MX2015001775A - Metodos de tratamiento de cancer usando 3-(4((4-(morfolinometil) bencil) oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2, 6-diona. - Google Patents

Metodos de tratamiento de cancer usando 3-(4((4-(morfolinometil) bencil) oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2, 6-diona.

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Abstract

En este documento se proveen métodos de tratamiento, prevención y/o manejo de cánceres, que comprenden administrar a un paciente 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperid in-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma.

Description

MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE CÁNCER USANDO 3-(4-((4- (MORFOLINOMETIL)BENCIL)OXI)-1-OXOISOINDOLIN-2-IL)PIPERIDIN- 2,6-DIONA Esta solicitud reclama prioridad de las solicitudes provisionales de E.U.A. Nos.61/681,447, presentada el 9 de agosto de 2012 y 61/722,727, presentada el 5 de noviembre de 2012, ambas de las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. 1. Campo de la invención En este documento se proveen métodos de tratamiento, prevención y/o el manejo de cánceres, que comprenden administrar a un paciente 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma. 2. Antecedentes de la invención 2.1 Patobiología del cáncer El cáncer se caracteriza principalmente por un aumento en el número de células anormales derivadas de un tejido normal dado, invasión de tejidos adyacentes por estas células anormales o propagación linfática o por transmisión sanguínea de células malignas a ganglios linfáticos regionales y a sitios distantes (metástasis). Los datos clínicos y estudios biológicos moleculares indican que el cáncer es un proceso de múltiples etapas que comienza con cambios preneoplásicos de poca importancia, que pueden progresar bajo ciertas condiciones a neoplasia. La lesión neoplásica puede evolucionar clonalmente y desarrollar una capacidad creciente de invasión, crecimiento, metástasis y heterogeneidad, especialmente bajo condiciones en las que las células neoplásicas escapan de la monitoreo inmunológica del hospedero. Roitt, I., Brostoff, J y Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3a ed., Mosby, St. Louis, Missouri, 1993).
Existe una enorme variedad de cánceres que se describen en detalle en la literatura médica. Ejemplos incluyen cáncer de pulmón, colon, recto, próstata, mama, cerebro e intestino. La incidencia de cáncer sigue aumentando con el envejecimiento de la población en general, a medida que se desarrollan nuevos tipos de cáncer, y a medida que crecen las poblaciones susceptibles (por ejemplo, personas infectadas con SIDA o excesivamente expuestas a la luz solar). Por lo tanto, existe una tremenda demanda de nuevos métodos y composiciones que se pueden usar para tratar pacientes con cáncer.
Muchos tipos de cánceres están asociados con la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis. Varios de los mecanismos implicados en la angiogénesis inducida por tumor han sido dilucidados. El más directo de estos mecanismos es la secreción por las células tumorales de citocinas con propiedades angiogénicas. Ejemplos de estas citocinas incluyen el factor de de crecimiento fibroblástico ácido y básico (a, b-FGF), angiogenina, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), y TNF-a. Alternativamente, las células tumorales pueden liberar péptidos angiogénicos a través de la producción de proteasas y la posterior degradación de la matriz extracelular en donde se almacenan algunas citocinas (por ejemplo, b-FGF). La angiogénesis también puede ser inducida indirectamente a través del reclutamiento de células inflamatorias (particularmente macrófagos) y su posterior liberación de citocinas angiogénicas (por ejemplo, TNF-a, b-FGF).
Linfoma se refiere a cánceres que se originan en el sistema linfático. El linfoma se caracteriza por neoplasias malignos de linfocitos -linfocitos B y linfocitos T- (es decir, las células B y células T). El linfoma generalmente comienza en los ganglios linfáticos o recolecciones de tejido linfático en los órganos, incluyendo, pero sin limitarse a, estómago o intestinos. El linfoma puede implicar la médula ósea y la sangre en algunos casos. El linfoma puede extenderse de un sitio a otras partes del cuerpo.
El tratamiento de varias formas de linfomas se describe, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No.7,468,363, cuya totalidad se incorpora aquí por referencia. Dichos linfomas incluyen, pero no se limitan a, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células B, linfoma activado de células B, linfoma difuso de células B (DLBCL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma de centro folicular, linfoma transformado, linfoma linfocítico de diferenciación intermedia, linfoma linfocítico intermedio (ILL), linfoma linfocítico pobremente diferenciado difuso (PDL), linfoma centrocítico, linfoma de células hendidas pequeñas difuso (DSCCL), linfomas de células T periféricas (PTCL), linfoma de células T cutáneo y linfoma de zona del manto y linfoma linfoma de bajo grado.
El linfoma no Hodgkin (LNH) es el quinto cáncer más común en hombres y mujeres en los Estados Unidos, con un estimado de 63,190 nuevos casos y 18,660 muertes en 2007. Jemal A, et al, CA Cáncer J Clin 2007; 57(1): 43-66. La probabilidad de desarrollar NHL aumenta con la edad y la incidencia de LNH en las personas mayores ha aumentado constantemente en la última década, causando preocupación por la tendencia al envejecimiento de la población estadounidense. Id. Clarke CA, et al. Cáncer 2002.; 94(7):2015-2023.
El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) representa aproximadamente un tercio de los linfomas no Hodgkin. Mientras que algunos pacientes con DLBCL se curan con la quimioterapia tradicional, el resto muere de la enfermedad. Los fármacos contra el cáncer causan agotamiento rápido y persistente de los linfocitos, posiblemente mediante la inducción de apoptosis directa en las células T y B maduras. Véase K. Stahnke. et al, Blood 2001, 98:3066-3073. Se ha mostrado que el conteo de linfocitos absoluto (ALC) es un factor de pronóstico en el linfoma no Hodgkin folicular y los últimos resultados han sugerido que ALC en el momento del diagnóstico es un importante factor de pronóstico en el linfoma difuso de células B. Véase D. Kim et al, Journal of Clinical Oncology , 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Parte I. Vol 25, No.18S (Suplemento del 20 de junio), 2007:8082.
Leucemia se refiere a los tumores malignos de los tejidos que forman la sangre. Varias formas de leucemia se describen, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No.7,393,862 y la solicitud de patente provisional No. 60/380,842, presentada el 17 de mayo de 2002, los totalidad de las cuales se incorpora aquí por referencia. Aunque se ha reportado que los virus causan varias formas de leucemia en animales, las causas de la leucemia en seres humanos son, en gran medida, desconocidos. The Merck Manual (El Manual Merck) , 944-952 (17a ed., 1999). La transformación a la malignidad se produce normalmente en una sola célula a través de dos o más etapas, con posterior proliferación y expansión clonal. En algunas leucemias, translocaciones cromosómicas específicas se han identificado con la morfología celular leucémica consistente y características clínicas especiales (por ejemplo, translocaciones de 9 y 22 en la leucemia mieloide crónica, y de 15 y 17 en leucemia promielocítica aguda). Las leucemias agudas son predominantemente poblaciones de células no diferenciadas y las leucemias crónicas, formas de células más maduras.
Las leucemias agudas se dividen en los tipos linfoblástico (ALL) y no linfoblástico (ANLL). The Merck Manual , 946-949 (17a ed., 1999). Se pueden subdividir además por su aspecto morfológico y citoquímico de acuerdo con la clasificación francesa-estadounidense-británica (FAB) o de acuerdo a su tipo y grado de diferenciación. El uso de células B y células T específicas y anticuerpos monoclonales de antígenos mieloides son los más útiles para la clasificación. ALL es predominantemente una enfermedad de la infancia que se establece por los hallazgos de laboratorio y examen de médula ósea. ANLL, también conocida como leucemia mielógena aguda o leucemia mieloblástica aguda (LMA), se produce en todas las edades y es la leucemia aguda más común entre los adultos; es la forma normalmente asociada con la irradiación como un agente causante.
Las leucemias crónicas se describen como los tipos linfocítico (CLL) o mielocítico (CML). The Merck Manual , 949- 952 (17a ed., 1999). CLL se caracteriza por la aparición de linfocitos maduros en la sangre, médula ósea y órganos linfoides. El sello distintivo de CLL es linfocitosis absoluta sostenida (> 5,000/m1) y un aumento de linfocitos en la médula ósea. La mayoría de los pacientes de CLL también tienen la expansión clónales de linfocitos con características de células B. La LLC es una enfermedad de la mediana edad o de edad avanzada. En CML, el rasgo característico es la predominancia de células granulocíticas de todos los estadios de diferenciación en la sangre, médula ósea, el hígado, el bazo y otros órganos. En el paciente sintomático en el momento del diagnóstico, el conteo de glóbulos blancos totales (WBC) suele ser de aproximadamente 200,000/m1, pero puede alcanzar 1,000,000/m1. CML es relativamente fácil de diagnosticar debido a la presencia del cromosoma Philadelphia.
Además de la categorización aguda y crónica, las neoplasias se clasifican también en base a las células que dan lugar a dicho trastorno en precursor o periférico. Véase, por ejemplo, la publicación de patente de E.U.A. No. 2008/0051379, cuya descripción se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Las neoplasias precursoras incluyen ALLs y linfomas linfoblásticos y ocurren en los linfocitos antes de que se hayan diferenciado en cualquiera de células T o B. Las neoplasias periféricos son los que ocurren en los linfocitos que se han diferenciado en cualquiera de las células B o T. Dichas neoplasias periféricas incluyen, pero no se limitan a, CLL de células B, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmacítico, linfoma de células del manto, linfoma folicular, linfoma de células B de la zona marginal extranodal de tejido linfoide asociado a la mucosa, linfoma de la zona marginal nodal, linfoma esplénico de la zona marginal, leucemia de células pilosas, plasmocitoma, linfoma difuso de células B y linfoma de Burkitt. En más del 95 por ciento de los casos de CLL, la expansión clonal es de un linaje de células B. Véase Cáncer: Principies & Practice of Oncology (3a. Edición) (1989) (pp· 1843-1847). En menos de 5 por ciento de los casos de CLL, las células tumorales tienen un fenotipo de células T. A pesar de estas clasificaciones, sin embargo, el deterioro patológico de la hematopoyesis normal es el sello de todas las leucemias.
El mieloma múltiple (MM) es un cáncer de células plasmáticas en la médula ósea. Normalmente, las células plasmáticas producen anticuerpos y juegan un papel clave en la función inmunológica. Sin embargo, el crecimiento incontrolado de estas células conduce a dolor y fracturas de huesos, anemia, infecciones y otras complicaciones. El mieloma múltiple es el segundo cáncer hematológico más común, aunque las causas exactas del mieloma múltiple siguen siendo desconocidas. El raieloma múltiple causa altos niveles de proteínas en la sangre, orina y órganos, incluyendo pero sin limitarse a proteína M y otras inmunoglobulinas (anticuerpos), albúmina y beta-2-microglobulina. La proteína M, abreviatura de la proteína monoclonal, también conocida como paraproteína, es una proteína particularmente anormal producida por las células plasmáticas de mieloma y se puede encontrar en la sangre o en la orina de casi todos los pacientes con mieloma múltiple.
Los síntomas esqueléticos, incluyendo dolor de los huesos, son algunos de los síntomas clínicamente más significativos de mieloma múltiple. Las células plasmáticas malignas liberan factores estimulantes de osteoclastos (incluyendo IL-1, IL-6 y TNF) que hacen que el calcio se lixivie de los huesos causando lesiones líticas; la hipercalcemia es otro síntoma. Los factores estimulantes de osteoclastos, también conocidos como citocinas, pueden prevenir la apoptosis, o muerte de células de mieloma. El cincuenta por ciento de los pacientes tienen lesiones esqueléticas relacionadas con el mieloma radiológicamente detectable en el momento del diagnóstico. Otros síntomas clínicos comunes para el mieloma múltiple incluyen polineuropatía, anemia, hiperviscosidad, infecciones e insuficiencia renal.
Los tumores sólidos son masas anormales de tejido que pueden contener, pero por lo general no contienen, quistes o áreas líquidas. Los tumores sólidos pueden ser benignos (no cancerosos) o malignos (cáncer). Los diferentes tipos de tumores sólidos se denominan así por el tipo de células que los forman. Ejemplos de tipos de tumores sólidos incluyen, pero no se limitan a melanoma maligno, carcinoma suprarrenal, carcinoma de mama, cáncer de células renales, carcinoma de páncreas, carcinoma de células no pequeñas de pulmón (NSCLC) y carcinoma de origen primario desconocido. Los fármacos comúnmente administrados a pacientes con diversos tipos o etapas de tumores sólidos incluyen, pero no se limitan a, celebrex, etopósido, ciclofosfamida, docetaxel, apecitabine, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF, o una combinación de los mismos.
Aunque los pacientes que logran una remisión completa después de la terapia inicial tienen una buena posibilidad de cura, menos del 10% de aquellos que no responden o que tienen recaída logran una cura o una respuesta que dura más de 3 años. Véase Cerny T, et al., Ann Oncol . , 2002; 13 Suppl 4: 211-216.
Se sabe que rituximab agota las células B normales del hospedero. Véase M. Aklilu et al., Annals of Oncology. 15: 1109-1114, 2004. Los efectos inmunológicos a largo plazo de agotamiento de células B con rituximab y las características del acervo de células B reconstituyentes en pacientes con linfoma no están bien definidos, a pesar del amplio uso de esta terapia. Véase Jennifer H. Anolik et al., Jennifer H. Anolik et al., Clinical Immunology, vol. 122, número 2, febrero de 2007, páginas 139-145.
El enfoque para los pacientes con enfermedad recidivante o resistente al tratamiento se basa en gran medida en los tratamientos experimentales, seguido de trasplante de células madre, que pueden no ser apropiados para pacientes con un estado funcional deficiente o edad avanzada. Por lo tanto, existe una tremenda demanda de nuevos métodos que puedan ser utilizados para tratar pacientes con NHL.
El vínculo entre el cáncer de un metabolismo celular alterado ha sido bien establecido. Véase Cairns, RA, et al. Nature Rev. , 2011, 11:85-95. El entendimiento del metabolismo de las células tumorales y los cambios genéticos asociados de las mismas pueden conducir a la identificación de mejores métodos de tratamiento del cáncer. Id. Por ejemplo, la supervivencia y la proliferación de las células tumorales a través de un aumento en el metabolismo de la glucosa se ha vinculado a la vía de PIK3, por lo que las mutaciones en genes supresores de tumores tales como PTEN activan el metabolismo de las células tumorales. Id. AKT1 (también conocido como, PKB) estimula el metabolismo de la glucosa asociada con el crecimiento de células tumorales por diversas interacciones con PFKFB3, ENTPD5, mTOR y TSC2 (también conocido como, tuberina). Id.
Los factores de transcripción HIF1 y HIF2 son en gran parte responsables de la respuesta celular a condiciones de bajo oxígeno a menudo asociados a tumores. Id. Una vez activado, HIF1 promueve la capacidad de las células tumorales para llevar a cabo la glucólisis. Id. Por lo tanto, la inhibición de HIF1 puede desacelerar o revertir el metabolismo de las células tumorales. La activación de HIF1 se ha relacionado con PI3K, proteínas supresoras de tumores, tales como VHL, succinato deshidrogenasa (SDH) y fumarato hidratasa. Id. El factor de transcripción oncogénico MYC también se ha relacionado con el metabolismo de las células tumorales, específicamente la glucólisis. Id. MYC también promueve la proliferación celular por las vías metabólicas de glutamina. Id.
La proteína quinasa activada por AMP (AMPK) funciona como un punto de control metabólico que las células tumorales deben superar para proliferar. Id. Se han identificado varias mutaciones que suprimen la señalización de AMPK en células tumorales. Véase Shackelford, DB y Shaw, R.J., Nature C ncer Rev. , 2009, 9:563-575. STK11 ha sido identificado como un gen supresor de tumor relacionado con el papel de la AMPK. Véase Cairns, R.A., et al. Nature Rev. 2011, 11:85-95.
El factor de transcripción p53, un supresor tumoral, también tiene un papel importante en la regulación del metabolismo celular. Id. La pérdida de p53 en las células tumorales puede ser un contribuyente importante a cambios en el metabolismo de las células tumorales a la vía glucolítica. Id. El factor de transcripción de OCT1, otro objetivo potencial para agentes quimioterapéuticos, podrá cooperar con p53 en la regulación del metabolismo de las células tumorales. Id.
La piruvato quinasa M2 (PKM2) promueve cambios en el metabolismo celular que confieren ventajas metabólicas a las células del cáncer al soportar la proliferación celular. Id. Por ejemplo, se han encontrado que las células de cáncer de pulmón que expresan PKM2 sobre PKM1 tienen dicha ventaja. Id. En la clínica, PKM2 ha sido identificado como siendo sobreexpresado en un número de tipos de cáncer. Id. Por lo tanto, PKM2 puede ser un biomarcador útil para la detección temprana de tumores.
Las mutaciones en isocitrato deshidrogenasas IDH1 e IDH2 se han relacionado con tumorigénesis, específicamente, en glioblastoma y leucemia mieloide aguda. Véase Mardis, E.R. et al., N. Engl . J. Med, 2009, 361:1058-1066; Parsons, D.W. et al., Science, 2008, 321:1807-1812.
La incidencia del cáncer sigue aumentando con el envejecimiento de la población en general, a medida que se desarrollan nuevos tipos de cáncer, y a medida que las poblaciones susceptibles (por ejemplo, las personas infectadas con SIDA, las personas mayores o excesivamente expuestas a la luz solar) crecen. Por lo tanto, existe una tremenda demanda de nuevos métodos, tratamientos y composiciones que se puedan usar para tratar pacientes con cáncer, incluyendo pero sin limitarse a aquellos con linfoma, NHL, mieloma múltiple, AML, leucemias y tumores sólidos.
Por consiguiente, los compuestos que pueden controlar y/o inhibir la angiogénesis no deseada o inhibir la producción de ciertas citocinas, incluyendo TNF- , pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de diversas formas de cáncer. 2.2 Métodos de tratamiento de cáncer La terapia de cáncer actual puede implicar cirugía, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento de radiación para erradicar las células neoplásicas en un paciente (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, Medicine, vol.3, Rubenstein y Federman, eds., Capítulo 12, Sección IV). Recientemente, la terapia de cáncer también podría implicar terapia biológica o inmunoterapia. Todos estos enfoques pueden plantear inconvenientes significativos para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede estar contraindicada debido a la salud de un paciente o puede ser inaceptable para el paciente. Además, la cirugía no puede remover por completo el tejido neoplásico. La radioterapia es eficaz sólo cuando el tejido neoplásico exhibe una mayor sensibilidad a la radiación que el tejido normal. La radioterapia también puede a menudo provocar efectos secundarios graves. La terapia hormonal rara vez se da como un solo agente. Aunque la terapia hormonal puede ser eficaz, a menudo se usa para prevenir o retrasar la recurrencia del cáncer después de que otros tratamientos han removido la mayoría de las células cancerosas . Ciertas terapias biológicas y otras son limitadas en número y pueden producir efectos secundarios tales como erupciones o inflamaciones, síntomas parecidos a la gripe, incluyendo fiebre, escalofríos y fatiga, problemas del tracto digestivo o reacciones alérgicas.
Con respecto a la quimioterapia, hay una diversidad de agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento del cáncer. Un número de agentes quimioterapéuticos de cáncer actúan mediante la inhibición de la síntesis de ADN, ya sea directamente o indirectamente mediante la inhibición de la biosíntesis de los precursores de trifosfato de desoxirribonucleótidos, para evitar la replicación del ADN y la división celular concomitante. Gilman et al., Goodman and Gilman ' s : The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima Ed. (McGraw Hill, New York).
A pesar de la disponibilidad de una variedad de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia tiene muchos inconvenientes. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., Cap. 12, secc. 10, 1998. Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos, y la quimioterapia provoca efectos secundarios significativos y a menudo peligrosos, incluyendo náuseas graves, depresión de la médula ósea, e inmunosupresión. Además, incluso con la administración de combinaciones de agentes quimioterapéuticos, muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a agentes quimioterapéuticos. De hecho, las células resistentes a los agentes quimioterapéuticos particulares usados en el protocolo de tratamiento a menudo demuestran ser resistentes a otros fármacos, incluso si esos agentes actúan por diferentes mecanismos de aquellos de los fármacos usados en el tratamiento específico. Este fenómeno se conoce como resistencia a múltiples fármacos. Debido a la resistencia a los fármacos, muchos cánceres demuestran ser refractarios a los protocolos de tratamiento de quimioterapia estándar.
Existe una necesidad significativa de métodos seguros y eficaces de tratamiento, prevención y manejo de cáncer, particularmente para cánceres que son refractarios a tratamientos convencionales, tales como cirugía, radioterapia, quimioterapia y terapia hormonal, reduciendo o evitando así las toxicidades y/o efectos secundarios asociados con las terapias convencionales. 2.3 Cereblon La proteína Cereblon (CRBN) es una proteína de 442 aminoácidos conservada de planta a humano. En los seres humanos, el gen CRBN ha sido identificado como un gen candidato de un retraso mental recesivo no sindrómico autosómica (ARNSMR). Véase Higgins, JJ et al, Neurology, 2004, 63: 1927-1931. CRBN se caracterizó inicialmente como una nueva proteína que contenía RGS que interactuaba con una proteína de los canales de potasio activada por calcio (SL01) en el cerebro de rata, y más tarde se demostró que interactuaba con un canal de cloruro regulado por voltaje (CIC-2) en la retina con AMPK7 y DDB1. Véase Jo, S. et al, J. Neurochem, 2005, 94:1212-1224; Hohberger B. y otros, FEBS Lett, 2009, 583:633-637; Angers S. y otros, Nature, 2006, 443:590-593. DDB1 se identificó originalmente como una proteína de reparación por escisión de nucleótidos que se asocia con la proteína 2 (DDB2) de unión a ADN dañada. Su actividad defectuosa hace que el defecto de reparación en los pacientes con grupo de complementación E de xeroderma pigmentoso (XPE). DDB1 también parece funcionar como un componente de numerosos complejos de ubiquitina-proteína ligasa E3 de distintos DCX (DDBl-CUL4-X-box) que median la ubiquitinación y la degradación proteosomal subsiguiente de proteínas objetivo. CRBN también ha sido identificado como un objetivo para el desarrollo de agentes terapéuticos para enfermedades de la corteza cerebral. Véase el documento WO 2010/137547 Al.
Cereblon recientemente ha sido identificado como un objetivo molecular clave que se une a la talidomida para causar defectos de nacimiento. Véase Ito, T. et al, Science, 2010, 327:1345-1350. Se encontró que DDB1 interactúa con CRBN y, por tanto, se asoció indirectamente con talidomida. Además, la talidomida fue capaz de inhibir la auto-ubiquitinación de CRBN in vitro, lo que sugiere que la talidomida es un inhibidor de la ubiquitina ligasa E3. Es importante destacar que esta actividad fue inhibida por la talidomida en las células de tipo silvestre, pero no en células con sitios de unión a CRBN mutados que impiden la unión de la talidomida. El sitio de unión de la talidomida fue mapeado a una región altamente conservada de 104 aminoácidos C-terminal en CRBN. Mutantes puntuales individuales en CRBN, Y384A y W386A eran defectuosos para la unión de la talidomida, con el mutante de doble punto teniendo la actividad de unión de la talidomida más bajo. Un enlace entre CRBN y el efecto teratogénico de la talidomida fue confirmado en modelos animales de pez cebra y embriones de pollo.
El entendimiento de la talidomida y otros objetivos de fármacos permitirán la definición de los mecanismos moleculares de eficacia y/o toxicidad y puede conducir a fármacos con mejores perfiles de eficacia y toxicidad.
Las células plasmáticas humanas (PCs) y sus precursores juegan un papel esencial en la respuesta inmunológica humoral, pero igualmente dan lugar a una variedad de trastornos de células B malignas, incluyendo el mieloma múltiple. La diferenciación de las células B en células plasmáticas secretoras de anticuerpos es un componente crucial de la respuesta inmunológica. Véase Jacob et al, Autoimmunity 2010, 43 (1), 84-97. Se han identificado un pequeño número de factores de transcripción que guían el programa de desarrollo que conduce a la diferenciación de células plasmáticas. PAX5 y BCL6 se expresan en células B activadas y actúan predominantemente por la represión de la diferenciación. PAX5 reprime los genes asociados con un número de genes, incluyendo PRDM1 (el gen que codifica la proteína BLIMP-1), XBP1, y IGJ (cadena J). BCL6 suprime el desarrollo de células plasmáticas en parte por la represión de PRDM1. Véase Jourdan et al, Blood 2009, 114 (10), 5173- 5181; Kallies y otros, Immunity 2007, 26 (5), 555-566; Lenz et al, N. Engl . J. Med. 2010, 362, 1417-1429. La diferenciación y la secreción de inmunoglobulina (Ig) alta también requiere IRF-4, XBP-1, y BLIMP-1. La expresión de IRF-4 aumenta notablemente con la diferenciación, que es esencial para la formación de células plasmáticas y secreción de Ig. XBP-1 controla directamente los aspectos de la vía secretora y es fuertemente inducida en células plasmáticas por una combinación de pérdida de represión de genes mediada por PAX5 y el control postranscripcional. BLIMP-1 se expresa en las células plasmáticas, pero está ausente de las etapas anteriores de la ontogenia de las células B. Véase Jourdan et al, Blood 2009, 114 (10), 5173-5181; Kallies et al., Immunity 2007, 26(5), 555-566; Lenz et al, N. Engl . J. Med. 2010, 362, 1417-1429. Lenalidomida, un compuesto inmunomodulador, ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del mieloma múltiple y linfornas ABC. Las actividades potenciales de compuestos inmunomoduladores sobre las células B normales incluyen la activación o inhibición de células B de CD 19+ intactas (dependiendo del estímulo). En las células tumorales B, los compuestos inmunomoduladores inhiben la proliferación de mieloma múltiple y linfoma, la inducción del gen supresor de tumores (inhibidores de quinasas dependientes de cielina p21, p27, etc.), la polimerización de F-actina y la agrupación de CD20 en MCL y CLL, también inhiben la expresión de C/EBRb, IRF4, BLIMP-1 y XBP-1 en MM, e inhiben la activación de NF-KB en células de linfoma ABC.
CD44 (Pgp-1, H-CAM; Herraes; ECMR III; HUTCH-1) se expresa en leucocitos, eritrocitos y células epiteliales. Es el receptor para hialuronano, un componente principal de las matrices extracelulares y media la adhesión de los leucocitos, y participa en una amplia variedad de funciones celulares, incluyendo la activación de linfocitos (también considera un marcador de células B activadas), recirculación y anidamiento, hematopoyesis y metástasis tumoral. Véase Cichy y otros, Journal of Cell Biology 2003, 161 (5), 839-843. CD83 (BL11; HB15; proteína de activación de células B) se expresa en las células B y las células T después de la activación celular, células dendríticas, células de Langerhans y linfocitos. También expresa por las células B tras la activación y contribuye a la regulación de la función de las células B, y es expresada por las células B inmaduras y regula negativamente su posterior maduración y supervivencia en la periferia. Véase Breloer et al., Trends ín Immunology 2008, 29 (4), 186-194. El gen de cadena IGJ (cadena de unión a inmunoglobulina) se expresa sólo después de la diferenciación terminal de las células B en células plasmáticas por un Ag y/o la estimulación de citocinas. La cadena de IGJ expresada se incorpora en un pentámero de IgM o un dímero de IgA, y es necesaria tanto para la secreción celular como de la mucosa de los Abs. La expresión de la cadena J alta en pacientes con artritis reumatoide (RA) predice la falta de respuesta a rituximab. Los niveles de ARNm de línea basal elevados de IgJ (un marcador para plasmablastos secretores de anticuerpos) demostraron una reducción de las tasas de respuesta clínica a rituximab. Véase Owczarczyk et al, Science Transla tional Medicine 2011, 3 (101), 92.
También existe una necesidad de compuestos potentes que interactúen con cereblon y posteriormente inhiban la diferenciación de células B al linaje de plasmablasto/células plasmáticas. Dicho compuesto puede inhibir el desarrollo y/o supervivencia de plasmablastos y células plasmáticas, y reducir la producción de autoanticuerpos patógenos, lo que lleva a una disminución de la sintomatología de las enfermedades en donde la sobreproducción de autoanticuerpos es inherente a la fisiopatología. 3. Sumario de la invención En el presente documento se proveen métodos de tratamiento y prevención de cáncer, incluyendo el cáncer primario y metastásico, así como el cáncer que es refractario o resistente a la quimioterapia convencional, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, que tiene la estructura de la fórmula I: o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma como agente único o como una parte de una terapia de combinación.
En una modalidad, el compuesto es (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, que tiene la estructura de la fórmula I-S: En una modalidad, el compuesto es (R) -3-(4-((4 (morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, que tiene la estructura de la fórmula I-R: También en este documento se proveen métodos de manejo de cáncer (por ejemplo, prevención de su recurrencia, o alargamiento del tiempo de remisión), que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho manejo una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, polimorfo o de la misma.
Además, en este documento se proveen métodos de tratamiento, prevención o manejo de cáncer, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, prevención o manejo una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de 3- (4-((4-(morfolinometil) bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, polimorfo o de la misma; en combinación con una terapia convencional usada para tratar, prevenir o manejar el cáncer. Ejemplos de dichas terapias convencionales incluyen, pero no se limitan a, cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia .
En el presente documento se provee un método para tratar, prevenir o manejar cáncer, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, prevención, o manejo de una 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad que es suficiente para proveer una concentración plasmática del compuesto en estado de equilibrio, de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mM. En otra modalidad, la cantidad es suficiente para proveer una concentración plasmática máxima del compuesto en estado de equilibrio, de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mM. En otra modalidad, la cantidad es suficiente para proveer una concentración plasmática mínima del compuesto en estado de equilibrio, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mM. En otra modalidad, la cantidad es suficiente para proveer un área bajo la curva (AUC) del compuesto, que van desde aproximadamente 100 a aproximadamente 100,000 ng*hr/mL.
En ciertas modalidades, en este documento se proveen métodos para el tratamiento o manejo de linfoma, mieloma múltiple, leucemia y tumores sólidos.
En algunas modalidades, el linfoma se selecciona del grupo que consiste de linfoma de Hodkin, linfoma no Hodgkin, linfomas relacionados con SIDA, linfoma anaplásico de células grandes, linfoma angioinmunoblástico, linfoma blástica de células NK, linfoma de Burkitt, linfoma tipo Burkitt (pequeño linfoma no escindido celular, linfoma de linfocitos pequeños, linfoma cutáneo de células T, linfoma difuso de células B grandes, linfoma de células T de tipo enteropatía, linfoma linfoblástico, linfoma de células del manto, linfoma de la zona marginal, linfoma de células T nasal, linfoma pediátrico, linfomas de células T periféricos, linfoma primario del sistema nervioso central, linfomas transformadas, linfomas de células T relacionados con el tratamiento y macroglobulinemia de Waldenstrom.
En algunas modalidades, la leucemia se selecciona del grupo que consiste en leucemia mieloide aguda (AML), leucemia de células T, leucemia mieloide crónica (CML), leucemia linfocítica crónica (CLL) y leucemia linfoblástica aguda (ALL).
En algunas modalidades, el tumor sólido se selecciona del grupo que consiste de melanoma, tumores de cabeza y cuello, carcinoma de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de ovario, carcinoma de páncreas, carcinoma de próstata, carcinoma colorrectal y carcinoma hepatocelular.
En algunas modalidades, en este documento se proveen métodos para el tratamiento o manejo de linfornas no Hodgkin, incluyendo pero sin limitarse a, linfoma difuso de células B (DLBCL), usando los factores de pronóstico.
En algunas modalidades, en este documento se proveen métodos para el uso de biomarcadores de genes y proteínas como un predictor de la sensibilidad clínica para linfoma, linfoma no Hodgkin, miéloma múltiple, leucemia, AML, y/o tumores sólidos y la respuesta del paciente al tratamiento con 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma.
Los métodos provistos en este documento abarcan métodos para la detección o identificación de pacientes de cáncer, por ejemplo, linfoma, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, AML, y pacientes con tumores sólidos, para el tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma. En particular, en este documento se proveen métodos para la selección de pacientes que tienen una mayor tasa de respuesta a la terapia con 3-(4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma.
En una modalidad, en este documento se provee un método de predicción de la respuesta del tumor al tratamiento en un paciente con linfoma, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, AML o tumor sólido, el procedimiento comprendiendo la obtención de tejido tumoral del paciente, la purificar proteína o ARN del tumor, y medir la presencia o ausencia de un biomarcador por, v.gr., análisis de expresión de proteína o gen. La expresión monitoreada puede ser, por ejemplo, la expresión de ARNm o la expresión de proteína.
En ciertas modalidades, el biomarcador es un gen asociado con un fenotipo de células B activadas de DLBCL. Los genes se seleccionan del grupo que consiste en IRF4/MUM1, F0XP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDRM1. En una modalidad, el biomarcador es NF-KB.
En una modalidad, el ARNm o proteína se purifica a partir del tumor y la presencia o ausencia de un biomarcador se mide por el análisis de expresión de gen o proteína. En ciertas modalidades, la presencia o ausencia de un biomarcador se mide por PCR cuantitativa en tiempo real (QRT- PCR), microarreglo, citometría de flujo o inmunofluorescencia. En otras modalidades, la presencia o ausencia de un biomarcador se mide por metodologías basadas en prueba de inmunoabsorción ligado a enzima (ELISA) u otros métodos similares conocidos en la téenica.
En otra modalidad, en este documento se provee un método de predicción de la respuesta del tumor al tratamiento en un paciente con linfoma no Hodgkin, el método comprende la obtención de células tumorales del paciente, el cultivo de las células en presencia o ausencia de 3-(4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo de la misma, purificación de proteína o ARN a partir de las células cultivadas, y medición de la presencia o ausencia de un biomarcador mediante, por ejemplo, el análisis de la expresión de proteína o gen. La expresión monitoreada puede ser, por ejemplo, la expresión de ARNm o la expresión de proteína.
En otra modalidad, en este documento se provee un método para monitorear la respuesta del tumor al tratamiento con 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co- cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, en un linfoma, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, AML o paciente con un tumor sólido. El método comprende obtener una muestra biológica del paciente, medir la expresión de un biomarcador en la muestra biológica, la administración de 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) iperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, al paciente, obtener posteriormente una segunda muestra biológica del paciente, medir la expresión de biomarcadores en la segunda muestra biológica, y comparar los niveles de expresión, en donde un aumento del nivel de expresión de biomarcadores después del tratamiento indica la probabilidad de una respuesta del tumor eficaz. En una modalidad, una disminución del nivel de expresión de biomarcadores después del tratamiento indica la probabilidad de respuesta del tumor eficaz. La expresión del biomarcador monitoreado puede ser, por ejemplo, la expresión de AR m o la expresión de proteínas. La expresión en la muestra tratada puede aumentar, por ejemplo, en aproximadamente 1.5X, 2.0X, 3X, 5X, o más.
En otra modalidad, se provee un método para monitorear el acatamiento por el paciente con un protocolo de tratamiento de fármacos. El método comprende obtener una muestra biológica del paciente, medir el nivel de expresión de por lo menos un biomarcador en la muestra, y determinar si el nivel de expresión es aumentado o disminuido en la muestra del paciente en comparación con el nivel de expresión en una muestra de control no tratada, en donde una expresión aumentada o disminuida indica el acatamiento por el paciente con el protocolo de tratamiento de fármacos. En una modalidad, se incrementa la expresión de uno o más biomarcadores. La expresión de biomarcadores monitorizado puede ser, por ejemplo, la expresión de ARNm o la expresión de proteínas. La expresión en la muestra tratada puede aumentar, por ejemplo, en aproximadamente 1.5X, 2.0X, 3X, 5X, o más.
En otra modalidad, en este documento se provee un método para predecir la sensibilidad al tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, en un paciente con linfoma, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, AML o tumor sólido. En una modalidad, el paciente es un paciente con linfoma no Hodgkin, específicamente, un paciente con DLBCL. El método comprende obtener una muestra biológica del paciente, opcionalmente aislar o purificar ARNm a partir de la muestra biológica, amplificar los transcritos de ARNm mediante, por ejemplo, RT-PCR, en donde un nivel de línea basal más alta de un biomarcador específico indica una mayor probabilidad de que el cáncer sea sensible al tratamiento con 3-(4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma. En ciertas modalidades, el biomarcador es un gen asociado con un fenotipo de células B activadas. Los genes se seleccionan del grupo que consiste de IRF4/MU 1, FOXP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDRM1.
También en este documento se proveen métodos para el tratamiento o manejo del cáncer con 3-(4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, usando CRBN como un factor predictivo o de pronóstico. En ciertas modalidades, en este documento se proveen métodos para la detección o identificación de pacientes de cáncer para el tratamiento con 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, usando los niveles de CRBN como un factor predictivo o de pronóstico. En algunas modalidades, en este documento se proveen métodos para la selección de pacientes que tienen una mayor tasa de respuesta a la terapia con 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, usando los niveles de CRBN como un factor predictivo o de pronóstico.
En una modalidad, en este documento se provee un método de predicción de la respuesta del paciente al tratamiento del cáncer con 3-(4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, el procedimiento comprendiendo la obtención de material biológico del paciente, y medir la presencia o ausencia de CRBN. En una modalidad, el método comprende la obtención de células cancerosas del paciente, el cultivo de las células en presencia o ausencia de 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, purificar proteína o ARN a partir de las células cultivadas, y medir la presencia o ausencia de un biomarcador mediante, por ejemplo, el análisis de la expresión de proteína o gen. La expresión monitoreada puede ser, por ejemplo, la expresión de ARNm o la expresión de proteínas. En una modalidad, el cáncer es linfoma, leucemia, mieloma múltiple, tumor sólido, linfoma o melanoma no Hodgkin.
En otra modalidad, en este documento se provee un método para monitorear la respuesta del tumor al tratamiento de fármacos en un paciente de cáncer. El método comprende obtener una muestra biológica del paciente, medir la expresión de un biomarcador en la muestra biológica, administrar uno o más fármacos al paciente, obtener posteriormente una segunda muestra biológica del paciente, medir la expresión de biomarcadores en la segunda muestra biológica, y comparar los niveles de expresión, en donde un aumento del nivel de expresión de biomarcadores después del tratamiento indica la probabilidad de una respuesta del tumor eficaz. En una modalidad, el paciente de cáncer es un paciente con linfoma, leucemia, mieloma múltiple, tumor sólido, linfoma o melanoma no Hodgkin.
En una modalidad, una disminución del nivel de expresión de biomarcadores después del tratamiento indica la probabilidad de respuesta del tumor eficaz. La expresión de biomarcadores monitoreada puede ser, por ejemplo, la expresión de ARN o la expresión de proteínas. La expresión en la muestra tratada puede aumentar, por ejemplo, en aproximadamente 1.5X, 2.0X, 3X, 5X, o más. En una modalidad, el tumor es un linfoma, leucemia, mieloma múltiple, tumor sólido, linfoma o melanoma no Hodgkin.
En otra modalidad, en este documento se provee un método para predecir la sensibilidad al tratamiento con fármaco en un paciente con cáncer, específicamente, un paciente con mieloma múltiple o linfoma no Hodgkin. El método comprende obtener una muestra biológica del paciente, opcionalmente aislar o purificar ARNm a partir de la muestra biológica, amplificar los transcritos de ARNm mediante, por ejemplo, RT-PCR, en donde un nivel de línea basal más alto de un biomarcador específico indica una mayor probabilidad de que el cáncer sea sensible al tratamiento con un fármaco. En ciertas modalidades, el biomarcador es un gen o proteína asociada con mieloma múltiple o linfoma no Hodgkin. En una modalidad, los genes son aquellos asociados con CRBN y se seleccionan del grupo que consiste de DDB1, DDB2, GSK3B, CuL4A, CUL4B, XBP-1, FAS1, RANBP6, DUS3L, PHGDH, AMPK, IRF4 y NFKB. En otra modalidad, los genes se seleccionan del grupo que consiste de DDB1, DDB2, IRF4 y NFKB.
En una modalidad, la identificación de un paciente que tiene linfoma, leucemia, mieloma múltiple, un tumor sólido, linfoma no Hodgkin, linfoma difuso de células B o melanoma sensibles al tratamiento con 3- (4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una de sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma; la identificación de un gen o proteína asociada con CRBN en el que la presencia del gen o proteína asociada con CRBN es indicativo de linfoma, leucemia, mieloma múltiple, un tumor sólido, linfoma no Hodgkin, linfoma difuso de células B o melanoma sensibles al tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma. En una modalidad, se selecciona el gen o proteína asociada con CRBN del grupo que consiste de DDB1, DDB2, IRF4 y NFKB.
En una modalidad, la identificación de un paciente que tiene linfoma, leucemia, mieloma múltiple, un tumor sólido, linfoma o melanoma no Hodgkin sensibles al tratamiento con 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, comprende medir el nivel de actividad CRBN en el paciente. En otra modalidad, la medición del nivel de la actividad de CRBN en el paciente comprende medir DDB1, DDB2, IRF4 y/o NFKB en células obtenidas del paciente.
En una modalidad, en este documento se provee un método para el tratamiento o manejo de linfoma no de Hodgkin, que comprende: (i) identificar un paciente que tiene linfoma, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, AML o un tumor sólido sensibles al tratamiento con 3- (4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma; y (ii) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)-oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma.
En una modalidad, el paciente tiene un linfoma no Hodgkin. En una modalidad, el linfoma no Hodgkin es linfoma difuso de células B. En otra modalidad, el linfoma no Hodgkin es del fenotipo de células B activadas.
En una modalidad, la identificación de un paciente que tiene linfoma no Hodgkin sensible al tratamiento con 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, comprende la identificación de un gen asociado con el fenotipo de células B activadas. En una modalidad, el gen asociado con el fenotipo de células B activadas se selecciona del grupo que consiste de IRF4/MUM1, F0XP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDRM1.
En una modalidad, la identificación de un paciente que tiene linfoma no Hodgkin sensible al tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, comprende medir el nivel de actividad de NF-kB en el paciente. En otra modalidad, la medición del nivel de actividad de NF-kB en el paciente comprende medir el nivel de actividad de NF-kB de línea basal en células tumorales obtenidas del paciente.
También se en este documento se proveen kits útiles para predecir la probabilidad de un tratamiento eficaz de linfoma, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, AML o tumor sólido o para monitorear la eficacia de un tratamiento con 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma. El kit comprende un soporte sólido, y un medio para detectar la expresión de la proteína de por lo menos un biomarcador en una muestra biológica. Dicho kit puede utilizar, por ejemplo, una tira reactiva, una membrana, un chip, un disco, una tira de prueba, un filtro, una microesfera, un portaobjetos, una placa de múltiples pozos o una fibra óptica. El soporte sólido del kit puede ser, por ejemplo, un plástico, silicio, un metal, una resina, vidrio, una membrana, una partícula, un precipitado, un gel, un polímero, una lámina, una esfera, un polisacárido, un capilar, una película, una placa o un portaobjetos. La muestra biológica puede ser, por ejemplo, un cultivo celular, una línea celular, un tejido, un tejido oral, tejido gastrointestinal, un órgano, un orgánulo, un fluido biológico, una muestra de sangre, una muestra de orina, o una muestra de piel. La muestra biológica puede ser, por ejemplo, una biopsia de ganglio linfático, una biopsia de médula ósea, o una muestra de las células tumorales de sangre periférica.
En una modalidad adicional, en este documento se provee un kit útil para predecir la probabilidad de un tratamiento eficaz o para monitorear la eficacia de un tratamiento con 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma. El kit comprende un soporte sólido, ácidos nucleicos en contacto con el soporte, en donde los ácidos nucleicos son complementarios a por lo menos 20, 50, 100, 200, 350, o más bases de ARNm, y un medio para detectar la expresión de ARNm en una muestra biológica.
En otra modalidad, en este documento se provee un kit útil para predecir la probabilidad de un tratamiento eficaz o para monitorear la eficacia de un tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma. El kit comprende un soporte sólido, por lo menos un ácido nucleico en contacto con el soporte, en donde el ácido nucleico es complementario a por lo menos 20, 50, 100, 200, 350, 500, o más bases de ARNm, y un medio para detectar la expresión de ARNm en una muestra biológica.
En ciertas modalidades, los kits provistos en este documento utilizan medios para detectar la expresión de un biomarcador por PCR cuantitativa en tiempo real (QRT-PCR), microarreglo, citometría de flujo o inmunofluorescencia. En otras modalidades, la expresión del biomarcador se mide por las metodologías basadas en ELISA u otros métodos similares conocidos en la téenica.
También se en este documento se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden aproximadamente 1 a 1,000 mg de 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo de la misma.
Además en este documento se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden alrededor de 1 a 1,000 mg de 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo de la misma; y uno o más ingredientes activos adicionales. En ciertas modalidades, el uno o más ingredientes activos adicionales se seleccionan de oblimersen, melfalán, G-CSF, GM-CSF, GC-CSF, BCG, EPO, interleucinas, anticuerpos monoclonales, anticuerpos contra cáncer, un inhibidor de cox-2, topotecan, pentoxifilina, ciprofloxacina, taxotere, iritotecan, dexametasona, doxorrubicina, vincristina, IL 2, IFN, dacarbazina, Ara-C, vinorelbina, isotretinoína, un inhibidor del proteosoma, un inhibidor de HDAC, taxanos, Rituxan y prednisona.
También en este documento se proveen kits útiles para predecir la probabilidad de un tratamiento eficaz de linfoma, leucemia, mieloma múltiple, un tumor sólido, un linfoma no Hodgkin, linfoma difuso de células B o melanoma o para monitorear la eficacia de un tratamiento con uno o más fármacos, por ejemplo, 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma. El kit comprende un soporte sólido, y un medio para detectar la expresión de la proteína de por lo menos un biomarcador en una muestra biológica. Dicho kit puede utilizar, por ejemplo, una tira reactiva, una membrana, un chip, un disco, una tira de prueba, un filtro, una microesfera, un portaobjetos, una placa de múltiples pozos, o una fibra óptica. El soporte sólido del kit puede ser, por ejemplo, un plástico, silicio, un metal, una resina, vidrio, una membrana, una partícula, un precipitado, un gel, un polímero, una lámina, una esfera, un polisacárido, una capilar, una película, una placa o un portaobjetos. La muestra biológica puede ser, por ejemplo, un cultivo celular, una línea celular, un tejido, un tejido oral, tejido gastrointestinal, un órgano, un orgánulo, un fluido biológico, una muestra de sangre, una muestra de orina, o una muestra de piel. La muestra biológica puede ser, por ejemplo, una biopsia de ganglio linfático, una biopsia de médula ósea, o una muestra de las células tumorales de sangre periférica.
En otra modalidad, el kit comprende un soporte sólido, ácidos nucleicos en contacto con el soporte, en donde los ácidos nucleicos son complementarios a por lo menos 20, 50, 100, 200, 350, o más bases de ARNm, y un medio para la detección de la expresión de ARNm en una muestra biológica.
En ciertas modalidades, los kits provistos en este documento utilizan medios para detectar la expresión de un biomarcador por PCR cuantitativa en tiempo real (QRT-PCR), microarreglo, citometría de flujo o inmunofluorescencia. En otras modalidades, la expresión del biomarcador se mide por las metodologías basadas en ELISA u otros métodos similares conocidos en la téenica.
También en este documento se provee un kit que comprende (i) una composición farmacéutica que comprende 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma; y (ii) una composición farmacéutica que comprende factor de crecimiento hematopoyético, una citocina, agente anti-cáncer, antibióticos, un inhibidor de cox-2, un agente inmunomodulador, un agente inmunosupresor, corticosteroides, o un imitante farmacológicamente activo o derivado del mismo, o una combinación de los mismos.
En una modalidad, en este documento se provee un kit que comprende (i) una composición farmacéutica que comprende 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,q-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma; y (ii) una composición farmacéutica que comprende oblimersen, melfalán, G-CSF, GM-CSF, EPO, un inhibidor de cox-2, topotecan, pentoxifilina, taxotere, iritotecan, ciprofloxacina, dexametasona, doxorrubicina, vincristina, IL 2, IFN, dacarbazina, Ara-C, vinorelbina, o isotretinoína.
En otra modalidad, en este documento se provee un kit que comprende (i) una composición farmacéutica que comprende 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindo-lin-2-il)piperidin-2,6 diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma; y (ii) la sangre del cordón umbilical, sangre de la placenta, célula madre de sangre periférica, preparación de células madre hematopoyéticas o médula ósea. 4. Breve descripción de las figuras La figura 1 muestra el efecto del compuesto I sobre la producción de citocinas y quimioquinas en células T humanas estimuladas por anti-CD3 - cantidad absoluta producida.
La figura 2 muestra el efecto del compuesto I sobre la producción de citocinas y quimioquinas en células T humanas estimuladas por anti-CD3 - porcentaje de control.
La figura 3 muestra el efecto de compuesto I-R sobre la producción de citocinas y quimioquinas en células T humanas estimuladas por anti-CD3 - cantidad absoluta producida.
La figura 4 muestra el efecto del compuesto I-R sobre la producción de citocinas y quimioquinas en células T humanas estimuladas por anti-CD3 - porcentaje de control.
La figura 5 muestra el efecto del compuesto I-S sobre la producción de citocinas y quimioquinas en células T humanas estimuladas por anti-CD3 - cantidad absoluta producida.
La figura 6 muestra el efecto del compuesto I-S sobre la producción de citocinas y quimioquinas en células T humanas estimuladas por anti-CD3 - porcentaje de control.
La figura 7 muestra el efecto de los compuestos provistos en este documento sobre la producción de IFN-Gamma de células NK en respuesta a IgG e IL-2 inmovilizadas cantidad absoluta producida.
La figura 8 muestra el efecto de los compuestos provistos en este documento sobre la producción de IFN-Gamma de celulas NK en respuesta a IgG e IL-2 inmovilizadas porcentaje de cantidad de IFN-gamma producida en presencia de uno pomalidomida micromolar.
La figura 9 muestra el efecto de los compuestos provistos en este documento sobre ADCC mediada por células NK contra células de linfoma de Rituximab recubiertas.
La figura 10 muestra el efecto de los compuestos provistos en este documento sobre la proliferación de células endoteliales vasculares umbilicales humanas inducidas por factor de crecimiento.
La figura 11 muestra el efecto de los compuestos provistos en este documento sobre la formación del tubo celular endotelial vascular umbilical humano inducida por el factor de crecimiento.
La figura 12 muestra el efecto de los compuestos provistos en este documento sobre la invasión de células endoteliales vasculares umbilicales humanas inducida por el factor de crecimiento.
La figura 13 muestra los resultados de pruebas de proliferación de compuesto I-S en combinación con Rituxan.
La figura 14 representa el efecto anti-proliferativo de compuestos provistos en este documento sobre varias células DLBCL.
La figura 15 muestra los resultados del compuesto I en el modelo de angiogénesis de ratón Matrigel.
La figura 16 muestra los resultados del compuesto I en el modelo de xenoinjerto de WSU-DLCL2 DLBCL.
La figura 17 muestra los resultados del compuesto I-S en el modelo de xenoinjerto de DoHH2 - monoterapia.
La figura 18 muestra los resultados del compuesto I-S en el modelo de xenoinjerto de DoHH2 - terapia de combinación.
La figura 19 muestra CD31 IHC del compuesto I-S en tumores de xenoinjerto de DoHH2.
La figura 20 muestra los resultados del compuesto I en el modelo de xenoinjerto de Rec-1 MCL.
La figura 21 muestra los resultados de los compuestos provistos en este documento en el modelo de xenoinjerto de NCI-H929 MM.
La figura 22 muestra los resultados de los compuestos provistos en este documento en el modelo de xenoinjerto de glioblastoma U87.
La figura 23 muestra los resultados de los compuestos provistos en este documento en modelo de xenoinjerto colorrectal de HCT116.
La figura 24 muestra los resultados de los compuestos provistos en este documento en modelo de xenoinjerto hepatocelular de Hep3B.
La figura 25 muestra los resultados del compuesto I-S en la prueba de competencia de perlas de afinidad de talidomida . 5. Descripción detallada En este documento se proveen los métodos para tratar, manejar o prevenir el cáncer, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, manejo o prevención, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)-oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, polimorfo o de la misma, como un agente único o como parte de una terapia de combinación. En algunas modalidades, el compuesto es (S)-3-(4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin- 2.6-diona. En algunas modalidades, el compuesto es (i¾)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona.
En ciertas modalidades, 3-(4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin- 2.6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, se administra en combinación con uno o más fármacos (o "segundos agentes activos") para su uso en el tratamiento, manejo o prevención de cáncer. Los segundos agentes activos incluyen moléculas pequeñas y grandes moléculas (por ejemplo, proteínas y anticuerpos), algunos ejemplos de los cuales se proveen en este documento, así como las células madre. Métodos o terapias, que pueden usarse en combinación con la administración del compuesto provisto en este documento incluyen, pero no se limitan a, cirugía, transfusiones de sangre, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de radiación, y otras terapias no basadas en fármacos que se usan actualmente para tratar, prevenir o manejar el cáncer. En ciertas modalidades, el compuesto provisto en este documento puede ser usado como un adyuvante de vacuna.
En algunas modalidades, los métodos provistos en este documento se basan, en parte, en el descubrimiento de que la expresión de ciertos genes o proteínas asociadas con ciertas células cancerosas se puede utilizar como biomarcadores para indicar la eficacia o el progreso de un tratamiento de enfermedad. Dichos cánceres incluyen, pero no se limitan a, linfoma, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, leucemia mieloide aguda (AML), y tumores sólidos. En ciertas modalidades, el cáncer es del fenotipo de células B activadas en el linfoma de no Hodgkin. En particular, estos biomarcadores se pueden usar para predecir, evaluar y realizar un seguimiento de la eficacia del tratamiento del paciente con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6 diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma.
En algunas modalidades, los métodos provistos en este documento se basan, en parte, en el descubrimiento de que cereblon (CRBN) está asociado con las actividades anti-proliferativas de ciertos fármacos, tales como 3-(4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, polimorfo o de la misma. En algunas modalidades, CRBN se puede utilizar como un biomarcador para indicar la eficacia o el progreso de un tratamiento de la enfermedad con 3-(4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma. Sin estar ligado a una teoría particular, la unión a CRBN puede contribuir a, o incluso ser necesario para, actividades anti-proliferativas u otras de ciertos compuestos, tales como 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma.
Sin estar limitados por una teoría particular, 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristal, clatratos, o polimorfo de la misma, puede mediar la inhibición del crecimiento, la apoptosis y la inhibición de los factores angiogénicos en ciertos tipos de cáncer como linfoma, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, AML, y tumores sólidos. Al examinar la expresión de varios genes relacionados con el cáncer en varios tipos de células antes y después del tratamiento con 3-(4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6 diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, se descubrió que los niveles de expresión de varios genes o proteínas relacionados con el cáncer pueden ser usados como biomarcadores para predecir y supervisar los tratamientos de cáncer.
También se descubrió que el nivel de actividad de NF-kB se eleva en las células del fenotipo de células B activadas en linfoma no Hodgkin en relación con otros tipos de células de linfoma, y que dichas células pueden ser sensibles al tratamiento con 3-(4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma. Esto sugiere que la actividad basal de la actividad de NF-kB en células de linfoma puede ser un biomarcador predictivo para el tratamiento con 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, en pacientes con linfoma no Hodgkin.
Por lo tanto, en ciertas modalidades, en este documento se proveen métodos para predecir la respuesta del tumor al tratamiento en un paciente con linfoma no Hodgkin. En una modalidad, en este documento se provee un método de predicción de la respuesta del tumor al tratamiento en un paciente con linfoma no Hodgkin, el procedimiento comprendiendo obtener tejido tumoral del paciente, purificar proteína o AEN del tumor, y medir la presencia o ausencia de un biomarcador, por ejemplo, por análisis de expresión de proteína o gen. La expresión monitoreada puede ser, por ejemplo, la expresión de ARNm o la expresión de proteína. En ciertas modalidades, el biomarcador es un gen asociado con un fenotipo de células B activadas de DLBCL. Los genes se seleccionan del grupo que consiste de IRF4/MUM1, F0XP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDRM1. En una modalidad, el biomarcador es NF-KB.
En otra modalidad, el método comprende obtener células tumorales del paciente, cultivar las células en presencia o ausencia de 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il ) piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, purificar ARN o proteína de las células cultivadas, y medir la presencia o ausencia de un biomarcador mediante, por ejemplo, el análisis de la expresión del gen o proteína.
En ciertas modalidades, la presencia o ausencia de un biomarcador se mide por PCR cuantitativa en tiempo real (QRT-PCR), microarreglo, citometría de flujo o inmunofluorescencia. En otras modalidades, la presencia o ausencia de un biomarcador se mide por las metodologías basadas en ELISA u otros métodos similares conocidos en la téenica.
Los métodos provistos en este documento abarcan métodos para la detección o la identificación de pacientes de cáncer, por ejemplo, los pacientes con linfoma no Hodgkin, para el tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)- l-oxoisoindolin-2- il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma. En particular, en este documento se proveen métodos para la selección de pacientes que tienen, o que son propensos a tener, una mayor tasa de respuesta a una terapia con 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)-oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma.
En una modalidad, el método comprende identificar a pacientes susceptibles de responder a la terapia al obtener células tumorales del paciente, cultivar las células en presencia o ausencia de 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, purificar ARN o proteína a partir de las células cultivadas, y medir la presencia o ausencia de un biomarcador específico. La expresión monitoreada puede ser, por ejemplo, la expresión de ARNm o la expresión de proteínas. La expresión en la muestra tratada puede aumentar, por ejemplo, en aproximadamente 1.5X, 2.0X, 3X, 5X, o más. En ciertas modalidades, el biomarcador es un gen asociado con un fenotipo de células B activadas. Los genes se seleccionan del grupo que consiste de IRF4/MUM1, F0XP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDRM1. En una modalidad, el biomarcador es NF-KB.
En otra modalidad, en este documento se provee un método para monitorear la respuesta del tumor al tratamiento con 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, en un linfoma, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, AML o un paciente de tumor sólido. El método comprende obtener una muestra biológica del paciente, medir la expresión de uno o más biomarcadores en la muestra biológica, la administración de 3-(4—((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, para el paciente, obtener posteriormente una segunda muestra biológica de la paciente, medir la expresión de biomarcadores en la segunda muestra biológica, y comparar los niveles de expresión de biomarcador, en donde un aumento del nivel de expresión de biomarcadores después del tratamiento indica la probabilidad de una respuesta del tumor eficaz. En una modalidad, una disminución del nivel de expresión de biomarcadores después del tratamiento indica la probabilidad de respuesta del tumor eficaz. En ciertas modalidades, el biomarcador es un gen asociado con un fenotipo de células B activadas de linfoma no Hodgkin. Los genes se seleccionan del grupo que consiste de IRF4/MUM1, F0XP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDRM1. En una modalidad, el biomarcador es NF-KB.
En ciertas modalidades, el método comprende medir la expresión de uno o más genes biomarcadores asociados con un fenotipo de células B activadas. Los genes se seleccionan del grupo que consiste de IRF4/MUM1, FOXP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDRM1. La expresión monitoreada puede ser, por ejemplo, la expresión de ARNm o la expresión de proteínas. La expresión en la muestra tratada puede aumentar, por ejemplo, en aproximadamente 1.5X, 2.0X, 3X, 5X, o más.
En otra modalidad, se provee un método para monitorear el acatamiento por el paciente con un protocolo de tratamiento de fármacos. El método comprende obtener una muestra biológica del paciente, medir el nivel de expresión de por lo menos un biomarcador en la muestra, y determinar si el nivel de expresión es aumentado o disminuido en la muestra del paciente en comparación con el nivel de expresión en una muestra de control no tratada, en donde una expresión aumentada o disminuida indica el acatamiento por el paciente con el protocolo de tratamiento de fármacos. En una modalidad, se incrementa la expresión de uno o más biomarcadores. La expresión monitoreada puede ser, por ejemplo, la expresión de ARNm o la expresión de proteínas. La expresión en la muestra tratada puede aumentar, por ejemplo, en aproximadamente 1.5X, 2.0X, 3X, 5X, o más. En ciertas modalidades, el biomarcador es un gen asociado con un fenotipo de células B activadas. Los genes se seleccionan del grupo que consiste de IRF4/MUM1, FOXP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDRM1. En una modalidad, el biomarcador es NF-KB.
En otra modalidad, se provee un método para predecir la sensibilidad al tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)iperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, en un linfoma, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, AML o un paciente de tumor sólido. En una modalidad, el paciente es un paciente con linfoma no Hodgkin, específicamente, un paciente con DLBCL. El método comprende obtener una muestra biológica del paciente, opcionalmente aislar o purificar ARNm a partir de la muestra biológica, amplificar los transcritos de ARNm mediante, por ejemplo, RT-PCR, donde un nivel de referencia más alto de uno o más biomarcadores específicos indica una mayor probabilidad de que la cáncer sea sensible al tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma. En una modalidad, el biomarcador es un gen asociado con un fenotipo de células B activadas seleccionado del grupo que consiste de IRF4/MUM1, F0XP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDRM1.
En otra modalidad, el método de predicción de la sensibilidad al tratamiento con 3-(4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o una enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, en un paciente con NHL, por ejemplo, DLBCL, comprende obtener una muestra de tumor del paciente, embeber la muestra de tumor en un bloque fijado en formalina, embebido en parafina y teñir la muestra con anticuerpos para CD20, CD10, bcl-6, IRF4/MUM1, bcl-2, cielina D2, y/o F0XP1, como se describe en Hans et al., Blood, 2004, 103:275-282, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. En una modalidad, la tinción de CD 10, bcl-6, e IRF4/MUM-1 se puede usar para dividir DLBCL en subgrupos GCB y no GCB para predecir un resultado.
En una modalidad, en este documento se provee un método para predecir la respuesta del tumor al tratamiento en un paciente con linfoma no Hodgkin, que comprende: (i) obtener una muestra biológica del paciente; (ii) medir la actividad de la vía de NF-kB en la muestra biológica; y (iii) comparar el nivel de actividad de NF-kB en la muestra biológica con la de una muestra biológica de un subtipo de linfoma de celulas B no activado; en donde un nivel aumentado de actividad de NF-KB en relación con las células de linfoma no activadas de subtipo de células B indica una probabilidad de una respuesta del tumor del paciente eficaz al tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma.
En una modalidad, la medición de la actividad de la vía de NF-kB en la muestra biológica comprende medir el nivel de NF-kB en la muestra biológica.
En una modalidad, en este documento se provee un método para monitorear la respuesta del tumor al tratamiento en un paciente un linfoma no Hodgkin, que comprende: (i) obtener una muestra biológica del paciente; (ii) medir el nivel de actividad de NF-kB en la muestra biológica; (iii) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiomero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmaceuticamente aceptables de la misma, al paciente; (iv) obtener una segunda muestra biológica del paciente; (v) medir el nivel de actividad de NF-kB en la segunda muestra biológica; y (vi) comparar el nivel de actividad de NF-kB en la primera muestra biológica con el de la segunda muestra biológica; en donde una disminución del nivel de actividad de NF-kB en la segunda muestra biológica con respecto a la primera muestra biológica indica una probabilidad de una respuesta eficaz del tumor del paciente.
En una modalidad, en este documento se provee un método para monitorear el acatamiento por el paciente con un protocolo de tratamiento de fármacos en el paciente con linfoma no Hodgkin, que comprende: (i) obtener una muestra biológica del paciente; (ii) medir el nivel de actividad de NF-kB en la muestra biológica; y (iii) comparar el nivel de actividad de NF-kB en la muestra biológica a un control de muestra no tratada; en donde una disminución del nivel de actividad de NF-kB en la muestra biológica en relación con el control indica el acatamiento por el paciente con el protocolo de tratamiento de fármacos.
En una modalidad, el linfoma no Hodgkin es linfoma difuso de células B.
En otra modalidad, el nivel de actividad de NF-KB se mide mediante una prueba de inmunoabsorción ligada a enzimas.
En una modalidad, en este documento se provee un método para predecir la respuesta del tumor al tratamiento en el paciente un linfoma no Hodgkin, que comprende: (i) obtener una muestra biológica del paciente; (ii) cultivar células de la muestra biológica; (iii) purificar ARN de las células cultivadas; y (iv) identificar el aumento de la expresión de un gen asociado con el fenotipo de células B activadas de linfoma no Hodgkin en relación con el fenotipo de células B activadas no de linfoma no Hodgkin de control; en donde la expresión incrementada de un gen asociado con el fenotipo de células B activadas de linfoma no Hodgkin indica una probabilidad de una respuesta del tumor del paciente eficaz al tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma.
En una modalidad, la expresión incrementada es un incremento de aproximadamente 1.5X, 2.0X, 3X, 5X, o más.
En una modalidad, el gen asociado con el fenotipo de células B activadas se selecciona del grupo que consiste de IRF4/MUM1, FOXP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDRM1.
En una modalidad, la identificación de la expresión de un gen asociado con el fenotipo de células B activadas de linfoma no Hodgkin se lleva a cabo mediante PCR cuantitativa en tiempo real.
También en este documento se provee un método para el tratamiento o manejo de linfoma no Hodgkin, que comprende: (i) identificar a un paciente que tiene linfoma no Hodgkin sensible al tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o una enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma; y (ii) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de 3-(4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma.
En una modalidad, el linfoma no Hodgkin es linfoma difuso de células B.
En otra modalidad, el linfoma no Hodgkin es del fenotipo de células B activadas.
En otra modalidad, el linfoma difuso de células B se caracteriza por la expresión de uno o más biomarcadores sobreexpresados en líneas celulares RIVA, U2932, TMD8, OCI-Ly3 o OCI-LylO.
En otra modalidad, el linfoma difuso de células B se caracteriza por la expresión de uno o más biomarcadores sobreexpresados en líneas celulares RIVA, U2932, TMD8 o OCI-LylO.
En una modalidad, la identificación de un paciente que tiene linfoma sensible al tratamiento con 3-(4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, comprende la caracterización del fenotipo del linfoma del paciente.
En una modalidad, el fenotipo de Hodgkin se caracteriza como un subtipo de células B activadas.
En una modalidad, el fenotipo de Hodgkin se caracteriza como un subtipo de células B activadas de linfoma difuso de células B.
En ciertas modalidades, la identificación del fenotipo linfoma comprende obtener una muestra biológica de un paciente que tiene linfoma. En una modalidad, la muestra biológica es una muestra de cultivo de células o tejido. En una modalidad, la muestra biológica es una muestra de células tumorales. En otra modalidad, la muestra biológica es una biopsia de los ganglios linfáticos, una biopsia de médula ósea, o una muestra de células tumorales de sangre periférica. En una modalidad, la muestra biológica es una muestra de sangre.
En una modalidad, la identificación de un paciente que tiene linfoma no Hodgkin sensible al tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, comprende la identificación de un gen asociado con un fenotipo de células B activadas. En una modalidad, el gen asociado con el fenotipo de células B activadas se selecciona del grupo que consiste de IRF4/MUM1, F0XP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDRM1.
En una modalidad, la identificación de un paciente que tiene linfoma no Hodgkin sensible al tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, comprende medir el nivel de actividad de NF-kB en el paciente. En otra modalidad, la medición del nivel de actividad de NF-kB en un paciente comprende medir el nivel de actividad de NF-kB de línea basal en las células tumorales obtenidas del paciente.
En otra modalidad, el linfoma difuso de células B se caracteriza por uno o más de los siguientes: (i) sobreexpresión de SPIB, un factor de transcripción de la familia Ets hematopoyética-específica necesaria para la supervivencia de las células del subtipo de células B activadas; (ii) expresión de IRF4/MUM1 constitutiva mayor que las células del subtipo GCB; (iii) expresión de FOXPl constitutiva mayor ascendentemente regulada por la trisomía 3; (iv) expresión de Blimp 1 constitutiva mayor, es decir, PRDM1; y (v) una expresión del gen CARD11 constitutiva mayor; y (vi) un nivel aumentado de actividad de NF-kB en relación con las células DLBCL del subtipo no activado de células B.
Los factores de pronóstico adicionales que se pueden usar al mismo tiempo que los provistos en este documento son los factores de pronóstico de carga de la enfermedad de (tumor), conteo absoluto de linfocitos (ALC), el tiempo transcurrido desde la última terapia con rituximab para linfornas, o todo lo anterior. Aquí tambien se provee un método de selección de un grupo de pacientes de cáncer basado en el nivel de expresión de CRBN, o los niveles de expresión de DDB1, DDB2, IRF4 o NFKB dentro del cáncer, para los efectos de predecir la respuesta clínica, monitoreo de la respuesta clínica, o monitoreo del acatamiento por el paciente a la dosificación por 3- (4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable , solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo de la misma; en donde los pacientes con cáncer son seleccionados de pacientes con mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, linforna difuso de células B, melanoma y tumores sólidos.
En una modalidad, los pacientes con cáncer son pacientes con mieloma múltiple.
En una modalidad, los pacientes de cáncer son los pacientes con linfoma no Hodgkin.
En una modalidad, el método de selección de un grupo de pacientes de cáncer se basa en el nivel de expresión DDB1 en el cáncer.
En una modalidad, el método de selección de un grupo de pacientes de cáncer se basa en el nivel de expresión de DDB2 dentro del cáncer.
En una modalidad, el método de selección de un grupo de pacientes de cáncer se basa en el nivel de expresión de IRF4 dentro del cáncer.
En una modalidad, el método de selección de un grupo de pacientes de cáncer se basa en el nivel de expresión de NFKB dentro del cáncer.
En otra modalidad, el método comprende seleccionar un grupo de pacientes de cáncer sensibles al tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una de sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma; basado en el nivel de expresión de CRBN, o los niveles de expresión de DDB1, DDB2, IRF4 o NFKB dentro de las células T, células B o células plasmáticas del paciente, para los efectos de predecir la respuesta clínica, monitoreo de la respuesta clínica, o monitoreo del acatamiento por el paciente a la dosificación por 3—(4—((4— (morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma.
En una modalidad, los pacientes con cáncer se seleccionan de pacientes con mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, linfoma difuso de células B, el melanoma y tumores sólidos.
También se en este documento se proveen métodos de tratamiento de cáncer, por ejemplo, linfoma, linfoma no de Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, leucemia mieloide aguda (AML), y tumores sólidos, que dan como resultado una mejora en la supervivencia global del paciente. En algunas modalidades, la mejora en la supervivencia global del paciente se observa en una población de pacientes sensibles al tratamiento con 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma. En algunas modalidades, la población de pacientes sensibles al tratamiento con 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, polimorfo o de los mismos, se caracteriza por uno o más biomarcadores provistos en este documento.
En otras modalidades, en este documento se proveen métodos de tratamiento del cáncer, por ejemplo, linfoma, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, leucemia mieloide aguda (AML), y tumores sólidos, que dan por resultado la supervivencia libre de enfermedad del paciente.
En algunas modalidades, la supervivencia libre de enfermedad del paciente se observa en una población de pacientes sensibles al tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)-bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma. En algunas modalidades, la población de pacientes sensibles al tratamiento con 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, se caracteriza por uno o más biomarcadores provistos en este documento.
En otras modalidades, en este documento se proveen métodos de tratamiento de cáncer, por ejemplo, linfoma, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, leucemia mieloide aguda (AML), y tumores sólidos, que dan como resultado una mejora en la tasa de respuesta objetiva en la población de pacientes. En algunas modalidades, la población de pacientes sensibles al tratamiento con 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de de enantiómeros de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma. En algunas modalidades, la población de pacientes sensibles al tratamiento con 3- (4-((4-(morfolinometil)-bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, se caracteriza por uno o más biomarcadores provistos en este documento.
En otras modalidades, en este documento se proveen métodos de tratamiento de cáncer, por ejemplo, linfoma, linfoma no, linfoma de Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, leucemia mieloide aguda (AML), y tumores sólidos, que resultan en un tiempo mejorado para la progresión o la supervivencia libre de progresión del paciente. En algunas modalidades, el tiempo mejorado para la progresión o la supervivencia libre de progresión del paciente se observa en una población de pacientes sensibles al tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma. En algunas modalidades, la población de pacientes sensibles al tratamiento con 3- (4-((4-(morfolinometil)-bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, se caracteriza por uno o más biomarcadores provistos en este documento.
También se en este documento se proveen kits útiles para predecir la probabilidad de un tratamiento eficaz de linfoma, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, AML o tumor sólido o para monitorear la eficacia de un tratamiento con 3 -(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma. El kit comprende un soporte sólido, y un medio para detectar la expresión de un biomarcador en una muestra biológica. Tal kit puede utilizar, por ejemplo, una tira reactiva, una membrana, un chip, un disco, una tira de prueba, un filtro, una microesfera, un portaobjetos, una placa de múltiples pozos, o una fibra óptica. El soporte sólido del kit puede ser, por ejemplo, un plástico, silicio, un metal, una resina, vidrio, una membrana, una partícula, un precipitado, un gel, un polímero, una lámina, una esfera, un polisacárido, una capilar, una película, una placa o un portaobjetos. La muestra biológica puede ser, por ejemplo, un cultivo celular, una línea celular, un tejido, un tejido oral, tejido gastrointestinal, un órgano, un orgánulo, un fluido biológico, una muestra de sangre, una muestra de orina, o una muestra de piel. La muestra biológica puede ser, por ejemplo, una biopsia de ganglio linfático, una biopsia de médula ósea, o una muestra de las células tumorales de sangre periférica.
En una modalidad, el kit comprende un soporte sólido, ácidos nucleicos en contacto con el soporte, en donde los ácidos nucleicos son complementarios a por lo menos 20, 50, 100, 200, 350, o más bases de ARNm de un gen asociado con una fenotipo activado de células B en un NHL, y un medio para detectar la expresión de ARNm en una muestra biológica. En una modalidad, el gen asociado con el fenotipo de células B activadas se selecciona del grupo que consiste de IRF4/MUM1, FOXP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDRM1.
En una modalidad, un kit útil para predecir la probabilidad de un tratamiento eficaz de linfo a, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, AML o tumores sólidos, o para monitorear la eficacia de un tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o de la misma, se provee una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente. El kit comprende un soporte sólido, y un medio para detectar la expresión de NF-kB en una muestra biológica. En una modalidad, la muestra biológica es una muestra de cultivo de células o tejido. En una modalidad, la muestra biológica es una muestra de células tumorales. En otra modalidad, la muestra biológica es una biopsia de los ganglios linfáticos, una biopsia de médula ósea, o una muestra de las células tumorales de sangre periférica. En una modalidad, la muestra biológica es una muestra de sangre. En una modalidad, la NHL es DLBCL.
En ciertas modalidades, los kits provistos en este documento utilizan medios para detectar la expresión de un biomarcador por PCR cuantitativa en tiempo real (QT-PCR), microarreglo, citometría de flujo o inmunofluorescencia. En otras modalidades, la expresión del biomarcador se mide por las metodologías basadas en ELISA u otros métodos similares conocidos en la téenica.
Técnicas adicionales de expresión de ARNm y proteína pueden ser usadas en conexión con los métodos y kits provistos en este documento, por ejemplo, la hibridación de ADNc y métodos citométricos de arreglos de perlas.
En una modalidad, en este documento se provee un kit para predecir la respuesta del tumor al tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, en un paciente con linfoma no Hodgkin, que comprende: (i) un soporte sólido; y (ii) un medio para detectar la expresión de un biomarcador de un fenotipo de células B activadas de linfoma no Hodgkin en una muestra biológica.
En una modalidad, el biomarcador es NF-KB.
En una modalidad, el biomarcador es un gen asociado con el fenotipo de células B activadas y se selecciona del grupo que consiste de IRF4/MUM1, FOXP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDRM1.
En algunas modalidades, 3- (4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, se administra en combinación con una terapia convencional usado para tratar, prevenir o manejar el cáncer. Ejemplos de dichas terapias convencionales incluyen, pero no se limitan a, cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia.
También en este documento se proveen composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitaria individuales, regímenes de dosificación y kits que comprenden 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, y un segundo agente activo o adicional. Los segundos agentes activos incluyen combinaciones específicas, o "cócteles" de medicamentos.
En algunas modalidades, los métodos para tratar, prevenir y/o manejar los linfornas provistos en este documento pueden usarse en pacientes que no han respondido al tratamiento estándar. En una modalidad, el linforna es recaído, refractario o resistente a la terapia convencional.
En otras modalidades, los métodos para tratar, prevenir y/o manejar linfomas provistos en este documento pueden ser usados en tratamiento de pacientes intactos, es decir, los pacientes que aún no han recibido tratamiento.
En ciertas modalidades, 3-(4-((4-(morfolinometil)-bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, se administra en combinación o alternancia con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos adicionales. Los segundos agentes activos incluyen moléculas pequeñas y moléculas grandes (por ejemplo, proteínas y anticuerpos), ejemplos de los cuales se proveen este documento, así como células madre. Métodos o terapias que se pueden usar en combinación con la administración del compuesto provisto en este documento incluyen, pero no se limitan a, cirugía, transfusiones de sangre, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de radiación, y otras terapias no basadas en fármacos que se usan actualmente para tratar, prevenir o controlar la enfermedad y las condiciones asociadas con o caracterizadas por angiogénesis no deseada.
En una modalidad, el agente activo adicional se selecciona del grupo que consiste de un agente alquilante, un análogo de adenosina, un glucocorticoide, un inhibidor de quinasa, un inhibidor de la SYK, un inhibidor de PDE3, un inhibidor de PDE7, doxorrubicina, clorambucilo, vincristina, bendamustina, forskolina, rituximab, o una combinación de los mismos.
En una modalidad, el agente activo adicional es rituximab. En otra modalidad, el agente activo adicional es prednisona.
En una modalidad, el glucocorticoide es hidrocortisona o dexametasona.
En una modalidad, 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)-oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una de sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, se administra en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg por día, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg por día, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25 mg por día, 0.1 a aproximadamente 20 mg por día, 0.1 a aproximadamente 15 mg por día, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg por día, 0.1 a aproximadamente 7.5 mg por día, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg por día, 0.1 a aproximadamente 4 mg por día, 0.1 a aproximadamente 3 mg por día, 0.1 a aproximadamente 2.5 mg por día, 0.1 a aproximadamente 2 mg por día, 0.1 a aproximadamente 1 mg por día, 0.1 a aproximadamente 0.5 mg por día, o de 0.1 a aproximadamente 0.2 mg por día.
En una modalidad, (S)3-(4-((4-(morfolinometil)-bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona se administra, en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg por día, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg por día, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25 mg por día, 0.1 a aproximadamente 20 mg por día, 0.1 a aproximadamente 15 mg por día, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg por día, 0.1 a aproximadamente 7.5 mg por día, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg por día, 0.1 a aproximadamente 4 mg por día, 0.1 a aproximadamente 3 mg por día, 0.1 a aproximadamente 2.5 mg por día, 0.1 a aproximadamente 2 mg por día, 0.1 a aproximadamente 1 mg por día, 0.1 a aproximadamente 0.5 mg por día, o de 0.1 a aproximadamente 0.2 mg por día.
En una modalidad, ( S) -3-(4-((4-(morfolinometil)-bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona se administra en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg por día.
En una modalidad, (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)-bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona se administra en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25 mg por día.
En una modalidad, (S) -3-(4-((4-(morfolinometil)-bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona se administra en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg por día.
En una modalidad, ( S) -3-(4-((4-(morfolinometil)-bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona se administra en una cantidad de aproximadamente 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 4, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 50, o 100 mg por día. En una modalidad, (S) -3-(4-((4-(morfolinometil)-bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona se administra en una cantidad de aproximadamente 0.1 mg por día. En otra modalidad, (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona se administra en una cantidad de aproximadamente 0.2 mg por día. En otra modalidad, (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona se administra en una cantidad de aproximadamente 1.0 mg por día. En otra modalidad, (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona se administra en una cantidad de aproximadamente 5.0 mg por día.
En una modalidad, (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)-bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona se administra dos veces por día.
En este documento se proveen composiciones farmacéuticas (por ejemplo, formas de dosificación unitaria individuales) que se pueden usar en los métodos descritos en este documento. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden 3-(4-((4-(morfolinometil)-bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma , o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, y un segundo agente activo.
En una modalidad, 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)-oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, se administra por vía oral.
En una modalidad, 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)-oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, se administra en una cápsula o tableta.
En una modalidad, 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)-oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, se administra durante 21 días seguidos de siete días de descanso en un ciclo de 28 días. 5.1 Definiciones Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "sujeto" o "paciente" se refiere a un animal, incluyendo, pero sin limitarse a, un mamífero, incluyendo un primate (por ejemplo, humano), vaca, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata o ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en este documento en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un sujeto humano.
Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratamiento" se refieren a la erradicación o alivio de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. En ciertas modalidades, los términos se refieren a minimizar la propagación o el empeoramiento de la enfermedad o trastorno que resultante de administrar uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un paciente con una enfermedad o trastorno. En algunas modalidades, los términos se refieren a la administración de un compuesto provisto en este documento, con o sin otro agente activo adicional, después de la aparición de los síntomas de la enfermedad particular.
Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "prevenir", "previniendo" y "prevención" se refieren a la prevención de la aparición, recurrencia o propagación de una enfermedad o trastorno, o de uno o más de sus síntomas. En ciertas modalidades, los términos se refieren al tratamiento con o la administración de un compuesto provisto en este documento, con o sin otro compuesto activo adicional, antes de la aparición de los síntomas, en particular para pacientes con riesgo de enfermedades o trastornos provistos en este documento. Los términos abarcan la inhibición o la reducción de un síntoma de la enfermedad particular. Los pacientes con historia familiar de una enfermedad en particular, son candidatos para regímenes preventivos en ciertas modalidades. Además, los pacientes que tienen antecedentes de síntomas recurrentes también son candidatos potenciales para la prevención. En este sentido, el término "prevención" puede ser usado de forma intercambiable con el término "tratamiento profiláctico".
Tal como se usa en este documento, ya menos que se especifique lo contrario, los términos "manejar", "manejando" y "manejo" se refieren a prevenir o retrasar la progresión, diseminación o empeoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o más de sus síntomas. A menudo, los efectos beneficiosos que un paciente obtiene de un tratamiento profiláctico y/o agente terapéutico no dan como resultado una cura de la enfermedad o trastorno. En este sentido, el término "administrar" abarca el tratamiento de un paciente que había sufrido la enfermedad particular en un intento de prevenir o minimizar la recurrencia de la enfermedad, o alargando el tiempo durante el cual permanece en remisión.
Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para proveer un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de una enfermedad o trastorno, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que provee un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de la enfermedad o trastorno. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita síntomas o causas de la enfermedad o trastorno, o aumenta la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad profilácticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o trastorno, o prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que provee un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. El término "cantidad profilácticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis global o mejora la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable", "excipiente farmacéuticamente aceptable", "vehículo fisiológicamente aceptable", o "excipiente fisiológicamente aceptable" se refiere a un material, composición, o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un llenador líquido o sólido, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación. En una modalidad, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de una formulación farmacéutica, y adecuado para usarse en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, iirrrriittaacciióónn,, respuesta alérgica, inmunogenicidad, u otros problemas o complicaciones, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a. Edición; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a. Edición; Rowe et al., Eds ., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; y Handbook of Pharmaceutical Additives, 3a. Edición; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Ratón, FL, 2004).
Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "tumor" se refiere a todo crecimiento y proliferación de células neoplásicas, ya sea maligno o benigno, y todas las células y tejidos precancerosos y cancerosos. "Neoplásicas," tal como se utiliza aquí, se refiere a cualquier forma de crecimiento celular desregulado o no regulado, ya sea maligno o benigno, que resulta en un crecimiento anormal de tejido. Por lo tanto, "células neoplásicas" incluyen células malignas y benignas con el crecimiento celular alterado o no regulado.
Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "recidivado" se refiere a una situación en la que un sujeto o un mamífero, que ha tenido una remisión de cáncer después de la terapia tiene un retorno de las células cancerosas.
Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, una "respuesta eficaz del tumor del paciente" se refiere a cualquier aumento en el beneficio terapéutico para el paciente. Una "respuesta eficaz del tumor del paciente" puede ser, por ejemplo, un 5%, 10%, 25%, 50%, o 100% de disminución en la tasa de progreso del tumor. Una "respuesta eficaz del tumor del paciente" puede ser, por ejemplo, un 5%, 10%, 25%, 50%, o 100% de disminución en los síntomas físicos de un cáncer. Una "respuesta eficaz del tumor del paciente" también puede ser, por ejemplo, un 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200%, o más aumento en la respuesta del paciente, medida por cualesquiera medios adecuados, tales como la expresión génica, los conteos de células, los resultados del ensayo, etc.
Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "probabilidad" se refiere generalmente a un aumento en la probabilidad de un evento. El término "probabilidad" cuando se usa en referencia a la eficacia de una respuesta del tumor del paciente generalmente contempla un aumento de la probabilidad de que la tasa de progreso del tumor o crecimiento de células tumorales disminuya. El término "probabilidad" cuando se usa en referencia a la eficacia de una respuesta del tumor del paciente también puede significar el aumento general de indicadores, tales como la expresión de ARNm o proteína, que pueden evidenciar un aumento en el progreso en el tratamiento del tumor.
Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "predecir" generalmente significa determinar o decir de antemano. Cuando se usa para "predecir" la eficacia de un tratamiento del cáncer, por ejemplo, el término "predecir" puede significar que la probabilidad del resultado del tratamiento del cáncer se pueda determinar, en primer lugar, antes de que haya comenzado el tratamiento, o antes de que el período de tratamiento haya progresado sustancialmente.
Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "monitoreo", tal como se usa en este documento, se refiere generalmente a la examinación, supervisión, regulación, observación, seguimiento o vigilancia de una actividad. Por ejemplo, el término "monitoreo de la eficacia de un compuesto" se refiere al seguimiento de la eficacia en el tratamiento de un cáncer en un paciente o en un cultivo de células de tumor. Del mismo modo, el "monitoreo", cuando se usa en relación con el acatamiento por el paciente, ya sea individualmente, o en una prueba clínica, se refiere al seguimiento o confirmación de que el paciente está realmente tomando el compuesto inmunomodulador probado como se prescribe. El monitoreo se puede realizar, por ejemplo, siguiendo la expresión de biomarcadores de ARNm o proteínas.
Una mejora en el cáncer o enfermedad relacionada con el cáncer puede ser caracterizado como una respuesta completa o parcial. "Respuesta completa" se refiere a la ausencia de enfermedad clínicamente detectable con normalización de cualesquiera estudios radiográficos previamente anormales, mediciones de médula ósea y líquido cefalorraquídeo (CSF) o de proteínas monoclonales anormales. "Respuesta parcial" se refiere a por lo menos aproximadamente 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% o 90% de disminución en toda la carga tumoral medible (es decir, el número de células malignas presentes en el sujeto, o la medida más grande de masas tumorales o la cantidad de proteína monoclonal anormal) en ausencia de nuevas lesiones. El término "tratamiento" contempla tanto una respuesta completa como una respuesta parcial.
Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "refractario o resistente" se refiere a una circunstancia en la que un sujeto o un mamífero, incluso después de tratamiento intensivo, tienen células cancerosas residuales en su cuerpo.
Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "resistencia a los fármacos" se refiere a la condición cuando una enfermedad no responde al tratamiento de un fármaco o fármacos. La resistencia al fármaco puede ser intrínseca, lo que significa que la enfermedad nunca ha sido sensible al fármaco o fármacos, o puede ser adquirida, lo que significa que la enfermedad deja de responder a un fármaco o fármacos a los que la enfermedad había respondido previamente. En ciertas modalidades, la resistencia a fármacos es intrínseca. En ciertas modalidades, se adquiere la resistencia a fármacos.
Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "sensibilidad" y "sensible", cuando se hace en referencia a tratamiento con el compuesto, es un término relativo que se refiere al grado de eficacia del compuesto en para reducir o disminuir el progreso de un tumor o la enfermedad que está siendo tratada. Por ejemplo, el término "aumento de la sensibilidad", cuando se usa en referencia al tratamiento de una célula o tumor en relación con un compuesto, se refiere a un aumento de por lo menos un 5%, o más, en la eficacia del tratamiento del tumor.
Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "expresado" o "expresión", como se usa en este documento, se refiere a la transcripción de un gen para dar una molécula de ácido nucleico de ARN complementaria por lo menos en parte a una región de una de las dos hebras de ácido nucleico del gen. El término "expresado" o "expresión", como se usa en este documento también se refiere a la traducción de la molécula de ARN para dar una proteína, un polipéptido o una porción del mismo.
Un ARNm que es "ascendentemente regulado" en general se incrementa bajo un tratamiento o condición dada. Un ARNm que se "descendentemente regulado" generalmente se refiere a una disminución en el nivel de expresión de ARNm en respuesta a un tratamiento o condición dada. En algunas situaciones, el nivel de ARNm puede permanecer sin cambios bajo un tratamiento o condición dada.
Un ARNm de una muestra del paciente puede ser "ascendentemente regulado", cuando se trata con un compuesto inmunomodulador, en comparación con un control no tratado. Esta regulación ascendente puede ser, por ejemplo, un aumento de aproximadamente 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 90%, 100%, 200%, 300%, 500%, 1,000%, 5,000% o más del nivel de ARNm de control comparativo.
Alternativamente, un ARNm puede ser "descendentemente regulado", o expresado en un nivel inferior, en respuesta a la administración de ciertos compuestos inmunomoduladores u otros agentes. Un ARNm descendentemente regulado puede estar, por ejemplo, presente a un nivel de aproximadamente 99%, 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 1% o menos del nivel de ARNm de control comparativo.
De manera similar, el nivel de un biomarcador de polipéptido o proteína de una muestra de paciente se puede aumentar cuando se trata con un compuesto inmunomodulador, en comparación con un control no tratado. Este aumento puede ser de aproximadamente 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 90%, 100%, 200%, 300%, 500%, 1,000%, 5,000% o más del nivel de proteína de control comparativo.
Alternativamente, el nivel de un biomarcador de proteína se puede disminuir en respuesta a la administración de ciertos compuestos inmunomoduladores u otros agentes. Esta disminución puede estar, por ejemplo, presente a un nivel de aproximadamente 99%, 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 1% o menos del nivel de proteína de control comparativo.
Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "determinación", "medición", "evaluación", "valoración" y "prueba", como se usa en este documento, se refieren en general a cualquier forma de medición, e incluyen la determinación de si un elemento está presente o no. Estos términos incluyen determinaciones tanto cuantitativas y/o cualitativas. La evaluación puede ser relativa o absoluta. La "valoración de la presencia de" puede incluir la determinación de la cantidad de algo que está presente, así como la determinación de si está presente o ausente.
Como se usa en este documento y a menos que se especifique lo contrario, el término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca las sales ácidas y básicas de adición no tóxicas del compuesto al cual se refiere el término. Sales de adición ácidas no tóxicas aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos o bases orgánicos e inorgánicos conocidos en la téenica, que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido itálico, ácido embólico, ácido enántico y similares.
Los compuestos que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales con diversas bases farmacéuticamente aceptables. Las bases que se pueden usar para preparar sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos ácidos son aquellas que forman sales básicas de adición no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables tales como, pero sin limitarse a, sales de metal alcalino o alcalinotérreo y en particular las sales de calcio, magnesio, sodio o potasio. Las bases orgánicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), lisina y procaína.
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "solvato" significa un compuesto provisto en este documento o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de solvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el solvente es agua, el solvato es un hidrato.
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidar, o de lo contrario reaccionar en condiciones biológicas ( in vitro o in vivo) para proveer el compuesto. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados del compuesto de la fórmula I provistos en este documento que comprenden porciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen derivados del compuesto de la fórmula I provistos en este documento que comprenden porciones -NO, -N02, -ONO, o -0N02. Los profármacos se pueden preparar usando métodos tales como los descritos en Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5a. ed. 1995), y Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, Nueva York 1985).
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, los términos "amida biohidrolizable", "áster biohidrolizable", "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable", y "fosfato biohidrolizable" significan una amida, éster, carbamato , carbonato, ureido o fosfato, respectivamente, de un compuesto que, o bien: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto pero puede conferir a ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como captación, duración de la acción, o aparición de la acción; o 2) es biológicamente inactivo pero se convierte in vivo en el compuesto biológicamente activo. Ejemplos de ásteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, ásteres de alquilo inferior, ásteres de aciloxialquilo inferior (tales como acetoxilmetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo, ásteres y pivaloiloxietilo), ásteres de lactonilo (tales como ftalidilo y tioftalidilo ásteres), ásteres de alcoxiaciloxialquilo inferiores (tales como metoxicarbonil-oximetilo, etoxicarboniloxietilo y ásteres de isopropoxicarboniloxietilo), ásteres de alcoxialquilo, ásteres de colina, y ásteres de acilaminoalquilo (tales como ásteres de acetamidometilo). Ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, amidas de alquilo inferior, amidas de ácido a-aminoácidos, amidas de alcoxiacilo, y amidas de alquilaminoalquilcarbonilo. Ejemplos de carba atos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas , heterocíclico y aminas heteroaromáticas, y aminas de poliéter.
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoméricamente puro" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales será sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. En ciertas modalidades, un compuesto estereoméricamente puro comprende más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20%> en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoméricamente enriquecido" significa una composición que comprende más de aproximadamente 60% en peso de un estereoisómero de un compuesto, más de aproximadamente 70% en peso, o más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero de un compuesto. Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "enantioméricamente puro" significa una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. Del mismo modo, el término "estereoméricamente enriquecido" significa una composición estereoméricamente enriquecido de un compuesto que tiene un centro quiral.
Como se usa en este documento, y a menos que se especifique otra cosa, el término "aproximadamente" o "alrededor de" significa un error aceptable para un valor particular como es determinado por un experto en la téenica, que depende en parte de cómo el valor se mide o determina. En ciertas modalidades, el término "aproximadamente" o "alrededor de" significa dentro de 1, 2, 3 o 4 desviaciones estándar. En ciertas modalidades, el término "aproximadamente" o "alrededor de" significa dentro de 50%, 0.05% de un valor o intervalo dado. 5.2 Puntos finales de ensayos clínicos para la aprobación del cáncer "La supervivencia global" se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa, y se mide en por intención de tratar a la población. La supervivencia global debe ser evaluada en estudios controlados aleatorizados. La demostración de una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia global puede ser considerada como clínicamente significativa si el perfil de toxicidad es aceptable, y a menudo ha soportado la aprobación de nuevos medicamentos.
En varios puntos finales se basan en evaluaciones de tumores. Estos puntos finales incluyen la supervivencia libre de enfermedad (DFS), la tasa de respuesta objetiva (ORR), el tiempo hasta la progresión (TTP), la supervivencia libre de progresión (PFS), y la falla de tiempo hasta el tratamiento (TTF). La recopilación y análisis de datos sobre estas variables dependientes del tiempo se basan en evaluaciones indirectas, cálculos y estimaciones (por ejemplo, mediciones de tumores).
En general, "supervivencia libre de enfermedad" (DFS) se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la recurrencia del tumor o muerte por cualquier causa. Aunque la supervivencia global es un punto final convencional para la mayoría de los ajustes de adyuvantes, DFS puede ser un punto final importante en situaciones en las que la supervivencia puede ser prolongada, haciendo poco práctico un punto final de supervivencia. DFS puede ser un sustituto para beneficio clínico o puede proveer evidencia directa de beneficio clínico. Esta determinación se basa en la magnitud del efecto, su relación riesgo-beneficio, y el ajuste de la enfermedad. La definición de DFS puede ser complicada, especialmente cuando se observan muertes sin documentación de la progresión del tumor previa. Estos eventos pueden ser anotados ya sea como recidivas de la enfermedad o como eventos censurados. Aunque todos los métodos para el análisis estadístico de las muertes tienen algunas limitaciones, teniendo en cuenta todas las muertes (muertes por todas las causas) como recurrencias pueden minimizar el sesgo. DFS se puede sobreestimar usando esta definición, sobre todo en pacientes que mueren después de un largo período sin observación. El sesgo puede introducirse si la frecuencia de las visitas de seguimiento a largo plazo es diferente entre los grupos de estudio o si los abandonos no son aleatorios debido a toxicidad.
"Tasa de respuesta objetiva" (ORR) se define como la proporción de pacientes con reducción del tamaño del tumor de una cantidad predefinida y durante un período de tiempo mínimo. La duración de la respuesta generalmente se mide desde el momento de la respuesta inicial hasta la progresión del tumor documentado. Generalmente, la FDA ha definido la ORR como la suma de las respuestas parciales más respuestas completas. Cuando se define de esta manera, la ORR es una medida directa de la actividad antitumoral de fármacos, que puede ser evaluada en un estudio de un solo brazo. Si están disponibles, los criterios estandarizados deberían ser utilizados para determinar la respuesta. Una variedad de criterios de respuesta se han considerado apropiados (por ejemplo, los criterios de RECIST) (Therasse et al, (2000) J. Nati C ncer Inst . , 92:205-16). La importancia de la ORR se evalúa por su magnitud y duración, y el porcentaje de respuestas completas (sin evidencia detectable de tumor).
"Tiempo hasta la progresión" (TTP) y "supervivencia libre de progresión" (PFS) han servido como puntos finales primarios para la aprobación de fármacos. TTP se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión del tumor objetiva; TTP no incluye muertes. PFS se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión del tumor objetiva o la muerte. En comparación con TTP, PFS es el punto final de regulación preferido. PFS incluye muertes y por lo tanto puede ser una mejor correlación con la supervivencia global. PFS asume muertes de pacientes que están relacionadas al azar con la progresión del tumor. Sin embargo, en situaciones en las que la mayoría de las muertes no están relacionadas con el cáncer, la TTP puede ser un punto final aceptable.
Como un punto final para apoyar la aprobación de fármacos, PFS puede reflejar el crecimiento del tumor y ser evaluada antes de la determinación de un beneficio de supervivencia. Su determinación no debe ser confundida con la terapia posterior. Para un tamaño de muestra dado, la magnitud del efecto sobre PFS puede ser mayor que el efecto sobre la supervivencia global. Sin embargo, la validación formal de PFS como un sustituto para la supervivencia de los muchos tumores malignos diferentes que existen puede ser difícil. Los datos son a veces insuficientes para permitir una evaluación sólida de la correlación entre los efectos sobre la supervivencia y la SSP. Los ensayos de cáncer son a menudo pequeños, y los beneficios de supervivencia demostrados de los fármacos existentes son generalmente moderados. El papel de la SSP como criterio de valoración para apoyar la aprobación de licencias varía en diferentes contextos de cáncer. Ya sea una mejora en PFS representa un beneficio clínico directo o un sustituto para el beneficio clínico depende de la magnitud del efecto y el riesgo-beneficio del nuevo tratamiento en comparación con las terapias disponibles.
"Falla del tiempo para el tratamiento" (TTF) se define como un criterio de valoración compuesto que mide el tiempo desde la aleatorización hasta la interrupción del tratamiento por cualquier razón, incluyendo la progresión de la enfermedad, la toxicidad del tratamiento, y la muerte. TTF no se recomienda como un punto final reglamentario para la aprobación de medicamentos. TTF no distingue adecuadamente la eficacia de estas variables adicionales. Un punto final regulador debería distinguir claramente la eficacia del fármaco de la toxicidad, la retirada del paciente o el médico, o la intolerancia del paciente. 5.3 El compuesto El compuesto adecuado para usarse en los métodos provistos en este documento es 3-(4-((4-(morfolinometil)-bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, que tiene la estructura de la fórmula I: o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma.
En una modalidad, el compuesto es 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin- 2.6-diona. En una modalidad, el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto I. En una modalidad, el compuesto es 3-(4-((4-(morfolinometil)-bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona.
En una modalidad, el compuesto es (S)-3-(4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin- 2.6-diona, que tiene la estructura de la fórmula es: I En una modalidad, el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto I-S. En una modalidad, el compuesto es (S)-3-(4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona.
En una modalidad, el compuesto es (R) -3-(4-((4 (morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, que tiene la estructura de Fórmula I-R: En una modalidad, el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto I-R. En una modalidad, el compuesto es (R)-3-(4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona.
El compuesto de la fórmula I puede prepararse de acuerdo con los métodos descritos en los ejemplos provistos en este documento o como se describe en la publicación de solicitud de E.U.A. No. US2011-0196150, cuya descripción se incorpora aquí por referencia en su totalidad. El compuesto también se puede sintetizar de acuerdo con otros métodos evidentes para los expertos en la téenica con base en la enseñanza en este documento.
Los compuestos provistos en este documento inhiben notablemente TNF-a, IL-Ib, y otras citocinas inflamatorias en hPBMC estimuladas por LPS y sangre entera humana. TNF-a es una citocina inflamatoria producida por macrófagos y monocitos durante la inflamación aguda. TNF-a es responsable de un diverso rango de eventos de señalización dentro de las células. TNF-a puede jugar un papel patológico en cáncer. Sin estar limitados por la teoría, uno de los efectos biológicos ejercidos por los compuestos inmunomoduladores provistos en este documento es la reducción de síntesis de TNF-a. Los compuestos inmunomoduladores provistos en este documento mejoran la degradación del ARNm de TNF-a. Los compuestos provistos en este documento también inhiben potentemente la IL-1 b y estimulan la IL-10 en estas condiciones.
Además, sin estar limitado por ninguna teoría particular, los compuestos provistos en este documento son co-estimuladores potentes de células T y aumentan la proliferación celular de una manera dependiente de la dosis en condiciones apropiadas.
En ciertas modalidades, sin estar limitado por ninguna teoría, los efectos biológicos ejercidos por los compuestos inmunomoduladores provistos en este documento incluyen, pero sin limitarse a, efectos moduladores anti-angiogénicos e inmunológicos.
El compuesto de la fórmula I provisto en este documento contiene un centro quiral, y puede existir como una mezcla de enantiómeros, por ejemplo, una mezcla racémica. Esta descripción abarca el uso de formas estereoméricamente puras de un compuesto de este tipo, así como el uso de mezclas de estas formas. Por ejemplo, mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros del compuesto de la fórmula I provistos en este documento pueden usarse en los métodos y composiciones descritos en este documento. Estos isómeros pueden sintetizarse asimétricamente o resolverse usando téenicas estándar tales como columnas quirales o agentes de resolución quiral. Véase, por ejemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wilcy-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carb n Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Cabe señalar que si hay una discrepancia entre una estructura ilustrada y un nombre dada esa estructura, a la estructura ilustrada que debe concedérsele más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indican con, por ejemplo, líneas en negrillas o discontinuas, la estructura o porción de la estructura debe interpretarse como que abarca todos los estereoisómeros de la estructura. 5.4 Segundos agentes activos Un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, se puede combinar con uno o varios de los demás compuestos farmacológicamente activos ("segundos agentes activos") en los métodos y composiciones provistos en este documento. Se cree que ciertas combinaciones actúan sinérgicamente en el tratamiento de determinados tipos de cáncer y ciertas enfermedades y condiciones asociadas con o caracterizadas por la angiogénesis no deseada. Los compuestos provistos en este documento también pueden actuar para aliviar los efectos adversos asociados con ciertos segundos agentes activos, y algunos segundos agentes activos pueden ser usados para aliviar los efectos adversos asociados con los compuestos provistos en este documento.
Uno o más segundos ingredientes o agentes activos pueden ser usados en los métodos y composiciones provistos en este documento con los compuestos provistos en este documento. Los segundos agentes activos pueden ser moléculas grandes (por ejemplo, proteínas) o moléculas pequeñas (por ejemplo, moléculas inorgánicas sintéticas, organometálicas u orgánicas).
Ejemplos de agentes activos de moléculas grandes incluyen, pero no se limitan a, factores de crecimiento hematopoyéticos, citocinas, y anticuerpos monoclonales y policlonales. En ciertas modalidades, los agentes activos de moléculas grandes son moléculas biológicas, tales como proteínas de origen natural o fabricadas artificialmente. Las proteínas que son particularmente útiles en esta invención incluyen proteínas que estimulan la supervivencia y/o proliferación de células precursoras hematopoyéticas y células poiéticas inmunológicamente activas in vitro o in vivo. Otras estimulan la división y diferenciación de progenitores eritroides comprometidos en células in vitro o in vivo. Proteínas particulares incluyen, pero no se limitan a: interleucinas, tales como IL-2 (incluyendo IL-II recombinante ("rIL2") e IL-2 de viruela de los canarios), IL-10, IL-12 e IL-18; interferones, tales como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-nl, interferón alfa-n3, interferón beta-I a, e interferón gamma-I b; GM-CF y GM-CSF; GC-CSF, BCG, anticuerpos contra cáncer, y EPO.
Las proteínas particulares que se pueden usar en los métodos y composiciones de la descripción incluyen, pero no se limitan a: filgrastim, que se vende en los Estados Unidos bajo el nombre comercial NEUPOGEN® (Amgen, Thousand Oaks, CA); sargramostim, que se vende en los Estados Unidos bajo el nombre comercial LEUKINE® (Immunex, Seattle, WA); y EPO recombinante, que se vende en los Estados Unidos bajo el nombre comercial EPGEN® (Amgen, Thousand Oaks, CA).
Inhibidores de los receptores de ActRII o inhibidores de activina-ActRII se pueden usar en los métodos y composiciones provistos en este documento. Inhibidores de los receptores de ActRII incluyen inhibidores de ActRIIA e inhibidores de ActRIIB. Inhibidores de los receptores de ActRII pueden ser polipéptidos que comprenden dominios de unión a activina de ActRII. En ciertas modalidades, el dominio de unión a activina que comprende polipéptidos está ligado a una porción Fe de un anticuerpo (es decir, se genera un conjugado que comprende un dominio de unión a activina que comprende polipéptido de un receptor de ActRII y una porción Fe de un anticuerpo). En ciertas modalidades, el dominio de unión a activina está vinculado a una porción Fe de un anticuerpo mediante un enlazador, por ejemplo, un enlazador peptídico. Ejemplos de dichas proteínas que no son anticuerpos seleccionadas para la activina o ActRIIA de unión y métodos para el diseño y selección de la misma se encuentran en los documentos WO/2002/088171, WO/2006/055689, WO/2002/032925, WO/2005/037989, US 2003/0133939 y US 2005/0238646, cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia en su totalidad. En una modalidad, el inhibidor de los receptores de ActRII es ACE-11. En otra modalidad, el inhibidor de los receptores de ActRII es ACE-536.
Las formas recombinantes y mutadas de GM-CSF se pueden preparar como se describe en las patentes de E.U.A. 5,391,485; 5,393,870; y 5,229,496; la descripción de cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Las formas recombinantes y mutadas de G-CSF se pueden preparar como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823; y 5,580,755; la descripción de cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia en su totalidad.
Esta descripción abarca el uso de proteínas nativas, de origen natural y recombinantes. La descripción abarca además mutantes y derivados (por ejemplo, formas modificadas) de proteínas que ocurren en forma natural, in vivo, por lo menos algo de la actividad farmacológica de las proteínas sobre las cuales se basan. Ejemplos de imitantes incluyen, pero no se limitan a, proteínas que tienen uno o más residuos de aminoácidos que difieren de los residuos correspondientes en las formas que ocurren naturalmente de las proteínas. También abarcadas por el término "imitantes" son proteínas que carecen de restos de carbohidratos normalmente presentes en sus formas de origen natural (por ejemplo, formas no glicosiladas). Ejemplos de derivados incluyen, pero no se limitan a, derivados pegilados y proteínas de fusión, tales como proteínas formadas por la fusión de IgGl o IgG3 a la proteína o porción activa de la proteína de interés. Véase, por ejemplo, Penichet, ML y Morrison, SL, J. Immunol . Methods 248:91-101 (2001).
Los anticuerpos que se pueden usar en combinación con los compuestos provistos en este documento incluyen anticuerpos monoclonales y policlonales . Ejemplos de anticuerpos incluyen, pero no se limitan a, trastuzumab (HERCEPTIN®), rituximab (RITUXAN®), bevacizumab (AVASTIN™), pertuzumab (OMNITARG™), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (PANOREX®), panitumumab y G250. Los compuestos provistos en este documento también pueden combinarse con o usarse en combinación con anticuerpos anti-TNF-a.
Los agentes activos de molécula grande pueden ser administrados en forma de vacunas anti-cáncer. Por ejemplo, vacunas que secretan, o causan la secreción de, citocinas tales como IL-2, SCF, CXC14 (factor de plaquetas 4), G-CSF y GM-CSF se pueden usar en los métodos, composiciones farmacéuticas y kits de la descripción. Véase, por ejemplo, Emens, LA, et al, Curr. Opinión Mol . Ther. 3(l):77-84 (2001).
Los segundos agentes activos que son moléculas pequeñas también se pueden usar para aliviar los efectos adversos asociados con la administración de los compuestos provistos en este documento. Sin embargo, como algunas moléculas grandes, se cree que muchos son capaces de proveer un efecto sinérgico cuando se administran con (por ejemplo, antes, después o simultáneamente) los compuestos provistos en este documento. Ejemplos de segundos agentes activos de molécula pequeña incluyen, pero no se limitan a, agentes anti-cáncer, antibióticos, agentes inmunosupresores y esteroides.
Ejemplos de agentes anti-cáncer incluyen, pero no se limitan a: abraxane; ace-11; acivicin; aclarubicina; clorhidrato acodazol; acronine; adozelesina; aldesleuquina altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amrubicina; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlin; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sodio; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemide; carbetímero; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib (inhibidor de COX-2); clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabine; dexormaplatin; dezaguanina; mesilato dezaguanina; diaziquone; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucin; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina,-estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprine; clorhidrato de fadrozol; fazarabine; fenretinida; floxiridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabine; fosquidone; fostriecin sódico; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; herceptina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; irinotecán; clorhidrato de irinotecán; acetato de lanreotida; lapatinib; letrozol; acetato de leuprólido; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomide; mitocarcin; mitocromin; mitogilin; mitomalcin,- mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustine; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurin; riboprine; romidepsin; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; mustina espiro; espiroplatino; tratamientos con células madre: como PDA-001; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalán sódico; Taxotere; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfm; tenipósido; teroxirona; testolcatona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; trimetrexato glucuronato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfm; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato vinepidina; sulfato vinglicinato; sulfato vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato vinrosidina; sulfato vinzolidina; vorozol; zeniplatin; zinostatina; y clorhidrato de zorubicina.
Otros fármacos contra el cáncer incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecypenol; adozelesina; aldesleuquina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustine; Amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografólido; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenéticas anti-dorsalizante; antiandrógeno, carcinoma prostético; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacírine; atamestano; atriustine; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxin; azatirosina; derivados de la bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulinico; inhibidor de b-FGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinolespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitane; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de la caseína quinasa (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina B; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatama; cipemicina; ocfosfato citarabine; factor de citolítica; citostatin; dacliximab; decitabine; deshidrodidemnina B; deslorelin; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; Didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; espiromustina difenil; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; doxorubicin ; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustine; edelfosina; edrecolo ab; eflornitina; elemene; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas de los estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasteride; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecin; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabine; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (por ejemplo, Gleevec) , imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento 1 de tipo insulina; agonistas de interferones; interferones; interleucinas; iobenguane; yododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplacinólida; Kahalalide F; triacetato de lamellarina-N; lanreótida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatin; letrozol; factor inhibidor de leucemia; interferón alfa de leucocitos; leuprólido + estrógeno + progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipófilo; compuestos de platino lipofílicos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricine; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribine; lurtotecan; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansine; manostatin A; marimastat; masoprocol; maspin; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarone; meterelin; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de la mitomicina; mitonafida,- mitotoxina factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mófarotene; molgramostim; Erbitux, gonadotropina coriónica humana; monofosforil lípido A + sk de pared celular miobacteriana; mopidamol; agente anticáncer de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular de micobacterias; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelin; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; nilutamide; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulin; oblimersen (GENASENSE®); 06-bencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos ; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracin; inductor de citocinas oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamine; palmitoilrizoxin; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactin; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato sódico de pentosán; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamide; alcohol perílico; fenazinomicina; acetato de fenilo; inhibidores de la fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores del proteosoma; inmunomodulador a base de proteína A; inhibidor de proteína quinasa C; inhibidores de proteína quinasa C, microalgal; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno y hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexado; ramosetron; inhibidores de ras proteína farnesil transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rohitukine; romurtide; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de la senescencia; oligonucleótidos sentido; inhibidores de transducción de señal; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermin; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentin; esponjistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina ; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; talimustiñe; metyoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalán de sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfm; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomine; taliblastine; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinan; hormona estimulante de la tiroides; etil etiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de la tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; inhibidor del factor de crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreotida; variolina B; velaresol; veramine; verdins; verteporfina; vinorelbina; vinxaltine; Vitaxin; vorozol; zanoterona; zeniplatin; zilascorb; y zinostatina estimalámero.
En una modalidad, el segundo agente activo es un inhibidor del proteosoma. En una modalidad, el inhibidor de proteosoma es bortezomib, disulfiram, epigalocatequina-3-galato, salinosporamida A, carfilzomib, ONX 0912, CEP- 18770, o MLN9708.
En una modalidad, el segundo agente activo es un inhibidor de HDAC. En una modalidad, el inhibidor de HDAC es vorinostat, romidepsin, panobinostat, ácido valproico, belinostat, mocetinostat, Abexinostat, entinostat, SB939, Resminostat, Givinostat, CUDC-101, AR-42, CHR-2845, CHR-3996, 4SC-202, CG200745, ACY-1215, el sulforafano, Kevetrin o tricostatina A.
En una modalidad, el segundo agente activo es un inhibidor mitótico. En una modalidad, el inhibidor mitótico es taxanos, alcaloides de vinca o colchicina. En una forma de modalidad, el taxano es paclitaxel (Abraxane) o docetaxel. En una modalidad, el alcaloide de vinca es vinblastina, vincristina, vindesina, o vinorelbina.
Los segundos agentes activos específicos incluyen, pero no se limitan a, oblimersen (GENASENSE®), remicade, docetaxel, celecoxib, melfalán, dexametasona (DECADRON®), esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etopósido, ciclofosfamida, temodar, carboplatino, procarbazina, Gliadel, el tamoxifeno, topotecan, metotrexato, ARISA®, taxol, Taxotere, fluorouracilo, leucovorina, irinotecán, xeloda, CPT-ll, interferón alfa, interferón alfa pegilado (por ejemplo, PEGINTRON-A), capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronate, biaxin, busulfán, prednisona, bisfosfonato, trióxido de arsénico, vincristina, doxorrubicina (DOXIL®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, estramustina fosfato de sodio (EMCYT®), sulindac y etopósido. 5.5 Biomarcadores En este documento se proveen métodos relacionados con el uso de los ARNm o proteínas como biomarcadores para determinar la eficacia de la terapia del cáncer. Los niveles de ARNm o proteína se pueden usar para determinar si es probable que un agente particular tenga éxito en el tratamiento de un tipo específico de cáncer, por ejemplo, linfoma no Hodgkin.
Un marcador biológico o "biomarcador" es una sustancia cuya detección indica un estado biológico particular, tal como, por ejemplo, la presencia de cáncer. En algunas modalidades, los biomarcadores o bien se pueden determinar individualmente o varios biomarcadores se pueden medir simultáneamente.
En algunas modalidades, un "biomarcador" indica un cambio en el nivel de expresión de ARNm que puede correlacionarse con el riesgo o progresión de una enfermedad, o con la susceptibilidad de la enfermedad a un tratamiento dado. En algunas modalidades, el biomarcador es un ácido nucleico, tal como un ARNm o AD c.
En modalidades adicionales, un "biomarcador" indica un cambio en el nivel de polipéptido o proteína de expresión que puede correlacionarse con el riesgo, la susceptibilidad al tratamiento, o la progresión de una enfermedad. En algunas modalidades, el biomarcador puede ser un polipéptido o proteína, o un fragmento del mismo. El nivel relativo de las proteínas específicas se puede determinar por métodos conocidos en la téenica. Por ejemplo, los métodos basados en anticuerpos, tales como una inmunotransferencia, prueba de inmunoabsorción ligada a enzima (ELISA), u otros métodos se pueden usar. 5.6 Métodos de tratamiento y prevención En una modalidad, en este documento se provee un método de tratamiento y prevención del cáncer, que comprende administrar a un paciente un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma.
En otra modalidad, en este documento se provee método de manejo de cáncer, que comprende administrar a un paciente un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma. En este documento se proveen métodos de tratamiento o manejo de linfoma, particularmente linfoma no Hodgkin. En algunas modalidades, en este documento se proveen métodos para el tratamiento o el manejo de linfoma no Hodgkin (NHL), incluyendo pero sin limitarse a, linfoma difuso de células B (DLBCL), usando los factores de pronóstico.
También en este documento se proveen métodos de tratamiento de pacientes que han sido tratados previamente para el cáncer, pero que no responden a las terapias estándares, así como aquellos que no han sido previamente tratados. La invención también abarca métodos de tratamiento de los pacientes, independientemente de la edad del paciente, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes en ciertos grupos de edad. La invención abarca además métodos de tratamiento de los pacientes que han sido sometidos a una cirugía en un intento de tratar la enfermedad o condición en cuestión, así como los que no lo tienen. Dado que los pacientes con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y diferentes resultados clínicos, el tratamiento que se da a un paciente puede variar, dependiendo de su pronóstico. El médico experto será capaz de determinar fácilmente, sin más experimentación que la necesaria, agentes específicos secundarios, tipos de cirugía y tipos de terapia estándar no basada en fármacos que pueden ser usados eficazmente para tratar un paciente individual con el cáncer.
Como se usa en este documento, el término "cáncer" incluye, pero no se limita a, tumores sólidos y tumores de la sangre. El término "cáncer" se refiere a enfermedad de los tejidos de la piel, órganos, sangre y vasos, incluyendo, pero sin limitarse a, cánceres de la vejiga, hueso, sangre, cerebro, mama, cuello uterino, pecho, colon, endrometrio, esófago, ojo, cabeza, riñón, hígado, ganglios linfáticos, pulmón, boca, cuello, ovarios, páncreas, próstata, recto, estómago, testículos, garganta y útero. Cánceres específicos incluyen, pero no se limitan a, enfermedad maligna avanzada, amiloidosis, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástasis de cerebro múltiple, glioblastoma multiforme, glioblastoma, glioma del tallo cerebral, tumor cerebral maligno de mal pronóstico, glioma maligno, giolma maligno recurrente, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendocrino, adenocarcinoma de recto, cáncer colorrectal de Dukes C & D, carcinoma colorrectal irresectable, carcinoma hepatocelular metastásico, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica aguda de cariotipo, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, linfoma cutáneo de células B, linfoma difuso de células B, linfoma folicular de bajo grado, melanoma maligno, mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma de derrame pleural maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecológica, sarcoma de tejidos blandos, esclerodermia, vasculitis cutánea, histiocitosis de células de Langerhans, leiomiosarcoma, fibrodisplasia osificante progresivo, cáncer de próstata hormono-refractario, sarcoma de tejidos blandos de alto riesgo resectado, carcinoma hepatocelular irrescectable, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma latente, mieloma indolente, cáncer de trompas de Falopio, cáncer de próstata independiente de andrógeno, cáncer de próstata no metastásico de etapa IV dependiente de andrógenos, cáncer de próstata insensible a hormonas, cáncer de próstata insensible a quimioterapia, carcinoma papilar de la tiroides, carcinoma folicular de la tiroides, carcinoma medular de la tiroides, y leiomioma.
En ciertas modalidades, el cáncer es un tumor de transmisión hemática. En ciertas modalidades, el tumor de transmisión hemática es metastásico. En ciertas modalidades, el tumor de transmisión hemática es resistente a fármacos. En ciertas modalidades, el cáncer es mieloma o linfoma.
En ciertas modalidades, el cáncer es un tumor sólido. En ciertas modalidades, el tumor sólido es metastásico. En ciertas modalidades, el tumor sólido es resistente a fármacos. En ciertas modalidades, el tumor sólido es carcinoma hepatocelular, cáncer de próstata, cáncer de ovario o glioblastoma.
En ciertas modalidades, en este documento se proveen métodos de tratamiento, prevención y/o manejo de la enfermedad en pacientes con función renal alterada. En ciertas modalidades, en este documento se provee un método para tratar, prevenir y/o manejar el cáncer en pacientes con función renal alterada. En ciertas modalidades, en este documento se proveen métodos para proveer ajustes necesarios de la dosis para pacientes con insuficiencia renal debida a, pero sin limitarse a, enfermedad, envejecimiento u otros factores del paciente.
En ciertas modalidades, en este documento se proveen métodos de tratamiento, prevención y/o manejo de mieloma múltiple de racaída/refractario en pacientes con función renal alterada o un síntoma de la misma, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantió eros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, tautómero o mezclas racémicas de los mismos a un paciente con recaída/mieloma múltiple refractario con función renal alterada. En una modalidad, en este documento se proveen métodos de tratamiento, prevención y/o manejo de mieloma múltiple de recaída/refractario en pacientes con función renal alterada o un síntoma de la misma, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-3-(4-( (4-morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a un paciente con mieloma múltiple de recaída/refractario con función renal alterada.
En una modalidad, en este documento se proveen métodos para prevenir mieloma múltiple de recaída/refractario en pacientes con función renal alterada o un síntoma de la misma, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisó ero, tautómero o mezclas racémicas de la misma a un paciente en riesgo de tener mieloma múltiple de recaída/refractario con función renal alterada. En una modalidad, en este documento se proveen métodos para prevenir el mieloma múltiple de recaída/refractario en pacientes con función renal alterada o un síntoma de la misma, que comprende administrar una cantidad eficaz de (S)-3-(4-((4-morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a un paciente en riesgo de tener mieloma múltiple de recaída/refractario con función renal alterada.
En ciertas modalidades, en este documento se proveen métodos para tratar, prevenir y/o manejar mieloma múltiple de recaída/refractario en pacientes con función renal alterada.
En ciertas modalidades, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz del compuesto es de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 1,000 mg por día, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 500 mg por día, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 250 mg por día, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 0.02 a aproximadamente 25 mg por día, o de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg por día.
En cierta modalidad, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz es de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 1,000 mg por día, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 500 mg por día, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 250 mg por día, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 0.02 a aproximadamente 25 mg por día, o de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg cada dos días.
En ciertas modalidades, la cantidad terapeuticamente o profilácticamente eficaz es de aproximadamente 0.1, aproximadamente 0.2, aproximadamente 0.5, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100, o aproximadamente 150 mg por día.
En una modalidad, el intervalo de dosis diaria recomendada del compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, para las condiciones descritas en la presente memoria se encuentran dentro del intervalo de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 50 mg por día, dada preferiblemente como una dosis única una vez al día, o en dosis divididas a lo largo de un día. En algunas modalidades, la dosis varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg por día. En otras modalidades, la dosificación varía de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 mg por día. Dosis específicas por día incluyen 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 , 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50 mg por día .
En una modalidad específica, la dosis inicial recomendada puede ser 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 o 50 mg por día. En otra modalidad, la dosis inicial recomendada puede ser 0.5, 1, 2, 3, 4, o 5 mg por día. La dosis puede aumentarse a 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 y 50 mg/día. En una modalidad específica, el compuesto se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 25 mg/día a pacientes con NHL (por ejemplo, DLBCL) . En una modalidad particular, el compuesto se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 10 mg/día a pacientes con NHL (por ejemplo, DLBCL).
En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg/día, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg/día, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg/día, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg/día, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 9 mg/kg/día, de 0.01 a aproximadamente 8 mg/kg/día, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 7 mg/kg/día, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 6 mg/kg/día, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5 mg/kg/día, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 4 mg/kg/día, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 3 mg/kg/día, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2 mg/kg/día, o de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1 mg/kg/día.
La dosis administrada también puede expresarse en unidades distintas de mg/kg/día. Por ejemplo, las dosis para la administración parenteral pueden ser expresadas como mg/m2/día. Un experto en la téenica sabría fácilmente cómo convertir dosis de mg/kg/día a mg/m2/día para dar ya sea la altura o el peso de un sujeto o ambos (véase, www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Por ejemplo, una dosis de 1 mg/kg/día para un humano de 65 kg es aproximadamente igual a 38 mg/m2/día.
En ciertas modalidades, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proveer una concentración en el plasma del compuesto en el estado estacionario, que varía de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 500 mM, aproximadamente 0.002 a aproximadamente 200 mM, aproximadamente 0.005 a aproximadamente 100 mM, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mM, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mM, aproximadamente 0.02 a aproximadamente 25 mM, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 20 mM, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 mM, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20 mM, o de aproximadamente 1 aproximadamente 20 mM.
En otras modalidades, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proveer una concentración en el plasma del compuesto en el estado estacionario, que varía de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 nM, aproximadamente 5 a aproximadamente 50 nM, aproximadamente 10 a aproximadamente 100 nM, aproximadamente 10 a aproximadamente 50 nM o de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 nM.
Tal como se usa aquí, el término "concentración en el plasma en estado estacionario" es la concentración alcanzada tras un período de administración de un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma. Una vez que se alcanza el estado estacionario, hay picos y valles menores en la curva dependiente del tiempo de la concentración en el plasma del compuesto.
En ciertas modalidades, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proveer una concentración en el plasma máxima (pico de concentración) del compuesto, que varía de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 500 mM, aproximadamente 0.002 a aproximadamente 200 mM, aproximadamente 0.005 a aproximadamente 100 mM, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mM, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mM, aproximadamente 0.02 a aproximadamente 25 mM, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 20 mM, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 mM, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20 mM, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mM.
En ciertas modalidades, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proveer una concentración mínima en plasma (concentración mínima) del compuesto, que varía de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 500 mM, aproximadamente 0.002 a aproximadamente 200 mM, aproximadamente 0.005 a aproximadamente 100 mM, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mM, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mM, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mM, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 mM, de aproximadamente 0.02 a aproximadamente 20 mM, de aproximadamente 0.02 a aproximadamente 20 m , o de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 mM.
En ciertas modalidades, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proveer un área bajo la curva (AUC) del compuesto, que varía de aproximadamente 100 a aproximadamente 100.000 ng*hr/ml, de aproximadamente 1,000 a aproximadamente 50,000 ng*hr/ml, de aproximadamente 5,000 a aproximadamente 25,000 ng*hr/ml, o de aproximadamente 5,000 a aproximadamente 10,000 ng*hr/mL.
En ciertas modalidades, el paciente que ha de ser tratado con uno de los métodos provistos en este documento no ha sido tratado con la terapia contra el cáncer antes de la administración del compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma. En ciertas modalidades, el paciente que ha de ser tratado con uno de los métodos provistos en este documento se ha tratado con la terapia contra el cáncer antes de la administración del compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma. En ciertas modalidades, el paciente que ha de ser tratado con uno de los métodos provistos en este documento ha desarrollado resistencia a los fármacos para la terapia contra el cáncer.
Los métodos provistos en este documento abarcan el tratamiento de un paciente, independientemente de la edad del paciente, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes en ciertos grupos de edad. Además, en este documento se provee un método para tratar a un paciente que ha sido sometido a cirugía en un intento de tratar la enfermedad o condición en cuestión, así como en uno que no lo ha sido. Debido a que los pacientes con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y diferentes resultados clínicos, el tratamiento que se da a un sujeto en particular puede variar, dependiendo de su pronóstico. El médico experto será capaz de determinar fácilmente sin más experimentación que la necesaria, agentes secundarios específicos, tipos de cirugía y tipos de terapia estándar no basada en fármacos en la que se pueden usar eficazmente para tratar un sujeto individual con el cáncer.
Dependiendo de la enfermedad a tratar y la condición del sujeto, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se puede administrar por vía oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea, o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual, o vías de administración tópicas (por ejemplo, transdérmica o local). El compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma,- o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, se pueden formular, solos o juntos, en la unidad de dosificación adecuada con excipientes farmacéuticamente aceptables, portadores, adyuvantes y vehículos, apropiados para cada vía de administración.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra por vía oral. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra parenteralmente. En aún otra modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra por vía intravenosa.
El compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, se puede suministrar como una dosis única tal como, por ejemplo, una sola inyección en bolo, o tabletas o píldoras orales; o con el tiempo, tal como, por ejemplo, infusión continua con el tiempo o dosis en bolo divididas en el tiempo. El compuesto se puede administrar varias veces si es necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimenta una enfermedad estable o regresión, o hasta que el paciente experimenta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Por ejemplo, enfermedad estable para los tumores sólidos en general significa que el diámetro perpendicular de las lesiones medibles no ha aumentado en un 25% o más de la última medición. Lineamientos de Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), Journal of the National C ncer Institute 92(3): 205-216 (2000). La enfermedad estable o falta de la misma se determina por métodos conocidos en la téenica, tales como evaluación de los síntomas del paciente, examen físico, visualización del tumor que ha sido fotografiado usando rayos X, CAT, PET, o MRI y otras modalidades de evaluación comúnmente aceptadas.
El compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, se puede administrar una vez al día (QD), o dividida en múltiples dosis diarias, tales como dos veces al día (BID), tres veces al día (TID), y cuatro veces al día (QID). Además, la administración puede ser continua (es decir, diariamente durante días consecutivos o todos los días), intermitente, por ejemplo, en ciclos (es decir, incluyendo los días, semanas o meses de reposo sin fármacos). Tal como se utiliza aquí, el término "diariamente" significa que un compuesto terapéutico, tal como el compuesto de la fórmula I, se administra una vez o más de una vez cada día, por ejemplo, durante un período de tiempo. El término "continuo" significa que un compuesto terapéutico, tal como el compuesto de la fórmula I, se administra diariamente durante un período ininterrumpido de por lo menos 10 días a 52 semanas. El término "intermitente" o "intermitente" como se usa en este documento significa detención e inicio, ya sea a intervalos regulares o irregulares. Por ejemplo, la administración intermitente del compuesto de la fórmula I es la administración de uno a seis días por semana, la administración en ciclos (por ejemplo, la administración diaria de dos a ocho semanas consecutivas, a continuación, un período de descanso sin administración hasta por una semana), o la administración en días alternos. El término "ciclos", como se usa en este documento, significa que un compuesto terapéutico, tal como el compuesto de la fórmula I, se administra diariamente o de forma continua, pero con un período de descanso.
En algunas modalidades, la frecuencia de administración está en el intervalo de aproximadamente una dosis diaria a aproximadamente una dosis mensual. En ciertas modalidades, la administración es una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, una vez cada dos días, dos veces por semana, una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, o una vez cada cuatro semanas. En una modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra una vez al día. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra dos veces al día. En aún otra modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra tres veces al día. En todavía otra modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra cuatro veces al día.
En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra una vez al día de un día a seis meses, de una semana a tres meses, entre una semana y cuatro semanas, desde una semana hasta de tres semanas, o de una semana a dos semanas. En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas o cuatro semanas. En una modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra una vez por día durante una semana. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra una vez por día durante dos semanas. En aún otra modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra una vez al día durante tres semanas. En todavía otra modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra una vez por día durante cuatro semanas. 5.6.1 Terapia combinada con un segundo agente activo El compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo; o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, también puede ser combinado o usado en combinación con otros agentes terapéuticos útiles en el tratamiento y/o prevención del cáncer descritos en este documento.
En una modalidad, en este documento se provee un método para tratar, prevenir o manejar el cáncer, que comprende administrar a un paciente (S) -3-(4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma; en combinación con uno o más segundos agentes activos, y opcionalmente en combinación con radioterapia, transfusiones de sangre, o cirugía. Ejemplos de segundos agentes activos se describen en este documento (véase, por ejemplo, sección 5.4).
Tal como se usa en este documento, el término "en combinación" incluye el uso de más de una terapia (por ejemplo, uno o más agentes profilácticos y/o terapéuticos). Sin embargo, el uso de la expresión "en combinación" no restringe el orden en que las terapias (por ejemplo, profilácticas y/o terapéuticas) se administran a un paciente con una enfermedad o trastorno. Una primera terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico tal como un compuesto provisto en este documento, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma) se puede administrar antes de (por ejemplo, 5 minutos , 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 'semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas antes), concomitantemente con, o con posterior a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) la administración de un segundo tratamiento (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) al sujeto. La triple terapia también se contempla en este documento.
La administración del compuesto de la fórmula I y uno o más segundos agentes activos a un paciente puede ocurrir simultáneamente o secuencialmente por la misma o diferentes vías de administración. La idoneidad de una ruta de administración particular utilizada para un agente activo particular dependerá del propio agente activo (por ejemplo, si puede administrarse por vía oral sin descomponerse antes de entrar en la corriente sanguínea) y del cáncer que está siendo tratado.
La vía de administración del compuesto de la fórmula I es independiente de la vía de administración de una segunda terapia. En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra por vía oral. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra por vía intravenosa. Así, de conformidad con estas modalidades, el compuesto de la fórmula I se administra por vía oral o por vía intravenosa, y la segunda terapia se puede administrar por vía oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposomas, por inhalación, por vía vaginal, intraocular, a través de la administración local mediante un catéter o stent, subcutánea, intraadiposa, intraarticular, intratecal, o en una forma de dosificación de liberación lenta. En una modalidad, el compuesto de la fórmula I y una segunda terapia son administrados por el mismo modo de administración, por vía oral o por vía intravenosa. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra por un modo de administración, por ejemplo, por vía intravenosa, mientras que el segundo agente (un agente contra el cáncer) es administrado por otro modo de administración, por ejemplo, por vía oral.
En una modalidad, el segundo agente activo se administra por vía intravenosa o subcutánea y una vez o dos veces al día en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico usado, del tipo de enfermedad que está siendo tratada o manejada, de la gravedad y etapa de la enfermedad, y la cantidad del compuesto de la fórmula I provistos en este documento y cualesquiera agentes activos adicionales opcionales concurrentemente administrados al paciente. En ciertas modalidades, el segundo agente activo es oblimersen (GENASENSE®), GM-CSF, G-CSF, SCF, EPO, taxotere, irinotecano, dacarbazina, ácido transretinoico, topotecan, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, vincristina, doxorubicina, inhibidor de COX-2, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, vinorelbina, o una combinación de los mismos.
En ciertas modalidades, GM-CSF, G-CSF, SCF o EPO se administra por vía subcutánea durante aproximadamente cinco días en un ciclo de cuatro o seis semanas en una cantidad que varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 750 mg/m 2/día, de aproximadamente 25 a aproximadamente 500 mg/m 2/día, de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mg/m 2/día, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/m 2/dia. En ciertas modalidades, GM-CSF se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 60 a aproximadamente 500 mcg/m2 por vía intravenosa durante 2 horas o de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 mcg/m2/día por vía subcutánea. En ciertas modalidades, G-CSF se puede administrar por vía subcutánea en una cantidad de aproximadamente 1 mcg/kg/día inicialmente y se puede ajustar dependiendo del aumento de los conteos totales de granulocitos. La dosis de mantenimiento de G-CSF puede administrarse en una cantidad de aproximadamente 300 (en pacientes más pequeños) o 480 mcg por vía subcutánea. En ciertas modalidades, la EPO puede ser administrada por vía subcutánea en una cantidad de 10,000 Unidad 3 veces por semana.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra con melfalán y dexametasona a los pacientes con amiloidosis. En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, y esteroides pueden ser administrados a pacientes con amiloidosis.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra con gemcitabina y cisplatino a pacientes con cáncer de células transicionales de vejiga localmente avanzado o metastásico .
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra en combinación con un segundo ingrediente activo como sigue: temozolomida a los pacientes pediátricos con recaída o tumores cerebrales progresivos o neuroblastoma recurrente; celecoxib, etopósido y ciclofosfamida para el cáncer del SNC recidivante o progresivo; temodar a pacientes con meningioma recurrente o progresivo, meningioma maligno, hemangiopericitoma, múltiples metástasis cerebrales, tumores cerebrales de recaída o multiformes de glioblastoma recién diagnosticados; irinotecán para pacientes con glioblastoma recurrente; carboplatino a pacientes pediátricos con glioma del tallo cerebral; procarbazina a pacientes pediátricos con gliomas malignos progresivos; ciclofosfamida a pacientes con tumores cerebrales malignos de mal pronóstico, con diagnóstico reciente de glioblastoma multiforme o recurrente; Gliadel® para gliomas malignos recurrentes de alto grado; temozolomida y el tamoxifeno para astrocitoma anaplásico; o topotecan para gliomas, glioblastoma, astrocitoma anaplásico u oligodendroglioma anaplásico.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra con metotrexato, ciclofosfamida, taxano, abraxane, lapatinib, herceptin, inhibidores de aromatasa, moduladores selectivos de estrógenos, antagonistas del receptor de estrógeno, y/o PLX3397 (Plexxikon) para pacientes con cáncer de mama metastásico.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra con la temozolomida a pacientes con tumores neuroendocrinos.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra con gemcitabina a pacientes con cáncer de cabeza o cuello recurrente o metastásico.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra con gemcitabina a pacientes con cáncer de páncreas.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra a pacientes con cáncer de colon en combinación con ARISA®, avastatin, taxol, y/o taxotere.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra con capecitabina y/o PLX4032 (Plexxikon) a pacientes con cáncer colorrectal refractario o pacientes que fallan la terapia de primera línea o tienen bajo rendimiento en adenocarcinoma de colon o recto.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra en combinación con fluorouracilo, leucovorina, irinotecán y a pacientes con cáncer colorrectal de Dukes C & D o a pacientes que han sido tratados previamente de cáncer colorrectal metastásico.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra a pacientes con cáncer colorrectal refractario en combinación con capecitabina, xeloda, y/o CPT-11.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra con capecitabina e irinotecán para pacientes con cáncer colorrectal refractario o a pacientes con carcinoma colorrectal resectable o metastásico.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra solo o en combinación con interferón alfa o capecitabina a pacientes con carcinoma hepatocelular no resecable o metastásico; o con cisplatino y tiotepa a pacientes con cáncer de hígado primario o metastásico.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra en combinación con interferón alfa pegilado a pacientes con sarcoma de Kaposi.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra en combinación con fludarabina, carboplatino, y/o topotecan a pacientes con leucemia mielógena aguda refractaria o en recaída o de alto riesgo.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra en combinación con daunorrubicina liposomal, topotecan y/o citarabina a pacientes con leucemia mieloblástica aguda de cariotipo desfavorable.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra en combinación con gemcitabina, abraxane, erlotinib, geftinib, y/o irinotecan a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra en combinación con carboplatino y irinotecan a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra con doxetaxol a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que han sido previamente tratados con carbo/VP 16 y radioterapia.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra en combinación con carboplatino y/o taxotere, o en combinación con carboplatino, pacilitaxel y/o radioterapia torácica a los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra en combinación con Taxotere a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas de etapa IIIB o IV.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra en combinación con oblimersen (Genasense®) a los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra en combinación con ABT-737 (Abbott Laboratories) y/o obatoclax (GXL 5-070) para pacientes con linfoma y otros cánceres de la sangre.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra sola o en combinación con un segundo ingrediente activo tal como vinblastina o fludarabina a pacientes con varios tipos de linfoma, incluyendo, pero sin limitarse a, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, linfoma cutáneo de células B, linfoma difuso de células B o linfoma folicular de bajo grado en recaída o refractario.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra en combinación con taxotere, IL-2, IFN, GM-CSF, PLX4032 (Plexxikon) y/o dacarbazina a pacientes con diversos tipos o etapas de melanoma.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra sola o en combinación con vinorelbina a los pacientes con mesotelioma maligno, o cáncer de pulmón de células no pequeñas de fase IIIB con implantes pleurales o síndrome de mesotelioma de derrame pleural maligno.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, es administrado a pacientes con diversos tipos o etapas de mieloma múltiple en combinación con dexametasona, ácido zoledrónico, palmitronate, GM-CSF, biaxin, vinblastina, melfalán, busulfán, ciclofosfamida, IFN, palmidronate, prednisona, bisfosfonato, celecoxib, trióxido de arsénico, PEG INTRON-A, vincristina, o una combinación de los mismos.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra a pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario en combinación con doxorubicina (Doxil®), vincristina y/o dexametasona (Decadron®).
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, es administrado a pacientes con diversos tipos o etapas del cáncer de ovario, como carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, cáncer de ovario refractario o cáncer de ovario recurrente, en combinación con taxol, carboplatino, doxorrubicina, gemcitabina, cisplatino, Xeloda, paclitaxel, dexametasona, o una combinación de los mismos.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra a pacientes con diversos tipos o etapas del cáncer de próstata, en combinación con Xeloda, 5 FU/LV, gemcitabina, irinotecán y gemcitabina, ciclofosfamida, vincristina, dexametasona, GM-CSF, celecoxib, taxotere, ganciclovir, paclitaxel, adriamicina, docetaxel, estramustina, Emcyt, denderon o una combinación de los mismos.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra a pacientes con diversos tipos o etapas del cáncer de células renales, en combinación con capecitabina, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF, Celebrex®, o una combinación de los mismos.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra a pacientes con diversos tipos o etapas de cáncer ginecológico, útero o sarcoma de tejidos blandos en combinación con IFN, un inhibidor de COX-2 como Celebrex®, y/o sulindac.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, es administrado a pacientes con diversos tipos o etapas de tumores sólidos en combinación con celebrex, etopósido, ciclofosfamida, docetaxel, apecitabine, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF, o una combinación de los mismos.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra a pacientes con esclerodermia o vasculitis cutánea en combinación con celebrex, etopósido, ciclofosfamida, docetaxel, apecitabine, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF, o una combinación de los mismos.
También en este documento se abarca un método para incrementar la dosis de un fármaco o agente anti-cáncer que puede ser administrado de forma segura y eficaz a un paciente, que comprende administrar al paciente (por ejemplo, un humano) o un enantiómero o una mezcla de de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo. Los pacientes que se pueden beneficiar por este método son aquellos propensos a padecer un efecto adverso asociado con fármacos anticancerosos para tratar un cáncer específico de la piel, tejido subcutáneo, ganglios linfáticos, cerebro, pulmón, hígado, hueso, intestino, colon, corazón, páncreas, suprarrenal, riñón, próstata, mama, colorrectal, o sus combinaciones. La administración de un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, alivia o reduce efectos adversos que son de tal gravedad que de otro modo limitarían la cantidad de fármaco contra el cáncer.
En una modalidad, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra por vía oral y diariamente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 25 mg, antes, durante, o después de la aparición del efecto adverso asociado con la administración de un fármaco anti-cáncer a un paciente. En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra en combinación con agentes específicos tales como heparina, aspirina, Coumadin, o G-CSF para evitar los efectos adversos que están asociados con fármacos contra el cáncer, tales como, pero no limitadas a neutropenia o trombocitopenia.
En una modalidad, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra a pacientes con enfermedades y trastornos asociados con o caracterizados por, angiogénesis no deseada en combinación con ingredientes activos adicionales, incluyendo, pero no limitados a, fármacos contra cáncer, antiinflamatorios, antihistamínicos, antibióticos y esteroides.
En otra modalidad, en este documento se abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar cáncer, que comprende administrar el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con (por ejemplo, antes, durante o después) de la terapia convencional, incluyendo, pero sin limitarse a, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de radiación, u otra terapia no basadas en fármacos actualmente usados para tratar, prevenir o controlar el cáncer. El uso combinado del compuesto provisto en este documento y la terapia convencional puede proveer un régimen único de tratamiento que es inesperadamente eficaz en ciertos pacientes. Sin estar limitados por la teoría, se cree que el compuesto de la fórmula I puede proveer efectos aditivos o sinérgicos cuando se administra simultáneamente con la terapia convencional.
Como se ha descrito aquí en otra parte, en este documento se abarca un método para reducir, tratar y/o prevenir efectos adversos o no deseados asociados con la terapia convencional, incluyendo, pero sin limitarse a, cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia. Un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, y otro ingrediente activo se puede administrar a un paciente antes de, durante, o después de la aparición del efecto adverso asociado con la terapia convencional.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se pueden administrar en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 mg por vía oral y diariamente solo, o en combinación con un segundo agente activo descrito en este documento (véase, por ejemplo, sección 5.4), antes de, durante, o después del uso de terapia convencional.
En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, y doxetaxol se administran a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que fueron tratados previamente con carbo/VP 16 y radioterapia. 5.6.2 Uso con terapia de trasplante El compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, provisto en este documento puede ser usado para reducir el riesgo de enfermedad de injerto contra hospedero (GVHD). Por lo tanto, en este documento se abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar el cáncer, que comprende administrar el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con la terapia de trasplante.
Como lo saben los expertos en la téenica, el tratamiento del cáncer se basa a menudo en las etapas y el mecanismo de la enfermedad. Por ejemplo, la transformación leucémica inevitable se desarrolla en ciertas etapas del cáncer, el trasplante de células madre de sangre periférica, preparación de células madre hematopoyéticas o médula ósea puede ser necesario. El uso combinado del compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, provisto en este documento y la terapia de trasplante provee un único e inesperado sinergismo. En particular, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, muestra actividad inmunomoduladora que puede proveer efectos aditivos o sinérgicos cuando es administrado conjuntamente con la terapia de trasplante en pacientes con cáncer.
El compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéu icamente aceptables del mismo, se puede trabajar en combinación con la terapia de trasplante reduciendo complicaciones asociadas con el procedimiento invasivo de los trasplantes y el riesgo de GVHD. En este documento se abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar el cáncer, que comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un humano) el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, antes, durante, o después del trasplante de sangre del cordón umbilical, sangre de la placenta, células madre de sangre periférica, preparación de células madre hematopoyéticas o médula ósea. Algunos ejemplos de células madre adecuadas para usarse en los métodos provistos en este documento se describen en la patente de E.U.A. No. 7,498,171, la descripción de la cual es incorporada aquí por referencia en su totalidad.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra a pacientes con mieloma múltiple antes, durante o después del trasplante de células progenitoras de sangre periférica autólogas.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, co-cristal, clatratos, o polimorfo del mismo, se administra a los pacientes con mieloma múltiple recidivante después del trasplante de células madre.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, y prednisona se administran como la terapia de mantenimiento a pacientes con mieloma múltiple tras el trasplante de células madre autólogas.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, y dexametasona se administran como terapia de rescate para el post-trasplante de bajo riesgo a pacientes con mieloma múltiple.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, y dexametasona se administran como terapia de mantenimiento a pacientes con mieloma múltiple tras el trasplante de médula ósea autóloga.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra tras la administración de alta dosis de melfalán y el trasplante de células madre autólogas a pacientes con mieloma múltiple sensible a la quimioterapia.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, y PEG INTRO-A se administra como terapia de mantenimiento a pacientes con mieloma múltiple tras el trasplante de células madre periféricas CD34-seleccionadas autólogas.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra con la quimioterapia de consolidación post-trasplante a pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado para evaluar anti-angiogénesis.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, y dexametasona se administran como la terapia de mantenimiento después de la consolidación de DCEP, siguiendo el tratamiento con altas dosis de melfalán y el trasplante de células madre de sangre periférica a pacientes de 65 años de edad o mayores con mieloma múltiple.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra a pacientes con NHL (por ejemplo, DLBCL) antes, durante, o después del trasplante de células progenitoras de sangre periférica autólogas.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra a pacientes con NHL (por ejemplo, DLBCL) después de un trasplante de células madre. 5.6.3 Terapia cíclica En ciertas modalidades, los agentes profilácticos o terapéuticos provistos en este documento son cíclicamente administrados a un paciente. La terapia cíclica implica la administración de un agente activo durante un período de tiempo, seguido de un descanso durante un período de tiempo, y repitiendo esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejorar la eficacia del tratamiento.
Por consiguiente, en ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, provisto en este documento se administra diariamente en una sola dosis o en dosis divididas en un ciclo de cuatro a seis semanas con un período de descanso de una semana o dos semanas. El método de ciclaje permite además que la frecuencia, el número y la duración de los ciclos de dosificación sean aumentados. Por lo tanto, en este documento se abarca en ciertas modalidades la administración de un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato farmacéuticamente, o polimorfo del mismo, para más ciclos que los que son típicos cuando se administra solo. En ciertas modalidades, un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra para para un mayor número de ciclos que normalmente causarían la toxicidad limitante de la dosis en un paciente a quien tampoco se está administrando un segundo ingrediente activo.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra diariamente y continuamente durante tres o cuatro semanas a una dosis de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 150 mg/d seguida de un descanso de una o dos semanas.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, y un segundo ingrediente activo se administran por vía oral, con la administración del compuesto de la fórmula I ocurriendo de 30 a 60 minutos antes de un segundo ingrediente activo, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. En ciertas modalidades, la combinación del compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, y un segundo ingrediente activo se administra por infusión intravenosa durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo. En ciertas modalidades, un ciclo comprende la administración de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 150 mg/día del compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, y de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/m 2/día de un segundo ingrediente activo diariamente durante tres a cuatro semanas y después una o dos semanas de descanso. En ciertas modalidades, el número de ciclos durante los cuales se administra el tratamiento combinatorio a un paciente es que varía de aproximadamente uno a aproximadamente 24 ciclos, de aproximadamente dos a aproximadamente 16 ciclos, o de aproximadamente cuatro a aproximadamente tres ciclos. 5.7 Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación En una modalidad, en este documento se proveen composiciones farmacéuticas y formas de dosificación, que comprenden el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo f rmacéuticamente aceptables del mismo. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación comprenden además uno o más excipientes.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación provistas en este documento también comprenden uno o más ingredientes activos adicionales. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación provistas en este documento comprenden el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, y un segundo agente activo. Ejemplos de segundos ingredientes activos opcional, o adicionales, se describen en este documento (véase, por ejemplo, sección 4.3).
Las formas de dosificación de una sola dosis en este documento son adecuadas para administración oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección de bolo, intramuscular, o intraarterial), tópica (por ejemplo, gotas para los ojos u otras preparaciones oftálmicas), transdérmica o transcutánea a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a: tabletas; capletas; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elásticas blandas; cachets; trociscos; pastillas; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (por ejemplo, aerosoles o inhaladores nasales); geles; formas líquidas de dosificación adecuadas para la administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones líquidas agua en aceite), soluciones y elixires; formas de dosificación líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente; gotas oculares u otras preparaciones oftálmicas adecuadas para la administración tópica; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proveer formas farmacéuticas líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente.
La composición, forma y tipo de formas de dosificación provistas en este documento pueden variar dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener mayores cantidades de uno o más de los ingredientes activos que una forma de dosificación usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De manera similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los ingredientes activos de una forma de dosificación oral usada para tratar la misma enfermedad. Véase, por ejemplo, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18a. ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
El que un excipiente particular sea adecuado para su incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación provista en este documento depende de una variedad de factores, incluyendo, pero sin limitarse a, la vía de administración. Por ejemplo, formas de dosificación oral tales como tabletas pueden contener excipientes no adecuados para usarse en formas de dosificación parenteral. La idoneidad de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos se puede acelerar por algunos excipientes tales como lactosa, o cuando se expone al agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a tal descomposición acelerada. Por consiguiente, en este documento se abarcan composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poca, si acaso alguna, lactosa. Como se usa en este documento, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para aumentar sustancialmente la velocidad de degradación de un ingrediente activo.
Las composiciones libres de lactosa provistas en este documento pueden comprender excipientes que se enumeran, por ejemplo, en los U. S. Pharmacopea (USP) 25-NF20 (2002). En ciertas modalidades, las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/llenador y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, las formas de dosificación libres de lactosa comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, y estearato de magnesio.
Además, en este documento se abarcan composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) es ampliamente aceptada en las téenicas farmacéuticas como medio de simulación del almacenamiento a largo plazo a fin de determinar características tales como la vida útil o la estabilidad de formulaciones en el tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por lo tanto, el efecto del agua sobre una formulación puede ser de gran importancia ya que la humectación y/o humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación, manipulación, envasado, almacenamiento, envío y uso de formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras provistas en este documento se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen baja humedad y condiciones de baja humectación y baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden lactosa y por lo menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferiblemente anhidras si se espera un contacto sustancial con la humectación y/o humedad durante la fabricación, empaque, y/o almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, en ciertas modalidades, en este documento se proveen composiciones anhidras empacadas usando materiales para prevenir la exposición al agua de tal manera que puedan ser incluidas en los kits de formulación adecuados. Ejemplos de empacado adecuado incluyen, pero no se limitan a, láminas, plásticos, recipientes de dosis unitarias sellados herméticamente (por ejemplo, frascos), paquetes de ampolletas y paquetes de tiras.
En este documento se incluyen composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad a la que un ingrediente activo se descompondrá. Dichos compuestos, que se denominan en este documento "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, reguladores de pH, o reguladores de sales.
Al igual que las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero sin limitarse a, la vía por la que se va a administrar a los pacientes. En ciertas modalidades, las formas de dosificación provistas en este documento comprenden el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad comprendida de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 50 mg. En ciertas modalidades, las formas de dosificación provistas en este documento comprenden el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad de aproximadamente 0.1, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 5, aproximadamente 7.5, aproximadamente 10, aproximadamente 12.5, aproximadamente 15, aproximadamente 17.5, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, o aproximadamente 200 mg. 5.7.1 Formas de dosificación orales En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas provistas en este documento que son adecuadas para administración oral se formulan como formas de dosificación discretas, ejemplos de las cuales incluyen, pero no se limitan a, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables), capletas, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes saborizados). Dichas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y se pueden preparar por algunos métodos conocidos de farmacia. Véase, en general, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
En ciertas modalidades, las formas de dosificación oral provistas en este documento se preparan mediante la combinación de los ingredientes activos en una mezcla íntima con por lo menos un excipiente de conformidad con téenicas de composición farmacéutica convencionales. Los excipientes pueden adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, excipientes adecuados para usarse en formas de dosificación líquidas o en aerosol orales incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes adecuados para usarse en formas de dosificación oral sólida (por ejemplo, polvos, comprimidos, cápsulas y capletas) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa micro-cristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes.
Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se utilizan excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse por téenicas acuosas o no acuosas estándares. Dichas formas de dosificación pueden prepararse por algunos procedimientos conocidos de farmacia. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e íntimamente los ingredientes activos con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después conformando el producto en la presentación deseada si es necesario.
En ciertas modalidades, un comprimido se prepara por compresión o moldeo. En ciertas modalidades, las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma de flujo libre, por ejemplo, polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. En ciertas modalidades, las tabletas moldeadas se fabrican moldeando en una máquina adecuada una mezcla de un compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Ejemplos de excipientes que se pueden usar en formas de dosificación oral provistas en este documento incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, llenadores, desintegrantes, y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para usarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación provistas en este documento incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata, u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etil celulosa, acetato de celulosa, calcio carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio), polivinilpirrolidona, metilcelulos , almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos.
Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo, AVICEL RC-581). Excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ y Starch 1500 LM.
Ejemplos de llenadores adecuados para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación en este documento que se proveen en este documento incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el aglutinante o llenador en las composiciones farmacéuticas aquí contenidas está presente de aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.
Los desintegrantes se usan en las composiciones provistas en este documento para proveer tabletas con la capacidad de desintegrarse cuando se exponen a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrante se pueden disgregar en el almacenamiento, mientras que las que contienen demasiado poco pueden no desintegrarse a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. Por lo tanto, una cantidad suficiente de desintegrante que no sea ni demasiado ni demasiado poco para modificar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos se debe usar para formar formas de dosificación oral sólida provistas en este documento. La cantidad de desintegrante usada varía basándose en el tipo de formulación. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas provistas en este documento comprenden de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de desintegrante.
Los desintegrantes que son adecuados para usarse en composiciones y formas de dosificación farmacéutica provistas en este documento incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina de potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pre- gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos.
Los lubricantes que son adecuados para usarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación provistas en este documento incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya), estearato de zinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar, y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, pero no se limitan a, un gel de sílice Syloid (AEROSIL200, WR Grace Co., Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintética (Degussa Co. de Piano, TX), CAB-O-SIL (un dióxido de silicio pirógeno, Cabot Co. de Boston, MA), y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, si se usan, los lubricantes se usan en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas farmacéuticas en que se incorporan.
En ciertas modalidades, en este documento se provee una forma de dosificación oral sólida, que comprende el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato farmacéuticamente, o polimorfo de la misma; y uno o más excipientes seleccionados de lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal y gelatina.
En ciertas modalidades, en este documento se provee una forma de dosificación oral sólida, que comprende el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato farmacéuticamente, o polimorfo de la misma; y lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal, y gelatina.
En ciertas modalidades, en este documento se provee una forma de dosificación oral sólida, que comprende una venta de clorhidrato del compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o un solvato farmacéuticamente, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo del mismo; y uno o más excipientes seleccionados de lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal, y gelatina.
En ciertas modalidades, en este documento se provee una forma de dosificación oral sólida, que comprende una sal de clorhidrato del compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o un solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo; y lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal y gelatina. 5.7.2 Formas de dosificación de liberación retardada En ciertas modalidades, los ingredientes activos que se proveen en este documento son administrados por medios de liberación controlada o por dispositivos de entrega. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las patentes de E.U.A. No.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, y 5,733,566, cada una de los cuales se incorpora aquí por referencia en su totalidad. En ciertas modalidades, dichas formas de dosificación se pueden usar para proveer liberación controlada lenta o de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proveer el perfil de liberación deseado en proporciones variables. En este documento se abarcan formas individuales de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral, incluyendo, pero sin limitarse a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel, y capletas que están adaptadas para la liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen el objetivo común de mejorar la terapia farmacológica con respecto a la alcanzada por sus homólogos no controlados. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia de fármaco que se utliza para curar o controlar la afección en una cantidad mínima de tiempo. Ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosificación reducida, y aumento del acatamiento por el paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden usarse para afectar al tiempo de inicio de la acción u otras características, tales como los niveles del fármaco en la sangre, y por lo tanto pueden afectar a la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, adversos).
La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y liberar gradual y continuamente otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo prolongado. A fin de mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe ser liberado de la forma de dosificación a una velocidad que reemplace la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede ser estimulada por varias condiciones, incluyendo, pero sin limitarse a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos. 5.7.3 Formas de dosificación parenteral Las formas de dosificación parenterales se pueden administrar a pacientes por diversas vías incluyendo, pero sin limitarse a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección en bolo), intramuscular e intraarterial. Debido a que su administración típicamente deriva las defensas naturales de los pacientes contra contaminantes, las formas farmacéuticas parenterales son preferiblemente estériles o capaces de ser esterilizadas antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones.
Algunos vehículos adecuados que se pueden usar para proveer formas de dosificación parenteral provistas en este documento incluyen, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitarse a, inyección de cloruro sódico, inyección de solución de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, e inyección de solución de Ringer lactosada; vehículos miscibles con agua tales como, pero sin limitarse a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en este documento también se pueden incorporar en las formas de dosificación parenterales provistas en este documento. Por ejemplo, ciclodextrina y sus derivados se pueden usar para aumentar la solubilidad de un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo. Véase, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 5,134,127, cuya descripción se incorpora aquí por referencia en su totalidad. 5.7.4 Formas de dosificación tópicas y mucosales Las formas de dosificación tópicas y mucosales provistas en este documento incluyen, pero no se limitan a, aspersiones, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, gotas para los ojos u otras preparaciones oftálmicas, u otras formas conocidas por un experto en la téenica. Véase, por ejemplo, Remington 's Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a ed, Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a. ed., Lea & Febiger, Filadelfia (1985). Las formas de dosificación adecuadas para tratar tejidos mucosales dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales.
Los excipientes adecuados (por ejemplo, vehículos y diluyentes) y otros materiales que se pueden usar para proveer formas de dosificación tópicas y mucosales incluidas en este documento dependen del tejido particular al que se aplicará una composición farmacéutica o forma de dosificación dada. Con este hecho en mente, en ciertas modalidades, los excipientes incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y mezclas de los mismos para formar soluciones, emulsiones o geles, que son no tóxicas y farmacéuticamente aceptables. Las cremas hidratantes o humectantes también se pueden añadir a las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación si ssee ddeesseeaa.. Otros ejemplos de dichos ingredientes se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington ' s Pharmaceutical Sciences , 16a y 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990).
El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación también se puede ajustar para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un vehículo disolvente, su fuerza iónica o tonicidad se puede ajustar para mejorar el suministro. Compuestos tales como estearatos también se pueden añadir a las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar ventajosamente el carácter hidrófilio o lipófilio de uno o más ingredientes activos así como para mejorar el suministro. A este respecto, los estearatos pueden servir como un vehículo lipídico para la formulación, como un agente emulsionante o tensoactivo, y como un potenciador de suministro o agente potenciador de penetración. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos se pueden usar para ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante. 5.7.5 Kits En ciertas modalidades, los ingredientes activos provistos en este documento no son administrados a un paciente al mismo tiempo o por la misma vía de administración. Por lo tanto, englobados en este documento son los kits que, cuando son usados por el médico, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de ingredientes activos a un paciente.
En ciertas modalidades, un kit provisto en este documento comprende una forma de dosificación de un compuesto provisto en este documento, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo. En ciertas modalidades, el kit provisto en este documento comprende además ingredientes activos adicionales, tales como oblimersen (GENASESE®), melfalán, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecan, dacarbazina, irinotecan, taxotere, IFN, inhibidor de COX-2, pentoxifilina, ciprofloxacin, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoína, ácido 13-cis-retinoico, o un mutante farmacológicamente activo o derivado del mismo, o una combinación de los mismos. Ejemplos de ingredientes activos adicionales incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en este documento (véase, por ejemplo, sección 5.4).
En ciertas modalidades, el kit provisto en este documento comprende, además, un dispositivo que se usa para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringas, bolsas de goteo, parches e inhaladores.
En ciertas modalidades, el kit provisto en este documento comprende además células o sangre para trasplante así como vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se provee en una forma sólida que debe ser reconstituida para la administración parenteral, el kit puede comprender un contenedor sellado de un vehículo adecuado en donde el ingrediente activo se puede disolver para formar una solución estéril libre de partículas que es adecuada para la administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, inyección de cloruro de sodio, inyección de solución de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio e inyección de solución de Ringer lactosada; vehículos miscibles con agua tales como, pero sin limitarse a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo. 6. Ejemplos Ciertas modalidades de la invención son ilustradas por los siguientes ejemplos no limitantes. 6.1 Preparación de 3- (4-((4-(morfolinometil)-bencil)-oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona 6.1.1 Ester metílico de ácido 3-hidroxi-2-metil-benzoico Ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico (105 g, 690 mmol) se añadió a MeOH (800 L) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 2 L equipado con condensador, termómetro y barra agitadora, seguido por la adición de MeOH (250 mi). Se añadió H2SO4 (10 mL, 180 mmol) a la solución anterior. La mezcla de reacción se agitó a 62°C durante 17 horas. El solvente se removió bajo vacío. El residuo (200 mL) se añadió a agua (600 mL) lentamente a temperatura ambiente y un sólido blanco se formó. La suspensión se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos y se filtró. El sólido se lavó con agua (5 x 250 mL) y se secó para dar áster metílico de ácido 3-hidroxi-2-metil-benzoico como un sólido blanco (100 g, 87% de rendimiento). El compuesto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional: LCMS MH = 167; 1H NMR (DMSO-d6) d 2.28 (s, 3H, CH3), 3.80 (s, 3H, CH3), 6.96-7.03 (m, 1H, Ar), 7.09 (t, J= 7.8 Hz, 1H, Ar), 7.14-7.24 (m, 1H, Ar), 9.71 (s, 1H, OH). 6.1.2 Ester metílico de ácido 3-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-benzoico A un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 1 L equipado con barra agitadora and termómetro, se añadieron DMF (300 mL), 3-hidroxi-2-metilbenzoato de metilo (90 g, 542 mmol) e imidazol (92 g, 1,354 mmol). TBDMS-C1 (90 g, 596 mmol) se añadió a la solución anterior en porciones para controlar la temperatura interna entre 15-19°C durante 20 minutos, y después de la adición, la temperatura interna cayó por debajo de 1°C. El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se añadió a agua con hielo (500 mL), y la solución resultante se dividió en dos porciones (700 mL x 2). Cada porción se extrajo con EtOAc (700 mL). Cada capa orgánica se lavó con agua fría (350 mL) y salmuera (350 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron por MgSO4. La capa orgánica combinada se concentró para dar áster metílico de ácido 3-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-benzoico como un aceite café claro (160 g, 100% de rendimiento en crudo). El compuesto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional: LCMS MH = 281; ¾ NMR (DMS0-d6) d -0.21 (s, 6H, CH3 CH3), 0.73-0.84 (m, 9H, CH3, CH3, CH3), 2.10 (s, 3H, CH3), 3.60 (s, 3H, CH3), 6.82 (dd, 1H, Ar), 6.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.13 (dd, J= 1.1, 7.7 Hz, 1H, Ar). 6.1.3 Ester metílico de ácido 2-bromometil-3-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-benzoico NBS (49.8 g, 280 mmol) se anadió a 3-(ter-butil dimetilsililoxi)-2-metilbenzoato de metilo (78.4 g, 280 mol) en acetato de metilo (500 mL) a temperatura ambiente para dar una suspensión de color anaranjada. La mezcla de reacción resultante se calentó en un baño de aceite a 40°C y brilló con un foco de luz solar de 300 vatios a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se lavó con solución de Na2S03 (2 x 600 mL, concentración saturada al 50%), agua (500 mL) y salmuera (600 mL). La capa orgánica se secó con MgSO4 y se decoloró con carbón vegetal. La capa orgánica se concentró para dar áster metílico de ácido 2-bromometil-3- (ter-butil-dimetil-silaniloxi)-benzoico como un aceite café claro (96 g, 91% de rendimiento crudo). El compuesto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional: LCMS M-Br = 279; ¾ NMR (DMS0-d6) d 0.05-0.11 (m, 6Hf CH3, CH3), 0.82 (s, 9H, CH3, CH3, CH3), 3.65 (s, 3H, CH3), 4.74 (s, 2H, CH2), 6.94 (dd, J= 1.3, 8.1 Hz, 1H, Ar), 7.10-7.20 (m, 1H, Ar), 7.21- 7.29 (m, 1H, Ar). 6.1.4 Ester metílico de ácido 4-carbamoil-butírico A una solución agitada de 2-(bromometil)-3-(ter-butildimetilsililoxi)benzoato de metilo (137.5 g, 325 mmol) en acetonitrilo (1100 mL) en un matraz de fondo redondo de 2 L, se añadió clorhidrato de 4,5-diamino-5-oxopentanoato de metilo (70.4 g, 358 mmol). A la suspensión se añadió DIPEA (119 mi, 683 mmol) a través de un embudo de adición durante 10 minutos y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que la mezcla se calentara en un baño de aceite a 40°C durante 23 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se agitó en eter (600 mL), y un sólido blanco se precipitó. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con éter (400 mL). El filtrado se lavó con HCl (1N, 200 mL), NaHCO3 (sat.200 mL) y salmuera (250 mL). La capa ácida acuosa y la capa básica acuosa se mantuvieron separadas. Después, el sólido se lavó adicionalmente con éter (250 mL) y el líquido se lavó con la solución ácida y la solución básica anteriores. Las dos capas orgánicas se combinaron y se concentraron bajo vacío para dar éster metílico de ácido 4-[4-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-carbamoil-butírico como un aceite café (152 g, 115% de rendimiento crudo, 77% de pureza por H NMR). El compuesto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional: LCMS MH = 407. 6.1.5 Ester metílico de ácido 4-carbamoil-4-(4-hidroxi-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-butírico A una solución fría agitada de 5-amino-4-(4-(ter butildimetilsililoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)-5-oxopentanoato de metilo (152 g, 288 mmol) en DMF (500 mL) y agua (55 mL), se añadió K2C03 (19.89 g, 144 mmol) en porciones durante 5 minutos. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo. A la mezcla, HCl (12M, 23.99 mi, 288 mmol) se añadió lentamente. Después de la adición, acetonitrilo (280 mL) se añadió a la mezcla y un sólido se precipitó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se filtró. El sólido se lavó con acetonitrilo (50 mL x 4). El filtrado se concentró bajo alto vacío para dar un aceite amarillo (168 g). El aceite se disolvió en acetonitrilo (600 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetonitrilo (25 mL x 2). El filtrado se concentró bajo alto vacío para dar un aceite amarillo (169 g), que se añadió a una mezcla de agua (1200 mL) y éter (1000 mL). La mezcla se agitó durante 3 minutos y las capas se separaron. La solución acuosa se concentró bajo alto vacío y el residuo se agitó en acetonitrilo (160 mL) y un sólido blanco se formó después de agitación durante la noche. La mezcla se filtró para dar éster metílico de ácido 4-carbamoil-4-(4-hidroxi-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-butírico como un sólido blanco (46 g, 54% de rendimiento). El filtrado se concentró y el residuo se cristalizó adicionalmente en acetonitrilo (60 mL) para dar más éster metílico de ácido 4-carbamoil-4-(4-hidroxi-1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-butírico como un sólido blanco (11.7 g, 14% de rendimiento). El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografría de ISCO para dar más áster metílico de ácido 4-carbamoil-4-(4-hidroxi-1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-butírico como un sólido blanco (13.2 g, 15% de rendimiento). El producto total obtenido fue de 70.9 g en 83% de rendimiento: LCMS MH = 293; CH NMR (DMS0-d6) d 1.95-2.34 (m, 4H, CH2, CH2), 3.51 (s, 3H, CH3), 4.32 (d, J = 17.6 Hz, 1H, CHH), 4.49 (d, J= 17.4 Hz, 1H, CHH), 4.73 (dd, J= 4.7, 10.2 Hz, 1H, CHH), 6.99 (dd, J= 0.8, 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.10- 7.23 (m, 2H, Ar, NHH), 7.25-7.38 (m, 1H, Ar), 7.58 (s, 1H, NHH), 10.04 (s, 1H, OH). 6.1.6 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona Paso 1: A la solución de 3-(4-hidroxi-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (2.5 g, 8.56 mmol) en THF (60 mL) se añadió trifenilfosfina (soportada en polímero, 1.6 mmol/g, 12 g, 18.8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Azodicarboxilato de diisopropilo (3.96 mL, 18.8 mmol) se añadió a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. (4-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanol (2.62 g, 12.4 mmol) se añadió a 0°C, y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El aceite resultante se purificó sobre columna de gel de sílice eluido con cloruro de metileno y metanol (gradiente, el producto salió a 6% de metanol) para dar áster metílico de ácido 4-carbamoil-4-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-benciloxi)-1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il]-butírico (2.2 g, 54% de rendimiento). El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2: A la solución en THF (50 mL) de áster metílico de ácido 4-carbamoil-4- [4-(4-morfolin-4-ilmetil-benciloxi)-1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il]-butírico (2.2 g, 4.57 mmol) se añadió ter-butóxido de potasio (0.51 g, 4.57 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y se extinguió con HCl 1N (5 mL, 5 mmol) seguido por NaHCO3 saturado (25 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 X 50 mL). La capa orgánica se lavó con agua (30 mL), salmuera (30 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró. Al sólido resultante se añadió EtOAc (10 mL) seguido por hexano (10 mL) bajo agitación. La suspensión se filtró para dar 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona como sólido blanco (1.5 g, 73% de rendimiento).
HPLC: Simetría de Waters C18í 5 mm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, gradiente a 95/5 de acetonitrilo/0.1% de H3P04 en 5 min,: tR = 4.78 min (97.5%); pf: 210-212°C; XE NMR (DMS0-d6) d 1.86-2.09 (m, 1H, CHH), 2.29-2.38 (m, 4H, CH2,CH2), 2.44 (dd, J = 4.3, 13.0 Hz, 1H, CHH), 2.53-2.64 (m, 1H, CHH), 2.82-2.99 (m, 1H, CHH), 3.46 (s, 2H, CH2), 3.52-3.61 (, 4H, CH2, CH2), 4.18-4.51 (m, 2H, CH2), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H, NCH), 5.22 (s, 2H, CH2), 7.27-7.38 (m, 5H, Ar), 7.40-7.53 (m, 3H, Ar), 10.98 (s, 1H, NH) 13C NMR (DMSO-d6) d 22.36, 31.21, 45.09, 51.58, 53.14, 62.10, 66.17, 69.41, 114.97, 115.23, 127.64, 128.99, 129.81, 129.95, 133.31, 135.29, 137.68, 153.50, 168.01, 170.98, 172.83; LCMS: 465; Anal calculado para CSSHSTNJOB + 0.86 H2O: C, 64.58; H, 6.23; N, 9.04; Encontrado: C, 64.77; H, 6.24; N, 8.88.
(S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y (R)-3-(4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona se prepararon a partir de 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona a través de separación quiral. 6.2 Pruebas 6.2.1 Producción de citocinas por células T Las células T se aislaron de la capa leucocitaria por selección negativa usando el cóctel de enriquecimiento de células T de RosetteSep®. Por consiguiente, se siguieron los procedimientos del fabricante. Todas las placas de 96 pozos se pre-revistieron con 3 mg de anticuerpo anti-CD3 humano en 100 ml de PBS IX durante 4 horas a 37°C. Las placas se lavaron tres veces con medio completo RPMI-1640 antes de la prueba de células T. Las células T se sembraron en placas pre-revestidas con CD3 a una densidad de 2.5 x 105 células/pozo en 180 ml de medio completo RPMI-1640. Las células fueron tratadas con 20 m? de compuestos titulados 10X en 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001 y 0.00001 mM. Las concentraciones finales de DMSO fueron 0.25%. Las placas se incubaron durante 48 horas a 37°C, 5% de CO2. Después de 48 horas, los sobrenadantes se recogieron y se probaron por una prueba de arrelo de perlas citométricas multi-plex (CBA) para las siguientes citocinas/quimiocinas: IL-2, IL-3, IL-5, IL-10, IL-13, IL-15, IL-17A, GM-CSF, G-SCF, IFN-g, TNF-a y RANTES. Las placas de CBA fueron analizadas en el instrumento Luminex IS100. Los datos de cada donante se graficaron usando software GraphPad Prism 5.0 y se expresaron como media mg/mL + EEM y % de control de DMSO + EEM.
Las concentraciones comparativamente bajas (0.01 nm a 1 nm) del compuesto I aumentaron IL-2, IL-3, IL-5, IL-10, IL-13, GM-CSF, IFN-g, TNF-a y RANTES (10 nM) en las células T humanas estimuladas (figura 1 y figura 2). La mejora de la producción de la mayoría de las citocinas y quimiocinas alcanzó un máximo de 1 a 10 nM de compuesto I y, o bien se mantuvo en ese nivel o disminuyó gradualmente a medida que la concentración aumentó. A 1 nM, el compuesto I incrementó la producción de IL-2, IL-13 y GM-CSF a niveles de 7, 5 y 3 veces los de las células de control, respectivamente. A 10 nM, el compuesto I incrementó la producción de IL-2, IL-13 y GM-CSF a niveles de 22, 6.5, y 6 veces los de las células de control, respectivamente. El compuesto I incrementó la producción de IL-10 de aproximadamente 1.5 a 3.5 veces en concentraciones de 0.1 y 1 nM, pero inhibió la producción de IL-10 a > 10 nM. El compuesto I incrementó la producción de IL-5 6 veces sobre la de las células control, pero sólo a una concentración de 1 nM; IL-5 se mejoró la producción de £ 2 veces a 10 nM. El compuesto I mejoró la producción de RANTES 2 a 3 veces sobre la de las células de control a concentraciones que varían de 10 nM a 10 mM. El compuesto aumentó la producción de TNF-a y IFN-g de 2 a 3 veces a concentraciones que varían de 1 nM a 10 mM.
Las bajas concentraciones de compuesto IR también mejoraron la producción de citocinas y quimioquinas en las células T humanas estimuladas. Las concentraciones de compuesto I-R tan bajas como 1 nM mejoraron IL-2, IL-3, IL-5, IL-10, IL-13, GM-CSF, IFN-g, RANTES, y TNF-a en las células T humanas estimuladas (figura 3 y figura 4). A una concentración de 10 nM, el compuesto I-R aumentó la producción de de IL-2, IL-13 y GM-CSF de 15, 7, y 6 veces sobre la de las células de control, respectivamente. Las concentraciones de compuesto I-R de 0.01 a 1 nM mejoraron la producción de IL-10 ~6 veces, pero las concentraciones > 10 nM inhibieron la producción de IL-10. Las concentraciones de compuesto I-R que variaron de 1 a 100 nM mejoraron la producción de IL-5 hasta 2.5 veces la de las células de control, pero el compuesto I-R no demostró la mejora de 6 veces a 1 nM mostrado por el compuesto I-S. Excepto por el patrón de mejora de la producción de IL-5 y, posiblemente, un menor grado de mejora de la producción de IFN-g, el perfil de la mejora de citocinas y quimioquinas mostrado por el compuesto I-R se pareció al del compuesto I con respecto a la magnitud del aumento en la producción y el intervalo de concentración en que se produjo la mejora.
Las bajas concentraciones de compuesto también ha mejorado la producción de citocinas y quimioquinas en las células T humanas estimuladas y el perfil de mejora de citocinas y quimioquinas mostrado por el compuesto I-S se asemejó al del compuesto I con respecto a la magnitud del aumento en la producción y el intervalo de concentración en el que se produjo la mejora. Las concentraciones de compuesto I-S tan bajo como 1 nM mejoró IL-2, IL-3, IL-5, IL-10, IL-13, GM-CSF, IFN-g, RANTES, y TNF-a en las células T humanas estimuladas (figura 5 y figura 6). A una concentración de 10 nM, el compuesto I-S incrementó la producción de IL-2, IL-13 y GM-CSF de 18, 7 y 5 veces la de las celulas de control, respectivamente. Las concentraciones de 0.1 y 1 nM de compuesto mejoró la producción de IL-10 ~2 a 3 veces, pero las concentraciones > 10 nM inhibieron la producción de IL-10. Como se observó para el compuesto I, la mejora de la producción de IL-5 por el compuesto I-S alcanzó un máximo a 1 nM. En una modalidad, el compuesto I-S coestimuló la producción de IL-2 por las células T con una EC50 de aproximadamente 0.29 nM, en comparación con 10 nM para pomalidomida. 6.2.2 Perfiles de citocinas en células mononucleares de sangre periférica humana Cincuenta mi de capa leucocitaria humana se dividió en alícuotas de 25 mi cada una en dos tubos cónicos de 50 mi y 25 mi de HBSS estéril se añadió a cada tubo cónico. Los tubos se mezclaron suavemente por inversión. Quince mi de Ficoll-Paque Plus (GE Healthcare (ubicación); cat # 17-1440-02) a temperatura ambiente se dividió en alícuotas en cuatro tubos cónicos de 50 mi. A continuación, 25 mi de la mezcla de capa leucocitaria/HBSS se depositó por capas suavemente y poco a poco sobre la parte superior de Ficoll. Las muestras se centrifugaron a 450 rpm durante 35 minutos. La parte superior de las capas que contenía plasma se pipeteó y se desechó. La interfaz que contenía células mononucleares se transfirió a dos tubos cónicos de 50 mi. Ambos tubos cónicos se llenaron hasta un volumen total de 50 mi con HBSS y se centrifugaron a 1200 rpm durante 10 minutos. Las células se lavaron de nuevo en HBSS y se centrifugaron a 1000 rpm durante 10 minutos. La pastilla de células se resuspendió con 20 mi de medio completo RPMI (RPMl/5% de suero humano/lx pen/strep/glut) y se contó.
Cien ml (2xl06/ml) de hPBMCs se añadieron a cada pozo de una placa de 96 pozos de fondo plano (conteo de células final = 2xl05/pozo) y se incubaron a 37°C durante 1 hora. Veinte ml (lOx) de compuesto se añadió a cada pozo de prueba y veinte m? de medio que contenía 2.5% de DMSO se añadió a cada pozo de control ([DMSO] final = 0.25%) y la placa se incubó durante 1 hora a 37°C. Las células fueron estimuladas con 80 m? de 2.5 ng/ml de LPS ([LPS] final = 1 ng/ml) y se incubaron durante 18 horas a 37°C. Cincuenta m? de sobrenadante de cada pozo se transfirió a 3 nuevas placas de 96 pozos de fondo redondo y se almacenó a -20°C para el análisis de Luminex. Pozos duplicados se realizaron para cada muestra.
Las muestras de sobrenadante se analizaron para citocinas en formato multiplex de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Millipore, Billerica, Ma 01821) usando un instrumento Luminex IS 100. El análisis de IL-12 y GM-CSF se realizó en un formato dúplex usando sobrenadantes limpios mientras que todas las otras citocinas se realizaron en un formato multiplex usando sobrenadantes diluidos 1:20. El análisis de datos se realizó usando el software Upstate Beadview. Las IC50 se calcularon mediante regresión no lineal, dosis-respuesta sigmoidal, limitando la parte superior a 100% e inferior a 0%), lo que permite una pendiente variable. Las CE50 se basaron en la restricción superior de las curvas sigmoideas que equivale a 246.9%), que representan la mejora de IL-10 promedio producida por polalidomida (control) a 10 mM y la restricción menor a 100%. La IC50 se realizó usando GraphPad Prism v5.00. Los valores de los datos representan la media + EEM (error estándar de la media) de n (número de experimentos por duplicado).
El compuesto I inhibió la producción de (en orden de potencia) IL-Ib (IC50 = 0.00085 mM)> TNF-a (IC50 = 0.0018) > MDC (IC50 = 0.0026 mM) > GM-CSF (IC50 = 0.0092 mM)> IL-seis (IC50 = 0.01 mM) > MIP-la (IC50 = 0.19 mM)> IL-8 (IC50 > 10 mM). El compuesto tubo poco efecto sobre la producción de MIP 1b con un valor de IC50 > en 10 mM (figura 7A y tabla 1). El compuesto aumentó la producción de IL-10, MCP-1, y RANTES con porcentaje medio de los valores de control de 372%, 208% y 153%, respectivamente, a la concentración de 0.1 mM (figura 7B y tabla 2).
El compuesto I-R inhibió la producción de (en orden de potencia) IL-Ib (IC50 = 0.0062 mM) > TNF-a (IC50 = 0.0095 mM) > MDC (IC50 = 0.012 mM) > GM-CSF (IC50 = 0.039 mM) > IL-6 (IC50 = 0.083 mM) > MIP-Ia (IC50 = 0.045 mM) > MIR-1b (IC50 > 10 mM). También el compuesto I-R mostró un efecto inhibidor moderado sobre la producción de IL-8 con un valor de IC50 > 10 uM (figura 8A y tabla 1). El compuesto I-R mejoró la producción de IL-10, MCP-1 y RANTES con porcentaje medio de los valores de control de 442%, 223% y 151%, respectivamente, a la concentración de 0.1 mM (figura 8B y tabla 2).
El compuesto I-S inhibió la producción de (en orden de potencia) IL-Ib (IC50 = 0.00046 mM) > TNF-a (IC50 = 0.00059 mM) > MDC (IC50 = 0.0021 mM)> GM-CSF (IC50 = 0.0022 mM)> IL-6 (IC50 = 0.0038 mM)> MIP-lOí (IC50 = 0.028 mM > MIR-1b (IC50 > 10 mM). También el compuesto mostró un efecto inhibidor moderado sobre la producción de IL-8 con un valor de IC50 > 10 uM (figura 9A y tabla 1). El compuesto I-S mejoró la producción de IL-10, MCP-1 y RANTES con porcentaje medio de los valores de control de 379%, 233% y 153%, respectivamente, a la concentración de 0.1 mM (figura 9B y tabla 2).
Tabla 1. Resumen del perfil inhibidor de citocina de los compuestos de prueba Tabla 2. Resumen del perfil de citocina de los compuestos de prueba 6.2.3 producción de IFN-g de células NK y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) Las células NK de donantes sanos se aislaron de sangre de capa leucocitaria por selección negativa usando el cóctel de enriquecimiento de células NK de RosetteSep (Stem Cell Technologies, Vancouver, BC) antes de centrifugación en gradiente de densidad de Ficoll-Hypaque (Fisher Scientific Co LLC, PA), siguiendo las instrucciones de los fabricantes. Células CD56+ NK se aislaron a -85% de pureza, determinada por citometría de flujo (BD Biosciences, CA).
La prueba de interferón-gamma (IFN-g) inducida por NK IgG: placas de fondo plano de noventa y seis pozos se revistieron con 100 mg/mL, de la IgG humana (Sigma) durante la noche a 4°C. El día siguiente, IgG no unida se eliminó por lavado con PBS frío IX. Las células NK se sembraron en las placas de 96 pozos revestidas con IgG a 2 x 105 células por pozo en 180 ml de medio RPMI-1640 y se añadió 10 ng/mL de rhIL-2 (R S D Systems, MN). Los compuestos de prueba se añadieron en un volumen de 20 mL de DMSO. Las concentraciones finales de los compuestos de prueba fueron 0.0001, 0.001, 0.01, 0.1, 1 o 10 mM. Las concentraciones finales de DMSO fueron 0.25%. Después de 48 horas, los sobrenadantes se recogieron y se analizaron por ELISA para la producción de IFN-y.
Los datos usados para determinar los compuestos de prueba para mejorar la producción de IFN-g de células NK en respuesta a IgG inmovilizada y la estimulación de rhIL-2 se analizó para cada donante usando el software GraphPad Prism v5.0. Los datos se presentan en dos formas, (1) como la cantidad absoluta si IFN-g producida (pg/mL + EEM) y (2) como el porcentaje de la cantidad de IFN-g producido en presencia de 1 mM de pomalido ida. La EC5o es la concentración de compuesto de prueba que provee la producción de mitad de la máxima de IFN-g, con una producción máxima definida como la cantidad de IFN-g producido en presencia de 1 mM de pomalidomida. Los valores de EC50 se calcularon mediante regresión no lineal, dosis-respuesta sigmoidal que limita la parte superior a 100% e inferior a 0% lo que permite una pendiente variable.
Prueba de ADCC: Las células NK purificadas (5 x 104) se sembraron en placas de fondo en U de 96 pozos en 100 ml de medio RPMI-1640 sin fenol (Invitrogen) + 2% de suero AB+ humano (Gemini Bio Products, CA) y se trataron con 10 ng/ml de rhIL-2 y rituximab (5 mg/ml), además de diferentes concentraciones de compuestos de prueba a 0.01 a 10 mM durante 48 horas. Varias líneas celulares de linfoma (GCB-DLBCL: WSU-DLCL2 y Farage; linfoma folicular: DoHH2; ABC-DLBCL: Riva; linfoma de Burkitt [BL]: Raji) fueron tratados con 5 mg/ml de rituximab durante 30 minutos a 37°C. Rituximab no unido se eliminó por lavado, las células objetivo (5 x 103/100 mL/pozo) se añadieron a las células efectoras pretratadas (células NK) en una relación de 10:1, y las dos se co-incubaron durante 4 horas a 37°C. Las condiciones de control consistieron de células NK además de las células tumorales tratadas con (1) medio solo, (2) sólo rituximab, o (3) IL-2 sola. Usando una alícuota de sobrenadante (50 pL), se analizó la citotoxicidad de células NK contra las células tumorales usando una prueba de liberación de lactato deshidrogenasa estándar (LDH) para medir ADCC (prueba de citotoxicidad no radioactiva CytoTox 96, Promega, WI). La liberación espontánea por las células objetivo solas fue < 15% de la liberación máxima, tal como se determina con las células objetivo lisadas en 1% de Tritón X-100. La liberación experimental se corrigió por sustracción de la liberación espontánea de las células efectoras en la dilución correspondiente. El porcentaje de lisis específica se calculó de acuerdo con la fórmula: Porcentaje de lisis específica = 100 x (experimental - espontáneo del efector - espontáneo del objetivo) / (máximo del objetivo - espontáneo del objetivo).
La lisis específica mediada por células NK se calculó con la siguiente fórmula: Porcentaje de lisis específica = [(liberación experimental - liberación espontánea) / (liberación máxima - liberación espontánea)] x 100. Los resultados fueron analizados mediante el software GraphPad Prism v5.0. Los datos se presentan como el porcentaje de citotoxicidad relativo a las células tratadas con DMSO.
La capacidad de los compuestos I, I-R y I-S para mejorar la inducción mediada por IgG de la producción de IFN-g de células NK se determinó en paralelo. Un total de 7 donantes de células NK fueron incluidos en este experimento y los resultados se muestran en la figura 10 (expresados como pg/ml de IFN-g producido) y la figura 11 (expresados como un porcentaje de aumento de IFN-g producido en relación con el IFN-g producido en presencia de pomalidomida en 1 mM). Todos los compuestos mejoraron la producción de IFN-g de células NK de una manera dependiente de la dosis en respuesta a IgG inmovilizada y estimulación de IL-2. El compuesto I indujo la producción de IFN-g en un patrón similar al de pomalidomida. Los compuestos I-S e I-R fueron ligeramente más activos que el compuesto I.
Las actividades inmunomoduladoras de los compuestos I, I-R e I-S en la mejora de la ADCC mediada por rituximab contra varias líneas celulares de linfoma se determinaron en paralelo en cada línea celular. Se incluyeron un total de 15 donantes de células NK (tres donantes de células NK por cada línea celular) y los resultados (figura 12) mostró que todos los compuestos indujeron ADCC mediada por células NK dependiente de la dosis en todas las líneas celulares. En las líneas celulares GCB-DLBCL (WSU-DLCL2 y Farage), la actividad mostrada por el compuesto I es comparable con el mostrado por pomalidomida. La actividad máxima del compuesto I fue a 0.1 mM en WSU-DLCL2, pero fue 1 mM en células Farage. El compuesto I-R fue menos activo que el compuesto I-S en las células WSU-DLCL2. En la línea celular de linfoma folicular (DoHH2), el compuesto I fue menos activo que los compuestos I-S e I-R. En la línea celular ABC-DLBCL (Riva), el compuesto I fue menos activo que los compuestos I-S e I-R. El compuesto I-R fue menos activo que el compuesto I-S. En la línea celular BL (Raji), el compuesto I fue más activo que los compuestos I-S e I-R. La actividad máxima del compuesto I fue a 0.1 mM. El compuesto I-R fue más activo que el compuesto I-S en las células Raji. La actividad máxima del compuesto I fue a 0.1 mM en las líneas de células WSU-DLCL2 y Raji, pero a 1 mM en otras líneas celulares. En general, el compuesto I fue más activo que los compuestos I-S e IR en todas las líneas celulares probadas, excepto en las células Riva. El compuesto I-R fue menos activo que el compuesto I-S en las células WSU-DLCL2 y Riva, pero no en otras líneas celulares. 6 .2 .4 Prueba de proliferación de células endoteliales vasculares humanas, formación del tubo, migración e invasión Prueba de proliferación de células endoteliales vasculares umbilicales humanas: células endoteliales vasculares umbilicales humanas se descongelaron y se cultivaron en medio EGM2 hasta el paso 3 a 6 para todas las pruebas de proliferación. Las células endoteliales vasculares umbilicales humanas se trataron con tripsina, se lavaron con 20% de medio FBS/M199 y se pusieron en placas con el mismo medio a 104 células/100 por pozo a placas de cultivo celular de 96 pozos. Las placas se incubaron durante la noche a 37°C para permitir que las células se adherieran. Las células entonces se dejaron sin alimento en 1% de medio FBS/M199 durante 18 horas después de lavar con el mismo medio 3 veces. Para la optimización de la concentración de los factores de crecimiento en la prueba de proliferación HUVEC, 100 uL/pozo de los factores de crecimiento 2X diluidos en serie, a partir de 100 ng/ml, se añadieron a HUVECs por duplicado durante 72 horas a 37°C en una incubadora de cultivo celular humidificada con 5% de CO2. Para el análisis de compuestos de prueba, una dilución serial de los compuestos de prueba en 0.4% de medio de DMSO/1% FBS/M199 por duplicado se hizo a partir de la población de 10 m . Cincuenta microlitros por pozo de los compuestos de prueba diluidos en serie (10, 1.0, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001, 0.00001 mM) se añadieron a las células durante 1 a 2 horas a 37°C. La concentración final de DMSO en las células es de 0.1%. Entonces 50 ml de concentración final 4X de factores de crecimiento relativos se añadieron a cada pozo por duplicado durante 72 horas a 37°C en una incubadora de cultivo celular humidificada con 5% de CO2. La incorporación de timidina se midió mediante la adición de un microcurio de 3H-timidina (Amersham) en 20 pL de medio a cada pozo y se incubó a 37°C en una incubadora de cultivo celular humidificada con 5% de C02 durante 5 a 6 horas. Las células después se tripsinizaron y se recogieron sobre placas de filtro UniFilter GF/C (Perkin Elmer) usando el recolector de células (Tomtec). Después de que las placas se secaron al aire, se añadió 20 mL/pozo de Microscint 20 (Packard), las placas se analizaron en TopCount NXT (Packard). Cada pozo se contó durante un minuto. Los experimentos se realizaron por duplicado en cada uno de 3 donantes.
Prueba de formación de tubo celular endotelial vascular umbilical humano: Los compuestos se probaron en la prueba de formación de tubos HUVEC inducida por factor de crecimiento. Las placas de formación de tubos se incubaron a 37°C durante 30 minutos para matrigel para polimerizar. Los HUVECs se mantuvieron en ayunas en 0.1% de medio BSA basal EBM2 durante 5 horas después de lavar con el mismo medio 3 veces. Las células se trataron con tripsina y se centrifugaron. Después, 25 mL, de compuestos diluidos en serie 4X (10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001, 0.00001 mM) se añadieron por duplicado con 50 mL de 2 x 104 células/pozo en placas de tubo de formación recubiertas con Matrigel. Cincuenta pL de 4X VEGF (concentración final = 25 ng/ml) o bFGF (concentración final = 10 ng/ml) se añadieron a las placas. Las células fueron incubadas durante la noche (~ 18 horas) a 37°C en una incubadora humidificada. Las bandas de los túbulos se tiñeron con calceína AM a 4 mg/pL en 2% de SFB/HBSS durante 30 minutos y las imágenes fueron tomadas por microscopía de fluorescencia. Los túbulos se cuantificaron por el programa de software de formación de tubo MetaMorph para el área de tubo y la longitud del tubo.
Prueba de invasión de células endoteliales vasculares umbilicales humanas: En la prueba de invasión de HUVEC, la concentración de fibronectina humana es optimizada para proveer una estructura de proteína adecuada para células adherentes para unir a la membrana y permitir la migración libre en respuesta a un estímulo angiogénico (por ejemplo, VEGF, bFGF o HGF) en la cámara inferior de la placa de inserción. Las HUVECs se mantuvieron en ayunas en 0.1% de medio BSA EBM2 durante 6 horas después de lavar con el mismo medio 3 veces. Las células después se trataron con tripsina y se centrifugaron para eliminar la tripsina restante. A continuación -0.5-1 x 106 células en 125 mL/pozo y 125 mL de compuestos diluidos en serie 8X (10, 1, 0.1, 0.01, 0.001 mM) se añadieron a la cámara superior de las placas de inserto de 24 pozos y de 96 pozos BD Falcon por duplicado y se incubaron durante -1 a 2 horas. (Las placas contienen un bloqueo de fluorescencia, membrana de PET de microporo [tamaño de poro 3.0 pm] que ha sido recubierta uniformemente con fibronectina humana). Siete ciento cincuenta microlitros de una solución madre 1.33 X de VEGF (concentración final de 25 ng/ml), bFGF (concentración final de 10 ng/ml), o HGF (concentración final de 25 ng/ml), después se añadieron a la cámara inferior. Las células se incubaron durante 22 ± 1 horas a 37°C. Las células migradas se tiñeron con calceína AM a 4 mg/ml en HBSS que contenía 2% de FBS, con 500 pL/pozo en placas de 24 pozos y 200 pL/pozo en placas de 96 pozos. Las placas se incubaron a 37°C durante 90 minutos y se lcyeron en un lector de placas de fluorescencia.
El porcentaje de inhibición de la proliferación celular, formación del tubo, migración e invasión se calculó restando el resultado para el control de DMSO no estimulado de los resultados de la muestra de prueba, promediando todas las repeticiones, y normalizando al control de DMSO estimulado por factor de crecimiento (0% de inhibición). Los valores de IC50 se calcularon usando GraphPad Prism 5.0.
Resultado de la prueba de proliferación de células endoteliales vasculares umbilicales humana: Los resultados del estudio de optimización del factor de crecimiento indicaron que las concentraciones óptimas de VEGF, bFGF y HGF para la inducción de proliferación fueron 25, 10 y 25 ng/mL, respectivamente. Los compuestos de prueba se examinaron con concentraciones de factores de crecimiento optimizados y los resultados indicaron que los compuestos I, I-R e I-S no inhiben la proliferación de HUVEC inducida por VEGF, bFGF o HGF (figura 13). Sin embargo, hubo una mejora significativa de la proliferación observada en las HUVECs tratadas con VEGF y HGF por el compuesto I-S (tratadas con VEGF: 1-10 mM; tratadas con HGF: 0.1-1 mM) . También hubo una mejora significativa observada en las HUVECs tratadas con bFGF por el compuesto I (0.01 a 1 mM), y compuesto I-R (0.1-1 mM). Los valores de ICS0 se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3. Resumen de valores de IC50 de factor de estudios de proliferación de células endoteliales vasculares umbilicales humanas inducidas por factor de crecimiento Tabla 3 Resultados de la prueba de formación de tubo de células endoteliales vasculares umbilicales humanas: Los compuestos I, I-R e I-S muestra una tendencia hacia la inhibición de la formación del tubo de HUVEC inducida por VEGF en términos de longitud del tubo y el tubo del área (figura 14). Todos los compuestos demostraron un efecto dependiente de la dosis en la formación de tubos de HUVEC inducida por VEGF. El compuesto I-R mostró una inhibición significativa (p < 0.05 vs control de DIVISO estimulado) del área y longitud del tubo a 10 mM. También hubo una tendencia para los compuestos a inhibir la formación del tubo de HUVEC inducida por bFGF tanto en términos de la longitud del tubo como del área del tubo (figura 14), aunque el efecto fue menos pronunciado que los efectos sobre la formación de tubos de HUVEC inducida por VEGF.
Resultados de la prueba de invasión de células endoteliales vasculares umbilicales humanas: Los compuestos I, IR e I-S inhiben significativamente la invasión de HUVEC inducida por por VEGF, bFGF y HGF de una manera dependiente de la dosis (figura 15). Los compuestos fueron más potentes contra la invasión de HUVEC inducida por VEGF y bFGF que contra la invasión de HUVEC inducida por HGF (tabla 4). El valor de IC50 fue < 0.3 nM para la inhibición de la invasión de HUVEC inducida por VEGF por los compuestos I, I-R e I-S. La IC50 del compuesto I (0.4 nM) y el compuesto I-S (< 0.1 nM) fueron más de diez veces más potentes que el compuesto I-R (13 nM) (tabla 4).
Tabla 4. Resumen del efecto de los compuestos de prueba sobre la invasión de células endoteliales vasculares umbilicales humanas inducida por factor de crecimiento 6.2.5 Pruebas de ciclo celular, apoptosis y anti proliferación Análisis del ciclo celular: Las células fueron tratadas con DMSO o una cantidad de un compuesto provisto en este documento durante 48 horas. La tinción con yoduro de propidio para el ciclo celular se realizó usando CycleTEST PLUS (Becton Dickinson) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Después de la tinción, las células fueron analizadas por un citómetro de flujo FACSCalibur usando el software ModFit LT (Becton Dickinson).
Análisis de apoptosis: Las células fueron tratadas con DMSO o una cantidad de un compuesto provisto en este documento en varios puntos de tiempo, luego se lavó con regulador de pH de lavado con anexina-V (BD Biosciences). Las células se incubaron con proteína de unión a anexina-V y yoduro de propidio (BD Biosciences) durante 10 minutos. Las muestras se analizaron mediante citometría de flujo.
El compuesto I indujo la apoptosis y la disminución concomitante en el número de células en la línea celular DoHH2. El compuesto se combinó en forma aditiva con Rituxan para inducir la apoptosis y reducir el número de células vivas en la línea celular DoHH2.
El compuesto I-S indujo arresto de G1 en líneas celulares DoHH2 y WSU-DLCL2. El compuesto I-S y Rituxan se probaron en la prueba de incorporación de 3H-timidina de 3 días. El compuesto I-S mostró actividades anti-proliferativas fuertes, con una IC50 de 0.027 mM en células Rec-1 MCL, una IC50 de 0.04 mM en células DoHH2 FL, y una IC50 de 0.28 mM en células Farage DLBCL. Los datos indicaron que el compuesto I-S se combinó con Rituxan en forma sinérgica en las células DoHH2 FL según lo calculado por el método de producto fraccionado; el compuesto I-S se combinó con Rituxan de manera aditiva a sinérgica en las células Farage DLBCL según lo calculado por el método de producto fraccionado; y el compuesto I-S se combinó con Rituxan de manera aditiva en células Rec-1 MCL como se calculó por el método de producto fraccionado (figura 16). 6.2.6 Prueba de incorporación de timidina en células DLBCL in vitro Un panel de líneas celulares DLBCL de diversas características citogenéticas se probó por su sensibilidad a la actividad antiproliferativa de los compuestos I e I-S (figura 17). Las células fueron tratadas con el compuesto de prueba durante 5 días a 37°C; la proliferación de las células se determinó usando el método de incorporación de 3H- timidina. Ambos compuestos, a partir de mM 0.1-1, inhibieron significativamente la proliferación de varias líneas de células DLBCL, en particular las células del subtipo ABC tales como las células Riva, U2932, TMD8, OCI-Ly3 y OCI-LylO. Las células del subtipo ABC parecen ser más sensibles al efecto antiproliferativo que otras células, incluyendo las células del subtipo GCB-DLBCL y PMBL. Los valores de CI50 del compuesto se resumen en la tabla 5.
Tabla 5. Actividades anti-proliferativas del compuesto I-S en pruebas secundarias 6.2.7 Líneas celulares resistentes a Revlimid Líneas celulares resistentes a Revlimid se prepararon como sigue: células NCI-H929 se mantuvieron en cultivo con 1 mM de Revlimid durante 2 meses y luego se aumentó a 10 mM de Revlimid (entradas RL-10, R2-10, R3-10, y R4-10) durante otros 3.5 meses.
Las líneas celulares resistentes o sensibles a Revlimid fueron tratados con los compuestos de prueba durante 5 días, y luego la proliferación celular y la viabilidad de las células fueron evaluadas por tinción con 7-aminoactinomicina D (7-AAD). Las actividades del compuesto I-S en contra de las líneas celulares resistentes a Revlimid se resumen en la tabla 6. Los datos indiciaron que el compuesto fue activo contra líneas celulares resistentes a Revlimid. En una modalidad, se observó una disminución del 50% en el ciclo celular (fase S) después de 24 horas de tratamiento de las células H929 con el compuesto I-S. En otra modalidad, a las 48 horas, el compuesto I-S disminuyó la expresión de survivina y la proteína retinoblastoma (pRb) y aumento de la expresión del inhibidor de quinasa dependiente de ciclina p27.
Tabla 6. Actividades del compuesto I-S contra líneas celulares resistentes a Revlimid 6.2.8 Prueba de formación de colonia de megacariocitos La prueba de formación de colonias se llevó cabo con médulas óseas humanas normales tratadas en matriz de colágeno semi-sólido con compuesto/IL-3/lL-6/Tpo durante 14- 16 días, y los resultados se resumen en la tabla 7. Los datos indicaron que el compuesto I-S inhibió las células progenitoras de megacariocitos.
Tabla 7. Inhibición observada en prueba formación de colonia de megacariocitos 6.2.9 Efecto inhibidor sobre la actividad de NFKB en las células DLBCL Las células DLBCL se trataron con compuesto de prueba o un inhibidor dual de IKKl/2 (usado como un control inhibidor positivo) durante 2 días. La actividad de NFKB se examinó con prueba de factor de transcripción de motivo activo usando extractos nucleares de células después del tratamiento. El compuesto racémico de la fórmula I inhibe significativamente la actividad de NFKBp65 y p50 a concentraciones de 1 mM y 10 mM. Se encontró que el compuesto racémico de la fórmula I inhibe la actividad de NFKB en algunas líneas DLBCL del subtipo ABC, tales como células TMD8 y OCI-LylO. Estos resultados sugieren que un efecto sobre la transducción de la señal de NFKB podría estar implicado en la actividad antiproliferativa del compuesto de la fórmula I contra las células ABC-DLBCL, y que la actividad de NFKB de línea basal puede ser un biomarcador predictivo de la respuesta del tumor a la terapia de linfoma con el compuesto. 6.2.10 Pruebas de inhibición de angiogénesis adicional Los compuestos I, I-R e I-S se probaron en varias pruebas de inhibición de angiogénesis. El compuesto I-S tuvo una CI50 de 52 nM en prueba de la arteria umbilical humana, y fue aproximadamente 25 veces más potente que Revlimid y aproximadamente 6 veces más potente que pomalidomida. Los compuestos I, I-R e I-S muestran actividad anti-angiogénica moderada en la prueba de aorta de rata. 6.3 Modelo de angiogénesis de Matrigel en ratón Un modelo de angiogénesis de matrigel en ratón se llevó a cabo de la siguiente manera: tapones de Matrigel con rhVEGF, rhbFGF y heparina se insertaron en ratones C57B/6 durante 10 días con tratamiento de fármaco. Se analizaron los tapones para ms CD31 por IHC. El compuesto I a los 3 y 30 mpk inhibe significativamente el crecimiento de los vasos sanguíneos (figura 18). 6.4 Modelos de xenoinjerto en ratón in vivo 6.4.1 Modelos de linfoma El compuesto I se probó en el modelo de xenoinjerto de WSU-DLCL2 DLBCL como agente único y en combinación con Rituxan (figura 19). El compuesto I, como agente único a 3 y 30 mg/kg mostró una inhibición del crecimiento del tumor similar a la de Revlimid a 30 mg/kg. Cuando el compuesto I se administró en combinación con Rituxan, se observó regresión completa (el volumen del tumor < 25 mm3) en todos los grupos de tratamiento de combinación probados (figura 19 y la tabla 8).
Tabla 8. Eficacia del compuesto I en combinación con Rituxan en modelo de xenoinjerto de WSU-DLCL2 DLBCL El compuesto I-S se probó en el modelo de xenoinjerto de linfoma folicular DoHH2, y los resultados se resumen en la tabla 9. Los datos indicaron que el compuesto I-S a 2 y 40 mg/kg inhibe significativamente el crecimiento del tumor en estudio de monoterapia (figura 20). Los datos también indican que el compuesto I-S a 3 mg/kg en combinación con Rituxan inhibió significativamente el crecimiento del tumor versus monoterapia y fue más eficaz que Revlimid a 30 mg/kg en combinación con Rituxan en la inhibición del crecimiento tumoral (figura 21). Los datos de CD31 IHC se ilustran en la figura 22.
Tabla 9. Actividades del compuesto I-S en el modelo de xenoinjerto de linfoma folicular DoHH2 a91% de enantiómero S, 9% de enantiómero R b84% de enantiómero S, 16% de enantiómero R El compuesto I se probó en modelo de xenoinjerto de linfoma de células del manto Rec-1, y resultados se ilustran en la figura 23. 6.4.2 Modelos de múltiples mieloma Los compuestos I, I-R, I-S se probaron en modelo de xenoinjerto de mieloma múltiple NCI-H929, y los resultados se ilustran en la figura 24. Los datos indicaron que los compuestos I e I-S inhibieron significativamente el crecimiento del tumor H929 de una manera dependiente de la dosis y fueron comparables entre sí. El día 19, el compuesto I-S mostró inhibición del crecimiento tumoral del 87% a 30 mg/kg, inhibición del crecimiento tumoral del 67% a 3 mg/kg, e inhibición del crecimiento tumoral del 34% a 0.3 mg/kg. 6.4.3 Modelos de glioblastoma Los compuestos I, I-R, I-S y se probaron en modelo de xenoinjerto de glioblastoma U87, y los resultados se ilustran en la figura 25. Los datos indican que los compuestos I e I-S inibhieron significativamente el crecimiento del tumor U87 a 30 mg/kg una vez al día. En un estudio, el compuesto I a 30 mg/kg mostró > 80% de inhibición del crecimiento tumoral el día 48, y el compuesto I-S a 30 mg/kg mostró aproximadamente 60% de inhibición del crecimiento del tumor el día 48. En otro estudio, en el compuesto I-S a 15 mg/kg mostró aproximadamente 47% de inhibición del crecimiento del tumor el día 43. No se observó ningún cambio significativo en el peso corporal para cualquiera de los compuestos probados. 6.4.4 Modelos colorrectales Los compuestos I, I-R e I-S se probaron en modelo de xenoinjerto colorrectal HCT116, y los resultados se ilustran en la figura 26. 6.4.5 Modelos hepatocelulares Los compuestos I, I-R e I-S se probaron en modelo de xenoinjerto hepatocelular Hep3B, y los resultados se ilustran en la figura 27. 6.5 Farmacocinética La farmacocinética del compuesto I-S en ratas y monos se resume en la tabla 10.
Tabla 10. Farmacocinética del compuesto I-S en rata y mono Tabla 10 *67% de enantiómero S, 33% de enantiómero R **>99.5% de enantiómero S, <0.5% de enantiómero R 6.6 Modelos de cereblon 6.6.1 Prueba de ubiquitinación de CRBN La ubiquitinación de CRBN se midió en células HEK293T que fueron transíectadas con un constructo de CRBN etiquetado con His-biotina amino-terminal, después fueron preincubados con compuestos de prueba durante una hora, seguido de tratamiento con un inhibidor de proteoso a (para detener la degradación de las proteínas ubiquitinadas). Las células fueron U sadas y procesadas para medir la ubiquitinación de CRBN por SDS-PAGE y análisis de inmunotransferencia usando un anticuerpo anti-ubiquitina.
En una modalidad, el compuesto I-S se probó en prueba de ubiquitinación de Cereblon (CRBN) usando procedimientos descritos anteriormente y mostró un valor de IC50 de 0.19 mM, mientras que los valores de IC50 son 12.9 mM para lenalidomida y 21.6 mM para pomalidomida. En otra modalidad, el compuesto I-S inhibió la auto-ubiquitinación de proteína CRBN (IC50 = 0.5 mM), pero no proteína mutante CRBN-YW/AA. 6.6.2 Prueba de competencia de perlas de afinidad de talidomida Células de mieloma humano U266 se sembraron a 0.5 x 106 células/ml cultivadas hasta la fase logarítmica a 1.5 x 106 células/ml, en matraces Erlenmcyer de 2 L con matraces de agitación con tapones de ventilación, las células se recolectaron por centrifugación, se contaron y se lavaron en PBS antes de congelar la pastilla de células en nitrógeno líquido. Las pastillas de células U266 se descongelaron a temperatura ambiente en regulador de pH de lisis NP-40 (0.5% de NP40, 50 mM de Tris HCl (pH 8.0), 150 mM de NaCl, 0.5 mM de DTT, 0.25 mM de PMSF, mezcla de inhibidor de proteasa lx (Roche, Indianapolis, IN) a aproximadamente 1-2 x 108 células por i (10-20 mg/ml de proteína). Los residuos celulares y ácidos nucleicos se limpiaron por centrifugación (14,000 rpm, 30 min, 4°C). El sobrenadante resultante se almacenó en hielo antes de su uso en la prueba de unión de perlas de afinidad a análogo de talidomida como el extracto U266 que contenía CRBN.
Las perlas acopladas a análogo de talidomida se prepararon usando perlas de afinidad a FG, de Tamagawa Seiko Co, Japón, de acuerdo con los métodos descritos en Ito et al., "Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity, " Science 327: 1345-1350, 2010, y se almacenaron a 4°C durante un máximo de 4 semanas antes de su uso en pruebas.
En experimentos de competencia, alícuotas de 0.5 mi (3-5 mg de proteína) del extracto de lisado de U266 se preincubaron (temperatura ambiente, 15 min.) Con 5 ml de DMSO (control) o 5 ml de compuesto a concentraciones variables en DMSO. Las perlas acopladas a análogo de talidomida (0.3-0.5 mg) se añadieron a extractos de proteína y las muestras se centrifugaron (2 horas, 4°C). Las perlas se lavaron tres veces con 0.5 mi de regulador de pH NP40 y las proteínas unidas se eluyeron luego con regulador de pH de muestra de SDS-PAGE. Las muestras se sometieron a SDS-PAGE y análisis de inmunotransferencia realizados usando anti-CRBN 65-76 (dilución de 1:10.000) y anti-DDBl (dilución de 1:2000). En pruebas de competencia de perlas de afinidad de talidomida, se usó un sistema LI-COR Odesscy para cuantificar la densidad de banda de CRBN y cantidades relativas de CRBN se determinaron promediando por lo menos tres controles de DMSO y expresando CRBN en cada muestra de competencia como la inhibición de proteína CRBN en relación con los controles promediados como 100% de unión.
Reservas de compuesto sólido (30 mM) se prepararon en DMSO 1 hora antes de su uso y diluciones en serie en DMSO se prepararon inmediatamente antes de la adición a los extractos. La dilución inicial de las reservas de 30 mM fue de 1:3 para una solución 10 mM (o solución 10 uM en la prueba final), seguido de las diluciones en serie de 1:10.
Las células U266 fueron cultivadas hasta la fase logarítmica en matraces de agitación, las células fueron recolectadas por centrifugación, se contaron y se lavaron en PBS antes de congelar en nitrógeno líquido la pasilla.
Los datos de dos experimentos independientes con muestras de cada experimento se sometieron a dos inmunotransferencias independientes y el cálculo de densidad de señal de CRBN en relación con la densidad de control se gráfico usando análisis de regresión no lineal PrismGraph establecido a logaritmo de inhibidor vs respuesta con una pendiente variable. PEI programa PrismGraph calculó EEM para cada punto de la concentración del compuesto.
El compuesto I-S se probó en una prueba de competencia de perlas de afinidad a talidomida usando procedimientos como se describió anteriormente y el resultado se ilustra en la figura 28. Los datos indicaron que el compuesto se une a CRBN endógeno humano. En una modalidad, el compuesto I-S a una concentración de 0.1 mM dio por resultado aproximadamente 50% menos CRBN unido a las perlas de afinidad, mientras que pomalidomida a una concentración de 3 mM dio por resultado aproximadamente 50% menos CRBN unido a las perlas de afinidad. 6.6.3 Dirección de Cereblon para discrasias de células B El efecto de (S)-3-(4-((4-morflinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona ("compuesto I-S") sober la unión de CRBN, ubiquitinación y proliferación celular fue perfilado. El CRBN es un componente del complejo de ubiquitina ligasa E3 incluyendo CUL4A, DDB1 y ROC-1 y se encontró que era el objetivo de unión molecular de la talidomida, lenalidomida y pomalidomida.
Se llevaron a cabo estudios de unión para CRBN usando perlas conjugadas a compuesto de prueba en una prueba competitiva. El CRBN endógeno a partir de células de mieloma múltiple humano (MM) U266 se midió mediante la incubación de extractos de células con concentraciones variables de compuesto I-S o bien pomalidomida como control positivo. Perlas de afinidad acopladas a un análogo ácido de talidomida se incubaron con los extractos de U266 y, después de un lavado extensivo de las perlas, se eluyeron las proteínas unidas. La unión de CRBN a las perlas de afinidad acopladas a talidomida se determinó mediante determinación cuantitativa de inmunotransferencia de CRBN.
La ubiquitinación de CRBN se midió en células HEK293T, que fueron transfectadas con un constructo de CRBN etiquetado con His-biotina amino-terminal, después se preincubaron con compuestos durante una hora seguido por tratamiento con el inhibidor de proteosoma de MG132 (para detener la degradación de las proteínas ubiquitinadas). Las células se U saron y se procesaron para medir la ubiquitinación de CRBN por SDS-PAGE y análisis de inmunotransferencia usando un anticuerpo anti-ubiquitina. Se realizaron estudios de proliferación celular en células de mieloma múltiple refractarias y sensibles a lenalidomida. Las líneas celulares H929 MM resistentes o sensibles a lenalidomida fueron tratadas con el compuesto I-S durante 5 días, y luego la proliferación celular y la viabilidad fueron evaluadas por tinción con 7-aminoactinomicina D ("7-ADD"). La coestimulación de células T se midió en las células T humanas primarias purificadas estimuladas usando el anticuerpo anti-CD3 inmovilizado en cultivo celular durante 2 días, y la secreción de citocinas se midió por ELISA.
La producción de inmunoglobulina M y G ("IgG e IgM") se midió la producción a partir de células mononucleares de sangre periférica de donante normal mediante el cultivo en presencia de los factores de diferenciación de células B IL-2 humano recombinante (20 U/ml), IL-10 (50 ng/ml), IL-15 (largo/ml), ligando CD40 etiquetado con His (50 ng/ml), anticuerpo IgGl de ratón con poliHistidina (5ug/ml), y ligando TLR9 humano ODN 2006 (10 mg/ml) durante 4 días, seguido de IL-2, IL-10, IL-15 e IL-6 (50 ng/ml) durante 3 días adicionales. IgM e IgG se midieron por ELISA.
En los estudios de unión de CRBN competitiva, la preincubación con pomalidomida a una concentración de 3 uM dio por resultado aproximadamente un 50% menos de CRBN unido a las perlas de afinidad, mientras que el compuesto I-S a una concentración de 0.1 mM dio por resultado unión a CRBN similar. Estudios de ubiqui inación de CRBN en células HEK293T transíectadas dieron por resultado las siguientes potencias: Compuesto I-S IC50 = 0.19 mM; lenalidomida IC50 = 12.9 mM; y pomalidomida IC50 = 21.6 m . Los valores de IC50 para la inhibición de la proliferación por el compuesto I-S se desplazaron de 0.01 mM en la línea celular H929 progenitora y 0.04 mM en el subclon tratado con DMSO a 0.51-1.58 mM en los subclones resistentes a lenalidomida.
Una disminución del 50% en el ciclo celular (fase S) fue evidente después de 24 horas de tratamiento de células H929 con compuesto I-S. A las 48 horas, el compuesto I-S disminuyó la expresión de survivina y la proteína retinoblastoma ("pRB") y aumento la expresión del inhibidor de quinasa dependiente de ciclina p27. Eñ compuesto I-S coestimuló la producción de IL-2 por células T con una EC50 de aproximadamente 0.29 nM, en comparación con 10 nM para pomalidomida. El compuesto I-S inhibió la producción de IgM e IgG con una IC50 de 0.35 y 2.1 nM, respectivamente, en comparación con 17 nm y 63 nM para pomalidomida.
Los resultados indican que el compuesto I-S se une a CRBN con afinidad aproximadamente 30 veces mayor que pomalidomida, e inhibe la ubiquitinación de CRBN con aproximadamente 110 veces mayor potencia que pomalidomida en este sistema. El compuesto I-S está aproximadamente 34 veces más potente que la pomalidomida para la co-estimulación de la producción de IL-2 por células T, y es de 30 a 48 veces más potente que la pomalidomida para inhibir la producción de inmunoglobulina. 6.7 Protocolo de clínico Se provee un estudio clínico para determinar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia del compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, cuando se administra por vía oral a pacientes con tumores sólidos avanzados, linfoma no Hodgkin o mieloma múltiple. Se lleva a cabo la dosis no tolerada (NTD), la dosis máxima tolerada (MTD) y dosis de fase 2 recomendada (RP2D). También se evalúa el efecto del compuesto sobre los biomarcadores de la angiogénesis en biopsias de tumores antes del tratamiento y durante el tratamiento.
Diseño del estudio: El estudio consta de dos partes: la escalada de la dosis (parte A), y la expansión de la dosis (parte B). En la parte A, los sujetos reciben dosis únicas y múltiples ascendentes del compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, para medir la farmacocinética (PK) y determinar la dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis de fase 2 recomendada (RP2D). Un diseño de escalada de dosis estándar (3 + 3) (Simón et al, 1997) se usa para identificar la toxicidad inicial. A cohortes inicial de tres sujetos se les da el compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, (0.5 mg una vez al día) en incrementos de dosis de 100% hasta que la primera instancia de grado 3 o mayor toxicidad se sospecha que está relacionada con el fármaco en el primer ciclo, en cuyo punto la cohorte particular se expande a un total de seis sujetos. Este programa de escalada estándar se inicia con el fin de establecer la dosis no tolerada (NTD) y MTD. Incrementos más pequeños y sujetos adicionales dentro de una cohorte de dosis también pueden ser evaluados para seguridad. Aproximadamente 20 a 40 sujetos son tratados y evaluados en la parte A; sin embargo, el número total de sujetos en la parte A depende del número de las cohortes de dosis necesario para establecer la MTD. Una dosis se considera la NTD cuando 2 o más de 6 sujetos evaluables en una cohorte experimentan toxicidad limitante de dosis (DLT) relacionada con fármacos durante el ciclo 1. Cuando se establece la NTD, aumento de la dosis se detiene. La MTD se define como el último nivel de dosis por debajo de la NTD con 0 o 1 de 6 sujetos evaluables que experimentan DLT durante el ciclo 1. Una dosis intermedia (es decir, una entre la NTD y el último nivel de dosis antes de la NTD) o sujetos adicionales dentro de cualquier cohorte de dosis puede ser necesaria para determinar con mayor precisión la MTD y RP2D.
En la parte B, los sujetos pueden comenzar la dosis en la MTD y/o con un nivel de dosis más bajo con base en datos de seguridad, PK y/o PD de la parte A. Aproximadamente 100 sujetos (hasta 20 por cohorte), estratificados por tipo de tumor, se tratan y se evalúan seguridad y actividad antitumoral después de cada dos ciclos de terapia. Las dosis y programa de dosificación se determinan de manera apropiada. Durante la parte B, los datos de seguridad se revisan con regularidad con respecto a la continuación del estudio, según sea apropiado.
Población de estudio: Hombres y mujeres, de 18 años o más, con tumores sólidos avanzados (ST), linfoma no Hodgkin (NHL), mieloma múltiple (MM), o tumores sólidos no resectables avanzados, incluyendo sujetos que han progresado en (o no han sido capaces de tolerar) terapia estándar o para quienes no existe una terapia contra el cáncer estándar. Los tipos de tumores seleccionados incluyen el cáncer de mama metastásico (mBC), glioblastoma multiforme (GBM), carcinoma hepatocelular (HCC), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), y mieloma múltiple (MM).
Dosificación y duración del estudio: Durante el primer ciclo, sólo en la parte A, a cada sujeto se le administra una sola dosis diaria del compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, el día 1 seguido por un período de observación de 48 horas y muestreo de PK, seguido el día 1 por dosificación diaria ininterrumpida durante 28 días (ciclo de 1 = 30 días). En los ciclos de la parte A subsiguientes, los sujetos son tratados en ciclos de 28 días con dosificación continua desde el día 1 a 28. El compuesto de la fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra una o dos veces al día a una dosis de 0.1, 0.5, 1, 2, 4, 5, 7.5, 10, 20, 25, 50 o 100 mg en una dosis inicial. La dosis puede ser de 0.1, 0.5, 1, 2, 4, 5, 7.5, 10 mg administrados una vez al día. La dosis puede ser de 50, 25 o 10 mg administrados dos veces al día. La dosis se puede ajustar hacia arriba o hacia abajo, a partir de la dosis inicial durante el tratamiento. Como se describió anteriormente, si es necesario, el fármaco se puede administrar de una manera cíclica.
En la parte B, los sujetos reciben la dosis continua durante 28 días desde el comienzo. No hay período de recolección PK de 48 horas post-inicial de dosis única.
La terapia se interrumpe si hay evidencia de progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o decisión por el sujeto/médico de parar. Los sujetos pueden continuar recibiendo compuesto sin interrupción durante el tiempo que se obtengan beneficios como lo considere el investigador.
La inscripción se produce en aproximadamente 24 meses. La terminación del tratamiento activo y seguimiento del sujeto puede tardar hasta 3-6 meses adicionales.
Tratamiento del estudio: El compuesto de fórmula 1, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, como cápsulas de 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg y 3 mg se suministra para administración oral. El compuesto se envasa en botellas dentro de cajas que contienen el fármaco durante 28 días.
En la Parte A (la fase de escalada de dosis), el nivel de dosis comienza a 0.5 mg una vez al día después de la dosis única de PK. Después de que la primera dosis se administra al último sujeto en cualquier cohorte, los sujetos se observan durante al menos 30 días antes de que pueda comenzar la siguiente cohorte de dosis más alta especificada en el protocolo. La escalada de la dosis intra-sujeto no está permitida a menos que sea aprobado por el Comité de Revisión de Seguridad (SRC), que consiste del investigador principal y el monitor médico del patrocinador.
En la Parte B, los sujetos pueden recibir el compuesto de fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, en la MTD y/o un nivel de dosis más bajo, basado en las evaluaciones de seguridad, PK y PD de la parte A.
Aproximadamente 100 sujetos (tipos de tumor preseleccionados en grupos de hasta 20) se evalúan para seguridad y efectos antitumorales .
Vista general de las evaluaciones de eficacia: Los sujetos son evaluados para la eficacia después de cada 2 ciclos. La variable principal de eficacia es la respuesta. La respuesta del tumor se basa en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1), Criterios de Taller Internacional (CBI) para NHL, Criterios Internacionales de Respuesta Uniforme para Mieloma Múltiple (IURC) (Apéndice A, Sección 18.1), o Evaluación de Respuestas para Grupo de Trabajo de Neuro-Oncología (RANO) para GBM.
Los puntos finales secundarios/exploratorios incluyen mediciones de biomarcadores en sangre y tumor, respuesta histopatológica y correlaciones con hallazgos de farmacogenómica. Las variables de eficacia complementarias (por ejemplo, el estado funcional de ECOG, resultados de PET) también son examinados; además, los cambios de hipovascularización se miden por la constante de transferencia de volumen (Ktrans) y AUC inicial (IUAUC) usando DCE-MRIs.
Vista general de valoraciones de seguridad: Las variables de seguridad para este estudio son los eventos adversos, variables clínicas de laboratorio, ECGs de 12 derivaciones (revisado centralmente), evaluaciones de LVEF, exámenes físicos y signos vitales.
Vista general de evaluaciones de farmacocinética: Los perfiles de PK del compuesto de la fórmula T y sus metabolitos se determinan a partir de recolecciones de sangre y orina en serie durante el primer ciclo de tratamiento. Éstos se correlacionan con los resultados de farmacodinámica (PD) en donde es posible.
Los ejemplos expuestos anteriormente se proveen para dar a los expertos en la téenica una exposición y descripción completas de cómo hacer y usar las modalidades reivindicadas, y no pretenden limitar el alcance de lo que se describe en este documento. Las modificaciones que son obvias para los expertos en la técnica se pretende que estén dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en esta especificación se incorporan aquí por referencia como si cada publicación, patente o solicitud de patente fuera específica e individualmente indicada para ser incorporada en este documento por referencia. 6.8 Uso en pacientes con deterioro renal (S) -3-(4-((4-morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona ("Compuesto I-S") es más potente sobre compuestos inmunomoduladores anteriores tales como la talidomida. Los compuestos inmunomoduladores han mostrado actividad clínica significativa en pacientes con enfermedad refractaria y/o en recaída y refractaria. La insuficiencia renal es una co-morbilidad común para los pacientes con mieloma múltiple, que se producen en más del 40% de los pacientes. (Eleftherakis-Papapiakovou et al., Leuk Lymphoma 2011; 52(12):2299-2303).
Los pacientes con mieloma múltiple con problemas renales se tratan con compuesto I-S de acuerdo a los regímenes de tratamiento provistos en este documento en otra parte. Se sabe que ciertos compuestos inmunomoduladores que son metabolizados y eliminados por los riñones se eliminan en niveles bajos como el fármaco original. Las características de los compuestos inmunomoduladores relacionados, tales como pomalidomida, sugieren que la exposición al fármaco original no se verá afectada sustancialmente por el grado de función renal.

Claims (63)

REIVINDICACIONES
1. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto para usarse en un método de tratamiento o manejo de cáncer, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o manejo el compuesto, en donde el compuesto es una cantidad terapéuticamente eficaz de 3-(4- ((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, que tiene la siguiente estructura: o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma.
2. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el cáncer es enfermedad maligna avanzada, amiloidosis, neuroblastoma, memng oma , hemangiopericitorna metástasis de cerebro múltiple, glioblastoma multiforme, glioblastoma, glioma del tallo cerebral, tumor cerebral maligno de mal pronóstico, glioma maligno, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendocrino, adenocarcinoma de recto, cáncer colorrectal de Dukes C & D, carcinoma colorrectal irresectable, carcinoma hepatocelular metastásico, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica aguda de cariotipo, linfo a de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, linfoma cutáneo de células B, linfoma difuso de células B, linfoma folicular de bajo grado, melanoma maligno, mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma de derrame pleural maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma de tejidos blandos, esclerodermia, vasculitis cutánea, histiocitosis de células de Langerhans, leiomiosarcoma, fibrodisplasia osificante progresiva, cáncer de próstata hormono-refractario, sarcoma de tejidos blandos de alto riesgo resectado, carcinoma hepatocelular no rescectable, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma latente, mieloma indolente, cáncer de trompas de Falopio, cáncer de próstata independiente de andrógenos, cáncer de próstata no metastásico de etapa IV dependiente de andrógenos, cáncer de próstata insensible a hormonas, cáncer de próstata insensible a quimioterapia, carcinoma papilar de la tiroides, carcinoma folicular de la tiroides, carcinoma medular de la tiroides, y leiomioma.
3. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el cáncer es un tumor de transmisión hemática.
4. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el cáncer es mieloma o linfoma.
5. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el cáncer es un tumor sólido.
6. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer de mama, colorrectal, de ovario, de próstata, pancreático o renal.
7. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el cáncer es carcinoma hepatocelular, cáncer de próstata, cáncer de ovario o glioblastoma.
8. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el cáncer es linfoma no Hodgkin.
9. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 8, en donde el linfoma no Hodgkin es linfoma difuso de células B.
10. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 9, en donde el linfoma difuso de células B es del fenotipo de células B activadas.
11. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 10, en donde el linfoma difuso de células B se caracteriza por la expresión de uno o más biomarcadores sobreexpresados en líneas de células RIVA, U2932, TMD8 o OCI-LylO.
12. El compuesto para usarse en un método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el cáncer es de recaída o refractario.
13. El compuesto para usarse en un método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el cáncer es resistente a fármacos.
14. Un compuesto para usarse en un método para el tratamiento o manejo de linfoma no Hodgkin, en donde el compuesto es 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o una enantiómero o mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma que comprende: (i) identificar a un paciente que tiene linfoma no Hodgkin sensible al tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin- 2,6-diona, o una enantiómero o mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma; y (ii) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)-oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma.
15. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 14, en donde el linfoma no Hodgkin es linfoma difuso de células B.
16. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 14, en donde el linfoma no Hodgkin es del fenotipo de células B activadas.
17. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 15, en donde el linfoma difuso de células B es del fenotipo de células B activadas.
18. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 17, en donde el linfoma difuso de células B se caracteriza por la expresión de uno o más biomarcadores sobreexpresados en líneas de células RIVA, U2932, TMD8 o OCI-LylO.
19. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 14, en donde la identificación de un paciente que tiene linfoma no Hodgkin sensible al tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)-oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, comprende la caracterización del fenotipo de linfoma no Hodgkin del paciente como un subtipo de células B activadas.
20. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 19, en donde el fenotipo linfoma no Hodgkin se caracteriza como un subtipo de células B activadas de linfoma difuso de células B.
21. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 19, en donde el fenotipo linfoma no Hodgkin se caracteriza por la expresión de uno o más biomarcadores sobreexpresados en líneas de células RIVA, U2932, TMD8 o OCI-LylO.
22. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 14, en donde la identificación del fenotipo del linfoma no Hodgkin comprende obtener una muestra biológica de un paciente que tiene linfoma.
23. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 22, en donde la muestra biológica es una biopsia de ganglios linfáticos, una biopsia de médula ósea o una muestra de células tumorales de sangre periférica.
24. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 14, en donde la identificación de un paciente que tiene linfoma no Hodgkin sensible al tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)- bencil)oxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, comprende la identificación de un gen asociado con el fenotipo de células B activadas.
25. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 24, en donde el gen asociado con el fenotipo de células B activadas se selecciona del grupo que consiste de IRF4/MUM1, F0XP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDRM1.
26. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 14, en donde la identificación de un paciente que tiene linfoma no Hodgkin sensible al tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)-bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, comprende medir el nivel de actividad de NF-kB en una muestra biológica obtenida del paciente.
27. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 26, en donde la muestra biológica es una biopsia de ganglios linfáticos, una biopsia de médula ósea o una muestra de células tumorales de sangre periférica.
28. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 19, en donde la caracterización del fenotipo linfoma del no Hodgkin del paciente como un subtipo de células B activadas comprende medir uno o más de los siguientes: (i) sobreexpresión de SPIB, un factor de transcripción de la familia Ets hematopoyética-específica necesario para la supervivencia de las células del subtipo de células B activadas; (ii) expresión de IRF4/MUM1 constitutiva mayor que las células del subtipo GCB; (iii) expresión de FOXP1 constitutiva mayor ascendentemente regulada por la trisomía 3; (iv) expresión de Blimp 1 constitutiva mayor, es decir, PRDM1; (v) expresión del gen CARD11 constitutiva mayor; y (vi) un nivel aumentado de actividad NF-kB en relación con las células DLBCL el subtipo de células B no activadas.
29. El compuesto para usarse en un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, en donde el compuesto es 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o una sal, solvato o hidrato de la misma.
30. El compuesto para usarse en un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-29, que comprende además la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos adicionales.
31. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 30, en donde el agente activo adicional se selecciona del grupo que consiste de un agente alquilante, un análogo de adenosina, un glucocorticoide, un inhibidor de quinasa, un inhibidor de SYK, un inhibidor de PDE3, un inhibidor de PDE7, doxorrubicina, clorambucil, vincristina, bendamustina, forskolina y rituximab.
32. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 31, en donde el agente activo adicional es rituximab.
33. El compuesto para usarse en un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-32, en donde 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, se administra en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg por día.
34. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 33, en donde el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg por día.
35. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 33, en donde el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 4, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 50 o 100 mg por día.
36. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 33, en donde el compuesto se administra por vía oral.
37. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 33, en donde el compuesto se administra en una cápsula o tableta.
38. El compuesto para usarse en un método de conformidad con la reivindicación 37, en donde el compuesto se administra en 10 mg o 25 mg de una cápsula.
39. El compuesto para usarse en un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, en donde el linfoma difuso de células B es de recaída, refractario o resistente a la terapia convencional.
40. El compuesto para usarse en un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-39, en donde el compuesto se administra durante 21 días seguidos de siete días de descanso en un ciclo de 28 días.
41. Un método para predecir la respuesta del tumor al tratamiento en un paciente con linfoma no Hodgkin, que comprende: (i) obtener una muestra biológica del paciente; (ii) medir el nivel de actividad de NF-kB en la muestra biológica de dicho paciente; y (iii) comparar el nivel de actividad de NF-kB en la muestra biológica con el de una muestra biológica de un subtipo de linfoma de células B no activadas; en donde un nivel incrementado de actividad de NF-KB en relación con las células de linfoma del subtipo de células B no activadas indica una probabilidad de una respuesta del tumor eficaz del paciente al tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma.
42. Un método de monitoreo de la respuesta del tumor al tratamiento en un paciente con linfoma no Hodgkin, que comprende: (i) obtener una muestra biológica del paciente; (ii) medir el nivel de actividad de NF-kB en la muestra biológica del paciente; (iii) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, al paciente,- (iv) obtener una segunda muestra biológica del paciente; (v) medir el nivel de actividad de NF-kB en la segunda muestra biológica del paciente; y (vi) comparar el nivel de actividad de NF-kB en la primera muestra biológica con el de la segunda muestra biológica; en donde una disminución del nivel de actividad de NF-kB en la segunda muestra biológica con respecto a la primera muestra biológica indica una probabilidad de una respuesta eficaz del tumor del paciente.
43. Un método para monitorear el acatamiento por el paciente con un protocolo de tratamiento de fármaco de un paciente con linfoma no Hodgkin, que comprende: (i) obtener una muestra biológica del paciente; (ii) medir el nivel de actividad de NF-kB en la muestra biológica del paciente; y (iii) comparar el nivel de actividad de NF-kB en la muestra biológica con una muestra no tratada de control; en donde una disminución del nivel de actividad de NF-kB en la muestra biológica en relación con el control indica el acatamiento por el paciente con el protocolo de tratamiento de fármaco.
44. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 43, en donde el linfoma no Hodgkin es linfoma difuso de células B.
45. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 44, en donde el nivel de actividad de NF-kB se mide mediante una prueba de inmunoabsorción ligada a enzima.
46. Un método para predecir la respuesta del tumor al tratamiento de un paciente con linfoma no Hodgkin, que comprende: (i) obtener una muestra biológica del paciente; (ii) purificar la proteína o ARN de la muestra biológica; y (iii) identificar el aumento de la expresión de un gen asociado con el fenotipo de células B activadas de linfoma no Hodgkin en relación con el fenotipo de células B no activadas de control de linfoma no Hodgkin; en donde la expresión incrementada de un gen asociado con el fenotipo de células B activadas de linfoma no Hodgkin indica una probabilidad de una respuesta eficaz del tumor del paciente al tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin- 2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma.
47. El método de conformidad con la reivindicación 46, en donde la muestra biológica es tejido tumoral.
48. El método de conformidad con la reivindicación 46, en donde la expresión incrementada es un incremento de aproximadamente 1.5X, 2.0X, 3X, 5X o más.
49. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 46, en donde el gen asociado con el fenotipo de células B activadas se selecciona del grupo que consiste de IRF4/MUM1, F0XP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDRM1.
50. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 46, en donde la identificación de la expresión de un gen asociado con el fenotipo de células B activadas de linfoma no Hodgkin se lleva a cabo mediante PCR cuantitativa en tiempo real.
51. Un kit para predecir la respuesta del tumor al tratamiento con 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma, en un paciente con linfoma no Hodgkin, que comprende: (i) un soporte sólido; y (ii) un medio para detectar la expresión de un biomarcador de un fenotipo de células B activadas de linfoma no Hodgkin en una muestra biológica.
52. El kit de conformidad con la reivindicación 51, en donde el biomarcador es NF-KB.
53. El kit de conformidad con la reivindicación 51, en donde el biomarcador es un gen asociado con el fenotipo de células B activadas y se selecciona del grupo que consiste de IRF4/MUM1, F0XP1, SPIB, CARD11 y BLIMP/PDRM1.
54. Un método de selección de un grupo de pacientes de cáncer basado en el nivel de expresión de CRBN, o los niveles de expresión de DDB1, DDB2, IRF4 o NFKB dentro del cáncer, a los propósitos de predecir la respuesta clínica, monitoreo de la respuesta clínica o monitoreo del acatamiento por el paciente de la dosificación por 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma; en donde los pacientes con cáncer son seleccionados de pacientes con mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, linfoma difuso de células B, melanoma y tumores sólidos.
55. El método de conformidad con la reivindicación 54, en donde los pacientes con cáncer son pacientes con mieloma múltiple.
56. El método de conformidad con la reivindicación 54, en donde los pacientes con cáncer son pacientes con linfoma no Hodgkin.
57. El método de conformidad con la reivindicación 54, en donde el método de selección de un grupo de pacientes con cáncer se basa en el nivel de expresión de DDB1 dentro del cáncer.
58. El método de conformidad con la reivindicación 54, en donde el método de selección de un grupo de pacientes con cáncer se basa en el nivel de expresión de DDB2 dentro del cáncer.
59. El método de conformidad con la reivindicación 54, en donde el método de selección de un grupo de pacientes con cáncer se basa en el nivel de expresión de IRF4 dentro del cáncer.
60. El método de conformidad con la reivindicación 54, en donde el método de selección de un grupo de pacientes con cáncer se basa en el nivel de expresión de NFKB dentro del cáncer.
61. Un método de selección de un grupo de pacientes con cáncer que responden al tratamiento con 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)iperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma; basado en el nivel de expresión de CRBN, o los niveles de expresión de DDB1, DDB2, IRF4 o NFKB dentro de las células T, células B o células plasmáticas del paciente, para los propósitos de predecir la respuesta clínica, monitoreo de la respuesta clínica, o monitoreo del acatamiento por el paciente de la dosificación por 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo de la misma.
62. El método de conformidad con la reivindicación 61, en donde los pacientes con cáncer se seleccionan de pacientes con mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, linfoma difuso de células B, melanoma y tumores sólidos.
63. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 62, en donde el compuesto es (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) iperidin-2,6-diona. RESUMEN DE LA INVENCIÓN En este documento se proveen métodos de tratamiento, prevención y/o manejo de cánceres, que comprenden administrar a un paciente 3-(4-((4- (morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de la misma, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de la misma.
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