現。
大多數控制釋放調配物被設計成初始釋放可迅速產生所需治療作用之量的藥物(活性成分)，且逐漸並持續地釋放其餘量之藥物以維持此治療或預防作用水準一段延長之時間。為了在體內維持此恆定藥物含量，藥物必須以將代替經代謝且自體內排出之藥物之量的速率自劑型釋放。活性成分之控制釋放可藉由各種條件刺激，包括(但不限於)pH值、溫度、酶、水或其他生理學條件或化合物。
5.7.3 非經腸劑型
非經腸劑型可藉由各種途徑投與患者，包括(但不限於)皮下、靜脈內(包括快速注射)、肌肉內及動脈內。由於非經腸劑型之投與通常避開了患者針對污染物之天然防禦，故其較佳為無菌的或在投與患者之前能夠滅菌。非經腸劑型之實例包括(但不限於)即用型注射溶液、準備溶解或懸浮於醫藥學上可接受之注射用媒劑中之乾燥產品、即用型注射懸浮液，及乳液。
可用以提供本文提供之非經腸劑型之一些適合媒劑包括(但不限於)：注射用水USP；水性媒劑，諸如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringer's Injection)、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液，及乳酸化林格氏注射液；水可混溶性媒劑，諸如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯及苯甲酸苄酯。
亦可在本文提供之非經腸劑型中併入增加一或多種本文揭示之活性成分之溶解度的化合物。舉例而言，可使用環糊精及其衍生物來 增加本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物之溶解度。參見例如美國專利第5,134,127號，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
5.7.4 表面及黏膜劑型
本文提供之表面及黏膜劑型包括(但不限於)噴霧劑、氣溶膠、溶液、乳液、懸浮液、滴眼劑或其他眼用製劑，或熟習此項技術者已知之其他形式。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版及第18版，Mack Publishing,Easton PA(1980 & 1990)；及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea & Febiger,Philadelphia(1985)。適合於治療口腔內之黏膜組織之劑型可調配成漱口水或口內凝膠(oral gel)形式。
可用於提供本文所涵蓋之表面及黏膜劑型之適合賦形劑(例如載劑及稀釋劑)及其他材料取決於將施用指定醫藥組合物或劑型之特定組織。根據此事實，應瞭解在某些實施例中，賦形劑包括(但不限於)水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物以形成無毒且醫藥學上可接受之溶液、乳液或凝膠。必要時，亦可向醫藥組合物及劑型中添加增濕劑或保濕劑。該等成分之其他實例可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版及第18版，Mack Publishing,Easton PA(1980 & 1990)中。
亦可調整醫藥組合物或劑型之pH值以改良一或多種活性成分的遞送。類似地，可調整溶劑載劑之極性、其離子強度或張力以改良遞送。亦可向醫藥組合物或劑型中添加諸如硬脂酸鹽之化合物以有利地改變一或多種活性成分之親水性或親脂性，從而改良遞送。就此而言，硬脂酸鹽可充當調配物之脂質媒劑，充當乳化劑或界面活性劑， 及充當遞送增強劑或穿透增強劑。活性成分之不同鹽、水合物或溶劑合物可用於進一步調整所得組合物之特性。
5.7.5 套組
在某些實施例中，本文提供之活性成分不同時或不藉由相同投藥途徑投與患者。因此，本文涵蓋在醫學從業者使用時可簡化適量活性成分向患者之投與的套組。
在某些實施例中，本文提供之套組包含本文提供之化合物，例如式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物之劑型。在某些實施例中，本文提供之套組進一步包含其他活性成分，諸如奧利默森(GENASESE®)、美法侖、G-CSF、GM-CSF、EPO、拓朴替康、達卡巴嗪、伊立替康、剋癌易、IFN、COX-2抑制劑、己酮可可鹼、環丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、長春瑞濱、異維甲酸、13順式視黃酸，或其藥理學活性突變體或衍生物，或其組合。其他活性成分之實例包括(但不限於)本文所揭示之彼等活性成分(參見例如第5.4節)。
在某些實施例中，本文提供之套組進一步包含用以投與活性成分之裝置。該等裝置之實例包括(但不限於)注射器、滴液袋、貼片及吸入器。
在某些實施例中，本文提供之套組進一步包含供移植之細胞或血液以及可用以投與一或多種活性成分之醫藥學上可接受之媒劑。舉例而言，若活性成分係以須經復原以供非經腸投藥的固體形式提供，則套組可包含具有適合媒劑之密封容器，活性成分可溶解於該媒劑中以形成適於非經腸投藥的無微粒無菌溶液。醫藥學上可接受之媒劑之實例包括(但不限於)：注射用水USP；水性媒劑，諸如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射 液，及乳酸化林格氏注射液；水可混溶性媒劑，諸如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯及苯甲酸苄酯。
6. 實例
本發明之某些實例藉由以下非限制性實例進行說明。
6.1 製備3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)-氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮
6.1.1 3-羥基-2-甲基-苯甲酸甲酯
在裝備有冷凝器、溫度計及攪拌棒之2L三頸圓底燒瓶中，向MeOH(800mL)中添加3-羥基-2-甲基苯甲酸(105g，690mmol)，之後添加MeOH(250ml)。向上述溶液中添加H2SO4(10mL，180mmol)。在62℃下攪拌反應混合物17小時。在真空中移除溶劑。在室溫下將殘餘物(200mL)緩慢添加至水(600mL)中且形成白色固體。在冰浴中攪拌懸浮液30分鐘且過濾。用水(5×250mL)洗滌固體且乾燥，得到呈白色固體狀之3-羥基-2-甲基-苯甲酸甲酯(100g，產率87%)。化合物未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS MH=167；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.28(s,3H,CH3),3.80(s,3H,CH3),6.96-7.03(m,1H, Ar),7.09(t,J=7.8Hz,1H,Ar),7.14-7.24(m,1H,Ar),9.71(s,1H,OH)。
6.1.2 3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-甲基-苯甲酸甲酯
向裝備有攪拌棒及溫度計之1L三頸RB燒瓶中添加DMF(300mL)、3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(90g，542mmol)及咪唑(92g，1,354mmol)。經20分鐘將TBDMS-Cl(90g，596mmol)分數份添加至上述溶液中以將內部溫度控制在15℃至19℃之間，且在添加之後，內部溫度降至1℃以下。移除冰浴且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物添加至冰水(500mL)中，且將所得溶液分成兩份(700mL×2)。每份用EtOAc(700mL)萃取。每一有機層用冷水(350mL)及鹽水(350mL)洗滌。合併有機層且藉由MgSO4乾燥。濃縮合併之有機層，得到呈淺棕色油狀之3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(160g，粗品產率為100%)。化合物未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS MH=281；1H NMR(DMSO-d6)δ -0.21(s,6H,CH3,CH3),0.73-0.84(m,9H,CH3,CH3,CH3),2.10(s,3H,CH3),3.60(s,3H,CH3),6.82(dd,1H,Ar),6.97(t,J=7.9Hz,1H,Ar),7.13(dd,J=1.1,7.7Hz,1H,Ar)。
6.1.3 2-溴甲基-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯甲酸甲酯
在室溫下將NBS(49.8g，280mmol)添加至溶於乙酸甲酯(500 mL)中之3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(78.4g，280mmol)中，得到橙色懸浮液。在油浴中在40℃下加熱所得反應混合物且在回流下藉由300wt日光燈泡照射4小時。使反應混合物冷卻且藉由Na2SO3溶液(2×600mL，50%飽和濃度)、水(500mL)及鹽水(600mL)洗滌。有機層藉由MgSO4乾燥且藉由木炭脫色。濃縮有機層得到呈淺棕色油狀之2-溴甲基-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯甲酸甲酯(96g，粗品產率為91%)。化合物未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS M-Br=279；1H NMR(DMSO-d6)δ 0.05-0.11(m,6H,CH3,CH3),0.82(s,9H,CH3,CH3,CH3),3.65(s,3H,CH3),4.74(s,2H,CH2),6.94(dd,J=1.3,8.1Hz,1H,Ar),7.10-7.20(m,1H,Ar),7.21-7.29(m,1H,Ar)。
6.1.4 4-胺甲醯基-丁酸甲酯
在2L圓底燒瓶中向攪拌之2-(溴甲基)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)苯甲酸甲酯(137.5g，325mmol)於乙腈(1100mL)中之溶液中添加4,5-二胺基-5-氧戊酸甲酯鹽酸鹽(70.4g，358mmol)。經10分鐘經由加料漏斗向懸浮液中添加DIPEA(119ml，683mmol)且在室溫下攪拌懸浮液1小時，之後在油浴中在40℃下加熱混合物23小時。真空濃縮反應混合物。在乙醚(600mL)中攪拌殘餘物，且沈澱出白色固體。過濾混合物且用乙醚(400mL)洗滌固體。用HCl(1N，200mL)、NaHCO3(飽和，200mL)及鹽水(250mL)洗滌濾液。分開保留酸性水層及鹼性水層。接著進一步用乙醚(250mL)洗滌固體且用上述酸性溶液及鹼性溶液洗滌液體。合併兩個有機層且真空濃縮，得到呈棕色油狀之4-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基]- 4-胺甲醯基-丁酸甲酯(152g，粗品產率為115%，藉由H NMR測得純度為77%)。化合物未經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS MH=407。
6.1.5 4-胺甲醯基-4-(4-羥基-1-氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丁酸甲酯
經5分鐘向攪拌之5-胺基-4-(4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)-5-氧戊酸甲酯(152g，288mmol)於DMF(500mL)及水(55mL)中之冷溶液中逐份添加K2CO3(19.89g，144mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物40分鐘。在冰浴中冷卻反應混合物。向混合物中緩慢添加HCl(12M，23.99ml，288mmol)。添加之後，將乙腈(280mL)添加至混合物中且沈澱出固體。在室溫下攪拌混合物10分鐘且過濾。用乙腈(50mL×4)洗滌固體。高真空濃縮濾液得到黃色油狀物(168g)。將油狀物溶解於乙腈(600mL)中且在室溫下攪拌10分鐘。過濾混合物且用乙腈(25mL×2)洗滌固體。高真空濃縮濾液得到黃色油狀物(169g)，將其添加至水(1200mL)與乙醚(1000mL)之混合物中。攪拌混合物3分鐘且分離各層。高真空濃縮水溶液且在乙腈(160mL)中攪拌殘餘物且在隔夜攪拌之後形成白色固體。過濾混合物得到呈白色固體狀之4-胺甲醯基-4-(4-羥基-1-氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丁酸甲酯(46g，產率54%)。濃縮濾液且進一步使殘餘物在乙腈(60mL)中結晶，又得到呈白色固體狀之4-胺甲醯基-4-(4-羥基-1-氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丁酸甲酯(11.7g，產率14%)。濃縮濾液且藉由ISCO層析來純化殘餘物，又得到呈白色固體狀之4-胺甲醯基-4-(4-羥基-1-氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丁酸甲酯(13.2g，產率15%)。獲得之總產物為70.9g，產率為83%：LCMS MH=293；1H NMR(DMSO-d6)δ 1.95-2.34 (m,4H,CH2,CH2),3.51(s,3H,CH3),4.32(d,J=17.6Hz,1H,CHH),4.49(d,J=17.4Hz,1H,CHH),4.73(dd,J=4.7,10.2Hz,1H,CHH),6.99(dd,J=0.8,7.9Hz,1H,Ar),7.10-7.23(m,2H,Ar,NHH),7.25-7.38(m,1H,Ar),7.58(s,1H,NHH),10.04(s,1H,OH)。
6.1.6 3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮
步驟1：向3-(4-羥基-1-氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-六氫吡啶-2,6-二酮(2.5g，8.56mmol)於THF(60mL)中之溶液中添加三苯膦(聚合物承載，1.6mmol/g，12g，18.8mmol)。在室溫下攪拌混合物15分鐘。在0℃下添加偶氮二甲酸二異丙酯(3.96mL，18.8mmol)，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。在0℃下添加(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲醇(2.62g，12.4mmol)，且使混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物，且濃縮濾液。在矽膠管柱上用二氯甲烷及甲醇(梯度，產物在6%甲醇下出現)溶離來純化所得油狀物，得到4-胺甲醯基-4-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苄基氧基)-1-氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁酸甲酯(2.2g，產率54%)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：在0℃下向4-胺甲醯基-4-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苄基氧基)-1-氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁酸甲酯(2.2g，4.57mmol)之THF溶液(50mL)中添加第三丁醇鉀(0.51g，4.57mmol)。在0℃下攪拌混合物10分鐘且依序用1N HCl(5mL，5mmol)、飽和NaHCO3(25mL)淬滅。用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌 有機層，經MgSO4乾燥且濃縮。在攪拌下向所得固體中依序添加EtOAc(10mL)、己烷(10mL)。過濾懸浮液得到呈白色固體狀之3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(1.5g，產率73%)。HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，5分鐘內梯度至95/5乙腈/0.1% H3PO4：tR=4.78分鐘(97.5%)；熔點：210-212℃；1H NMR(DMSO-d6)δ 1.86-2.09(m,1H,CHH),2.29-2.38(m,4H,CH2,CH2),2.44(dd,J=4.3,13.0Hz,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.82-2.99(m,1H,CHH),3.46(s,2H,CH2),3.52-3.61(m,4H,CH2,CH2),4.18-4.51(m,2H,CH2),5.11(dd,J=5.0,13.3Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.27-7.38(m,5H,Ar),7.40-7.53(m,3H,Ar),10.98(s,1H,NH)13C NMR(DMSO-d6)δ 22.36,31.21,45.09,51.58,53.14,62.10,66.17,69.41,114.97,115.23,127.64,128.99,129.81,129.95,133.31,135.29,137.68,153.50,168.01,170.98,172.83；LCMS：465；C25H27N3O5+0.86 H2O之分析計算值：C，64.58；H，6.23；N，9.04；實驗值：C，64.77；H，6.24；N，8.88。
(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮及(R)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮係由3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮經由對掌性分離來製備。
6.2 分析 6.2.1 T細胞之細胞因子產生
使用RosetteSep® T細胞增濃混合液藉由陰性選擇自白血球層分離T細胞。相應地遵循製造商之程序。在37℃下用含3μg/ml抗人類CD3抗體之100μl 1X PBS預塗佈所有96孔板，保持4小時。用RPMI-1640完全培養基洗滌板3次，之後進行T細胞分析。接著將T細胞於 180μl RPMI-1640完全培養基中以每孔2.5×105個細胞之密度接種於經CD3預塗佈之板中。細胞用20μl的10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、0.0001μM及0.00001μM之10倍經滴定化合物處理。最終DMSO濃度為0.25%。在37℃、5% CO2下培育板48小時。48小時之後，收集上清液且藉由多工細胞微珠陣列(CBA)分析針對以下細胞因子/趨化因子進行測試：IL-2、IL-3、IL-5、IL-10、IL-13、IL-15、IL-17a、GM-CSF、G-SCF、IFN-γ、TNF-α及RANTES。在Luminex IS100儀器上分析CBA板。使用GraphPad Prism 5.0軟體將來自每一供體之數據繪成圖表且表示為平均值(pg/mL)±SEM及相對於DMSO對照之百分比±SEM。
相對較低濃度(0.01nM至1nM)之化合物I增進經刺激之人類T細胞中之IL-2、IL-3、IL-5、IL-10、IL-13、GM-CSF、IFN-γ、TNF-α及RANTES(10nM)(圖1及圖2)。對大多數細胞因子及趨化因子產生之增進作用在1至10nM化合物I下達到峰值且保持於該水準或隨濃度增加逐漸下降。1nM之化合物I使IL-2、IL-13及GM-CSF之產量增大到分別為對照細胞之7倍、5倍及3倍。10nM之化合物I使IL-2、IL-13及GM-CSF之產量增大到分別為對照細胞之22倍、6.5倍及6倍。0.1nM及1nM濃度之化合物I使IL-10產量增大約1.5至3.5倍，但10nM則抑制IL-10之產生。僅濃度為1nM之化合物I使IL-5產量增加到對照細胞之6倍；在10nM下使IL-5產量增大2倍。濃度在10nM至10μM範圍內之化合物I使RANTES產量增大到對照細胞之2至3倍。濃度在1nM至10μM範圍內之化合物I使TNF-α及IFN-γ產量增大2至3倍。
低濃度化合物I-R亦增進經刺激之人類T細胞中細胞因子及趨化因子之產生。濃度低至1nM之化合物I-R增進經刺激之人類T細胞中之IL-2、IL-3、IL-5、IL-10、IL-13、GM-CSF、IFN-γ、RANTES及TNF-α(圖3及圖4)。濃度為10nM之化合物I-R使IL-2、IL-13及GM-CSF產 量分別增加到對照細胞之15倍、7倍及6倍。濃度為0.01至1nM之化合物I-R使IL-10產量增大約6倍，但濃度>10nM則抑制IL-10之產生。濃度在1至100nM範圍內之化合物I-R使IL-5產量增大至對照細胞之2.5倍，但化合物I-R在1nM下並未展示由化合物I-S所示之6倍增大。除增進IL-5產生及可能以較低程度增進IFN-γ產生的模式外，關於產量增加之量值及發生增進作用之濃度範圍，由化合物I-R所呈現的對細胞因子及趨化因子之增進作用之型態類似於化合物I。
低濃度化合物I-S亦增進經刺激之人類T細胞中細胞因子及趨化因子之產生，且關於產量增加之量值及發生增進作用之濃度範圍，由化合物I-S所呈現的對細胞因子及趨化因子之增進作用之型態類似於化合物I。濃度低至1nM之化合物I-S增進經刺激之人類T細胞中之IL-2、IL-3、IL-5、IL-10、IL-13、GM-CSF、IFN-γ、RANTES及TNF-α(圖5及圖6)。濃度為10nM之化合物I-S使IL-2、IL-13及GM-CSF產量分別增加到對照細胞之18倍、7倍及5倍。濃度為0.1至1nM之化合物I-S使IL-10產量增大約2至3倍，但濃度>10nM則抑制IL-10產生。如關於化合物I所觀測的，化合物I-S對IL-5產生之增進作用在1nM下達到峰值。在一個實施例中，化合物I-S以約0.29nM之EC50共刺激T細胞之IL-2產生，相比而言泊馬度胺(pomalidomide)為10nM。
6.2.2 人類周邊血液單核細胞中之細胞因子型態分析
將50ml人類白血球層等分成每份25ml放入兩個50ml錐形管中且將25ml無菌HBSS添加至每一錐形管中。藉由反轉小心地混合該等管。將15ml室溫Ficoll-Paque Plus(GE Healthcare(所在地)；目錄號17-1440-02)等分至四個50ml錐形管中。接著使25ml白血球層/HBSS混合物在Ficoll之頂部上小心且緩慢成層。將樣品在450rpm下離心35分鐘。用吸液管吸出含有血漿之頂層且去除。將含有單核細胞之界面轉移至兩個50ml錐形管中。用HBSS將兩個錐形管填充至50ml總體積 且在1200rpm下離心10分鐘。再用HBSS洗滌細胞且在1000rpm下旋轉10分鐘。用20ml RPMI完全培養基(RPMI/5%人類血清/1×pen/strep/glut)使細胞集結粒再懸浮且計數。
將100μl(2×106個/ml)hPBMC添加至96孔平底板之每一孔中(最終細胞數=2×105個/孔)且在37℃下培育1小時。將20μl(10×)化合物添加至每一測試孔中且將20μl含有2.5% DMSO之培養基添加至每一對照孔中(最終[DMSO]=0.25%)且在37℃下培育板1小時。接著用80μl之2.5ng/ml LPS(最終[LPS]=1ng/ml)刺激細胞且在37℃下培育18小時。將來自每一孔之50μl上清液轉移至3個新的圓底96孔板中且於-20℃下儲存以用於Luminex分析。每一樣品按雙重複孔進行。
使用Luminex IS100儀器，根據製造商之說明書(Millipore,Billerica,Ma 01821)以多工型式分析上清液樣品中之細胞因子。IL-12及GM-CSF分析係使用淨上清液以雙工型式進行，而所有其他細胞因子係使用以1：20稀釋之上清液以多工型式進行。使用Upstate Beadview軟體進行數據分析。使用非線性回歸S形劑量-反應曲線(限定上限為100%且下限為0%，允許斜率可變)計算IC50。EC50係基於S形曲線之上限等於246.9%(表示由10μM泊馬度胺(對照)產生之平均IL-10增進作用)及下限為100%。使用GraphPad Prism v5.00得到IC50。數據值表示n次(一式兩份之實驗次數)之平均值+SEM(平均值之標準誤差)。
化合物I抑制以下各物之產生(按效能次序)：IL-1β(IC50=0.00085μM)>TNF-α(IC50=0.0018)>MDC(IC50=0.0026μM)>GM-CSF(IC50=0.0092μM)>IL-6(IC50=0.01μM)>MIP-1α(IC50=0.19μM)>IL-8(IC50>10μM)。化合物I對MIP-1β產生之影響極小，且IC50值>10μM(圖7A及表1)。0.1μM濃度之化合物I使IL-10、MCP-1及RANTES產量分別增至相對於對照值之平均值百分比為372%、 208%及153%(圖7B及表2)。
化合物I-R抑制以下各物之產生(按效能次序)：IL-1β(IC50=0.0062μM)>TNF-α(IC50=0.0095μM)>MDC(IC50=0.012μM)>GM-CSF(IC50=0.039μM)>IL-6(IC50=0.083μM)>MIP-1α(IC50=0.045μM)>MIP-1β(IC50>10μM)。化合物I-R亦顯示對IL-8產生之適度抑制作用，且IC50值>10μM(圖8A及表1)。0.1μM濃度之化合物I-R使IL-10、MCP-1及RANTES產量分別增至相對於對照值之平均值百分比為442%、223%及151%(圖8B及表2)。
化合物I-S抑制以下各物之產生(按效能次序)：IL-1β(IC50=0.00046μM)>TNF-α(IC50=0.00059μM)>MDC(IC50=0.0021μM)>GM-CSF(IC50=0.0022μM)>IL-6(IC50=0.0038μM)>MIP-1α(IC50=0.028μM)>MIP-1β(IC50>10μM)。化合物I-S亦顯示對IL-8產生之適度抑制作用，且IC50值>10μM(圖9A及表1)。0.1μM濃度之化合物I-S使IL-10、MCP-1及RANTES產量增至分別相對於對照值之平均值百分比為379%、233%及153%(圖9B及表2)。
6.2.3 NK細胞IFN-γ產生及抗體依賴性細胞毒性(ADCC)
使用RosetteSep NK細胞增濃混合液(Stem Cell Technologies,Vancouver,BC)藉由陰性選擇自白血球層血液分離來自健康供體之NK細胞，之後遵循製造商之說明書進行Ficoll-Hypaque(Fisher Scientific Co LLC,PA)密度梯度離心。如流動式細胞測量術(BD Biosciences,CA)所測定，分離的CD56+ NK細胞之純度為約85%。
NK IgG誘導之干擾素-γ(IFN-γ)分析：在4℃下用100μg/mL人類IgG(Sigma)塗佈96孔平底板隔夜。第二天，用冷1X PBS洗去未結合之IgG。接著將NK細胞於180μL RPMI-1640培養基中以每孔2×105個細胞接種於經IgG塗佈96孔板中，且添加10ng/mL rhIL-2(R & D Systems,MN)。測試化合物以20μL體積DMSO進行添加。測試化合物之最終濃度為0.0001μM、0.001μM、0.01μM、0.1μM、1μM或10μM。最終DMSO濃度為0.25%。48小時之後，收集上清液且藉由ELISA針對IFN-γ產生進行分析。
使用GraphPad Prism v5.0軟體分析每一供體之用以測定測試化合物對NK細胞響應於固定之IgG及rhIL-2刺激產生IFN-γ之增進作用的數據。數據以兩種方式呈現：(1)所產生之IFN-γ之絕對量(pg/mL±SEM)及(2)相對於在1μM泊馬度胺存在下產生之IFN-γ之量的百分比。EC50為提供半數最大IFN-γ產量之測試化合物之濃度，其中最大產量定義為在1μM泊馬度胺存在下IFN-γ之產量。使用非線性回歸S形劑量-反應曲線(限定上限為100%且下限為0%，允許斜率可變)計算EC50值。
ADCC分析：將純化NK細胞(5×104個)於100μL無苯酚之RPMI-1640培養基(Invitrogen)+2%人類AB+血清(Gemini Bio Products,CA)中接種於96孔U型底板中，且用10ng/mL rhIL-2及利妥昔單抗(5μg/mL)加0.01至10μM之不同濃度之測試化合物處理48小時。在37℃下將各種淋巴瘤細胞株(GCB-DLBCL：WSU-DLCL2及Farage；濾泡性淋巴瘤：DoHH2；ABC-DLBCL：Riva；伯基特氏淋巴瘤[BL]： Raji)用5μg/mL利妥昔單抗處理30分鐘。洗去未結合之利妥昔單抗，將目標細胞(5×103個/100微升/孔)以10：1之比率添加至預先處理之效應細胞(NK細胞)中，且在37℃下將兩者共培育4小時。對照條件由用(1)單獨培養基、(2)僅利妥昔單抗或(3)單獨IL-2處理之NK細胞加腫瘤細胞組成。使用上清液之等分試樣(50μL)，使用標準乳酸去氫酶(LDH)釋放分析來分析NK細胞針對腫瘤細胞之細胞毒性以量測ADCC(CytoTox 96非放射性細胞毒性分析，Promega,WI)。如用溶解於1% Triton X-100中之目標細胞所測定，單獨目標細胞之自發釋放低於最大釋放之15%。將實驗釋放藉由減去在相應稀釋度下效應細胞之自發釋放進行校正。根據下式計算特異性溶解之百分比：特異性溶解之百分比=100×(實驗釋放-效應子自發釋放-目標自發釋放)/(目標最大釋放-目標自發釋放)。
NK細胞介導之特異性溶解係用下式計算：特異性溶解之百分比=[(實驗釋放-自發釋放)/(最大釋放-自發釋放)]×100。使用GraphPad Prism v5.0軟體分析結果。數據以相對於DMSO處理之細胞的細胞毒性百分比形式呈現。
平行測定化合物I、I-R及I-S增進IgG介導之誘導NK細胞產生IFN-γ的能力。此實驗中包括總計7個NK細胞供體且結果示於圖10(表示為產生之IFN-γ之pg/mL)及圖11(表示為相對於在1μM泊馬度胺存在下產生之IFN-γ，所產生之IFN-γ之增加百分比)。所有化合物以劑量依賴性方式增進NK細胞響應於固定之IgG及IL-2刺激產生IFN-γ。化合物I以類似於泊馬度胺之模式誘導IFN-γ產生。化合物I-S及I-R之活性略高於化合物I。
在每一細胞株中平行測定化合物I、I-R及I-S在增進利妥昔單抗介導之針對若干淋巴瘤細胞株之ADCC方面的免疫調節活性。包括總計15個NK細胞供體(每一細胞株三個NK細胞供體)且結果(圖12)顯示在 所有細胞株中，所有化合物均劑量依賴性誘導NK細胞介導之ADCC。在GCB-DLBCL細胞株(WSU-DLCL2及Farage)中，化合物I所示之活性與泊馬度胺所示者類似。在WSU-DLCL2中化合物I之峰值活性在0.1μM下出現，但在Farage細胞中為1μM。在WSU-DLCL2細胞中化合物I-R之活性低於化合物I-S。在濾泡性淋巴瘤細胞株(DoHH2)中，化合物I之活性低於化合物I-S及I-R。在ABC-DLBCL細胞株(Riva)中，化合物I之活性低於化合物I-S及I-R。化合物I-R之活性低於化合物I-S。在BL細胞株(Raji)中，化合物I之活性高於化合物I-S及I-R。化合物I之峰值活性在0.1μM下出現。在Raji細胞中化合物I-R之活性高於化合物I-S。在WSU-DLCL2中化合物I之峰值活性在0.1μM下出現，但在其他細胞株中在1μM下出現。一般，在除Riva細胞外之所有所細胞株中，化合物I之活性均高於化合物I-S及I-R。在WSU-DLCL2及Riva細胞中化合物I-R之活性低於化合物I-S，但在其他細胞株中並非如此。
6.2.4 人類血管內皮細胞增殖、管形成、遷移及侵襲分析
人類臍帶血管內皮細胞增殖分析：將人類臍帶血管內皮細胞解凍且在EGM2培養基中生長直至3至6代以用於所有增殖分析。將人類臍帶血管內皮細胞胰蛋白酶化，用20% FBS/M199培養基洗滌且用相同培養基以每孔104個細胞/100μL接種於96孔細胞培養板中。在37℃下培育該等板隔夜以使細胞黏著。接著在用1% FBS/M199培養基洗滌3次之後，使細胞在該培養基中饑餓18小時。為了使HUVEC增殖分析中生長因子之濃度達到最佳，在37℃下於具有5% CO2之濕潤細胞培養恆溫箱中將以100ng/mL起始2倍連續稀釋之生長因子按每孔100μL一式兩份添加至HUVEC中，保持72小時。為分析測試化合物，由10mM儲備液製成一式兩份的測試化合物於0.4% DMSO/1% FBS/M199培養基中之連續稀釋液。在37℃下將每孔50μL連續稀釋之測試化合物(10μM、1.0μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、0.0001μM、0.00001 μM)添加至細胞中，保持1至2小時。細胞中之最終DMSO濃度為0.1%。接著在37℃下於具有5% CO2之濕潤細胞培養恆溫箱中將50μL 4倍最終濃度之相關生長因子一式兩份添加至每一孔中，保持72小時。藉由將含1微居里3H-胸苷(Amersham)之20μL培養基添加至每一孔中且在37℃下於具有5% CO2之濕潤細胞培養恆溫箱中培育5至6小時來量測胸苷併入量。接著將細胞胰蛋白酶化且使用細胞收集器(Tomtec)收集於UniFilter GF/C過濾板(Perkin Elmer)上。在將該等板空氣乾燥之後，添加每孔20μL Microscint 20(Packard)，接著在TopCount NXT(Packard)中分析該等板。對每一孔進行計數，持續1分鐘。3個供體各一式兩份進行實驗。
人類臍帶血管內皮細胞管形成分析：在生長因子誘導之HUVEC管形成分析中測試化合物。在37℃下培育管形成板30分鐘用於使基質膠聚合。在用0.1% BSA基礎EBM2培養基洗滌3次之後，使HUVEC在該培養基中饑餓5小時。將細胞胰蛋白酶化且離心。接著將25μL 4倍連續稀釋之化合物(10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、0.0001μM、0.00001μM)一式兩份與50μL 2×104個細胞/孔一起添加至塗有基質膠之管形成板中。將50μL 4倍VEGF(最終濃度=25ng/mL)或bFGF(最終濃度=10ng/mL)添加至該等板中。接著在37℃下於濕潤恆溫箱中培育細胞隔夜(約18小時)。用含4μg/μL鈣黃綠素AM(calcein AM)之2% FBS/HBSS對小管網染色，保持30分鐘，且藉由螢光顯微術獲取影像。藉由MetaMorph管形成軟體程式定量小管之管面積及管長度。
人類臍帶血管內皮細胞侵襲分析：在HUVEC侵襲分析中，使人類纖維結合蛋白之濃度達到最佳以提供適於使黏著細胞附著於膜且能夠響應於血管生成刺激物(例如VEGF、bFGF或HGF)而在插入板之下部室中自由遷移之蛋白質結構。在用0.1% BSA EBM2培養基洗滌3次 之後，使HUVEC在該培養基中饑餓6小時。接著將細胞胰蛋白酶化且離心以移除剩餘胰蛋白酶。接著將每孔125μL約0.5至1×106個細胞及125μL 8倍連續稀釋之化合物(10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM)一式兩份添加至BD Falcon 24孔及96孔插入板之上部室中，且培育約1至2小時。(該等板含有均勻塗有人類纖維結合蛋白之螢光阻斷性微孔[3.0μm孔徑]PET膜。)接著將750微升的VEGF(最終濃度為25ng/mL)、bFGF(最終濃度為10ng/mL)或HGF(最終濃度為25ng/mL)之1.33倍儲備液添加至下部室中。在37℃下培育細胞22±1小時。在24孔板中使用每孔500μL且在96孔板中使用每孔200μL，用含有4μg/mL鈣黃綠素AM之含2% FBS之HBSS對遷移之細胞染色。在37℃下培育板90分鐘且用螢光板讀取器讀取。
藉由以下方式計算細胞增殖、管形成、遷移及侵襲之抑制百分比：自測試樣品結果減去未刺激之DMSO對照之結果，取所有重複實驗之平均值且針對生長因子刺激之DMSO對照(0%抑制)校正。使用GraphPad Prism 5.0計算IC50值。
人類臍帶血管內皮細胞增殖分析結果：生長因子最佳化研究之結果指示，誘導增殖之最佳VEGF、bFGF及HGF濃度分別為25ng/mL、10ng/mL及25ng/mL。在最佳生長因子濃度下檢查測試化合物且結果指示，化合物I、I-R及I-S不抑制VEGF、bFGF或HGF誘導之HUVEC增殖(圖13)。然而，在經VEGF及經HGF處理之HUVEC中觀測到化合物I-S對增殖之顯著增進作用(經VEGF處理：1-10μM；經HGF處理：0.1-1μM)。在bFGF處理之HUVEC中亦觀測到化合物I(0.01-1μM)及化合物I-R(0.1-1μM)之顯著增進作用。IC50值概述於表3中。
人類臍帶血管內皮細胞管形成分析結果：化合物I、I-R及I-S顯示出在管長度與管面積方面抑制VEGF誘導之HUVEC管形成的傾向(圖14)。所有化合物均呈現對VEGF誘導之HUVEC管形成的劑量依賴性作用。10μM之化合物I-R顯示對管面積及長度之顯著抑制作用(相對於經刺激之DMSO對照，p<0.05)。該等化合物亦傾向於在管長度與管面積方面抑制bFGF誘導之HUVEC管形成(圖14)，但該影響不如對VEGF誘導之HUVEC管形成之影響明顯。
人類臍帶血管內皮細胞侵襲分析結果：化合物I、I-R及I-S以劑量依賴性方式顯著抑制VEGF、bFGF及HGF誘導之HUVEC侵襲(圖15)。化合物針對VEGF及bFGF誘導之HUVEC侵襲的效能高於針對HGF誘導之HUVEC侵襲的效能(表4)。對於化合物I、I-R及I-S抑制VEGF誘導之HUVEC侵襲，IC50值<0.3nM。化合物I(0.4nM)及化合物I-S(<0.1nM)之IC50為化合物I-R(13nM)之超過十倍(表4)。
6.2.5 細胞週期、細胞凋亡及抗增殖分析
細胞週期分析：細胞用DMSO或一定量本文提供之化合物處理48小時。使用CycleTEST PLUS(Becton Dickinson)，根據製造商之方案 針對細胞週期進行碘化丙錠染色。染色後，藉由FACSCalibur流動式細胞儀，使用ModFit LT軟體(Becton Dickinson)分析細胞。
細胞凋亡分析：在各個時間點用DMSO或一定量本文提供之化合物處理細胞，接著用磷脂結合蛋白-V洗滌緩衝液(BD Biosciences)洗滌。將細胞與磷脂結合蛋白-V結合蛋白及碘化丙錠(BD Biosciences)一起培育10分鐘。使用流動式細胞測量術分析樣品。
在DoHH2細胞株中，化合物I誘導細胞凋亡且伴隨細胞數減少。化合物I與美羅華以累加方式組合以在DoHH2細胞株中誘導細胞凋亡且減少活細胞數。
在DoHH2及WSU-DLCL2細胞株中，化合物I-S誘導G1期阻滯。在3天之3H-胸苷併入分析中測試化合物I-S及美羅華。化合物I-S顯示出強抗增殖活性，且在Rec-1 MCL細胞中IC50為0.027μM，在DoHH2 FL細胞中IC50為0.04μM且在Farage DLBCL細胞中IC50為0.28μM。數據指示如由分數乘積法所計算，化合物I-S與美羅華在DoHH2 FL細胞中以協同方式組合；如由分數乘積法所計算，化合物I-S與美羅華在Farage DLBCL細胞中以累加至協同方式組合；且如由分數乘積法所計算，化合物I-S與美羅華在Rec-1 MCL細胞中以累加方式組合(圖16)。
6.2.6 活體外DLBCL細胞胸苷併入分析
測試一組具有各種細胞遺傳特徵之DLBCL細胞株對化合物I及I-S之抗增殖活性之敏感性(圖17)。在37℃下用測試化合物處理細胞5天；使用3H-胸苷併入法測定細胞增殖。兩種化合物以0.1-1μM起始皆顯著抑制若干DLBCL細胞株，尤其是ABC亞型細胞(諸如Riva、U2932、TMD8、OCI-Ly3及OCI-Ly10細胞)之增殖。與包括GCB-DLBCL及PMBL細胞在內之其他亞型細胞相比，ABC亞型細胞似乎對抗增殖作用更敏感。化合物I-S之IC50值概述於表5中。
6.2.7 雷利米得抗性細胞株
如下製備雷利米得抗性細胞株：將NCI-H929細胞於具有1μM雷利米得之培養物中維持2個月，接著增加至10μM雷利米得(條目R1-10、R2-10、R3-10及R4-10)再維持3.5個月。
將對雷利米得具抗性或對雷利米得敏感之細胞株用測試化合物處理5天，且接著藉由7-胺基放線菌素D(7-AAD)染色來評估細胞增殖及活力。化合物I-S針對雷利米得抗性細胞株之活性概述於表6中。數據指示，化合物I-S對雷利米得抗性細胞株有活性。在一個實施例中，在用化合物I-S處理H929細胞24小時之後，觀測到細胞週期(S期)減少50%。在另一個實施例中，在48小時的時候，化合物I-S使存活素(survivin)及視網膜胚細胞瘤蛋白(pRB)之表現降低且使週期素依賴性激酶抑制劑p27之表現增加。
6.2.8 巨核細胞群落形成分析
用在半固體膠原蛋白基質中以化合物/IL-3/IL-6/Tpo處理14-16天之正常人類骨髓進行群落形成分析，且結果概述於表7中。數據指示化合物I-S抑制巨核細胞祖細胞。
6.2.9 對DLBCL細胞中NFκB活性之抑制作用
DLBCL細胞用測試化合物或IKK1/2雙重抑制劑(用作陽性抑制劑對照)處理2天。用Active Motif轉錄因子分析，使用來自處理後細胞之核提取物研究NFκB活性。濃度為1μM及10μM之外消旋式I化合物顯著抑制NFκBp65及p50活性。發現外消旋式I化合物在ABC亞型之一些DLBCL細胞株，諸如TMD8及OCI-Ly10細胞中抑制NFκB活性。此 等結果表明，對NFkB信號轉導之影響可能涉及於式I化合物針對ABC-DLBCL細胞之抗增殖活性中，且基線NFκB活性可作為淋巴瘤對用該化合物治療之腫瘤反應之預測性生物標記。
6.2.10 其他血管生成抑制分析
在各種血管生成抑制分析中測試化合物I、I-R及I-S。化合物I-S在人類臍動脈分析中之IC50為52nM，且效能為比雷利米得之約25倍且效能為泊馬度胺之約6倍。在大鼠主動脈分析中化合物I、I-R及I-S顯示出適度抗血管生成活性。
6.3 小鼠基質膠血管生成模型
如下進行小鼠基質膠血管生成模型：將具有rhVegf、rhbFGF及肝素之基質膠栓塞插入C57B/6小鼠中以用藥物處理10天。藉由IHC分析栓塞之ms CD31。3mpk及30mpk之化合物I顯著抑制血管生長(圖18)。
6.4 活體內小鼠異種移植模型 6.4.1 淋巴瘤模型
在WSU-DLCL2 DLBCL異種移植模型中測試呈單一藥劑及與美羅華組合形式之化合物I(圖19)。3mg/kg及30mg/kg呈單一藥劑形式之化合物I顯示出與30mg/kg之雷利米得類似之腫瘤生長抑制作用。當化合物I與美羅華組合投與時，在所有所測試之組合處理組中觀測到完全消退(腫瘤體積<25mm3)(圖19及表8)。
在DoHH2濾泡性淋巴瘤異種移植模型中測試化合物I-S，且結果概述於表9中。數據指示在單藥療法研究中，2mg/kg及40mg/kg之化合物I-S顯著抑制腫瘤生長(圖20)。數據亦指示相對於單一療法，3mg/kg之化合物I-S與美羅華之組合顯著抑制腫瘤生長，且在抑制腫瘤生長方面比30mg/kg之雷利米得與美羅華之組合更有效(圖21)。CD31 IHC數據描繪於圖22中。
a 91% S-對映異構體、9% R-對映異構體
b 84% S-對映異構體、16% R-對映異構體
在Rec-1套細胞淋巴瘤異種移植模型中測試化合物I，且結果描繪於圖23中。
6.4.2 多發性骨髓瘤模型
在NCI-H929多發性骨髓瘤異種移植模型中測試化合物I、I-R及I-S，且結果描繪於圖24中。數據指示化合物I及I-S以劑量依賴性方式顯著抑制H929腫瘤生長，且二者彼此類似。在第19天，化合物I-S在 30mg/kg下顯示87%之腫瘤生長抑制，在3mg/kg下顯示67%之腫瘤生長抑制且在0.3mg/kg下顯示34%之腫瘤生長抑制。
6.4.3 神經膠母細胞瘤模型
在U87神經膠母細胞瘤異種移植模型中測試化合物I、I-R及I-S，且結果描繪於圖25中。數據指示每天一次30mg/kg之化合物I及I-S顯著抑制U87腫瘤生長。在一個研究中，30mg/kg之化合物I在第48天顯示>80%之腫瘤生長抑制，且30mg/kg之化合物I-S在第48天顯示約60%之腫瘤生長抑制。在另一個研究中，15mg/kg之化合物I-S在第43天顯示約47%之腫瘤生長抑制。對於任一測試化合物均未觀測到體重顯著變化。
6.4.4 結腸直腸模型
在HCT116結腸直腸異種移植模型中測試化合物I、I-R及I-S，且結果描繪於圖26中。
6.4.5 肝細胞模型
在Hep3b肝細胞異種移植模型中測試化合物I、I-R及I-S，且結果描繪於圖27中。
6.5 藥物動力學
在大鼠及猴子中化合物I-S之藥物動力學概述於表10中。
* 67% S-對映異構體、33% R-對映異構體
** >99.5% S-對映異構體、<0.5% R-對映異構體
6.6 塞勒布隆模型 6.6.1 CRBN泛素化分析
在用胺基末端His-生物素標記之CRBN構築體轉染之HEK293T細胞中量測CRBN泛素化，接著與測試化合物一起預培育一小時，之後用蛋白酶體抑制劑處理(以阻止泛素化蛋白質降解)。將細胞溶解且進行處理以藉由SDS-PAGE及使用抗泛素抗體之免疫墨點分析來量測CRBN泛素化。
在一個實施例中，在塞勒布隆(CRBN)泛素化分析中使用如上所述程序測試化合物I-S且顯示IC50值為0.19μM，而來那度胺之IC50值為12.9μM且泊馬度胺之IC50值為21.6μM。在另一個實施例中，化合物I-S抑制CRBN蛋白(IC50=0.5μM)而非CRBN-YW/AA突變蛋白之自體泛素化。
6.6.2 沙立度胺親和珠粒競爭分析
將人類骨髓瘤U266細胞以0.5×106個細胞/毫升接種於具有通氣帽蓋之2L錐形瓶(振盪燒瓶)中生長至1.5×106個細胞/毫升之對數期，藉由離心收集細胞，計數且用PBS洗滌，之後用液態氮冷凍集結粒。在室溫下解凍U266細胞集結粒以約1-2×108個細胞/毫升(10-20mg蛋白質/ml)放於NP-40溶解緩衝液(0.5% NP40、50mM Tris HCl(pH 8.0)、150mM NaCl、0.5mM DTT、0.25mM PMSF、1×蛋白酶抑制劑混合物(Roche,Indianapolis,IN))中。細胞碎片及核酸藉由離心清除(14,000rpm，30分鐘，4℃)。將所得上清液儲存於冰上以備作為含CRBN之U266提取物用於沙立度胺類似物親和珠粒結合分析中。
根據Ito等人，「Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity」,Science 327：1345-1350,2010中所述之方法，使用來 自Tamagawa Seiko Co Japan之FG親和珠粒製備偶合沙立度胺類似物之珠粒，且儲存於4℃下至多4週以備用於分析中。
在競爭實驗中，將0.5ml(3-5mg蛋白質)U266溶解產物提取物之等分試樣與5μl DMSO(對照)或與5μl在DMSO中不同濃度之化合物一起預培育(15分鐘，室溫)。將偶合沙立度胺類似物之珠粒(0.3-0.5mg)添加至蛋白質提取物中且旋轉樣品(2小時，4℃)。用0.5ml NP40緩衝液洗滌珠粒三次，且接著用SDS-PAGE樣品緩衝液溶離結合之蛋白質。使樣品經歷SDS-PAGE及使用抗CRBN 65-76(1：10,000稀釋)及抗DDB1(1：2,000稀釋)進行之免疫墨點分析。在沙立度胺親和珠粒競爭分析中，使用LI-COR Odessey系統定量CRBN譜帶密度且藉由取至少三組DMSO對照之平均值且以相對於作為100%結合之平均對照的CRBN蛋白質之抑制百分比表示每一競爭樣品中之CRBN來測定CRBN之相對量。
在使用之前1小時，用DMSO製成固體化合物儲備液(30mM)，且在即將添加至提取物中之前用DMSO製備連續稀釋液。初始30mM儲備液1：3稀釋為10mM溶液(或在最終分析中為10μM溶液)，之後1：10連續稀釋。
在振盪燒瓶中使U266細胞生長至對數期，藉由離心收集細胞，計數且用PBS洗滌，之後用液態氮冷凍集結粒。
來自兩個獨立實驗之數據(其中來自每一實驗之樣品經歷兩次獨立的免疫墨點分析且計算相對於對照密度之CRBN信號密度)使用PrismGraph非線性回歸分析繪成圖表，其中設定抑制劑之對數值隨反應變化，且斜率可變。以PrismGraph程式計算每一化合物濃度點之SEM。
在沙立度胺親和珠粒競爭分析中使用如上所述之程序測試化合物I-S且結果描繪於圖28中。數據指示化合物I-S結合於內源性人類 CRBN。在一個實施例中，濃度為0.1μM之化合物I-S使得不到約50%之CRBN結合於親和珠粒，而濃度為3μM之泊馬度胺使得不到約50%之CRBN結合於親和珠粒。
6.6.3 使塞勒布隆靶向B細胞惡液質
對於(S)-3-(4-((4-嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(「化合物I-S」)對CRBN結合、泛素化及細胞增殖之影響進行型態分析。CRBN為包括CUL4A、DDB1及ROC-1在內之E3泛素連接酶複合物的一種組分，且發現其可作為沙立度胺、來那度胺及泊馬度胺之分子結合目標。
與CRBN之結合研究係在競爭性分析中使用結合測試化合物之珠粒進行。來自人類U266多發性骨髓瘤(「MM」)細胞之內源性CRBN係藉由將細胞提取物與不同濃度之化合物I-S或作為陽性對照之泊馬度胺一起培育來量測。將偶合沙立度胺酸類似物之親和珠粒與U266提取物一起培育，且在澈底洗滌珠粒之後，溶離結合蛋白。藉由定量CRBN免疫墨點測定法來測定結合於偶合沙立度胺之親和珠粒之CRBN。
在用胺基末端His-生物素標記之CRBN構築體轉染之HEK293T細胞中量測CRBN泛素化，接著與化合物一起預培育一小時，之後用MG132蛋白酶體抑制劑處理(以阻止泛素化蛋白質降解)。將細胞溶解且進行處理以藉由SDS-PAGE及使用抗泛素抗體之免疫墨點分析來量測CRBN泛素化。在對來那度胺敏感之難治性多發性骨髓瘤細胞中進行細胞增殖研究。將對來那度胺有抗性或敏感之H929 MM細胞株用化合物I-S處理5天，且接著藉由7-胺基放線菌素D(「7-ADD」)染色來評估細胞增殖及活力。在細胞培養中使用固定之抗CD3抗體刺激2天的經純化原代人類T細胞中量測T細胞共刺激作用，且由ELISA量測細胞因子分泌。
由正常供體周邊血液單核細胞藉由在B細胞分化因子重組人類IL-2(20U/mL)、IL-10(50ng/mL)、IL-15(10ng/mL)、His標記之CD40配位體(50ng/mL)、聚組胺酸小鼠IgG1抗體(5μg/mL)及ODN 2006-人類TLR9配位體(10μg/mL)存在下培養4天，之後在IL-2、IL-10、IL-15及IL-6(50ng/mL)存在下再培養3天來量測免疫球蛋白M及G(「IgG及IgM」)之產生。由ELISA量測IgM及IgG。
在競爭性CRBN結合研究中，與濃度為3μM之泊馬度胺一起預培育使得不到約50%之CRBN結合於親和珠粒，而濃度為0.1μM之化合物I-S引起類似CRBN結合。在轉染之HEK293T細胞中進行之CRBN泛素化研究產生以下效能：化合物I-SIC50=0.19μM；來那度胺IC50=12.9μM；且泊馬度胺IC50=21.6μM。化合物I-S抑制增殖之IC50值由親本H929細胞株中之0.01μM及DMSO處理之次純系中之0.04μM轉變為對來那度胺具有抗性之次純系中之0.51-1.58μM。
在用化合物I-S處理H929細胞24小時之後，細胞週期(S期)明顯縮短50%。在48小時的時候，化合物I-S使存活素及視網膜胚細胞瘤蛋白(「pRB」)之表現降低且使週期素依賴性激酶抑制劑p27之表現增加。化合物I-S以約0.29nM之EC50共刺激T細胞之IL-2產生，相比而言泊馬度胺之EC50為10nM。化合物I-S以分別為0.35nM及2.1nM之IC50抑制IgM及IgG產生，相比而言泊馬度胺之IC50為17nM及63nM
結果指示在此系統中，化合物I-S結合於CRBN之親和力為泊馬度胺之約30倍，且抑制CRBN泛素化之效能為泊馬度胺之約110倍。化合物I-S關於共刺激T細胞之IL-2產生的效能為泊馬度胺的約34倍，且關於抑制免疫球蛋白產生之效能為泊馬度胺的30至48倍。
6.7 臨床方案
提供測定式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多 晶型物在經口投與患有晚期實體腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或多發性骨髓瘤之個體時之安全性、耐受性、藥物動力學及功效的臨床研究。實施不耐受劑量(NTD)、最大耐受劑量(MTD)及推薦第2期劑量(RP2D)。亦評價在處理腫瘤生物檢體之前及期間化合物對血管生成之生物標記之作用。
研究設計：研究由兩個部分組成：劑量遞增(部分A)及劑量擴大(部分B)。在部分A中，個體接受單次劑量及多次遞增劑量之式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物以量測藥物動力學(PK)且鑑別最大耐受劑量(MTD)及推薦第2期劑量(RP2D)。使用標準劑量(3+3)遞增設計(Simon等人，1997)鑑別初始毒性。以100%劑量增量給與初始的含3位個體之小組式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物(0.5mg，一天一次)，直至在第一個週期中首次出現懷疑與藥物相關之3級或更高級毒性之情況，此時將該特定小組擴大為總計6位個體。起始此標準遞增時程，以便確定不耐受劑量(NTD)及MTD。亦可評價劑量小組內較小增量及其他個體之安全性。在部分A中治療且評價大約20至40位個體；然而，部分A中個體之總數取決於確定MTD所需之劑量小組數。當在第1週期中一個小組6位可評價個體中有2位或2位以上經歷藥物相關之劑量限制性毒性(DLT)時，劑量將視為NTD。當確定NTD時，將停止劑量遞增。MTD定義為低於在第1週期中6位可評價個體有0或1位經歷DLT時之NTD的最後一次劑量。可能需要在任何劑量小組內之中間劑量(亦即，NTD與在NTD前之最後一次劑量之間的劑量)或其他個體來更精確地測定MTD及RP2D。
在部分B中，個體可以MTD及/或基於來自部分A之安全性、PK 及/或PD資料的較低劑量起始給藥。對按腫瘤類型分級的大約100位個體(每個小組至多20位)進行治療且在每兩個治療週期之後評價安全性及抗腫瘤活性。適當確定劑量及給藥時程。適當時，在部分B期間，定期評述關於研究持續之安全性資料。
研究群體：患有晚期實體腫瘤(ST)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、多發性骨髓瘤(MM)或晚期不可切除性實體腫瘤的18歲或18歲以上之男性及女性，包括在標準療法時有進展(或不能耐受)或不存在標準抗癌劑療法之個體。所選腫瘤類型包括轉移性乳癌(mBC)、多形性神經膠母細胞瘤(GBM)、肝細胞癌(HCC)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及多發性骨髓瘤(MM)。
研究給藥及持續時間：在第一週期期間，僅在部分A中，在第1天向每一個體投與單次日劑量之式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物，之後為48小時之觀測及PK取樣期，在第1天之後每天不間斷給藥28天(週期1=30天)。在後續的部分A週期中，在28天週期中，個體自第1天至第28天連續給藥治療。式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物係以0.1、0.5、1、2、4、5、7.5、10、20、25、50或100mg之劑量作為初始劑量一天一次或兩次給與。劑量可為一天一次給與0.1、0.5、1、2、4、5、7.5、10mg。劑量可為一天兩次給與50、25或10mg。在治療期間，劑量可自起始劑量上調或下調。如上文所述，必要時，藥物可以週期性方式給與。
在部分B中，個體自一開始就接受28天之連續給藥。不存在初始單次給藥後之48小時PK收集期。
若有疾病進展、不可接受之毒性之跡象或個體/醫師決定停止， 則中止治療。個體可不中斷地繼續接受化合物，只要研究者判斷其可獲得益處即可。
登記進行大約24個月。完成有效治療及個體隨訪可能要再耗時3至6個月。
研究治療：提供呈0.1mg、0.5mg、1mg及3mg之膠囊形式的式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物用於經口投藥。化合物將於容納藥物的裝在盒子內之瓶子中封裝28天。
在部分A(劑量遞增期)中，在單次PK劑量之後，劑量以每天一次0.5mg起始。在第一次劑量投與任何小組中之最後一位個體之後，觀測個體至少30天，之後可開始下一個方案指定之較高劑量小組。除非由首席研究者及主辦方之醫學監督者組成的安全審查委員會(Safety Review Committee，SRC)批准，否則不容許內部個體劑量遞增。
在部分B中，個體可基於部分A中之安全性、PK及PD評價來接受MTD及/或較低劑量之式I化合物、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物。評價大約100位個體(預先選擇至多20位每組中之腫瘤類型)之安全性及抗腫瘤作用。
功效評估之概述：在每2個週期之後評價對個體之功效。主要功效變數為反應。腫瘤反應係基於實體腫瘤之反應評價準則(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST 1.1)、關於NHL之國際研究組準則(International Workshop Criteria，IWC)、關於多發性骨髓瘤之國際統一反應準則(International Uniform Response Criteria，IURC)(附錄A，第18.1節)或關於GBM之神經腫瘤學之反應評估(Responses Assessment for Neuro-Oncology，RANO)工作組。
次要/探測終點包括血液及腫瘤中之生物標記量測、組織病理學 反應及與藥物基因組學研究結果之相關性。亦檢查補充功效變數(例如ECOG體能狀態，PET結果)；另外，血管形成不足之變化係使用DCE-MRI由體積轉移常數(Ktrans)及初始AUC(IAUC)量測。
安全性評估之概述：此研究之安全性變數為不良事件、臨床實驗室變數、12導聯心電圖(12-lead ECG)(中心評審)、LVEF評估、身體檢查及生命體征。
藥物動力學評估之概述：在第一治療週期期間由連續血液及尿收集來測定式I化合物及其代謝物之PK型態。可能時，將其與藥效學(PD)結果相關聯。
提供上述實例以向一般熟習此項技術者提供對於如何實行及使用所主張之實施例之完整揭示及描述，且不欲限制本文所揭示內容之範疇。熟習此項技術者顯而易知之修改意欲在以下申請專利範圍之範疇內。本說明書中引用之所有出版物、專利及專利申請案係以引用的方式併入本文中，其引用程度如同明確且個別地指示該出版物、專利或專利申請案各自係以引用的方式併入本文中一般。
6.8 在腎損傷患者中之用途
(S)-3-(4-((4-嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮(「化合物I-S」)比諸如沙立度胺之先前免疫調節化合物有效。免疫調節化合物在患有難治性及/或復發性且難治性疾病之患者中已顯示顯著臨床活性。對於患有多發性骨髓瘤之患者，腎損傷為常見的併發症，在超過40%之患者中會出現。(Eleftherakis-Papapiakovou等人，Leuk Lymphoma 2011；52(12)：2299-2303)。
腎損傷之多發性骨髓瘤患者係根據本文其他地方提供之治療方案用化合物I-S治療。已知可代謝且被腎消除之某些免疫調節化合物可以低含量作為母體藥物消除。諸如泊馬度胺之相關免疫調節化合物之特徵表明，暴露於母體藥物實質上不會受腎功能程度影響。

Claims (32)

  1. 一種具有以下結構之3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物之用途，
    Figure TWI653977B_C0001
    其係用於製造用以治療或處理癌症之藥劑，其中該癌症係淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、乳癌、神經膠母細胞瘤、結腸直腸癌或肝細胞癌。
  2. 如請求項1之用途，其中該癌症為杜克氏C期及D期結腸直腸癌(Dukes C & D colorectal cancer)、不可切除性結腸直腸癌、轉移性肝細胞癌、核型急性髓母細胞白血病、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、低級濾泡性淋巴瘤、不可切除性肝細胞癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、無症狀性骨髓瘤、或無痛性骨髓瘤。
  3. 如請求項1之用途，其中該癌症為非霍奇金氏淋巴瘤。
  4. 如請求項3之用途，其中該非霍奇金氏淋巴瘤為彌漫性大B細胞淋巴瘤。
  5. 如請求項3之用途，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係濾泡性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、或套細胞淋巴瘤。
  6. 如請求項1之用途，其中該癌症係多發性骨髓瘤。
  7. 如請求項1之用途，其中該癌症係乳癌、結腸直腸癌，肝細胞癌或神經膠母細胞瘤。
  8. 如請求項1之用途，其中該癌症係神經膠母細胞瘤。
  9. 如請求項1至8中任一項之用途，其中該癌症為復發性或難治性癌症。
  10. 如請求項1至8中任一項之用途，其中該癌症具耐藥性。
  11. 如請求項10之用途，其中該癌症對來那度胺具有耐藥性。
  12. 如請求項6之用途，其中多發性骨髓瘤具復發性或難治性。
  13. 如請求項6之用途，其中多發性骨髓瘤對來那度胺具有耐藥性。
  14. 如請求項6之用途，其中多發性骨髓瘤係腎功能損傷之復發性或難治性多發性骨髓瘤。
  15. 如請求項6之用途，其中該藥劑係製造用以投與在移植自體周邊血液祖細胞之前、期間或之後患有多發性骨髓瘤的病患。
  16. 如請求項6之用途，其中該藥劑係製造用以投與在移植幹細胞後患有復發性多發性骨髓瘤的病患。
  17. 如請求項1至8及12至16中任一項之用途，其中該藥劑係製造以與一或多種其他活性劑組合投與。
  18. 如請求項17之用途，其中該其他活性劑係選自由以下組成之群：烷基化劑、腺苷類似物、糖皮質激素、激酶抑制劑、SYK抑制劑、PDE3抑制劑、PDE7抑制劑、小紅莓(doxorubicin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、長春新鹼(vincristine)、苯達莫司汀(bendamustine)、弗斯可林(forskolin)及利妥昔單抗(rituximab)。
  19. 如請求項18之用途，其中該其他活性劑為利妥昔單抗。
  20. 如請求項17之用途，其中該其他活性劑為地塞米松(dexamethasone)。
  21. 如請求項20之用途，其中該藥劑係製造以與地塞米松組合作為挽救療法投與在移植後患有多發性骨髓瘤之患者以降低風險。
  22. 如請求項20之用途，其中該該藥劑係製造以與地塞米松組合作為維持療法投與在移植自體骨髓之後患有多發性骨髓瘤之患者。
  23. 如請求項17之用途，其中該其他活性劑為地塞米松及硼替佐米(bortezomib)之組合。
  24. 如請求項1至8及12至16中任一項之用途，其中3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮、或其對映異構體或對映異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠合物或多晶型物係以每天0.1至100mg之量投與。
  25. 如請求項24之用途，其中該化合物係以每天0.1至5mg之量投與。
  26. 如請求項24之用途，其中該化合物係以每天0.1、0.2、0.5、1、2、2.5、3、4、5、7.5、10、15、20、25、50或100mg之量投與。
  27. 如請求項24之用途，其中該化合物係經口投與。
  28. 如請求項24之用途，其中該化合物係以膠囊或錠劑形式投與。
  29. 如請求項28之用途，其中該化合物係以包含10mg或25mg該化合物之膠囊投與。
  30. 如請求項1至8及12至16中任一項之用途，其中在28天週期中，該化合物係投與21天，之後停藥7天。
  31. 如請求項1至8及12至16任一項之用途，其中該化合物係(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮。
  32. 如請求項1至8及12至16任一項之用途，其中該化合物係(S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽。
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