KR20130038838A - 레날리도미드, 및 예측 인자로서 유전자 및 단백질 바이오마커를 사용한 비호지킨 림프종의 치료 방법 - Google Patents

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피터 에이치. 쉐퍼
링-후아 장
제이. 블레이크 바틀렛
칼라 헤이즈
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셀진 코포레이션
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Abstract

비호지킨 림프종을 포함하는 특정 암을, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 투여에 의해 치료 또는 관리하는 방법이 개시된다. 또한, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료에 대한 비호지킨 림프종 반응의 예측 인자로서 유전자 및 단백질 바이오마커를 사용하는 방법이 개시된다.

Description

레날리도미드, 및 예측 인자로서 유전자 및 단백질 바이오마커를 사용한 비호지킨 림프종의 치료 방법{METHODS FOR THE TREATMENT OF NON-HODGKIN'S LYMPHOMAS USING LENALIDOMIDE, AND GENE AND PROTEIN BIOMARKERS AS A PREDICTOR}
본 출원은 2010년 3월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 61/313,670을 우선권 주장한다. 상기의 출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
1. 발명의 분야
본 발명은 레날리도미드 또는 레비미드(Revimid)?라고도 알려져 있는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료에 대한 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)에 대한 임상적 감수성 및 환자 반응의 예측 인자로서 유전자 및 단백질 바이오마커의 사용에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 예후 인자(prognostic factor)를 사용하여, 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 비호지킨 림프종을 치료 또는 관리하는 방법을 포함한다.
2. 발명의 배경
2.1 암의 병리생물학
암은 소정의 정상 조직으로부터 유래된 비정상 세포 수의 증가, 이들 비정상 세포에 의한 인접 조직의 침윤, 또는 국소 림프절 및 원위 부위로의 악성 세포의 림프성 또는 혈액감염성 전파 (전이)를 주된 특징으로 한다. 임상 데이터 및 분자 생물학적 연구는 암이 약간의 전-신생물(preneoplastic) 변화로 시작되고, 이것이 특정 조건하에서 신생물로 진행될 수 있는 다단계 과정임을 나타낸다. 신생물 병변은, 특히 신생물 세포가 숙주의 면역 감시로부터 벗어나는 조건하에서, 클론에 의해 진화하고, 침윤, 성장, 전이, 및 이질성에 대한 능력 증가를 발달시킬 수 있다. 문헌 [Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993)].
의학 문헌에는 매우 다양한 암이 상세하게 기재되어 있다. 그 예로는 폐암, 결장암, 직장암, 전립선암, 유방암, 뇌암, 및 장암이 포함된다.
림프종은 림프계에서 기원하는 암을 지칭한다. 림프종은 림프구 - B 림프구 및 T 림프구 (즉, B-세포 및 T-세포)의 악성 신생물을 특징으로 한다. 일반적으로 림프종은 위 또는 장을 포함하지만 이에 제한되지 않는 기관의 림프절 또는 림프 조직의 집적(collection)에서 발생된다. 림프종은 일부 경우 골수 및 혈액을 포함할 수 있다. 림프종은 신체의 한 부위에서 다른 부분으로 전파될 수 있다.
다양한 형태의 림프종의 치료는 예를 들어 미국 특허 번호 7,468,363에 기재되어 있고, 이 특허의 전문은 본원에 참고로 포함된다. 이러한 림프종으로는 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 피부 B-세포 림프종, 활성화 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma, MCL), 여포 중심 림프종, 형질전환 림프종, 중기(intermediate) 분화의 림프구성 림프종, 중기 림프구성 림프종(ILL), 미만성 불량형 분화 림프구성 림프종 (PDL), 중심세포 림프종, 미만성 소형 분할 세포 림프종(DSCCL), 주변 T-세포 림프종 (PTCL), 피부 T-세포 림프종 및 외투대(mantle zone) 림프종 및 낮은 등급 여포성 림프종이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
비호지킨 림프종 (NHL)은 미국에서 남성 및 여성 모두에 다섯 번째로 가장 흔한 암이고, 2007년에 63,190명의 새로운 환자 및 18,660건의 사망이 추산되었다. 문헌 [Jemal A, et al ., CA Cancer J Clin 2007; 57(l):43-66]. NHL 발병의 확률이 나이가 들면서 증가하고 노인들에서의 NHL 발생률(incidence)이 지난 10년 사이에 꾸준히 증가하고 있어 미국 인구의 고령화에 관한 관심을 유발시켰다. 동일문헌. 문헌 [Clarke C A, et al ., Cancer 2002; 94(7):2015-2023].
미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)은 비호지킨 림프종의 대략 3분의 1을 차지한다. 일부 DLBCL 환자는 전통적인 화학요법으로 치유되며, 한편 나머지 환자는 당해 질환으로 사망한다. 항암 약물은, 가능하게는 성숙 T 및 B 세포의 직접적인 아폽토시스 유도에 의해 급속하고 지속적인 림프구의 고갈을 유발시킨다. 문헌 [K. Stahnke. et al ., Blood 2001, 98:3066-3073] 참조. 절대 림프구 수 (ALC)는 여포성 비호지킨 림프종의 예후 인자인 것으로 확인되었고 최근 결과는 진단시 ALC는 미만성 거대 B-세포 림프종의 중요 예후 인자임을 시사하였다. 문헌 [D. Kim et al ., Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 8082] 참조. DLBCL는 활성화 B 세포 (ABC) 표현형, 배아 중심 B (GCB) 표현형, 또는 원발성 종격(Primary Mediastinal) B-세포 림프종 (PMBL) 표현형을 포함하는 다양한 하위집합으로 나뉘어진다. 문헌 [Lenz & Staudt, NEJM, 2010, 362: 1417-29] 참조.
초기 요법 후 완전 관해를 달성한 환자는 치유의 양호한 기회를 가지며, 한편 반응 또는 재발하지 않은 환자의 10% 미만은 3년이 넘게 지속하여 치유 또는 반응을 달성한다. 문헌 [Cerny T, et al ., Ann Oncol 2002; 13 Suppl 4:211-216] 참조.
추가로, 리툭시맙(rituximab)은 정상 숙주 B 세포를 고갈시키는 것으로 알려져 있다. 문헌 [M. Aklilu et al., Annals of Oncology 15: 1109-1114, 2004]. 리툭시맙을 사용한 B 세포 고갈의 장기 면역학적 효과 및 림프종 환자의 B 세포 풀(pool)을 재구성하는 특징화는, 당해 요법의 폭넓은 사용에도 불구하고 제대로 규정되지 않는다. 문헌 [Jennifer H. Anolik et al ., Clinical Immunology, vol. 122, issue 2, February 2007, pages 139-145] 참조.
재발성 또는 난치성 질환을 갖는 환자에 대한 접근법은 실험적인 치료에 이어 줄기 세포 이식에 많이 의존하는데, 이는 일반 상태 불량(poor performance status) 환자에게는 적절하지 않을 수 있다. 따라서, NHL 환자를 치료하는데 사용할 수 있는 신규 방법에 대한 막대한 요구가 존재한다.
암의 발생률은 일반인이 나이가 들어감에 따라, 새로운 암이 발생함에 따라, 및 취약 집단 (예를 들어, AIDS 감염자 또는 일광에 과도하게 노출된 사람들)이 증가함에 따라 계속 상승한다. 따라서, NHL를 포함하는 암 환자를 치료하는데 사용할 수 있는 신규 방법 및 조성물에 대한 막대한 요구가 존재한다.
2.2 암의 치료 방법
현행 암 요법은 환자의 신생물 세포를 근절하기 위한 수술, 화학요법, 호르몬 요법 및/또는 방사선 치료를 수반할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV] 참조). 최근, 암 요법은 또한 생물학적 요법 또는 면역요법을 수반할 수 있을 것이다. 이들 접근법들은 모두 환자에 대해 상당한 단점을 제기한다. 예를 들어, 수술은 환자의 건강으로 인해 금지될 수 있거나 환자에게 불허될 수 있다. 부가적으로, 수술은 신생물 조직을 완전하게 제거하지 못할 수 있다. 방사선 요법은 신생물 조직이 정상 조직보다 방사선에 더 높은 감수성을 나타낼 때만 효과적이다. 또한, 방사선 요법은 흔히 심각한 부작용을 야기할 수 있다. 호르몬 요법은 단일 작용제로서는 좀처럼 제공되지 않는다. 호르몬 요법이 효과적일 수는 있지만, 다른 치료법으로 대다수의 암 세포를 제거한 후에 암의 재발을 방지 또는 지연시키기 위해서 흔히 사용된다. 생물학적 요법 및 면역요법은 횟수가 제한되며, 부작용, 예컨대 발진 또는 부기, 열, 오한 및 피로를 포함하는 독감-유사 증상, 소화관 문제 또는 알레르기 반응을 일으킬 수 있다.
화학요법과 관련하여, 암의 치료에 이용가능한 다양한 화학요법제가 존재한다. 대다수의 암 화학요법제는, DNA 복제 및 수반되는 세포 분열을 방지하기 위하여, 데옥시리보뉴클레오티드 트리포스페이트 전구체의 생합성을 억제하여 간접적으로 또는 직접적으로 DNA 합성을 억제함으로써 작용한다. 문헌 [Gilman et al., Goodman and Gilman's : The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York)].
다양한 화학요법제의 이용가능성에도 불구하고, 화학요법은 여러 단점을 갖는다. 문헌 [Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998]. 거의 모든 화학요법제는 독성이며, 화학요법은 심한 메스꺼움, 골수 억제(bone marrow depression), 및 면역억제를 포함하는 상당하고 흔히 위험한 부작용을 야기한다. 부가적으로, 화학요법제의 조합물을 투여한 경우라도, 다수의 종양 세포는 내성을 띠거나 화학요법제에 대한 내성을 발생시킬 수 있다. 사실상, 치료 프로토콜에 사용된 특정 화학요법제에 대해 내성인 그러한 세포는, 그러한 작용제가 특정 치료법에 사용된 다른 약물과 상이한 메카니즘에 의해 작용한다 하더라도, 흔히 다른 약물에 내성을 갖는 것으로 판명된다. 이런 현상은 다면발현성 약물 내성 또는 다중약물 내성이라고 지칭된다. 약물 내성으로 인해서, 다수의 암은 표준 화학요법제 치료 프로토콜에 대해 불응성(refractory)인 것으로 판명된다.
여전히, 종래의 요법과 연관된 독성 및/또는 부작용을 감소시키거나 피하면서, 암, 특히 수술, 방사선 요법, 화학요법 및 호르몬 요법과 같은 표준 치료법에 대해 불응성인 종양의 치료, 예방 및 관리에 안전하고 효과적인 방법이 상당히 필요하다.
더욱이, 암 환자에 대한 케어(care)의 질을 향상시키고, 불필요한 치료를 피하고 임상 실무에서 암 요법의 성공률을 증가시키기 위하여 암 요법에 대한 반응을 예측하고 모니터링하는 능력에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
3. 발명의 개요
본원에서는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료에 대한 비호지킨 림프종에 대한 임상적 감수성 및 환자 반응의 예측 인자로서 유전자 및 단백질 바이오마커의 사용 방법이 제공된다.
또한, 본원에서는 예후 인자를 사용하여, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 비호지킨 림프종의 치료 또는 관리 방법이 제공된다.
본원에 제공된 방법은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료를 위해, 암 환자, 예를 들어 비호지킨 림프종 환자를 스크리닝하거나 동정하는 방법을 포함한다. 특히, 본원에서는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 요법에 대해 더 높은 반응률(response rate)을 갖는 환자를 선택하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에서는 비호지킨 림프종 환자에서 치료에 대한 종양 반응을 예측하는 방법이 제공되고, 당해 방법은 환자로부터 종양 조직을 얻는 단계, 종양으로부터 단백질 또는 RNA를 정제하는 단계, 및 예를 들어 단백질 또는 유전자 발현 분석에 의해 바이오마커의 존재 또는 부재를 측정하는 단계를 포함한다. 모니터링된 발현은 예를 들어 mRNA 발현 또는 단백질 발현일 수 있다. 특정 실시양태에서, 바이오마커는 DLBCL의 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자이다. 이 유전자는 IRF4/MUM1, FOXP1, SPIB, CARD11 및 BLIMP/PDRM1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 바이오마커는 NF-κB이다.
한 실시양태에서, mRNA 또는 단백질은 종양으로부터 정제하고 바이오마커의 존재 또는 부재는 유전자 또는 단백질 발현 분석에 의해 측정한다. 특정 실시양태에서, 바이오마커의 존재 또는 부재는 정량적 실시간 PCR (QRT-PCR), 마이크로어레이(microarray), 유동 세포측정법 또는 면역형광법(immunofluorescence)에 의해 측정한다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 존재 또는 부재는 효소-결합 면역흡착 검정-기반 방법론 (ELISA) 또는 당분야에 공지된 다른 유사 방법에 의해 측정한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서는 비호지킨 림프종 환자에서 치료에 대한 종양 반응을 예측하는 방법이 제공되고, 당해 방법은 환자로부터 종양 세포를 얻는 단계, 세포를 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 존재 또는 부재하에 배양하는 단계, 배양된 세포로부터 단백질 또는 RNA를 정제하는 단계, 및 예를 들어 단백질 또는 유전자 발현 분석에 의해 바이오마커의 존재 또는 부재를 측정하는 단계를 포함한다. 모니터링된 발현은 예를 들어 mRNA 발현 또는 단백질 발현일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서는 비호지킨 림프종 환자에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 치료에 대한 종양 반응을 모니터링하는 방법이 제공된다. 당해 방법은 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계, 생물학적 샘플 중의 바이오마커의 발현을 측정하는 단계, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 환자에게 투여하는 단계, 그 후 환자로부터 제2 생물학적 샘플을 얻는 단계, 제2 생물학적 샘플 중의 바이오마커 발현을 측정하는 단계, 및 발현의 수준을 비교하는 단계를 포함하고, 여기서 치료 후의 바이오마커 발현의 수준 증가가 유효한 종양 반응의 가능성을 나타낸다. 한 실시양태에서, 치료 후의 바이오마커 발현의 수준 감소는 유효한 종양 반응의 가능성을 나타낸다. 모니터링된 바이오마커 발현은 예를 들어 mRNA 발현 또는 단백질 발현일 수 있다. 처리된 샘플에서의 발현은 예를 들어 약 1.5X, 2.0X, 3X, 5X, 또는 그 초과로 증가할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 약물 치료 프로토콜을 사용한 환자의 순응도(patient compliance)를 모니터링하는 방법이 제공된다. 당해 방법은 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계, 샘플 중의 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대조군 비처리 샘플 중의 발현 수준과 비교하여 발현 수준이 환자 샘플에서 증가 또는 감소하는지를 결정하는 단계를 포함하고, 여기서 발현의 증가 또는 감소가 약물 치료 프로토콜에 대한 환자의 순응도를 나타낸다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가된다. 모니터링된 바이오마커 발현은 예를 들어 mRNA 발현 또는 단백질 발현일 수 있다. 처리된 샘플에서의 발현은 예를 들어 약 1.5X, 2.0X, 3X, 5X, 또는 그 초과로 증가할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서는 비호지킨 림프종 환자, 구체적으로 DLBCL 환자에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료에 대한 감수성을 예측하는 방법이 제공된다. 당해 방법은 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계, 생물학적 샘플로부터 mRNA를 임의로 단리 또는 정제하는 단계, mRNA 전사물을 예를 들어 RT-PCR에 의해 증폭시키는 단계를 포함하고, 여기서 특정의 바이오마커의 더 높은 기준선(baseline) 수준은 암이 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료에 감수성일 것이라는 더 높은 가능성을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 바이오마커는 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자이다. 이 유전자는 IRF4/MUM1, FOXP1, SPIB, CARD11 및 BLIMP/PDRM1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본원에서는
(i) 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료에 감수성인 비호지킨 림프종을 갖는 환자를 동정하는 단계; 및
(ii) 환자에게 치료 유효량의 하기 화학식을 갖는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)을 투여하는 단계
를 포함하는, 비호지킨 림프종을 치료 또는 관리하는 방법이 제공된다.
Figure pct00001
한 실시양태에서, 비호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종이다.
또 다른 실시양태에서, 비호지킨 림프종은 활성화 B-세포 표현형을 갖는다.
한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료에 감수성인 비호지킨 림프종을 갖는 환자를 동정하는 단계는 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자의 동정을 포함한다. 한 실시양태에서, 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자는 IRF4/MUM1, FOXP1, SPIB, CARD11 및 BLIMP/PDRM1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료에 감수성인 비호지킨 림프종을 갖는 환자를 동정하는 단계는 환자에서 NF-κB 활성의 수준을 측정하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 환자에서 NF-κB 활성의 수준을 측정하는 것은 환자로부터 얻은 종양 세포 중 기준선 NF-κB 활성 수준을 측정하는 것을 포함한다.
또한, 본원에서는 유효한 NHL 치료의 가능성을 예측하거나 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료의 유효성을 모니터링하는데 유용한 키트가 제공된다. 키트는 고체 지지체, 및 생물학적 샘플 중의 하나 이상의 바이오마커의 단백질 발현을 검출하기 위한 수단을 포함한다. 이러한 키트는 예를 들어 딥스틱, 막(membrane), 칩, 디스크, 테스트 스트립, 필터, 미소구체, 슬라이드, 멀티웰 플레이트(multiwell plate), 또는 광섬유를 사용할 수 있다. 키트의 고체 지지체는 예를 들어 플라스틱, 규소, 금속, 수지, 유리, 막, 입자, 침전물, 겔, 중합체, 시트, 구체, 다당류, 모세관, 필름, 플레이트, 또는 슬라이드일 수 있다. 생물학적 샘플은 예를 들어 세포 배양물, 세포주, 조직, 구강 조직, 위장 조직, 기관, 세포소기관, 생체액, 혈액 샘플, 소변 샘플, 또는 피부 샘플일 수 있다. 생물학적 샘플은 예를 들어 림프절 생검, 골수 생검, 또는 말초 혈액 종양 세포의 샘플일 수 있다.
추가 실시양태에서, 본원에서는 유효한 NHL 치료의 가능성을 예측하거나 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료의 유효성을 모니터링하는데 유용한 키트가 제공된다. 키트는 고체 지지체, 지지체와 접촉하는 핵산 (여기서 핵산은 적어도 20, 50, 100, 200, 350개, 또는 그 초과의 mRNA 염기와 상보적임), 및 생물학적 샘플 중의 mRNA의 발현을 검출하기 위한 수단을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서는 유효한 NHL 치료의 가능성을 예측하거나 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료의 유효성을 모니터링하는데 유용한 키트가 제공된다. 키트는 고체 지지체, 지지체와 접촉하는 하나 이상의 핵산 (여기서 핵산은 적어도 20, 50, 100, 200, 350, 500개 또는 그 초과의 mRNA 염기와 상보적임), 및 생물학적 샘플 중의 mRNA의 발현을 검출하기 위한 수단을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 키트는 정량적 실시간 PCR (QRT-PCR), 마이크로어레이, 유동 세포측정법 또는 면역형광법에 의해 바이오마커의 발현을 검출하기 위한 수단을 사용한다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 ELISA-기반 방법론 또는 당분야에 공지된 다른 유사 방법에 의해 측정한다.
본 발명의 특정 방법에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 암을 치료, 예방 또는 관리하는데 통상적으로 사용되는 요법과 조합하여 투여된다. 이러한 통상적인 요법의 예로는 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
또한, 본원에서는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트, 또는 전구 약물, 및 제2, 또는 추가의 활성제를 포함하는 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태, 투여 요법 및 키트가 제공된다. 제2 활성제로는 약물의 특정 조합물, 또는 "칵테일"이 포함된다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1: 레날리도미드는 다양한 세포유전학적 특성을 가진 일단(panel)의 세포주에서 활성화 B-세포 표현형의 DLBCL 세포주 중에서 더 큰 항증식 활성을 나타낸다.
도 2a 내지 2d: 유전자 발현 분석은 레날리도미드-감수성 RIVA, U2932, 및 OCI-Ly3 세포에서의 몇몇의 전형적인 활성화 B-세포 유형 DLBCL 특징을 나타낸다.
도 3a: 레날리도미드-감수성 활성화 B-세포 유형 DLBCL 세포는 다른 유형의 DLBCL 세포보다 더 높은 NF-κB p65 활성을 나타낸다.
도 3b: 레날리도미드-감수성 활성화 B-세포 유형 DLBCL 세포는 다른 유형의 DLBCL 세포보다 더 높은 NF-κB p50 활성을 나타낸다.
도 4: 1 μM의 레날리도미드의 DLBCL 세포에 대한 항증식 효과와 기준선 NFκB p50 활성 사이에 유의적인 상관관계가 관찰되었다.
도 5a: 레날리도미드의 임상적으로 달성가능한 농도 (1 μM)는 U2932 세포에서 NFκB p65 활성을 유의하게 억제한다.
도 5b: 레날리도미드의 임상적으로 달성가능한 농도 (1 μM)는 U2932 세포에서 NFκB p50 활성을 유의하게 억제한다.
도 6a: 레날리도미드는 U2932 하위유형(subtype)의 활성화 B-세포 유형 DLBCL 세포에서 NFκB p65 활성을 유의하게 억제한다.
도 6b: 레날리도미드는 U2932 하위유형의 활성화 B-세포 유형 DLBCL 세포에서 NFκB p50 활성을 유의하게 억제한다.
5. 발명의 상세한 설명
본원에 제공된 방법은 부분적으로, 비호지킨 림프종 세포 중 활성화 B-세포 표현형과 연관된 특정 유전자 또는 단백질의 발현을 질환 치료의 유효성 또는 진전을 나타내는 바이오마커로서 이용할 수 있다는 발견을 기반으로 한다. 특히, 이들 바이오마커는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 환자 치료의 유효성을 예측, 평가 및 추적하는데 사용될 수 있다.
특정 이론에 제한되지 않고, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온과 같은 면역조절 화합물은 성장 억제, 아폽토시스 및 비호지킨 림프종과 같은 특정 유형의 암에서 혈관신생 인자의 억제를 매개할 수 있다. 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료 전후 몇몇 세포 유형에서 몇몇 암-관련 유전자의 발현을 조사한 결과, 몇몇 암-관련 유전자 또는 단백질의 암 발현 수준이 암 치료를 예측하고 모니터링하기 위한 바이오마커로서 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.
또한, NF-κB 활성의 수준은 다른 유형의 림프종 세포에 비해 비호지킨 림프종 중 활성화 B-세포 표현형의 세포 중에서 상승되어 있고, 이러한 세포는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 치료에 감수성일 수 있다는 것을 발견하였다. 이는 림프종 세포 중 NF-κB 활성의 기준선 활성이 비호지킨 림프종 환자의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 치료에 대한 예측 바이오마커일 수 있음을 시사한다.
따라서, 특정 실시양태에서, 본원에서는 비호지킨 림프종 환자에서 치료에 대한 종양 반응을 예측하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에서는 비호지킨 림프종 환자에서 치료에 대한 종양 반응을 예측하는 방법이 제공되고, 당해 방법은 환자로부터 종양 조직을 얻는 단계, 종양으로부터 단백질 또는 RNA를 정제하는 단계, 및 예를 들어 단백질 또는 유전자 발현 분석에 의해 바이오마커의 존재 또는 부재를 측정하는 단계를 포함한다. 모니터링된 발현은 예를 들어 mRNA 발현 또는 단백질 발현일 수 있다. 특정 실시양태에서, 바이오마커는 DLBCL의 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자이다. 이 유전자는 IRF4/MUM1, FOXP1, CARD11 및 BLIMP/PDRM1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 바이오마커는 NF-κB이다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 환자로부터 종양 세포를 얻는 단계, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 존재 또는 부재하에 세포를 배양하는 단계, 배양된 세포로부터 RNA 또는 단백질을 정제하는 단계, 및 예를 들어 유전자 또는 단백질 발현 분석에 의해 바이오마커의 존재 또는 부재를 측정하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 바이오마커의 존재 또는 부재는 정량적 실시간 PCR (QRT-PCR), 마이크로어레이, 유동 세포측정법 또는 면역형광법에 의해 측정한다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 존재 또는 부재는 ELISA-기반 방법론 또는 당분야에 공지된 다른 유사 방법에 의해 측정한다.
본원에 제공된 방법은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료를 위해, 암 환자, 예를 들어 비호지킨 림프종 환자를 스크리닝하거나 동정하는 방법을 포함한다. 특히, 본원에서는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 요법에 대해 더 높은 반응율을 갖는 환자를 선택하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 방법은 환자로부터 종양 세포를 얻는 단계, 세포를 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 존재 또는 부재하에 배양하는 단계, 배양된 세포로부터 RNA 또는 단백질을 정제하는 단계, 및 특정의 바이오마커의 존재 또는 부재를 측정하는 단계를 포함한다. 모니터링된 발현은 예를 들어 mRNA 발현 또는 단백질 발현일 수 있다. 처리된 샘플에서의 발현은 예를 들어 약 1.5X, 2.0X, 3X, 5X, 또는 그 초과로 증가할 수 있다. 특정 실시양태에서, 바이오마커는 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자이다. 이 유전자는 IRF4/MUM1, FOXP1, CARD11 및 BLIMP/PDRM1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 바이오마커는 NF-κB이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서는 비호지킨 림프종 환자에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료에 대한 종양 반응을 모니터링하는 방법이 제공된다. 당해 방법은 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계, 생물학적 샘플 중 하나 이상의 바이오마커의 발현을 측정하는 단계, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 환자에게 투여하는 단계, 그 후 환자로부터 제2 생물학적 샘플을 얻는 단계, 제2 생물학적 샘플 중의 바이오마커 발현을 측정하는 단계, 및 바이오마커 발현의 수준을 비교하는 단계를 포함하고, 여기서 치료 후의 바이오마커 발현의 수준 증가가 유효한 종양 반응의 가능성을 나타낸다. 한 실시양태에서, 치료 후의 바이오마커 발현의 수준 감소는 유효한 종양 반응의 가능성을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 바이오마커는 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자이다. 이 유전자는 IRF4/MUM1, FOXP1, CARD11 및 BLIMP/PDRM1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 바이오마커는 NF-κB이다.
특정 실시양태에서, 방법은 활성화 B-세포 표현형과 연관된 하나 이상의 바이오마커 유전자의 발현을 측정하는 것을 포함한다. 유전자는 IRF4/MUM1, FOXP1, CARD11 및 BLIMP/PDRM1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모니터링된 발현은 예를 들어 mRNA 발현 또는 단백질 발현일 수 있다. 처리된 샘플에서의 발현은 예를 들어 약 1.5X, 2.0X, 3X, 5X, 또는 그 초과로 증가할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 약물 치료 프로토콜에 대한 환자의 순응도를 모니터링하는 방법이 제공된다. 당해 방법은 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계, 샘플 중의 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 대조군 비처리 샘플 중의 발현 수준과 비교하여 발현 수준이 환자 샘플에서 증가 또는 감소하는지를 결정하는 단계를 포함하고, 여기서 발현의 증가 또는 감소가 약물 치료 프로토콜에 대한 환자의 순응도를 나타낸다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커의 발현이 증가된다. 모니터링된 발현은 예를 들어 mRNA 발현 또는 단백질 발현일 수 있다. 처리된 샘플에서의 발현은 예를 들어 약 1.5X, 2.0X, 3X, 5X, 또는 그 초과로 증가할 수 있다. 특정 실시양태에서, 바이오마커는 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자이다. 이 유전자는 IRF4/MUM1, FOXP1, CARD11 및 BLIMP/PDRM1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 바이오마커는 NF-κB이다.
또 다른 실시양태에서, NHL, 구체적으로 DLBCL 환자에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료에 대한 감수성을 예측하는 방법이 제공된다. 당해 방법은 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계, 생물학적 샘플로부터 mRNA를 임의로 단리 또는 정제하는 단계, mRNA 전사물을 예를 들어 RT-PCR에 의해 증폭시키는 단계를 포함하고, 여기서 하나 이상의 특정의 바이오마커의 더 높은 기준선 수준은 암이 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료에 감수성일 더 높은 가능성을 나타낸다. 한 실시양태에서, 바이오마커는 IRF4/MUM1, FOXP1, CARD11 및 BLIMP/PDRM1로 이루어진 군으로부터 선택된, 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자이다.
또 다른 실시양태에서, NHL, 예를 들어 DLBCL 환자에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료에 대한 감수성을 예측하는 방법은, 환자로부터 종양 샘플을 얻는 단계, 종양 샘플을 파라핀-포매된 포르말린-고정 블록내로 포매시키는 단계, 및 샘플을, 문헌 [Hans et al ., Blood, 2004, 103: 275-282, 이 문헌의 전문은 본원에 참고로 포함됨]에 기재된 바와 같이, CD20, CD10, bcl-6, IRF4/MUM1, bcl-2, 시클린 D2, 및/또는 FOXP1에 대한 항체와 함께 염색시키는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, CD10, bcl-6, 및 IRF4/MUM-1 염색을 사용하여 DLBCL을 GCB 및 비-GCB 하위군(subgroup)으로 분할하여 결과를 예측할 수 있다 .
한 실시양태에서, 본원에서는
(i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
(ii) 생물학적 샘플 중 NF-κB 경로의 활성을 측정하는 단계; 및
(iii) 생물학적 샘플 중 NF-κB 활성의 수준을 비(非)활성화 B-세포 림프종 하위유형의 생물학적 샘플의 것과 비교하는 단계
를 포함하고, 여기서 비활성화 B-세포 하위유형 림프종 세포에 비해 NF-κB 활성의 수준 증가가 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 치료에 대한 유효한 환자 종양 반응의 가능성을 나타내는 것인, 비호지킨 림프종 환자에서 치료에 대한 종양 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 생물학적 샘플 중 NF-κB 경로의 활성을 측정하는 것은 생물학적 샘플 중 NF-κB의 수준을 측정하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에서는
(i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
(ii) 생물학적 샘플 중 NF-κB 활성의 수준을 측정하는 단계;
(iii) 치료 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물을 환자에게 투여하는 단계;
(iv) 환자로부터 제2 생물학적 샘플을 얻는 단계;
(v) 제2 생물학적 샘플 중 NF-κB 활성의 수준을 측정하는 단계; 및
(vi) 제1 생물학적 샘플 중 NF-κB 활성의 수준을 제2 생물학적 샘플 중의 것과 비교하는 단계
를 포함하고, 여기서 제1 생물학적 샘플에 비해 제2 생물학적 샘플 중 NF-κB 활성의 수준 감소가 유효한 환자 종양 반응의 가능성을 나타내는 것인, 비호지킨 림프종 환자에서 치료에 대한 종양 반응을 모니터링하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에서는
(i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
(ii) 생물학적 샘플 중 NF-κB 활성의 수준을 측정하는 단계; 및
(iii) 생물학적 샘플 중 NF-κB 활성의 수준을 대조군 비처리 샘플과 비교하는 단계
를 포함하고, 여기서 대조군에 비해 생물학적 샘플 중 NF-κB 활성의 수준 감소가 약물 치료 프로토콜에 대한 환자의 순응도를 나타내는 것인, 비호지킨 림프종 환자에서 약물 치료 프로토콜에 대한 환자의 순응도를 모니터링하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 비호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종이다.
또 다른 실시양태에서, NF-κB 활성의 수준은 효소-결합 면역흡착 검정에 의해 측정한다.
한 실시양태에서, 본원에서는
(i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
(ii) 생물학적 샘플로부터 세포를 배양하는 단계;
(iii) 배양된 세포로부터 RNA를 정제하는 단계; 및
(iv) 대조군인 비호지킨 림프종의 비활성화 B-세포 표현형에 비해 비호지킨 림프종의 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자의 발현 증가를 확인하는 단계
를 포함하고, 여기서 비호지킨 림프종의 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자의 발현 증가가 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 치료에 대한 유효한 환자 종양 반응의 가능성을 나타내는 것인, 비호지킨 림프종 환자에서 치료에 대한 종양 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 발현 증가는 약 1.5X, 2.0X, 3X, 5X, 또는 그 초과의 증가이다.
한 실시양태에서, 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자는 IRF4/MUM1, FOXP1, CARD11 및 BLIMP/PDRM1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 비호지킨 림프종의 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자의 발현을 확인하는 단계는 정량적 실시간 PCR에 의해 수행된다.
또한, 본원에서는
(i) 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료에 감수성인 비호지킨 림프종을 갖는 환자를 동정하는 단계; 및
(ii) 환자에게 치료 유효량의 하기 화학식을 갖는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계
를 포함하는, 비호지킨 림프종을 치료 또는 관리하는 방법이 제공된다.
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한 실시양태에서, 비호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종이다.
또 다른 실시양태에서, 비호지킨 림프종은 활성화 B-세포 표현형을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 미만성 거대 B-세포 림프종은 RIVA, U2932, TMD8 또는 OCI-Ly10 세포주에서 과다발현된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료에 감수성인 림프종을 갖는 환자를 동정하는 단계는 환자의 림프종 표현형의 특성화를 포함한다.
한 실시양태에서, 림프종 표현형은 활성화 B-세포 하위유형으로서 특성화된다.
한 실시양태에서, 림프종 표현형은 미만성 거대 B-세포 림프종의 활성화 B-세포 하위유형으로서 특성화된다.
특정 실시양태에서, 림프종 표현형의 동정은 림프종을 갖는 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 생물학적 샘플은 세포 배양물 또는 조직 샘플이다. 한 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 세포의 샘플이다. 또 다른 실시양태에서, 생물학적 샘플은 림프절 생검, 골수 생검, 또는 말초 혈액 종양 세포의 샘플이다. 한 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다.
한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료에 감수성인 비호지킨 림프종을 갖는 환자를 동정하는 단계는 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자의 동정을 포함한다. 한 실시양태에서, 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자는 IRF4/MUM1, FOXP1, CARD11 및 BLIMP/PDRM1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료에 감수성인 비호지킨 림프종을 갖는 환자를 동정하는 단계는 환자에서 NF-κB 활성의 수준을 측정하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 환자에서 NF-κB 활성의 수준을 측정하는 것은 환자로부터 얻은 종양 세포 중 기준선 NF-κB 활성 수준을 측정하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 미만성 거대 B-세포 림프종은 하기 중 하나 이상을 특징으로 한다:
(i) 활성화 B-세포 하위유형 세포의 생존을 위해 필요한 조혈-특이적 Ets 패밀리 전사 인자의 과다발현;
(ii) GCB 하위유형 세포보다 더 높은 구성적 IRF4/MUM1 발현;
(iii) 삼염색체성 3에 의해 상향조절된 더 높은 구성적 FOXP1 발현;
(iv) 더 높은 구성적 Blimp1, 즉 PRDM1 발현;
(v) 더 높은 구성적 CARD11 유전자 발현; 및
(vi) 비활성화 B-세포 하위유형 DLBCL 세포에 비해 NF-κB 활성의 증가된 수준.
본원에 제공된 것과 동시에 사용할 수 있는 추가의 예후 인자는 질환 (종양) 부하(burden), 절대 림프구 수 (ALC), 림프종에 대한 최후 리툭시맙 요법 이후의 시간, 또는 상기의 모든 것의 예후 인자이다.
또한, 본원에서는 유효한 NHL 치료의 가능성을 예측하거나 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료의 유효성을 모니터링하는데 유용한 키트가 제공된다. 키트는 고체 지지체, 및 생물학적 샘플 중의 바이오마커의 발현을 검출하기 위한 수단을 포함한다. 이러한 키트는 예를 들어 딥스틱, 막, 칩, 디스크, 테스트 스트립, 필터, 미소구체, 슬라이드, 멀티웰 플레이트, 또는 광섬유를 사용할 수 있다. 키트의 고체 지지체는 예를 들어 플라스틱, 규소, 금속, 수지, 유리, 막, 입자, 침전물, 겔, 중합체, 시트, 구체, 다당류, 모세관, 필름, 플레이트, 또는 슬라이드일 수 있다. 생물학적 샘플은 예를 들어 세포 배양물, 세포주, 조직, 구강 조직, 위장 조직, 기관, 세포소기관, 생체액, 혈액 샘플, 소변 샘플, 또는 피부 샘플일 수 있다. 생물학적 샘플은 예를 들어 림프절 생검, 골수 생검, 또는 말초 혈액 종양 세포의 샘플일 수 있다.
한 실시양태에서, 키트는 고체 지지체, 지지체와 접촉하는 핵산 (여기서 핵산은 NHL 중 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자의, 적어도 20, 50, 100, 200, 350개, 또는 그 초과의 mRNA 염기와 상보적임), 및 생물학적 샘플 중의 mRNA의 발현을 검출하기 위한 수단을 포함한다. 한 실시양태에서, 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자는 IRF4/MUM1, FOXP1, CARD11 및 BLIMP/PDRM1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 유효한 NHL 치료의 가능성을 예측하거나 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료의 유효성을 모니터링하는데 유용한 키트가 제공된다. 키트는 고체 지지체, 및 생물학적 샘플 중의 NF-κB의 발현을 검출하기 위한 수단을 포함한다. 한 실시양태에서, 생물학적 샘플은 세포 배양물 또는 조직 샘플이다. 한 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 세포의 샘플이다. 또 다른 실시양태에서, 생물학적 샘플은 림프절 생검, 골수 생검, 또는 말초 혈액 종양 세포의 샘플이다. 한 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 한 실시양태에서, NHL는 DLBCL이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 키트는 정량적 실시간 PCR (QRT-PCR), 마이크로어레이, 유동 세포측정법 또는 면역형광법에 의해 바이오마커의 발현을 검출하기 위한 수단을 사용한다. 다른 실시양태에서, 바이오마커의 발현은 ELISA-기반 방법론 또는 당분야에 공지된 다른 유사 방법에 의해 측정한다.
추가의 mRNA 및 단백질 발현 기술을 본원에 제공된 방법 및 키트와 관련하여 사용할 수 있고, 예를 들어 CDNA 혼성화 및 시토메트릭 비드 어레이 방법(cytometric bead array method)이다.
한 실시양태에서, 본원에서는
(i) 고체 지지체; 및
(ii) 생물학적 샘플 중 비호지킨 림프종의 활성화 B-세포 표현형의 바이오마커의 발현을 검출하기 위한 수단
을 포함하는, 비호지킨 림프종 환자에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료에 대한 종양 반응을 예측하기 위한 키트가 제공된다.
한 실시양태에서, 바이오마커는 NF-κB이다.
한 실시양태에서, 바이오마커는 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자이고 IRF4/MUM1, FOXP1, CARD11 및 BLIMP/PDRM1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 방법에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 암을 치료, 예방 또는 관리하는데 통상적으로 사용되는 요법과 조합하여 투여된다. 이러한 통상적인 요법의 예로는 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
또한, 본원에서는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트, 또는 전구 약물, 및 제2, 또는 추가의 활성제를 포함하는 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태, 투여 요법 및 키트가 제공된다. 제2 활성제로는 약물의 특정 조합물, 또는 "칵테일"이 포함된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된, 림프종을 치료, 예방/및 또는 관리하는 방법을 표준 치료에 반응하지 않았던 환자에게 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, 림프종은 통상적인 요법에 대해 재발성, 불응성 또는 내성이 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된, 림프종을 치료, 예방/및 또는 관리하는 방법을 초회(naive) 환자, 즉, 이제까지 치료를 받아본 적이 없는 환자의 치료에 사용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 활성제와 조합 또는 교대(alternation)하여 투여된다. 한 실시양태에서, 추가의 활성제는 알킬화제, 아데노신 유사체, 글루코코르티코이드, 키나제 억제제, SYK 억제제, PDE3 억제제, PDE7 억제제, 독소루비신, 클로람부실, 빈크리스틴, 벤다무스틴, 포르스콜린, 리툭시맙, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 추가의 활성제는 리툭시맙이다.
한 실시양태에서, 글루코르티코이드는 히드로코르티손 또는 덱사메타손이다.
한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 1일 당 약 5 내지 약 50 mg의 양으로 투여된다.
한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 1일 당 약 5 내지 약 25 mg의 양으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 1일 당 약 5, 10, 15, 25, 30 또는 50 mg의 양으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 10 또는 25 mg의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온이 1일 당 투여된다.
한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 1일 당 2회 투여된다.
한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 경구 투여된다.
한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 캡슐 또는 정제로 투여된다.
한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 28일 주기로 21일 동안 투여된 후에 7일 동안 휴지기를 갖는다.
또한, 본원에서는 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있는 제약 조성물 (예를 들어, 단일 단위 투여 형태)이 제공된다. 특정 제약 조성물은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 제2 활성제를 포함한다.
5.1 정의
본원에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 환자가 특정된 암으로 고생하고 있는 동안 수행되는, 암의 중증도를 감소시키거나, 암의 진행을 지체시키거나 지연시키는 작용을 지칭한다.
용어 "감수성" 및 "감수성인"는 화합물을 사용한 치료에 관하여 언급되는 경우 치료되는 종양 또는 질환의 진행을 줄이거나 감소시키는데 있어 화합물의 유효성의 정도를 지칭하는 상대어이다. 예를 들어 용어 "증가된 감수성"은 화합물과 관련된 세포 또는 종양의 치료에 관하여 사용되는 경우 종양 치료의 유효성에 있어서, 적어도 5% 이상의 증가를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 화합물의 "치료 유효량"은 암의 치료 또는 관리에 있어서 치료 유익을 제공하기에 충분한 양, 또는 암의 존재와 관련된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하는 양이다. 화합물의 치료 유효량은, 단독으로 또는 다른 요법과 조합하여, 암의 치료 또는 관리에 있어서 치료 유익을 제공하는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전체 요법을 개선하거나, 암의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 또 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "유효한 환자 종양 반응"은 환자에 대한 치료 유익의 임의의 증가를 지칭한다. "유효한 환자 종양 반응"은, 예를 들어 종양의 진행 속도의 5%, 10%, 25%, 50%, 또는 100% 감소일 수 있다. "유효한 환자 종양 반응"은, 예를 들어 암의 신체 증상의 5%, 10%, 25%, 50%, 또는 100% 감소일 수 있다. 또한, "유효한 환자 종양 반응"은, 예를 들어 임의의 적절한 수단, 예컨대 유전자 발현, 세포 계수, 분석 결과 등에 의해 측정되는 바와 같은, 환자의 반응의 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200%, 또는 그 초과의 증가일 수 있다.
용어 "가능성"은 일반적으로 사건의 확률의 증가를 지칭한다. 용어 "가능성"은 환자 종양 반응의 유효성에 관하여 사용되는 경우, 일반적으로, 종양 진행 또는 종양 세포 성장의 속도가 감소하는 확률의 증가를 고려한다. 또한, 용어 "가능성"은 환자 종양 반응의 유효성에 관하여 사용되는 경우, 일반적으로, 종양 치료의 진전의 증가를 증명할 수 있는, mRNA 또는 단백질 발현과 같은 지표의 증가를 의미한다.
용어 "예측하다"는 일반적으로 미리 결정하거나 언급하는 것을 의미한다. 암 치료의 유효성을 "예측하기" 위해 사용되는 경우, 예를 들어 용어 "예측하다"는 암 치료의 결과의 가능성을 치료의 최초에, 치료 개시 전에, 또는 치료 기간이 실질적으로 진행되기 전에 결정될 수 있음을 의미할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "모니터링하다"는 일반적으로 활성의 감독, 관리, 조절, 관찰, 추적, 또는 감시를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "화합물의 유효성을 모니터링하는"은 환자 또는 종양 세포 배양물의 암의 치료에 있어서 유효성을 추적하는 것을 지칭한다. 유사하게, "모니터링하는"은 환자의 순응도에 관하여 개별적으로 또는 임상 시험에 있어서 사용되는 경우, 환자가 시험된 면역조정 화합물을 처방된 바와 같이 실질적으로 취입하는 것을 추적 또는 확인하는 것을 지칭한다. 모니터링은 예를 들어 mRNA 또는 단백질 마이오마커의 발현에 따라 수행할 수 있다.
암 또는 암-관련 질환의 개선은 완전 또는 부분 반응으로서 특성화될 수 있다. "완전 반응"은 임의의 이전의 비정상 방사선학적 검사, 골수, 및 뇌척수액 (CSF) 또는 비정상 모노클로날 단백질 측정의 정상화를 갖는 임상적으로 검출가능한 질환의 결여를 지칭한다. "부분 반응"은 새로운 병변이 없는 모든 측정가능한 종양 부하 (즉, 대상체에 존재하는 악성 세포 수, 또는 종양괴(tumor mass)의 측정된 벌크(bulk) 또는 비정상 모노클로날 단백질의 양)의 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소를 지칭한다. 용어 "치료"는 완전 및 부분 반응 둘 다를 고려한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "종양"은 악성 또는 양성이든 모든 신생물 세포 성장 및 증식, 및 모든 전암 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "신생물"은 악성이든 양성이든 조절이상(dysregulated) 또는 조절되지 않은(unregulated) 세포 성장이고, 결과로서 비정상 조직 성장을 초래하는 임의의 형태를 지칭한다. 따라서, "신생물 세포"는 조절이상 또는 조절되지 않은 세포 성장을 갖는 악성 및 양성 세포를 포함한다.
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유 동물의 생리 상태를 지칭하거나 기술한다. 암의 예로는 혈액 감염성 종양 (예를 들어 다발성 골수종, 림프종 및 백혈병), 및 고형 종양이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "불응성 또는 내성"은, 집중 치료 후조차 환자가 그의 림프계, 혈액 및/또는 조혈 조직 (예를 들어, 골수)에 잔존 암 세포 (예를 들어, 백혈병 또는 림프종 세포)를 갖는 상황을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은, 본원에서 호환적으로 사용되고 있고, 펩티드 결합을 통해 결합된, 연속 배열의 3개 이상의 아미노산의 아미노산의 중합체를 지칭한다. 용어 "폴리펩티드"는 단백질, 단백질 단편, 단백질 유사체, 올리고펩티드 등을 포함한다. 또한, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 폴리펩티드는 펩티드를 지칭할 수 있다. 폴리펩티드를 형성하는 아미노산은 천연 유래, 또는 합성적인 것일 수 있다. 폴리펩티드는 생물학적 샘플로부터 정제될 수 있다.
용어 "항체"는 광범위한 의미로 본원에서 사용되고 완전히 조립된 항체, 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체 단편 (예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv, 및 다른 단편), 단일쇄 항체, 디아바디, 항체 키메라, 하이브리드 항체, 이중특이적 항체, 인간화 항체 등을 포괄한다. 용어 "항체"는 폴리클로날 및 모노클로날 항체를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "발현되는" 또는 "발현"은 유전자의 2개의 핵산 가닥 중 하나의 영역과 적어도 부분적으로 상보적인 RNA 핵산 분자를 부여하는, 유전자로부터의 전사를 지칭한다. 또한, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "발현되는" 또는 "발현"은 단백질, 폴리펩티드 또는 그의 부분을 부여하는 RNA 분자로부터의 번역을 지칭한다.
"상향조절된" mRNA는 일반적으로 소정의 치료 또는 상태에 대해 증가된다. "하향조절된" mRNA는 일반적으로 소정의 치료 또는 상태에 반응하여 mRNA의 발현의 수준의 감소를 지칭한다. 일부 상황에 있어서, mRNA 수준은 소정의 치료 또는 상태에 대해 불변인 채로 있을 수 있다.
환자 샘플로부터의 mRNA는, 면역조절 화합물로 처리된 경우, 비처리 대조군과 비교하여, "상향조절"될 수 있다. 당해 상향조절은, 예를 들어 비교용 대조군 mRNA 수준의 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 90%, 100%, 200%, 300%, 500%, 1,000%, 5,000% 또는 그 초과의 증가일 수 있다.
대안으로, mRNA는 특정 면역조절 화합물 또는 다른 작용제의 투여에 반응하여, "하향조절"될 수 있거나, 낮은 수준으로 발현될 수 있다. 하향조절된 mRNA는, 예를 들어 비교용 대조군 mRNA 수준의 약 99%, 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 1% 또는 그 미만의 수준으로 존재할 수 있다.
유사하게, 환자 샘플로부터의 폴리펩티드 또는 단백질 바이오마커의 수준은, 면역조절 화합물로 처리되는 경우, 비처리 대조군과 비교하여 증가될 수 있다. 당해 증가는 비교용 대조군 단백질 수준의 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 90%, 100%, 200%, 300%, 500%, 1,000%, 5,000% 또는 그 초과일 수 있다.
대안으로, 단백질 바이오마커의 수준은 특정 면역조절 화합물 또는 다른 작용제의 투여에 반응하여 감소될 수 있다. 당해 감소는, 예를 들어 비교용 대조군 단백질 수준의 약 99%, 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 1% 또는 그 미만의 수준으로 존재할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "결정하는", "측정하는", "사정하는(evaluating)", "평가하는(assessing)" 및 "검정하는(assaying)"는 일반적으로 측정의 임의의 형태를 지칭하고, 성분이 존재하는지 아닌지를 결정하는 것을 포함한다. 이들 용어는 정량적 및/또는 정성적인 결정을 둘 다 포함한다. 평가하는 것은 상대적 또는 절대적일 수 있다. "의 존재를 평가하는 것"은 존재하는 어떤 물질의 양을 결정하는 것뿐만 아니라, 그것이 존재 또는 부재하는지 여부를 결정하는 것을 포함할 수 있다.
용어 "핵산" 및 "폴리뉴클레오티드"는 본원에서 호환적으로 사용되어, 뉴클레오티드, 예를 들어 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드, 또는 2개의 천연의 핵산의 것과 유사한 서열 특이적 방식으로 천연의 핵산과 혼성화할 수 있는, 예를 들어 왓슨-크릭 염기쌍 상호작용에 관여할 수 있는 합성적으로 제조된 화합물로 이루어진 임의의 길이의 중합체를 기술한다. 본원에서 사용된 바와 같이 폴리뉴클레오티드 서열과의 맥락에서, 용어 "염기들" (또는 "염기")은, "뉴클레오티드들" (또는 "뉴클레오티드"), 즉 폴리뉴클레오티드의 단량체 서브유닛과 동의어이다. 용어 "뉴클레오시드" 및 "뉴클레오티드"는 공지된 퓨린 및 피리미딘 염기뿐만 아니라, 변형된 다른 헤테로시클릭 염기도 함유하는 그러한 모이어티를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 변형으로는 메틸화 퓨린 또는 피리미딘, 아크릴화 퓨린 또는 피리미딘, 알킬화 리보스 또는 다른 헤테로사이클이 포함된다. 게다가, 용어 "뉴클레오시드" 및 "뉴클레오티드"는 종래의 리보스 및 데옥시리보스 당뿐만 아니라, 다른 당도 함유하는 그러한 모이어티를 포함한다. 변형된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드는 또한, 예를 들어 하나 이상의 히드록실 기가 할로겐 원자 또는 지방족 기로 대체되거나, 에테르, 아민 등으로 관능화된, 당 모이어티 상의 변형을 포함한다. "유사체"는 유사 구조를 갖는 모방체, 유도체, 또는 다른 동의어로서 문헌에 있어서 인식되는 구조 특징을 갖는 분자를 지칭하고, 예를 들어, 비천연 뉴클레오티드를 혼입한 폴리뉴클레오티드, 뉴클레오티드 모방체, 예컨대 2'-변형 뉴클레오시드, 펩티드 핵산, 올리고머 뉴클레오시드 포스페이트, 및 보호기 또는 결합 모이어티와 같은 가해진 치환기를 갖는 임의의 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
용어 "상보적"은 폴리뉴클레오티드 서열을 기반으로 한 폴리뉴클레오티드 사이의 특이적 결합을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 제1 폴리뉴클레오티드 및 제2 폴리뉴클레오티드는, 이들이 엄격한 조건 하에 혼성화 검정에 있어서 서로 결합하는 경우에, 예를 들어, 이들이 혼성화 검정에 있어서 신호의 소정의 또는 검출가능한 수준을 생성하는 경우에, 상보적이다. 폴리뉴클레오티드의 부분은, 이들이 종래의 염기쌍 형성 규칙, 예를 들어 A와 T (또는 U)와의 쌍 및 G와 C와의 쌍에 따르는 경우 서로 상보적이지만, 불일치, 삽입, 또는 결실 서열의 작은 영역 (예를 들어 약 3개의 염기 미만)이 존재할 수 있다.
2개의 핵산 서열의 맥락에서 "서열 동일성" 또는 "동일성"은 특정된 비교 범위에 걸쳐 최대의 일치를 위하여 배치된 경우와 동일한 2개의 서열의 잔기를 지칭하는 것이고, 부가, 결실 및 치환을 고려할 수 있다.
용어 "실질적 동일성" 또는 "상동성"은, 이들의 다양한 문법적 형태에 있어서, 폴리뉴클레오티드의 맥락에서, 일반적으로, 폴리뉴클레오티드가 참조 서열과 비교하여, 목적하는 동일성, 예를 들어, 적어도 60% 동일성, 바람직하게는 적어도 70% 서열 동일성, 더 바람직하게는 적어도 80%, 더더욱 바람직하게는 적어도 90%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 95%를 갖는 서열을 포함하는 것을 의미한다. 뉴클레오티드 서열이 실질적으로 동일하다는 또 다른 지표는 2개의 분자가 엄격한 조건하에 서로 혼성화하는 경우이다.
용어 "단리된" 및 "정제된"은 물질 (예컨대 mRNA 또는 단백질)의 단리를 지칭하고, 결과적으로 물질이 그것이 존재하는 샘플의 실질적인 부분, 즉 물질이 그의 자연 또는 미단리 상태에서 전형적으로 발견되는 것보다도 더 많이 존재하는 샘플의 실질적인 부분을 포함한다. 전형적으로, 샘플의 실질적인 부분은 예를 들어 샘플의 1%를 초과하는, 2%를 초과하는, 5%를 초과하는, 10%를 초과하는, 20%를 초과하는, 50%를 초과하는, 또는 그 초과, 통상, 약 90% 내지 100%를 포함한다. 예를 들어, 단리된 mRNA의 샘플은, 전형적으로, 적어도 약 1%의 총 mRNA를 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드의 정제 기술은 당분야에 주지되어 있고, 예를 들어, 겔 전기영동, 이온-교환 크로마토그래피, 친화도 크로마토그래피, 유동 선별(flow sorting), 및 밀도에 따른 침강을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "샘플"은 전형적으로, 반드시는 아니지만 액체 형태로, 하나 이상의 관심 성분을 함유하는 물질 또는 물질의 혼합물에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같은 "생물학적 샘플"은 생물 조직 또는 유체 기원의 샘플을 포함하여, 생체내 또는 계내에서 얻은, 달성된, 또는 수집된 생물학적 대상체로부터 얻은 샘플을 지칭한다. 또한, 생물학적 샘플은 전암 또는 암 세포 또는 조직을 함유하는 생물학적 대상체의 영역으로부터의 샘플을 포함한다. 이러한 샘플은, 이에 제한되지 않지만, 포유동물로부터 단리된 기관, 조직, 분획 및 세포일 수 있다. 예시적인 생물학적 샘플로는 세포 용해물, 세포 배양물, 세포주, 조직, 구강 조직, 위장 조직, 기관, 세포소기관, 생체액, 혈액 샘플, 소변 샘플, 피부 샘플 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 생물학적 샘플로는 전혈, 부분적 정제 혈액, PBMC, 조직 생검 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포획제"는 작용제가 균질 혼합물로부터 mRNA 또는 단백질을 결합하고 농축하기에 충분한 상호 작용을 통해 mRNA 또는 단백질을 결합하는 작용제를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "프로브"는 특정의 표적 mRNA 바이오마커 서열에 관한 포획제를 지칭한다. 따라서, 프로브 세트의 각 프로브는 각각의 표적 mRNA 바이오마커를 갖는다. 프로브/표적 mRNA 이중체는, 그의 표적 mRNA 바이오마커에 프로브를 혼성화시킴으로써 형성되는 구조이다.
용어 "핵산" 또는 "올리고뉴클레오티드 프로브"는, 본원에서 제공된 mRNA 바이오마커와 같은 상보적 서열의 표적 핵산에, 하나 이상의 유형의 화학 결합을 통해, 통상 상보적 염기쌍 형성을 통해, 통상 수소 결합 형성을 통해, 결합될 수 있는 핵산을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 프로브는 천연 (예를 들어, A, G, C, 또는 T) 또는 변형된 염기 (7-데아자구아노신, 이노신 등)을 포함할 수 있다. 게다가, 프로브의 염기는, 그것이 혼성화를 방해하지 않는 한, 포스포디에스테르 결합 이외의 결합에 의해 결합될 수 있다. 프로브가 혼성화 조건의 엄격성에 의존하여, 프로브 서열과 완전한 상보성이 결여된 표적 서열을 결합할 수 있다는 것은, 당업자에 의해 이해될 수 있다. 프로브는 바람직하게는 동위원소, 예를 들어, 발색단, 발광단(lumiphore), 색소원으로 직접적으로 표지되거나, 스트렙타비딘 복합체가 후에 결합될 수 있는 비오틴으로 간접적으로 표지된다. 프로브의 존재 또는 부재에 관한 검정에 따라, 관심대상의 표적 mRNA 바이오마커의 존재 또는 부재를 검출할 수 있다.
용어 "엄격한 검정 조건"은 검정에 있어서 목적하는 특이성 수준의 제공에 충분히 상보적인 핵산, 예를 들어 프로브 및 표적 mRNA의 결합 쌍을 생성시키는데 적합하지만, 일반적으로, 목적하는 특이성의 제공에 불충분한 상보성인 결합 구성원 사이의 결합 쌍의 형성에 부적합한 조건을 지칭한다. 용어 엄격한 검정 조건은 일반적으로 혼성화와 세척 조건의 조합을 지칭한다.
핵산에 관하여 "표지" 또는 "검출가능한 모이어티"는, 핵산과 결합하는 경우, 예를 들어 분광학적, 광화학적, 생화학적, 면역화학적, 또는 화학적 수단에 의해 핵산을 검출가능하도록 하는 조성물을 지칭한다. 예시적인 표지로는 방사성 동위원소, 자기 비드(bead), 금속 비드, 콜로이드상 입자, 형광 색소, 효소, 비오틴, 디곡시게닌, 합텐 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. "표지된 핵산 또는 올리고뉴클레오티드 프로브"는 일반적으로 핵산 또는 프로브의 존재가 핵산 또는 프로브에 결합된 표지의 존재를 검출함으로써 검출될 수 있도록 표지에, 링커 또는 화학 결합을 통해 공유결합적으로, 또는 이온 결합, 반데르발스 힘, 정전 인력, 소수성 상호작용, 또는 수소 결합을 통해 비공유결합적으로 결합되는 것이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "중합효소 연쇄 반응" 또는 "PCR"은 일반적으로, 소량의 핵산, RNA 및/또는 DNA가 예를 들어 물리스 (Mullis)의 미국 특허 번호 4,683,195에 기재된 바와 같이 증폭되는 절차를 지칭한다. 일반적으로, 관심대상의 영역의 말단으로부터의 또는 초월한 서열 정보는, 올리고뉴클레오티드 프라이머가 설계될 수 있도록 이용가능할 필요가 있고; 이들 프라이머는 증폭될 주형의 반대 쇄의 서열과 동일하거나 유사할 것이다. 2개의 프라이머의 5' 말단 뉴클레오티드는 증폭된 물질의 말단과 일치될 수 있다. PCR을 사용하여 특정의 RNA 서열, 전체 게놈 DNA로부터의 특정의 DNA 서열, 및 전세포 RNA, 박테리오파지 또는 플라스미드 서열 등으로부터 전사되는 cDNA를 증폭시킬 수 있다. 일반적으로 문헌 [Mullis et al., Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol, 51: 263 (1987)]; [Erlich, ed., PCR Technology, (Stockton Press, NY, 1989)] 참조.
용어 "사이클 수" 또는 "CT"는, PCR 방법에 관하여 본원에서 사용된 경우, 형광 수준이 소정의 설정된 역치 수준 (threshold level)을 초과하는 PCR 사이클 수를 지칭한다. CT 측정을 사용하여, 예를 들어 원 샘플(original sample)의 mRNA 수준을 근사치로 계산할 수 있다. CT 측정은 흔히 1개의 핵산의 CT가 또 다른 핵산의 CT로부터 감산되는 경우, "dCT" 또는 "CT의 상위(difference)" 스코어의 용어로 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "광학적으로 순수한"은 화합물의 한 광학 이성질체를 포함하고 그 화합물의 다른 이성질체는 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 광학적으로 순수한 조성물에는 그 화합물의 상반되는 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 광학적으로 순수한 조성물에는 그 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 광학적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 한 거울상이성질체 약 80 중량% 초과 및 그 화합물의 다른 거울상이성질체 약 20 중량% 미만, 더 바람직하게는 그 화합물의 한 거울상이성질체 약 90 중량% 초과 및 그 화합물의 다른 거울상이성질체 약 10 중량% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 그 화합물의 한 거울상이성질체 약 95 중량% 초과 및 그 화합물의 다른 거울상이성질체 약 5 중량% 미만, 더 바람직하게는 그 화합물의 한 거울상이성질체 약 97 중량% 초과 및 그 화합물의 다른 거울상이성질체 약 3 중량% 미만, 가장 바람직하게는 그 화합물의 한 입체이성질체 약 99 중량% 초과 및 그 화합물의 다른 입체이성질체 약 1 중량% 미만을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "제약상 허용되는 염"은 이 용어가 지칭하는 화합물의 비독성 산 및 염기 부가 염을 포함한다. 허용되는 비독성 산 부가 염으로는, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산, 엠볼산(embolic acid), 에난트산 등을 포함하는, 당분야에 공지된 유기 및 무기의 산 또는 염기로부터 유래된 것이 포함된다.
성질상 산성인 화합물은 다양한 제약상 허용되는 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 산성 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 염기는 비독성 염기 부가 염, 즉, 약리학상 허용되는 양이온을 함유하는 염, 예컨대, 이에 제한되지 않지만, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리성 토금속 염 및 칼슘, 마그네슘, 나트륨 또는 칼륨 염을 형성하는 것들이다. 적합한 유기 염기로는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 리신 및 프로카인이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "용매화물"은, 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본원에 제공된 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.
본원에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 한 이성질체를 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체는 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는 그 화합물의 상반되는 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는 그 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 한 입체이성질체 약 80 중량% 초과 및 그 화합물의 다른 입체이성질체 약 20 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 그 화합물의 한 입체이성질체 약 90 중량% 초과 및 그 화합물의 다른 입체이성질체 약 10 중량% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 그 화합물의 한 입체이성질체 약 95 중량% 초과 및 그 화합물의 다른 입체이성질체 약 5 중량% 미만, 가장 바람직하게는 그 화합물의 한 입체이성질체 약 97 중량% 초과 및 그 화합물의 다른 입체이성질체 약 3 중량% 미만을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "입체이성질체적으로 풍부한"은 화합물의 한 입체이성질체를 약 60 중량% 초과, 바람직하게는 약 70 중량% 초과로 포함하고, 더 바람직하게는 화합물의 한 입체이성질체를 약 80 중량% 초과로 포함하는 조성물을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 유사하게, 용어 "입체이성질체적으로 풍부한"은 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물을 의미한다.
도시한 구조와 해당 구조에 대해 주어진 명칭이 일치하지 않는 경우에는 도시된 구조를 우선으로 한다는 것을 알아야 한다. 추가로, 구조 또는 구조의 일부에 대한 입체화학이 예를 들어 굵은 선이나 점선으로 표시되지 않은 경우에는, 구조 또는 구조의 일부가 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 제공된 실시양태의 실시는, 달리 명시되지 않는 한, 분자생물학, 미생물학 및 면역학의 종래의 기술을 사용할 것이고, 이는 당업자의 기술 수준 범위내이다. 이러한 기술은 문헌에 상세히 설명되어 있다. 참고용으로 특히 적합한 교재의 예로는 다음이 포함된다: 문헌 [Sambrook et al. (1989) Molecular Cloning; A Laboratory Manual (2d ed.)]; [D.N Glover, ed. (1985) DNA Cloning, Volumes I and II]; [M.J. Gait, ed. (1984) Oligonucleotide Synthesis]; [B.D. Hames & SJ. Higgins, eds. (1984) Nucleic Acid Hybridization]; [B.D. Hames & S.J. Higgins, eds. (1984) Transcription and Translation]; [R.I. Freshney, ed. (1986) Animal Cell Culture ; Immobilized Cells and Enzymes (IRL Press, 1986); [Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology (Academic Press, London)]; [Scopes (1987) Protein Purification : Principles and Practice (2d ed.; Springer Verlag, N.Y.)]; 및 [D.M. Weir and C. C. Blackwell, eds. (1986) Handbook of Experimental Immunology, Volumes I-IV].
5.2 바이오마커
본원에서는 암 요법의 유효성을 확인하기 하기 위해 바이오마커로서의 mRNA 또는 단백질의 사용에 관한 방법이 제공된다. mRNA 또는 단백질 수준을 사용하여, 특정의 작용제가 암의 특정 유형, 예를 들어 비호지킨 림프종의 치료에 성공 가능성이 있는지 여부를 결정할 수 있다.
생물학적 마커 또는 "바이오마커"는, 검출이 특정의 생물학적 상태, 예를 들어, 암의 존재 등을 나타내는 물질이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 개별적으로 결정될 수 있거나, 몇몇 바이오마커는 동시에 측정될 수 있다.
일부 실시양태에서, "바이오마커"는 질환의 위험성 또는 진행과, 또는 소정의 치료에 대한 질환의 감수성과 상관될 수 있는 mRNA 발현의 수준의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 핵산, 예컨대 mRNA 또는 cDNA이다.
추가 실시양태에서, "바이오마커"는 질환의 위험성, 치료에 대한 감수성, 또는 진행과 상관될 수 있는 폴리펩티드 또는 단백질 발현의 수준의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 폴리펩티드 또는 단백질, 또는 그의 단편일 수 있다. 특정 단백질의 상대적 수준은, 당분야에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 항체 기반 방법, 예컨대 면역블롯, 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA), 또는 다른 방법을 사용할 수 있다.
5.3 제2 활성제
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 본원에 제공된 방법 및 조성물에서 다른 약리학상 활성 화합물 ("제2 활성제")과 조합될 수 있다. 특정 조합은 특정 유형의 암을 치료하는데 있어서 상승적으로 작용하는 것으로 여겨진다. 제2 활성제는 대분자 (예를 들어, 단백질) 또는 소분자 (예를 들어, 합성 무기, 유기금속, 또는 유기 분자)일 수 있다.
대분자 활성제의 예로는 조혈 성장 인자, 시토카인, 및 모노클로날 및 폴리클로날 항체가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 전형적인 대분자 활성제는 천연 또는 인위적으로 제조된 단백질과 같은 생물학적 분자이다. 본 발명에 특히 유용한 단백질로는 조혈 전구체 세포 및 면역학적으로 활성인 생성 세포(poietic cell)의 생존 및/또는 증식을 시험관내 또는 생체내 자극하는 단백질이 포함된다. 다른 것들은 세포 내에서 수임(committed) 적혈구계 선조의 분열 및 분화를 시험관내 또는 생체내 자극한다. 특정 단백질로는 인터류킨, 예컨대 IL-2 (재조합 IL-II ("rIL2") 및 카나리폭스 IL-2를 포함함), IL-10, IL-12, 및 IL-18; 인터페론, 예컨대 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia, 및 인터페론 감마-Ib; GM-CF 및 GM-CSF; 및 EPO가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 특정 단백질로는 미국에서 상표명 뉴포겐(Neupogen)? (암젠(Amgen), 미국 캘리포니아주 사우전드 오크스)으로 판매되는 필그라스팀; 미국에서 상표명 류킨(Leukine)? (이뮤넥스(Immunex), 미국 워싱턴주 시애틀)으로 판매되는 사르그라모스팀; 및 미국에서 상표명 에포겐(Epogen)? (암젠, 미국 캘리포니아주 사우전드 오크스)으로 판매되는 재조합 EPO가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
재조합 및 돌연변이 형태의 GM-CSF는 미국 특허 번호 5,391,485; 5,393,870; 및 5,229,496에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며; 상기 특허는 모두 본원에 참고로 포함된다. 재조합 및 돌연변이 형태의 G-CSF는 미국 특허 번호 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823; 및 5,580,755에 기재된 바와 같이제조될 수 있으며; 상기 특허는 모두 본원에 참고로 포함된다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온과 조합하여 사용될 수 있는 항체는 모노클로날 및 폴리클로날 항체를 포함한다. 항체의 예로는 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)?), 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)?), 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)™), 퍼투주맙 (옴니타르그(Omnitarg)™), 토시투모맙 (벡사르(Bexxar)?), 에드레콜로맙 (파노렉스(Panorex)?) 및 G250이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물은 또한 항-TNF-α 항체와 조합될 수 있거나, 그와 조합되어 사용될 수 있다.
대분자 활성제는 항암 백신의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, IL-2, G-CSF, 및 GM-CSF와 같은 시토카인을 분비하거나 그의 분비를 유발하는 백신이 본원에 제공된 방법, 제약 조성물, 및 키트에 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Emens, L.A., et al., Curr . Opinion Mol . Ther. 3(1):77-84 (2001)] 참조.
소분자인 제2 활성제는 또한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온과 함께 조합되어 사용될 수 있다. 소분자 제2 활성제의 예로는 항암제, 항생제, 면역억제제, 및 스테로이드가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
항암제의 예로는 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핑골; 셀레콕십 (COX-2 억제제); 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록스유리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로르에타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 히드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 사핑골; 사핑골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소테레; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스톨락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 및 조루비신 히드로클로라이드가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
다른 항암 약물로는 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등쪽화(anti-dorsalizing) 형태발생 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조정자; 아폽토시스 조절자; 아퓨린산; 아라(ara)-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조콜린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래의 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로를린; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나제닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 시클로펜트안트라퀴논; 시클로플라탐; 시클로포린 A; 사이페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 디히드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플유리딘; 독소루비신; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우 노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이퍼리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이마티닙 (예를 들어, 글리벡(Gleevec)?); 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터류킨; 요오벵구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벵가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드 + 에스트로겐 + 프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지질성 이당류 펩티드; 친지질성 백금 화합물; 리스소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미톨락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 에르비툭스, 인간 융모성 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A + 미오박테륨 세포벽 sk; 모피다몰; 머스타드 항암제; 마이카페록시드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손 + 펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조정자; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; 오블리메르센 (게나센스(Genasense)?); O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 구강 시토카인 유도자; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 페르포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성자 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테오솜 억제제; 단백질 A-기반 면역 조정자; 단백질 키나제 C 억제제; 미세조류(microalgal) 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보짐; RII 레틴아미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핑골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유도된 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 초활성(superactive) 혈관작용성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르퓨린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸유리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유래의 성장 억제 인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
구체적인 제2 활성제로는 클로람부실, 플루다라빈, 덱사메타손 (데카드론(Decadron)?), 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 실로스타미드, 독소루비신 (독실(Doxil)?), 포르스콜린, 리툭시맙, 시클로스포린 A, 시스플라틴, 빈크리스틴, PDE7 억제제, 예컨대 BRL-50481 및 IR-202, 이중 PDE4/7 억제제, 예컨대 IR-284, 실로스타졸, 메리벤단, 밀리논, 베스나리오논, 에녹시몬 및 피모벤단, Syk 억제제, 예컨대 포스타마티닙 이나트륨 (R406/R788), R343, R-112 및 엑셀레르(Excellair)? (자베코르 파마슈티칼즈(ZaBeCor Pharmaceuticals), 펜실베니아주 발라 킨위드)가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
5.4 치료 방법
본원에서는 림프종, 특히 비호지킨 림프종을 치료 또는 관리하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에서는 예후 인자를 사용하여, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 비호지킨 림프종(NHL)의 치료 또는 관리 방법이 제공된다.
또한, 본원에서는 이전에 암에 대한 치료를 받은 적이 있지만 표준 요법에 비-반응성인 환자뿐만 아니라, 또한 이전에 치료받은 적이 없는 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명은 또한 일부 질환 또는 장애가 특정 연령군에서 더 흔하긴 하지만, 환자의 연령과 무관하게 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 해당 질환 또는 상태를 치료하고자 하는 시도로 수술을 받았던 환자뿐만 아니라, 그러한 수술을 받지 않은 환자를 치료하는 방법을 추가로 포함한다. 암 환자는 이질적인 임상 소견 및 다양한 임상적 결과를 갖기 때문에, 환자에 대한 치료법은 개개인의 예후에 따라 달라질 수 있다. 숙련된 임상의는 과도한 실험 없이도 개개의 암 환자를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있는 특정의 제2 작용제, 수술의 유형, 및 비-약물 기반 표준 요법의 유형을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 상태용으로 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일-피페리딘-2,6-디온)의 권장되는 1일 용량 범위는 1일 당 약 1 mg 내지 약 50 mg의 범위 내에 있으며, 바람직하게는 1일 1회 단일 용량, 또는 1일에 걸쳐 분할된 용량으로 주어진다. 구체적인 1일 당 용량은 1일 당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 mg을 포함한다.
구체적 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일-피페리딘-2,6-디온의 권장되는 개시 투여량은 1일 당 10 mg 또는 25 mg일 수 있다. 용량은 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 및 50 mg/일로 증량시킬 수 있다. 구체적 실시양태에서, 화합물은 NHL (예를 들어, DLBCL) 환자에게 약 25 mg/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 NHL (예를 들어, DLBCL) 환자에게 약 10 mg/일의 양으로 투여될 수 있다.
5.5 제2 활성제와의 조합 요법
본 발명의 특정 방법은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)을 1종 이상의 제2 활성제와 조합하고/하거나 방사선 요법, 수혈, 또는 수술과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 제2 활성제의 예는 본원에 개시되어 있다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일-피페리딘-2,6-디온 및 제2 활성제를 환자에게 투여하는 것은 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있다. 특정 활성제에 사용되는 특정 투여 경로의 적합성은 활성제 자체 (예를 들어, 경구 투여되어 이것이 혈류로 들어가기 전에 분해되지 않을 수 있는지의 여부) 및 치료받을 암에 따라 달라질 것이다. 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일-피페리딘-2,6-디온에 바람직한 투여 경로는 경구이다. 제2 활성제 또는 본 발명의 성분에 바람직한 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002)] 참조.
본 발명의 한 실시양태에서, 제2 활성제는 약 1 내지 약 1,000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 경구, 정맥내 또는 피하 투여된다. 제2 활성제의 구체적인 양은 사용된 특정 작용제, 치료하거나 관리할 암 유형, 암의 중증도 및 단계, 및 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일-피페리딘-2,6-디온 및 환자에게 동시 투여되는 임의의 선택적 추가 활성제의 양(들)에 따라 달라질 것이다.
한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 NHL (예를 들어, DLBCL) 환자에게 자가 말초 혈액 선조 세포를 이식하기 이전, 이식하는 동안, 또는 이식한 후에 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 NHL (예를 들어, DLBCL) 환자에게 줄기 세포 이식 후에 투여된다.
5.6 순환 요법
특정 실시양태에서, 본 발명의 치료제는 NHL (예를 들어, DLBCL) 환자에게 주기적으로 투여된다. 순환 요법은 소정의 기간 동안 활성제를 투여한 후에 소정의 기간 동안 휴지기를 갖고, 이러한 순차적 투여를 반복하는 것을 수반한다. 순환 요법은 1종 이상의 요법에 대한 내성 발달의 감소, 요법 중 하나의 부작용의 감소, 및/또는 치료의 효능 개선을 가능하게 한다.
따라서, 본 발명의 한 구체적 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 4 내지 6주 주기로 단일 또는 분할 용량으로 매일 투여되고 약 1주 또는 2주의 휴지기를 갖는다. 추가로, 본 발명은 투여 주기의 빈도, 횟수, 및 기간을 증가되도록 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구체적 실시양태는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온이 단독으로 투여되는 경우 전형적인 주기보다 더 많은 주기 동안 이를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또 다른 구체적 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은, 제2 활성 성분이 또한 투여되지 않는 환자에서 전형적으로 용량 제한 독성을 유발하는 더 많은 횟수의 주기 동안 투여된다.
한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 3 또는 4주 동안 약 5 내지 약 50 mg/일의 용량으로 NHL (예를 들어, DLBCL) 환자에게 매일 지속적으로 투여된 후에 1 또는 2주의 휴지기를 갖는다. 한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50 mg/일의 용량으로 NHL (예를 들어, DLBCL) 환자에게 투여된다. 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 바람직하게는 요법이 용인되는 한 5 mg/일의 초기 용량 내지 50 mg/일의 최대 용량으로 NHL (예를 들어, DLBCL) 환자에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 4 또는 6주 주기로 약 10, 또는 25 mg/일의 양으로, 바람직하게는 약 25 mg/일의 양으로 NHL (예를 들어, DLBCL) 환자에게 3주 내지 4주 동안 투여된 후에 1주 또는 2주의 휴지기를 갖는다.
본 발명의 한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 제2 활성제는 4 내지 6주 주기의 동안, NHL (예를 들어, DLBCL) 환자에게 경구 투여된다. 발명의 또 다른 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 NHL (예를 들어, DLBCL) 환자에게 경구 투여되고, 제2 활성 성분은 매 주기 약 90분에 걸쳐 정맥내 주사로 투여된다.
구체적 실시양태에서, 1 주기는 약 25 mg/일의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 약 50 내지 약 200 mg/m2/일의 제2 활성 성분을 NHL (예를 들어, DLBCL) 환자에게 3 내지 4주 동안 매일 투여한 후에 1 또는 2주 동안 휴지기를 갖는 것을 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 각각의 주기는 약 5 내지 약 50 mg/일의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 약 50 내지 약 200 mg/m2/일의 제2 활성 성분을 NHL (예를 들어, DLBCL) 환자에게 3 내지 4주 동안 투여한 후에 1 또는 2주 동안 휴지기를 갖는 것을 포함한다. 전형적으로, 조합 치료가 환자에게 투여되는 주기의 횟수는 약 1 내지 약 24회 주기, 더 전형적으로는 약 2 내지 약 16회 주기, 훨씬 더 전형적으로는 약 4 내지 약 8회 주기일 것이다.
한 실시양태에서, 3-(4-아미노-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 50 cm2 미만의 질환 (종양) 부하, 0.6 x 109/L 초과의 절대 림프구 수, 또는 최후 리툭시맙 요법 이후 230일 이상의 경과 값을 갖는 다양한 유형의 림프종 환자 (예를 들어, NHL 또는 DLBCL)에게 28일 주기로 1일 당 약 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 30 mg의 양으로 21일 동안 투여된 후에 7일 동안 휴지기를 갖는다.
한 실시양태에서, 3-(4-아미노-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 바람직한 예후 인자 값을 갖는 난치성 또는 재발성의 침습성 NHL (예를 들어, DLBCL) 환자에게 28일 주기로 1일 당 약 25 mg의 양으로 21일 동안 투여된 후에 7일 동안 휴지기를 갖는다.
5.7 제약 조성물
제약 조성물은 개별적인 단일 단위 투여 형태의 제조에 사용될 수 있다. 본 원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트, 또는 전구 약물을 포함한다. 본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태는 또한 1종 이상의 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태는 본원에 개시된 활성 성분 (예를 들어, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 제2 활성제)을 포함한다. 임의적인 제2, 또는 추가의 활성 성분의 예는 본원에 개시되어 있다
단일 단위 투여 형태는 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비강, 설하, 질, 협측(buccal), 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스(bolus) 주사, 근육내, 또는 동맥내), 국소 (예를 들어, 점안제 또는 다른 안과용 제제), 또는 경피(transdermal 또는 transcutaneous) 투여하기에 적합하다. 투여 형태의 예로는 정제; 캐플릿제; 캡슐제, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐제; 카세제; 트로키제; 로젠지제; 분산액제; 좌제; 산제; 에어로졸제 (예를 들어, 비강 분무제 또는 흡입제); 겔제; 현탁액제 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액제, 수중유 에멀젼제, 또는 유중수 액체 에멀젼제), 용액제 및 엘릭시르제를 포함하는, 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 국소 투여에 적합한 점안제 또는 다른 안과용 제제; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 제공하기 위해 재구성될 수 있는 멸균 고체 (예를 들어, 결정질 또는 무정형 고체)가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 제공된 투여 형태의 조성, 형상, 및 유형은 전형적으로 그의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에서 사용되는 투여 형태는, 동일 질환의 만성 치료에서 사용되는 투여 형태보다 그것이 포함하는 1종 이상의 활성 성분을 더 다량으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 동일 질환의 치료에서 사용되는 경구 투여 형태보다 그것이 포함하는 1종 이상의 활성 성분을 더 소량으로 함유할 수 있다. 본원에 제공된 특정한 투여 형태를 서로 다르게 하는 이들 방법 및 다른 방법은 당업자에게 매우 명확할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 참조.
전형적인 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약 분야의 당업자에게 주지되어 있으며, 적합한 부형제의 비제한적인 예는 본원에 제공된다. 특정 부형제가 제약 조성물 또는 투여 형태에 혼입시키기에 적합한지의 여부는, 투여 형태가 환자에게 투여되는 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 당분야에 주지된 다양한 요인에 따라 달라진다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여 형태는 비경구 투여 형태에서는 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 또한, 특정 부형제의 적합성은 투여 형태 중의 특정 활성 성분에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분의 분해는 락토스와 같은 일부 부형제에 의해, 또는 물에 노출될 때 가속화될 수 있다. 1급 또는 2급 아민을 포함하는 활성 성분은 이러한 가속화된 분해에 특히 감수성이 있다. 결과적으로, 본원에는 락토스 기타 단당류 또는 이당류가 존재하더라도 거의 함유하지 않는 제약 조성물 및 투여 형태가 포함된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "락토스-비함유"는, 락토스가 존재하더라도 그의 양은 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에는 불충분하다는 것을 의미한다.
본원에 제공된 락토스-비함유 조성물은, 당분야에 주지되어 있고, 예를 들어 문헌 [U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)]에 열거되어 있는 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토스-비함유 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 제약상 적합하고 제약상 허용되는 양으로 포함한다. 한 실시양태에서, 락토스-비함유 투여 형태는 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분, 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
또한, 본원에서는, 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태가 제공되는데, 그 이유는 물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 시간 경과에 따른 제제의 저장 수명 또는 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해 장기간 보관을 모의실험하는 수단으로서, 물을 첨가하는 것 (예를 들어, 5%)이 제약 분야에서 널리 허용된다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80] 참조. 사실상, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화한다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 포장, 보관, 선적, 및 사용 동안 통상적으로 수분 및/또는 습기에 노출되기 때문에, 물이 제제에 미치는 영향은 큰 의미가 있을 수 있다.
무수 제약 조성물 및 투여 형태는, 무수 또는 낮은 수분 함량의 성분 및 낮은 수분량 또는 낮은 습도 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 제조, 포장, 및/또는 보관 동안 수분 및/또는 습기와의 실질적 접촉이 예상되는 경우, 락토스, 및 1급 또는 2급 아민을 포함하는 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 형태인 것이 바람직하다.
무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조하고 보관해야 한다. 따라서, 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장하여, 무수 조성물이 적합한 제형 키트에 포함될 수 있도록 하는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예로는 공기차단 밀봉 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
또한, 본원에서는 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태가 제공된다. 본원에서 "안정화제"로 지칭되는 이러한 화합물로는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제, 또는 염 완충제가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
부형제의 양 및 유형과 마찬가지로, 투여 형태에서 활성 성분의 양 및 특정 유형은 이것이 환자에게 투여되는 경로와 같은 요인에 따라 달라질 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 그러나, 본 발명의 전형적인 투여 형태는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트, 또는 전구 약물을 약 0.10 내지 약 150 mg의 양으로 포함한다. 전형적인 투여 형태는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트, 또는 전구 약물을 약 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 또는 50 mg의 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 바람직한 투여 형태는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 약 5, 10, 20, 25 또는 50 mg의 양으로 포함한다. 구체적 실시양태에서, 바람직한 투여 형태는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 약 5, 10, 또는 25 mg의 양으로 포함한다. 전형적인 투여 형태는 제2 활성 성분을 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 포함한다. 물론, 항암제의 구체적인 양은 사용된 특정 작용제, 치료하거나 관리할 암의 유형, 및 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 환자에게 동시에 투여되는 임의의 선택적 추가 활성제의 양(들)에 따라 달라질 것이다.
5.8 경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 제약 조성물은 별개의 투여 형태, 예컨대 정제 (예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 캐플릿제, 캡슐제, 및 액제 (예를 들어, 맛을 낸 시럽제)로서 제공될 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 투여 형태는 소정량의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 주지된 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 참조.
전형적인 경구 투여 형태는, 통상적인 제약 배합 기술에 따라 활성 성분을 1종 이상의 부형제와 친밀 혼합물로 조합하여 제조된다. 부형제는 투여하고자 하는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에서 사용하기에 적합한 부형제로는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 및 착색제가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 고체 경구 투여 형태 (예를 들어, 산제, 정제, 캡슐제, 및 캐플릿제)에서 사용하기에 적합한 부형제의 예로는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
정제 및 캡슐제는 그의 투여 용이성 때문에 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표하며, 이러한 경우에는 고체 부형제가 사용된다. 원한다면, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기술로 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 제약 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액체 담체, 미분 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음, 필요하다면 상기 생성물을 원하는 모양으로 형상화하여 제조된다.
예를 들어, 정제는 압착 또는 성형을 통해 제조될 수 있다. 압착 정제는 임의로 부형제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압착시켜 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조될 수 있다.
본원에서 제공된 경구 투여 형태에서 사용될 수 있는 부형제의 예로는 결합제, 충전제, 붕해제, 및 윤활제가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 결합제로는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아라비아 검, 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, 제2208호, 제2906호, 제2910호), 미세결정질 셀룰로스, 및 그의 혼합물이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
미세결정질 셀룰로스의 적합한 형태로는 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (미국 펜실네니아주 마르쿠스 후크 소재의 아비셀 세일즈(Avicel Sales) 아메리칸 비스코스 디비젼(American Viscose Division) FMC 코포레이션(FMC Corporation)으로부터 입수가능함)로 판매되는 물질, 및 그의 혼합물이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 특정 결합제는 아비셀 RC-581로 판매되는 미세결정질 셀룰로스와 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 낮은 수분 함량의 부형제 또는 첨가제로는 아비셀-PH-103™ 및 스타치(Starch) 1500 LM이 포함된다.
본원에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 충전제의 예로는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분, 및 그의 혼합물이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 제약 조성물에서 결합제 또는 충전제는 전형적으로 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
붕해제는 수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위해서 본 발명의 조성물에 사용한다. 붕해제를 지나치게 많이 함유하는 정제는 보관 중에 붕해될 수 있으며, 한편 붕해제를 지나치게 적게 함유하는 정제는 원하는 속도로 또는 원하는 조건하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 유해하게 변경시킬 정도로 지나치게 많지도 않고 지나치게 적지도 않은 정도의 충분한 양의 붕해제를 사용하여 본 발명의 고체 경구 투여 형태를 형성해야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지고, 당업자가 쉽게 판별할 수 있다. 전형적인 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다.
제약 조성물 및 투여 형태에서 사용될 수 있는 붕해제로는 아가-아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 예비-젤라틴화 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로스, 검, 및 그의 혼합물이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제로는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성유 (예를 들어, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 및 대두 오일), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 아가, 및 그의 혼합물이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 추가의 윤활제로는, 예를 들어 실로이드 실리카 겔 (에어로실(AEROSIL) 200, 미국 메릴랜드주 볼티모어 소재의 더블유.알. 그레이스 컴퍼니(W.R. Grace Co.) 제조), 합성 실리카의 응고된 에어로졸 (미국 텍사스주 플라노 소재의 데구사 컴퍼니(Degussa Co.) 판매), CAB-O-SIL (발열성 이산화규소 생성물, 미국 매사추세츠주 보스턴 소재의 캐보트 컴퍼니(Cabot Co.) 판매), 및 그의 혼합물이 포함된다. 윤활제가 조금이라도 사용되는 경우, 이는 전형적으로 이들이 혼입되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 무수 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드상 무수 실리카, 및 젤라틴을 포함한다.
5.9 지연 방출 투여 형태
활성 성분은 제어 방출 수단 또는 당업자에게 주지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 이의 예로는 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 및 5,733,566 (이들 특허 각각은 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 것이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 투여 형태는 1종 이상의 활성 성분의 서방출 또는 제어 방출을 제공하기 위해서 사용될 수 있고, 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포솜, 미소구체, 또는 그의 조합을 사용하여 원하는 방출 프로파일을 다양한 비율로 제공한다. 본원에 제공된 활성 성분과 함께 사용하기 위해, 본원에 기재된 것을 포함하여 당업자에게 공지된 적합한 제어 방출 제제를 용이하게 선택할 수 있다. 따라서, 본원에서는 제어 방출에 적절한 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐제, 겔캡제, 및 캐플릿제가 제공되지만 이에 제한되지 않는다.
모든 제어 방출 제약 생성물은 약물 요법을 그의 제어되지 않는 대응물에 의해 달성된 경우보다 개선한다는 공통적인 목적을 갖는다. 이상적으로는, 의학적 치료에서 최적으로 고안된 제어 방출 제제의 사용은, 최단 시간 내에 해당 상태를 치유하거나 제어하기 위해 최소량의 약물 물질을 사용하는 것을 특징으로 한다. 제어 방출 제제의 이점은 약물의 활성 연장, 투여 빈도 감소, 및 환자의 순응도의 증가를 포함한다. 게다가, 제어 방출 제제를 사용하여 작용 개시 시간 또는 약물의 혈중 수준과 같은 다른 특징에 영향을 줄 수 있고, 이에 따라 부작용 (예를 들어, 유해 효과) 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 제어 방출 제제는, 약물 (활성 성분)을 초기에는 원하는 치료 효과를 신속하게 생성하는 양으로 방출하고, 약물의 나머지 양을 점진적이고 지속적으로 방출하여 치료 또는 예방 효과의 당해 수준을 연장된 기간에 걸쳐서 유지하도록 고안되어 있다. 신체 내에서 약물을 이러한 일정 수준으로 유지하기 위해서는, 대사되고 신체에서 배출되는 약물의 양을 대체할 속도로, 약물이 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어 방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 기타 생리적 조건 또는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
5.10 비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내, 및 동맥내 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 경로를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 투여는 전형적으로 오염물에 대한 환자의 자연 방어 기전을 우회하기 때문에, 비경구 투여 형태는 멸균성이거나 환자에게 투여하기 전에 멸균될 수 있는 것이 바람직하다. 비경구 투여 형태의 예로는 즉시 사용가능한 주사용 용액제, 제약상 허용되는 주사용 비히클에 즉시 용해시키거나 현탁시키기 위한 건조 생성물, 즉시 사용가능한 주사용 현탁액제, 및 에멀젼제가 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
비경구 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 주지되어 있다. 이의 예로는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 염화나트륨 주사액, 링거(Ringer's) 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액 (이에 제한되지 않음); 수-혼화성 비히클, 예컨대 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 (이에 제한되지 않음); 및 비-수성 비히클, 예컨대 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트 (이에 제한되지 않음)가 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또한, 본원에 개시된 1종 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물이 본원에 제공된 비경구 투여 형태 내에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 시클로덱스트린 및 그의 유도체를 화합물 및 그의 유도체의 용해도를 증가시키기 위하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 번호 5,134,127 참조.
5.11 국소 및 점막 투여 형태
본원에 제공된 국소 및 점막 투여 형태로는 분무제, 에어로졸제, 용액제, 에멀젼제, 현탁액제, 점안제 또는 다른 안과용 제제, 또는 당업자에게 공지된 기타 형태가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)]; 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)] 참조. 구강 내의 점막 조직을 치료하는데 적합한 투여 형태는 구강 세척액 또는 경구 겔로서 제제화될 수 있다.
국소 및 점막 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 부형제(예를 들어, 담체 또는 희석제) 및 기타 물질은 제약 업계의 숙련자들에게 주지되어 있고, 소정의 제약 조성물 또는 투여 형태는 적용될 특정 조직에 따라 달라진다. 이러한 사실을 고려하면, 전형적인 부형제로는 비독성 및 제약상 허용되는 용액제, 에멀젼제 또는 겔제를 형성하는, 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일, 및 그의 혼합물이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 모이스쳐라이저 또는 습윤제는 원한다면 제약 조성물 및 투여 형태에 가할 수 있다. 그러한 추가 성분들의 예는 당분야에 주지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)] 참조.
또한, 제약 조성물 또는 투여 형태의 pH를 조정하여 1종 이상의 활성 성분의 전달을 개선할 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 등장성을 조정하여 전달을 개선할 수 있다. 또한, 스테아레이트와 같은 화합물을 제약 조성물 또는 투여 형태에 가하여 1종 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친지성을 유리하게 변화시켜 전달을 개선하도록 할 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달 향상 또는 침투 향상제로서 작용할 수 있다. 활성 성분들의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여 생성되는 조성물의 특성을 추가로 조정할 수 있다.
5.12 키트
본원에 제공된 일부 실시양태에서, 활성 성분은 바람직하게는 환자에게 동시에 또는 동일한 투여 경로에 의해 투여되지 않는다. 따라서, 본원에는, 의사에 의해 사용되는 경우, 환자에게 적절한 양의 활성 성분을 간단히 투여할 수 있는 키트가 포함된다.
한 실시양태에서 본원에 제공된 키트는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 투여 형태를 포함한다. 키트는 본원에 개시된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 추가의 활성 성분들을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 제공된 키트는 활성 성분들을 투여하는데 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는 주사기, 드립 백, 패치, 및 흡입기가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
키트는 이식을 위한 세포 또는 혈액뿐만 아니라 1종 이상의 활성 성분을 투여하는데 사용될 수 있는 제약상 허용되는 비히클을 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 비경구 투여에 적합한 무입자(particulate-free) 멸균 용액을 형성하도록 활성 성분이 용해될 수 있는 적합한 비히클의 밀폐 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예로는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액 (이에 제한되지 않음); 수-혼화성 비히클, 예컨대 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 (이에 제한되지 않음); 및 비-수성 비히클, 예컨대 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트 (이에 제한되지 않음)가 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
6. 실시예
본 발명의 특정 실시양태는 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
6.1 3-(4-아미노-1-옥소-1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일)-피페리딘-2,6- 디온의 제조
Figure pct00003
6.1.1 메틸 2- 브로모메틸 -3- 니트로벤조에이트
2 cm 떨어져 위치해 있는 100W 전구로 플라스크를 비추면서 사염화탄소 (200 mL) 중 메틸 2-메틸-3-니트로벤조에이트 (14.0 g, 71.7 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (15.3 g, 86.1 mmol)의 교반 혼합물을 완만한 환류하에 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 메틸렌 클로라이드 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 물 (2x100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공 중에 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 8/2)에 의해 19 g (96%)의 생성물을 황색 고체로서 수득하였다: 융점 70.0 내지 71.5℃;
Figure pct00004
6.1.2 t-부틸 N-(1-옥소-4- 니트로이소인돌린 -2-일)-L-글루타민
트리에틸아민 (2.9 g, 28.6 mmol)을 테트라히드로푸란 (90 mL) 중 메틸 2-브로모메틸-3-니트로벤조에이트 (3.5 g, 13.0 mmol) 및 L-글루타민 t-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (3.1 g, 13.0 mmol)의 교반 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각된 혼합물에 메틸렌 클로라이드 (150 mL)를 가하고 혼합물을 물 (2 x 40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공 중에 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중 3% CH3OH)에 의해 정제하여 2.84 g (60%)의 조 생성물을 수득하고 이를 다음 반응에 직접 사용하였다:
Figure pct00005
6.1.3 N-(1-옥소-4- 니트로이소인돌린 -2-일)-L-글루타민
염화수소 기체를 1시간 동안 메틸렌 클로라이드 (60 mL) 중 t-부틸 N-(1-옥소-4-니트로-이소인돌린-2-일)-L-글루타민 (3.6 g, 9.9 mmol)의 교반된 5℃ 용액 내로 버블링으로 도입하였다. 그 다음 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 에테르 (40 mL)를 가하고 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하엿다. 슬러리를 여과하고, 에테르로 세척하고 건조시켜 3.3 g의 생성물을 수득하였다:
Figure pct00006
6.1.4 (S)-3-(1-옥소-4- 니트로이소인돌린 -2-일)피페리딘-2,6- 디온
무수 메틸렌 클로라이드 (150 mL) 중 N-(1-옥소-4-니트로이소인돌린-2-일)-L-글루타민 (3.2 g, 10.5 mmol)의 교반 현탁 혼합물을 이소프로판올/드라이 아이스 조를 사용하여 -40℃로 냉각시켰다. 냉각 혼합물에 티오닐 클로라이드 (0.82 mL, 11.3 mmol) 이어서 피리딘 (0.9 g, 11.3 mmol)을 적가하였다. 30분 후, 트리에틸아민 (1.2 g, 11.5 mmol)을 가하고 혼합물을 -30 내지 -40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (200 mL)에 붓고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (40 mL)로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 물 (2 x 60 mL), 염수 (60 mL)로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공 중에 제거하고 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 슬러리화하여 2.2 g (75%)의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 285℃;
Figure pct00007
6.1.5 3-(4-아미노-1-옥소-1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일)-피페리딘-2,6- 디온
메탄올 (600 mL) 중 (S)-3-(1-옥소-4-니트로이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (1.0 g, 3.5 mmol) 및 10% Pd/C (0.3 g)의 혼합물을 파르-진탕기(Parr-Shaker) 기기에서 50 psi의 수소로 5시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 진공 중에 농축하였다. 고체를 고온의 에틸 아세테이트에서 30분 동안 슬러리화하고, 여과시키고 건조시켜 0.46 g (51%)의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 235.5 내지 239℃;
Figure pct00008
또한, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은, 예를 들어 그 전문이 본원에 참고로 포함된 문헌 [Drugs of the Future, 2003, 28(5): 425-431]에 제공된 바와 같이, 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
6.2 레날리도미드가 시험관내 DLBCL 세포의 증식에 미치는 영향
다양한 세포유전학적 특성을 갖는 일단의 DLBCL 세포주를 레날리도미드의 항증식 활성에 대한 그의 감수성에 대해 시험하였다. 도 1 참조. 세포를 37℃에서 5일 동안 레날리도미드로 처리하고; 세포의 증식을 3H-티미딘 혼입 방법을 사용하여 결정하였다. 3개의 독립적인 실험의 결과를 나타내었다 (평균 ± SD). 0.1 내지 1 μM에서 시작하는 레날리도미드는 DLBCL 세포, 특히 ABC-하위유형 세포, 예컨대 Riva, U2932, TMD8 및 OCI-Ly10 세포의 몇몇 세포주의 증식을 유의하게 (p<0.05) 억제하였다. ABC-하위유형 세포는 GCB-DLBCL 및 PMBL 세포를 포함하는 다른 하위유형 세포보다 항증식 효과에 더 감수성인 것으로 보인다.
6.3 DLBCL 세포 중 기준선 종양유전자( oncogene ) 발현 수준의 실시간 정량적 역전사효소 -중합효소 연쇄 반응 분석
유전자 발현 분석을 일단의 DLBCL 세포주에 대해 수행하였다. 도 2a 내지 2d 참조. 자동화 퀴아큐브(QiaCube)TM 시스템 (퀴아젠 인코포레이티드 (Qiagen Inc.), 캘리포니아주 발렌시아) 중 알엔이지(RNeasy)? 미니 키트(Mini Kits)를 사용하여, 대수기로 증식하는 DLBCL 세포로부터 총 RNA를 정제하였다. 25 내지 100 ng의 총 RNA를 사용한 실시간 정량적 역전사효소-중합효소 연쇄 반응 (RT-PCR)을 표준 방법에 따라 관심 유전자에 특이적인 역전사 키트 및 택맨(Taqman)? PCR 프로브(어플라이드 바이오시스템즈 인코포레이트(Applied Biosystems Incorporate), 캘리포니아주 포스터 시티)를 사용하여 수행하였다. 생성물의 양을 표준 곡선을 사용하여 계산하고 글리세르알데히드-3-포스페이트 데히드로게나제로 표준화하였다. 2개의 독립적인 실험의 결과를 도 2에 나타내었다 (평균 ± SD).
결과는 레날리도미드-감수성 Riva, U2932, 및 OCI-Ly3 세포가 몇몇 전형적인 ABC-하위유형 DLBCL 특성, 예컨대 SPIB (ABC 하위유형 세포의 생존을 위해 필요한 조혈-특이적 Ets 패밀리 전사 인자)의 과다발현, GCB 하위유형 세포보다 더 높은 구성적 IRF4/MUM1 발현, 삼염색체성 3에 의해 상향조절된 더 높은 구성적 FOXP1 발현 및 더 높은 구성적 Blimp1 (PRDM1로도 알려져 있음) 발현을 나타낸다는 것을 입증한다. 이들 결과는 레날리도미드가 ABC-하위유형의 DLBCL 환자에서 효능 면에서 더 큰 잠재성을 가질 수 있음을 시사한다. 따라서, ABC-DLBCL 세포의 이들 마커의 유전자 발현 분석으로 레날리도미드에 대한 DLBCL의 감수성을 예측하는 것이 가능할 수 있다.
6.4 DLBCL 에서의 레날리도미드 요법 전 및 도중의 NF -κB 활성
대수기로 증식하는 세포로부터의 핵 추출물을 사용하는 활성 모티프 전사 인자 검정으로 일단의 DLBCL 세포주에서 NFκB 활성을 조사하였다. 3개의 독립적인 실험의 결과를 나타내었다 (평균 ± SD). 도 3 참조. 결과는 레날리도미드-감수성 ABC-DLBCL 세포 (Riva, U2932, 및 OCI-Ly10)가 DLBCL 세포의 비-ABC 유형 (예컨대 DB, OCI-Ly19, SUDHL4 및 WSU-DLCL2)보다 훨씬 더 높은 활성을 나타냄을 시사한다.
임상적으로 달성가능한 농도인 1 μM의 레날리도미드의 DLBCL 세포에 대한 항증식 효과와 기준선 NFκB p50 활성 사이의 상관관계를 피어슨 양측 (Pearson 2-tailed) 상관관계 분석법에 의해 결정하였다. 이들 DLBCL 세포주에서의 레날리도미드의 항증식 활성과 NFκB, 특히 p50 서브유닛의 활성의 기준선 수준 사이에 유의한 (p<0.001) 상관관계가 관찰되었다. 도 4 참조.
6.5 DLBCL 세포에서 NF κB 활성에 대한 레날리도미드의 억제 효과
DLBCL 세포를 레날리도미드 또는 IKK1/2 이중 억제제 (양성 억제제 대조군으로서 사용됨)로 2일 동안 처리하였다. 처리에 이어 세포로부터 핵 추출물을 사용하는 활성 모티프 전사 인자 검정으로 NFκB 활성을 조사하였다. 3 내지 4개의 독립적인 실험의 결과를 도 5에 나타내었다 (평균 ± SD). 임상적으로 달성가능한 농도인 1 μM의 레날리도미드는 NFκB p65 (p<0.001) 및 p50 (p<0.05) 활성을 유의하게 억제한다. 레날리도미드는 ABC 하위유형, 예컨대 U2932 세포의 일부 DLBCL 세포주에서 NFκB 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
상기 결과는 NFκB 신호 전달에 대한 효과가 ABC-DLBCL 세포에 대한 레날리도미드의 항증식 활성에 관여할 수 있고, 기준선 NFκB 활성이 레날리도미드 요법에 대한 림프종 종양 반응의 예측 바이오마커일 수 있음을 시사한다.
표 1은 레날리도미드가 특정 ABC 세포주 (예를 들어, U2392, RIVA, TMD8 및 OCI-Ly10)에서는 NFκB 활성 및 증식을 유의하게 억제하지만 OCI-Ly3 또는 PBML (KARPS-1160p)에서는 그렇지 않다는 것을 입증하는 데이터를 제시한 것이다.
Figure pct00009
표 2는 DLBCL 세포의 하위유형에서 레날리도미드 효능에 대한 잠재적 예측 인자를 나타낸 것이다.
Figure pct00010
6.6 OCI - Ly10 세포 하위유형에 대한 생체내 마우스 이종이식 모델
OCI-Ly10 세포 하위유형에 대한 레날리도미드의 효능을 생체내 마우스 이종이식 모델로 조사하였다. 생후 6 내지 12주의 암컷 CB.17 SCID 마우스에게 마우스 당 100% 마트리겔(Matrigel) 중 1x107개의 OCI-Ly10 종양 세포 약 0.2 mL를 옆구리에 피하 주사하였다. 레날리도미드를 사용한 처리는 종양의 평균 크기가 100 내지150 mg에 이르면 시작하였다. 체중을 5/2 및 그 다음 격주로 연구 종료 때까지 측정하였다. 종양의 캘리퍼 측정을 격주로 수행하였다. 연구의 종료시점은 종양 성장 지연(TGD)이었다. 백분율 TGD (%TGD)를 계산하였다. 동물을 개별적으로 모니터링하였다. 연구의 종료시점은 종양 체적 약 1000 m3 또는 60일 중 먼저 도래하는 것이었다. 요법에 대한 반응군(responder)이 더 길게 추적될 수 있다. 처리 계획을 하기 표 3에 나타내었다.
종양 수집: 종양을 RNAse 비함유 환경에서 수집하였다(3개의 파트로 분할함). 파트는 장래의 단백질 분석용으로 분말로서 급속 동결에 의해 보존하였고, 선적 조건은 -80℃였다. 파트 2는 급속 동결, 선적 조건 -80℃로 추후 RNA에 보존하였다. 파트 3은 24시간 동안 포르말린, 그 다음 70% 에탄올에 보존하고, 파라핀 포매용으로 실온에서 PAI로 선적하였다.
Figure pct00011
전술한 내용으로부터, 구체적 실시양태가 예시를 목적으로 본원에 기재되었지만, 본원에 제공된 취지 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 개조가 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 상기에서 언급한 모든 참조 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (38)

  1. (i) 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료에 감수성인 비(非)호지킨 림프종을 갖는 환자를 동정하는 단계; 및
    (ii) 환자에게 치료 유효량의 하기 화학식을 갖는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 비호지킨 림프종을 치료 또는 관리하는 방법.
    Figure pct00012
  2. 제1항에 있어서, 비호지킨 림프종이 미만성 거대 B-세포 림프종인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 비호지킨 림프종이 활성화 B-세포 표현형을 갖는 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 미만성 거대 B-세포 림프종이 활성화 B-세포 표현형을 갖는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 미만성 거대 B-세포 림프종이 RIVA, U2932, TMD8 또는 OCI-Ly10 세포주에서 과다발현된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 특징으로 하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료에 감수성인 비호지킨 림프종을 갖는 환자를 동정하는 단계가 환자의 비호지킨 림프종 표현형을 활성화 B-세포 하위유형으로서 특성화하는 것을 포함하는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 비호지킨 림프종 표현형이 미만성 거대 B-세포 림프종의 활성화 B-세포 하위유형으로서 특성화되는 것인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 비호지킨 림프종 표현형이 RIVA, U2932, TMD8 또는 OCI-Ly10 세포주에서 과다발현된 하나 이상의 바이오마커의 발현을 특징으로 하는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 비호지킨 림프종 표현형의 동정이 림프종을 갖는 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 것을 포함하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 생물학적 샘플이 림프절 생검, 골수 생검, 또는 말초 혈액 종양 세포의 샘플인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료에 감수성인 비호지킨 림프종을 갖는 환자를 동정하는 단계가 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자의 동정을 포함하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자가 IRF4/MUM1, FOXP1, SPIB, CARD11 및 BLIMP/PDRM1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료에 감수성인 비호지킨 림프종을 갖는 환자를 동정하는 단계가 환자로부터 얻은 생물학적 샘플 중의 NF-κB 활성의 수준을 측정하는 것을 포함하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 생물학적 샘플이 림프절 생검, 골수 생검, 또는 말초 혈액 종양 세포의 샘플인 방법.
  15. 제6항에 있어서, 환자의 비호지킨 림프종 표현형을 활성화 B-세포 하위유형으로서 특성화하는 것이
    (i) 활성화 B-세포 하위유형 세포의 생존을 위해 필요한 조혈-특이적 Ets 패밀리 전사 인자인 SPIB의 과다발현;
    (ii) GCB 하위유형 세포보다 더 높은 구성적 IRF4/MUM1 발현;
    (iii) 삼염색체성 3에 의해 상향조절된 더 높은 구성적 FOXP1 발현;
    (iv) 더 높은 구성적 Blimp1, 즉 PRDM1 발현;
    (v) 더 높은 구성적 CARD11 유전자 발현; 및
    (vi) 비활성화 B-세포 하위유형 DLBCL 세포에 비해 증가된 수준의 NF-κB 활성
    중 하나 이상의 측정을 포함하는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 추가의 활성제가 알킬화제, 아데노신 유사체, 글루코코르티코이드, 키나제 억제제, SYK 억제제, PDE3 억제제, PDE7 억제제, 독소루비신, 클로람부실, 빈크리스틴, 벤다무스틴, 포르스콜린 및 리툭시맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 추가의 활성제가 리툭시맙인 방법.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 1일 당 약 10 내지 약 50 mg의 양으로 투여하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 화합물을 1일 당 약 10, 15, 20, 25 또는 50 mg의 양으로 투여하는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 화합물을 경구 투여하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 화합물을 캡슐 또는 정제로 투여하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 화합물을 10 mg 또는 25 mg의 캡슐로 투여하는 방법.
  24. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 미만성 거대 B-세포 림프종이 통상적인 요법에 대해 재발성, 불응성 또는 내성인 방법.
  25. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 28일 주기로 화합물을 21일 동안 투여한 후에 7일 동안 휴지기를 갖는 방법.
  26. (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
    (ii) 생물학적 샘플 중 NF-κB의 활성의 수준을 측정하는 단계; 및
    (iii) 생물학적 샘플 중 NF-κB 활성의 수준을 비활성화 B-세포 림프종 하위유형의 생물학적 샘플의 것과 비교하는 단계
    를 포함하고, 여기서 비활성화 B-세포 하위유형 림프종 세포에 비해 NF-κB 활성의 수준 증가가 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 치료에 대한 유효한 환자 종양 반응의 가능성을 나타내는 것인, 비호지킨 림프종 환자에서 치료에 대한 종양 반응을 예측하는 방법.
  27. (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
    (ii) 생물학적 샘플 중 NF-κB 활성의 수준을 측정하는 단계;
    (iii) 치료 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물을 환자에게 투여하는 단계;
    (iv) 환자로부터 제2 생물학적 샘플을 얻는 단계;
    (v) 제2 생물학적 샘플 중 NF-κB 활성의 수준을 측정하는 단계; 및
    (vi) 제1 생물학적 샘플 중 NF-κB 활성의 수준을 제2 생물학적 샘플 중의 것과 비교하는 단계
    를 포함하고, 여기서 제1 생물학적 샘플에 비해 제2 생물학적 샘플 중 NF-κB 활성의 수준 감소가 유효한 환자 종양 반응의 가능성을 나타내는 것인, 비호지킨 림프종 환자에서 치료에 대한 종양 반응을 모니터링하는 방법.
  28. (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
    (ii) 생물학적 샘플 중 NF-κB 활성의 수준을 측정하는 단계; 및
    (iii) 생물학적 샘플 중 NF-κB 활성의 수준을 대조군 비처리 샘플과 비교하는 단계
    를 포함하고, 여기서 대조군에 비해 생물학적 샘플 중 NF-κB 활성의 수준 감소가 약물 치료 프로토콜에 대한 환자의 순응도를 나타내는 것인, 비호지킨 림프종 환자에서 약물 치료 프로토콜에 대한 환자의 순응도를 모니터링하는 방법.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 비호지킨 림프종이 미만성 거대 B-세포 림프종인 방법.
  30. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, NF-κB 활성의 수준이 효소-결합 면역흡착 검정에 의해 측정되는 것인 방법.
  31. (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
    (ii) 샘플로부터 단백질 또는 RNA를 정제하는 단계; 및
    (iii) 대조군인 비호지킨 림프종의 비활성화 B-세포 표현형에 비해 비호지킨 림프종의 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자의 발현 증가를 확인하는 단계
    를 포함하고, 여기서 비호지킨 림프종의 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자의 발현 증가가 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 치료에 대한 유효한 환자 종양 반응의 가능성을 나타내는 것인, 비호지킨 림프종 환자에서 치료에 대한 종양 반응을 예측하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 생물학적 샘플이 종양 조직인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 발현 증가가 약 1.5X, 2.0X, 3X, 5X, 또는 그 초과의 증가인 방법.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자가 IRF4/MUM1, FOXP1, SPIB, CARD11 및 BLIMP/PDRM1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  35. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 비호지킨 림프종의 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자의 발현을 확인하는 단계가 정량적 실시간 PCR에 의해 수행되는 것인 방법.
  36. (i) 고체 지지체; 및
    (ii) 생물학적 샘플 중 비호지킨 림프종의 활성화 B-세포 표현형의 바이오마커의 발현을 검출하기 위한 수단
    을 포함하는, 비호지킨 림프종 환자에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 치료에 대한 종양 반응을 예측하기 위한 키트.
  37. 제36항에 있어서, 바이오마커가 NF-κB인 키트.
  38. 제36항에 있어서, 바이오마커가 활성화 B-세포 표현형과 연관된 유전자이고 IRF4/MUM1, FOXP1, SPIB, CARD11 및 BLIMP/PDRM1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 키트.
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