CN108245518B - 利用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6- 二酮治疗癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供治疗、预防和/或管控癌症的方法，其包括向患者施用3‑(4‑((4‑(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)‑1‑氧代异二氢吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。

Description

利用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲 哚-2-基)哌啶-2,6- 二酮治疗癌症的方法
本申请是申请日为2013年月08月08日、申请号为201380052496.0、名称为“利用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基) 哌啶-2,6-二酮治疗癌症的方法”的发明申请的分案。
本申请要求2012年8月9日提交的美国临时申请号61/681,447和2012 年11月5日提交的美国临时申请号61/722,727的优先权，所述美国临时申请以引用方式全部并入本文。
1.技术领域
本文提供治疗、预防和/或管控癌症的方法，其包括向患者施用 3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
2.发明背景
2.1癌症病理学
癌症的主要特征在于源于给定正常组织的异常细胞数量的增加、这些异常细胞对邻近组织的侵袭或恶性细胞向局部淋巴结和远端部位(转移灶) 的淋巴性或血源性传播。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是一个多步骤过程，其开始于较小的肿瘤前变化，这可能在某些情况下进展至瘤形成。肿瘤性病灶可能进行克隆演变并发展一种逐增的侵袭、生长、转移和异质性能力，尤其是在该肿瘤细胞逃避了宿主的免疫监视的条件下。Roitt,I., Brostoff,J和Kale,D.,Immunology,17.1-17.12(3rd ed.,Mosby,St.Louis,Mo.,1993)。
癌症有各种各样，医学文献中有详细描述。实例包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。随着总人口的老龄化，随着新型癌症的发展以及随着易感人群(例如感染了艾滋病或过度暴露在阳光下的人)的增长，癌症的发病率持续攀升。因此，存在对可用于治疗癌症患者的新方法和组合物的巨大需求。
许多类型的癌症都与新血管形成(一种被称为血管生成的过程)相关。参与肿瘤诱导的血管生成的几个机制已被阐明。这些机制中最直接的是具有血管生成特性的细胞因子的肿瘤细胞的分泌。这些细胞因子的例子包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(a、b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)和TNF-α。可替代性地，肿瘤细胞可以通过蛋白酶的生产和其中存有一些细胞因子(例如b-FGF)的细胞外基质的随后破裂而释放血管生成肽。血管生成也可以通过炎性细胞(特别是巨噬细胞)及其血管生成细胞因子(例如TNF-α、b-FGF)的后续释放而被间接诱发。
淋巴瘤是指在淋巴系统中发起的癌症。淋巴瘤的特征在于淋巴细胞-B 淋巴细胞和T淋巴细胞(即B细胞和T细胞)的恶性肿瘤。淋巴瘤通常开始于器官(包括但不限于胃或肠)中的淋巴结或淋巴组织的集合。在某些情况下，淋巴瘤可涉及骨髓和血液。淋巴瘤可能从身体的一个部位传播到其他部位。
各种形式的淋巴瘤的治疗被描述于，例如美国专利号7,468,363(其以引用方式全部并入本文)。这样淋巴瘤包括但不限于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、活化的B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡中心淋巴瘤、转化型淋巴瘤、中度分化淋巴细胞性淋巴瘤、中度淋巴细胞性淋巴瘤(ILL)、弥漫性低分化淋巴细胞性淋巴瘤(PDL)、中心细胞性淋巴瘤、弥漫性小裂细胞淋巴瘤(DSCCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤和套区淋巴瘤以及低度滤泡性淋巴瘤。
对美国男性和女性来说，非霍奇金淋巴瘤(NHL)都是第五个最常见的癌症，在2007年估计有63,190例新病例和18,660例死亡病例。Jemal A, 等人,CA Cancer J Clin 2007；57(1):43-66。NHL发病的概率随着年龄的增大而增加以及在过去的十年中，老年人的NHL发病率一直稳步上升，引起对美国人口的老龄化趋势的关注。同上。Clarke C A,等人,Cancer2002； 94(7):2015-2023。
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)占非霍奇金淋巴瘤的大约三分之一。虽然一些DLBCL患者通过传统的化疗被治愈，其余的却死于该疾病。抗癌药物可能通过成熟T细胞和B细胞中直接的细胞凋亡诱导而引起淋巴细胞的迅速和持久性消耗。参见K.Stahnke.等人,Blood 2001,98:3066-3073。绝对淋巴细胞计数(ALC)已被证明是滤泡性非霍奇金淋巴瘤中的一种预后因子以及最近的结果表明，诊断中的ALC是弥漫性大B细胞淋巴瘤中的一种重要的预后因子。参见D.Kim等人,Journal of Clinical Oncology,2007 ASCO AnnualMeeting Proceedings Part I.Vol 25,No.18S(6月20日补充), 2007:8082。
白血病指血液形成组织的恶性肿瘤。各种形式的白血病被描述于，例如2002年5月17日提交的美国专利号7,393,862和美国临时专利申请号 60/380,842(其以引用方式全部被并入本文)。虽然据说动物的几种形式的白血病由病毒引起，但是人类白血病的原因在很大程度上是未知的。The Merck Manual,944-952(17th ed.1999)。转化为恶性肿瘤通常通过两个或多个步骤发生在单个细胞中并随后增殖和克隆扩增。在某些白血病中，已通过一致的白血病细胞的形态和特殊的临床特征确定特定的染色体易位(例如慢性髓细胞性白血病中的9和22易位以及急性早幼粒细胞白血病中的15 和17易位)。急性白血病主要是未分化的细胞群而慢性白血病是更成熟的细胞形态。
急性白血病分为淋巴细胞(ALL)和非淋巴细胞(ANLL)类型。The Merck Manual,946-949(17th ed.1999)。它们还可以根据法国-美国-英国 (FAB)分类法基于自己的形态和细胞化学外观或根据自己的类型和分化程度被进一步细分。使用特定的B细胞和T细胞以及髓抗原单克隆抗体对于分类是最有帮助的。ALL主要是通过实验室结果和骨髓检查而确立了的一种儿童疾病。ANLL也称为急性骨髓性白血病或急性骨髓性白血病 (AML)，其发生在各个年龄段以及是成人中较常见的急性白血病；它通常是与辐射(致病因子)有关的形式。
慢性白血病被描述为淋巴细胞性(CLL)或髓细胞性(CML)白血病。 The MerckManual,949-952(17th ed.1999)。CLL的特征在于血液、骨髓和淋巴器官中成熟淋巴细胞的出现。CLL的标志是持续的、绝对的淋巴细胞增多(>5,000个/μL)以及骨髓中淋巴细胞的增加。大多数CLL患者也有具有 B细胞特征的淋巴细胞的克隆扩增。CLL是一种中老年疾病。在CML中，典型特征是血液、骨髓、肝、脾和其他器官中各个阶段分化的粒细胞的优势。在诊断时有症状的患者中，总的白血细胞(WBC)计数通常约为 200,000/μL，但也可达到1,000,000/μL。因为费城染色体的存在，CML的诊断比较容易。
除了急性和慢性分类，肿瘤也基于引起前体或外周中此类病症的细胞进行分类。例如，参见美国专利公开号2008/0051379(其披露内容以引用方式全部并入本文)。前体肿瘤包括ALL和淋巴细胞性淋巴瘤以及在它们分化成T细胞或B细胞前发生在淋巴细胞中。外周肿瘤发生在淋巴细胞中时它们已分化为T细胞或B细胞。此类外围肿瘤包括但不限于B细胞CLL、 B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织的结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、浆细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。在超过95％的CLL病例中，克隆扩增是B细胞谱系的。参见 Cancer:Principles&Practice of Oncology(3rd Edition)(1989)(pp. 1843-1847)。在不到5％的CLL病例中，肿瘤细胞具有T细胞表型。但是，尽管有这些分类，正常血细胞生成的病理损伤是所有白血病的标志。
多发性骨髓瘤(MM)是骨髓中浆细胞的一种癌症。通常，浆细胞产生抗体并在免疫功能方面发挥起关键作用。然而，这些细胞不受控制的生长导致骨痛和骨折、贫血、感染和其他并发症。多发性骨髓瘤是第二种最常见的恶性血液疾病，尽管多发性骨髓瘤的确切原因仍然不明。多发性骨髓瘤导致血液、尿液和器官中蛋白质(包括但不限于M蛋白和其它免疫球蛋白(抗体)、白蛋白和β-2-微球蛋白)的高水平。M-蛋白是单克隆蛋白质的简称，也被称为副蛋白，其是一种由骨髓瘤浆细胞产生的特别异常的蛋白，并且可以被发现于几乎所有的多发性骨髓瘤患者的血液或尿液中。
骨骼症状(包括骨痛)是多发性骨髓瘤临床上最显著的症状之一。恶性浆细胞释放破骨细胞刺激因子(包括IL-1、IL-6和TNF)，其引起钙从骨骼浸出，造成溶骨性病变；高钙血症是另一种症状。该破骨细胞刺激因子，也称为细胞因子，可能会阻止细胞凋亡或骨髓瘤细胞的死亡。百分之五十的患者在诊断时有影像学上可检测到的骨髓瘤相关的骨骼病变。多发性骨髓瘤的其他常见的临床症状包括多神经病、贫血、高粘滞、感染和肾功能不全。
实体瘤是可能但通常不含有囊肿或液体区域的异常组织团块。实体瘤可能是良性(非癌)或恶性(癌)的。不同类型的实体瘤以形成它们的细胞的类型命名。实体瘤的类型的例子包括但不限于恶性黑色素瘤、肾上腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和未知原发性癌。通常施用给不同类型或各种阶段的实体瘤患者的药物包括但不限于西乐葆、依托泊苷、环磷酰胺、多西他赛、卡培他滨(capecitabine)、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其组合。
虽然经初始治疗后达到完全缓解的患者有良好的治愈机会，但是那些没有响应或复发的小于10％的患者持续超过3年才实现治愈或响应。参见 Cerny T,等人,Ann Oncol2002；13Suppl 4:211-216。
利妥昔单抗已知消耗正常宿主B细胞。参见M.Aklilu等人,Annals of Oncology15:1109-1114,2004。尽管这种疗法被广泛使用，然而用利妥昔单抗消耗B细胞的长期免疫效果和淋巴瘤患者中再造B细胞池的特点没有得到很好的界定。参见Jennifer H.Anolik等人,Clinical Immunology,122卷,第 2期,2007年2月,页码139-145。
用于复发或难治性疾病患者的方法在很大程度上依赖于实验处理，继之以干细胞移植，这可能不适合于处于不良性能状态或高龄的患者。因此，存在对可用于治疗NHL患者的新方法的巨大需求。
已经确立了癌症和改变的细胞代谢之间的联系。参见Cairns,R.A.,et al.Nature Rev.,2011,11:85-95。了解肿瘤细胞代谢及其相关的遗传改变可确定癌症治疗的改进方法。同上。例如，已将肿瘤细胞的存活和通过增加葡萄糖代谢的增殖与PIK3途径相联系，从而肿瘤抑制基因(如PTEN)中的突变激活肿瘤细胞代谢。同上。AKT1(又名PKB)通过与PFKFB3、ENTPD5、 mTOR和TSC2(又名马铃薯球蛋白)的各种相互作用刺激与肿瘤细胞生长相关的葡萄糖代谢。同上。
转录因子HIF1和HIF2主要负责对经常与肿瘤相关的低氧条件的细胞响应。同上。一旦被激活，HIF1便促进肿瘤细胞进行糖酵解的能力。同上。因此，HIF1的抑制可能减缓或逆转肿瘤细胞代谢。已将HIF1的活化与PI3K，肿瘤抑制蛋白例如VHL、琥珀酸脱氢酶(SDH)和富马酸水合酶相联系。同上。也将致癌转录因子MYC与肿瘤细胞代谢(特别是糖酵解)相联系。同上。MYC也通过谷氨酰胺代谢途径促进细胞增殖。同上。
AMP活化蛋白激酶(AMPK)作为肿瘤细胞为了增殖所必须克服的代谢检查点起作用。同上。已确定了抑制肿瘤细胞中AMPK信令的几种突变。参见Shackelford,D.B.&Shaw,R.J.,Nature Rev.Cancer,2009,9:563-575。已经确定STK11为一种与AMPK的作用有关的肿瘤抑制基因。参见Cairns, R.A.,等人.Nature Rev.,2011,11:85-95。
转录因子p53作为一种肿瘤抑制还在细胞代谢的调节中起重要作用。同上。肿瘤细胞中p53的损失可能是肿瘤细胞代谢中糖酵解途径改变的一个显著贡献因子。同上。OCT1转录因子是化疗药物的另一个潜在的目标，其可以在调节肿瘤细胞代谢中与p53合作。同上。
丙酮酸激酶M2(PKM2)促进细胞代谢的改变，其通过支持细胞增殖而赋予癌细胞代谢优势。同上。例如，已发现表达PKM2高于PKM1的肺癌细胞有这样的优点。同上。在临床中，已确定PKM2在许多癌症类型中被过度表达。同上。因而，PKM2可以是用于肿瘤的早期检测的有用生物标记。
已将异柠檬酸脱氢酶IDH1和IDH2中的突变与肿瘤发生，特别是成胶质细胞瘤和急性骨髓性白血病相联系。参见Mardis,E.R.等人,N.Engl.J. Med.,2009,361:1058-1066；Parsons,D.W.等人,Science,2008,321: 1807-1812。
随着总人口的老龄化，随着新型癌症的发展以及随着易感人群(例如感染了艾滋病、老年或过度暴露在阳光下的人)的增长，癌症的发病率持续攀升。因此，存在对可用于治疗癌症患者(包括但不限于那些淋巴瘤、 NHL、多发性骨髓瘤、AML、白血病和固体瘤患者)的新方法、疗法和组合物的巨大需求。
因此，可以控制和/或抑制不希望的血管生成或抑制某些细胞因子(包括TNF-α)的产生的化合物可用于治疗和预防各种形式的癌症。
2.2治疗癌症的方法
当前的癌症治疗可包括手术、化疗、激素疗法和/或放射治疗，以根除患者体内的肿瘤细胞(例如，参见Stockdale,1998,Medicine,第3卷, Rubenstein and Federman,eds.,第12章,第IV部分)。最近，癌症治疗也可涉及生物疗法或免疫疗法。对患者来说，所有这些方法都可能有显著的缺点。例如，手术可能会由于患者的健康而被禁忌或可能是患者不可接受的。另外，手术可能无法彻底清除肿瘤组织。放射疗法只有当肿瘤组织显示出对辐射比对正常组织更高的灵敏度时才有效。放射疗法也可经常引起严重的副作用。激素疗法很少作为单一剂。虽然激素疗法可能有效，但是它经常在其他治疗方法已除去大部分癌细胞之后被用于预防或延缓癌症的复发。某些生物和其他疗法在数量上受限以及可能产生副作用，如皮疹或肿胀；流感样症状，包括发烧、发冷和疲劳；消化道问题或过敏反应。
对于化疗，有多种可用于治疗癌症的化疗剂。许多癌症化疗通过抑制 DNA合成(通过直接或间接地抑制脱氧核糖核苷三磷酸前体的生物合成) 而起作用，以防止DNA复制以及伴随的细胞分裂。Gilman等人,Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第十版(McGraw Hill,New York)。
尽管有多种化疗剂可用，化疗仍有很多缺点。Stockdale,Medicine,第3 卷,Rubenstein and Federman,eds.,第12章,第10部分,1998。几乎所有的化疗剂都是有毒的，而且化疗引起显著并且通常是危险的副作用，包括严重的恶心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，即使组合施用化疗剂，许多肿瘤细胞还是对化疗剂具有抗性或产生抗性。事实上，治疗方案中使用的对特定化疗剂具有抗性的这些细胞往往被证明是耐其他药物的，即使这些药剂以不同于在特定的治疗中所使用的那些药物的机制起作用。这种现象被称为多药耐药性。由于耐药性，许多癌症用标准化疗治疗方案的难治性得以证明。
存在对用于治疗、预防和控制癌症(特别是用标准治疗法(如手术、放射疗法、化疗和激素疗法)难治的癌症)，同时减少或避免了与常规疗法相关的毒性和/或副作用的安全和有效的方法的显著的需要。
2.3CEREBLON
蛋白质Cereblon(CRBN)是从植物到人类的具有442个氨基酸的保守蛋白质。在人类中，CRBN基因已被确定为常染色体隐性遗传非综合征精神发育迟滞(ARNSMR)的候选基因。参见Higgins,J.J.等人,Neurology, 2004,63:1927-1931。CRBN最初被表征为含RGS的新蛋白质，其与大鼠脑中的钙激活钾通道蛋白(SLO1)相互作用，以及后来被证明与具有AMPK7 和DDB1的视网膜中的电压门控氯离子通道(CIC-2)相互作用。参见Jo,S. 等人,J.Neurochem,2005,94:1212-1224；Hohberger B.等人,FEBS Lett,2009, 583:633-637；Angers S.等人,Nature,2006,443:590-593。DDB1最初被确定为与受损的DNA结合蛋白2(DDB2)相关联的核苷酸切除修复蛋白。其有缺陷的活性导致了着色性干皮病互补组E(XPE)患者体内的修复缺陷。 DDB1也似乎作为许多不同的DCX(DDB1-CUL4-X盒)E3泛素蛋白连接酶复合物的组分起作用，该复合物介导靶蛋白的泛素化和随后的蛋白酶体降解。CRBN也被确定为用于开发大脑皮层疾病治疗剂的靶。参见WO 2010/137547A1。
Cereblon最近被确定为结合沙利度胺而导致出生缺陷的关键分子靶。参见Ito,T.等人.,Science,2010,327:1345-1350。DDB1被发现与CRBN相互作用，而因此被间接地与沙利度胺相关联。此外，沙利度胺能够抑制体外CRBN的自动泛素化，这表明沙利度胺是一种E3泛素连接酶抑制剂。重要的是，这种活性在野生型细胞中，而不是在具有防止沙利度胺结合的突变CRBN结合位点的细胞中受到沙利度胺的抑制。沙利度胺结合位点被映射到CRBN中高度保守的C末端104个氨基酸的区域。CRBN、Y384A和 W386A中的个别点突变体均有沙利度胺结合缺陷，而双点突变体具有最低的沙利度胺结合活性。在斑马鱼和鸡胚胎的动物模型中证实了CRBN和沙利度胺的致畸作用之间的联系。
对沙利度胺及其他药物靶的认识将使得对功效和/或毒性的分子机制的定义成为可能，并可能产生具有改善的功效和毒性特征的药物。
人类浆细胞(PC)及其前体在体液免疫响应中发挥重要的作用，但也引起了多种恶性B细胞疾病，包括多发性骨髓瘤。B细胞分化成分泌抗体的浆细胞是免疫响应的关键组成部分。参见Jacob等人.,Autoimmunity 2010, 43(1),84–97。已经确定指导导致浆细胞分化的发育程序的少数转录因子。 PAX5和BCL6被表达在活化的B细胞中并主要通过抑制分化起作用。PAX5 抑制与多个基因有关的基因，包括PRDM1(编码BLIMP-1蛋白质的基因)、 XBP1和IgJ(J链)。BCL6部分地通过抑制PRDM1来抑制浆细胞的发育。参见Jourdan等人,Blood2009,114(10),5173-5181；Kallies等人,Immunity 2007,26(5),555-566；Lenz等人,N.Engl.J.Med.2010,362,1417-1429。分化和高免疫球蛋白(Ig)分泌也需要IRF-4、XBP-1和BLIMP-1。一旦分化， IRF-4的表达便显着地升高，这对于浆细胞的形成和Ig分泌是必不可少的。 XBP-1直接控制分泌途径的各个方面以及在浆细胞中受到PAX5介导的基因抑制和转录后控制的缺失的组合的强烈诱导。BLIMP-1被表达于浆细胞中，但缺席B细胞个体发育的早期阶段。参见Jourdan等人,Blood 2009,114 (10),5173-5181；Kallies等人,Immunity2007,26(5),555-566；Lenz等人,N. Engl.J.Med.2010,362,1417-1429。来那度胺作为一种免疫调节化合物已被证明在多发性骨髓瘤和ABC淋巴瘤的治疗中是有效的。免疫调节化合物对正常B细胞的潜在活性包括对幼稚CD19+B细胞的激活或抑制(取决于刺激物)。在B肿瘤细胞中，免疫调节化合物抑制MCL和CLL中多发性骨髓瘤和淋巴瘤增殖、肿瘤抑制基因诱导(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p21、P27等)、F-肌动蛋白聚合和CD20成簇；也抑制MM中C/EBPβ、 IRF4、BLIMP-1和XBP-1的表达；以及抑制ABC淋巴瘤细胞中的NF-κB 活化。
CD44(Pgp-1；H-CAM；Hermes；ECMR III；HUTCH-1)被表达于白细胞、红细胞和上皮细胞上。它是细胞外基质的主要成分—透明质酸的受体并介导白细胞的粘附，以及参与各种细胞功能，包括淋巴细胞活化(也被认为是激活的B细胞的标记)、再周期和归巢、造血和肿瘤转移。参见 Cichy等人,Journal of Cell Biology 2003,161(5),839-843。CD83(BL11； HB15；B细胞活化蛋白)在细胞活化后被表达于B细胞和T细胞、树突状细胞、朗格汉斯细胞和淋巴细胞上。它还在活化后被B细胞表达并有助于 B细胞功能的调节；以及被未成熟的B细胞表达并消极地调节周边该细胞的进一步成熟和存活。参见Breloer等人.,Trendsin Immunology 2008,29(4), 186-194。IgJ链(免疫球蛋白接合链)基因仅在Ag和/或细胞因子刺激下B 细胞终末分化浆母细胞之后得以表达。被表达的IgJ链被掺入IgM五聚体或IgA二聚体，并且对于Abs的细胞和粘膜分泌都是有必要的。类风湿关节炎(RA)患者中的高J链表达预测了对利妥昔单抗的响应缺乏。升高的 IgJ基线mRNA水平(分泌抗体的成浆细胞的标记)显示了对利妥昔单抗的降低的临床响应率。参见Owczarczyk等人,ScienceTranslational Medicine 2011,3(101),92。
还需要与cereblon相互作用并随后抑制B细胞分化为浆母/浆细胞谱系的有效化合物。这样的化合物可以抑制浆母细胞和浆细胞的发育和/或存活并减少致病的自身抗体的生产，导致病理生理学上固有自身抗体生产过剩的疾病中的复合症状减少。
3.发明概述
本文提供治疗和预防癌症的方法，该癌症包括原发性和转移性癌症以及用常规化疗难治或者耐药的癌症，该方法包括向需要这类治疗或者预防的患者施用作为单一药剂或者作为组合疗法的一部分的治疗或者预防有效量的具有式I结构的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚 -2-基)哌啶-2,6-二酮：
Figure RE-GDA0001659539780000091
或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物。
在一个实施方式中，该化合物是具有式I-S结构的(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮：
Figure RE-GDA0001659539780000092
在一个实施方式中，该化合物是具有式I-R结构的(R)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮：
Figure RE-GDA0001659539780000101
本文还提供管控癌症(例如预防其复发或者延长缓解时间)的方法，其包括向需要这类管控的患者施用治疗或者预防有效量的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文进一步提供治疗、预防或者管控癌症的方法，其包括结合通常用以治疗、预防或者管控癌症的疗法，向需要这类治疗、预防或者管控的患者施用治疗或者预防有效量的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。这种常规疗法的例子包括但不限于手术、化疗、放射疗法、激素疗法、生物疗法和免疫疗法。
本文提供一种用于治疗、预防或者管控癌症的方法，其包括按一定量向需要这类治疗、预防或者管控的患者施用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基) 氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，该量足以提供该化合物的稳定状态的约0.001至约100μM 的血药浓度。在另一实施方式中，该量足以提供该化合物的稳定状态的约0.001至约100μM的血药峰浓度。在另一实施方式中，该量足以提供该化合物的稳定状态的约0.01至约100μM的波谷血药浓度。在另一实施方式中，该量足以提供该化合物的范围从约100至约100,000ng*hr/mL的曲线下面积(AUC)。
在某些实施方式中，本文提供用于治疗或者管控淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病和实体瘤的方法。
在一些实施方式中，该淋巴瘤选自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、艾滋病相关淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、急 NK细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、伯基特样淋巴瘤(小无裂细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、肠病型T 细胞淋巴瘤、成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、鼻T细胞淋巴瘤、儿科淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、转化型淋巴瘤、治疗相关T细胞淋巴瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
在一些实施方式中，该白血病选自急性骨髓性白血病(AML)、T细胞白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和急性淋巴细胞白血病(ALL)。
在一些实施方式中，该实体瘤选自黑色素瘤、头颈部肿瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌和肝细胞癌。
在一些实施方式中，本文提供用于采用预后因子来治疗或管控非霍奇金淋巴瘤(其包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))的方法。
在一些实施方式中，本文提供将基因和蛋白质生物标记用作对淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML和/或实体瘤以及对用 3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗有响应的患者有临床敏感性的预测物的方法。
本文提供的方法涵盖用于筛选或者确定癌症患者(例如淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML和实体瘤患者)以用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行治疗的方法。特别地，本文提供选择对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6- 二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的疗法具有更高的响应速率的患者的方法。
在一个实施方式中，本文提供一种预测淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML或者实体瘤患者体内对治疗的肿瘤响应的方法，该方法包括取得来自该患者的肿瘤组织，纯化来自该肿瘤的蛋白质或者 RNA以及通过，例如蛋白质或者基因表达分析测量生物标记的存在或者不存在。监测到的表达可以是，例如mRNA表达或者蛋白质表达。
在某些实施方式中，该生物标记是与DLBCL的活化的B细胞表型相关的基因。该基因选自IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和 BLIMP/PDRM1。在一个实施方式中，该生物标记是NF-κB。
在一个实施方式中，该mRNA或者蛋白质从肿瘤中纯化得到以及通过基因或者蛋白质表达分析测得生物标记的存在或者不存在。在某些实施方式中，生物标记的存在或者不存在通过定量实时PCR(QRT-PCR)、微阵列、流式细胞计量术或者免疫荧光法测得。在其他的实施方式中，生物标记的存在或者不存在通过基于酶联免疫吸附剂测定(ELISA)的方法或者本领域已知的其他类似的方法测得。
在另一实施方式中，本文提供一种预测非霍奇金淋巴瘤患者体内对治疗的肿瘤响应的方法，该方法包括取得来自该患者的肿瘤细胞，在 3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的存在或者不存在下培养该细胞，纯化来自经培养的该细胞的蛋白质或者RNA，以及通过，例如蛋白质或者基因表达分析测量生物标记的存在或者不存在。监测到的表达可以是，例如mRNA表达或者蛋白质表达。
在另一实施方式中，本文提供一种监测淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML或者实体瘤患者体内对用3-(4-((4-(吗啉代甲基) 苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗的肿瘤响应的方法。该方法包括取得来自该患者的生物样本，测量该生物样本中生物标记的表达，向该患者施用 3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物，之后取得来自该患者的第二生物样本，测量该第二生物样本中的生物标记表达，以及比较表达的水平，其中治疗后生物标记表达升高的水平表示有效肿瘤响应的可能性。在一个实施方式中，治疗后生物标记表达下降的水平表示有效肿瘤响应的可能性。监测到的生物标记表达可以是，例如mRNA表达或者蛋白质表达。经处理的样本中的表达可以升高，例如约1.5X、2.0X、3X、5X或者更多倍。
在仍然另一实施方式中，提供一种用于监测针对药物治疗方案的患者依从性的方法。该方法包括取得来自该患者的生物样本，测量该样本中至少一种生物标记的表达水平，以及确定该患者样本中的该表达水平与未经处理的对照样本中的表达水平相比是升高还是下降，其中升高或者下降的表达表示针对该药物治疗方案的患者依从性。在一个实施方式中，一种或者多种生物标记的表达得以升高。监测到的生物标记表达可以是，例如mRNA表达或者蛋白质表达。经处理的样本中的表达可以升高，例如约 1.5X、2.0X、3X、5X或者更多倍。
在另一实施方式中，本文提供一种预测淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML或者实体瘤患者体内对用3-(4-((4-(吗啉代甲基) 苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗的敏感性的方法。在一个实施方式中，该患者是非霍奇金淋巴瘤患者，具体地，是DLBCL患者。该方法包括取得来自该患者的生物样本，可选地分离或者纯化来自该生物样本的mRNA，通过，例如，RT-PCR扩增该mRNA转录物，其中特定生物标记的更高基线水平表示该癌症会对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2- 基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗敏感的更高的可能性。在某些实施方式中，该生物标记是与活化的B细胞表型相关的基因。该基因选自IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和 BLIMP/PDRM1。
本文还提供将CRBN作为预测或者预后因子，用3-(4-((4-(吗啉代甲基) 苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物来治疗或者管控癌症的方法。在某些实施方式中，本文提供将CRBN水平作为预测或者预后因子来筛选或者确定癌症患者，以用 3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行治疗的方法。在一些实施方式中，本文提供用于将CRBN水平作为预测或者预后因子，选择对用 3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的疗法具有更高的响应速率的患者的方法。
在一个实施方式中，本文提供一种预测患者对用3-(4-((4-(吗啉代甲基) 苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的癌症治疗的响应的方法，该方法包括取得来自该患者的生物材料，以及测量CRBN的存在或者不存在。在一个实施方式中，该方法包括取得来自该患者的癌症细胞，在3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基) 氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物的存在或者不存在下培养该细胞，纯化来自经培养的该细胞的蛋白质或者RNA，以及通过，例如蛋白质或者基因表达分析测量生物标记的存在或者不存在。监测到的表达可以是，例如mRNA表达或者蛋白质表达。在一个实施方式中，该癌症是淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或者黑色素瘤。
在另一实施方式中，本文提供一种监测癌症患者体内对药物治疗的肿瘤响应的方法。该方法包括取得来自该患者的生物样本，测量该生物样本中生物标记的表达，向该患者施用一种或者多种药物，之后取得来自该患者的第二生物样本，测量该第二生物样本中的生物标记表达，以及比较表达的水平，其中治疗后升高水平的生物标记表达表示有效肿瘤响应的可能性。在一个实施方式中，该癌症患者是淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或者黑色素瘤患者。
在一个实施方式中，治疗后下降水平的生物标记表达表示有效肿瘤响应的可能性。监测到的生物标记表达可以是，例如mRNA表达或者蛋白质表达。经处理的样本中的表达可以增加，例如约1.5X、2.0X、3X、5X或者更多倍。在一个实施方式中，该肿瘤是淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或者黑色素瘤。
在另一实施方式中，本文提供一种预测癌症患者(具体地，多发性骨髓瘤或者非霍奇金淋巴瘤患者)体内对药物治疗的敏感性的方法。该方法包括取得来自该患者的生物样本，可选地分离或者纯化来自该生物样本的 mRNA，通过，例如，RT-PCR扩增该mRNA转录物，其中特定生物标记的更高基线水平表示癌症会对药物治疗敏感的更高的可能性。在某些实施方式中，该生物标记是与多发性骨髓瘤或者非霍奇金淋巴瘤相关的基因或者蛋白质。在一个实施方式中，该基因是那些与CRBN相关的基因以及选自DDB1、DDB2、GSK3B、CUL4A、CUL4B、XBP-1、FAS1、RANBP6、 DUS3L、PHGDH、AMPK、IRF4和NFκB。在另一实施方式中，该基因选自DDB1、DDB2、IRF4和NFκB。
在一个实施方式中，确定对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗敏感的淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或者黑色素瘤的患者；确定与CRBN相关的基因或者蛋白质，其中该与CRBN相关的基因或者蛋白质的存在表示淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B 细胞淋巴瘤或者黑色素瘤对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗敏感。在一个实施方式中，与CRBN相关的基因或者蛋白质选自DDB1、DDB2、IRF4和NFκB。
在一个实施方式中，确定对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗敏感的淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或者黑色素瘤患者，包括测量该患者体内的CRBN活性水平。在另一实施方式中，对该患者体内的该CRBN活性水平的测量包括测量从该患者中取得的细胞中的DDB1、DDB2、IRF4和/或NFκB。
在一个实施方式中，本文提供一种治疗或者管控非霍奇金淋巴瘤的方法，包括：
(i)确定对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗敏感的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML或者实体瘤患者；以及
(ii)向该患者施用治疗有效量的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在一个实施方式中，该患者患有非霍奇金淋巴瘤。在一个实施方式中，该非霍奇金淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤。在另一实施方式中，该非霍奇金淋巴瘤属于活化的B细胞表型。
在一个实施方式中，确定对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗敏感的非霍奇金淋巴瘤患者，包括确定与该活化的B细胞表型相关的基因。在一个实施方式中，与该活化的B细胞表型相关的基因选自IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1。
在一个实施方式中，确定对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗敏感的非霍奇金淋巴瘤患者，包括测量该患者体内的 NF-κB活性水平。在另一实施方式中，对该患者体内的NF-κB活性水平的测量包括测量从该患者中取得的肿瘤细胞中的基线NF-κB活性水平。
本文还提供可用于预测用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的有效的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML或者实体瘤治疗的可能性或者用于监测用其进行的治疗的有效性的试剂盒。该试剂盒包括固体支撑物和用于检测生物样本中至少一种生物标记的蛋白质表达的装置。这样的试剂盒可以采用，例如试纸、膜、芯片、磁盘、测试条、过滤器、微球、载玻片、多孔板或光纤。该试剂盒的固体支撑物可以是，例如塑料、硅、金属、树脂、玻璃、膜、颗粒、沉淀物、凝胶、聚合物、片、球、多糖、毛细管、膜、板或载玻片。该生物样本可以是，例如细胞培养物、细胞系、组织、口腔组织、消化道组织、器官、细胞器、生物流体、血液样本、尿样本或皮肤样本。该生物样本可以是，例如淋巴结活检、骨髓活检或外周血肿瘤细胞的样本。
在附加的实施方式中，本文提供可用于预测用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的有效治疗的可能性或者用于监测其治疗有效性的试剂盒。该试剂盒包括固体支撑物；接触该支撑物的核酸，其中该核酸与 mRNA的至少20、50、100、200、350或者更多个碱基互补；以及用于检测生物样本中该mRNA的表达的装置。
在另一实施方式中，本文提供一种可用于预测用3-(4-((4-(吗啉代甲基) 苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的有效治疗的可能性或者用于监测其治疗有效性的试剂盒。该试剂盒包括固体支撑物；接触该支撑物的至少一种核酸，其中该核酸与mRNA的至少20、50、100、200、350、500或者更多个碱基互补；以及用于检测生物样本中该mRNA的表达的装置。
在某些实施方式中，本文提供的试剂盒采用用于通过定量实时PCR (QRT-PCR)、微阵列、流式细胞计量术或者免疫荧光法检测生物标记的表达的装置。在其他的实施方式中，该生物标记的表达通过基于ELISA的方法或者本领域已知的其他类似的方法测得。
本文还提供包括约1至1,000mg的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的药物组合物。
本文进一步提供包括约1至1,000mg的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基) 氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；以及一种或者多种附加的有效成分的药物组合物。在某些实施方式中，该一种或者多种附加的有效成分选自奥利默森、美法仑、 G-CSF、GM-CSF、GC-CSF、BCG、EPO、白细胞介素、单克隆抗体、肿瘤抗体、cox-2抑制剂、拓扑替康、己酮可可碱、环丙沙星、泰索帝、依立替康、地塞米松、阿霉素、长春新碱、IL2、IFN、氮烯唑胺、阿糖胞苷、长春瑞滨、异维A酸、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂、紫杉烷类、美罗华和泼尼松。
本文还提供可用于预测用一种或者多种药物，例如3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的有效的淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或者黑色素瘤治疗的可能性或者用于监测用其进行的治疗的有效性的试剂盒。该试剂盒包括固体支撑物和用于检测生物样本中至少一种生物标记的蛋白质表达的装置。这样的试剂盒可以采用，例如试纸、膜、芯片、磁盘、测试条、过滤器、微球、载玻片、多孔板或光纤。该试剂盒的固体支撑物可以是，例如塑料、硅、金属、树脂、玻璃、膜、颗粒、沉淀物、凝胶、聚合物、片、球、多糖、毛细管、膜、板或载玻片。该生物样本可以是，例如细胞培养物、细胞系、组织、口腔组织、消化道组织、器官、细胞器、生物流体、血液样本、尿样本或皮肤样本。该生物样本可以是，例如淋巴结活检、骨髓活检或外周血肿瘤细胞的样本。
在另一实施方式中，该试剂盒包括固体支撑物；接触该支撑物的核酸，其中该核酸与mRNA的至少20、50、100、200、350或者更多个碱基；以及用于检测生物样本中该mRNA的表达的装置。
在某些实施方式中，本文提供的试剂盒采用用于通过定量实时PCR (QRT-PCR)、微阵列、流式细胞计量术或者免疫荧光法检测生物标记的表达的装置。在其他的实施方式中，该生物标记的表达通过基于ELISA的方法或者本领域已知的其他类似的方法测得。
本文还提供一种试剂盒，其包括(i)一种包括3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的药物组合物；以及(ii)一种包括造血生长因子；细胞因子；抗癌剂；抗生素；cox-2抑制剂；免疫调节剂；免疫抑制剂；皮质类固醇；或其药理学活性突变体或衍生物；或其组合的药物组合物。
在一个实施方式中，本文提供一种试剂盒，其包括(i)一种包括 3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的药物组合物；以及(ii)一种包括奥利默森、美法仑、G-CSF、GM-CSF、EPO、cox-2抑制剂、拓扑替康、己酮可可碱、泰索帝、依立替康、环丙沙星、地塞米松、阿霉素、长春新碱、IL 2、IFN、氮烯唑胺、阿糖胞苷、长春瑞滨或者异维A酸的药物组合物。
在另一实施方式中，本文提供一种试剂盒，其包括(i)一种包括 3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的药物组合物；以及(ii)脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓。
4.附图说明
图1描述了化合物I对抗CD3刺激的人T细胞中细胞因子和趋化因子生产的影响-生产的绝对量。
图2描述了化合物I对抗CD3刺激的人T细胞中细胞因子和趋化因子生产的影响-对照百分比。
图3描述了化合物I-R对抗CD3刺激的人T细胞中细胞因子和趋化因子生产的影响-生产的绝对量。
图4描述了化合物I-R对抗CD3刺激的人T细胞中细胞因子和趋化因子生产的影响-对照百分比。
图5描述了化合物I-S对抗CD3刺激的人T细胞中细胞因子和趋化因子生产的影响-生产的绝对量。
图6描述了化合物I-S对抗CD3刺激的人T细胞中细胞因子和趋化因子生产的影响-对照百分比。
图7描述了本文提供的化合物对响应于固定化的IgG和IL-2的NK细胞IFN-γ生产的影响-生产的绝对量。
图8描述了在1微摩尔泊马度胺的存在下，本文提供的化合物对响应于固定化的IgG和IL-2的NK细胞IFN-γ生产的影响-所生产的IFN-γ的量的百分比。
图9描述了本文提供的化合物对针对涂覆有利妥昔单抗的淋巴瘤细胞的NK细胞介导的ADCC的影响。
图10描述了本文提供的化合物对生长因子诱导的人脐静脉血管内皮细胞增殖的影响。
图11描述了本文提供的化合物对生长因子诱导的人脐静脉血管内皮细胞管形成的影响。
图12描述了本文提供的化合物对生长因子诱导的人脐静脉血管内皮细胞侵袭的影响。
图13描述了结合美罗华对化合物I-S的增殖测定的结果。
图14描述了本文提供的化合物对各种DLBCL细胞的抗增殖影响。
图15描述了小鼠基质胶血管生成模型中化合物Ⅰ的结果。
图16描述了WSU-DLCL2DLBCL异种移植模型中的化合物Ⅰ的结果。
图17描述了DoHH2异种移植模型-单一疗法中化合物I-S的结果。
图18描述了DoHH2异种移植模型-组合疗法中化合物I-S的结果。
图19描述了化合物I-S的CD31IHC对DoHH2异种移植肿瘤的影响。
图20描述了Rec-1MCL异种移植模型中化合物Ⅰ的结果。
图21描述了NCI-H929MM异种移植模型中本文提供的化合物的结果。
图22描述了U87成胶质细胞瘤异种移植模型中本文提供的化合物的结果。
图23描述了HCT116结肠异种移植模型中本文提供的化合物的结果。
图24描述了Hep3b肝细胞癌异种移植模型中本文提供的化合物的结果。
图25描述了在沙利度胺亲和珠竞争测定中化合物I-S的结果。
5.发明详述
本文提供治疗、管控或者预防癌症的方法，其包括将治疗或者预防有效量的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶 -2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物作为单一药剂或者作为组合疗法的一部分施用至需要这类治疗、管控或者预防的患者。在一些实施方式中，该化合物是(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。在一些实施方式中，该化合物是(R)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。
在某些实施方式中，结合一种或者多种附加药物(或者“第二活性剂”) 施用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6- 二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物用于癌症的治疗、管控或者预防。第二活性剂包括小分子和大分子(例如蛋白质和抗体)，其一些实例被提供于本文中；以及干细胞。可以结合本文提供的化合物的施用而使用的方法或者疗法包括但不限于目前被用于治疗、预防或管控癌症的手术，输血，免疫疗法，生物疗法，放射疗法及其他非药物基疗法。在某些实施方式中，本文提供的化合物可以被用作疫苗佐剂。
在一些实施方式中，本文提供的方法部分地基于如下发现：与某些癌症细胞相关的某些基因或者蛋白质的表达可被用作生物标记以表示疾病治疗的有效性或者进展。这类癌症包括但不限于淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、急性骨髓性白血病(AML)和实体瘤。在某些实施方式中，该癌症是非霍奇金淋巴瘤中的活化的B细胞表型。特别地，这些生物标记可被用来预测、评估和跟踪用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行治疗的患者的有效性。
在一些实施方式中，本文提供的方法部分地基于如下发现：cereblon (CRBN)与某些药物(例如3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物) 的抗增殖活性相关。在一些实施方式中，CRBN可被用作生物标记以表示用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的疾病治疗的有效性或者进展。不受限于特定的理论，CRBN结合可有助于某些化合物(例如 3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物)的抗增殖或者其他活性甚或为其所需。
不受限于特定的理论，3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，可以介导某些类型的癌症(例如淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML和实体瘤)中的生长抑制、细胞凋亡和血管生成因子的抑制。在检查了用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行治疗前后几种细胞类型中几种癌症相关的基因的表达之后，发现几种癌症相关的基因或者蛋白质的表达水平可以被用作生物标记来预测和监测癌症治疗。
还发现，相对于其他类型的淋巴瘤细胞，非霍奇金淋巴瘤中活化的B 细胞表型的细胞中NF-κB活性的水平得以升高，以及这类细胞可对用 3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗敏感。这表明淋巴瘤细胞中NF-κB活性的基线活性可以是非霍奇金淋巴瘤患者中用 3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗的预测性生物标记。
因此，在某些实施方式中，本文提供用于预测非霍奇金淋巴瘤患者中针对治疗的肿瘤响应的方法。在一个实施方式中，本文提供一种预测非霍奇金淋巴瘤患者中针对治疗的肿瘤响应的方法，该方法包括取得来自该患者的肿瘤组织，纯化来自该肿瘤的蛋白质或者RNA以及通过，例如，蛋白质或者基因表达分析测量生物标记的存在或者不存在。监测到的表达可以是，例如mRNA表达或者蛋白质表达。在某些实施方式中，该生物标记是与DLBCL的活化的B细胞表型相关的基因。该基因选自IRF4/MUM1、 FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1。在一个实施方式中，该生物标记是NF-κB。
在另一实施方式中，该方法包括取得来自该患者的肿瘤细胞，在 3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的存在或者不存在下培养该细胞，纯化来自经培养的该细胞的RNA或者蛋白质，以及通过，例如基因或者蛋白质表达分析测量生物标记的存在或者不存在。
在某些实施方式中，生物标记的存在或者不存在通过定量实时PCR (QRT-PCR)、微阵列、流式细胞计量术或者免疫荧光法测得。在其他的实施方式中，生物标记的存在或者不存在通过基于ELISA的方法或者本领域已知的其他类似的方法测得。
本文提供的方法涵盖用于筛选或者确定癌症患者(例如非霍奇金淋巴瘤患者)以用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基) 哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行治疗的方法。特别地，本文提供用于选择对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的疗法具有或者可能具有更高的响应速率的患者的方法。
在一个实施方式中，该方法包括通过取得来自患者的肿瘤细胞，在 3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的存在或者不存在下培养该细胞，纯化来自经培养的该细胞的RNA或者蛋白质，以及测量特定生物标记的存在或者不存在确定可能对疗法响应的患者。监测到的表达可以是，例如mRNA表达或者蛋白质表达。经处理的样本中的表达可以增加，例如约 1.5X、2.0X、3X、5X或者更多倍。在某些实施方式中，该生物标记是与活化的B细胞表型相关的基因。该基因选自IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、 CARD11和BLIMP/PDRM1。在一个实施方式中，该生物标记是NF-κB。
在另一实施方式中，本文提供一种监测淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML或者实体瘤患者体内对用3-(4-((4-(吗啉代甲基) 苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗的肿瘤响应的方法。该方法包括取得来自该患者的生物样本，测量该生物样本中一种或者多种生物标记的表达，向该患者施用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶 -2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，之后取得来自该患者的第二生物样本，测量该第二生物样本中的生物标记表达，以及比较生物标记表达的水平，其中治疗后生物标记表达升高的水平表示有效肿瘤响应的可能性。在一个实施方式中，治疗后生物标记表达下降的水平表示有效肿瘤响应的可能性。在某些实施方式中，该生物标记是与非霍奇金淋巴瘤的活化的B细胞表型相关的基因。该基因选自IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1。在一个实施方式中，该生物标记是 NF-κB。
在某些实施方式中，该方法包括测量与活化的B细胞表型相关的一种或者多种生物标记基因的表达。该基因选自IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、 CARD11和BLIMP/PDRM1。监测到的表达可以是，例如mRNA表达或者蛋白质表达。经处理的样本中的表达可以增加，例如约1.5X、2.0X、3X、 5X或者更多倍。
在仍然另一实施方式中，提供一种用于监测针对药物治疗方案的患者依从性的方法。该方法包括取得来自该患者的生物样本，测量该样本中至少一种生物标记的表达水平，以及确定该患者样本中的该表达水平与未经处理的对照样本中的表达水平相比是升高还是下降，其中升高或者下降的表达表示针对该药物治疗方案的患者依从性。在一个实施方式中，一种或者多种生物标记的表达得以升高。监测到的生物标记表达可以是，例如 mRNA表达或者蛋白质表达。经处理的样本中的表达可以升高，例如约 1.5X、2.0X、3X、5X或者更多倍。在某些实施方式中，该生物标记是与活化的B细胞表型相关的基因。该基因选自IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、 CARD11和BLIMP/PDRM1。在一个实施方式中，该生物标记是NF-κB。
在另一实施方式中，提供一种预测淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML或者实体瘤患者体内对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗的敏感性的方法。在一个实施方式中，该患者是非霍奇金淋巴瘤患者，具体地，是DLBCL患者。该方法包括取得来自该患者的生物样本，可选地分离或者纯化来自该生物样本的mRNA，通过，例如，RT-PCR扩增该mRNA转录物，其中一种或者多种特定生物标记的更高基线水平表示该癌症会对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗敏感的更高的可能性。在一个实施方式中，该生物标记是与活化的B细胞表型相关的选自IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和 BLIMP/PDRM1的基因。
在另一实施方式中，预测NHL，例如DLBCL患者体内对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗的敏感性的方法包括取得来自该患者的肿瘤样本，将该肿瘤样本包埋到石蜡包埋的福尔马林固定的块中，以及用抗体将该样本染色成CD20、CD10、bcl-6、IRF4/MUM1、bcl-2、细胞周期蛋白D2和/或FOXP1，如Hans等人,Blood,2004,103:275-282(其以引用方式全部特此并入本文)中所述。在一个实施方式中，CD10、bcl-6 和IRF4/MUM-1染色可以被用来将DLBCL分为GCB和非GCB亚组以预测结果。
在一个实施方式中，本文提一种预测非霍奇金淋巴瘤患者体内对治疗的肿瘤响应的方法，包括：
(i)取得来自该患者的生物样本；
(ii)测量该生物样本中NF-κB途径的活性；以及
(iii)比较该生物样本中的NF-κB活性水平与非活化的B细胞淋巴瘤亚型的生物样本的NF-κB活性水平；
其中相对于非活化的B细胞亚型淋巴瘤细胞的NF-κB活性的升高水平表示对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶 -2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗的有效的患者肿瘤响应的可能性。
在一个实施方式中，测量该生物样本中该NF-κB途径的活性包括测量该生物样本中NF-κB的水平。
在一个实施方式中，本文提供一种监测非霍奇金淋巴瘤患者体内对治疗的肿瘤响应的方法，包括：
(i)取得来自该患者的生物样本；
(ii)测量该生物样本中NF-κB活性的水平；
(iii)向该患者施用治疗有效量的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-
氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体
的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包
合物或多晶型物；
(iv)取得来自该患者的第二生物样本；
(v)测量该第二生物样本中NF-κB活性的水平；以及
(vi)比较该第一生物样本与该第二生物样本中的NF-κB活性的水平；
其中该第二生物样本相对于该第一生物样本中NF-κB活性的下降水平表示有效的患者肿瘤响应的可能性。
在一个实施方式中，本文提供一种监测非霍奇金淋巴瘤患者体内针对药物治疗方案的患者依从性的方法，包括：
(i)取得来自该患者的生物样本；
(ii)测量该生物样本中NF-κB活性的水平；以及
(iii)比较该生物样本与未经处理的对照样本中的NF-κB活性的水平；
其中该生物样本相对于该对照物的NF-κB活性的下降水平表示针对药物治疗方案的患者依从性。
在一个实施方式中，该非霍奇金淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在另一实施方式中，NF-κB活性的水平通过酶联免疫吸附剂测定测量。
在一个实施方式中，本文提供一种预测非霍奇金淋巴瘤患者体内对治疗的肿瘤响应的方法，包括：
(i)取得来自该患者的生物样本；
(ii)培养来自该生物样本的细胞；
(iii)纯化来自经培养的该细胞的RNA；以及
(iv)确定相对于对照非霍奇金淋巴瘤的非活化的B细胞表型，与非霍奇金淋巴瘤的活化的B细胞表型相关的基因的升高的表达；
其中与非霍奇金淋巴瘤的活化的B细胞表型相关的基因的升高的表达表示对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶 -2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗的有效的患者肿瘤响应的可能性。
在一个实施方式中，升高的表达为升高了约1.5X、2.0X、3X、5X或者更多倍。
在一个实施方式中，与活化的B细胞表型相关的基因选自IRF4/MUM1、 FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1。
在一个实施方式中，对与非霍奇金淋巴瘤的活化的B细胞表型相关的基因的表达的确定通过定量实时PCR执行。
本文还提供一种治疗或者管控非霍奇金淋巴瘤的方法，包括：
(i)确定对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗敏感的非霍奇金淋巴瘤患者；以及
(ii)向该患者施用治疗有效量的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在一个实施方式中，该非霍奇金淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在另一实施方式中，该非霍奇金淋巴瘤属于活化的B细胞表型。
在另一实施方式中，该弥漫性大B细胞淋巴瘤以RIVA、U2932、TMD8、 OCI-Ly3或者OCI-Ly10细胞系中被过表达的一种或者多种生物标记的表达为特征。
在另一实施方式中，该弥漫性大B细胞淋巴瘤以RIVA、U2932、TMD8 或者OCI-Ly10细胞系中被过表达的一种或者多种生物标记的表达为特征。
在一个实施方式中，对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗敏感的淋巴瘤患者的确定包括对该患者淋巴瘤表型的表征。
在一个实施方式中，该淋巴瘤表型被表征为活化的B细胞亚型。
在一个实施方式中，该淋巴瘤表型被表征为弥漫性大B细胞淋巴瘤的活化的B细胞亚型。
在某些实施方式中，对该淋巴瘤表型的确定包括取得来自淋巴瘤患者的生物样本。在一个实施方式中，该生物样本是细胞培养物或者组织样本。在一个实施方式中，该生物样本是肿瘤细胞的样本。在另一实施方式中，该生物样本是淋巴结活检、骨髓活检或者外周血肿瘤细胞样本。在一个实施方式中，该生物样本是血液样本。
在一个实施方式中，对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗敏感的非霍奇金淋巴瘤患者的确定包括对与活化的B细胞表型相关的基因的确定。在一个实施方式中，该与活化的B细胞表型相关的基因选自IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1。
在一个实施方式中，对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗敏感的非霍奇金淋巴瘤患者的确定包括测量该患者体内NF-κB 活性的水平。在另一实施方式中，测量该患者体内NF-κB活性的水平包括测量取自该患者的肿瘤细胞中的基线NF-κB活性水平。
在另一实施方式中，该弥漫性大B细胞淋巴瘤以如下一种或者多种为特征：
(i)活化的B细胞亚型细胞的存活所需的一种造血特定Ets家族转录因子 SPIB的过表达；
(ii)比GCB亚型细胞更高的组成型IRF4/MUM1表达；
(iii)通过三体性3上调的更高的组成型FOXP1表达；
(iv)更高的组成型Blimp1，即PRDM1，表达；以及
(v)更高的组成型CARD11基因表达；以及
(vi)相对于非活化的B细胞亚型DLBCL细胞的NF-κB活性的升高水平。
可与本文提供的那些因子同时使用的附加预后因子是疾病(肿瘤)负荷、绝对淋巴细胞计数(ALC)或自从上次用于淋巴瘤的利妥昔单抗疗法之后的时间等预后因子或者上述全部因子。本文还提供一种基于癌症内 CRBN表达的水平或者DDB1、DDB2、IRF4或者NFκB表达的水平而选择癌症患者群，旨在预测3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物给药的临床响应、监测其临床响应或者监测其患者依从性的方法；其中该癌症患者选自多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、黑色素瘤和实体瘤患者。
在一个实施方式中，该癌症患者是多发性骨髓瘤患者。
在一个实施方式中，该癌症患者是非霍奇金淋巴瘤患者。
在一个实施方式中，该选择癌症患者群的方法基于该癌症内DDB1表达的水平。
在一个实施方式中，该选择癌症患者群的方法基于该癌症内DDB2表达的水平。
在一个实施方式中，该选择癌症患者群的方法基于该癌症内IRF4表达的水平。
在一个实施方式中，该选择癌症患者群的方法基于该癌症内NFκB表达的水平。
在另一实施方式中，该方法包括基于患者T细胞、B细胞或者浆细胞内的CRBN表达的水平或者DDB1、DDB2、IRF4或者NFκB表达的水平，选择对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶 -2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗有响应的癌症患者群，旨在预测3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物给药的临床响应、监测其临床响应或者监测其患者依从性。
在一个实施方式中，该癌症患者选自多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、黑色素瘤和实体瘤患者。
本文还提供导致患者的总生存期的改善，治疗癌症(例如淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、急性骨髓性白血病(AML)和实体瘤)的方法。在一些实施方式中，在对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基) 氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗敏感的患者人群中观察到该患者的总生存期的改善。在一些实施方式中，对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗敏感的患者人群以本文提供的一种或者多种生物标记为特征。
在其他的实施方式中，本文提供导致患者无病生存期，治疗癌症(例如淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、急性骨髓性白血病 (AML)和实体瘤)的方法。在一些实施方式中，在对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗敏感的患者人群中观察到该患者的无病生存期。在一些实施方式中，对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1- 氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗敏感的患者人群以本文提供的一种或者多种生物标记为特征。
在其他的实施方式中，本文提供导致患者人群中客观响应率，治疗癌症(例如淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、急性骨髓性白血病(AML)和实体瘤)的方法。在一些实施方式中，该患者人群对用 3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗敏感。在一些实施方式中，该对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基) 哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗敏感的患者人群以本文提供的一种或者多种生物标记为特征。
在其他的实施方式中，本文提供导致患者的进展时间或者无进展生存期改善，治疗癌症(例如淋巴瘤、非淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、急性骨髓性白血病(AML)和实体瘤)的方法。在一些实施方式中，在对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基) 哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗敏感的患者人群中观察到该患者的进展时间或者无进展生存期改善。在一些实施方式中，对用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基) 哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗敏感的患者人群以本文提供的一种或者多种生物标记为特征。
本文还提供可用于预测用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的有效的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML或者实体瘤治疗的可能性或者用于监测用其进行的治疗的有效性的试剂盒。该试剂盒包括固体支撑物和用于检测生物样本中生物标记表达的装置。这样的试剂盒可以采用，例如试纸、膜、芯片、磁盘、测试条、过滤器、微球、载玻片、多孔板或光纤。该试剂盒的固体支撑物可以是，例如塑料、硅、金属、树脂、玻璃、膜、颗粒、沉淀物、凝胶、聚合物、片、球、多糖、毛细管、膜、板或载玻片。该生物样本可以是，例如细胞培养物、细胞系、组织、口腔组织、消化道组织、器官、细胞器、生物流体、血液样本、尿样本或皮肤样本。该生物样本可以是，例如淋巴结活检、骨髓活检或外周血肿瘤细胞的样本。
在一个实施方式中，该试剂盒包括固体支撑物；接触该支撑物的核酸，其中该核酸与NHL中与活化的B细胞表型相关的基因的mRNA的至少20、 50、100、200、350或者更多个碱基互补；以及用于检测生物样本中该mRNA 的表达的装置。在一个实施方式中，该与活化的B细胞表型相关的基因选自IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1。
在一个实施方式中，提供可用于预测用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基) 氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的有效的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、AML或者实体瘤治疗的可能性或者用于监测用其进行的治疗的有效性的试剂盒。该试剂盒包括固体支撑物和用于检测生物样本中NF-κB表达的装置。在一个实施方式中，该生物样本是细胞培养物或者组织样本。在一个实施方式中，该生物样本是肿瘤细胞样本。在另一实施方式中，该生物样本是淋巴结活检、骨髓活检或外周血肿瘤细胞的样本。在一个实施方式中，该生物样本是血液样本。在一个实施方式中，该NHL是DLBCL。
在某些实施方式中，本文提供的试剂盒采用用于通过定量实时PCR (QRT-PCR)、微阵列、流式细胞计量术或者免疫荧光法检测生物标记的表达的装置。在其他的实施方式中，该生物标记的表达通过基于ELISA的方法或者本领域已知的其他类似的方法测得。
附加的mRNA和蛋白质表达技术可与本文提供的方法和试剂盒(例如 CDNA杂交和流式细胞术微球阵列方法)结合使用。
在一个实施方式中，本文提供用于预测非霍奇金淋巴瘤患者体内对用 3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物进行的治疗的肿瘤响应的试剂盒，包括：
(i)固体支撑物；以及
(ii)用于检测生物样本中非霍奇金淋巴瘤的活化的B细胞表型的生物标记的表达的装置。
在一个实施方式中，该生物标记是NF-κB。
在一个实施方式中，该生物标记是与活化的B细胞表型相关的基因以及选自IRF4/MUM1、FOXP1、SPIB、CARD11和BLIMP/PDRM1。
在一些实施方式中，3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物结合通常用以治疗、预防或者管控癌症的疗法施用。这种常规疗法的例子包括但不限于手术、化疗、放射疗法、激素疗法、生物疗法和免疫疗法。
本文还提供包括3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以及第二或者附加活性剂的药物组合物、单一单位剂型、给药方案和试剂盒。第二活性剂包括药物的特定组合或者“鸡尾酒”。
在一些实施方式中，本文提供的用于治疗、预防和/或管控淋巴瘤的方法可被用于对标准的治疗没有响应的患者。在一个实施方式中，该淋巴瘤对传统疗法来说，易复发、难治或者有耐药性。
在其他的实施方式中，本文提供的用于治疗、预防和/或管控淋巴瘤的方法可被用于治疗幼稚患者，即尚未接受治疗的患者。
在某些实施方式中，3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与治疗有效量的一种或者多种附加活性剂组合或者交替施用。第二活性剂包括小分子和大分子(例如蛋白质和抗体)，其一些实例被提供于本文中；以及干细胞。可以结合本文提供的化合物的施用而使用的方法或者疗法包括但不限于目前被用于治疗、预防或管控与不期望的血管生成相关或以其为特征的疾病和病症的手术、输血、免疫疗法、生物疗法、放射疗法及其他非药物基疗法。
在一个实施方式中，该附加活性剂选自烷化剂、腺苷类似物、糖皮质激素、激酶抑制剂、SYK抑制剂、PDE3抑制剂、PDE7抑制剂、阿霉素、苯丁酸氮芥、长春新碱、苯达莫司汀、毛喉素、利妥昔单抗或其组合。
在一个实施方式中，该附加活性剂是利妥昔单抗。在另一实施方式中，该附加活性剂是泼尼松。
在一个实施方式中，糖皮质激素是氢化可的松或地塞米松。
在一个实施方式中，3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物按如下量施用：约0.1至约100mg/日、约0.1至约50mg/日、约0.1至约25mg/ 日、0.1至约20mg/日、0.1至约15mg/日、约0.1至约10mg/日、0.1至约 7.5mg/日、约0.1至约5mg/日、0.1至约4mg/日、0.1至约3mg/日、0.1 至约2.5mg/日、0.1至约2mg/日、0.1至约1mg/日、0.1至约0.5mg/日或者0.1至约0.2mg/日。
在一个实施方式中，(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮按如下量施用：约0.1至约100mg/日、约0.1至约50mg/日、约0.1至约25mg/日、0.1至约20mg/日、0.1至约15mg/日、约0.1至约10mg/日、0.1至约7.5mg/日、约0.1至约5mg/日、0.1至约4mg/ 日、0.1至约3mg/日、0.1至约2.5mg/日、0.1至约2mg/日、0.1至约1mg/ 日、0.1至约0.5mg/日或者0.1至约0.2mg/日。
在一个实施方式中，(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮按约0.1至约100mg/日的量施用。
在一个实施方式中，(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮按约0.1至约25mg/日的量施用。
在一个实施方式中，(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮按约0.1至约5mg/日的量施用。
在一个实施方式中，(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮按约0.1、0.2、0.5、1、2、2.5、3、4、5、7.5、 10、15、20、25、50或者100mg/日的量施用。在一个实施方式中，(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮按约0.1mg/日的量施用。在另一实施方式中，(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基) 苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮按约0.2mg/日的量施用。在另一实施方式中，(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮按约1.0mg/日的量施用。在另一实施方式中， (S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮按约5.0mg/日的量施用。
在一个实施方式中，(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮每日施用两次。
本文提供可被用于本文披露的方法中的药物组合物(例如单一单位剂型)。在某些实施方式中，该药物组合物包括3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基) 氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以及第二活性剂。
在一个实施方式中，3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物经口给药。
在一个实施方式中，3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物含于胶囊或者片剂中给药。
在一个实施方式中，3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物在28 天周期内给药21天，接着停药7天。
5.1定义
如本文所用以及除非另行指明，术语“对象”或者“患者”指动物，包括但不限于哺乳动物，包括灵长类动物(如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。在本文中，当指，例如哺乳动物对象(如人类对象) 时，术语“对象”和“患者”可以互换使用。
如本文所用以及除非另行指明，术语“治疗”指疾病或紊乱或者与该疾病或紊乱相关的一种或多种症状的根除或改善。在某些实施方式中，该术语指使对具有这样的疾病或病症的患者施用一种或多种预防或治疗剂所产生的该疾病或病症的扩散或恶化最小化。在一些实施方式中，该术语指在特定疾病的症状发作后，在有或没有其他附加活性剂的情况下，对本文提供的化合物的给药。
如本文所用以及除非另行指明，术语“预防”指防止疾病或病症或其一种或多种症状的发作、复发或扩散。在某些实施方式中，该术语指在症状发作之前，在有或没有其他附加活性化合物的情况下，用本文提供的化合物治疗或将其施用至，特别是本文提供的有疾病或病症风险的患者。该术语包含特定的疾病的症状的抑制或减少。特别地，在某些实施方式中，具有疾病家族史的患者是预防方案的候选者。此外，具有症状复发史的患者也是预防的潜在候选者。在这方面，术语“预防”可以与术语“预防性治疗”互换使用。
如本文所用以及除非另行指明，术语“管控”指预防或减缓疾病或病症或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。通常情况下，患者从预防和/或治疗剂中得到的有益效果不会导致该疾病或病症的治愈。在这方面，术语“管控”包含对已经罹患特定疾病的患者进行治疗，以试图预防或最小化该疾病的复发；或延长保持在缓解状态的时间。
如本文所用以及除非另行指明，化合物的“治疗有效量”指足以在疾病或紊乱的治疗或管控中提供治疗性益处或延迟或最小化与该疾病或紊乱相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量意指单独或结合其他疗法，在该疾病或紊乱的治疗或管控中提供治疗性益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可以包含改善整体治疗、减少或避免疾病或紊乱的症状或病因或提升另一治疗剂的治疗功效的量。
如本文所用以及除非另行指明，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病或病症或预防其复发的量。化合物的预防有效量意指单独或结合其他药剂、在该疾病的预防中提供预防性益处的治疗剂的量。该术语“预防有效量”可以包含改善整体预防或提升另一预防性药剂的预防功效的量。
如本文所用以及除非另行指明，术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的辅料”、“生理学上可接受的载体”或“生理学上可接受的辅料”指药学上可接受的材料、组合物或溶媒，例如液体或固体填料、稀释剂、辅料、溶剂或封装材料。在一个实施方式中，如果每种成分与药物制剂的其他成分相配伍，且适于与人类和动物的组织或器官接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应、致免疫性或其他问题或并发症，且利益/风险比合理相称，则说其是“药学上可接受的”。参见Remington:The Science and Practice ofPharmacy,21st Edition；Lippincott Williams&Wilkins: Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,5th Edition；Rowe等人,Eds.,ThePharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2005；andHandbook of Pharmaceutical Additives,3rd Edition； Ash and Ash Eds.,GowerPublishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,GibsonEd.,CRC Press LLC:Boca Raton,FL, 2004)。
如本文所用以及除非另行指明，术语“肿瘤”指所有恶性和良性肿瘤细胞生长和增殖；以及所有癌前和癌性细胞和组织。如本文中所使用，“肿瘤”指导致不正常的组织生长的任何形式的恶性或良性的失调或未调节的细胞生长。因此，“肿瘤细胞”包括具有失调或未调节的细胞生长的恶性和良性细胞。
如本文所用以及除非另行指明，术语“复发”指这样一种情况，其中治疗后已获得癌症缓解的对象或哺乳动物的癌细胞重现。
如本文所用以及除非另行指明，术语“有效的患者肿瘤响应”指针对该患者的治疗性益处的任何增加。“有效的患者肿瘤响应”可以是，例如肿瘤进展速率的5％、10％、25％、50％或者100％的减少。“有效的患者肿瘤响应”可以是，例如癌症体征的5％，10％，25％，50％或者100％的减少。“有效的患者肿瘤响应”还可以是通过任何合适的途径(例如基因表达、细胞计数、测定结果等)所测得的，例如该患者的响应的5％、10％、25％、50％、100％、200％或者更多的增加。
如本文所用以及除非另行指明，术语“可能性”通常指事件概率的增加。当提及患者肿瘤响应的有效性而使用时，术语“可能性”通常意指肿瘤进展或肿瘤细胞生长的速率将下降的增加概率。当提及患者肿瘤响应的有效性而使用时，术语“可能性”通常也可以指可证明肿瘤治疗中进展的增加的指标 (如mRNA或蛋白质表达)的增加。
如本文所用以及除非另行指明，术语“预测”一般指提前确定或告知。当，例如用以“预测”癌症治疗的有效性时，术语“预测”可意指治疗开始前或治疗期已大幅进展前，癌症治疗结果的可能性一开始就可以被确定。
如本文所用以及除非另行指明，本文所用的术语“监测”一般指活性的监视、监督、监管、看管、跟踪或监控。例如，术语“监测化合物的有效性”指跟踪患者或肿瘤细胞培养物中癌症治疗的有效性。同样地，单独地或在临床试验中，与患者依从性结合使用时，“监测”指跟踪或确认该患者实际上正按药方服用正在被测试的免疫调节化合物。该监测可以例如，通过遵循 mRNA或蛋白质生物标记的表达而进行。
癌症或癌症相关疾病的改善可被表征为完全或部分响应。“完全响应”指通过任何先前异常放射线照相研究、骨髓和脑脊液(CSF)或异常单克隆蛋白测量的标准化，不存在临床上可检测的疾病。“部分响应”指所有可测量的肿瘤负荷(即，对象中存在的恶性细胞的数量；或肿瘤团块的所测的块或异常单克隆蛋白质的量)的至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、 70％、80％或90％的减少而不存在新的病灶。术语“治疗”涵盖完全和部分响应。
如本文所用以及除非另行指明，术语“难治性或抗性”指这样一种情况，其中即使经过强化治疗，对象或哺乳动物体内仍有残余的癌细胞。
如本文所用以及除非另行指明，术语“耐药性”指疾病对一种或多种药物的治疗没有响应的情况。耐药性可以是固有的，这意味着该疾病从未响应于所述一种或多种药物；或耐药性可以被获得，这意味着该疾病对先前其响应的一种或多种药物停止响应。在某些实施方式中，耐药性是固有的。在某些实施方案中，耐药性是被获得的。
如本文所用以及除非另行指明，在提及化合物治疗而使用时，术语“敏感性”和“敏感的”是一个相对术语，指化合物在减轻或减少正被治疗的肿瘤或疾病的进展方面的有效性程度。例如，在提及结合化合物治疗细胞或肿瘤而使用时，术语“增加的敏感性”指肿瘤治疗的有效性的至少5％或更高的增加。
如本文所用以及除非另行指明，本文所用的术语“被表达的”或“表达”指来自基因的转录，以得到至少部分地互补于该基因的两条核酸链中的区域的RNA核酸分子。如本文所用，术语“被表达的”或“表达”指来自RNA 分子的翻译，以得到蛋白质、多肽或其部分。
“上调”的mRNA在给定的治疗或病情后通常有所增加。“下调”的 mRNA通常指响应于给定的治疗或病情的该mRNA表达水平的下降。在某些情况下，mRNA水平可以在给定的治疗或病情后保持不变。
当用免疫调节化合物治疗时，来自患者样本的mRNA与未经处理的对照物相比可以是“上调的”。这种上调可以是，例如，比较对照mRNA水平约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、90％、100％、200％、 300％、500％、1,000％、5,000％或者更多的上升。
替代性地，mRNA可以是“下调的”或者以较低的水平表达的，以响应于某些免疫调节化合物或者其他试剂的施用。下调的mRNA可以，例如，按比较对照mRNA水平的约99％、95％、90％、80％、70％、60％、50％、 40％、30％、20％、10％、1％或者更少的水平呈现。
类似地，当用免疫调节化合物处理时，来自患者样本的多肽或者蛋白质生物标记的水平与未经处理的对照物相比可以上升的。这种上升可以是比较对照蛋白质水平的约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、 90％、100％、200％、300％、500％、1,000％、5,000％或者更多。
替代性地，蛋白质生物标记的水平可以是下降的，以响应于某些免疫调节化合物或者其他试剂的施用。这种下降可以，例如，按比较对照蛋白质水平的约99％、95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、 10％、1％或者更少的水平呈现。
如本文所用以及除非另行指明，本文所用的术语“确定”、“测量”、“评估”，“评价”和“测定”通常指任何形式的测量，并且包括确定元素存在与否。这些术语包括定量和/或定性测定。评估可能是相对或绝对的。“评估存在”可以包括确定某物存在的量以及确定其存在或不存在。
如本文所用以及除非另行指明，术语“药学上可接受的盐”包含该术语涉及的化合物的无毒酸加盐和无毒碱加盐。可接受的无毒酸加盐包括那些衍生自本领域已知的有机和无机酸或者碱的无毒酸加盐，其包括，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、酞酸、阿波醇酸、庚酸等等。
性质上是酸性的化合物能够与各种药学上可接受的碱形成盐。可用以制备这种酸性化合物的药学上可接受的碱加盐的碱是那些形成无毒碱加盐 (即包含药理学上可接受的阳离子的盐(例如但不限于碱金属盐或者碱土金属盐以及尤其是钙盐、镁盐、钠盐或者钾盐))的碱。合适的有机碱包括但不限于N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
如本文所用以及除非另行指明，术语“溶剂化物”指本文提供的化合物或其盐，其进一步包括非共价键分子间力约束的化学计量的或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，溶剂化物是水合物。
如本文所用以及除非另行指明，术语“前药”指化合物的衍生物，其可以在生物条件(活体外或者活体内)下水解、氧化或者发生其他反应以提供该化合物。前药的例子包括但不限于本文提供的包括可生物水解的部分(如可生物水解的酰胺类、可生物水解的酯类、可生物水解的氨基甲酸酯类、可生物水解的碳酸盐类、可生物水解的酰脲类和可生物水解的磷酸盐类似物)的式I的化合物的衍生物。前药的其他例子包括本文提供的包括-NO、-NO2、-ONO或者-ONO2部分的式I的化合物的衍生物。前药可以利用熟知的方法(如那些描述于Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,172-178,949-982(ManfredE.Wolff ed.,5th ed.1995)以及Design of Prodrugs(H.Bundgaard ed.,Elselvier,NewYork 1985)的方法)来制备。
如本文所用以及除非另行指明，术语“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸盐”、“可生物水解的酰脲”、“可生物水解的磷酸盐”分别指一种化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸盐、酰脲或者磷酸盐：1)其不妨碍该化合物的生物活性，而是可以在效力期间或者在效力开始的时候在活体内(如摄取)赋予该化合物有利的属性；或者2)其是生物失活的，但在活体内被转化为生物活性化合物。可生物水解的酯类的例子包括但不限于低级烷基酯类、低级酰基氧烷基酯类(如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨羰基氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯类)、内酯类(如邻羟甲基苯甲酸内酯类和硫代邻羟甲基苯甲酸内酯类)、低级烷氧基酰氧基烷基酯类(如甲氧羰基-氧基甲基、乙氧羰基氧基乙基和异丙氧基羰基氧基乙基酯类)、烷氧基烷基酯类、胆碱酯类和酰基氨基烷基酯类(如乙酰氨基甲基酯类)。可生物水解的酰胺类的例子包括但不限于低级烷基酰胺类、α-氨基酸酰胺类、烷氧基酰基酰胺类和烷氨基烷基羰基酰胺类。可生物水解的氨基甲酸酯类的例子包括但不限于低级烷基胺类、取代的乙烯二胺类、氨基酸类、羟基烷基胺类、杂环和杂芳族胺类和聚醚胺类。
如本文所用以及除非另行指明，术语“立体异构体纯的”指包括化合物的一种立体异构体以及基本上不含该化合物的其他立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯组合物基本上不含该化合物的相对对映体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯组合物基本上不含该化合物的其他非对映体。在某些实施方式中，立体异构体纯化合物包含该化合物的一种立体异构体的大于约80wt％和该化合物的其他立体异构体的小于约20wt％；该化合物的一种立体异构体的大于约90wt％和该化合物的其他立体异构体的小于约10wt％；该化合物的一种立体异构体的大于约95wt％和该化合物的其他立体异构体的小于约5wt％；或者该化合物的一种立体异构体的大于约97wt％和该化合物的其他立体异构体的小于约 3wt％。如本文所用以及除非另行指明，术语“富含立体异构体的”指包括化合物的一种立体异构体的大于约60wt％，化合物的一种立体异构体的大于约70wt％或者大于约80wt％的组合物。如本文所用以及除非另行指明，术语“对映体纯的”指具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物。类似地，术语“富含立体异构体的”指具有一个手性中心的化合物的富含立体异构体的组合物。
如本文所用以及除非另行指明，术语“约”或“大约”指本领域的普通技术人员确定的具体数值的可接受误差，其在某种程度上取决于该数值的测量或确定方法。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”指在1、2、3或4个标准偏差以内。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”指给定值或范围的50％、 20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或 0.05％以内。
5.2癌症批准的临床试验终点
“总生存期”被定义为从随机化直到出于任何原因而死亡的时间，以及在意向治疗人群中测得。总生存期应在随机对照研究中进行评估。如果毒性特征是可以接受的，总生存期的统计学显著改善的证明则可以被认为是临床上显著的并经常支持新药物的批准。
几个端点是基于肿瘤评估的。这些端点包括无病生存期(DFS)、客观响应率(ORR)、进展时间(TTP)、无进展生存期(PFS)和治疗失败时间(TTF)。这些时间相关端点的数据的收集和分析基于间接评估、计算和估计(例如肿瘤测量)。
通常情况下，“无病生存期”(DFS)被定义为从随机化直到出于任何原因而肿瘤复发或死亡的时间。尽管总体生存期是大多数辅助设置的传统端点，DFS在生存可延长而使得生存端点不切实际的情况下仍可以是重要的端点。DFS可以替代临床益处或者可以提供临床益处的直接证据。这种确定基于益处的幅度、其风险收益关系以及疾病设置。DFS的定义可能是复杂的，特别是当没有事先肿瘤进展备案而记录死亡时。这些事件可以作为疾病复发或审查事件而得分。虽然死亡统计分析的所有方法都有一定的局限性，但是将所有死亡(由各种原因导致的死亡)作为复发考虑可以减少偏差。用这个定义可高估DFS，尤其对长时间无观察后而死亡的患者更是如此。如果研究组之间长期随访的频率不一样或如果停访因为毒性而不是随机的，则可以引入偏倚。
“客观响应率”(ORR)被定义为肿瘤尺寸减小预定量并持续最小时间段的患者比例。反应持续时间通常测量为从初始响应直到备案的肿瘤进展的时间。一般情况下，FDA已将ORR定义为部分响应加完全响应的总和。当以这种方式定义时，ORR是药物抗肿瘤活性的直接度量，其可以在无对照组研究中进行评估。如果有的话，标准化的标准应该被用来确定响应。各种响应标准已被认为是适当的(例如RECIST标准)(Therasse等人,(2000)J.Natl.Cancer Inst,92:205-16)。ORR的意义通过其幅度和持续时间以及完全响应的百分比(没有可检测到的肿瘤证据)进行评估。
“进展时间”(TTP)和“无进展生存期”(PFS)已作为药物批准的主要端点。TTP被定义为从随机化直至客观肿瘤进展的时间；TTP不包括死亡。 PFS被定义为从随机化直至客观肿瘤进展或死亡的时间。与TTP相比，PFS 是优选的监管端点。PFS包括死亡并因此可以更好地关联总生存期。PFS 假设患者的死亡与肿瘤进展随机相关。然而，在大多数死亡与癌症无关的情况下，TTP可以是一种可接受的端点。
作为支持药物批准的端点，PFS能够反映肿瘤的生长以及在生存益处确定之前得以评估。其确定不与后续疗法混淆。对于给定的样本尺寸，对 PFS的影响幅度可以比对总生存期的影响大。然而，将PFS正式确认为存在的许多不同的恶性肿瘤的生存替代品是很困难的。数据有时不足以允许对生存期和PFS效果之间的相关性进行强有力的评价。癌症试验往往是小试验，以及现有药物经证实的生存益处一般不大。PFS作为支持许可批准的端点的用途因不同的癌症设置而异。PFS的改善表示直接临床益处抑或临床益处替代品取决于与现有的疗法比较，新治疗的影响幅度和风险-利益。
“治疗失败时间”(TTF)被定义为测量从随机化到出于任何原因而治疗停止的时间的复合端点，包括疾病进展、治疗毒性和死亡。TTF不被推荐为药物批准的监管端点。TTF不能充分地将功效和这些附加变量区分开来。监管端点应明确区分药物功效与毒性、患者或医师截断或患者不耐受性。
5.3化合物
适用于本文提供的方法的化合物是具有式I结构的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮：
Figure RE-GDA0001659539780000391
或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物。
在一个实施方式中，该化合物是3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1- 氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。在一个实施方式中，该化合物是化合物I的药学上可接受的盐。在一个实施方式中，该化合物是3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐。
在一个实施方式中，该化合物是具有式I-S结构的(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮：
Figure RE-GDA0001659539780000401
在一个实施方式中，该化合物是化合物I-S的药学上可接受的盐。在一个实施方式中，该化合物是(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐。
在一个实施方式中，该化合物是具有式I-R结构的(R)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮：
Figure RE-GDA0001659539780000402
在一个实施方式中，该化合物是化合物I-R的药学上可接受的盐。在一个实施方式中，该化合物是(R)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐。
可以根据本文提供的实施例中所述或美国申请公开号US2011-0196150 (其披露内容以引用方式全部并入本文)中所述的方法制备式I的化合物。该化合物还可以基于本文的教导，根据对本领域技术人员显而易见的其他方法合成。
本文提供的化合物显着抑制了LPS刺激的hPBMC和人全血中的 TNF-α、IL-1β和其他炎性细胞因子。TNF-α是急性炎症期间由巨噬细胞和单核细胞产生的炎性细胞因子。TNF-α负责细胞内不同范围的信令事件。 TNF-α可在癌症中发挥病理学作用。不受理论的限制，本文提供的免疫调节化合物施加的生物效应之一是TNF-α合成的减少。本文提供的免疫调节化合物增强了TNF-αmRNA的降解。在这些条件下，本文提供的化合物还强效地抑制了IL-1β并刺激了IL-10。
此外，不受任何特定理论的限制，本文提供的化合物是强效的T细胞共刺激物以及在合适的条件下以剂量依赖性方式增加细胞增殖。
在某些实施方式中，不受理论的限制，本文提供的免疫调节化合物施加的生物效应包括但不限于抗血管发生和免疫调节作用。
本文提供的式I的化合物包含一个手性中心，并且可以作为对映体的混合物(例如外消旋混合物)存在。本披露内容包括立体异构体纯形式的这类化合物的用途以及这些形式的混合物的用途。例如，包括本文提供的式I 的化合物的相等或不等量对映异构体的混合物可以被用于本文披露的方法和组合物中。可使用诸如手性柱或手性拆分试剂的标准技术对称地合成或者拆分这些异构体。例如，参见，Jacques,J.,等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.,等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；以及Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
应当指出，如果图示的结构和该结构的命名之间存在不一致之处，侧重于该图示的结构。此外，如果结构的立体化学或者结构的一部分未用，例如黑体或者虚线标出，该结构或者该结构的一部分被阐释为包含其所有的立体异构体。
5.4第二活性剂
本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物可以与本文提供的方法和组合物中的一种或者多种其他药理学上的活性化合物(“第二活性剂”)组合。某些组合被认为在治疗特定类型的癌症以及与不需要的血管生成或以其为特征的某些疾病和病症方面协同作用。本文提供的化合物还可以起作用，以减轻与某些第二活性剂有关的副作用，以及有些第二活性剂可用以减轻与本文提供的化合物有关的副作用。
一种或多种第二有效成分或试剂可以与本文提供的化合物一起被用于本文提供的方法和组合物中。第二活性剂可以是大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成的无机、有机金属或有机分子)。
大分子活性剂的例子包括但不限于造血生长因子、细胞因子以及单克隆和多克隆抗体。在某些实施方式中，大分子活性剂是生物分子，例如天然存在的或人工制造的蛋白质。在本披露中特别有用的蛋白质包括在活体外或活体内刺激造血前体细胞和免疫活性造血源性细胞的存活和/或增殖的蛋白质。其他蛋白质在活体外或活体内刺激细胞中定型红系原始粒子的分裂和分化。特定的蛋白质包括但不限于：白介素，如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素，如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-I a和干扰素γ-I b； GM-CF和GM-CSF；GC-CSF、BCG、癌症抗体和EPO。
可用于本披露的方法和组合物的特定蛋白质包括但不限于：非格司亭，其在美国以商品名
Figure RE-GDA0001659539780000421
(加州千橡树Amgen)出售；沙格司亭，其在美国以商品名
Figure RE-GDA0001659539780000422
(华盛顿州西雅图Immunex)出售；以及重组EPO，其在美国以商品名
Figure RE-GDA0001659539780000423
(加州千橡树Amgen)出售。
ActRII受体的抑制剂或激活素-ActRII抑制剂可以被用于本文提供的方法和组合物中。ActRII受体的抑制剂包括ActRIIA抑制剂和ActRIIB抑制剂。ActRII受体的抑制剂可以是包含ActRII的激活素结合域的多肽。在某些实施方式中，包含激活素结合域的多肽被连接于抗体的Fc部分(即生成包括ActRII受体的包含激活素结合域的多肽和抗体的Fc部分的共轭物)。在某些实施方式中，该激活素结合域通过接头(例如肽接头)被连接于抗体的Fc部分。为激活素或ActRIIA结合而选择的这类非抗体蛋白质以及用于激活素或ActRIIA结合的设计和选择的方法的例子发现于 WO/2002/088171、WO/2006/055689、WO/2002/032925、WO/2005/037989、 US 2003/0133939和US 2005/0238646(其每个以引用方式全部并入本文) 中。在一个实施方式中，ActRII受体的抑制剂是ACE-11。在另一个实施方式中，ActRII受体的抑制剂是ACE-536。
重组和突变形式的GM-CSF可以如美国专利号5,391,485、5,393,870和 5,229,496(其每个以引用方式全部并入本文)中所述进行制备。重组和突变形式的G-CSF可以如美国专利号4,810,643、4,999,291、5,528,823和 5,580,755(其每个以引用方式全部并入本文)中所述进行制备。
本披露包括天然的、天然存在的以及重组的蛋白质的用途。本披露进一步包括天然存在的蛋白质的突变体和衍生物(例如经修饰的形式)，其在活体内显示出其基于的蛋白质的至少一些药理活性。突变体的例子包括但不限于具有不同于天然存在形式的蛋白质的相应残基的一种或多种氨基酸残基的蛋白质。术语“突变体”还包括缺乏通常存在于其天然存在的形式 (例如非糖基化形式)中的碳水化合物部分的蛋白质。衍生物的例子包括但不限于聚乙二醇化的衍生物和融合蛋白，例如通过将IgG1或IgG3融合到蛋白质或相关蛋白质的活性部分而形成的蛋白质。例如，参见Penichet, M.L.和Morrison,S.L.,J.Immunol.Methods 248:91-101(2001)。
可以结合本文所提供的化合物而使用的抗体包括单克隆和多克隆抗体。抗体的例子包括但不限于曲妥单抗
Figure RE-GDA0001659539780000431
利妥昔单抗
Figure RE-GDA0001659539780000432
贝伐单抗(AVASTINTM)、帕妥珠单抗(OMNITARGTM)、托西莫单抗
Figure RE-GDA0001659539780000433
依决洛单抗
Figure RE-GDA0001659539780000434
帕尼单抗和G250。本文所提供的化合物也可以结合抗TNF-α抗体或结合抗TNF-α抗体而使用。
大分子活性剂可以以抗癌疫苗的形式施用。例如，分泌细胞因子(如IL-2、SCF、CXCL4(血小板因子4、G-CSF和GM-CSF)或引起其分泌的疫苗可以被用于本披露的方法、药物组合物和试剂盒中。例如，参见Emens, L.A.,等人,Curr.Opinion Mol.Ther.3(1):77-84(2001)。
作为小分子的第二活性剂还可以被用以减轻与本文所提供的化合物的施用相关的副作用。然而，与一些大分子类似，许多被认为当与本文所提供的化合物一起(例如之前、之后或同时)施用时能够提供协同作用。小分子第二活性剂的例子包括但不限于抗癌剂、抗生素、免疫抑制剂和类固醇。
抗癌剂的例子包括但不限于：abraxane；ace-11；阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨柔比星；安吖啶；阿那曲唑；氨茴霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；氮替派；阿佐霉素；巴马司他；苄替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博莱霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡鲁睾酮；卡醋胺；carbetimer；卡铂；卡莫司汀；盐酸洋红霉素；卡折来新；西地芬戈；塞来考昔(COX-2抑制剂)；苯丁酸氮芥；西罗里霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；氮烯唑胺；更生霉素；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎呱宁；甲磺酸地扎呱宁；地吖醌；多西他赛；阿霉素；盐酸阿霉素；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；屈他雄酮丙酸酯；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；双环氧哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌氮芥磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟环胞苷；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；赫赛汀；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；依莫佛新；异丙铂；伊立替康；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；拉帕替尼；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马丙考；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美伦孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替派；米丁度胺；米托卡星；丝裂红素；丝裂吉霉素；米托马星；丝裂霉素；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；亚磺酰吡啶；紫杉醇；培门冬酶；佩里霉素；溴新斯的明；硫酸派来霉素；过磷酰胺；哌泊溴烷；哌酰硫烷；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟菲尔钠；波福霉素；松龙苯芥；盐酸甲基苄肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；异戊烯腺苷；罗米地辛；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；二甲二苯四氮烯；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosat sodium)；稀疏霉素；盐酸螺环锗；螺莫司汀；螺铂；干细胞治疗，如PDA-001；链黑菌素；链脲佐菌素；磺氯苯脲；他利霉索；替可加兰钠(tecogalan sodium)；泰索帝；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌吟；噻替派；噻唑呋林；替拉扎明；枸橼酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；曲美沙特；曲美沙特葡糖醛酸酯；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；尿烷亚胺；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗辛；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；利定硫酸盐；伏氯唑；折尼拉汀；新制癌菌素；以及盐酸佐柔比星。
其他抗癌药物包括但不限于：20-epi-1,25二羟维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背侧化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿曲氮芥；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素Ⅲ衍生物； balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并绿素类；苯甲酰基十字孢碱；β内酰胺衍生物；β-alethine；βclamycin B；白桦脂酸；b-FGF抑制剂；比卡鲁胺；蒽双咪腙；双氮丙定基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新； breflate；溴匹立明；布多替钛；丁硫氨酸亚砜；卡泊三醇；calphostin C；喜树碱衍生物；卡培他滨；氨甲酰-氨基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRest M3； CARN 700；软骨源性抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；澳粟精胺；天蚕抗菌肽B；西曲瑞克；绿素类；氯喹喔啉磺胺；西卡前列素；顺卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托； cryptophycin 8；cryptophycin A衍生物；curacin A；环戊二烯蒽醌类(cyclopentanthraquinones)；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右丙亚胺；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5- 氮杂胞苷；二氢紫杉酚,9-；二噁霉素(dioxamycin)；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；阿霉素；屈洛昔芬；屈大麻酚；倍癌霉素SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌氮芥类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那司提；flavopiridol；氟卓斯汀； fluasterone；氟达拉滨；fluorodaunorunicin hydrochloride；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；莫特沙芬钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；调蛋白；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；碘昔芬；伊决孟酮；依莫佛新；伊洛马司他；伊马替尼(例如
Figure RE-GDA0001659539780000452
)，咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素受体激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘阿霉素；甘薯苦醇,4-；伊罗普拉；依索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；三醋酸 lamellarin-N；兰乐肽；leinamycin；来格司亭；香菇多糖硫酸酯；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；醋酸亮丙瑞林+雌激素+孕激素；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；罗唑利宾；勒托替康；莫特沙芬镥；lysofylline；裂解肽；美坦新；mannostatin A；马立马司他；马丙考；maspin；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；merbarone；美替瑞林；蛋氨酸酶；胃复安； MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；甲基乙二醛双脒腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；丝裂毒素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；爱必妥，人绒毛膜促性腺激素；单磷酸脂A+分支杆菌细胞壁sk；单哌潘生丁；芥末抗癌剂；印度洋海绵B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+镇痛新；napavin；萘萜二醇；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；安得乐；nisamycin；一氧化氮调节剂；一氧化二氮抗氧化剂；nitrullyn；奥利默森
Figure RE-GDA0001659539780000451
O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；奥坦西隆；奥坦西隆； oracin；口腔细胞因子诱导物；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕榈酰基根霉素；帕米膦酸；人参炔三醇；帕诺米芬；副球菌素；帕折普汀；培门冬酶；培得星；硫酸戊聚糖钠；喷司他丁；pentrozole；潘氟隆；过磷酰胺；紫苏醇；吩嗪毒素(phenazinomycin)；苯乙酸；磷酸酶抑制剂；溶链菌；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纤溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟菲尔钠；波福霉素；强的松；丙基双-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡醇羟乙酯化的血红蛋白聚氧乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替普汀；依替膦酸铼Re 186；根霉素；核酶；RII异维A酰胺；罗希吐碱；胞壁酰基二肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；肌肉叶绿醇A；沙格司亭；Sdi1模拟物；司莫司汀；衰老源性抑制剂1；义寡核苷酸；信号传导抑制剂；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠； solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；穗霉素D；螺莫司汀；脾脏五肽；spongistatin 1；角鲨胺；stipiamide；基质溶素抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆碱；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛碘莫司汀；他佐罗汀；替可加兰钠；替加氟； tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；表鬼臼毒噻吩糖苷；四氯癸氧化物；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基锡初紫红素；替拉扎明；环戊二烯钛二氯化物；topsentin；托瑞米芬；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；曲美沙特；曲普瑞林；托吡西隆；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦源性生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；维拉雷琐；藜芦明；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine； vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼拉汀；zilascorb；以及净司他丁苯马聚合物(zinostatin stimalamer)。
在一个实施方式中，该第二活性剂是蛋白酶体抑制剂。在一个实施方式中，该蛋白酶体抑制剂是硼替佐米、二硫化四乙基秋兰姆、表没食子儿茶精-3-没食子酸酯、salinosporamide A、卡非佐米、ONX 0912、CEP-18770 或者MLN9708。
在一个实施方式中，该第二活性剂是HDAC抑制剂。在一个实施方式中，该HDAC抑制剂是伏立诺他、罗米地辛、帕比司他、丙戊酸、贝利司他、mocetinostat、abexinostat、恩替诺特、SB939、resminostat、givinostat、 CUDC-101、AR-42、CHR-2845、CHR-3996、4SC-202、CG200745、ACY-1215、莱菔硫烷、kevetrin或者曲古抑菌素A。
在一个实施方式中，该第二活性剂是有丝分裂抑制剂。在一个实施方式中，该有丝分裂抑制剂是紫杉烷、长春花生物碱或者秋水仙碱。在一个实施方式中，该紫杉烷是紫杉醇(Abraxane)或者多西他赛。在一个实施方式中，该长春花生物碱是长春碱、长春新碱、长春地辛或者长春瑞滨。
特定第二活性剂包括但不限于oblimersen
Figure RE-GDA0001659539780000471
瑞米凯德、多西他赛、塞来考昔、苯丙氨酸氮芥、地塞米松
Figure RE-GDA0001659539780000472
类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、表鬼臼毒吡喃葡糖苷、环磷酰胺、 temodar、碳铂、甲基苄肼、卡氮芥糯米纸胶囊剂、他莫昔芬、托泊替康、氨甲蝶呤、
Figure RE-GDA0001659539780000473
紫杉酚、泰索帝、氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、依立替康、希罗达、CPT-11、α干扰素、聚乙二醇化α干扰素(例如PEG INTRON-A)、卡培他滨、顺铂、噻替派、氟达拉滨、碳铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、 doxetaxol、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、氮烯咪胺、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、克拉霉素制剂、马利兰、泼尼松、二碳磷酸盐化合物、三氧化二砷、长春新碱、阿霉素
Figure RE-GDA0001659539780000474
紫杉醇、更昔洛韦、亚德里亚霉素、雌莫司汀磷酸钠
Figure RE-GDA0001659539780000475
舒林酸和表鬼臼毒吡喃葡糖苷。
5.5生物标记
本文提供涉及mRNA或者蛋白质作为生物标记以确定癌症疗法有效性的用途的方法。mRNA或者蛋白质水平可以被用于确定特定试剂是否可能成功地治疗特定类型的癌症(例如非霍奇金淋巴瘤)。
生物学标记或者“生物标记”是一种物质，其检测指示特定生物状态，例如(作为举例)，癌症的存在。在一些实施方式中，生物标记可以被单独确定；或者几个生物标记可以被同时测量。
在一些实施方式中，“生物标记”指示可能与疾病的风险或进展相关或者与该疾病对特定治疗的易感性相关的mRNA表达水平的变化。在一些实施方式中，该生物标记是核酸，例如mRNA或cDNA。
在附加的实施方式中，“生物标记”指示可能与疾病的风险、对治疗的易感性或进展相关的多肽或蛋白质表达水平的变化。在一些实施方式中，该生物标记可以是多肽或蛋白质或其片段。特定蛋白质的相对水平可以通过本领域中已知的方法来确定。例如，基于抗体的方法，如免疫印迹、酶联免疫吸附测定(ELISA)或其他方法都可以使用。
5.6治疗和预防方法
在一个实施方式中，本文提供一种治疗和预防癌症的方法，其包括向患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物。
在另一实施方式中，本文提供一种管控癌症的方法，其包括向患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物。本文提供治疗或者管控淋巴瘤，尤其是非霍奇金淋巴瘤的方法。在一些实施方式中，本文提供用于利用预后因子来治疗或者管控非霍奇金淋巴瘤(NHL)(包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)) 的方法。
本文还提供了治疗先前已接受癌症治疗但不响应于标准疗法的患者以及那些尚未接受治疗的患者的方法。本发明还包括不考虑患者的年龄而治疗患者的方法，虽然一些疾病或紊乱在某些年龄群中更为常见。本发明进一步包括治疗已经动过手术以试图治疗未决的疾病或病症的患者以及那些没有动过手术的患者的方法。因为癌症患者具有异质临床表现和不同的临床结果，给予患者的治疗可能会因其预后而有所不同。熟练的临床医生将无需过度的实验而能够容易地确定可以有效地用于治疗癌症患者个体的具体辅助试剂、手术类型以及非药物基标准疗法的类型。
如本文所使用，术语“癌症”包括但不限于实体瘤和血液生肿瘤。术语“癌症”指皮肤组织、器官、血液和血管(包括但不限于膀胱、骨、血液、脑、乳腺、宫颈、胸、结肠、子宫内膜、食道、眼、头、肾、肝、淋巴结、肺、口、颈、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、胃、睾丸、喉和子宫)的疾病。具体的癌症包括但不限于晚期恶性肿瘤、淀粉样变性、神经母细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干神经胶质瘤、预后不良的恶性脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、复发性恶性神经胶质瘤、间变型星形细胞瘤、间变型少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、Dukes C&D结肠直肠癌、不可切除性结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波济氏肉瘤、核型急性成髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、低度恶性滤泡性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸膜积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增多病、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治的前列腺癌、切除性高危软组织肉瘤、不可切除性肝细胞癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、郁积骨髓瘤、无痛骨髓瘤、输卵管癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感的前列腺癌、化疗不敏感的前列腺癌、甲状腺乳头状癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌和平滑肌瘤。
在某些实施方式中，该癌症是血液生肿瘤。在某些实施方式中，该血液生肿瘤是转移性的。在某些实施方式中，该血液生肿瘤是耐药的。在某些实施方式中，该癌症是骨髓瘤或者淋巴瘤。
在某些实施方式中，该癌症是实体瘤。在某些实施方式中，该实体瘤是转移性的。在某些实施方式中，该实体瘤是耐药的。在某些实施方式中，该实体瘤是肝细胞癌、前列腺癌、卵巢癌或者成胶质细胞瘤。
在某些实施方式中，本文提供治疗、预防和/或管控肾功能受损的患者体内的疾病的方法。在某些实施方式中，本文提供治疗、预防和/或管控肾功能受损的患者体内的癌症的方法。在某些实施方式中，本文提供向因但不限于疾病、老化或者其他患者因素而肾功能受损的患者提供适当剂量调整的方法。
在某些实施方式中，本文提供治疗、预防和/或管控肾功能受损的患者体内的复发/难治性多发性骨髓瘤或者其症状的方法，包括向肾功能受损的复发/难治性多发性骨髓瘤患者施用治疗有效量的式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或者外消旋混合物。在一个实施方式中，本文提供治疗、预防和/或管控肾功能受损的患者体内的复发/难治性多发性骨髓瘤或者其症状的方法，包括向肾功能受损的复发/难治性多发性骨髓瘤患者施用治疗有效量的(S)-3-(4-((4-吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，本文提供预防肾功能受损的患者体内复发/难治性多发性骨髓瘤或者其症状的方法，包括向患肾功能受损的复发/难治性多发性骨髓瘤风险的患者施用有效量的式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或者外消旋混合物。在一个实施方式中，本文提供预防肾功能受损的患者体内复发/难治性多发性骨髓瘤或者其症状的方法，包括向有患肾功能受损的复发/难治性多发性骨髓瘤风险的患者施用有效量的 (S)-3-(4-((4-吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或者其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，本文提供用于治疗、预防和/或管控肾功能受损的患者体内的复发/难治性多发性骨髓瘤的方法。
在某些实施方式中，治疗或者预防有效量的该化合物是从约0.005至约 1,000mg/日、从约0.01至约500mg/日、从约0.01至约250mg/日、从约 0.01至约100mg/日、从约0.1至约100mg/日、从约0.5至约100mg/日、从约1至约100mg/日、从约0.01至约50mg/日、从约0.1至约50mg/日、从约0.5至约50mg/日、从约1至约50mg/日、从约0.02至约25mg/日或者从约0.05至约10mg/日。
在某些实施方式中，治疗或者预防有效量是从约0.005至约1,000mg/ 日、从约0.01至约500mg/日、从约0.01至约250mg/日、从约0.01至约 100mg/日、从约0.1至约100mg/日、从约0.5至约100mg/日、从约1至约100mg/日、从约0.01至约50mg/日、从约0.1至约50mg/日、从约0.5 至约50mg/日、从约1至约50mg/日、从约0.02至约25mg/日或者隔日从约0.05至约10mg。
在某些实施方式中，该治疗或者预防有效量是约0.1、约0.2、约0.5、约1、约2、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约40、约45、约 50、约60、约70、约80、约90、约100或者约150mg/日。
在一个实施方式中，推荐的用于本文所述病症的式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物的每日剂量范围落入从约0.5mg至约50mg/日的范围内，优选地作为每日一次的单剂量或者按一整天分次剂量给药。在一些实施方式中，剂量范围为从约1mg至约50mg/日。在其他的实施方式中，剂量范围为从约0.5至约5mg/日。具体的每日剂量包括0.1、 0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、 33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、 49或者50mg/日。
在特定的实施方式中，推荐的开始用量可以是0.5、1、2、3、4、5、 10、15、20、25或者50mg/日。在另一实施方式中，推荐的开始用量可以是0.5、1、2、3、4或者5mg/日。该剂量可以逐步增加到15、20、25、30、 35、40、45和50mg/日。在特定的实施方式中，该化合物可以按约25mg/ 日的量施用至NHL(例如DLBCL)患者。在具体的实施方式中，该化合物可以按约10mg/日的量施用至NHL(例如DLBCL)患者。
在某些实施方式中，该治疗或者预防有效量是从约0.001至约100 mg/kg/日、从约0.01至约50mg/kg/日、从约0.01至约25mg/kg/日、从约 0.01至约10mg/kg/日、从约0.01至约9mg/kg/日、0.01至约8mg/kg/日、从约0.01至约7mg/kg/日、从约0.01至约6mg/kg/日、从约0.01至约5mg/kg/ 日、从约0.01至约4mg/kg/日、从约0.01至约3mg/kg/日、从约0.01至约2mg/kg/日或者从约0.01至约1mg/kg/日。
施用的剂量还可以以非mg/kg/日的单位表达。例如，肠胃外给药的剂量可以表达为mg/m2/日。本领域的普通技术人员将容易地知道如何根据给定对象的身高或体重或者两者将剂量从mg/kg/日转换为mg/m2/日(参见 www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。例如，65kg人的1mg/kg/日剂量大约等于38mg/m2/日。
在某些实施方式中，施用的化合物的量足以提供该化合物的稳定状态的范围从约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、从约1至约50μM、约0.02至约25μM、从约0.05至约20μM、从约0.1至约20μM、从约0.5至约20μM或者从约1至约20μM 的血药浓度。
在其他的实施方式中，施用的化合物的量足以提供该化合物的稳定状态的范围从约5至约100nM、约5至约50nM、约10至约100nM、约10 至约50nM或者从约50至约100nM的血药浓度。
如本文所用，术语“稳定状态的血药浓度”是施用本文提供的化合物(例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物)一段时间后达到的浓度。一旦达到稳定状态，该化合物血药浓度的随时间变化的曲线上有轻微的波峰和波谷。
在某些实施方式中，施用的化合物的量足以提供该化合物范围从约 0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01 至约50μM、从约1至约50μM、约0.02至约25μM、从约0.05至约20μM、从约0.1至约20μM、从约0.5至约20μM或从约1至约20μM的最大血药浓度(波峰浓度)。
在某些实施方式中，施用的化合物的量足以提供该化合物范围从约 0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01 至约50μM、从约1至约50μM、约0.01至约25μM、从约0.01至约20μM、从约0.02至约20μM、从约0.02至约20μM或者从约0.01至约20μM的最小血药浓度(波谷浓度)。
在某些实施方式中，施用的化合物的量足以提供该化合物的范围从约 100至约100,000ng*hr/mL、从约1,000至约50,000ng*hr/mL、从约5,000 至约25,000ng*hr/mL或者从约5,000至约10,000ng*hr/mL的曲线下面积 (AUC)。
在某些实施方式中，将用本文提供的所述方法之一治疗的患者在施用式I的化合物或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物之前没有用抗癌疗法治疗过。在某些实施方式中，将用本文提供的所述方法之一治疗的患者在施用式I的化合物或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物之前已经用抗癌疗法治疗过。在某些实施方式中，将用本文提供的所述方法之一治疗的患者已经逐步获得对抗癌疗法的耐药性。
本文提供的方法包括不考虑患者的年龄而治疗患者，虽然一些疾病或紊乱在某些年龄群中更为常见。本文进一步提供一种治疗已经动过手术以试图治疗未决的疾病或病症的患者以及那些没有动过手术的患者的方法。因为癌症患者具有异质临床表现和不同的临床结果，给予患者的治疗可能会因其预后而有所不同。熟练的临床医生将无需过度的实验而能够容易地确定可以有效地用于治疗癌症患者个体的具体辅助试剂、手术类型以及非药物基标准疗法的类型。
根据待治疗的疾病和对象的状况，式I的化合物或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物可以经口、肠胃外(如肌内、腹腔内、静脉内、CIV、经脑池内注射或输液、皮下注射或移植物)、吸入、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部(如经皮肤或局部)给药途径给药。式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物可以单独地或与适于每种给药途径的药学上可接受的辅料、载体、佐剂和溶媒一起被制成适当的剂型。
在一个实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物经口给药。在另一实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物经肠胃外给药。在仍然另一实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物经静脉内给药。
式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物可以作为单一剂量，如(作为举例)单个丸注射或口服药片或药丸；或随着时间推移，如(作为举例)随着时间推移连续注入或随着时间推移分次丸剂而递送。如果必要，该化合物可以重复施用，例如，直到患者经历稳定的病情或症状消失；或者直到患者经受疾病进展或不可接受的毒性。例如，稳定的实体肿瘤病情通常指可测量的病灶的垂直直径自上次测量后没有增加 25％或更多。ResponseEvaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST) Guidelines,Journal of theNational Cancer Institute 92(3):205-216(2000)。通过本领域已知的方法，如对患者症状的评估、体格检查、已经使用X射线、 CAT、PET或MRI扫描和其他广泛接受的评价方式而成像的肿瘤的可视化确定稳定的病情或病情消失。
式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物可以按每日一次(QD)给药或分为每日多个剂量，如每日两次(BID)、每日三次(TID)和每日四次(QID)。此外，给药可以是连续的(即每日并连续数天或每一天)、按周期间断的(即包括停药数天、周或月)。如本文所用，术语“每日”意在指治疗化合物(如式I的化合物)按每天一次或多次给药达，例如一段时间。术语“连续的”意在指治疗化合物(如式I的化合物) 每日给药达至少10天至52周的不间断的时间段。如本文所用，术语“间断的”或“间断地”意在指按规则或不规则的间隔停止和启动。例如，式I的化合物的间断给药是每周给药一至六天、按周期给药(如每日给药连续达两至八周，然后停药长达一个星期)或隔天给药。如本文所用，术语“周期”意在指治疗化合物(如式I的化合物)每日或连续给药，但是有停药期。
在一些实施方式中，给药频率在约每日剂量到约每月剂量的范围内。在某些实施方式中，给药是每日一次、每日两次、每日三次、每日四次、每隔一日一次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在一个实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物按每日一次给药。在另一实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物按每日两次给药。在仍然另一实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物按每日三次给药。在仍然另一实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物按每日四次给药。
在某些实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物按从一日至六个月，从一周至三个月，从一周至四周，从一周至三周或者从一周至两周一次/日给药。在某些实施方式中，式I的化合物或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物按一次/日给药达一周、两周、三周或者四周。在一个实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物按一次/日给药达一周。在另一实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物按一次/日给药达两周。在仍然另一实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物按一次/日给药达三周。在仍然另一实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物按一次/日给药达四周。
5.6.1利用第二活性剂的组合疗法
式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物还可以结合可用于治疗和/或预防本文所述的癌症的其他治疗剂或者与其结合而使用。
在一个实施方式中，本文提供一种治疗、预防或者管控癌症的方法，包括结合一种或者多种第二活性剂以及可选地结合放射疗法、输血或者手术向患者施用(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2- 基)哌啶-2,6-二酮；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物。第二活性剂的例子如本文所披露(例如，参见第5.4部分)。
如本文所用，术语“结合”包括一种以上疗法(例如一种或者多种预防和 /或治疗剂)的使用。然而，术语“结合”的使用不限制疗法(例如预防和/或治疗剂)被施用至疾病或者紊乱患者的顺序。第一疗法(例如预防或者治疗剂，例如本文提供的化合物，本文提供的化合物，如，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物)可以在第二疗法(例如预防或者治疗剂)施用之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或者12周之前)、同时或者之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、 3周、4周、5周、6周、8周或者12周之后)被施用至对象。三联疗法也是本文所考虑的。
式I的化合物和一种或者多种第二活性剂至患者的施用可以通过相同或不同的给药途径同时或顺次发生。针对特定的活性剂采用的特定的给药途径的适宜性将取决于活性剂本身(如其是否可以口服而在进入血流之前不会分解)和正在治疗的癌症。
式I的化合物的给药途径独立于第二疗法的给药途径。在一个实施方式中，式I的化合物经口给药。在另一实施方式中，式I的化合物经静脉内给药。因此，根据这些实施方式，式I的化合物经口或者静脉内给药以及该第二疗法可以经口、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、脂质体、经由吸入、阴道、眼球内、经由通过导管或者支架的局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或者以缓释剂型给药。在一个实施方式中，式I的化合物和第二疗法通过相同的给药方式，经口或者通过IV给药。在另一实施方式中，式I的化合物通过一种给药方式，例如通过IV给药，而该第二剂(抗癌剂)通过另一给药方式(例如经口)给药。
在一个实施方式中，该第二活性剂经静脉内或者皮下以及按从约1至约1000mg、从约5至约500mg、从约10至约350mg或者从约50至约200 mg的量每日一次或者两次给药。该第二活性剂的特定量将取决于所用的特定试剂、正在治疗或者管控的疾病的类型、疾病的严重性和阶段以及本文提供的式I的化合物的量和同时施用至该患者的任何可选的附加活性剂。在某些实施方式中，该第二活性剂是oblimersen
Figure RE-GDA0001659539780000551
、GM-CSF、 G-CSF、SCF、EPO、泰索帝、依立替康、氮烯咪胺、反式视黄酸、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、长春新碱、阿霉素、COX-2抑制剂、IL2、IL8、IL18、IFN、Ara-C、长春瑞滨或者其组合。
在某些实施方式中，GM-CSF、G-CSF、SCF或者EPO按范围从约1 至约750mg/m2/日、从约25至约500mg/m2/日、从约50至约250mg/m2/ 日或者从约50至约200mg/m2/日的量在四或者六周周期内皮下给药约五日。在某些实施方式中，GM-CSF可以按从约60至约500mcg/m2的量静脉内给药超过2小时或者按从约5至约12mcg/m2/日的量经皮下给药。在某些实施方式中，G-CSF可以开始按约1mcg/kg/日的量经皮下给药以及可以根据总的粒细胞计数的增长而调整。G-CSF的维持剂量可以按约300(在较少的患者中)或者480mcg的量经皮下给药。在某些实施方式中，EPO可以按10,000单位的量经皮下每周给药3次。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物连同苯丙氨酸氮芥和地塞米松被施用至淀粉样变性病患者。在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I 的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物以及类固醇可以被施用至淀粉样变性病患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物连同吉西他滨和顺铂被施用至局部晚期或转移性过渡细胞膀胱癌患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合如下第二有效成分给药：施用至复发或者进行性脑肿瘤或者复发神经母细胞瘤儿科患者的替莫唑胺；用于复发或者进行性CNS癌症的塞来考昔、表鬼臼毒吡喃葡糖苷和环磷酰胺；施用至复发或者进行性脑膜瘤、恶性脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、复发脑肿瘤或者新诊断的多形性成胶质细胞瘤患者的 temodar；施用至复发成胶质细胞瘤患者的依立替康；施用至脑干神经胶质瘤儿科患者的碳铂；施用至进行性恶性神经胶质瘤儿科患者的甲基苄肼；施用至预后不良的恶性脑肿瘤、新诊断或者复发多形性成胶质细胞瘤患者的环磷酰胺；用于晚期复发恶性神经胶质瘤的卡氮芥糯米纸胶囊剂
Figure RE-GDA0001659539780000561
用于多形性成胶质细胞瘤的替莫唑胺和他莫昔芬；或者用于神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤或者间变型少突神经胶质瘤的托泊替康。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物连同氨甲蝶呤、环磷酰胺、紫杉烷、 abraxane、lapatinib、赫赛汀、芳香酶抑制剂、选择性雌激素调节剂、雌激素受体拮抗剂和/或PLX3397(Plexxikon)被施用至转移性乳腺癌患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物连同替莫唑胺被施用至神经内分泌肿瘤患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物连同吉西他滨被施用至复发或者转移性头或者颈部癌症患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物连同吉西他滨被施用至胰腺癌患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合
Figure RE-GDA0001659539780000571
avastatin、紫杉酚和/ 或泰索帝被施用至结肠癌患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物连同卡培他滨和/或PLX4032 (Plexxikon)被施用至难治性结肠直肠癌患者或者使一线疗法失败或者在结肠或直肠腺癌中表现不佳的患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和依立替康被施用至Dukes C&D结肠直肠癌患者或先前因转移性结肠直肠癌而接受治疗的患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合卡培他滨、希罗达和/或CPT-11 被施用至难治性结肠直肠癌患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物连同卡培他滨和依立替康被施用至难治性结肠直肠癌患者或至不可切除性或者转移性结肠直肠癌患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物单独或者结合α干扰素或者卡培他滨被施用至不可切除性或者转移性肝细胞癌患者；或者结合顺铂和噻替派被施用至原发性或者转移性肝癌患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合聚乙二醇化α干扰素被施用至卡波济氏肉瘤患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合氟达拉滨、碳铂和/或托泊替康被施用至难治或者复发或者高风险急性粒细胞白血病患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合脂质体柔红霉素、托泊替康和/ 或阿糖胞苷被施用至不利核型急性成髓细胞性白血病患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合吉西他滨、abraxane、erlotinib、 geftinib和/或依立替康被施用至非小细胞肺癌患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合碳铂和依立替康被施用至非小细胞肺癌患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物连同doxetaxol被施用至先前已经接受carbo/VP 16和放射疗法治疗的非小细胞肺癌患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合碳铂和/或泰索帝或者结合碳铂、紫杉醇和/或胸部放射疗法被施用非小细胞肺癌患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合泰索帝被施用至IIIB或者IV期非小细胞肺癌患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合oblimersen
Figure RE-GDA0001659539780000591
被施用至小细胞肺癌患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合ABT-737(Abbott Laboratories) 和/或obatoclax(GX15-070)被施用至淋巴瘤和其他血癌患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物单独或者结合第二有效成分(例如长春碱或者氟达拉滨)被施用至各种类型的淋巴瘤(包括但不限于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或者复发或者难治低度滤泡性淋巴瘤)患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合泰索帝、IL-2、IFN、GM-CSF、 PLX4032(Plexxikon)和/或氮烯咪胺被施用至各种类型或者阶段的黑色素瘤患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物单独或者结合长春瑞滨被施用至恶性间皮瘤或者具有胸膜移植物或者恶性胸膜积液间皮瘤综合征的IIIB期非小细胞肺癌患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合地塞米松、唑来膦酸、 palmitronate、GM-CSF、克拉霉素制剂、长春碱、苯丙氨酸氮芥、马利兰、环磷酰胺、IFN、帕米膦酸盐、泼尼松、二碳磷酸盐化合物、塞来考昔、三氧化二砷、PEG INTRON-A、长春新碱或者其组合被施用至各种类型或者阶段的多发性骨髓瘤患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合阿霉素
Figure RE-GDA0001659539780000592
长春新碱和 /或地塞米松
Figure RE-GDA0001659539780000593
被施用至复发或者难治多发性骨髓瘤患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合紫杉酚、碳铂、阿霉素、吉西他滨、顺铂、希罗达、紫杉醇、地塞米松或者其组合被施用至各种类型或者阶段的卵巢癌(例如腹膜癌、乳头状浆液性癌、难治性卵巢癌或者复发性卵巢癌)患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合希罗达、5FU/LV、吉西他滨、依立替康加上吉西他滨、环磷酰胺、长春新碱、地塞米松、GM-CSF、塞来考昔、泰索帝、更昔洛韦、紫杉醇、亚德里亚霉素、多西他赛、雌莫司汀、Emcyt、denderon或者其组合被施用至各种类型或者阶段的前列腺癌患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、 GM-CSF、
Figure RE-GDA0001659539780000601
或者其组合被施用至各种类型或者阶段的肾细胞癌患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合IFN、COX-2抑制剂
Figure RE-GDA0001659539780000602
和/或舒林酸被施用至各种类型或者阶段的妇科、子宫或者软组织肉瘤癌患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合celebrex、表鬼臼毒吡喃葡糖苷、环磷酰胺、多西他赛、卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或者其组合被施用至各种类型或者阶段的实体瘤患者。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合celebrex、表鬼臼毒吡喃葡糖苷、环磷酰胺、多西他赛、卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或者其组合被施用至硬皮病或者皮肤血管炎患者。
本文还包含一种增加可以被安全和有效地施用至患者的抗癌药物或者抗癌剂的剂量的方法，其包括向该患者(例如人)施用其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物。可以通过该方法获益的患者是那些有可能遭受与用于治疗皮肤、皮下组织、淋巴结、脑、肺、肝、骨、小肠、结肠、心脏、胰腺、肾上腺、肾、前列腺、乳腺、结肠直肠或其组合的特定癌症的抗癌药物相关的不利影响的患者。本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物的施用减轻或减少了不利影响，所述不利影响如此严重，以至于其会在其他情况下限制抗癌药物的量。
在一个实施方式中，在与抗癌药物至患者的施用相关的不利影响发生之前、期间或者之后按范围从约0.1至约150mg、从约1至约50mg或者从约2至约25mg的量每日口服本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物。在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合特定试剂(例如肝素、阿司匹林、华法林或者G-CSF)被施用以避免与抗癌药物相关的不利影响，例如但不限于中性粒细胞减少症或者血小板减少症。
在一个实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合附加的有效成分(包括但不限于抗癌药物、消炎药、抗组胺剂、抗生素和类固醇)被施用至患有与不期望的血管生成相关或以其为特征的疾病和紊乱的患者。
在另一实施方式中，本文包含一种治疗、预防和/或管控癌症的方法，其包括与常规疗法(包括但不限于手术、免疫疗法、生物疗法、放射疗法或者目前被用以治疗、预防或者管控癌症的其他非药物基疗法)结合(例如，之前、期间或者之后)，施用式I的化合物或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物。本文提供的化合物和常规疗法的组合使用可提供对某些患者出乎意料有效的独特的治疗方案。不受理论的限制，式I的化合物被认为与常规疗法同时给药时，可提供累加或协同效应。
如本文在别处所讨论的，本文包含一种减少、治疗和/或预防与常规疗法(包括但不限于手术、化疗、放射疗法、激素疗法、生物疗法和免疫疗法)相关的不利或者不期望的影响的方法。本文提供的化合物，例如式I 的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物以及其他有效成分可以在与常规疗法相关的不利影响发生之前、期间或者之后被施用至患者。
在一个实施方式中，可以在使用常规疗法之前、期间或者之后，单独或者结合本文披露的第二活性剂(例如，参见第5.4部分)按范围从约0.1 至约150mg、从约1至约25mg或者从约2至约10mg的量每日口服式I 的化合物。
在某些实施方式中，本文提供的化合物，例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物以及doxetaxol被施用至先前接受 carbo/VP 16和放射疗法的非小细胞肺癌患者。
5.6.2结合移植疗法的用途
本文提供的式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物可以被用以减少移植物抗宿主疾病(GVHD)的风险。因此，本文包含一种治疗、预防和/或管控癌症的方法，其包括结合移植疗法施用式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物。
如本领域普通技术人员所知，癌症的治疗往往基于疾病的阶段和机制。例如，随着在癌症的某些阶段不可避免的白血病转化的发生，外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓的移植可能是必要的。本文提供的式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物和移植疗法的组合使用提供独特且意想不到的协同作用。特别地，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物当与移植疗法同时被施用至癌症患者时显示出可提供累加或者协同效应的免疫调节活性。
式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物可以结合移植疗法，在减少与移植的侵入性操作相关的并发症和GVHD风险方面起作用。本文包含一种治疗、预防和/或管控癌症的方法，其包括在脐带血、胎盘血、外周血造血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓的移植之前、期间或者之后，向患者施用(例如人)式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物。适用于本文提供的方法的干细胞的一些例子被披露于美国专利号7,498,171(其披露内容以引用方式被并入本文)中。
在一个实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物在自体外周血造血祖细胞的移植之前、期间或者之后被施用至多发性骨髓瘤患者。
在另一实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物在干细胞移植之后被施用至复发多发性骨髓瘤患者。
在仍然另一实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物以及泼尼松紧接自体干细胞的移植，作为维持疗法被施用至发性骨髓瘤患者。
在仍然另一实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物以及地塞米松作为用于移植后低风险的挽救疗法被施用至多发性骨髓瘤患者。
在仍然另一实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物以及地塞米松紧接自体骨髓的移植，作为维持疗法被施用至多发性骨髓瘤患者。
在仍然另一实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物紧接高剂量苯丙氨酸氮芥给药和自体干细胞移植，被施用至化疗响应多发性骨髓瘤患者。
在仍然另一实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物以及PEGINTRO-A紧接自体CD34-选择的外周干细胞的移植，作为维持疗法被施用至多发性骨髓瘤患者。
在仍然另一实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物结合移植后巩固化疗被施用至新诊断的多发性骨髓瘤患者以对抗血管生成进行评价。
在仍然另一实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物以及地塞米松紧接高剂量的苯丙氨酸氮芥的治疗和外周血干细胞的移植，作为DCEP巩固后的维持疗法被施用至65岁或者更老的多发性骨髓瘤患者。
在一个实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物在自体外周血祖细胞的移植之前、期间或者之后被施用至 NHL(例如DLBCL)患者。
在另一实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物在干细胞移植后，被施用至NHL(例如DLBCL)患者。
5.6.3周期疗法
在某些实施方式中，本文提供的预防或者治疗剂被周期施用至患者。周期疗法涉及一段时间活性剂的给药，接着停药一段时间以及重复这种顺次给药。周期疗法可以减少对一种或者多种该疗法的耐受性的发展，避免或者降低一种该疗法的副作用和/或改善治疗功效。
因此，在某些实施方式中，本文提供的式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物在四到六周周期内按单一或者分次剂量给药每日，期间有约一周或者两周的停药期。该周期方法进一步允许给药周期的频率、次数和时长增加。因此，在某些实施方式中，本文包含按比单独给药时的通常周期更多的周期，进行本文提供的化合物(例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物)的给药。在某些实施方式中，按更多的周期次数进行本文提供的化合物(例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物)的给药，该周期次数通常会在未施用第二有效成分的患者体内导致剂量受限毒性。
在一个实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物按从约0.1至约150mg/d的剂量持续每日给药达三周或者四周，接着停止一周或者两周。
在另一实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物以及第二有效成分在四到六周的周期内经口给药，其中式I 的化合物的给药发生在第二有效成分之前30至60分钟。在某些实施方式中，式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物以及第二有效成分的组合在每个周期内通过静脉输注给药超过约90分钟。在某些实施方式中，一个周期包括从约0.1至约150mg/日的式I的化合物或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物以及从约50至约200mg/m2/日的第二有效成分的每日给药达三周到四周，然后停药一周或者两周。在某些实施方式中，组合治疗被施用至患者的周期的次数范围为从约1个至约24个周期、从约2个至约16个周期或者从约4个至约3个周期。
5.7药物组合物和剂型
在一个实施方式中，本文提供药物组合物和剂型，其包括式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物。在另一实施方式中，药物组合物和剂型进一步包括一种或者多种辅料。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物和剂型还包括一种或者多种附加的有效成分。因此，本文提供的药物组合物和剂型包括式I的化合物或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物；以及第二活性剂。可选的第二或者附加的有效成分的例子被披露于本文(例如，参见第4.3部分)。
本文提供单一剂型适于向患者口服、粘膜(如鼻内、舌下、阴道、口腔或者直肠)、肠胃外(如皮下、静脉内、弹丸注射、肌内或者动脉内)、局部(如滴眼液或者其他眼用制剂)、透皮或者经皮给药。剂型的例子包括但不限于：片剂；囊片；胶囊(如软的弹性明胶胶囊)；扁囊；锭剂；糖锭；分散剂；栓剂；粉末；气雾剂(如鼻内喷雾剂或者吸入器)；凝胶；适于向患者口服、粘膜给药的液体剂型，包括混悬液(如水性或者非水性液体混悬液、水包油乳化液或者油包水液体乳化液)、溶液和酏剂；适于向患者肠胃外给药的液体剂型；适于局部给药的滴眼液或者其他眼用制剂；以及可被还原以提供适于向患者肠胃外给药的液体剂型的无菌固体(如结晶或无定形固体)。
本文提供的组合物、形状和剂型类型根据其用途会有所不同。例如，用于疾病的即时治疗的剂型可以比用于相同疾病的慢性治疗中的剂型包含更大量的一种或多种有效成分。同样，肠胃外剂型可以比用于治疗相同疾病的口服剂型含有更小量的一种或多种有效成分。例如，参见Remington's Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing,Easton PA(1990)。
具体的辅料是否适于掺入本文提供的药物组合物或者剂型中取决于各种因素，包括但不限于给药途径。例如，口服剂型(如片剂)可包含不适用于肠胃外剂型的辅料。具体辅料的适用性还可以取决于该剂型中特定的有效成分。例如，一些有效成分可以通过一些辅料(如乳糖)或者当暴露于水时加速分解。包括伯胺或者仲胺的有效成分尤其容易遭受这种加速的分解。因此，本文提供包含极少(若有)乳糖的药物组合物和剂型。如本文所用，术语“不含乳糖”指存在的(若有)乳糖的量不足以大幅度提高有效成分的降解速率。
本文提供的不含乳糖的组合物可包括被列入例如，美国药典(USP) 25-NF20(2002)中的辅料。在某些实施方式中，不含乳糖的组合物包括药学上可配伍的和药学上可接受的量的有效成分、粘合剂/填充剂以及润滑剂。在某些实施方式中，不含乳糖的剂型包括有效成分、微晶纤维素、预糊化淀粉和硬脂酸镁。
本文进一步包括包含有效成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进某些化合物的降解。例如，水的添加(如5％)作为一种模拟长期保存的手段在制药领域被广泛接受，以确定诸如保质期或随着时间的推移制剂的稳定性等特点。例如，参见JensT.Carstensen,Drug Stability:Principles& Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,1995,pp.379-80。实际上，水和热量加快一些化合物的降解。因此，既然水分和/或湿度是在生产、搬运、包装、保存、装运过程中以及在制剂的使用过程中常遇到的，水对制剂的影响是至关重要的。
本文提供的无水药物组合物和剂型可以利用无水或低含水成分以及低水分或低湿度条件制备。如果预期在生产、包装和/或保存过程中与水分和/ 或湿度有实质性接触，包含乳糖以及至少一种有效成分(包含伯胺或仲胺) 的药物组合物和剂型优选地是无水的。
应该制备并保存无水药物组合物，以便保持其无水性质。因此，在某些实施方式中，本文提供使用防止暴露于水的材料包装的无水组合物，以便它们可以被包含在合适的处方试剂盒内。合适的包装例子包括但不限于密封箔、塑料制品、单位剂量容器(如小瓶)、罩板包装和窄条包装。
本文还包括包含一种或多种降低有效成分降解速率的化合物的药物组合物和剂型。这类化合物(在本文中被称为“稳定剂”)包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲液或盐缓冲液。
如同辅料的量和类型，剂型中有效成分的量和具体类型可以因多种因素(例如但不限于所述剂型将要施用至患者的途径)而有所不同。在某些实施方式中，本文提供的剂型包括范围从约0.10至约1000mg、从约0.10 至约500mg、从约0.10至约200mg、从约0.10至约150mg、从约0.10至约100mg或者从约0.10至约50mg的量的式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物。在某些实施方式中，本文提供的剂型包括约0.1、约1、约2、约5、约7.5、约10、约12.5、约15、约17.5、约20、约25、约50、约100、约150或者约200mg量的包括式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物。
5.7.1口服剂型
在某些实施方式中，本文提供的适于口服的药物组合物可以作为独立的剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片、胶囊以及液体(例如调味糖浆)。这种剂型含有预定量的有效成分，以及可以通过一些已知的制药方法制备。一般地，参见Remington’sPharmaceutical Sciences,18th ed., Mack Publishing,Easton PA(1990)。
在某些实施方式中，本文提供的口服剂型通过按照传统的药物配料技术紧密混合有效成分和至少一种辅料来制备。辅料可以根据给药所需的药剂形式采取各种各样的形式。例如，适用于口服液或气雾剂剂型的辅料包括但不限于水、乙二醇、油、酒精、调味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉末、片剂、胶囊和囊片)的辅料的例子包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
片剂和胶囊由于其给药的便利性代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下，采用固体辅料。如果需要的话，片剂可以通过标准的水性或非水性技术进行包衣。这类剂型可以通过一些已知的药学方法制备。在某些实施方式中，通过均匀并紧密地混合有效成分和液体载体、精细分割的固体载体或两者，然后，如果有必要，将产品制成所需的显示形状可以制备药物组合物和剂型。
在某些实施方式中，片剂可以通过压缩或模制制备。在某些实施方式中，压缩片剂可以通过在合适的机器中以自由流动的形式(如粉末或颗粒) 压缩有效成分，可选地与辅料混合来制备。在某些实施方式中，模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物。
可用于本文提供的口服剂型的辅料的例子包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于本文提供的药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成胶(如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、粉状黄蓍胶、瓜尔胶)、纤维素及其衍生物(如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如2208、2906、2910号)、微晶纤维素及其混合物。
合适形式的微晶纤维素包括但不限于AVICEL-PH-101、 AVICEL-PH-103AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(宾夕法尼亚州马库斯胡克的FMC公司美国粘胶部门的Avicel销售部)及其混合物。一种特定的粘合剂是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(如AVICEL RC-581)的混合物。适合的无水或低水分的辅料或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和淀粉1500 LM。
适用于本文提供的药物组合物和剂型的填充剂的例子包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物。在某些实施方式中，本文提供的药物组合物中的粘合剂或者填充剂以该药物组合物或者剂型的从约50至约99wt％的量而存在。
崩解剂被用于本文提供的组合物中，以为片剂提供当被暴露于水性环境时崩解的能力。含有太多崩解剂的片剂会在保存期间崩解，而那些含有太少崩解剂的片剂则不会以所需的速率或者在所需的条件下崩解。因此，应使用足够量的既不能太多也不能太少以不利地改变有效成分的释放的崩解剂，以形成本文提供的固体口服剂型。崩解剂的用量因制剂的类型而不同。在某些实施方式中，本文提供的药物组合物包括从约0.5至约15wt％或从约1至约5wt％的崩解剂。
适用于本文提供的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、淀粉羟基乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预糊化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、胶及其混合物。
适用于本文提供的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他乙二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其他润滑剂包括但不限于syloid硅胶(马里兰州巴尔的摩W.R.Grace Co.的AEROSIL 200)、合成二氧化硅凝聚型气溶胶(得克萨斯州普莱诺的Deaussa Co.)、CAB-O-SIL(马萨诸塞州波士顿的Cabot Co.的热解二氧化硅)及其混合物。在某些实施方式中，如果使用的话，润滑剂通常以占掺有它们的药物组合物或者剂型的小于约1 wt％的量使用。
在某些实施方式中，本文提供的固体口服剂型包括式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物；以及选自无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅和明胶的一种或多种赋形剂。
在某些实施方式中，本文提供的固体口服剂型包括式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物；以及无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅和明胶。
在某些实施方式中，本文提供的固体口服剂型包括式I的化合物的盐酸盐或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物；以及选自无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅和明胶的一种或多种赋形剂。
在某些实施方式中，本文提供的固体口服剂型包括式I的化合物的盐酸盐或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物；以及无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅和明胶。
5.7.2缓释剂型
在某些实施方式中，本文提供的有效成分可通过控释手段或者通过给药设备施用。例子包括但不限于那些专利号为：3,845,770；3,916,899； 3,536,809；3,598,123；4,008,719，5,674,533，5,059,595，5,591,767，5,120,548， 5,073,543，5,639,476，5,354,556和5,733,566的美国专利(其中每个以引用方式全部并入本文)中描述的例子。在某些实施方式中，这种剂型可通过使用，例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、可透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体或其组合以提供不同比例的所需释放度从而用于为一种或多种有效成分提供缓释或控释。本文包含适于口服的单一剂型，包括但不限于适于控释的片剂、胶囊、囊形片和囊片。
所有控释的药剂制品有一个共同的目标，即改善药物疗效，使其优于其非受控对等物取得的疗效。理想的情况下，在医学治疗中使用优化设计的控释药剂其特点是采用最少的原料药在最短的时间内治愈或控制病情。控释制剂的优点包括延长药物活性、减少用药频率并提高患者的依从性。此外，控释制剂可以用来影响起效的时间或其他特征如血药浓度，从而能影响副(如不良)作用的发生。
大多数控释制剂设计为最初释放及时产生理想的治疗效果的药物(有效成分)量，并逐步和不断地释放其他药物量以在延长的时间段内保持这一水平的治疗或预防作用。为了在体内保持这种恒定的药物水平，必须以会取代代谢和排出体外的药物量的比率从剂型中释放药物。有效成分的控释可通过各种条件(包括但不限于pH值、温度、酶、水或其他生理条件或化合物)促进。
5.7.3肠胃外剂型
肠胃外剂型可以通过各种途径(包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌内和动脉内)向患者施用。因为它们的施用通常绕过患者对污染物的自然防御能力，肠胃外剂型优选地是无菌的或者能够在施用至患者前进行消毒。肠胃外剂型的例子包括但不限于注射备用的溶液、准备溶解或悬浮在药学上可接受的溶媒中用于注射的干制品、用于注射的混悬液以及乳剂。
可以用来提供肠胃外剂型的合适的溶媒包括但不限于：USP注射用水；水相溶媒(例如，但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸钠林格氏注射液)；水溶性溶媒(例如，但不限于酒精、聚乙二醇和聚丙二醇)；以及非水相溶媒(例如，但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯)。
提高本文披露的一种或多种所述有效成分的溶解度的化合物也可以被掺入本文提供的所述肠胃外剂型。例如，环糊精及其衍生物可用以提高本文提供的化合物(例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物)的溶解度。例如，参见美国专利号5,134,127,其以引用方式全部并入本文。
5.7.4局部和粘膜剂型
本文提供的局部和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、混悬液、滴眼液或其他眼用制剂或者本领域技术人员所知的其他剂型。例如，参见Remington’sPharmaceutical Sciences,16th and 18th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1980&1990)；以及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea&Febiger,Philadelphia(1985)。适用于治疗口腔内粘膜组织的剂型可以制为漱口剂或者口服凝胶。
可用于提供本文包含的局部和粘膜剂型的适当的辅料(例如载体和稀释剂)和其他材料取决于给定的药物组合物或剂型将施用的具体组织。意识到这一事实，在某些实施方式中，该辅料包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒的和药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶。如果需要，增湿剂或湿润剂也可加入药物组合物和剂型。这类成分的附加例子可例如，被发现于Remington’s Pharmaceutical Sciences,16th and 18th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1980&1990)。
药物组合物或剂型的pH值也可进行调整，以改善一种或多种有效成分的递送。同样，溶剂载体的极性、其离子强度或张力可以进行调整，以改善递送。如硬脂酸等的化合物也可以被添加到药物组合物或剂型中，以有利地改变一种或多种有效成分的亲水性或亲油性从而改善递送。在这方面，硬脂酸可以作为制剂的液态溶媒，作为乳化剂或表面活性剂并作为递送增强剂或渗透增强剂。有效成分的不同的盐、水合物或溶剂化物可用于进一步调整生成的组合物的性质。
5.7.5试剂盒
在某些实施方式中，本文提供的有效成分不同时或者通过相同的给药途径施用至患者。因此，本文包含试剂盒，所述试剂盒当被医生使用时可以简化适量的有效成分至患者的施用。
在某些实施方式中，本文提供的试剂盒包括本文提供的化合物(例如式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物)的剂型。在某些实施方式中，本文提供的试剂盒可进一步包括附加的有效成分(如 oblimersen
Figure RE-GDA0001659539780000711
苯丙氨酸氮芥、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、氮烯咪胺、依立替康、泰索帝、IFN、COX-2抑制剂、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、异维A酸、13 顺式-视黄酸)；或者药理活性突变体或其衍生物；或者其组合。所述附加的有效成分的例子包括但不限于那些披露于本文的例子(见如5.4部分)。
在某些实施方式中，本文提供的试剂盒可进一步包括用于施用所述有效成分的设备。这类设备的例子包括但不限于注射器、点滴袋、补丁(patch) 和吸入器。
在某些实施方式中，本文提供的试剂盒进一步包括用于移植的细胞或者血液以及可用于施用一种或者多种有效成分的药学上可接受的溶媒。例如，如果有效成分以必须被还原以用于肠胃外给药的固体形式提供，该试剂盒可以包括合适的溶媒的密封容器，其中该有效成分可被溶解以形成适于肠胃外给药的无微粒无菌溶液。药学上可接受的溶媒的例子包括但不限于：USP注射用水；水相溶媒(例如，但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸钠林格氏注射液)；水溶性溶媒(例如，但不限于酒精、聚乙二醇和聚丙二醇)；以及非水相溶媒(例如，但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯)。
6.实施例
通过下文非限制性的实施例对本发明的某些实施方式进行说明。
6.1 3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)-氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶 -2,6-二酮的制备
Figure RE-GDA0001659539780000721
6.1.1 3-羟基-2-甲基-苯甲酸甲酯
Figure RE-GDA0001659539780000722
将3-羟基-2-甲基苯甲酸(105g，690mmol)加入到含于装备有冷凝器、温度计和搅拌棒的2L三颈圆底烧瓶的MeOH(800mL)中，随后加入MeOH (250ml)。将H2SO4(10mL，180mmol)加入到上述溶液中。于62℃将反应混合物搅拌17小时。在真空中除去溶剂。在室温下将残余物(200mL) 缓慢加入水(600mL)中以及形成白色固体。在冰浴中将悬浮液搅拌30分钟并过滤。用水(5×250mL)洗涤固体并干燥，得到作为白色固体(100g， 87％产率)的3-羟基-2-甲基-苯甲酸甲酯。该化合物不经进一步纯化即被用于下一步骤：LCMS MH＝167；1H NMR(DMSO-d6)2.28(s,3H,CH3), 3.80(s,3H,CH3),6.96-7.03(m,1H,Ar),7.09(t,J＝7.8Hz,1H,Ar),7.14- 7.24(m,1H,Ar),9.71(s,1H,OH)。
6.1.2 3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲基-苯甲酸甲酯
Figure RE-GDA0001659539780000731
向装备有搅拌棒和温度计的1L三颈RB烧瓶中加入DMF(300mL)、甲基3-羟基-2-苯甲酸甲酯(90g，542mmol)和咪唑(92g，1,354mmol)。将TBDMS-Cl(90g，596mmol)分批加入到上述溶液中，以将内部温度控制在15-19℃之间达20分钟，以及在加入后，内部温度下降到低于1℃。将冰浴除去并且在室温下将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物加入到冰水(500mL)中，以及将所得溶液分成两部分(700mL x 2)。用EtOAc (700mL)萃取每个部分。用冷水(350mL)和盐水(350mL)洗涤各有机层。合并有机层并用MgSO4干燥。将合并的有机层浓缩，得到作为浅棕色油状物(160g，100％粗产率)的3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲基 -苯甲酸甲酯。该化合物不经进一步纯化即被用于下一步骤：LCMS MH＝ 281；1H NMR(DMSO-d6)-0.21(s,6H,CH3,CH3),0.73-0.84(m,9H,CH3, CH3,CH3),2.10(s,3H,CH3),3.60(s,3H,CH3),6.82(dd,1H,Ar),6.97(t,J＝ 7.9Hz,1H,Ar),7.13(dd,J＝1.1,7.7Hz,1H,Ar)。
6.1.3 2-溴甲基-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯甲酸甲酯
Figure RE-GDA0001659539780000732
在室温下将NBS(49.8g，280mmol)加入含于乙酸甲酯(500mL)的甲基3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-苯甲酸甲酯(78.4g，280mmol)中，得到橙色悬浮液。于40℃在油浴中加热所得的反应混合物以及在回流下由 300wt日光灯泡照射4小时。将反应混合物冷却并通过Na2S03溶液(2x 600 mL，50％饱和浓度)、水(500mL)和盐水(600mL)洗涤。通过MgSO4干燥有机层并通过炭脱色。将有机层浓缩，得到作为浅棕色油状物(96g，91％粗产率)的2-溴甲基-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯甲酸甲酯。该化合物不经进一步纯化即被用于下一步骤：LCMS M-Br＝279；1H NMR (DMSO-d6)0.05-0.11(m,6H,CH3,CH3),0.82(s,9H,CH3,CH3,CH3), 3.65(s,3H,CH3),4.74(s,2H,CH2),6.94(dd,J＝1.3,8.1Hz,1H,Ar),7.10- 7.20(m,1H,Ar),7.21-7.29(m,1H,Ar)。
6.1.4 4-氨基甲酰基-丁酸甲酯
Figure RE-GDA0001659539780000741
向2L圆底烧瓶中含于乙腈(1100mL)的2-(溴甲基)-3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-苯甲酸甲酯(137.5g，325mmol)的的搅拌溶液中，加入甲基 4,5-二氨基-5-氧代戊酸甲酯盐酸盐(70.4g，358mmol)。在10分钟内通过加液漏斗向悬浮液中加入DIPEA(119mL，683mmol)以及在室温下将悬浮液搅拌1小时，然后于40℃在油浴中加热混合物23小时。在真空下浓缩反应混合物。在乙醚(600mL)中搅拌残余物，以及有白色固体沉淀析出。将混合物过滤并用乙醚(400mL)洗涤固体。用HCl(1N，200mL)、NaHCO3 (饱和200mL)和盐水(250mL)洗涤滤液。分别保留含水酸层和碱层。然后进一步用乙醚(250mL)洗涤固体以及用上述酸溶液和碱溶液洗涤液体。将两个有机层合并以及在真空下浓缩，得到作为棕色油状物(152g，115％粗产率，77％H NMR纯度)的4-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1- 氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-4-氨基甲酰基-丁酸甲基酯。该化合物不经进一步纯化即被用于下一步骤：LCMS MH＝407。
6.1.5 4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯
Figure RE-GDA0001659539780000742
在5分钟内向含于DMF(500mL)和水(55mL)的5-氨基-4-(4-(叔- 丁基二甲硅烷基氧基)-1-氧代异二氢氮杂茚-2-基)-5-氧代戊酸甲酯(152g， 288mmol)的搅拌冷溶液中分批加入K2CO3(19.89g，144mmol)。在室温下将所得反应混合物搅拌40分钟。在冰浴中将反应混合物冷却。到该混合物中，缓慢加入盐酸(12M，23.99ml，288mmol)。加入后，将乙腈(280mL)加入到该混合物中，并有固体沉淀析出。在室温下将混合物搅拌10 分钟并过滤。用乙腈(50mL x 4)洗涤该固体。在高真空下将滤液浓缩，得到黄色油状物(168g)。将该油状物溶解在乙腈(600mL)中并在室温下搅拌10分钟。将混合物过滤并用乙腈(25mL x 2)洗涤固体。在高真空下将滤液浓缩，得到黄色油状物(169g)，将该黄色油状物加入到水(1200 mL)和乙醚(1000mL)的混合物中。将混合物搅拌3分钟，并分离各层。在高真空下将水溶液浓缩并在乙腈(160mL)中搅拌残余物以及过夜搅拌后形成白色固体。将混合物过滤，得到作为白色固体(46g，54％产率)的 4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯。浓缩滤液并在乙腈(60mL)中使残余物进一步结晶化，得到更多的作为白色固体(11.7g，14％产率)的4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲基酯。浓缩滤液并通过ISCO色谱法纯化残余物，得到更多的作为白色固体(13.2g，15％产率)的4-氨基甲酰基-4-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸甲酯。所得到的总产物为70.9g，产率为83％：LCMS MH＝293；1H NMR(DMSO-d6)1.95-2.34(m,4H,CH2,CH2),3.51(s,3H,CH3),4.32 (d,J＝17.6Hz,1H,CHH),4.49(d,J＝17.4Hz,1H,CHH),4.73(dd,J＝4.7,10.2Hz,1H,CHH),6.99(dd,J＝0.8,7.9Hz,1H,Ar),7.10-7.23(m,2H,Ar, NHH),7.25-7.38(m,1H,Ar),7.58(s,1H,NHH),10.04(s,1H,OH)。
6.1.6 3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢氮杂茚-2-基)哌啶-2,6-二酮
Figure RE-GDA0001659539780000751
步骤1：向含于THF(60mL)的3-(4-羟基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2- 基)-哌啶-2,6-二酮(2.5g，8.56mmol)的溶液中加入三苯基膦(聚合物支载的1.6mmol/g，12g，18.8mmol)。在室温下将混合物搅拌15分钟。于 0℃将二异丙基偶氮二羧酸酯(3.96mL，18.8mmol)加入以及于0℃将混合物搅拌30分钟。于0℃加入(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲醇(2.62g，12.4 mmol)，以及允许混合物温热至室温并在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。在用二氯甲烷和甲醇洗脱(梯度，6％甲醇时得出的产物)的硅胶柱上将得到的油状物进行纯化，得到4-氨基甲酰基-4-[4-(4-吗啉 -4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(2.2g，54％产率)。该产物不经进一步纯化即被用于下一步骤。
步骤2：于0℃向4-氨基甲酰基-4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代 -1,3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酸甲酯(2.2g，4.57mmol)的THF溶液(50mL) 中加入叔丁氧化钾(0.51g，4.57mmol)。于0℃将混合物搅拌10分钟以及用1N HCl(5mL，5mmol)接着用饱和的NaHCO3(25mL)淬灭。用 EtOAc(2×50mL)萃取混合物。有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。在搅拌下向所得固体中加入EtOAc(10mL)，然后加入己烷(10mL)。过滤悬浮液，得到作为白色固体(1.5g，73％产率)的3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢氮茚-2-基)哌啶-2,6- 二酮。HPLC：Waters Symmetry C18,5μm,3.9x 150mm,1mL/min,240nm,5 分钟梯度至95/5乙腈/0.1％H3PO4：tR＝4.78min(97.5％)；mp:210-212℃；1HNMR(DMSO-d6)1.86-2.09(m,1H,CHH),2.29-2.38(m,4H,CH2,CH2), 2.44(dd,J＝4.3,13.0Hz,1H,CHH),2.53-2.64(m,1H,CHH),2.82-2.99(m, 1H,CHH),3.46(s,2H,CH2),3.52-3.61(m,4H,CH2,CH2),4.18-4.51(m,2H, CH2),5.11(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H,NCH),5.22(s,2H,CH2),7.27-7.38(m, 5H,Ar),7.40-7.53(m,3H,Ar),10.98(s,1H,NH)13C NMR(DMSO-d6)22.36,31.21,45.09,51.58,53.14,62.10,66.17,69.41,114.97,115.23,127.64, 128.99,129.81,129.95,133.31,135.29,137.68,153.50,168.01,170.98,172.83； LCMS:465；AnalCalcd for C25H27N3O5+0.86H2O:C,64.58；H,6.23；N,9.04； Found:C,64.77；H,6.24；N,8.88。
通过手性分离从3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚 -2-基)哌啶-2,6-二酮制备得到(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮和(R)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1- 氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。
6.2测定法
6.2.1通过T细胞产生细胞因子
使用
Figure RE-GDA0001659539780000761
细胞富集鸡尾酒，通过阴性选择从血沉棕黄层中分离T细胞。相应地严格遵守制造商的程序。在37℃时用含于100μl 1X PBS 的3μg/ml抗人CD3抗体预涂覆所有的96孔板4小时。在T细胞测定法前用RPMI-1640完全培养基将板洗涤三次。然后，在180μl RPMI-1640完全培养基中以2.5×105个细胞/孔的密度在CD3预涂覆的板中将T细胞制成板。按10、1、0.1、0.01、0.001、0.0001和0.00001μM，用20μl 10X滴定化合物处理细胞。最终DMSO浓度为0.25％。在37℃、5％CO2条件下将板孵育48小时。48小时后，收集上清液并通过多路流式微珠阵列(CBA)进行如下细胞因子/趋化因子测试：IL-2、IL-3、IL-5、IL-10、IL-13、IL-15、IL-17a、 GM-CSF、G-SCF、IFN-γ、TNF-α和RANTES。在Luminex IS100仪器上对CBA板进行分析。使用GraphPad Prism 5.0软件将来自每个供体的数据绘图并表示为平均pg/mL±SEM和％DMSO对照±SEM。
相对低浓度(0.01nM至1nM)的化合物I增强了刺激的人T细胞中的IL-2、IL-3、IL-5、IL-10、IL-13、GM-CSF、IFN-γ、TNF-α和RANTES(10 nM)(图1和图2)。大多数细胞因子和趋化因子产量的增强在1至10nM 化合物I处达到峰值以及要么保持在这一水平或随着浓度的增加逐渐下降。在1nM处，化合物I对IL-2、IL-13和GM-CSF的产量增强的水平分别是那些对照细胞的7、5和3倍。在10nM处，化合物I对IL-2、IL-13和GM-CSF 的产量增强的水平分别是那些对照细胞的22、6.5和6倍。在浓度为0.1和 1nM时，化合物I将IL-10的产量增强了约1.5至3.5倍，但在≥10nM时抑制了IL-10的产量。但只在浓度为1nM时，化合物I使IL-5产量的增加是对照细胞的6倍；在10nM时，IL-5的产量被增强了≤2倍。在浓度范围为10nM至10μM时，化合物I对RANTES产量的增强是对照细胞的2至 3倍。在浓度范围为1nM至10μM时，化合物I将TNF-α和IFN-γ的产量增强了2到3倍。
低浓度的化合物I-R还增强了刺激的人T细胞中细胞因子和趋化因子的产量。浓度低至1nM的化合物I-R增强了刺激的人T细胞中的IL-2、IL-3、 IL-5、IL-10、IL-13、GM-CSF、IFN-γ、RANTES和TNF-α(图3和图4)。在浓度为10nM时，化合物I-R对IL-2、IL-13和GM-CSF产量的增强分别是对照细胞的15、7和6倍。浓度为0.01至1nM的化合物I-R将IL-10的产量增强了～6倍，但浓度>10nM的该化合物抑制了IL-10的产量。浓度范围从1到100nM的化合物I-R对IL-5产量的增强高达对照细胞的2.5倍，但化合物I-R没有证明化合物I-S所示的1nM处的6倍增强。除了IL-5产量增强的方式和可能较低程度的IFN-γ产量的增强，由化合物I-R显示的细胞因子和趋化因子增强的曲线与相对于产量增加的幅度和发生增强的浓度范围的化合物I的所述曲线类似。
低浓度的化合物I-S还增强了刺激的人T细胞中细胞因子和趋化因子的产量以及由化合物I-S显示的细胞因子和趋化因子增强的曲线与相对于产量增加的幅度和发生增强的浓度范围的化合物I的所述曲线类似。低至1nM 的化合物I-S的浓度增强了刺激的人T细胞中的IL-2、IL-3、IL-5、IL-10、 IL-13、GM-CSF、IFN-γ、RANTES和TNF-α(图5和图6)。在浓度为10 nM时，化合物I-S对IL-2、IL-13和GM-CSF产量的增强分别是对照细胞的18、7和5倍。浓度为0.1和1nM的化合物I-S将IL-10产量增强了～2 到3倍，但浓度>10nM的该化合物抑制了IL-10的产量。如针对化合物I 所观察到的，化合物I-S对IL-5产量的增强在1nM时达到峰值。在一个实施方式中，相比于泊马度胺的10nM，化合物I-S以大约0.29nM的EC50共刺激了T细胞对IL-2的生产。
6.2.2人外周血单核细胞中的细胞因子曲线绘制
50ml人血沉棕黄层等分为25ml，并分别装入两个50ml锥形管中，以及将25ml无菌HBSS加入每个锥形管。通过颠倒将该管轻轻地混合。在室温下将15ml Ficoll-Paque Plus(GE Healthcare(location)；cat#17-1440-02) 溶液等分入四个50ml锥形管中。然后使25ml血沉棕黄层/HBSS混合物轻缓地分层于Ficoll的顶部。以450rpm将样本离心35分钟。用移液管将含血浆的分层顶部吸出并丢弃。将包含单核细胞的界面转移到两个50ml锥形管中。用HBSS将两个锥形管填充至50ml的总体积并以1200rpm离心10 分钟。在HBSS中将细胞再次洗涤并以1000rpm离心10分钟。用20ml RPMI 完全培养基(RPMI/5％的人血清/1x pen/strep/glut)将细胞团块再悬浮并计数。
将100μl(2x 106/ml)的hPBMC加入到96孔平底板的每孔中(最终细胞计数＝2×105/孔)并于37℃孵育1小时。将20μl(10x)化合物加入到每个测试孔中以及将20μl含培养基的2.5％DMSO加入到每个对照孔 ([DMSO]最终＝0.25％)以及于37℃将板孵育1小时。然后用80μl 2.5ng/ml LPS([LPS]最终＝1ng/ml)刺激细胞并于37℃培养18小时。将来自每个孔的50μl上清液转移到3个新的圆底96孔板中，并储存在-20℃下进行 Luminex分析。为每个样本备两个孔。
根据制造商的说明(Millipore，比尔里卡，Ma 01821)用Luminex IS100 仪器以多路传输格式对上清液样本进行细胞因子分析。使用纯上清液以双路传输格式进行IL-12和GM-CSF分析而使用按1:20稀释的上清液以多路传输格式进行所有其他细胞因子的分析。使用Upstate Beadview软件进行数据分析。使用非线性回归、S形剂量-反应，将顶部限制为100％以及底部限制为0％，允许可变斜率来计算IC50。EC50基于S形曲线的相当于246.9％的上限限制(表示10μM时polalidomide(对照)产生的平均IL-10增强) 和100％的下限限制。使用GraphPad Prism v5.00计算IC50。数据值代表n (重复两次的实验数)的平均值+SEM(平均值的标准误差)。
化合物I抑制了(以效力排序)IL-1β(IC50＝0.00085μM)>TNF-α(IC50＝0.0018)>MDC(IC50＝0.0026μM)>GM-CSF(IC50＝0.0092μM)>IL-6 (IC50＝0.01μM)>MIP-1α(IC50＝0.19μΜ)>IL-8(IC50>10μΜ)的产量。化合物I对MIP-1β的产量影响不大，其IC50值>10μΜ(表1)。浓度为0.1μΜ时，化合物I将IL-10、MCP-1和RANTES的产量相比对照值分别平均增强了372％、208％和153％(表2)。
化合物I-R抑制了(以效力排序)IL-1β(IC50＝0.0062μM)>TNF-α(IC50＝0.0095μM)>MDC(IC50＝0.012μM)>GM-CSF(IC50＝0.039μM)>IL-6 (IC50＝0.083μM)>MIP-1α(IC50＝0.045μM)>MIP-1β(IC50>10μM)的产量。化合物I-R还显示了对IL-8产量的适度抑制影响，其IC50值>10μΜ(表 1)。浓度为0.1μΜ时，化合物I-R将IL-10、MCP-1和RANTES的产量相比对照值分别平均增强了442％、223％和151％的对照值平均百分比(表2)。
化合物I-S抑制了(以效力排序)IL-1β(IC50＝0.00046μM)>TNF-α(IC50＝0.00059μM)>MDC(IC50＝0.0021μM)>GM-CSF(IC50＝0.0022μM)> IL-6(IC50＝0.0038μM)>MIP-1α(IC50＝0.028μM>MIP-1β(IC50>10μM) 的产量。化合物I-S还显示了对IL-8产量的适度抑制影响，其IC50值>10μΜ (表1)。浓度为0.1μΜ时，化合物I-S将IL-10、MCP-1和RANTES的产量相比对照值分别平均增强了379％、233％和153％的对照值平均百分比 (表2)。
表1.测试化合物细胞因子抑制特征一览表
测试化合物 IL-6 IL-8 IL-1β GM-CSF MDC MIP-1α MIP-1β TNF-α
化合物I 0.01 >10 0.00085 0.0092 0.0026 0.19 >10 0.0018
化合物I-R 0.083 >10 0.0062 0.039 0.012 0.45 >10 0.0095
化合物I-S 0.0038 >10 0.00046 0.0022 0.0021 0.028 >10 0.00059
表2.测试化合物细胞因子特征一览表
测试化合物 IL-10(对照％) MCP-1(对照％) RANTES(对照％)
化合物I 372 208 153
化合物I-R 442 223 151
化合物I-S 379 233 153
6.2.3NK细胞IFN-γ生产和抗体依赖性细胞毒性(ADCC)
在遵循制造商的说明书进行Ficoll-Hypaque(宾夕法尼亚州Fisher ScientificCo LLC)密度梯度离心之前，利用RosetteSep NK细胞富集鸡尾酒，通过阴性选择从血沉棕黄层中分离得到来自健康供者的NK细胞(不列颠哥伦比亚省温哥华干细胞技术)。CD56+NK细胞被分离到，如通过流式细胞仪(加利福尼亚州BD Biosciences)测定的～85％的纯度。
NK IgG-诱导的干扰素-γ(IFN-γ)测定：于4℃用100μg/mL的人IgG (Sigma)涂覆90孔平底板过夜。次日，用冷的1×PBS洗掉未结合的IgG。在180μL RPMI-1640培养基中以2.5×105个细胞/孔在IgG涂覆的96孔板中将NK细胞制成板以及加入10ng/mL的rhIL-2(明尼苏达州R&D Systems)。将测试化合物加入20μL体积的DMSO。测试化合物的最终浓度为0.0001、 0.001、0.01、0.1、1或10μM。最终DMSO浓度为0.25％。48小时后，收获上清液并通过ELISA进行IFN-γ产量分析。
使用GraphPad Prism v5.0软件，对每个供体的数据进行分析，该数据被用于确定测试化合物以增强响应于固定化的IgG和rhIL-2刺激的NK细胞IFN-γ的产量。数据以两种方式呈现：(1)如果产生IFN-γ(pg/mL±SEM)，则作为绝对量以及(2)作为在1μM泊马度胺的存在下产生的
IFN-γ量的百分比。EC50为提供IFN-γ最大产量一半的测试化合物的浓度，其中最大产量定义为在1μM泊马度胺的存在下产生的IFN-γ干扰素的量。使用非线性回归、S形剂量-反应，将顶部限制为100％以及底部限制为0％，允许可变斜率来计算EC50值。
ADCC测定：在无酚(Invitrogen)+2％人AB+血清(加利福尼亚州 Gemini BioProducts)的条件下，将纯化的NK细胞(5×104)接种于含于 100μL RPMI-1640培养基的96孔U型底平板中以及用10ng/mL rhIL-2和利妥昔单抗(5μg/mL)加浓度为0.01至10μM不等的测试化合物处理 48小时。于37℃用5μg/mL利妥昔单抗将各种淋巴瘤细胞系(GCB-DLBCL：WSU-DLCL2和Farage；滤泡性淋巴瘤：DoHH2；ABC-DLBCL：Riva；伯基特淋巴瘤[BL]：Raji)处理30分钟。将未结合的利妥昔单抗洗掉，以10:1 的比例将靶细胞(5×103/100μL/孔)加入预处理的效应细胞(NK细胞)中，并于37℃将两者共孵育4小时。对照条件由(1)仅仅用培养基、(2)仅用利妥昔单抗或(3)单独用IL-2处理的NK细胞加肿瘤细胞组成。使用上清液(50μL)的等分试样，利用标准的乳酸脱氢酶(LDH)释放测定法对 NK细胞对肿瘤细胞的细胞毒性进行分析以测量ADCC(威斯康星州 Promega的CytoTox 96非放射性细胞毒性测定法)。靶细胞单独的自发释放率，如用裂解于1％Triton X-100的靶细胞所确定的，<最大释放率的15％。实验释放率通过减去相应稀释液的效应细胞的自发释放率得以校正。特异性裂解百分比根据下式计算：特异性裂解百分比＝100x(实验-效应物自发- 靶自发)/(靶最大值-靶自发)。
NK细胞介导的特异性裂解用下面的公式计算：特异性裂解百分比
＝[(实验释放量–自发释放量)/(最大释放量–自发释放量)]x 100。使用GraphPad Prism v5.0软件对结果进行了分析。数据被表示为相对于DMSO 处理的细胞的细胞毒性百分比。
对化合物I、I-R和I-S增强NK细胞IFN-γ生产的IgG介导的诱导的能力进行并行测定。总共7个NK细胞供体被包括在本实验中以及结果示于图7(表示为所生产的IFN-γ的pg/mL)和图8(表示为，相对于在1μM 泊马度胺的存在下所生产的IFN-γ，所生产的增加的IFN-γ的百分比)。所有化合物响应于固定化的IgG和IL-2刺激，以剂量依赖性方式增强了NK 细胞IFN-γ的产量。化合物I以类似于泊马度胺的方式诱导了IFN-γ的生产。化合物I-S和I-R的活性略高于化合物I。
在每个细胞系中，并行确定化合物I、I-R和I-S在增强相对于几种淋巴瘤细胞系的利妥昔单抗介导的ADCC方面的免疫调节活性。共包含15个 NK细胞供体(每个细胞系三个NK细胞供体)并且结果(图9)表明，在所有的细胞系中，所有的化合物诱导了剂量依赖性NK细胞介导的ADCC。在GCB-DLBCL细胞系(WSU-DLCL2和Farage)中，化合物I所示的活性可与泊马度胺所示的活性媲美。化合物I的峰活性在WSU-DLCL2中是0.1 μM而在Farage细胞中是1μM。在WSU-DLCL2细胞中，化合物I-R的活性比化合物I-S低。在滤泡性淋巴瘤细胞系(DoHH2)中，化合物I的活性比化合物I-S和I-R低。在ABC-DLBCL细胞系(Riva)中，化合物I的活性比化合物I-S和I-R低。化合物I-R的活性比化合物I-S低。在BL细胞系 (Raji)中，化合物I的活性比化合物I-S和I-R高。化合物I的峰活性是 0.1μM。在Raji细胞中，化合物I-R的活性比化合物I-S高。在WSU-DLCL2 和Raji细胞系中，化合物I的峰活性是0.1μM，而在其他细胞系中是1μM。在一般情况下，在所测试的除Riva细胞的所有细胞系中，化合物I的活性比化合物I-S和I-R高。在WSU-DLCL2和Riva细胞而不是在其他细胞系中，化合物I-R的活性比化合物I-S低。
6.2.4人血管内皮细胞增殖、管腔形成、迁移和侵袭测定
人脐静脉血管内皮细胞增殖测定：针对所有增殖测定，将人脐静脉血管内皮细胞解冻并培育在EGM2培养基中直到通过3到6传代。人脐静脉血管内皮细胞用胰蛋白酶处理，用20％FBS/M199培养基洗涤以及在96 孔细胞培养板中用相同的培养基按104个细胞/100μL/孔制成板。于37℃将该板孵育过夜，以允许细胞附着。然后，在用相同的培养基洗涤3次后，在1％FBS/M199培养基中使该细胞挨饿18小时。为了优化HUVEC增殖测定中生长因子的浓度，于37℃将100μL/孔的2X连续稀释的生长因子(起始于100ng/mL)以一式两份加入具有5％CO2的润湿的细胞培养孵育箱中的HUVEC达72小时。为了分析测试化合物，从10mM原液制成以一式两份含于0.4％DMSO/1％FBS/M199培养基的测试化合物的连续稀释液。于37℃将50μL/孔的连续稀释的测试化合物(10、1.0、0.1、0.01、0.001、 0.0001、0.00001μM)加入到细胞中达1至2小时。细胞中的最终DMSO 浓度为0.1％。然后于37℃将50μL 4X最终浓度的相对生长因子以一式两份加入具有5％CO2的润湿的细胞培养孵育箱中的每个孔中达72小时。胸苷掺入通过将含于20μL的1微居里3H-胸苷(Amersham)加入每个孔中得以测量以及于37℃孵育在具有5％CO2的润湿的细胞培养箱中达5至6 小时。然后用胰蛋白酶处理细胞并通过使用细胞收集器(Tomtec)收获到 UniFilter GF/C过滤板(Perkin Elmer)之上。将板风干之后，加入20μL/ 孔的Microscint 20(Packard)，然后在TopCount NXT(Packard)上对板进行分析。对每个孔计数一分钟。对3个供体的各个，重复两次进行该实验。
人脐静脉血管内皮细胞管腔形成测定：在生长因子诱导的HUVEC管形成测定中测试化合物。于37℃孵育管腔形成板30分钟进行基质胶聚合。在用相同的培养基洗涤3次后，在0.1％BSA基EBM2培养基中使HUVEC 挨饿5小时。用胰蛋白酶处理细胞并离心。然后，按50μL 2×104个细胞/ 孔，将25μL 4X连续稀释的化合物(10、1、0.1、0.01、0.001、0.0001、0.00001 μM)以一式两份加入涂有基质胶的管道形成板。将50μL 4X VEGF(最终浓度＝25ng/mL)或bFGF(最终浓度＝10ng/mL)加入到板中。然后于37℃下在润湿的培养箱中将细胞孵育过夜(～18小时)。在2％FBS/HBSS中用 4μg/μL钙黄绿素AM对细管卷材染色30分钟并通过荧光显微镜拍摄图像。通过MetaMorph管腔形成软件程序对细管进行管腔面积和管腔长度的量化。
人脐静脉血管内皮细胞侵袭测定：在HUVEC侵袭测定中，对人纤连蛋白的浓度优化，以为贴壁细胞附着到膜提供合适的蛋白质结构并允许响应于血管生成刺激物(例如VEGF、bFGF或HGF)，插入板下室中的自由转移。在用相同的培养基洗涤3次后，在0.1％BSA基EBM2培养基中使 HUVEC挨饿6小时。然后用胰蛋白酶处理细胞并离心以除去残余的胰蛋白酶。然后按125μL/孔将～0.5到1×106个细胞和125μL 8X连续稀释的化合物(10、1、0.1、0.01、0.001μM)以一式两份加入到BD Falcon 24孔和96 孔插入板的上室中并孵育～1到2小时。(该板含有已均匀地涂覆人类纤连蛋白的荧光阻滞、微孔[3.0μm孔径]PET膜。)然后将750μL的VEGF(最终浓度25ng/mL)、bFGF(最终浓度10ng/mL)或HGF(最终浓度25ng/mL) 的1.33X原液加入下室。于37℃将细胞孵育22±1小时。用24孔板，按500 μL/孔以及用96孔板，按200μL/孔，在含有2％FBS的HBSS中，用4μg/mL 钙黄绿素AM将转移的细胞染色。于37℃将板孵育90分钟并在荧光板读数器中读数。
通过从从测试样本结果减去未刺激的DMSO对照物的结果，对所有副本进行平均并归一化为生长因子刺激的DMSO对照物(0％抑制)来计算细胞增殖、管腔形成、转移和侵袭的抑制百分比。通过使用GraphPad Prism 5.0 计算IC50值。
人脐静脉血管内皮细胞增殖测定结果：来自生长因子优化研究的结果表明，诱导增殖的VEGF、bFGF和HGF的最佳浓度分别为25、10和25 ng/mL。用优化的生长因子浓度对测试化合物进行了检查以及结果表明，化合物I、I-R和I-S不抑制VEGF-、bFGF-或HGF诱导的HUVEC增殖(图 10)。然而，观察到化合物I-S对经VEGF和HGF处理的HUVEC的增殖的显著增强(经VEGF处理的：1-10μM；经HGF处理的：0.1-1μM)。还观察到化合物I(0.01-1μM)以及化合物I-R(0.1-1μM)对经bFGF处理的 HUVEC的显著增强。IC50值总结在表3中。
表3.来自生长因子诱导的人脐静脉血管内皮细胞增殖研究的IC50值一览表
Figure RE-GDA0001659539780000831
人脐静脉血管内皮细胞管腔形成测定结果：化合物I、I-R和I-S显示出在管腔长度和管腔面积两方面，抑制VEGF诱导的HUVEC管腔形成的趋势(图11)。所有化合物显示出了对VEGF诱导的HUVEC管腔形成的剂量依赖性的影响。化合物I-R显示出了10μM时，对管腔面积和长度的显著抑制(p<0.05对比刺激的DMSO对照物)。化合物还有在管腔长度和管腔面积两方面，抑制bFGF诱导的HUVEC管腔形成的趋势(图11)，虽然该影响与对VEGF诱导的HUVEC管腔形成的影响相比较不显着。
人脐静脉血管内皮细胞侵袭测定结果：化合物I、I-R和I-S以剂量依赖性方式显著抑制了VEGF、bFGF和HGF诱导的HUVEC侵袭(图12)。该化合物对VEGF和bFGF诱导的HUVEC侵袭比对HGF诱导的HUVEC 侵袭更有效(表4)。对于化合物I、I-R和I-S对VEGF诱导的HUVEC侵袭的抑制，IC50值<0.3nM。化合物I(0.4nM)和化合物I-S(<0.1nM)的 IC50的效力是化合物I-R(13nM)的十倍以上(表4)。
表4.测试化合物对生长因子诱导的人脐静脉血管内皮细胞侵袭的影响一览表
Figure RE-GDA0001659539780000841
6.2.5细胞周期、细胞凋亡和抗增殖测定
细胞周期测定：用DMSO或本文提供的化合物的量处理细胞48小时。根据制造商的协议，使用CycleTEST PLUS(Becton Dickinson)进行细胞周期碘化丙啶染色。染色后，使用ModFit LT软件(Becton Dickinson)通过 FACSCalibur流式细胞仪进行细胞分析。
细胞凋亡测定：在不同时间点，用DMSO或本文提供的化合物的量处理细胞，然后用膜联蛋白-V洗涤缓冲液(BD Biosciences)洗涤。用膜联蛋白-V结合蛋白和碘化丙啶(BDBiosciences)孵育细胞10分钟。使用流式细胞仪分析样本。
化合物I诱导了细胞凋亡和DoHH2细胞系中细胞数目的同时减少。化合物Ⅰ以累加的方式与美罗华组合以诱导细胞凋亡并减少DoHH2细胞系中的活细胞数量。
化合物I-S诱导了DoHH2和WSU-DLCL2细胞系中的G1停滞。在3 天3H-胸苷掺入测定法中测试化合物I-S和美罗华。化合物I-S表现出强烈的抗增殖活性，其中在Rec-1MCL细胞中IC50为0.027μM，在DoHH2FL 细胞中IC50为0.04μM，以及在Farage DLBCL细胞中IC50为0.28μM。该数据表明，如通过分级产物方法(fractional product method)所计算的，在DoHH2FL细胞中，化合物I-S以协同的方式与美罗华组合；如通过分级产物方法所计算的，在Farage DLBCL细胞中，化合物I-S以累加至协同的方式与美罗华组合；以及如通过分级产物方法所计算的，在REC-1MCL细胞中，化合物I-S以累加方式与美罗华组合(图13)。
6.2.6体外DLBCL细胞胸苷掺入测定
对各种细胞遗传学特征DLBCL细胞系板进行它们对化合物I和I-S的抗增殖活性的敏感性测试(图14)。于37℃用测试化合物将细胞处理5天；用3H-胸苷掺入法确定细胞的增殖。起始于0.1-1μM的两种化合物均显著抑制了几种DLBCL细胞(特别是ABC亚型细胞，如Riva、U2932、TMD8、 OCI-Ly3和OCI-Ly10细胞)系的增殖。ABC亚型细胞似乎比其他包括GCB-DLBCL和PMBL细胞的亚型细胞对抗增殖作用更为敏感。化合物I-S 的IC50值概括于表5中。
表5.二次测定中化合物I-S的抗增殖活性
Figure RE-GDA0001659539780000851
6.2.7来那度胺抗性细胞系
来那度胺抗性细胞系制备如下：将NCI-H929细胞维持在培养物中，该培养物具有2个月1μM来那度胺，然后另3.5个月增加至10μM来那度胺 (条目R1-10、R2-10、R3-10和R4-10)。
用测试化合物将来那度胺抗性或敏感性细胞系处理5天，然后通过7- 氨基放线菌素D(7-AAD)染色评估细胞增殖和活性。化合物I-S针对来那度胺抗性细胞系的活性总结在表6中。数据表明，化合物I-S对来那度胺抗性细胞系具有活性。在一个实施方式中，在用化合物I-S对H929细胞进行 24小时处理后，观察到了细胞周期(S阶段)中50％的减少。在另一个实施方式中，在48小时时，化合物I-S降低了存活素和视网膜母细胞瘤蛋白质(pRB)的表达并增加了细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27的表达。
表6.化合物I-S针对来那度胺抗性细胞系的活性
IC<sub>50</sub>(μM) 对照物 R1-10 R2-10 R3-10 R4-10
来那度胺 1 >30 >30 >30 >30
泊马度胺 0.09 >30 >30 6.3 14
化合物I-S 0.01 1.32 1.20 0.51 1.58
6.2.8巨核细胞集落形成分析
用在具有化合物/IL-3/IL-6/Tpo的半固体胶原基质中处理14-16天的正常人体骨髓进行集落形成测定，以及结果总结在表7中。数据表明，化合物I-S抑制了巨核细胞祖细胞。
表7.在巨核细胞集落形成测定中观察到的抑制
Figure RE-GDA0001659539780000861
Figure RE-GDA0001659539780000871
6.2.9DLBCL细胞中对NF B活性的抑制作用
用测试化合物或IKK1/2双重抑制剂(用作阳性对照抑制剂)将DLBCL 细胞处理2天。处理后，用利用来自细胞的核提取物的Active Motif转录因子测定对NF B活性进行了检测。式Ⅰ的外消旋化合物在浓度为1μM和 10μM时显著抑制了NF B p65和p50活性。式Ⅰ的外消旋化合物被发现抑制了ABC亚型(如TMD8和OCI-Ly10细胞)的一些DLBCL系中的NF B 活性。这些结果表明，式的化合物针对ABC-DLBCL细胞的抗增殖活性可能涉及对NF B信号转导的作用，以及基准NF B活性可以是响应于用该化合物进行的疗法的淋巴瘤肿瘤的预测生物标记。
6.2.10附加血管生成抑制测定
在各种血管生成抑制测定中对化合物I、I-R和I-S进行测试。化合物 I-S在人脐动脉测定中具有52nM的IC50，并且其效力是来那度胺的约25 倍以及是泊马度胺的约6倍。化合物I、I-R和I-S在大鼠主动脉测定中显示出适度的抗血管生成活性。
6.3小鼠基质胶血管生成模型
小鼠基质胶血管生成模型进行如下：将具有rhVegf、rhbFGF和肝素的基质胶插头插入接受10天药物治疗的C57B/6小鼠中。通过IHC对插头进行ms CD31分析。3和30mpk的化合物I显著抑制了血管生长(图15)。
6.4体内小鼠异体移植模型
6.4.1淋巴瘤模型
在WSU-DLCL2DLBCL异体移植模型中对作为单一药剂并且与美罗华的组合的化合物I进行测试(16图)。作为3和30mg/kg的单一剂的化合物I显示出了与30mg/kg来那度胺类似的肿瘤生长抑制性。当结合美罗华施用化合物I时，在测试过的所有组合治疗组中观察到了完全的消退(肿瘤体积<25mm3)(图16和表8)。
表8.在WSU-DLCL2DLBCL异种移植模型中化合物I结合美罗华
的功效
药物1(2mg/kg iv qw) 药物2 第44日无瘤生存
美罗华 2/10
美罗华 来那度胺(30mg/kg) 6/9
美罗华 化合物I(3mg/kg) 6/10
美罗华 化合物I(30mg/kg) 6/10
在DoHH2滤泡性淋巴瘤异种移植模型中对化合物I-S进行了测试，以及结果概括于表9中。数据表明，在单一疗法研究中2和40mg/kg的化合物I-S显著抑制了肿瘤生长(图17)。数据还表明，结合美罗华的3mg/kg 化合物I-S，相比单一疗法，显著抑制了肿瘤生长以及相比结合美罗华的30 mg/kg来那度胺，在抑制肿瘤生长方面更加有效(图18)。CD31IHC数据描述于图19。
表9.DoHH2滤泡性淋巴瘤异种移植模型中化合物I-S的活性
Figure RE-GDA0001659539780000881
Figure RE-GDA0001659539780000891
a91％S-对映体，9％R-对映体
b84％S-对映体，16％R-对映体
在Rec-1套细胞淋巴瘤异种移植模型中测试化合物I，且结果示于图20 中。
6.4.2多发性骨髓瘤模型
在NCI-H929多发性骨髓瘤异种移植模型中测试化合物I、I-R和I-S，且结果示于图21中。数据表明，化合物I和I-S以剂量依赖性方式显著抑制了H929肿瘤生长并且彼此可相互媲美。在第19天，化合物I-S显示出 30mg/kg时87％肿瘤生长抑制，3mg/kg时67％肿瘤生长抑制以及0.3mg/kg 时34％肿瘤生长抑制。
6.4.3胶质母细胞瘤模型
在U87胶质母细胞瘤异种移植模型中测试化合物I、I-R和I-S，且结果示于图22中。数据表明，化合物I和I-S在30mg/kg qd时显著抑制了U87 肿瘤生长。在一项研究中，30mg/kg的化合物I在第48天显示出>80％的肿瘤生长抑制，以及30mg/kg的化合物I-S在第48天显示出约60％的肿瘤生长抑制。在另一项研究中，15mg/kg的化合物I-S在第43天显示出约47％的肿瘤生长抑制。对于经测试的任何化合物，观察到没有显著的体重改变。
6.4.4结肠直肠模型
在HCT116结肠直肠异种移植模型中测试化合物I、I-R和I-S，且结果示于图23中。
6.4.5肝细胞模型
在Hep3b肝细胞异种移植模型中测试了化合物I、I-R和I-S，且结果示于图24中。
6.5药代动力学
大鼠和猴子中化合物I-S的药代动力学总结于表10中。
表10.大鼠和猴子中化合物I-S的药代动力学
Figure RE-GDA0001659539780000901
*67％S-对映体，33％R-对映体
**99.5％S-对映体，0.5％R-对映体
6.6CEREBLON模型
6.6.1CRBN泛素化测定
在HEK293T细胞中测量CRBN泛素化，所述细胞用氨基-末端His-生物素标记的CRBN构建体转染，然后用测试化合物预孵育了1小时，接着用蛋白体抑制剂处理(以阻滞泛素化蛋白质的降解)。将细胞裂解并处理以使用抗泛素抗体，通过SDS-PAGE和免疫印迹分析测量CRBN泛素化。
在一个实施方式中，化合物I-S在Cereblon(CRBN)泛素化测定中，使用如上述的程序得以测试并表现出0.19μM的IC50值，而来那度胺的IC50值是12.9μM以及泊马度胺的IC50值是21.6μM。在另一个实施方式中，化合物I-S抑制了CRBN蛋白质(IC50＝0.5μM)而非CRBN-YW/AA突变蛋白质的自动泛素化。
6.6.2沙利度胺亲和珠竞争测定
在具有通风盖的2L锥形瓶和摇瓶中按0.5x 106个细胞/mL接种人骨髓瘤U266细胞，按1.5×106个细胞/mL培育至对数期，细胞通过离心收集、计数并在PBS中洗涤，然后在液氮中冷冻团块。于室温下，在大约1-2x 108细胞/mL(10-20mg蛋白质/ml)的NP-40裂解缓冲液(0.5％NP40、50mM Tris HCl(pH 8.0)、150mM NaCl、0.5mM DTT、0.25mM PMSF、1x蛋白酶抑制剂混合物(印第安纳州印第安纳波利斯罗氏)中解冻U266细胞团块。通过离心(14,000rpm 30分钟4℃)清理细胞碎片和核酸。所得的上清液被储存于冰上，然后作为含CRBN的U266提取物被用于沙利度胺-类似物亲和珠结合测定。
使用来自日本Tamagawa Seiko Co的FG亲和珠，按照Ito等人, “Identificationof a primary target of thalidomide teratogenicity,”Science 327:1345-1350,2010中描述的方法制备沙利度胺-类似物偶联珠，并进行4℃储存达4周，然后用于测定中。
在竞争实验中，用5μl DMSO(对照)或含于DMSO的不同浓度的5μl 化合物预孵育(15分钟，室温)U266裂解物提取物的0.5ml(3-5mg蛋白质)等分试样。将沙利度胺类似物-偶联珠(0.3-0.5mg)加入蛋白质提取物并将样本转动(2小时，4℃)。珠粒用0.5ml NP40缓冲液洗涤三次，然后用SDS-PAGE样本缓冲液洗脱结合的蛋白质。使样本经受使用抗CRBN 65-76(1:10,000稀释液)和抗DDB1(1:2000稀释液)进行的SDS-PAGE 和免疫印迹分析。在沙利度胺亲和珠竞争测定中，用LI-COR奥德赛系统对 CRBN带密度进行定量；以及通过求至少三个DMSO对照物的平均值以及将各竞争样本中的CRBN表达为相对于100％结合的平均化的对照物， CRBN蛋白质的抑制百分比而确定CRBN的相对量。
在使用前1小时在DMSO中配制固体化合物原液(30mM)以及在 DMSO中制备连续稀释液，紧接着加入到提取物中。对于10mM溶液(或最终测定中的10uM溶液)，最初的30mM原液稀释度为1:3，紧接着是连续1:10的稀释度。
在摇瓶中将U266细胞培育至对数期，细胞通过离心收集、计数并在 PBS中洗涤，然后在液氮中冷冻团块。
用可变斜率将来自两项独立实验的数据(其中来自每项实验的样本经受两个独立的免疫印迹以及使用PrismGraph非线性回归分析绘制的对 CRBN信号密度相对于对照密度的计算)设定为对数抑制剂对响应。 PrismGraph程序计算每个化合物浓度点的SEM。
在沙利度胺亲和珠竞争测定中，使用如上述的程序测试化合物I-S以及将结果描述于图25中。数据表明，化合物I-S结合内源性人CRBN。在一个实施方式中，浓度为0.1μM的化合物I-S导致结合于亲和珠的约少于50％的CRBN而浓度为3μM的泊马度胺导致结合于亲和珠的约少于50％的 CRBN。
6.6.3B细胞恶液质的靶向Cereblon
描绘(S)-3-(4-((4-吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(“化合物I-S”)对CRBN结合、泛素化和细胞增殖的作用。CRBN 是包括CUL4A、DDB1和ROC-1的E3泛素连接酶复合物的组分，并发现为沙利度胺、来那度胺和泊马度胺的分子结合靶。
在竞争测定中，使用测试化合物-共轭珠进行CRBN结合研究。通过将不同浓度的化合物I-S或泊马度胺作为阳性对照物孵育细胞提取物来测量来自人U266多发性骨髓瘤(MM)细胞的内源性CRBN。用U266提取物孵育耦合到沙利度胺酸类似物的亲和珠以及，在对珠子充分洗涤之后，将结合的蛋白质洗脱。通过定量CRBN免疫印迹测定来确定CRBN与沙利度胺-偶联亲和珠的结合。
在HEK293T细胞中测量CRBN泛素化，所述细胞用氨基-末端His-生物素标记的CRBN构建体转染，然后用化合物预孵育了1小时，接着用 MG132蛋白体抑制剂处理(以阻滞泛素化蛋白质的降解)。将细胞裂解并处理以使用抗泛素抗体，通过SDS-PAGE和免疫印迹分析测量CRBN泛素化。在来那度胺-敏感和难治性多发性骨髓瘤细胞中进行细胞增殖研究。用化合物I-S处理来那度胺-抗性或敏感性H929MM细胞系5天，然后通过 7-氨基放线菌素D(“7-ADD”)染色对细胞增殖和活力进行评估。在于细胞培养物中使用固定化的抗CD3抗体刺激2天的纯化初级人T细胞中，测量 T细胞共刺激，以及通过ELISA测量细胞因子分泌。
通过在B细胞分化因子的存在下，将重组人IL-2(20U/mL)、IL-10 (50ng/mL)、IL-15(10ng/mL)、His-标记的CD40配体(50ng/mL)、多组氨酸小鼠IgG1抗体(5μg/mL)和ODN2006-人TLR9配体(10μg/mL) 培养4天，随后将IL-2、IL-10、IL-15和IL-6(50ng/mL)培养另外3天来测量正常供体外周血单核细胞对免疫球蛋白M和G(“IgG和IgM”)的生产。通过ELISA测量IgM和IgG。
在竞争CRBN结合研究中，采用浓度为3uM的泊马度胺的预孵育导致结合于亲和珠的约少于50％的CRBN，而浓度为0.1μM的化合物I-S导致类似的CRBN结合。在经转染的HEK293T细胞中的CRBN泛素化研究导致如下的效力：化合物I-S IC50＝0.19μM；来那度胺IC50＝12.9μM；以及泊马度胺IC50＝21.6μM。化合物I-S抑制增殖的IC50值在从亲本H929细胞系中的0.01μM和经DMSO处理的亚克隆中的0.04μM到来那度胺抗性亚克隆中的0.51-1.58μM的范围内移动。
用化合物I-S处理H929细胞24小时之后，细胞周期(S阶段)中50％的减少显而易见。在48小时时，化合物I-S降低了存活素和视网膜母细胞瘤蛋白质(“pRB”)的表达并增加了细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27的表达。化合物I-S以约0.29nM的EC50(较之于泊马度胺的10nM)共刺激了T细胞对IL-2的生产。化合物I-S以分别为0.35和2.1nM的IC50(较之于泊马度胺的17nM和63nm)抑制了IgM和IgG的生产。
结果表明，在本系统中，化合物I-S以泊马度胺约30倍的亲和力结合 CRBN，并且以泊马度胺约110倍的效力，抑制CRBN泛素化。化合物I-S 以泊马度胺约34倍的效力共刺激T细胞对IL-2的生产，并且以泊马度胺约 30至48倍的效力抑制免疫球蛋白的生产。
6.7临床方案
提供式I的化合物或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物被晚期实体瘤、非何杰金氏淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者口服时的安全性、耐受性、药代动力学和功效的临床研究。采用非耐受剂量(NTD)、最大耐受剂量(MTD)和推荐的2期剂量(RP2D)。还对肿瘤活检治疗前和治疗过程中化合物对血管生成生物标记的作用也进行评价。
研究设计：本研究由两部分组成：剂量递增(A部分)与剂量扩增(B 部分)。在A部分中，患者接受单个和多个递增剂量的式I的化合物或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物，以测量药代动力学(PK)并确定最大耐受剂量(MTD)和推荐的2期剂量(RP2D)。将标准剂量(3+3) 递增设计(Simon等人，1997)用以识别初始毒性。以100％的剂量增量对含三位对象的初始组(cohort)施用式I的化合物或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物(0.5mg每天一次)，直到在第一周期内第一例3级或更高毒性被怀疑与药物有关，届时该特定组扩展到总共六个对象。启动这种标准的增量方案，以建立非耐受剂量(NTD)和MTD。还可以对剂量组中较小的增量和附加的对象进行安全评估。在A部分中治疗并评估大约 20至40名对象；然而，A部分中的对象总数取决于建立MTD所需的剂量组的数目。当周期1期间，所述组中6位可评价的对象中2位或更多位经历药物有关的剂量受限毒性(DLT)时，则剂量被认为是NTD。当NTD建立时，剂量递增便停止。当周期1期间，6位可评价的对象中0位或1位经历DLT时，MTD被定义为低于NTD的最后剂量水平。可能需要任何剂量组内中间性剂量(即介于NTD和NTD前的最后剂量水平之间的剂量)或附加对象以更精确地确定MTD和RP2D。
在B部分中，基于来自A部分的安全性、PK和/或PD数据，对象可能以MTD和/或较低剂量水平的剂量开始。治疗通过肿瘤类型分层的约100 位对象(每组高达20位)并于每两个治疗周期后对其进行安全性和抗肿瘤活性评估。适当地确定剂量和给药方案。在B部分期间，适当的时候，定期检讨有关研究延续的安全数据。
研究人群：18岁或以上的晚期实体瘤(ST)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤(MM)或晚期无法切除的实体肿瘤男性和女性患者，包括用标准疗法已经取得了进展(或没能有耐受性)或者对其没有标准抗癌疗法的对象。选定的肿瘤类型包括转移性乳腺癌(MBC)、胶质母细胞瘤(GBM)、肝细胞癌(HCC)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和多发性骨髓瘤(MM)。
给药和研究的持续时间：在周期1期间，仅在A部分中，在第1日对每位对象施用单一日剂量的式I的化合物或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物，之后是48小时观察和PK采样周期，在第1日继之以每日不间断给药达28天(周期1＝30天)。在随后的部分A的周期中，在28 天的周期内，通过从第1天至第28天连续给药治疗对象。式I的化合物或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物在初始剂量中以0.1、0.5、1、2、 4,5、7.5、10、20、25、50或100mg的剂量每日给药一次或两次。该剂量可以是每日给药一次的0.1、0.5、1、2、4、5、7.5、10mg。该剂量可以是每日给药两次的50、25或10mg。治疗期间，可以将剂量从起始剂量向上或向下调节。如上所述，如果需要的话，可以以循环的方式施用药物。
在B部分中，对象从一开始接受28天连续给药。最初单剂量没有之后没有48小时PK收集周期。
如果有关于疾病进展、不可接受的毒性或对象/医生停止的决定的证据，则中止治疗。对象可以继续无间断地接受化合物，直至他们如审查者所判断的，获益。
入选发生超过大约24个月。积极治疗和对象随访的结束可能花费额外的3-6个月。
研究治疗：提供作为0.1mg、0.5mg、1mg和3mg胶囊的式I的化合物；或者其对映异构体或对映异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物用于口服。将该化合物包装在含有药物的箱子中的瓶子内达28天。
在A部分(在剂量递增阶段)中，单剂量PK后，所述剂量水平开始于每日一次0.5mg。在第一剂量被施用至任何组中的最后一个对象之后，在下一个更高的、协议规定的剂量组可以开始前，将对象观察至少30天。剂量递增直到经由主要研究者和赞助商的医疗监护仪组成的安全审查委员会(SRC)批准才被允许。
在B部分中，对象可以基于来自A部分的安全性、PK和PD评估，以 MTD和/或较低的剂量水平接受式I的化合物或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或者多晶型物。对大约100位对象(多达20组中的预选类型的肿瘤)进行安全性和抗肿瘤作用评估。
功效评估概述：每2个周期后对对象进行功效评价。响应是初级功效变量。肿瘤响应基于实体瘤响应评价标准(RECIST 1.1)、NHL国际研讨会标准(IWC)、多发性骨髓瘤国际统一响应标准(IURC)(附录A，第 18.1节)或GBM神经肿瘤学响应评估(RANO)工作组响应评估。
次级/探索性终点包括血液和肿瘤的生物标记测量、病理响应以及与药物基因组学研究结果的关联。还审查了辅助功效变量(例如ECOG性能状态、PET成果)；此外，使用DCE-MRI通过体积转移常数(Ktrans)和初始AUC(IAUC)测量低血管形成(hypovascularization)变化。
安全性评估概述：不良事件、临床实验变量、12导联心电图(集中审查)、LVEF评估、体格检查和生命体征是这项研究的安全变量。
药代动力学评估概述：在第一治疗周期期间，从连续血液和尿液集合中确定式I化合物及其代谢产物的PK特征。可能的情况下，这些与药效学 (PD)成果相关。
如上所述的实施例被提供以向本领域普通技术人员提供关于如何制造和使用所要求保护的实施方案的完整披露和说明以及并非旨在限制本文披露的内容的范围。对本领域技术人员显而易见的修改意在落入下面的权利要求的范围之内。本说明书中引入的所有出版物、专利和专利申请以引用方式被并入本文，如同每个这样的出版物、专利或专利申请被特别地和单独地指明以引用方式被并入本文。
6.8在肾损伤患者中的用途
(S)-3-(4-((4-吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶 -2,6-二酮(“化合物I-S”)比vrtsin前免疫调节化合物(例如沙利度胺)更有效。免疫调节化合物在难治和/或复发和难治性疾病患者体内显示出显著的临床活性。肾功能损害是多发性骨髓瘤患者常见的共病(在超过40％患者中发生)。(Eleftherakis-Papapiakovou等人,LeukLymphoma 2011； 52(12):2299-2303)。
根据本文其他地方提供的治疗方案，用化合物I-S治疗具有肾损伤的多发性骨髓瘤患者。已知的是，将低水平的被代谢并经肾消除的某些免疫调节化合物作为母体药物消除。相关的免疫调节化合物(如泊马度胺)特征表明，暴露于母体药物实质上不会受肾功能程度的影响。

Claims (15)

1.具有以下结构的化合物(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮：
Figure FDA0003067084010000011
，
或者其药学上可接受的盐，联合包含利妥昔单抗的注射剂在制备用于治疗或者管控患者的非霍奇金淋巴瘤的药物中的用途；其中，所述药物含有(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮、或者其药学上可接受的盐的口服制剂。
2.权利要求1所述的用途，其中非霍奇金淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、低度恶性滤泡性淋巴瘤。
3.权利要求1所述的用途，其中该非霍奇金淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
4.权利要求1所述的用途，其中该非霍奇金淋巴瘤是滤泡性淋巴瘤。
5.权利要求1所述的用途，其中所述非霍奇金淋巴瘤是伯基特淋巴瘤。
6.权利要求1所述的用途，其中非霍奇金淋巴瘤是套细胞淋巴瘤。
7.权利要求1所述的用途，其中所述非霍奇金淋巴瘤是边缘区淋巴瘤。
8.权利要求1所述的用途，其中所述非霍奇金淋巴瘤是复发性或难治性的。
9.权利要求1-8任一项所述的用途，其中所述口服制剂被制备为以0.1至约100mg/日的量施用(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，或者其药学上可接受的盐。
10.权利要求9所述的用途，其中所述口服制剂被制备为以0.1至5mg/日的量施用所述化合物。
11.权利要求9所述的用途，其中所述口服制剂被制备为以0.1、0.2、0.5、1、2、2.5、3、4、5、7.5、10、15、20、25、50或者100mg/日的量施用所述化合物。
12.权利要求9所述的用途，其中所述口服制剂被制备为胶囊或者片剂。
13.权利要求12所述的用途，其中所述口服制剂被制备为包含10mg或者25mg的所述化合物的胶囊。
14.权利要求1-8任一项所述的用途，其中所述口服制剂被制备为在28日周期内施用21天，接着停药7天。
15.权利要求1-8任一项所述的用途，其中所述化合物是(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐。
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