LV14985B - Lenalidomīda iegūšanas process - Google Patents

Description

[0001] Izgudrojums attiecas uz farmakoloģiski aktīvas vielas iegūšanas procesu. Konkrētāk, izgudrojums attiecas uz pretvēža preparāta lenalidomīda iegūšanas procesu.

[0002] Lenalidomīds jeb (RS)-3-(4-amino-1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2il)piperidīn-2,6-dions (I) ir imunomodulators, kas paredzēts dažādu melanomas veidu, ka arī dažu mielodisplastiskā sindroma paveidu izraisošo anēmiju ārstēšanai [1].

[0003] Lenalidomīda (I) iegūšanas būtiskās stadijas ir 2-metil-3nitrobenzoskābes metilestetra (II) bromēšana par 2-(brommetil)-3nitrobenzoskābes metilesteri (lll) un 3-(4-nitro-1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol2-il)piperidīn-2,6-diona (IV) nitro grupas reducēšana.

[0004] Zināmie lenalidomīda starpprodukta (lll) iegūšanas paņēmieni ir bromēšana pēc brīvo radikāļu mehānisma, kas parasti notiek temperatūras diapazonā 90-140 °C, izmantojot broma avotu (broms vai Nbromsukcīnimīds) un radikāļu iniciatoru - benzoilperoksīdu [1,2], 2,2'azobisizobutironitrilu [3, 21]), gaismu [4] vai radikāļu iniciatora un gaismas

-2apvienojumu [5]. Reakcijas veiksmīgai norisei nepieciešami inerti hloru saturošie šķīdinātāji - tetrahlorogleklis, hlorbenzols, dihlorbenzols, dihlormetāns, dihloretāns vai hloroforms. Zināms, ka šie šķīdinātāji ir bīstami veselībai un apkārtējai videi, to cena salīdzinoši ar hloru nesaturošiem šķīdinātājiem ir augstāka, tie rada lielus izdevumus utilizācijā un vides piesārņojuma kontrolē.

[0005] Lenalidomīdu praktiski visizdevīgāk iegūt no 3-(4-nitro-1-okso-1,3dihidro-2H-izoindol-2-il)piperidīn-2,6-diona (IV). Izplatītākais veids, kā to veikt, ir nitrogrupas reducēšana ar katalītisko hidrogenēšanu [6-15, 23].

[0006] Katalītiskajā hidrogenēšanā nepieciešams lietot pārejas metālu katalizatorus (Pd/C, PtO₂) un ūdeņradi. Tas sadārdzina produkta iegūšanu, jo nepieciešams ierīkot specializētas hidrogenēšanas iekārtas un drošības ierīces hidrogenēšanai ar sprādzienbīstamu gāzi. Gala produktā nepieciešams kontrolēt smago metālu piemaisījumu daudzumu. Reakcijas apstākļos rodas nitro grupas daļējas reducēšanas produkti un reducēšanas starpprodukta - nitrozosavienojuma diproporcionēšanās produkti. Produkta attīrīšana no radniecīgas struktūras blakusproduktiem ir sarežģīts process, kas negatīvi ietekmē produkta iznākumus un sadārdzina procesu.

[0007] Cits zināms nekatalītisks lenalidomīda iegūšanas paņēmiens ir nitrosavienojuma (IV) reducēšana ar dzelzi sālsskābē, iegūstot lenalidomīda hidrohlorīdu (V), kuru apstrādājot ar amonjaka ūdens šķīdumu, iegūst lenalidomīdu (I) [20].

[0008] 3-(4-Nitro-1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)piperidīn-2,6-dionu (IV) iegūst ar dažādām metodēm. Publikācijās [22, 23], kā arī patentos [16-19] lenalidomīda starpproduktu (IV) iegūst ciklizācijas ceļā no 2-(brommetil)-3nitrobenzoskābes metilestera (III) un 3-aminopiperidīn-2,6-diona (V).

² (iv) [0009] Patentā [11] aprakstīts cits lenalidomīda starpprodukta (IV) sintēzes ceļš, izmantojot dažādus glutamīna un glutamīnskābes atvasinājumus (VI), kuru reakcijas rezultātā ar 2-(brommetil)-3-nitrobenzoskābes metilesteri (III) iegūst savienojumus (VII), kuri pēc tam tiek ciklizēti par lenalidomīda starpproduktu (IV).

R = OH, OMe, NH₂

Tātad no 2-metil-3-nitrobenzoskābes metilestera (II) lenalidomīdu var iegūt minimums četrās stadijās.

[0010] Cits ceļš, kas ir garāks un praktiski mazāk izdevīgs, ir aprakstīts patentā [8]. Sintēzes ceļš iekļauj 2-(brommetil)-3-nitrobenzo-skābes metilestera (III) ciklizāciju un nitrogrupas reducēšanu, iegūstot 4aminoizoindolīn-1-onu (VIII). Veicot aminogrupas aizsargāšanu un amīda alkilēšanu ar 2-bromglutarskābes atvasinājumiem, iegūst savienojumu (IX), kuru ciklizē un nošķeļ aizsargrupu, iegūstot lenalidomīdu (I). Viena no piemērotākajām aizsarggrupām šādās reakcijās, ko lieto arī patentā [8], ir benziloksikarbonilgrupa (Cbz), kuras nošķelšanai tiek izmantota katalītiska hidrogenēšana.

-4·

R = ΟΗ, OMe, ΝΗ₂; PG - aizsarggrupa (Cbz vai cita) [0011] Kā redzams no iepriekšējām shēmām, 2-(brommetil)-3nitrobenzoskābes metilesteris (III) ir svarīgākais starpprodukts lenalidomīda iegūšanai neatkarīgi no sintēzes ceļa. Ņemot vērā, ka šis savienojums tiek sintezēts tehnoloģiskā procesa sākumposmā, tas jāsintezē lielākos apjomos, kas paredz arī lielu halogēnsaturošo šķīdinātāju daudzumu lietošanu. Tas sadārdzina lenalidomīda iegūšanas procesu, palielinot izmaksas šķīdinātāju iegādei un utilizācijai, un liek meklēt citas sintēzes metodes, kas padarītu procesu lētāku un ekoloģiski tīrāku, bet gala produktu - lenalidomīdu attiecīgi vairāk pieejamu vēža slimniekiem.

[0012] Lenalidomīds, kas iegūts, hidrogenējot 3-(4-nitro-1-okso-1,3-dihidro2H-izoindol-2-il)piperidīn-2,6-dionu (IV) ar ūdeņradi pārejas metālu klātienē, parasti satur ievērojamu daudzumu daļējas hidrogenēšanas un nitrozo starpsavienojuma disproporcionēšanās produktu, kā arī pārejas metālu piemaisījumus. Lai iegūtu farmaceitiskas kvalitātes produktu, tas vairākkārt jāpārkristalizē, vai arī jāpārvērš par sāli un tad pēc sāls attīrīšanas atkal par bāzi. Sevišķas grūtības sagādā attīrīšana no metālu piemaisījumiem, jo to pieļaujamā koncentrācija gala produktā mērojama miljonajās daļās.

[0013] Savukārt veicot 3-(4-nitro-1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)piperidīn2,6-diona (IV) reducēšanu ar dzelzi sālsskābē, tiek iegūts lenalidomīda hidrohlorīds, kas labi šķīst ūdenī un ir grūti atdalāms no dzelzs sāļiem. Šajā gadījumā, lai iegūtu lenalidomīdu bāzes formā, nepieciešams neitralizēt tā

-5hidrohlorīdu ar stiprāku bāzi, bet šo procesu apgrūtina liels dzelzs hidroksīda daudzums, kas rodas neitralizēšanas laikā. Visas šīs papildus procedūras produkta attīrīšanai samazina tā iznākumu un sadārdzina tehnoloģisko procesu.

IZGUDROJUMA KOPSAVILKUMS [0014] Mēs negaidīti atklājām, ka zināmo lenalidomīda iegūšanas procesu var uzlabot ar jauniem 2-(brommetil)-3-nitrobenzoskābes metilestera (III) un galaprodukta iegūšanas paņēmieniem.

[0015] 2-(brommetil)~3-nitrobenzoskābes metilesteri (III) iespējams iegūt no 2metil-3-nitrobenzoskābes metilestera (II), izmantojot halogēnus nesaturošu šķīdinātāju - metilacetātu. Atklātajai metodei ir vairākas priekšrocības: process notiek salīdzinoši zemā temperatūrā (57 °C), produkts rodas ar gandrīz kvantitatīvu iznākumu un tam ir augsta tīrība bez papildus attīrīšanas (98% pēc AEŠH datiem). Ņemot vērā ka 2-(brommetil)-3-nitrobenzoskābes metilesteris (III) ir neaizstājama izejviela lenalidomīda sintēzē, šī metode ļauj būtiski samazināt videi nedraudzīgo šķīdinātāju lietošanu šajā procesā, izvairīties no drošības pasākumiem, kas saistīti arto lietošanu un utilizāciju, un attiecīgi samazināt kopējās sintēzes izmaksas. Metilacetāts praktiski nav pētīts un lietots kā radikāļu bromēšanas reakciju Sludinātājs.

[0016] Mēs arī negaidīti atklājām, ka galaproduktu - lenalidomīdu - iespējams iegūt, reducējot 3-(4-nitro-1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)piperidīn-2,6dionu (IV), izmantojot amonija hlorīdu un dzelzi. Pārsteidzoši, ka dzelzs un amonija hlorīda sistēmā iegūtajam lenalidomīdam ir ļoti zems piemaisījumu saturs (AEŠH tīrība 98%), pie tam tas veidojas bāzes formā, kas nav iespējams, lietojot sistēmu metāls-skābe. Izgudrojuma priekšrocības ir zemas izmaksas (dzelzs un amonija hlorīds ir ļoti lēti un viegli uzglabājami reaģenti), īss reakcijas laiks (4 st.) un augsta efektivitāte (produkts rodas ar augstu iznākumu, tehniskā produkta tīrība ~98%). Šādai reducēšanas metodei nav raksturīga ciklu atvēršanās. Veicot vienkāršu pārkristalizāciju, ir iespējams iegūt farmaceitiskas tīrības produktu ar kopējo reakcijas iznākumu -80%.

PIEMĒRI

1. piemērs.

[0017] 2-(brommetil)-3-nitrobenzoskābes metilestera iegūšana

Ar atteces dzesinātāju un mehānisko maisītāju aprīkotā reaktorā iekrauj 100,0 g (0,51 mol) 2-metil-3-nitrobenzoskābes metilestera, pievieno 134,0 g (0,75 mol) N-bromsukcinimīda un pielej 1,0 L metilacetāta. Iegūtajai suspensijai pievieno 8,4 g (0,05 mol) 2,2'-azobisizobutironitrila un maisot vāra

18 st. (reakcijas temperatūra 57 °C). Pēc tam reakcijas masu atdzesē, mazgā ar 10% Na₂SO3 ūdens šķīdumu, tad ar 10% NaCI ūdens šķīdumu. Organisko slāni filtrē, ietvaicē un uzreiz pēc ietvaicēšanas pie iegūtās oranži dzeltenās eļļas pievieno 90 mL izopropolspirta un ūdens maisījuma (2:1), un maisa istabas temperatūrā. Maisīšanas laikā produkts sakristalizējas. Nogulsnes nofiltrē, žāvē 6 st. pie 50-55 °C vakuumā (10-20 mbar). Iznākums 138,0 g (98%), gaiši dzelteni kristāli. Tīrība pēc AEŠH - 98%.

2. piemērs.

[0018] Lenalidomīda iegūšana

Reaktorā 580 mL ūdens izšķīdina 95,6 g (1,76 mol) NH4CI, tad pievieno 65,0 g (0,22 mol) 3-(4-nitro-1-okso-1,3-dihidro-2/7-izoindol-2-il)piperidīn-2,6diona un 2,9 L etanola. Reakcijas maisījumu uzsilda līdz 60 °C, maisot pievieno 49,0 g (0,88 mol) dzelzs pulvera. Maisījumu silda pie 80 °C 4 st. Reakcijas maisījumu nofiltrē karstu, nogulsnes divas reizes mazgā ar 200 mL karsta etanola-ūdens šķīduma (50 mL ūdens + 150 mL etanola). Filtrātu ietvaicē, sausajam atlikumam pievieno 200 mL ūdens, maisa 30 min, nogulsnes filtrē un skalo divreiz ar 50 mL ūdens. Tehnisko produktu vāra 2,5 st. ar 900 mL etanola un 600 mL ūdens maisījumu, pievieno 6 g aktivētās ogles un vāra vēl 1 st. Karsto maisījumu filtrē. Filtrātam ļauj kristalizēties pie

-70-5 °C, nogulsnes nofiltrē. Produktu žāvē 6 st. pie 60 °C 15-20 mbar spiedienā. Iznākums 47,6 g (84%) gaiši dzeltenas vielas. Tīrība pēc AEŠH 99,8%.

[0019] Nepieciešamības gadījumā produktu iespējams pārkristalizēt no ūdens, metanola, acetona vai citiem šķīdinātājiem, iegūstot nepieciešamo polimorfo formu.

[0020] Paņēmieni ir realizējami rūpnieciskā ražošanā, iegūstot svarīgu farmaceitiski aktīvu vielu dažādu vēža formu ārstēšanai ar ekonomiski izdevīgām un videi draudzīgām metodēm.

LIERATŪRAS SARAKSTS

Patenti:

1. US2003/139451 A1,2003

2. WO2010/56344 A1, 2010

3. US2010/10060 A1,2010

4. US6335/349B1,2002

5. US5534481 A1, 1996

6. US6335/349 B1, 2002

7. VV02009/114601 A2, 2009

8. WO2010/139266 A1, 2010

9. WO2010/56384 A1, 2010

10. WO2011/50962 A1, 2011

11. WO2011/27326 A1, 2011

12. WO2011/69608 A1, 2011

13. US2011/237802 A1, 2011

14. US2011/223157 A1, 2011

15. US2012/71509 A1,2012

16. WO2010/100476A2, 2010

17. WO2011/27326A1,2011

18. WO2011/111053A1, 2011

19. US2012/71509A1, 2012

20. WO2010/61209 A1, 2010

Pārēja literatūra:

21. Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 81 (2004).

22. Bioorg. Med. Chem. Lett., 9,1625 (1999).

23. Bioorg. Med. Chem. Lett., 3,1019 (2011).

Claims (3)

PRETENZIJAS

1.3-(4-Amino-1-okso-1,3-dihidro-2/-/-izoindol-2-il)piperidīn-2,6-diona (lenalidomīda) iegūšanas process, kas ietver 2-metil-3-nitrobenzoskābes metilestera bromēšanu, iegūtā 2-(brommetil)-3-nitrobenzoskābes metilestera reakciju ar 3-aminopiperidīn-2,6-dionu, iegūtā 3-(4-nitro-1-okso-1,3-dihidro2H-izoindol-2-il)piperidīn-2,6-dionu reducēšanu par 3-(4-amino-1-okso-1,3dihidro-2/7-izoindol-2-il)piperidīn-2,6-dionu, kas raksturīgs ar to, ka 2-metil-3nitrobenzoskābes metilestera bromēšanu veic ar ar N-bromsukcinīmīdu metilacetātā un 3-(4-nitro-1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)piperidīn-2,6diona reducēšanu veic ar dzelzs un amonija hlorīda reducējošo sistēmu.

2. Process saskaņā ar 1. pretenziju, kurā 2-metil-3-nitrobenzoskābes metilestera bromēšanas stadiju veic metilacetāta viršanas temperatūrā 2,2'azobisizobutironitrila kā radikāļu veidošanās iniciatora klātbūtnē.

3. Process saskaņā ar 1. pretenziju, kurā 3-(4-nitro-1-okso-1,3-dihidro-2Hizoindol-2-il)piperidīn-2,6-diona reducēšanas stadijā šķīdinātājs ir metanols, etanols, propanols-2, butanols-1 vai ūdens, vēlams etanola un ūdens maisījums.