JP2021121799A - がんの治療方法と、治療法に対する臨床的感度の予測因子としてのバイオマーカーの使用 - Google Patents

Abstract

【課題】がんの対象のうち、治療化合物に応答する可能性が高い対象の特定方法を提供する。【解決手段】がんであるその対象に、その治療化合物を投与することと、その対象から試料を採取することと、その対象から得た試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すこと、その対象の試料中のそのバイオマーカーのレベルが、そのバイオマーカーの参照レベルと比べて変化した場合に、その対象を、その治療化合物に応答する可能性が高いと診断することを含み、その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物である方法。<a化１>Ｉ【選択図】図１Ａ

Description

１．技術分野
本発明で提供するのは、いくつかの実施形態では、がん（例えば、リンパ腫、多発性骨
髄腫（ＭＭ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの白血病）のような様々な疾患と障害
の患者において、特定の化合物に対する臨床的感度と治療応答性を予測及びモニタリング
する際に、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ１、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切
断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物またはＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物などの特定
のバイオマーカーを使用する方法である。さらに提供するのは、この方法を行うためのキ
ットである。また、提供するのは、特定の実施形態では、疾患の治療における、化合物の
有効性を判断する方法である。

２．背景技術
がんは、一定の正常な組織に由来する異常細胞数の増加、隣接組織へのこれらの異常細
胞の浸潤、またはリンパもしくは血液による、所属リンパ節及び遠隔部位への悪性細胞の
拡散（転移）によって主に特徴付けられる。概して、がんは、固形がんと血液がんに分類
される。固形がんの例としては、メラノーマ、副腎癌、乳癌、腎細胞癌、膵臓癌及び小細
胞肺癌（ＳＣＬＣ）などが挙げられるが、これらに限らない。

血液がんには概して、リンパ腫、白血病及び骨髄腫という３つの主なタイプが含まれる
。リンパ腫とは、リンパ系に由来するがんを指す。リンパ腫としては、ホジキンリンパ腫
、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及び
末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）などが挙げられるが、これらに限らない。白血病とは
、造血組織の悪性新生物を指す。急性白血病は主に、未分化細胞集団に関するものであり
、慢性白血病は、より成熟した細胞形態に関するものである。急性白血病は、急性リンパ
芽球性白血病（ＡＬＬ）と急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）のタイプに分けられる。Ｔｈ
ｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，９４６−９４９（１７ｔｈ ｅｄ．１９９９）。慢性白
血病は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に分けられる
。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，９４９−９５２（１７ｔｈ ｅｄ．１９９９）。
骨髄腫は、骨髄中の形質細胞のがんである。骨髄腫は、多くの部位において、骨髄中で生
じることが多いので、多発性骨髄腫（ＭＭ）という場合が多い。

現在のがん治療は、患者の腫瘍性細胞を根絶するための手術、化学療法、ホルモン療法
及び／または放射線治療を伴うことがある（例えば、Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ，Ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ，ｖｏｌ．３，Ｃｈａｐｔｅｒ１２，Ｓｅｃｔｉｏｎ ＩＶ（Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ
ａｎｄ Ｆｅｄｅｒｍａｎ ｅｄｓ．，１９９８を参照されたい）。最近では、がん治
療は、生物学的療法または免疫療法を伴うこともできる。これらのアプローチはいずれも
、患者に大きな不利益をもたらすことがある。

したがって、がん（リンパ腫（例えばＮＨＬ）、ＭＭ、白血病（例えばＡＭＬ）及び固
形がんが挙げられるが、これらに限らない）の患者の治療に用いることのできる新たな方
法、治療及び組成物に対する需要は非常に大きい。

がんの治療に安全かつ有効に用いることができる化合物をもたらすために、多くの研究
が行われている。これらの化合物の臨床的有効性を正確に予測することは容易にはできな
い。通常、最低でも数カ月の治療を必要とする患者の応答の点でしか測定できないからで
ある。従来の方法の欠点に鑑みると、特定の化合物の薬力学的な活性の検出、定量及び特
徴付けを行うための効率的で高感度かつ正確な方法を開発するニーズが存在する。本発明
は、これらのニーズとその他のニーズを満たすものである。

３．発明の概要
一態様では、本発明で提供するのは、がんの対象のうち、治療化合物に応答する可能性
が高い対象の特定方法であって、
（ａ）その治療化合物をその対象に投与することと、
（ｂ）その対象から試料を採取することと、
（ｃ）その試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｄ）その試料中のそのバイオマーカーのレベルが、そのバイオマーカーの参照レベル
と異なる場合に、その対象を、その治療化合物に応答する可能性が高いと診断することと
、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

いくつかの実施形態では、試料中のバイオマーカーのレベルは、そのバイオマーカーの
参照レベルよりも高い。別の実施形態では、試料中のバイオマーカーのレベルは、そのバ
イオマーカーの参照レベルよりも低い。

別の態様では、本発明で提供するのは、がんの対象のうち、治療化合物に応答する可能
性が高い対象の特定方法であって、
（ａ）その対象から試料を採取することと、
（ｂ）その治療化合物をその試料に投与することと、
（ｃ）その試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｄ）その試料中のそのバイオマーカーのレベルが、そのバイオマーカーの参照レベル
と異なる場合に、その対象を、その治療化合物に応答する可能性が高いと診断することと
、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

いくつかの実施形態では、試料中のバイオマーカーのレベルは、そのバイオマーカーの
参照レベルよりも高い。別の実施形態では、試料中のバイオマーカーのレベルは、そのバ
イオマーカーの参照レベルよりも低い。

別の態様では、本発明で提供するのは、がんの治療方法であって、
（ａ）そのがんである対象から試料を採取することと、
（ｂ）その試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｃ）その試料中のそのバイオマーカーのレベルが、そのバイオマーカーの参照レベル
と異なる場合に、その対象を、治療化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
（ｄ）その治療化合物を治療上有効な量、その対象に投与することと、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

いくつかの実施形態では、試料中のバイオマーカーのレベルは、そのバイオマーカーの
参照レベルよりも高い。別の実施形態では、試料中のバイオマーカーのレベルは、そのバ
イオマーカーの参照レベルよりも低い。

さらに別の態様では、本発明で提供するのは、がんであるかまたはがんの疑いのある対
象の、治療化合物に対する応答性の予測方法であって、
（ａ）その治療化合物をその対象に投与することと、
（ｂ）その対象から試料を採取することと、
（ｃ）その試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｄ）その試料中のそのバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たそのバイオマー
カーのレベルと異なる場合に、その対象を、その治療化合物によるがんの治療に応答する
可能性が高いと診断することと、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

いくつかの実施形態では、試料中のバイオマーカーのレベルは、そのバイオマーカーの
参照レベルよりも高い。別の実施形態では、試料中のバイオマーカーのレベルは、そのバ
イオマーカーの参照レベルよりも低い。

さらに別の態様では、本発明で提供するのは、がんであるかまたはがんの疑いのある対
象の、治療化合物に対する応答性の予測方法であって、
（ａ）その対象から試料を採取することと、
（ｂ）その治療化合物をその試料に投与することと、
（ｃ）その試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｄ）その試料中のそのバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たそのバイオマー
カーのレベルと異なる場合に、その対象を、その治療化合物によるがんの治療に応答する
可能性が高いと診断することと、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

いくつかの実施形態では、試料中のバイオマーカーのレベルは、そのバイオマーカーの
参照レベルよりも高い。別の実施形態では、試料中のバイオマーカーのレベルは、そのバ
イオマーカーの参照レベルよりも低い。

さらに別の態様では、本発明で提供するのは、対象のがんの治療における治療化合物の
有効性のモニタリング方法であって、
（ａ）その治療化合物をその対象に投与することと、
（ｂ）その対象から試料を採取することと、
（ｃ）その試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｄ）その試料中のそのバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たそのバイオマー
カーのレベルと比較することであって、その参照と比較したときのレベルの変化によって
、その対象のがんの治療におけるその治療化合物の有効性が示される、前記比較すること
と、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

いくつかの実施形態では、参照よりもレベルが上昇していることによって、対象のがん
の治療における治療化合物の有効性が示される。別の実施形態では、参照よりもレベルが
低下していることによって、対象のがんの治療における治療化合物の有効性が示される。

本発明で提供する各種方法のいくつかの実施形態では、その方法は、治療化合物に応答
する可能性が高いと診断された対象に、その治療化合物を治療上有効な量投与することを
さらに含む。

本発明で提供する各種方法のいくつかの実施形態では、その方法は、第２の活性剤また
は支持療法剤を治療上有効な量投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、こ
の第２の活性剤は、造血成長因子、サイトカイン、抗がん剤（例えばチェックポイントイ
ンヒビター）、抗生物質、ｃｏｘ−２インヒビター、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコ
ステロイド、がん抗原に特異的に結合する治療抗体、またはそれらの薬理学的に活性な変
異体もしくは誘導体である。特定の実施形態では、この抗がん剤は、チェックポイントイ
ンヒビターである。

本明細書で使用する場合、かつ別段に示されていない限り、「免疫調節化合物」または
「免疫調節剤」という用語は、ＬＰＳ誘導性単球ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１２、
ＩＬ−６、ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−１、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ及びＣＯＸ−２の１つ
以上の産生を阻害する特定の有機小分子を含むことができる。本明細書に開示されている
免疫調節化合物は、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡの分解を高めることができる。さらに、理論に
拘束されるものではないが、本明細書に開示されている免疫調節化合物は、Ｔ細胞の強力
な共刺激因子であるとともに、細胞の増殖を用量依存的な形で劇的に増大させることがで
きる。また、本明細書に開示されている免疫調節化合物は、ＣＤ４＋Ｔ細胞サブセットに
対する共刺激作用よりも、ＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットに対する共刺激作用の方が大きくて
よい。加えて、この化合物は、骨髄系細胞の応答に対する抗炎症特性を有することができ
るが、Ｔ細胞を効率的に共刺激して、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γをさらに多い量で産生させ、
Ｔ細胞の増殖とＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞障害活性を高めることもできる。さらに、特定の理
論に拘束されるものではないが、本明細書に開示されている免疫調節化合物は、サイトカ
インの活性化を通じて間接的に、また直接、ナチュラルキラー（「ＮＫ」）細胞とナチュ
ラルキラーＴ（「ＮＫＴ」）細胞に作用できるとともに、ＮＫ細胞が有益なサイトカイン
（ＩＦＮ−γなどであるが、これに限らない）を産生する能力を高めて、ＮＫ細胞とＮＫ
Ｔ細胞の細胞障害活性を高めることができる。

本発明で提供する各種方法のいくつかの実施形態では、参照は、治療化合物を対象に投
与する前に、その対象から得たコントロール試料を用いることによって調製し、そのコン
トロール試料は、試料と同じ供給源のものである。本発明で提供する各種方法の別の実施
形態では、参照は、がんではない健常な対象から得たコントロール試料を用いることによ
って調製し、そのコントロール試料は、試料と同じ供給源のものである。本発明で提供す
る各種方法の別の実施形態では、参照は、がんではない健常な対象群から得たコントロー
ル試料を用いることによって調製し、そのコントロール試料は、試料と同じ供給源のもの
である。本発明で提供する各種方法の別の実施形態では、参照は、がんである第２の対象
から得たコントロール試料を用いることによって調製し、そのコントロール試料は、試料
と同じ供給源のものである。本発明で提供する各種方法のさらに別の実施形態では、参照
は、がんの対象群から得たコントロール試料を用いることによって調製し、そのコントロ
ール試料は、試料と同じ供給源のものである。

本発明で提供する各種方法のいくつかの実施形態では、がんは、多発性骨髄腫（ＭＭ）
、リンパ腫または白血病である。いくつかの実施形態では、がんは、ＭＭである。いくつ
かの実施形態では、がんは、リンパ腫である。別の実施形態では、がんは、白血病である
。いくつかの実施形態では、白血病は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血
病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）で
ある。具体的実施形態では、白血病は、ＡＭＬである。具体的実施形態では、白血病は、
再発性であるか、難治性であるか、または従来療法に対して耐性である。いくつかの実施
形態では、がんは、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。

本発明で提供する方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＲＢＮに直接
または間接的に影響されるタンパク質である。特定の実施形態では、バイオマーカーは、
ＣＲＢＮに直接影響されるタンパク質（ＣＲＢＮ基質など）である。別の実施形態では、
バイオマーカーは、ＣＲＢＮに間接的に影響されるタンパク質（ＣＲＢＮ基質に影響され
る下流タンパク質など）である。本発明で提供する各種方法のいくつかの実施形態では、
バイオマーカーは、ＣＲＢＮ関連タンパク質（ＣＡＰ）である。いくつかの実施形態では
、このＣＡＰは、ＣＲＢＮの基質である。いくつかの実施形態では、ＣＡＰは、特定の条
件下におけるＣＲＢＮの結合パートナーである。いくつかの実施形態では、ＣＡＰは、Ｃ
ＲＢＮ基質の影響を受ける下流因子である。

いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）における
機能を有するものである。特定の実施形態では、バイオマーカーは、ＧＣＮ２関連シグナ
リング経路における機能を有するものである。別の実施形態では、バイオマーカーは、Ａ
ＴＦ４関連シグナリング経路における機能を有するものである。さらに別の実施形態では
、バイオマーカーは、ＩＲＥ１関連シグナリング経路における機能を有するものである。
さらに別の実施形態では、バイオマーカーは、ＸＢＰ１関連シグナリング経路における機
能を有するものである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ６関連シグ
ナリング経路における機能を有するものである。特定の実施形態では、バイオマーカーは
、アポトーシス経路における機能を有するものである。別の実施形態では、バイオマーカ
ーは、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構（ＮＭＤ）経路のＲＮＡ基質である。

いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ１及びＧＳＰＴ２からなる群か
ら選択したｅＲＦ３ファミリーメンバーである。いくつかの実施形態では、バイオマーカ
ーは、ＧＳＰＴ１及びＧＳＰＴ２からなる群から選択したｅＲＦ３ファミリーメンバーで
あり、そのバイオマーカーのレベルは、参照よりも低い。一実施形態では、バイオマーカ
ーは、ＧＳＰＴ１である。別の実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ２である。さ
らに別の実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ１であり、ＧＳＰＴ１のレベルは、
参照よりも低い。さらに別の実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ２であり、ＧＳ
ＰＴ２のレベルは、参照よりも低い。

特定の実施形態では、バイオマーカーは、ＩＫＺＦ１である。いくつかの実施形態では
、バイオマーカーは、ＩＫＺＦ１であり、ＩＫＺＦ１のレベルは、参照よりも低い。

特定の実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３及びＤＤＩＴ３からなる
群から選択されている。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ４、ＡＴＦ
３及びＤＤＩＴ３からなる群から選択されており、そのバイオマーカーのレベルは、参照
よりも高い。一実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ４である。別の実施形態では、
バイオマーカーは、ＡＴＦ３である。さらに別の実施形態では、バイオマーカーは、ＤＤ
ＩＴ３である。一実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ４であり、ＡＴＦ４のレベル
は、参照よりも高い。別の実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ３であり、ＡＴＦ３
のレベルは、参照よりも高い。さらに別の実施形態では、バイオマーカーは、ＤＤＩＴ３
であり、ＤＤＩＴ３のレベルは、参照よりも高い。

特定の実施形態では、バイオマーカーは、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物
及びＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物からなる群から選択されている。いくつかの実施形態で
は、バイオマーカーは、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物及びＳＲＳＦ６ Ｎ
ＭＤ転写産物からなる群から選択されており、そのバイオマーカーのレベルは、参照より
も高い。一実施形態では、バイオマーカーは、切断ＰＡＲＰである。別の実施形態では、
バイオマーカーは、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物である。さらに別の実施形態では、バイ
オマーカーは、ＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物である。一実施形態では、バイオマーカーは
、切断ＰＡＲＰであり、切断ＰＡＲＰのレベルは、参照よりも高い。別の実施形態では、
バイオマーカーは、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物であり、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物の
レベルは、参照よりも高い。さらに別の実施形態では、バイオマーカーは、ＳＲＳＦ６
ＮＭＤ転写産物であり、ＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物のレベルは、参照よりも高い。

本発明で提供する各種方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーのレベルは、そ
のバイオマーカーのタンパク質レベルを割り出すことによって測定する。

本発明で提供する各種方法の別の実施形態では、本発明で提供する方法は、試料内のタ
ンパク質と、バイオマーカータンパク質に免疫特異的に結合する第１の抗体とを接触させ
ることをさらに含む。

一実施形態では、本発明で提供する方法は、
（ｉ）第１の抗体に結合したバイオマーカータンパク質と、検出可能な標識を有する第
２の抗体とを接触させることであって、その第２の抗体が、バイオマーカータンパク質に
免疫特異的に結合するとともに、その第２の抗体が、バイオマーカータンパク質上のエピ
トープのうち、第１の抗体とは異なるエピトープに免疫特異的に結合する、前記接触させ
ることと、
（ｉｉ）バイオマーカータンパク質に結合した第２の抗体の存在を検出することと、
（ｉｉｉ）第２の抗体における検出可能な標識の量に基づき、バイオマーカータンパク
質の量を割り出すことと、をさらに含む。

別の実施形態では、本発明で提供する方法は、
（ｉ）バイオマーカータンパク質に結合した第１の抗体と、検出可能な標識を有する第
２の抗体とを接触させることであって、その第２の抗体が、第１の抗体に免疫特異的に結
合する、前記接触させることと、
（ｉｉ）第１の抗体に結合した第２の抗体の存在を検出することと、
（ｉｉｉ）第２の抗体における検出可能な標識の量に基づき、バイオマーカータンパク
質の量を割り出すことと、をさらに含む。

本発明で提供する各種方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーのレベルは、そ
のバイオマーカーのｍＲＮＡレベルを割り出すことによって測定する。本発明で提供する
各種方法の別の実施形態では、バイオマーカーのレベルは、そのバイオマーカーのｃＤＮ
Ａレベルを割り出すことによって測定する。

本発明で提供する各種方法のいくつかの実施形態では、治療化合物は、下記の式Ｉの化
合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１は、ハロ置換アリールであり、
Ｒ^２とＲ^３はそれぞれハロである。

一実施形態では、治療化合物は、
２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド、
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
、
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−ｐ−トリルアセトアミド、
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトア
ミド、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル
）アセトアミド、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセ
トアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトアミド、
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェ
ニル）アセトアミド、
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセト
アミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−ｏ−トリルアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド
、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２−（２−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル）アセトアミド、
２−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２
，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−ｍ−トリルアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシフェニル）アセト
アミド、
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセト
アミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド
、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン
−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトア
ミド、
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトア
ミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド
、
２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセト
アミド、
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
アセトアミド、
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）
アセトアミド、
２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメ
チル）フェニル）アセトアミド、
２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）
アセトアミド、
２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジ
オキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，
２−ジフルオロアセトアミド、
２−シクロヘキシル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２
，２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェ
ニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニ
ル）アセトアミド、
２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニ
ル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−モルホリノフェニル）アセトアミ
ド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフ
ェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオ
ロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−イソプロポキシフェニル）アセト
アミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフ
ェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）
アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェ
ニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェ
ニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフ
ェニル）アセトアミド、
２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフ
ルオロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメ
トキシ）フェニル）アセトアミド、
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセ
トアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ア
セトアミド、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセト
アミド、
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）アセ
トアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）アセ
トアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２−（３−エトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）アセ
トアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）アセ
トアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオ
ロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル
）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオ
ロアセトアミド、
２−シクロペンチル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２
，２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメ
チル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェ
ニル）アセトアミド、
２−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミ
ド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（メチルアミノ）フェニル）アセ
トアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−（トリフル
オロメチル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキシル）アセトア
ミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）
フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミ
ド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−
イル）メチル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）
エトキシ）フェニル）アセトアミド、
２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジ
オキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，
２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロピルピリジン−２−イル
）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（メチルスルホニル）エト
キシ）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロ
ピル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−フルオロプロパン−２−イ
ル）フェニル）アセトアミド、
２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２
−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）
メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）ア
セトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド、
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフ
ルオロアセトアミド、
２−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフル
オロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロポキシピリジン−２−イ
ル）アセトアミド、
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセ
トアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメ
トキシ）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロシクロヘキシル）アセト
アミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）
アセトアミド、
２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチルチオ）ピリ
ジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（メチルアミノ）エトキシ
）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジ
ヒドロピリダジン−３−イル）アセトアミド、
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（ピリミジン−４−イル）アセトアミド
、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）
エトキシ）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェ
ニル）アセトアミド、
２−（３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジ
ヒドロピリダジン−４−イル）アセトアミド及び
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）フェニル）アセトアミドからなる群から選択されている。

具体的実施形態では、治療化合物は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２
，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル
）−２，２−ジフルオロアセトアミド（化合物Ｄ）、またはその立体異性体もしくは立体
異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プ
ロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形である。

別の具体的実施形態では、治療化合物は、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２
−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）
メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（化合物Ｅ）、またはその立体異性体もしく
は立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポロー
グ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形である。

４．図面の簡単な説明
図１Ａ及び１Ｂには、化合物Ｄが、各種のＡＭＬ細胞株において、ＧＳＰＴ１の分解を誘導したことが示されている。図１Ａには、ＮＢ４細胞株において、化合物Ｄが、ＧＳＰＴ１とＩＫＺＦ１の分解（プロテアソームインヒビターＭＧ１３２によってブロックできる）を誘導したことが示されている。図１Ａには、ポマリドミドとレナリドミドが、ＩＫＺＦ１の分解を誘導したが、ＧＳＰＴ１レベルには有意な作用は及ぼさなかったことも示されている。図１Ｂには、化合物Ｄが、ＨＮＴ−３４、ＫＧ−１、ＨＬ−６０及びＵ９３７を含む４つの異なるＡＭＬ細胞株において、ＧＳＰＴ１の分解を様々な程度で誘導したことが示されている。図１Ｂには、化合物Ｄが、非感受性ＡＭＬ細胞株ＯＣＩ−ＡＭＬ３において、ＧＳＰＴ１に対してほとんど作用を及ぼさなかったことも示されている。

図２Ａ〜２Ｄには、ＯＣＩ−ＡＭＬ２細胞とＭＯＬＭ−１３細胞において、化合物Ｄの抗増殖作用と、化合物Ｄの誘導による、ＧＳＰＴ１の分解が、ＣＲＢＮ依存性であることが示されている。図２Ａ及び２Ｂには、ＯＣＩ−ＡＭＬ２細胞（図２Ａ）とＭＯＬＭ−１３細胞（図２Ｂ）において、化合物Ｄの抗増殖作用が、ＣＲＢＮ依存性であることが示されている。図２Ｃ及び２Ｄには、ＯＣＩ−ＡＭＬ２細胞（図２Ｃ）とＭＯＬＭ−１３細胞（図２Ｄ）において、化合物Ｄの誘導による、ＧＳＰＴ１の分解が、ＣＲＢＮ依存性であることが示されている。

図３Ａ〜３Ｃには、ＧＳＰＴ１の安定化により、化合物Ｄの抗増殖作用が阻害されたことが示されている。図３Ａには、完全長ＧＳＰＴ１と、１〜１３８番目のアミノ酸が欠失したＧＳＰＴ１の配列が示されている。図３Ｂには、ＨＡ−ＧＳＰＴ１−Ｇ５７５ＮとＨＡ−ＧＳＰＴ１−Δ（１−１３８）−Ｇ５７５ＮにおけるＧ５７５Ｎという変異によって、化合物Ｄの誘導による、ＨＡ−ＧＳＰＴ１とＨＡ−ＧＳＰＴ１−Δ（１−１３８）の分解が防止されたことが示されている。図３Ｃには、安定化したＧＳＰＴ１−Ｇ５７５ＮとＧＳＰＴ１−Δ（１−１３８）−Ｇ５７５Ｎの過剰発現によって、化合物Ｄの抗増殖作用が阻害されたことが示されている。

図４Ａ〜４Ｋには、各種細胞株において、ＧＳＰＴ１特異的ｓｈＲＮＡによって、ＧＳＰＴ１の発現がノックダウンされ、細胞の増殖が阻害されたことが示されている。図４Ａには、ＧＳＰＴ１特異的ｓｈＲＮＡ（ｓｈＧＳＰＴ１−１、ｓｈＧＳＰＴ１−２、ｓｈＧＳＰＴ１−３及びｓｈＧＳＰＴ１−４など）を発現する２９３ＦＴヒト胎児腎細胞において、様々な程度で細胞の増殖が阻害されたことと、ｓｈＧＳＰＴ１−４を用いてＧＳＰＴ１を枯渇したところ、ｅＲＦ１とＣＲＢＮのレベルが低下したことが示されている。図４Ｂ〜４Ｋには、ＫＧ１（図４Ｂ及び４Ｅ）、Ｕ９３７（図４Ｃ及び４Ｅ）、ＮＢ−４（図４Ｄ及び４Ｅ）、Ｋａｓｕｍｉ−１（図４Ｆ及び４Ｉ）、ＨＬ−６０（図４Ｇ及び４Ｉ）、ＭＶ−４−１１（図４Ｈ及び４Ｉ）、ならびにＯＣＩ−ＡＭＬ３（図４Ｊ及び４Ｋ）を含む７つのＡＭＬ細胞株において、ＧＳＰＴ１の発現がノックダウンされたこと（図４Ｅ、４Ｉ及び４Ｋ）と、細胞の成長が阻害されたこと（図４Ｂ〜４Ｄ、４Ｆ、４Ｈ及び４Ｊ）が示されている。

図５Ａ〜５Ｈには、各種のＡＭＬ細胞株において、ＧＳＰＴ１の過剰発現によって、化合物Ｄの抗増殖作用が低下したことが示されている。図５Ａ〜５Ｄには、ヒト組織球性リンパ腫細胞株Ｕ９３７（図５Ａ及び５Ｂ）と、急性骨髄性白血病細胞株ＭＯＬＭ−１３（図５Ｃ及び５Ｄ）において、化合物Ｄ（図５Ａ及び５Ｃ）と化合物Ｅ（図５Ｂ及び５Ｄ）によって、細胞の増殖が阻害されたことと、ゲノム編集ツールのＣＲＩＳＰＲを用いてＣＲＢＮを枯渇させることによって、抗増殖作用が妨げられたとともに、ＥＦ１ａプロモーターによって、外因性ＧＳＰＴ１を過剰発現させることによって、抗増殖作用が劇的に低下したことが示されている。図５Ｅ〜５Ｈには、ＯＣＩ−ＡＭＬ２細胞（図５Ｅ及び５Ｆ）とＭＯＬＭ−１３細胞（図５Ｇ及び５Ｈ）において、ＧＳＰＴ１（図５Ｆ及び５Ｈ）の過剰発現によって、化合物Ｄ（図５Ｅ及び５Ｇ）の抗増殖作用が低下したことが示されている。

図６Ａ〜６Ｅには、ＧＳＰＴ１の枯渇によって、急性骨髄性白血病細胞株ＡＭＬ３及びＫＧ１が、化合物Ｄと化合物Ｅに感作されたことが示されている。図６Ａ〜６Ｄには、ＫＧ１細胞（図６Ａ及び６Ｂ）とＡＭＬ細胞（図６Ｃ及び６Ｄ）において、ＧＳＰＴ１の発現をｓｈＧＳＰＴ１−１またはｓｈＧＳＰＴ１−３によってダウンレギュレーションしたところ、化合物Ｄ（図６Ａ及び６Ｃ）と化合物Ｅ（図６Ｂ及び６Ｄ）が、特に高濃度で、抗増殖作用を示したことと、その抗増殖作用が向上したことが示されている。図６Ｅには、ｓｈＧＳＰＴ１−１とｓｈＧＳＰＴ１−３の両方によって、ＧＳＰＴ１とｅＲＦ１の発現が低下したことが示されている。

図７Ａ及び７Ｂには、ヒト急性骨髄芽球性白血病細胞株ＫＧ１において、化合物Ｄの誘導による小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）が、アポトーシス細胞死よりも先に生じたことが示されている。図７Ａには、化合物Ｄによって、ＧＳＰＴ１とＢＩＰ（ＣＴ−ＲｍＡｂによって検出した場合）の分解が誘導されたことが示されている。図７Ｂには、化合物Ｄによる処置に応答して、ｐ−ｅＩＦ２α、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断カスパーゼ３及び切断ＰＡＲＰのレベルが上昇したことが示されている。

図８Ａ及び８Ｂには、ＫＧ１細胞において、化合物Ｄと化合物Ｅによって、アポトーシスが誘導されたことが示されている。図８Ａには、化合物Ｄと化合物Ｅの両方によって、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２及びＢＩＰ（ＣＴ−Ａｂによって検出した場合）のレベルが低下したことが示されている。図８Ｂには、化合物Ｄと化合物Ｅの両方によって、ＡＴＦ−３、ＤＤＩＴ３、切断カスパーゼ３及び切断ＰＡＲＰのレベルが上昇したことが示されている。

図９Ａ及び９Ｂには、ＫＧ１細胞において、アポトーシスマーカーの出現よりも先に、化合物Ｄの誘導による、ＡＴＦ４経路の活性化が生じたことが示されている。図９Ａには、化合物Ｄによって、ＧＳＰＴ１の分解が誘導されたとともに、化合物Ｄによる処置から２時間後には、ｐ−ｅＩＦ２α、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３及びＣＨＯＰ（すなわちＤＤＩＴ３）のレベルが上昇したことが示されている。図９Ｂには、化合物Ｄによる処置からおよそ６時間後に、切断カスパーゼ８、切断カスパーゼ９、切断カスパーゼ３、切断カスパーゼ７及び切断ＰＡＲＰのようなアポトーシスマーカーのレベルが上昇したことが示されている。

図１０Ａ及び１０Ｂには、ＯＣＩ−ＡＭＬ２細胞において、ＧＳＰＴ１の安定化によって、化合物Ｄによる、ＡＴＦ４経路の活性化が阻止されたことが示されている。図１０Ａには、ＨＡ−ＧＳＰＴ１−Ｇ５７５ＮとＨＡ−ＧＳＰＴ１−Δ（１−１３８）−Ｇ５７５ＮにおけるＧ５７５Ｎという変異によって、化合物Ｄの誘導による、ＨＡ−ＧＳＰＴ１とＨＡ−ＧＳＰＴ１−Δ（１−１３８）の分解が防止されたことが示されている。ｐ−ｅＩＦ２α、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＣＨＯＰ／ＤＤＩＴ３（図１０Ａ）、切断カスパーゼ８、切断カスパーゼ９、切断カスパーゼ３、切断カスパーゼ７及び切断ＰＡＲＰ（図１０Ｂ）のレベルが変化しなかったことによって示されているように、ＧＳＰＴ１の安定化によって、化合物Ｄによる、ＡＴＦ４とアポトーシス経路の活性化が阻止された。

ＫＧ−１細胞において、化合物Ｄによって、ＡＴＦ４経路が活性化されたことが示されている。

ＫＧ−１細胞において、化合物Ｄによって、ＩＲＥ１経路とＡＴＦ６経路が活性化されたことが示されている。

Ｕ９３７細胞において、ＰＥＲＫの消失によって、ＴＧの誘導によるＵＰＲとアポトーシスが遅延したことが示されている。

Ｕ９３７細胞では、ＰＥＲＫの消失によって、化合物Ｄの誘導によるＵＰＲとアポトーシスが影響を受けなかったことが示されている。

Ｕ９３７細胞において、ＧＣＮ２の消失によって、化合物Ｄの誘導による、ＡＴＦ４と切断カスパーゼ３の増大がブロックされたことが示されている。

Ｕ９３７細胞において、ＧＣＮ２の枯渇によって、化合物Ｄによる、アポトーシスの用量依存的な誘導が妨げられたことが示されている。

Ｕ９３７細胞において、化合物Ｄによって、ＡＴＦ４とアポトーシス経路の活性化が時間依存的に誘導されたことと、ＧＣＮ２の枯渇によって、これらの作用が妨げられたことが示されている。

図１８Ａ及び１８Ｂには、ＡＭＬ細胞株ＯＣＩ−ＡＭＬ２（図１８Ａ）とＭＶ−４−１１（図１８Ｂ）において、ＧＣＮ２のノックアウトによって、化合物Ｄの誘導による、ＡＴＦ−４経路とアポトーシスの誘導が阻止されたことが示されている。

ＯＣＩ−ＡＭＬ２細胞において、化合物Ｄの誘導によるアポトーシスには、ＨＲＩが不要であることが示されている。

ＯＣＩ−ＡＭＬ２細胞において、化合物Ｄの誘導によるアポトーシスには、ＰＫＲが不要であることが示されている。

ＩＲＥ１の除去によって、ＴＧ（上のパネル）または化合物Ｄ（下のパネル）の誘導による、ＸＢＰ１の蓄積が防止されたことが示されている。

化合物Ｄによる、ＡＴＦ４経路の活性化とアポトーシスの誘導には、ＩＲＥ１が不要であることが示されている。

同じ遺伝的背景を有するＵ９３７細胞において、ＧＣＮ２の消失によって、化合物Ｄによるアポトーシスの誘導が妨げられたことが示されている。

ＧＣＮ２の過剰発現によって、化合物Ｄに対する細胞の感度が低下したことが示されており、これは、ＡＴＦ４経路の低レベルの慢性的活性化によるものと見られる。

図２５Ａ〜２５Ｃには、Ｕ９３７ ＧＣＮ２ノックアウト細胞において、野生型のＧＣＮ２の再導入によって、化合物Ｄの誘導による、ＡＴＦ−４経路の活性化、アポトーシス及び抗増殖性が回復したが、変異体ＧＣＮ２の再導入によっては回復しなかったことが示されている。図２５Ａには、Ｕ９３７クローン３細胞と、ＧＣＮ２−／− ４−３によるＧＣＮ２ノックアウトＵ９３７細胞と、ＥＦ１ａ−ＧＣＮ２をトランスフェクションしたＧＣＮ２ノックアウトＵ９３７細胞と、ＰＧＫ−ＧＣＮ２をトランスフェクションしたＧＣＮ２ノックアウトＵ９３７細胞とを播種した４８ウェルプレート中のＣｅｌｌ ＴｉｔｅｒＧｌｏが示されている。図２５Ｂには、野生型のＧＣＮ２の再導入によって、化合物Ｄの誘導による、ＡＴＦ−４経路の活性化とアポトーシスが回復したが、変異体ＧＣＮ２の再導入によっては回復しなかったことが示されている。図２５Ｃには、野生型のＧＣＮ２の再導入によって、化合物Ｄの抗増殖作用が回復したが、変異体ＧＣＮ２の再導入によっては回復しなかったことが示されている。

図２６Ａ及び２６Ｂには、翻訳リードスルーが、ｐ−ｅＩＦ２αレベルの上昇の原因ではないことが示されている。図２６Ａには、化合物ＤとＧ４１８によって、翻訳リードスルーが同程度のレベルで誘導されたことが示されている。図２６Ｂには、化合物Ｄによって、ｐ−ｅＩＦ２αレベルが上昇したが、Ｇ４１８による影響はなかったことが示されている。

ＡＴＦ４、ＡＴＦ３及びＤＤＩＴ３が、化合物Ｄ及び化合物Ｅの誘導によるアポトーシスの予測バイオマーカーとして機能することと、化合物Ｄまたは化合物Ｅによる処理に応答して、ＧＳＰＴ１のレベルが低下し、ｐ−ｅＩＦ２α、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断カスパーゼ３及び切断ＰＡＲＰのレベルが上昇したことが示されている。

図２８Ａ及び２８Ｂには、ＧＳＰＴ１を、ＰＢＭＣにおける化合物の毒性のバイオマーカーとして使用できることが示されている。図２８Ａには、正常な末梢血単核球（ＰＢＭＣ）における化合物の毒性の予測が示されている。図２８Ａには、化合物Ｄと化合物Ｅによって、ＧＳＰＴ１の発現が低下したが、ｐ−ｅＩＦ２α、ＡＴＦ３（スプライシングバリアント中の可能性が高い）及びＤＤＩＴ３のレベルが上昇し、その結果、切断カスパーゼ３の増大により、カスパーゼ３が活性化したことが示されている。そして、その切断カスパーゼ３が、ＰＡＲＰを切断することによってＰＡＲＰを不活化し、アポトーシスを誘導した。図２８Ｂには、２人の正常なドナー（ＩＤ番号４３２８及び４３７９）と２人のＡＭＬ患者（ＩＤ番号１１ＳＨ及び０９Ｐ６）から得たＰＢＭＣにおいて、化合物Ｄによる処置に応答したＧＳＰＴ１レベルが示されている。

図２９Ａ〜２９Ｊには、各種のＡＭＬ細胞株において、化合物Ｄが、ＵＰＲ経路の活性化とＮＭＤ経路の阻害に及ぼした作用が示されている。図２９Ａ〜２９Ｆには、ＫＧ−１細胞において、化合物Ｄによる処理が、ＵＰＲ経路とＮＭＤ経路に及ぼした作用が示されている。図２９Ａ及び２９Ｂには、化合物Ｄによって、ＡＴＦ３（図２９Ａ）とＤＤＩＴ３（ＣＨＯＰ）（図２９Ｂ）のｍＲＮＡレベルが上昇したことが示されている。図２９Ｃ及び２９Ｄには、化合物Ｄによって、ＳＲＳＦ３−１（ＮＭＤ転写産物）（図２９Ｃ）のｍＲＮＡレベルが上昇したが、ＳＲＳＦ３−３（正常転写産物）（図２９Ｄ）のｍＲＮＡレベルは上昇しなかったことが示されている。図２９Ｅ及び２９Ｆには、化合物Ｄによって、ＳＲＳＦ６−１（ＮＭＤ転写産物）（図２９Ｅ）のｍＲＮＡレベルが上昇したが、ＳＲＳＦ６−３（正常転写産物）（図２９Ｆ）のｍＲＮＡレベルは上昇しなかったことが示されている。図２９Ｇ〜２９Ｊには、ＨＬ−６０細胞において、化合物Ｄによる処理が、ＵＰＲ経路とＮＭＤ経路に及ぼす作用が示されている。化合物Ｄによって、ＡＴＦ３（図２９Ｇ）、ＤＤＩＴ３（ＣＨＯＰ、図２９Ｈ）、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物（図２９Ｉ）、ＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物（図２９Ｊ）のレベルが上昇したが、ＳＲＳＦ３非ＮＭＤ（正常）転写産物（図２９Ｉ）及びＳＲＳＦ６非ＮＭＤ（正常）転写産物（図２９Ｊ）は上昇しなかった。

図３０Ａ〜３０Ｄには、ＫＧ−１（図３０Ａ及び３０Ｂ）とＨＬ−６０（図３０Ｃ及び３０Ｄ）における、ＧＳＰＴ１の減少、ＵＰＲ経路の活性化及びＮＭＤ経路の阻害と、アポトーシス誘導との相関関係が示されている。図３０Ａ〜３０Ｃでは、２４時間時点におけるカスパーゼ３／７の活性化が、８時間時点におけるＧＳＰＴ１タンパク質の低下と、ＡＴＦ３、ＣＨＯＰ、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物及びＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物の向上と比較されている。図３０Ｂ〜３０Ｄでは、４８時間時点におけるカスパーゼ３／７の活性化が、８時間時点におけるＧＳＰＴ１タンパク質の低下と、ＡＴＦ３、ＣＨＯＰ、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物及びＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物の向上と比較されている。

図３１Ａ及び３１Ｂには、試験したＡＭＬ細胞株のうち最も感受性の高いＨＮＴ−３４において、化合物Ｄによって、アポトーシスが誘導されたことが示されている。図３１Ａには、異なる処理時間長における化合物Ｄのアポトーシス誘導のＥＣ_５０値が示されている。図３１Ｂには、異なる処理時間長において、各種濃度の化合物Ｄによって誘導されたアポトーシスレベルが示されている。

図３２Ａ〜３２Ｇには、ＨＮＴ−３４細胞においては、化合物Ｄによって、ＵＰＲ経路が誘導され、その後、アポトーシスが誘導された（図３２Ａ〜３２Ｅ）が、ＰＢＭＣにおいては、作用が低下した（図３２Ｆ及び３２Ｇ）ことが示されている。図３２Ａには、各種濃度の化合物Ｄによる異なる時間長での処置に応答したＨＮＴ−３４細胞中のＧＳＰＴ１、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３及びＰＡＲＰのウエスタンブロット解析が示されている。図３２Ｂ〜３２Ｅでは、ＧＳＰＴ１（図３２Ｂ）、ＡＴＦ３（図３２Ｃ）、ＡＴＦ４（図３２Ｄ）及び切断ＰＡＲＰ（図３２Ｅ）のウエスタンブロット強度が定量されている。図３２Ｆには、各種濃度の化合物Ｄによる異なる時間長での処置に応答したＰＢＭＣにおけるＧＳＰＴ１のウエスタンブロット解析が示されている。図３２Ｇでは、ＰＢＭＣにおけるＧＳＰＴ１のウエスタンブロット強度が定量されている。

図３３Ａ〜３３Ｄには、ＨＮＴ−３４細胞（図３３Ａ及び３３Ｃ）とＰＢＭＣ（図３３Ｂ及び３３Ｄ）において、各種濃度の化合物Ｄによる異なる時間長での処置に応答したＡＴＦ３（図３３Ａ及び３３Ｂ）とＤＤＩＴ３（図３３Ｃ及び３３Ｄ）のｍＲＮＡレベルが示されている。

ＨＮＴ−３４細胞において、化合物ＤがＧＳＰＴ１の発現に時間依存的及び濃度依存的に及ぼす作用が示されている。

図３５Ａ〜３５Ｄには、９つのＡＭＬ細胞株パネルにおいて、４時間（図３５Ａ）、８時間（図３５Ｂ）、２０時間（図３５Ｃ）及び２４時間（図３５Ｄ）の処置で、化合物ＤがＧＳＰＴ１の発現に濃度依存的に及ぼす作用が示されている。

ＡＭＬ細胞パネルにおけるＧＳＰＴ１レベルの低下とアポトーシスの誘導との正の関連性が示されている。

５．発明を実施するための形態
本発明で提供する方法は、生体試料中の特定の分子（例えば、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡまた
はタンパク質）のレベルの変化、例えば、レベルの上昇及び／またはレベルの低下を用い
て、がん（例えば、ＭＤＳ、リンパ腫、ＭＭまたは白血病）であるかまたはがんの疑いの
ある対象の、治療化合物（例えば化合物Ｄもしくは化合物Ｅ、またはその立体異性体もし
くは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポロ
ーグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形）に対する応答性を
予測できるという発見に部分的に基づいている。

５．１ 定義
本明細書で使用する場合、「がん」という用語としては、固形がんと血液がんが挙げら
れるが、これらに限らない。「がん」という用語は、組織または器官の疾患を指し、膀胱
、骨、血液、脳、乳房、頸部（ｃｅｒｖｉｘ）、胸部、大腸、子宮内膜、食道、眼、頭部
、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口腔、頸部（ｎｅｃｋ）、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、皮
膚、胃、精巣、咽喉及び子宮の癌が挙げられるが、これらに限らない。具体的ながんとし
ては、進行性悪性腫瘍、アミロイドーシス、神経芽腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性
脳転移、多形性膠芽腫、神経膠肉腫、脳幹グリオーマ、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性グリ
オーマ、再発悪性グリオーマ、退形成星性細胞腫、退形成乏突起神経膠腫、神経内分泌腫
瘍、直腸腺癌、大腸癌（ステージ３及びステージ４の大腸癌を含む）、切除不能な大腸癌
、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジ
キンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、皮膚Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞
リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、悪性メラノーマ、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候
群、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲ
ルハンス細胞組織球増殖症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン抵抗性前
立腺癌、切除後のハイリスク軟部組織肉腫、切除不能な肝細胞癌、ワルデンシュトレーム
型マクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無症候性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非
依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ステージＩＶ非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性
前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、
ならびに平滑筋腫が挙げられるが、これらに限らない。

本明細書で使用する場合、「腫瘍」という用語は、悪性または良性を問わず、すべての
腫瘍性細胞の成長及び増殖と、すべての前がん細胞、前がん組織、がん細胞及びがん組織
を指す。「腫瘍性」とは、本明細書で使用する場合、悪性か良性かを問わず、いずれの形
態の異常調節細胞または無秩序細胞の成長であって、その結果、異常な組織の成長に至る
ものを指す。したがって、「腫瘍性細胞」には、異常調節細胞または無秩序細胞が成長し
ている悪性細胞と良性細胞が含まれる。

本明細書で使用する場合、「血液がん」または「血液の悪性腫瘍」とは、体の造血系及
び免疫系（骨髄及びリンパ組織）のがんを指す。このようながんとしては、白血病、リン
パ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫ともいう）及び骨髄腫が挙
げられる。一実施形態では、骨髄腫は、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、
白血病は、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、成人
Ｔ細胞白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、骨髄異形成症、骨髄増
殖性疾患、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、１型ヒトリンパ
球向性ウイルス（ＨＴＬＶ−１）白血病、肥満細胞症またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血
病である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リン
パ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫、小非分割細胞性リンパ腫、１型ヒトリ
ンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ−１）白血病／リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ
細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、マントル細胞リンパ腫
（ＭＣＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ＡＩＤＳ関連
性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ
細胞リンパ腫、形質転換リンパ腫、縦隔原発（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁
帯リンパ腫、リヒタートランスフォーメーション、節性辺縁帯リンパ腫またはＡＬＫ陽性
大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態では、血液がんは、例えば、ＤＬＢＣＬ、濾
胞性リンパ腫または辺縁帯リンパ腫を含む緩慢性リンパ腫である。

「白血病」という用語は、造血組織の悪性新生物を指す。白血病としては、慢性リンパ
性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄
芽球性白血病が挙げられるが、これらに限らない。白血病は、再発性であることも、難治
性であることも、または従来療法に対して耐性であることもできる。

「骨髄異形成症候群」という用語は、血液の１つ以上の細胞成分（赤血球、白血球（リ
ンパ球以外）及び血小板（またはその前駆細胞である巨核球））の産生異常によって特徴
付けられる血液の状態を指し、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴うＲＡ（ＲＡＲＳ）
、芽球過剰のＲＡ（ＲＡＥＢ）、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ）、
単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＵＤ）、分類不能型骨髄異形成症候
群（ＭＤＳ−Ｕ）、ｄｅｌ（５ｑ）単独の染色体異常を伴う骨髄異形成症候群、治療関連
骨髄性腫瘍及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）という障害が含まれる。

本明細書で使用する場合、「前骨髄球性白血病」または「急性前骨髄球性白血病」とは
、骨髄系の細胞における成熟血液細胞不全と、前骨髄球という未熟細胞の過剰が見られる
、骨髄の悪性腫瘍を指す。この白血病は通常、１５番染色体と１７番染色体の領域の転座
によって特徴付けられる。

本明細書で使用する場合、「急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）」（「急性リンパ芽球性白
血病」としても知られている）とは、初期の無顆粒白血球細胞、すなわちリンパ球の異常
な成長と発生を原因とする悪性疾患を指す。

本明細書で使用する場合、「Ｔ細胞白血病」とは、Ｔリンパ球またはＴ細胞という、リ
ンパ系の特定の細胞が悪性化している疾患を指す。Ｔ細胞は、正常時には、ウイルス感染
細胞と、外来細胞と、がん細胞を攻撃するとともに、免疫応答を調節する物質を産生する
ことができる白血球細胞である。

本明細書で使用する場合、かつ別段の定めのない限り、「治療する」、「治療すること
」及び「治療」という用語は、患者が特定のがんを罹患しているときに行う処置であって
、がんの重症度を低下させるか、またはがんの進行を遅らせるか、もしくはゆっくりにす
る処置を指す。

「感受性」または「感受性を有する」という用語は、化合物による治療について使用す
る場合には、治療する腫瘍または疾患の進行の抑制または低下における、化合物の有効性
の程度を指す相対的な用語である。例えば、「感受性の向上」という用語は、化合物との
関連で、細胞または腫瘍の治療について使用する場合には、腫瘍を治療する有効性が少な
くとも約５％以上向上することを指す。

本明細書で使用する場合、「化合物」及び「治療化合物」という用語は、同義的に用い
られており、式Ｉの化合物が含まれる。化合物の非限定的な例としては、下記の５．７項
で開示されているものが挙げられる。

本明細書で使用する場合、かつ別段の定めのない限り、化合物の「治療上有効な量」と
いう用語は、がんの治療もしくは管理の際に治療効果をもたらすか、またはがんの存在と
関連する１つ以上の症状を遅らせたり、もしくは最小限にしたりするのに十分な量である
。化合物の治療上有効な量とは、単独の治療剤、または他の療法と組み合わせる治療剤の
量であって、がんの治療または管理の際に治療効果をもたらす量を意味する。「治療上有
効な量」という用語は、治療法全体を改善したり、がんの症状もしくは原因を軽減もしく
は回避したり、または別の治療剤の治療有効性を高めたりする量を含むことができる。こ
の用語は、生体分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡもしくはＤＮＡ）、細胞、組織
、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答であって、研究者、獣医、医師または
臨床医によって求められている応答を誘発するのに十分な化合物量も指す。

「応答性」または「応答する」という用語は、治療に関して使用する場合には、治療す
る疾患、例えばＭＭまたはＡＭＬの症状の抑制または軽減における治療有効性の程度を指
す。例えば、「応答性の向上」という用語は、細胞または対象の治療に関して使用する場
合には、当該技術分野において知られているいずれかの方法を用いて測定したときに、疾
患の症状を抑制または軽減する有効性が、対照の治療（例えば、同じ細胞もしくは対象、
または異なる細胞もしくは対象の治療）よりも向上することを指す。特定の実施形態では
、この有効性の向上は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、
少なくとも約３０％、少なくとも約４０％または少なくとも約５０％である。

本明細書で使用する場合、「対象の有効な応答」、「患者の有効な応答」及び「患者の
腫瘍の有効な応答」という用語は、患者に対する治療効果がいずれかに向上することを指
す。「患者の腫瘍の有効な応答」は、例えば、腫瘍の進行速度が約５％、約１０％、約２
５％、約５０％または約１００％低下することであることができる。「患者の腫瘍の有効
な応答」は、例えば、がんの身体的症状が約５％、約１０％、約２５％、約５０％または
約１００％軽減することであることができる。「患者の腫瘍の有効な応答」は、例えば、
遺伝子の発現、細胞数、アッセイ結果、腫瘍のサイズなどのいずれかの好適な手段によっ
て測定した場合に、患者の応答が、約５％、約１０％、約２５％、約５０％、約１００％
、約２００％または約２００％超向上することであることができる。

がんまたはがん関連疾患の改善は、完全な応答または部分的な応答として特徴付けるこ
とができる。「完全な応答」とは、臨床的に検出可能な疾患が見られないとともに、いず
れかの過去の異常な放射線検査結果、骨髄及び脳脊髄液（ＣＳＦ）または異常なモノクロ
ーナルタンパク質測定値が正常化することを指す。「部分的な応答」とは、新たな病変の
ない状態で、すべての測定可能な腫瘍量（すなわち、対象に存在する悪性細胞の数、腫瘍
塊の体積測定値、または異常なモノクローナルタンパク質の量）が、少なくとも約１０％
、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９
０％減少することを指す。「治療」という用語では、完全な応答と部分的な応答の両方が
想定されている。

「見込み」という用語は概して、ある事象の確率の上昇を指す。「見込み」という用語
では、患者の腫瘍の応答の有効性に関して使用する場合には、概して、腫瘍の進行速度ま
たは腫瘍細胞の成長速度が低下する確率の上昇が想定されている。「見込み」という用語
は、患者の腫瘍の応答の有効性に関して使用する場合には、概して、腫瘍治療の進展の増
大を証明し得る指標（ｍＲＮＡまたはタンパク質の発現など）の向上も意味することがで
きる。

「予測する」という用語は概して、事前に判断したり、見定めたりすることを意味する
。がん治療の有効性を「予測する」ために使用する場合には、例えば、「予測する」とい
う用語は、最初、治療の開始前、または治療期間が実質的に進む前に、がん治療の転帰の
見込みを判断できることを意味することができる。

「モニタリングする」という用語は、本明細書で使用する場合、概して、活性の管理、
監督、統制、観察、追跡または監視を指す。例えば、「化合物の有効性をモニタリングす
る」という用語は、患者または腫瘍細胞培養液のがんを治療する有効性を追跡することを
指す。同様に、「モニタリングする」という用語は、個別に、または臨床試験において、
患者コンプライアンスに関して使用する場合には、患者が実際に、処方どおりに試験薬を
服用していることを追跡または確認することを指す。モニタリングは、例えば、ｍＲＮＡ
またはタンパク質バイオマーカーの発現を追跡することによって行うことができる。

「腫瘍」とは、本明細書で使用する場合、悪性か良性かを問わず、すべての腫瘍性細胞
の成長及び増殖と、すべての前がん細胞、前がん組織、がん細胞及びがん組織を指す。「
腫瘍性」とは、本明細書で使用する場合、悪性か良性かを問わず、いずれの形態の異常調
節細胞または無秩序細胞の成長であって、その結果、異常な組織の成長に至るものを指す
。したがって、「腫瘍性細胞」には、異常調節細胞または無秩序細胞が成長している悪性
細胞と良性細胞が含まれる。

本明細書で使用する場合、「セレブロン関連タンパク質」または「ＣＡＰ」とは、直接
もしくは間接的に、セレブロン（ＣＲＢＮ）と相互作用するか、またはＣＲＢＮに結合す
るタンパク質を指す。例えば、この用語は、セレブロンに直接結合するいずれかのタンパ
ク質と、ＣＲＢＮ経路の間接的な下流エフェクターであるいずれかのタンパク質を指す。
特定の実施形態では、「セレブロン関連タンパク質」または「ＣＡＰ」は、ＣＲＢＮの基
質、例えば、ＣＲＢＮを伴うＥ３ユビキチンリガーゼ複合体のタンパク質基質、またはそ
の下流基質である。いくつかの実施形態では、「セレブロン関連タンパク質」または「Ｃ
ＡＰ」は、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ１、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３またはＤＤＩＴ３
である。

「調節する」という用語は、本明細書で使用する場合、分子の活性または生体機能を制
御すること（分子の活性または生体機能を高めたり、または低下させたりすることなど）
を指す。

「がん」及び「がん性」という用語は、無秩序細胞の成長によって典型的に特徴付けら
れる、哺乳動物の生理的状態を指すか、またはこの状態を記述するものである。がんの例
としては、血液がん（例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫及び白血病）と、固形がんが挙げ
られるが、これらに限らない。

「難治性」または「耐性」という用語は、強力な治療の後でも、患者のリンパ系、血液
及び／または造血組織（例えば骨髄）に、残存がん細胞（例えば、白血病細胞またはリン
パ腫細胞）がある状況を指す。

「再発した」という用語は、治療後にがんが寛解した患者のリンパ系、血液及び／また
は造血組織（例えば骨髄）で、がん細胞（例えば、白血病細胞またはリンパ腫細胞）が再
発したとともに、正常な血液細胞が減少した状態を指す。

「生物学的マーカー」または「バイオマーカー」は、検出されることで、特定の生体状
態（例えば、がんの存在など）を示す物質である。いくつかの実施形態では、バイオマー
カーは、個別に判定できる。別の実施形態では、いくつかのバイオマーカーを同時に測定
できる。

いくつかの実施形態では、「バイオマーカー」によって、疾患のリスクもしくは進行、
または所定の治療に対する疾患の感受性と相関し得るｍＲＮＡ発現レベルの変化が示され
る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｍＲＮＡまたはｃＤＮＡなどの核酸で
ある。

追加の実施形態では、「バイオマーカー」によって、疾患のリスクもしくは進行、また
は治療に対する患者の感受性と相関し得るポリペプチドまたはタンパク質の発現レベルの
変化が示される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ポリペプチドもしくはタ
ンパク質、またはその断片であることができる。特定のタンパク質の相対レベルは、当該
技術分野において知られている方法によって割り出すことができる。例えば、抗体ベース
の方法（イムノブロット、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）または他の方法など）を使
用することができる。

「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、本明細書で同義的に用いられてい
る場合、ペプチド結合によって連なって結合している３つ以上のアミノ酸のポリマーを指
す。「ポリペプチド」という用語には、タンパク質、タンパク質断片、タンパク質類似体
、オリゴペプチドなどが含まれる。「ポリペプチド」という用語は、本明細書で使用する
場合、ペプチドも指すこともできる。ポリペプチドを構成するアミノ酸は、天然由来であ
っても、合成したものであってもよい。ポリペプチドは、生体試料から精製できる。ポリ
ペプチド、タンパク質またはペプチドには、修飾ポリペプチド、修飾タンパク質及び修飾
ペプチド、例えば、グリコポリペプチド、グリコタンパク質もしくはグリコペプチド、ま
たはリポポリペプチド、リポタンパク質もしくはリポペプチドも含まれる。

本明細書で同義的に用いられている場合、「抗体」、「免疫グロブリン」または「Ｉｇ
」という用語には、完全にアセンブルされた抗体と、抗原に特異的に結合する能力を保持
している抗体断片が含まれる。本発明で提供する抗体としては、合成抗体、モノクローナ
ル抗体、ポリクローナル抗体、組み換え作製した抗体、多特異性抗体（二重特異性抗体を
含む）、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、イントラボディ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）
（例えば、単特異性ｓｃＦｖ、二重特異性ｓｃＦｖなどを含む）、ラクダ化抗体、Ｆａｂ
断片、Ｆ（ａｂ’）断片、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、抗イディオタイプ（抗Ｉ
ｄ）抗体、及び上記のいずれかのうちのエピトープ結合断片が挙げられるが、これらに限
らない。具体的には、本発明で提供する抗体としては、免疫グロブリン分子と、免疫グロ
ブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、ＣＲＢＮ抗原に免疫特異的に結合する抗
原結合部位を含む抗原結合ドメインまたは分子（例えば、抗ＣＲＢＮ抗体の１つ以上の相
補性決定領域（ＣＤＲ））が挙げられる。本発明で提供する抗体は、免疫グロブリン分子
のいずれかのクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ及びＩｇＡ）またはいず
れかのサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩ
ｇＡ２）のものであることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＲＢＮ抗体は、完全
ヒトモノクローナルＣＲＢＮ抗体のような完全ヒトＣＲＢＮ抗体である。特定の実施形態
では、本発明で提供する抗体は、ＩｇＧ抗体またはそのサブクラス（例えば、ヒトＩｇＧ
１またはＩｇＧ４）である。

「抗原結合ドメイン」、「抗原結合領域」、「抗原結合断片」という用語と、類似の用
語は、抗原と相互作用するとともに、その結合物質に、その抗原に対する特異性と親和性
をもたらすアミノ酸残基を含む抗体部分（例えばＣＤＲ）を指す。抗原結合領域は、齧歯
動物（例えば、ウサギ、ラットまたはハムスター）及びヒトのようないずれかの動物種に
由来するものであることができる。いくつかの実施形態では、抗原結合領域は、ヒト由来
のものである。

「エピトープ」という用語は、本明細書で使用する場合、抗原の表面上の領域のうち、
抗体の１つ以上の抗原結合領域に結合でき、哺乳動物（例えばヒト）のような動物におい
て、抗原活性または免疫原性活性を有し、免疫応答を誘発できる局所領域を指す。免疫原
性活性を有するエピトープは、動物において抗体応答を誘発するポリペプチド部分である
。抗原活性を有するエピトープは、抗体が免疫特異的に結合するポリペプチド部分であり
、この結合は、当該技術分野において周知のいずれかの方法によって、例えば、本明細書
に記載されているイムノアッセイによって判断する。抗原エピトープは必ずしも、免疫原
性を有する必要はない。エピトープは通常、アミノ酸または糖側鎖などの化学的に活性な
分子表面基からなり、特有の三次元構造の特徴と、特有の荷電特性を有する。エピトープ
に寄与するポリペプチド領域は、そのポリペプチドの連続するアミノ酸であってもよく、
またはエピトープは、そのポリペプチドの２つ以上の非連続領域から生じたものであって
もよい。エピトープは、抗原の三次元表面機構であっても、なくてもよい。

「完全ヒト抗体」及び「ヒト抗体」という用語は、本明細書では同義的に用いられてお
り、ヒト可変領域と、いくつかの実施形態では、ヒト定常領域とを含む抗体を指す。具体
的な実施形態では、これらの用語は、ヒト由来の可変領域と定常領域とを含む抗体を指す
。「完全ヒト抗体」という用語には、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ
ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．
Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅ
ｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１−３２４２（５ｔｈ ｅｄ．１９９１
）によって説明されているように、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に対応する可変領
域と定常領域とを有する抗体が含まれる。

「組み換えヒト抗体」という語句には、宿主細胞にトランスフェクションした組み換え
発現ベクターを用いて発現させた抗体、組み換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリー
から単離した抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子のトランスジェニック及び／または染色体
導入動物（例えば、マウスまたはウシ）から単離した抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ
ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９９２，２０：６２８７−６２９５を参照
されたい）のように、組み換え手段によって調製、発現、作製もしくは単離されるヒト抗
体、または、ヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のＤＮＡ配列にスプライシングすること
を伴ういずれかの他の手段によって調製、発現、作製もしくは単離される抗体が含まれる
。このような組み換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領
域と定常領域とを有することができる。Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ
ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ
．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃ
ｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１−３２４２（５ｔｈ ｅｄ．１９９
１）を参照されたい。特定の実施形態では、しかしながら、このような組み換えヒト抗体
に対して、インビトロ変異誘発（または、ヒトＩｇ配列のトランスジェニック動物を用い
るときには、インビボ体細胞変異誘発）を行うので、組み換え抗体の重鎖可変領域と軽鎖
可変領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系の重鎖可変配列と軽鎖可変配列に由来すると
ともに、それらの配列に関連するが、天然では、インビボのヒト抗体生殖細胞系レパート
リーには存在できない配列である。

「モノクローナル抗体」という用語は、均質な抗体または実質的に均質な抗体の集団か
ら得られた抗体を指し、各モノクローナル抗体は典型的には、抗原上の１つのエピトープ
を認識することになる。いくつかの実施形態では、「モノクローナル抗体」は、本明細書
で使用する場合、１つのハイブリドーマ細胞またはその他の細胞によって産生される抗体
であり、その抗体は、１つのエピトープのみに免疫特異的に結合し、その結合は、ＥＬＩ
ＳＡ、または当該技術分野において知られているか、または本明細書に示されている実施
例におけるその他の抗原結合アッセイもしくは競合結合アッセイによって判定する。「モ
ノクローナル」という用語は、いずれかの特定の抗体作製方法に限定されない。例えば、
本発明で提供するモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ
１９７５，２５６：４９５−４９７に記載されているようなハイブリドーマ法によって作
製しても、本明細書に記載されているような技法を用いて、ファージライブラリーから単
離してもよい。クローナル細胞株と、その細胞株によって発現されるモノクローナル抗体
を調製するその他の方法は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓｈｏｒｔ Ｐ
ｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ １１
（Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ
，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，５ｔｈ ｅｄ．２００２）を参照されたい。その他のモノクローナ
ル抗体を作製するその他の例示的な方法は、本明細書の実施例に示されている。

「ポリクローナル抗体」とは、本明細書で使用する場合、多くのエピトープを有するタ
ンパク質に対する免疫原性応答の際に産生される抗体集団を指し、したがって、そのタン
パク質の同じエピトープまたは異なるエピトープに対する多種多様な抗体を含む。ポリク
ローナル抗体の作製方法は、当該技術分野において知られている。例えば、Ｓｈｏｒｔ
Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ １
１（Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎ
ｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，５ｔｈ ｅｄ．２００２）を参照されたい。

「セレブロン」または「ＣＲＢＮ」という用語と、類似の用語は、ヒトＣＲＢＮタンパ
ク質（例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０５７３８６のヒトＣＲＢＮア
イソフォーム１、またはＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１１６６９５３の
ヒトＣＲＢＮアイソフォーム２（それぞれ、参照により、その全体が本明細書に援用され
る））と、そのＳＮＰバリアントを含む関連ポリペプチドのように、いずれかのＣＲＢＮ
のアミノ酸配列を含むポリペプチド（「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質
」は、本明細書では同義的に用いられている）を指す。関連ＣＲＢＮポリペプチドとして
は、アレルバリアント（例えばＳＮＰバリアント）、スプライスバリアント、断片、誘導
体、置換バリアント、欠失バリアント、挿入バリアント、融合ポリペプチド及び種間相同
体（特定の実施形態では、ＣＲＢＮ活性を保持している、及び／または抗ＣＲＢＮ免疫応
答を引き起こすのに十分であるもの）が挙げられる。

「発現する」または「発現」という用語は、本明細書で使用する場合、遺伝子から転写
して、その遺伝子の２本の核酸鎖のうちの１本の領域と少なくとも部分的に相補的なＲＮ
Ａ核酸分子をもたらすことを指す。「発現する」または「発現」という用語は、本明細書
で使用する場合、ＲＮＡ分子から翻訳して、タンパク質、ポリペプチドまたはその一部を
もたらすことも指す。

「レベル」という用語は、バイオマーカー分子の量、蓄積または比率を指す。レベルは
、例えば、遺伝子によってコードされたメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の量もしくは
合成速度、遺伝子によってコードされたポリペプチドもしくはタンパク質の量もしくは合
成速度、または細胞もしくは生体液に蓄積された生体分子の量もしくは合成速度によって
表すことができる。「レベル」という用語は、試料中の分子の絶対量、またはその分子の
相対量を定常状態または非定常状態の条件下で求めたものを指す。

「アップレギュレーションされている」ｍＲＮＡは概して、所定の治療または条件によ
って増加する。「ダウンレギュレーションされている」ｍＲＮＡは概して、所定の治療ま
たは条件に応じて、そのｍＲＮＡの発現レベルが低下していることを指す。場合により、
ｍＲＮＡレベルは、所定の治療または条件によって変化しないままである場合もある。患
者試料由来のｍＲＮＡは、薬物で治療した場合、未治療のコントロールと比べて、「アッ
プレギュレーションする」場合もある。このアップレギュレーションは、例えば、比較用
コントロールのｍＲＮＡレベルの約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約
５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約３００
％、約５００％、約１，０００％、約５，０００％またはこれを超える程度上昇すること
であることができる。あるいは、ｍＲＮＡは、特定の化合物またはその他の薬剤の投与に
応答して、「ダウンレギュレーション」するか、または低下したレベルで発現する場合も
ある。ダウンレギュレーションしたｍＲＮＡは、例えば、比較用コントロールｍＲＮＡレ
ベルの約９９％、約９５％、約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４
０％、約３０％、約２０％、約１０％、約１％またはこれを下回るレベルで存在し得る。

同様に、患者試料由来のポリペプチドまたはタンパク質バイオマーカーのレベルは、薬
物で治療すると、未治療のコントロールと比べて、上昇する場合がある。この上昇は、比
較用コントロールタンパク質レベルの約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％
、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約３
００％、約５００％、約１，０００％、約５，０００％またはこれを超えるレベルである
ことができる。あるいは、タンパク質バイオマーカーのレベルは、特定の化合物またはそ
の他の薬剤の投与に応答して、低下する場合もある。この低下は、例えば、比較用コント
ロールタンパク質レベルの約９９％、約９５％、約９０％、約８０％、約７０％、約６０
％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、約１％またはこれを下回るレ
ベルで存在することができる。

「割り出す」、「測定する」、「評価する（ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ）」、「評価する（
ａｓｓｅｓｓｉｎｇ）」及び「アッセイする」という用語は、本明細書で使用する場合、
概して、いずれかの形態の測定を指し、ある要素が存在するか否かを判断することを含む
。これらの用語には、定量及び／または定性的な判定が含まれる。評価は、相対的である
ことも、絶対的であることもある。「存在を評価する」こととしては、存在する物の量を
割り出すことと、有無を割り出すことを挙げることができる。

「核酸」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、本明細書では、ヌクレオチド、例え
ば、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチドで構成されたいずれかの長さの
ポリマー、または合成によって作製した化合物であって、２本の天然の核酸と同様に、天
然の核酸と配列特異的にハイブリダイズできる、例えば、ワトソン・クリック塩基対相互
作用に関与できるものを説明する目的で、同義的に用いられている。本明細書で、ポリヌ
クレオチド配列に関して使用する場合、「塩基（ｂａｓｅｓ）」（または「塩基（ｂａｓ
ｅ）」）という用語は、「ヌクレオチド（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）」（または「ヌクレ
オチド（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）」）、すなわち、ポリヌクレオチドのモノマーサブユニ
ットと同義である。「ヌクレオシド」及び「ヌクレオチド」という用語は、既知のプリン
塩基及びピリミジン塩基のみならず、修飾された他の複素環式塩基も含む部分を含むよう
に意図されている。このような修飾には、メチル化プリンもしくはメチル化ピリミジン、
アシル化プリンもしくはアシル化ピリミジン、アルキル化リボースまたは他の複素環が含
まれる。加えて、「ヌクレオシド」及び「ヌクレオチド」という用語は、従来のリボース
糖とデオキシリボース糖のみならず、他の糖も含む部分も含む。修飾ヌクレオシドまたは
修飾ヌクレオチドは、糖部分に対する修飾も含み、例えば、そのヒドロキシル基の１つ以
上が、ハロゲン原子もしくは脂肪族基と置き換えられているか、またはエーテル、アミン
などとして官能化されている。「類似体」という用語は、模倣体、誘導体として文献で認
識されている構造的特徴を有する分子、類似の構造を有する分子、または他の同様の用語
を指し、例えば、非天然ヌクレオチドが組み込まれたポリヌクレオチド、ヌクレオチド模
倣体（２’−修飾ヌクレオシドなど）、ペプチド核酸、オリゴマーヌクレオシドホスホネ
ート及び置換基（保護基または連結部分など）が付加されているいずれのポリヌクレオチ
ドも含む。

「相補的」という用語は、ポリヌクレオチドの配列に基づく、ポリヌクレオチド間の特
異的な結合を指す。本明細書で使用する場合、第１のポリヌクレオチドと第２のポリヌク
レオチドは、ストリンジェントな条件でのハイブリダイゼーションアッセイにおいて、互
いに結合し合う場合、例えば、ハイブリダイゼーションアッセイにおいて、所定のレベル
または検出可能なレベルのシグナルを生成する場合、相補的である。ポリヌクレオチドの
部分は、従来の塩基対形成規則（例えば、ＡはＴ（またはＵ）と対になり、ＧはＣと対に
なる）に従う場合、互いに相補的であるが、ミスマッチ配列、挿入配列または欠失配列の
小さな領域（例えば約３塩基未満）が存在してもよい。

２つの核酸配列との関連においては、「配列同一性」または「同一性」という用語は、
その２つの配列における残基のうち、所定の比較ウィンドウにわたって最大一致するよう
にアラインメントしたときに同じである残基を指し、付加、欠失及び置換を考慮すること
ができる。

ポリヌクレオチドとの関連においては、様々な文法形態の「実質的な同一性」または「
相同」という用語は、概して、あるポリヌクレオチドが、参照配列に対して所望の同一性
、例えば、少なくとも６０％の同一性、少なくとも７０％の同一性、少なくとも８０％の
同一性、少なくとも９０％の同一性及び少なくとも９５％の同一性を有する配列を含むこ
とを意味する。ヌクレオチド配列が実質的に同一であるかどうかの別の尺度は、２つの分
子が、ストリンジェントな条件下で互いにハイブリダイズするかどうかである。

「単離した」及び「精製した」という用語は、物質（ｍＲＮＡ、ＤＮＡまたはタンパク
質など）が、その物質を含む試料の相当部分を占めるように、すなわち、その物質が、典
型的に、天然の状態または未単離の状態で存在する割合を上回るように、その物質を単離
することを指す。典型的に、試料の相当部分とは、例えば、試料の１％超、２％超、５％
超、１０％超、２０％超、５０％超またはそれを上回る割合、通常は最大で約９０％〜１
００％を占める。例えば、単離したｍＲＮＡの試料は、典型的に、少なくとも約１％の全
ｍＲＮＡを含む。ポリヌクレオチドの精製技法は、当該技術分野において周知であり、例
えば、ゲル電気泳動、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー
、フローソーティング及び密度による沈降が挙げられる。

本明細書で使用する場合、「結合した」という用語は、直接的または間接的な結合を示
す。化学的構造との関連においては、「結合した（ｂｏｕｎｄ）」（または「結合した（
ｂｏｎｄｅｄ）」）とは、２つの部分を直接連結するか、２つの部分を間接的に連結する
（例えば、連結基または分子のいずれかの他の介在部分を介して連結する）化学結合が存
在することを指すことができる。この化学結合は、共有結合、イオン結合、配位錯体、水
素結合、ファンデルワールス相互作用または疎水性スタッキングであってもよいし、複数
のタイプの化学結合の特徴を示すものであってもよい。特定のケースでは、「結合した」
には、その結合が直接的である実施形態と、その結合が間接的である実施形態とが含まれ
る。

「試料」という用語は、本明細書で使用する場合、典型的には（ただし、必須ではない
）、流体形態の物質または物質の混合物であって、１つ以上の目的成分を含む物質または
物質の混合物に関するものである。

「生体試料」とは、本明細書で使用する場合、生体組織の試料または生体液由来の試料
を含め、生体対象から得た試料であって、インビボまたはインサイチュで得たか、到達し
たかまたは採取した試料を指す。生体試料には、前がん細胞、前がん組織、がん細胞また
はがん組織を含む生体対象領域から得た試料も含まれる。このような試料は、哺乳動物か
ら単離した器官、組織及び細胞であることができるが、これらに限らない。例示的な生体
試料としては、細胞溶解液、細胞培養液、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、器官、細
胞小器官、生体液、血液試料、尿試料、皮膚試料などが挙げられるが、これらに限らない
。好ましい生体試料としては、全血、部分精製血液、ＰＢＭＣ、組織生検体などが挙げら
れるが、これらに限らない。

「アナライト」という用語は、本明細書で使用する場合、試料の既知または未知の構成
要素を指す。

「捕捉物質」という用語は、本明細書で使用する場合、その物質がｍＲＮＡまたはタン
パク質と結合して、ｍＲＮＡまたはタンパク質を不均一混合物から濃縮させるのに十分で
ある相互作用を通じて、ｍＲＮＡまたはタンパク質と結合する物質を指す。

「プローブ」という用語は、本明細書で使用する場合、特異的標的のｍＲＮＡバイオマ
ーカー配列に向けられる捕捉物質を指す。したがって、プローブセットの各プローブは、
それぞれの標的ｍＲＮＡバイオマーカーを有する。プローブ／標的ｍＲＮＡ二本鎖は、プ
ローブをその標的ｍＲＮＡバイオマーカーにハイブリダイズさせることによって形成され
る構造体である。

「核酸プローブ」または「オリゴヌクレオチドプローブ」という用語は、本発明で提供
するｍＲＮＡバイオマーカーのような、相補的な配列の標的核酸に、通常は、水素結合を
形成することによる相補的な塩基対合を通じて結合できる核酸を指す。本明細書で使用す
る場合、プローブは、天然の塩基（例えば、Ａ、Ｇ、ＣもしくはＴ）または修飾塩基（７
−デアザグアノシン、イノシンなど）を含んでよい。加えて、プローブ内の塩基は、ハイ
ブリダイゼーションに干渉しない限り、ホスホジエステル結合以外の結合によって連結さ
れていてもよい。当業者であれば、プローブは、ハイブリダイゼーション条件のストリン
ジェンシーに応じて、そのプローブ配列と完全な相補性を持たない標的配列と結合し得る
ことがわかるであろう。プローブは、タグ、例えば、発色団、発光団、色原体で直接標識
するか、ストレプトアビジン複合体が後で結合し得るビオチンで間接的に標識するのが好
ましい。プローブの有無についてアッセイすることによって、目的の標的ｍＲＮＡバイオ
マーカーの有無を検出することができる。

「ストリンジェントなアッセイ条件」という用語は、そのアッセイにおいて所望のレベ
ルの特異性をもたらすのに十分な相補性を持つ核酸の結合対、例えば、プローブと標的ｍ
ＲＮＡの結合対を生成させるのに適合する一方で、所望の特異性をもたらすには相補性が
不十分である結合メンバー間の結合対の形成には概して不適合である条件を指す。「スト
リンジェントなアッセイ条件」という用語は、概して、ハイブリダイゼーション条件と洗
浄条件を組み合わせたものを指す。

「標識」または「検出可能な部分」とは、核酸との関連においては、核酸と連結したと
きに、例えば、分光学的手段、光化学的手段、生化学的手段、免疫化学的手段または化学
的手段によって、その核酸を検出可能にする組成物を指す。例示的な標識としては、放射
性同位体、磁気ビーズ、金属ビーズ、コロイド粒子、蛍光色素、酵素、ビオチン、ジゴキ
シゲニン、ハプテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。「標識した核酸または
オリゴヌクレオチドプローブ」は概して、共有結合、リンカー、または化学結合、または
イオン結合による非共有結合、ファンデルワールス力、静電引力、疎水性相互作用または
水素結合のいずれかによって標識に結合したプローブであって、核酸またはプローブに結
合した標識の存在を検出することによって、その核酸またはプローブの存在を検出できる
ようにしたものである。

「ポリメラーゼ連鎖反応」または「ＰＣＲ」という用語は、本明細書で使用する場合、
概して、例えば、米国特許第４，６８３，１９５号に記載されているように、少量の核酸
、ＲＮＡ及び／またはＤＮＡを増幅する手順を指す。概して、オリゴヌクレオチドプライ
マーを設計できるように、目的の領域の末端またはその領域を越える領域から得られる配
列情報を入手する必要があり、これらのプライマーは、増幅するテンプレートの逆鎖の配
列と同一または同様となる。これらの２つのプライマーの５’末端ヌクレオチドは、増幅
する物質の末端と一致し得る。ＰＣＲを用いて、特定のＲＮＡ配列、全ゲノムＤＮＡ由来
の特定のＤＮＡ配列及び全細胞ＲＮＡから転写したｃＤＮＡ、バクテリオファージまたは
プラスミド配列などを増幅できる。概して、Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｄ Ｓ
ｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．１９８７，５１：２６３
−２７３；ＰＣＲ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，Ｅｒ
ｌｉｃｈ，ｅｄ．，１９８９）を参照されたい。

「サイクル数」または「Ｃ_Ｔ」という用語は、本明細書においてＰＣＲ法に関して使用
するときには、蛍光レベルが所定の設定閾値レベルを超えるＰＣＲサイクル数を指す。Ｃ
_Ｔの測定を用いて、例えば、元の試料中のｍＲＮＡレベルを概算できる。Ｃ_Ｔの測定値は
、一方の核酸のＣ_Ｔをもう一方の核酸のＣ_Ｔから減じたときの「ｄＣ_Ｔ」すなわち「Ｃ_Ｔ
差」のスコアの観点で用いる場合が多い。

「互変異性体」とは、本明細書で使用する場合、化合物の異性体同士が平衡状態にある
ものを指す。異性体の濃度は、化合物の存在する環境に左右されることになり、例えば、
その化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水溶液中にあるかによって異なるこ
とがある。例えば、水溶液中では、ピラゾールには、下記の異性体が見られることがあり
、これらの異性体は、互いの互変異性体と称される。

本明細書で使用する場合、かつ別段に示されていない限り、「製薬学的に許容可能な塩
」という用語には、その用語によって言及されている化合物の非毒性の酸付加塩と塩基付
加塩が含まれる。許容可能な非毒性の酸付加塩としては、当該技術分野において知られて
いる有機酸及び無機酸に由来するものが挙げられ、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、
硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイ
ン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボル酸、エナント酸など
が挙げられる。本質的に酸性である化合物は、各種の製薬学的に許容可能な塩基と塩を形
成できる。このような酸性化合物の製薬学的に許容可能な塩基付加塩を調製するのに使用
できる塩基は、非毒性の塩基付加塩、すなわち、薬理学的に許容可能なカチオンを含む塩
（アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（具体的には、カルシウム塩、マグネシウム
塩、ナトリウム塩またはカリウム塩）などであるがこれらに限らない）を形成するもので
ある。好適な有機塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイ
ン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミ
ン）、リシン及びプロカインが挙げられるが、これらに限らない。

本明細書で使用する場合、かつ別段に示されていない限り、「溶媒和物」という用語は
、本発明で提供する化合物またはその塩であって、さらに、非共有結合分子間力によって
結合した溶媒を化学量論的量または非化学量論的量で含むものを意味する。溶媒が水の場
合、その溶媒和物は、水和物である。

本明細書で使用する場合、かつ別段に示されていない限り、「共結晶」という用語は、
１つの結晶格子に２つ以上の化合物を含む結晶体を意味する。共結晶には、結晶格子内で
非イオン性相互作用によって結合し合った２つ以上の不揮発性化合物の結晶性分子錯体が
含まれる。本明細書で使用する場合、共結晶には、その結晶性分子錯体に、治療用化合物
と、１つ以上の追加の不揮発性化合物（複数可）（本明細書では、カウンター分子（複数
可）という）が含まれている医薬品共結晶が含まれる。医薬品共結晶中のカウンター分子
は典型的には、製薬学的に許容可能な非毒性分子（例えば、食品添加物、保存剤、医薬品
賦形剤またはその他の医薬活性成分（ＡＰＩ）など）である。いくつかの実施形態では、
医薬品共結晶は、ＡＰＩの化学構造的一体性を損なうことなく、薬品の特定の物理化学的
特性（例えば、溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティ及び／または安定性）を高め
る。例えば、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，ＭＲＳ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ２００６，３１，
８７５−８７９、Ｔｒａｓｋ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２００７，４（３
）：３０１−３０９、Ｓｃｈｕｌｔｈｅｉｓｓ ＆ Ｎｅｗｍａｎ，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇ
ｒｏｗｔｈ ＆ Ｄｅｓｉｇｎ ２００９，９（６）：２９５０−２９６７、Ｓｈａｎ
＆ Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２００８，１３
（９／１０）：４４０−４４６及びＶｉｓｈｗｅｓｈｗａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｓｃｉ．２００６，９５（３）：４９９−５１６を参照されたい。

本明細書で使用する場合、かつ別段の定めのない限り、「立体異性体」という用語には
、本発明の鏡像異性的に／立体異性体的に純粋な化合物と鏡像異性的に／立体異性体的に
濃縮された化合物のすべてが含まれる。

本明細書で使用する場合、かつ別段に示されていない限り、「立体異性体的に純粋な」
という用語は、化合物の１つの立体異性体を含むとともに、その化合物の他の立体異性体
を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、キラル中心を１つ有する化合物の立体異
性体的に純粋な組成物は、その化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含まないことにな
る。キラル中心を２つ有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の他の
ジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体的に純粋な化合物
は、その化合物の１つの立体異性体を約８０重量％超、その化合物の他の立体異性体を約
２０重量％未満、より好ましくは、その化合物の１つの立体異性体を約９０重量％超、そ
の化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満、さらに好ましくは、その化合物の１つの
立体異性体を約９５重量％超、その化合物の他の立体異性体を約５重量％未満、最も好ま
しくは、その化合物の１つの立体異性体を約９７重量％超、その化合物の他の立体異性体
を約３重量％未満含む。

本明細書で使用する場合、かつ別段に示されていない限り、「立体異性体的に濃縮され
た」という用語は、化合物の１つの立体異性体を約６０重量％超、好ましくは、約７０重
量％超、より好ましくは、化合物の１つの立体異性体を約８０重量％超含む組成物を意味
する。本明細書で使用する場合、かつ別段に示されていない限り、「鏡像異性的に純粋な
」という用語は、キラル中心を１つ有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物を意味す
る。同様に、「立体異性体的に濃縮された」という用語は、キラル中心を１つ有する化合
物の立体異性体的に濃縮された組成物を意味する。

本明細書で使用する場合、かつ別段の定めのない限り、「プロドラッグ」という用語は
、化合物の誘導体であって、生物学的条件下（インビトロまたはインビボ）で加水分解し
たり、酸化したり、または別段の形で反応したりして、その化合物をもたらすことのでき
る誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生加水分解性部分（生加水分解性アミ
ド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生
加水分解性ウレイド及び生加水分解性フォスフェート類似体など）を含む化合物が挙げら
れるが、これらに限らない。プロドラッグの他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−ＯＮ
Ｏまたは−ＯＮＯ_２部分を含む化合物が挙げられる。プロドラッグは典型的には、Ｂｕｒ
ｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏ
ｖｅｒｙ，１７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ Ｅ．Ｗｏｌｆｆ，ｅｄ．
，５ｔｈ ｅｄ．１９９５）及びＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄ
ｇａａｒｄ，ｅｄ．，Ｅｌｓｅｌｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８５）に記載されて
いるような周知の方法を用いて調製できる。

化合物は、その原子の１つ以上において、非天然な割合の原子同位体を含むことができ
る点にも留意すべきである。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素１
２５（^１２５Ｉ）、硫黄３５（^３５Ｓ）または炭素１４（^１４Ｃ）のような放射性同位体
で放射線標識されていても、重水素（^２Ｈ）、炭素１３（^１３Ｃ）または窒素１５（^１５
Ｎ）などの同位体が濃縮されていてもよい。本明細書で使用する場合、「アイソトポロー
グ」は、同位体的に濃縮された化合物である。「同位体的に濃縮された」という用語は、
その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体的に濃縮さ
れた」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を少なくとも１
つ含む化合物を指してもよい。「同位体組成」という用語は、所定の原子において存在す
る各同位体の量を指す。放射線標識化合物と、同位体的に濃縮されている化合物は、治療
剤、例えば、がん治療剤、炎症治療剤、研究試薬、例えば、結合アッセイ試薬及び診断剤
、例えば、インビボイメージング剤として有用である。本明細書に記載されているような
化合物の同位体の変形形態はいずれも、放射性であるか否かにかかわらず、本発明で提供
する実施形態の範囲に含まれるように意図されている。いくつかの実施形態では、本発明
の化合物のアイソトポローグを提供し、例えば、このアイソトポローグは、重水素、炭素
１３または窒素１５が濃縮された化合物である。いくつかの実施形態では、本発明で提供
するアイソトポローグは、重水素が濃縮された化合物である。いくつかの実施形態では、
本発明で提供するアイソトポローグは、重水素が濃縮された化合物であって、キラル中心
で重水素化されている化合物である。いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、
式Ｉの化合物のアイソトポローグであって、キラル中心で重水素化されているアイソトポ
ローグである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供するのは、化合物Ｃのアイソト
ポローグであって、キラル中心で重水素化されているアイソトポローグである。

アルキル基を除き、本明細書に記載されている基が「置換されている」というときには
、それらの基は、いずれかの適切な１つの置換基または複数の置換基で置換されていてよ
い。置換基の実例は、本明細書に開示されている例示的な化合物と実施形態に見られるも
のと、ハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）、アルキル、ヒドロキシル、
アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ニトロ、シア
ノ、チオール、チオエーテル、イミン、イミド、アミジン、グアニジン、エナミン、アミ
ノカルボニル、アシルアミノ、ホスホネート、ホスフィン、チオカルボニル、スルフィニ
ル、スルホン、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、尿素、ウレタン、オキ
シム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、Ｎ−オキシド、ヒ
ドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、イソシアネート、イソチオシアネート、シ
アネート、チオシアネート、酸素（＝Ｏ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｏ（アルキル）アミノカルボ
ニル、シクロアルキル（単環であっても、縮合型もしくは非縮合型の多環であってもよい
（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル））
、またはヘテロシクリル（単環であっても、縮合型もしくは非縮合型の多環であってもよ
い（例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはチアジニル
）、単環または縮合型もしくは非縮合型の多環アリールまたはヘテロアリール（例えば、
フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル
、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニルまたはベンゾフラニル）アリー
ルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びヘテロシクリルアルコキシであ
る。

本明細書で使用する場合、かつ別段に示されていない限り、「アルキル」という用語は
、本明細書で定められているような数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水
素を指す。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、
−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル及び−ｎ−ヘキシルが挙げられ、飽和分岐鎖アルキルとし
ては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソ
ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペン
チル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキ
シル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。アルキルは、非
置換であっても、置換されていてもよい。本明細書に記載されているアルキル基が「置換
されている」というときには、そのアルキル基は、本明細書に開示されている例示的な化
合物と実施形態で見られるような置換基と、ハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモもしくは
フルオロ）、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アル
キルアミノ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、チオール、チオエーテル、イミン、イミド、
アミジン、グアニジン、エナミン、アミノカルボニル、アシルアミノ、ホスホネート、ホ
スフィン、チオカルボニル、スルフィニル、スルホン、スルホンアミド、ケトン、アルデ
ヒド、エステル、尿素、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、
アラルコキシアミン、Ｎ−オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、イ
ソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、Ｂ（ＯＨ）２または
Ｏ（アルキル）アミノカルボニルのようないずれかの１つの置換基または複数の置換基で
置換されていてよい。

本明細書で使用する場合、かつ別段の定めのない限り、「シクロアルキル」という用語
は、３〜１５個の炭素原子を含む飽和または部分飽和の環状アルキルであって、炭素原子
間の交互二重結合または共鳴二重結合のないものを意味する。シクロアルキルは、１〜４
個の環を含んでよい。非置換のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられるが、これらに限ら
ない。シクロアルキルは、下に定められているような置換基のうちの１つ以上で置換され
ていてもよい。シクロアルキルは、非置換であっても、置換されていてもよい。

本明細書で使用する場合、かつ別段の定めのない限り、「アルコキシ」という用語は、
−Ｏ−（アルキル）を指し、そのアルキルは、本明細書で定義されているものである。ア
ルコキシの例としては、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−Ｏ
（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３及び−Ｏ（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３が挙げられる
が、これらに限らない。

本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、５〜１４個の環原子を含む炭素
環式芳香族環を意味する。炭素環式アリール基の環原子は、すべて炭素原子である。アリ
ール環構造には、単環式、二環式または三環式化合物のように、１つ以上の環構造を有す
る化合物と、ベンゾ縮合型炭素環式部分（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなど）
が含まれる。代表的なアリール基としては、フェニル、アントラセニル、フルオレニル、
インデニル、アズレニル、フェナントレニル及びナフチルが挙げられる。アリールは、非
置換であっても、置換されていてもよい。

本明細書で使用する場合、かつ別段の定めのない限り、「ヘテロアリール」という用語
は、５〜１４個の環原子を含む芳香族環であって、その環原子のうち、少なくとも１つ（
例えば、１つ、２つまたは３つ）が、ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素または硫黄）であ
る芳香族環を意味する。ヘテロアリール環構造には、単環式、二環式または三環式化合物
のように、１つ以上の環構造を有する化合物と、縮合複素環部分が含まれる。ヘテロアリ
ールの例としては、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル
、ベンゾフラニル、チオフェニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソオキサ
ゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、
オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、
ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、
ベンゾキナゾリニル、キノキサリニル、アクリジニル、ピリミジル、オキサゾリル、ベン
ゾ［１，３］ジオキソール及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシンが挙げ
られるが、これらに限らない。ヘテロアリールは、非置換であっても、置換されていても
よい。

本明細書で使用する場合、かつ別段に示されていない限り、「複素環」という用語は、
炭素原子と水素原子を含む単環または多環であって、任意に応じて、１つまたは２つの多
重結合を有する単環または多環を意味し、その環原子は、少なくとも１つのヘテロ原子、
具体的には、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択した１〜３個のヘテロ原子を含む。複
素環の環構造としては、単環式化合物、二環式化合物及び三環式化合物が挙げられるが、
これらに限らない。具体的な複素環は、単環または二環式である。代表的な複素環として
は、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダ
ントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒ
ドロチオフェニル及びテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。複素環は、非置換であっ
ても、置換されていてもよい。

本明細書で使用する場合、かつ別段の定めのない限り、「ヘテロシクロアルキル」とい
う用語は、その環内の炭素原子の少なくとも１つが、ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素ま
たは硫黄）に置き換えられているシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル環は、
非置換であっても、置換されていてもよい。

本明細書で使用する場合、かつ別段の定めのない限り、「アルキレンジオキシ」という
用語は、複数の−ＣＨ_２基の両末端に酸素原子が付いたものを指し、その−ＣＨ_２基は、
任意に応じてアルキル基で置換されている。例としては、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−（メチレン
ジオキシ）、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−（エチレンジオキシ）、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ
_２−Ｏ−（トリメチレンジオキシ）、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−（テトラメ
チレンジオキシ）、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−Ｏ−（α−メチルエチレンジオキシ）
、−Ｏ−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）ＣＨ_２−Ｏ−（α−エチルエチレンジオキシ）などが挙げられ
る。

本明細書で使用する場合、かつ別段の定めのない限り、「アルキルチオ」という用語は
、Ｙ−Ｓ−という式を有する基を指し、この式中、Ｙは、上で定義したようなアルキルで
ある。

「約」または「およそ」という用語は、当業者によって判断されるような、特定の値の
許容可能な誤差を意味し、この誤差は部分的には、その値を測定したり、割り出したりす
る方法に左右される。特定の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、標準
偏差が１、２、３または４以内であることを意味する。特定の実施形態では、「約」また
は「およそ」という用語は、所定の値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９
％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．０５％以内
であることを意味する。

図示されている構造と、その構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、図示され
ている構造が優先されることに留意されたい。加えて、さらに、構造または構造の一部の
立体化学が、例えば、太線または破線で示されていない場合、その構造または構造の一部
には、そのすべての立体異性体が含まれると解釈するものとする。

本明細書に示されている実施形態の実施の際には、別段に示されていない限り、分子生
物学、微生物学及び免疫学の従来の技法を用いることとし、これらの技法は、当業者の技
能の範囲内である。このような技法は、文献で十分に説明されている。特に好適な参照用
テキストの例としては、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏ
ｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ （２ｄ ｅｄ．１９８９）、Ｇｌ
ｏｖｅｒ，ｅｄ．，ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ ａｎｄ ＩＩ（１９
８５）、Ｇａｉｔ，ｅｄ．，Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１
９８４）、Ｈａｍｅｓ ＆ Ｈｉｇｇｉｎｓ，ｅｄｓ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈ
ｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（１９８４）、Ｈａｍｅｓ ＆ Ｈｉｇｇｉｎｓ，ｅｄｓ．，
Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ（１９８４）、Ｆｒｅｓ
ｈｎｅｙ，ｅｄ．，Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ
Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８６）、Ｉｍｍｕｎ
ｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ）、Ｓｃｏｐｅｓ，Ｐｒ
ｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉ
ｃｅ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎ．Ｙ．，２ｄ ｅｄ．１９８７）及びＷｅｉ
ｒ ＆ Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ−ＩＶ（１９８６）が挙げられる。

５．２ バイオマーカーとその使用方法
本発明で提供する方法は部分的には、がん（例えば、リンパ腫、ＭＭ、ＭＤＳまたは白
血病）の対象のうち、所定の治療、例えば、式Ｉの化合物のような化合物、またはその立
体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、
アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形に応答
する対象においては、化合物で治療した際に、特定のバイオマーカーの検出可能な増加ま
たは減少が観察されるという所見と、その治療に対するその対象の応答性の予測に、これ
らのバイオマーカーのレベルを利用できるという所見に基づいている。いくつかの実施形
態では、その化合物は、本明細書に記載されているようなものである。特定の実施形態で
は、式Ｉの化合物は、化合物Ｄまたは化合物Ｅである。一実施形態では、式Ｉの化合物は
、化合物Ｄである。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｅである。

「生物学的マーカー」または「バイオマーカー」とは、変化したり、及び／または検出
されたりすることによって、特定の生体状態を示す物質である。いくつかの実施形態では
、マーカーの示す内容は、所定の治療（例えば、式Ｉの化合物のような化合物、またはそ
の立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和
物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形）
に対する疾患、例えばがん（例えば、リンパ腫、ＭＭ、ＭＤＳまたは白血病）の応答性で
ある。

実施例に説明されているとともに、図に示されているように、特定のタンパク質及び／
またはｍＲＮＡのレベルは、化合物Ｄまたは化合物Ｅによる治療に応答して変化する。こ
れらのバイオマーカーとしては、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ１、ｅＲＦ１、ＢＩ
Ｐ、ＧＣＮ２、ｅＩＦ２α、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＴＮ
ＦＲＳＦ１０Ｂ、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＦＡＳ、ＩＲＥ１、ＸＢＰ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＤＮＡ
ＪＢ９、ＥＤＥＭ１、ＡＴＦ６、カスパーゼ３、カスパーゼ７、カスパーゼ８、ＢＩＤ、
カスパーゼ９、ＰＡＲＰ、Ｍｃｌ−１、ＳＲＳＦ３及びＳＲＳＦ６が挙げられる。したが
って、いくつかの実施形態では、本発明で示されているバイオマーカーは、ＧＳＰＴ１、
ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ１、ｅＲＦ１、ＢＩＰ、ＧＣＮ２、ｅＩＦ２α、ＡＴＦ４、ＡＴＦ
３、ＤＤＩＴ３、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＦＡＳ、Ｉ
ＲＥ１、ＸＢＰ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＤＮＡＪＢ９、ＥＤＥＭ１、ＡＴＦ６、カスパーゼ３
、カスパーゼ７、カスパーゼ８、ＢＩＤ、カスパーゼ９、ＰＡＲＰ、Ｍｃｌ−１、ＳＲＳ
Ｆ３及びＳＲＳＦ６からなる群から選択されている。本発明で示されている各バイオマー
カーには、その各種のアイソフォーム、リン酸化形態、切断形態、修飾形態及びスプライ
シングバリアントが含まれる。例えば、ｅＩＦ２αには、ｅＩＦ２αのリン酸化形態（す
なわちｐ−ｅＩＦ２α）が含まれる。ＧＣＮ２には、ＧＣＮ２のリン酸化形態（すなわち
ｐ−ＧＣＮ２）が含まれる。ＢＩＰには、修飾形態（例えばＣ末端修飾ＢＩＰ）が含まれ
る。ＡＴＦ３には、ＡＴＦ３のスプライシングバリアントが含まれる。カスパーゼ３には
、カスパーゼ３の切断形態が含まれる。カスパーゼ７には、カスパーゼ７の切断形態が含
まれる。カスパーゼ８には、カスパーゼ８の切断形態が含まれる。カスパーゼ９には、カ
スパーゼ９の切断形態が含まれる。ＰＡＲＰには、ＰＡＲＰの切断形態が含まれる。した
がって、いくつかの実施形態では、これらのバイオマーカーのアイソフォーム、リン酸化
形態、切断形態、修飾形態及び／またはスプライシングバリアントのレベルは、化合物に
よる治療に応答して、上昇または低下するので、バイオマーカーのこれらのアイソフォー
ム、リン酸化形態、切断形態、修飾形態及び／またはスプライシングバリアントを用いて
、患者の応答を予測できる。

真核生物ペプチド鎖解離因子ＧＴＰ結合サブユニットＧＳＰＴ１は、ＧＳＰＴ１（Ｇ１
−Ｓ期移行タンパク質１ホモログ）ともいう。ＧＳＰＴ１は、終止コドンのＵＡＡ、ＵＡ
Ｇ及びＵＧＡに応答する、翻訳の終止に関与するとともに、哺乳動物細胞の成長の調節に
も関与する。ＧＳＰＴ１は、ｅＲＦ１の活性を刺激するとともに、一過性のＳＵＲＦ複合
体（ｍＲＮＡのナンセンス変異依存分解機構（ＮＭＤ）の関連において、ＵＰＦ１を停滞
リボソームに動員する複合体）の構成要素である。

真核生物ペプチド鎖解離因子ＧＴＰ結合サブユニットＧＳＰＴ２は、ＧＳＰＴ２（Ｇ１
−Ｓ期移行タンパク質２ホモログ）ともいう。ＧＳＰＴ１のように、ＧＳＰＴ２も、終止
コドンのＵＡＡ、ＵＡＧ及びＵＧＡに応答する、翻訳の終止に関与するとともに、一過性
のＳＵＲＦ複合体（ｍＲＮＡのナンセンス変異依存分解機構（ＮＭＤ）の関連において、
ＵＰＦ１を停滞リボソームに動員する複合体）の構成要素である。ＧＳＰＴ２は、ＥＴＦ
１の解離因子活性の強力な刺激因子としての役割を果たすとともに、細胞周期の進展にお
いて役割を果たし得ることが示唆されている。加えて、ＧＳＰＴ２は、リボソーム及びＥ
ＴＦ１依存性であるＧＴＰａｓｅ活性を呈することも示されている。

活性化転写因子４（ＡＴＦ４）は、ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質２（ＣＲＥ
Ｂ−２）としても知られている転写因子である。この因子は、ＡＰ−１ファミリー、ＣＲ
ＥＢ及びＣＲＥＢ様タンパク質を含むＤＮＡ結合タンパク質ファミリーに属している。

活性化転写因子３（ＡＴＦ３）は、転写因子の哺乳動物活性化転写因子／ｃＡＭＰ応答
エレメント結合（ＣＲＥＢ）タンパク質ファミリーに属している。ＡＴＦ３遺伝子は、が
ん細胞に曝露される多くのシグナルを含む様々なシグナルによって誘導され、細胞ストレ
ス応答の複雑なプロセスに関与する。

ＤＮＡ損傷誘発性転写産物３（ＤＤＩＴ３）は、転写因子のＣＣＡＡＴ／エンハンサー
結合タンパク質（Ｃ／ＥＢＰ）ファミリーのメンバーである。ＤＤＩＴ３は、Ｃ／ＥＢＰ
相同タンパク質（ＣＨＯＰ）としても知られている。このタンパク質は、他のＣ／ＥＢＰ
メンバー（Ｃ／ＥＢＰ及びＬＡＰ（肝臓賦活剤タンパク質など）とヘテロ二量体を形成す
るとともに、それらのＤＮＡ結合活性を阻害することによって、優性ネガティブインヒビ
ターとして機能する。ＤＤＩＴ３は、小胞体（ＥＲ）ストレス応答における多機能転写因
子である。ＤＤＩＴ３は、多種多様な細胞ストレスに対する応答において不可欠な役割を
果たし、ＥＲストレスに応答して、細胞周期の停止とアポトーシスを誘導する。

ＩＫＡＲＯＳファミリージンクフィンガー１（ＩＫＺＦ１、Ｉｋａｒｏｓとしても知ら
れている）は、クロマチンリモデリングと関連するジンクフィンガーＤＮＡ結合タンパク
質のファミリーに属する転写因子である。ＩＫＺＦ１の発現は、胎児と成人の血リンパ系
に限定されており、リンパ球分化の調節因子として機能する。大半のアイソフォームでは
、Ｃ末端ドメインが共通しており、このドメインは、ヘテロ二量体化またはホモ二量体化
と他のタンパク質との相互作用とに必要な２つのジンクフィンガーモチーフを含む。しか
しながら、アイソフォームにおいては、ＤＮＡを結合させるＮ末端ジンクフィンガーモチ
ーフの数と、核局在化シグナルの存在が異なり、その結果、ＤＮＡ結合特性を有するメン
バーと有さないメンバーが生じる。わずかなアイソフォームのみが、標的遺伝子のプロモ
ーター内の特異的コアＤＮＡ配列エレメントへの高親和性結合をもたらす３つ以上の必須
Ｎ末端ジンクモチーフを含む。非ＤＮＡ結合アイソフォームは主に、細胞質で見られ、優
性ネガティブ因子として機能すると考えられている。いくつかの優性ネガティブアイソフ
ォームの過剰発現は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）のようなＢ細胞悪性腫瘍と関連
付けられている。

真核生物解離因子１（ｅＲＦ１）は、ｍＲＮＡ配列内の３つの終止コドンをすべて認識
して、新生ポリペプチドを解離させることによって、タンパク質の翻訳を終止させるタン
パク質である。この因子は、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構（ＮＭＤ）の仕組みに
よって、合成が途中で終了したｍＲＮＡの分解を促すＳＵＲＦ複合体の構成要素である。

ＳＥＣ２４Ｄは、小胞輸送に関与するＳＥＣ２３／ＳＥＣ２４ファミリーのＳＥＣ２４
サブファミリーのメンバーである。ＳＥＣ２４Ｄは、小胞の形成、カーゴの選択及び濃度
に関与する。

ＤＮＡＪＢ９は、Ｊタンパク質ファミリーのメンバーである。Ｊタンパク質は、ｈｓｐ
７０のＡＴＰａｓｅ活性を調節する。ＤＮＡＪＢ９は、ＵＰＲの間に、ＥＲストレスによ
って誘導され、ストレスを受ける細胞をアポトーシスから保護する際に役割を果たす。

ＤＮＡＪＣ６も、Ｊタンパク質ファミリーのメンバーであり、ＡＴＰａｓｅ活性を刺激
することによって、分子シャペロン活性を調節する。ＤＮＡＪタンパク質は、保存された
７０個のアミノ酸のＪドメイン（通常、Ｎ末端に位置する）と、グリシン／フェニルアラ
ニン（Ｇ／Ｆ）リッチ領域と、ジンクフィンガードメインに似た４つのモチーフを含むシ
ステインリッチドメインという最大３個の異なるドメインを有することがある。

Ｘボックス結合タンパク質１（ＸＢＰ１）は、Ｘボックスというプロモーターエレメン
トに結合することによって、ＭＨＣクラスＩＩ遺伝子を調節する転写因子である。このタ
ンパク質は、１型Ｔ細胞白血病ウイルスプロモーターのプロモーター内のエンハンサーに
結合する細胞内転写因子として同定されているｂＺＩＰタンパク質である。このタンパク
質は、ウイルストランスアクチベーターのＤＮＡ結合パートナーとして作用することによ
って、ウイルスタンパク質の発現を増大させることができる。ＸＢＰ１は、ＥＲストレス
の際にＵＰＲを調節する転写因子として機能する。

ＥＲ分解促進性マンノシダーゼα様１（ＥＤＥＭ１）とＥＲ分解促進性マンノシダーゼ
α様２（ＥＤＥＭ２）は、ＥＲ関連分解（ＥＲＡＤ）に直接関与し、ミスフォールディン
グした糖タンパク質を、Ｎ−グリカン非依存性の分解の標的とする。

低酸素時アップレギュレーション１（ＨＹＯＵ１）は、ヒートショックタンパク質７０
ファミリーに属している。ＨＹＯＵ１の５’−ＵＴＲにおけるシス作動性セグメントは、
ストレス依存性誘導に関与し、その結果、低酸素条件下で、ＥＲ内にＨＹＯＵ１を蓄積さ
せる。ＨＹＯＵ１は、タンパク質のフォールディングとＥＲ内での分泌において重要な役
割を果たす。ＨＹＯＵ１は、腫瘍、特に乳房腫瘍でもアップレギュレーションするととも
に、腫瘍の侵襲性と関連付けられている。

ヒートショック７０ｋＤＡタンパク質５（ＨＳＰＡ５、ＢＩＰとしても知られている）
は、ヒートショックタンパク質７０ファミリーのメンバーである。ＢＩＰは、保持目的で
ＥＲ内腔に逆輸送するのに、シスゴルジ内のＫＤＥＬレセプターとの結合を必要とするＥ
Ｒ内腔ＫＤＥＬタンパク質である。ＢＩＰは、ＵＰＲセンサーのＰＥＲＫ、ＩＲＥ１及び
ＡＴＦ６のＥＲ内腔ドメインと相互作用して、それらの活性化を防ぐ。ＢＩＰのＣ末端免
疫活性の低下により、ＢＩＰの誤局在が示され、この誤局在により、ＢＩＰがＰＥＲＫ、
ＩＲＥ１及びＡＴＦ６から解離して、ＵＰＲが誘導されると推定されている。

真核生物翻訳開始因子２α（ｅＩＦ２α）は、メチオニル開始ｔＲＮＡを４０Ｓリボソ
ームサブユニットに結合させるとともに、ピューロマイシン感受性の８０Ｓ転写開始前複
合体の形成を触媒する。ＩＬ−６シグナリング経路とＴＧＦ−βレセプターシグナリング
は、その関連経路の一部である。

タンパク質フォスファターゼ１調節サブユニット１５Ａ（ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ）は、ＤＮ
Ａ障害剤による治療と、ストレスによる成長停止状態の結果、ｍＲＮＡレベルが上昇する
遺伝子群に属している。特定の細胞株では、ｐ５３の状態にかかわらず、電離性放射線に
よるＰＰＰ１Ｒ１５Ａの誘導が見られ、そのタンパク質応答は、電離性放射線照射後のア
ポトーシスと相関する。ＧＰＣＲシグナリングは、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ関連経路の１つであ
る。

成長停止及びＤＮＡ損傷誘発性４５α（ＧＡＤＤ４５Ａ）は、ＤＮＡ障害剤による治療
と、ストレスによる成長停止状態の結果、ｍＲＮＡレベルが上昇する遺伝子のファミリー
のメンバーである。ＧＡＤＤ４５Ａは、ＭＴＫ１／ＭＥＫＫ４キナーゼを介してｐ３８／
ＪＮＫ経路の活性化を媒介することによって、環境ストレスに応答する。ＤＮＡ損傷の誘
発による、この遺伝子の転写は、ｐ５３依存性の機構とｐ５３非依存性の機構の両方によ
って媒介される。

腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリーメンバー１Ａ（ＴＮＦＲＳＦ１Ａ）は、Ｔ
ＮＦレセプターファミリーのメンバーである。ＴＮＦＲＳＦ１Ａは、ＴＮＦ−αに対する
主要レセプターの１つである。ＴＮＦＲＳＦ１Ａは、ＮＦ−κＢを活性化し、アポトーシ
スを媒介し、炎症を調節する。抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ２関連ａｔｈａｎｏｇｅ
ｎｅ４（ＢＡＧ４／ＳＯＤＤ）と、アダプタータンパク質ＴＲＡＤＯ及びＴＲＡＦ２は、
ＴＮＦＲＳＦ１Ａと相互作用するので、ＴＮＦＲＳＦ１Ａによって媒介されるシグナル伝
達において調節的役割を果たす。アダプター分子ＦＡＤＤは、カスパーゼ８を活性化ＴＮ
ＦＲＳＦ１Ａに動員する。得られた細胞死誘導シグナリング複合体（ＤＩＳＣ）は、カス
パーゼ８によるタンパク質分解の活性化を行い、この活性化により、システイン−アスパ
ラギン酸プロテアーゼ（カスパーゼ）の媒介による、その後のアポトーシスカスケードが
開始される。

腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリーメンバー１Ｂ（ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ）も、Ｔ
ＮＦレセプターファミリーのメンバーである。ＴＮＦＲＳＦ１Ｂは、ＴＮＦレセプター１
と会合し、そのヘテロ複合体は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ活性を有するｃ−ＩＡＰ１とｃ
−ＩＡＰ２という２つの抗アポトーシスタンパク質を動員する。ｃ−ＩＡＰ１は、抗アポ
トーシスシグナルを媒介するＴＮＦレセプター関連因子２のユビキチン化と分解によって
、ＴＮＦ誘導性アポトーシスを促す。

腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリーメンバー１０Ｂ（ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ）は
、ＴＮＦレセプターファミリーのメンバーであり、細胞内細胞死ドメインを含む。ＴＮＦ
関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＮＦＳＦ１０／ＴＲＡＩＬ／ＡＰＯ−２Ｌ）により活
性化すると、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂは、アポトーシスシグナルを伝達する。細胞死ドメイン
を含むアダプタータンパク質ＦＡＤＤは、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂによって媒介されるアポト
ーシスに必要となる。

ＢＨ３相互作用ドメイン（ＢＩＤ）は、アゴニストのＢＡＸまたはアンタゴニストのＢ
ＣＬ２のいずれかとヘテロ二量体化する細胞死アゴニストである。ＢＩＤは、細胞死制御
因子のＢＣＬ−２ファミリーのメンバーである。ＢＩＤは、カスパーゼ８によって誘導さ
れるミトコンドリア損傷を媒介する。カスパーゼ８がＢＩＤを切断してから、ＢＩＤのＣ
末端部分がミトコンドリアに移動して、シトクロムｃの放出を誘発する。

カスパーゼ８は、カスパーゼファミリーのメンバーである。カスパーゼの連続的な活性
化は、アポトーシスにおいて中心的な役割を果たす。カスパーゼは、プロテアーゼ大サブ
ユニットと、プロテアーゼ小サブユニットと、プロドメインとで構成された不活性な酵素
前駆体として存在する。カスパーゼの活性化には、この大サブユニットと小サブユニット
とからなるヘテロ二量体酵素を生成させるためのタンパク質分解が必要である。カスパー
ゼ８は、ＦＡＳと他のアポトーシス刺激によって誘導されるプログラム細胞死に関与する
。カスパーゼ８は、Ｎ末端ＦＡＤＤ様細胞死エフェクタードメインを通じて、Ｆａｓ相互
作用タンパク質ＦＡＤＤと相互作用できる。

カスパーゼ９は、カスパーゼファミリーのメンバーである。カスパーゼ９の活性化は、
カスパーゼ活性化カスケードにおいて最も初期に行われるものの１つである。カスパーゼ
９では、アポプトソーム（シトクロムｃとアポトーシスペプチダーゼ活性化因子１とのタ
ンパク質複合体）によって、タンパク質の分解と活性化が行われる。カスパーゼ９は、腫
瘍サプレッサーであり、アポトーシスにおいて中心的な役割を果たす。

カスパーゼ３も、カスパーゼファミリーのメンバーである。カスパーゼ３は、カスパー
ゼ６、７及び９を切断して、活性化する。カスパーゼ３自体は、カスパーゼ８、９及び１
０によって処理される。

カスパーゼ７も、カスパーゼファミリーに属している。カスパーゼ７の前駆体は、カス
パーゼ３と１０によって切断される。カスパーゼ７は、細胞死刺激によって活性化され、
アポトーシスを誘導する。

ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、各種の重要な細胞プロセス（分化
、増殖及び腫瘍形質転換など）の調節に関与するタンパク質のファミリーである。ＰＡＲ
Ｐは、ＤＮＡ損傷からの細胞の回復に関与する分子イベントも調節する。

Ｆａｓ細胞表面細胞死レセプター（ＦＡＳ）は、ＴＮＦレセプターファミリーのメンバ
ーである。このレセプターは、細胞死ドメインを含む。ＦＡＳは、プログラム細胞死の調
節において中心的な役割を果たし、各種の悪性腫瘍と免疫系疾患に関与している。ＦＡＳ
とそのリガンドとの相互作用により、Ｆａｓ関連細胞死ドメインタンパク質（ＦＡＤＤ）
と、カスパーゼ８と、カスパーゼ１０とを含む細胞死誘導シグナリング複合体の形成が可
能になる。この複合体中のカスパーゼの自己タンパク質分解処理は、下流カスパーゼカス
ケードを誘発して、アポトーシスを導く。

Ｆａｓ関連細胞死ドメイン（ＦＡＤＤ）は、各種の細胞表面レセプターと相互作用し、
細胞アポトーシスシグナルを媒介する。ＦＡＤＤは、そのＣ末端細胞死ドメインを通じて
、ＦＡＳ、ＴＮＦレセプター、ＴＮＦＲＳＦ２５及びＴＮＦＳＦ１０／ＴＲＡＩＬレセプ
ターによって動員させることができ、これらのレセプターによって開始される死シグナリ
ングに関与する。ＦＡＤＤとレセプターとの相互作用により、ＦＡＤＤのＮ末端エフェク
タードメインが現れ、その結果、カスパーゼ８を動員可能になり、それによって、カスパ
ーゼカスケードを活性化させる。

イノシトール要求性酵素１（ＩＲＥ１、ＥＲＮ１としても知られている）は、キナーゼ
ドメインとエンドヌクレアーゼドメインを有する膜貫通ＥＲタンパク質である。ＩＲＥ１
は、ＵＰＲ経路の一部として、ミスフォールディングしたタンパク質の分解を調節する。
ＩＲＥ１は、ＸＢＰ１ ｍＲＮＡのスプライシングを触媒して、活性型のＸＢＰ１タンパ
ク質が産生されるようにする。活性ＸＢＰ１は、転写因子として、ＥＲＡＤ経路に関与す
る遺伝子をアップレギュレーションし、ＸＢＰ１の発現と、ＥＲシャペロンの合成を誘導
する。

活性化転写因子６（ＡＴＦ６）は、ＥＲストレスの際に、ＵＰＲのための標的遺伝子を
活性化する。ＡＴＦは、膜貫通ＥＲタンパク質であり、ＥＲストレスセンサー／トランス
デューサーとして機能する。ＥＲストレス誘導性のタンパク質分解の後、ＡＴＦは、ＥＲ
シャペロンをコードする遺伝子のプロモーターに存在するＥＲストレス応答エレメント（
ＥＲＳＥ）を介して、核転写因子として機能する。

骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ−１）は、ＢＣＬ−２ファミリーのメンバーである。ＢＣＬ
−２ファミリーメンバーは、プログラム細胞死の制御因子である。選択的スプライシング
によって、複数の転写バリアントが得られる。最長の遺伝子産物（アイソフォーム１）が
、アポトーシスを阻害し、細胞の生存を高める一方で、それよりも短い遺伝子産物（アイ
ソフォーム２及びアイソフォーム３）は、アポトーシスを促し、細胞死を誘導する。

一般制御現象必須因子２（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｎｏｎｄｅｒｅｐｒｅｓ
ｓｉｂｌｅ ２）（ＧＣＮ２、ｅＩＦ２αキナーゼ４ともいう）は、ｅＩＦ２αをリン酸
化して不活化し、その結果、タンパク質合成を抑制する４つのキナーゼのうちの１つであ
る。アミノ酸欠乏により、ＧＣＮ２へのアンジャージｔＲＮＡの結合によって、ＧＣＮ２
が活性化する。ｔＲＮＡの結合により、ＧＣＮ２のコンフォメーション変化が誘導され、
それにより、ＡＴＰの結合と、ＧＣＮ２の自己リン酸化が促される。

セリン／アルギニンリッチスプライシング因子３（ＳＲＳＦ３、ＳＦＲＳ３ともいう）
は、スプライセオソームの一部を形成するｐｒｅ−ｍＲＮＡスプライシング因子のセリン
／アルギニン（ＳＲ）リッチファミリーのメンバーである。各ＳＲリッチファミリーメン
バーは、ＲＮＡを結合するためのＲＮＡ認識モチーフ（ＲＲＭ）と、他のタンパク質を結
合するためのＲＳドメインを含む。セリンとアルギニンに富むＲＳドメインは、これらの
スプライシング因子間の相互作用を促す。ＳＲファミリータンパク質は、ｍＲＮＡのスプ
ライシングと、ｍＲＮＡの核からの輸送と、翻訳に不可欠である。ＳＲＳＦ３には、完全
長機能性タンパク質をコードする正常転写産物と、未成熟終止コドンを含むＮＭＤ転写産
物（ＮＭＤ経路を通じて、除去することができる）という少なくとも２つの異なる転写バ
リアントが見出されている。

セリン／アルギニンリッチスプライシング因子６（ＳＲＳＦ６、ＳＦＲＳ６ともいう）
も、ｐｒｅ−ｍＲＮＡスプライシング因子のセリン／アルギニン（ＳＲ）リッチファミリ
ーのメンバーである。ＳＲＳＦ６は、別のファミリーメンバーＳＲＳＦ１２と相互作用す
ることが示されている。選択的スプライシングにより、少なくとも、完全長機能性タンパ
ク質をコードする正常転写産物と、未成熟終止コドンを含むＮＭＤ転写産物を含め、ＳＲ
ＳＦ６の異なる転写バリアントが作製される。

本発明で提供する各種方法の特定の実施形態では、バイオマーカーは、例えば、タンパ
ク質間相互作用（例えば、特定のＣＲＢＮ基質もしくはその下流エフェクター）を通じて
、または各種の細胞経路（例えば、シグナル伝達経路）を通じて、セレブロン（ＣＲＢＮ
）に直接または間接的に影響されるタンパク質である。具体的実施形態では、バイオマー
カーは、ＣＲＢＮ関連タンパク質（ＣＡＰ）である。いくつかの実施形態では、バイオマ
ーカーは、ＣＲＢＮに直接または間接的に影響されるタンパク質のｍＲＮＡである。別の
実施形態では、バイオマーカーは、ＣＲＢＮに直接または間接的に影響されるタンパク質
のｃＤＮＡである。タンパク質のＣＲＢＮには、少なくとも２つのアイソフォームが存在
し、それらはそれぞれ、４４２アミノ酸長と、４４１アミノ酸長である。ＣＲＢＮは、最
近、サリドマイドに結合して、出生異常を引き起こす重要な分子標的として同定された。
Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０，３２７：１３４５−１３５０を参照
されたい。損傷ＤＮＡ結合タンパク質１（ＤＤＢ１）は、ＣＲＢＮと相互作用することが
分かったので、サリドマイドと間接的に関連付けられた。さらに、サリドマイドは、イン
ビトロで、ＣＲＢＮの自己ユビキチン化を阻害できたことから、サリドマイドが、Ｅ３ユ
ビキチン−リガーゼインヒビターであることが示唆された。上記文献を参照されたい。重
要なことに、この活性は、野生型細胞では、サリドマイドによって阻害されたが、ＣＲＢ
Ｎ結合部位の変異のうち、サリドマイドの結合を阻止する変異を有する細胞では、阻害さ
れなかった。上記文献を参照されたい。サリドマイド結合部位は、ＣＲＢＮにおいて、保
存性の高い１０４個のＣ末端アミノ酸領域にマッピングされた。上記文献を参照されたい
。ＣＲＢＮにおける個々の点変異のＹ３８４ＡとＷ３８６Ａはいずれも、サリドマイドの
結合に関して異常を示し、二重変異では、サリドマイド結合活性が最も低かった。上記文
献を参照されたい。ＣＲＢＮとサリドマイドの催奇性作用との関連性は、ゼブラフィッシ
ュの動物モデルとニワトリ胚で確認された。上記文献を参照されたい。

サリドマイドまたはその他の薬物の有効な作用に、ＣＲＢＮ、ＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチ
ン−リガーゼ複合体またはＣＲＢＮの１つ以上の基質に、それら薬物が結合することが必
要なのかは、まだ分かっていない。これらの薬物と、ＣＲＢＮまたはＣＲＢＮ関連タンパ
ク質との相互作用に関する理解は、薬物の有効性及び／または毒性の分子機序の解明を促
進することになるとともに、有効性と毒性プロファイルの向上した新薬の開発につながる
こともある。

実施例に示されているように、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ１、ＡＴＦ４、ＡＴ
Ｆ３及びＤＤＩＴ３のような特定のＣＡＰのレベルは、化合物ＤまたはＥによる治療に応
答して変化する。したがって、いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ１
、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ１、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３及びＤＤＩＴ３からなる群から選択した
ＣＡＰである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ１またはＧＳＰＴ
２のようなｅＲＦ３ファミリーメンバーである。具体的実施形態では、バイオマーカーは
、ＧＳＰＴ１である。別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ２である。
さらに別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＩＫＺＦ１である。特定の実施形態
では、バイオマーカーは、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３及びＤＤＩＴ３からなる群から選択したＣ
ＡＰである。ある１つの具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ４である。さら
に別の実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ３である。さらに別の実施形態では、バ
イオマーカーは、ＤＤＩＴ３である。別の実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ１
、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ１、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３もしくはＤＤＩＴ３の結合パートナー、
その下流エフェクター、またはその影響を受ける細胞経路内の因子である。例えば、いく
つかの実施形態では、バイオマーカーは、ｅＲＦ３ファミリーメンバーの結合パートナー
、その下流エフェクター、またはその影響を受ける細胞経路内の因子である。具体的実施
形態では、バイオマーカーは、ｅＲＦ１のような、ＧＳＰＴ１の結合パートナーである。

実施例に示されているように、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２またはＩＫＺＦ１のレベルは、
化合物ＤまたはＥによる治療に応答して、参照よりも低下する。ｅＲＦ３ファミリーメン
バーのダウンレギュレーションにより、タンパク質のミスフォールディング及び／または
凝集、タンパク質の誤局在、ならびにタンパク質機能の直接的な変化などの作用が生じる
。実施例に示されているように、影響を受ける細胞経路の１つは、小胞体ストレス応答（
ＵＰＲ）（小胞体（ＥＲ）に関連する細胞ストレス応答）である。したがって、ＵＰＲま
たはその下流経路に関与する因子またはタンパク質は、本開示によるバイオマーカーとし
て使用できる。ＵＰＲに関連する経路としては、ＡＴＦ４シグナリング経路（ＡＴＦ４関
連シグナリング経路）及び関連アポトーシス経路、ＩＲＥ１シグナリング経路（ＩＲＥ１
関連シグナリング経路）、ならびにＡＴＦ６シグナリング経路（ＡＴＦ６関連シグナリン
グ経路）が挙げられるが、これらに限らない。したがって、いくつかの実施形態では、本
発明で示されているバイオマーカーは、ＥＲストレス経路における機能を有するものであ
る。いくつかの実施形態では、本発明で示されているバイオマーカーは、ＵＰＲ経路にお
ける機能を有するものである。特定の実施形態では、本発明で示されているバイオマーカ
ーは、ＡＴＦ４関連シグナリング経路における機能を有するものである。別の実施形態で
は、本発明で示されているバイオマーカーは、ＩＲＥ１関連シグナリング経路における機
能を有するものである。さらに別の実施形態では、本発明で示されているバイオマーカー
は、ＡＴＦ６関連シグナリング経路における機能を有するものである。いくつかの実施形
態では、本発明で示されているバイオマーカーは、ＦＡＳ／ＦＡＤＤ関連シグナリング及
びアポトーシス経路における機能を有するものである。

ＡＴＦ４関連シグナリング経路は、リン酸化ｅＩＦ２αによって活性化されるシグナリ
ング経路である。ＡＴＦ４の活性化により、ＡＴＦ３及びＤＤＩＴ３などの構成要素を含
むその下流シグナリング経路が誘導される。また、これにより、細胞周期に関与するタン
パク質機構の翻訳が抑制され、その結果、Ｇ１期において細胞周期が停止する。ＡＴＦ関
連シグナリング経路は、ＡＴＦ４経路に直接または間接的に影響されるいずれかの下流経
路を含む。したがって、いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ４関連シグ
ナリング経路における機能を有するものである。ＡＴＦ４関連シグナリング経路に関与す
る例示的なバイオマーカー（構成要素）としては、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＰＰＰ１Ｒ１５
Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＤＤＩＴ３、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳ
Ｆ１Ｂ、ＦＡＳ及びＦＡＤＤが挙げられるが、これらに限らない。

ｅＩＦ２αは、ＰＥＲＫ、ＧＣＮ２、ＰＫＲ及びＨＲＩを含む４つの異なるキナーゼに
よってリン酸化できる。したがって、ＡＴＦ４関連シグナリング経路は、ＰＥＲＫ、ＧＣ
Ｎ２、ＰＫＲ及び／またはＨＲＩによって活性化できる。実施例に示されているように、
ＧＣＮ２は、化合物Ｄ誘導性のＡＴＦ４シグナリング経路にとって重要である。したがっ
て、特定の実施形態では、本発明で示されているバイオマーカーは、ＧＣＮ２関連シグナ
リング経路における機能を有するものである。ＧＣＮ２関連シグナリング経路に関与する
例示的なバイオマーカー（構成要素）としては、ＧＣＮ２、ｅＩＦ２α、ＡＴＦ４、ＡＴ
Ｆ３、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＤＤＩＴ３、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＴＮＦＲ
ＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、ＦＡＳ及びＦＡＤＤが挙げられるが、これらに限らない。
また、実施例に示されているように、ＧＣＮ２、ｅＩＦ２α、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤ
ＩＴ３、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＧＡＤＤ４５Ａ及びＦＡＳなど、ＧＣ
Ｎ２関連シグナリング経路内のタンパク質のレベルは、化合物ＤまたはＥによる治療に応
答して変化する。したがって、いくつかの実施形態では、本発明で示されているバイオマ
ーカーは、ＧＣＮ２、ｅＩＦ２α、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ
、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＧＡＤＤ４５Ａ及びＦＡＳからなる群から選択されている。具体
的実施形態では、バイオマーカーは、ＧＣＮ２である。別の具体的実施形態では、バイオ
マーカーは、ｅＩＦ２αである。さらに別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、Ａ
ＴＦ４である。さらに別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ３である。あ
る１つの具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＤＤＩＴ３である。別の具体的実施形
態では、バイオマーカーは、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａである。さらに別の具体的実施形態では、
バイオマーカーは、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂである。さらに別の具体的実施形態では、バイオ
マーカーは、ＧＡＤＤ４５Ａである。具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＦＡＳで
ある。

ＩＲＥ１関連シグナリング経路は、ＵＰＲの際に活性化される別のシグナリング経路で
ある。ＵＰＲが活性化すると、ＩＲＥ１（ＥＲ膜貫通レセプター）は、ホモ二量体化とト
ランス自己リン酸化によって、自己活性化する。活性化ＩＲＥ１内腔ドメインは、２５２
ｂｐのイントロンをスプライシングすることによって、転写因子ＸＢＰ１ ｍＲＮＡを活
性化できる。活性化ＸＢＰ１は、ＵＰＲ関連遺伝子のストレスエレメントプロモーターに
直接結合することによって、これらの標的遺伝子の発現をアップレギュレーションする。
特定の実施形態では、バイオマーカーは、ＩＲＥ１関連シグナリング経路における機能を
有するものである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＸＢＰ１関連シグナリ
ング経路における機能を有するものである。ＩＲＥ１関連シグナリング経路に関与する例
示的なバイオマーカー（構成要素）としては、ＩＲＥ１、ＸＢＰ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＤＮ
ＡＪＢ９、ＤＮＡＪＣ６、ＥＤＥＭ１、ＥＤＥＭ２及びＨＹＯＵ１が挙げられるが、これ
らに限らない。ＸＢＰ１関連シグナリング経路に関与する例示的なバイオマーカー（構成
要素）としては、ＸＢＰ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＤＮＡＪＢ９、ＤＮＡＪＣ６、ＥＤＥＭ１、
ＥＤＥＭ２及びＨＹＯＵ１が挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では
、バイオマーカーは、ＩＲＥ１、ＸＢＰ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＤＮＡＪＢ９及びＥＤＥＭ１
のような、ＩＲＥ１関連経路内のタンパク質である。したがって、いくつかの実施形態で
は、バイオマーカーは、ＩＲＥ１、ＸＢＰ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＤＮＡＪＢ９及びＥＤＥＭ
１からなる群から選択されている。具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＩＲＥ１で
ある。別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＸＢＰ１である。さらに別の具体的
実施形態では、バイオマーカーは、ＳＥＣ２４Ｄである。さらに別の具体的実施形態では
、バイオマーカーは、ＤＮＡＪＢ９である。具体的実施形態では、バイオマーカーは、Ｅ
ＤＥＭ１である。

ＡＴＦ６関連シグナリング経路も、ＵＰＲの際に活性化される。ＰＥＲＫとＩＲＥ１の
ように、ＡＴＦ６は、ＥＲ膜貫通レセプターである。ＵＰＲの活性化の際に、ＨＳＰＡ５
がＡＴＦ６から解離すると、９０ｋＤａのＡＴＦ６全体がゴルジ体に移動し、ゴルジ体に
おいて、プロテアーゼによって切断されて、活性な５０ｋＤａの転写因子を形成し、この
因子が核に移動する。この５０ｋＤａのＡＴＦ６は、ＵＰＲにおいてアップレギュレーシ
ョンされる遺伝子上流のストレスエレメントプロモーターに結合する。特定の実施形態で
は、バイオマーカーは、ＡＴＦ６関連シグナリング経路における機能を有するものである
。ＡＴＦ６関連シグナリング経路に関与する例示的なバイオマーカー（構成要素）として
は、ＡＴＦ６、ＸＢＰ１、ＥＤＥＭ１、ＥＤＥＭ２、ＨＹＯＵ１及びＨＳＰＡ５が挙げら
れるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ６、Ｘ
ＢＰ１及びＥＤＥＭ１のような、ＡＴＦ６関連経路内のタンパク質である。したがって、
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ６、ＸＢＰ１及びＥＤＥＭ１からな
る群から選択されている。具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ６である。別
の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＸＢＰ１である。さらに別の具体的実施形態
では、バイオマーカーは、ＥＤＥＭ１である。

ＦＡＳ／ＦＡＤＤ関連シグナリング及びアポトーシス経路は、ＵＰＲの際に活性化する
ことのある下流経路である。ＵＰＲの主な目的（タンパク質の翻訳の抑制、ミスフォール
ディングしたタンパク質の分解、及びシャペロンタンパク質の産生を増大させるシグナリ
ング経路の活性化など）が達成されないと、ＵＰＲは、アポトーシスを誘導する。リガン
ドによって刺激されると、ＦＡＳレセプターは、三量体化する。アダプタータンパク質の
ＦＡＤＤは、アポトーシスの際に、ＦＡＳをプロカスパーゼ８及び１０と結合させて、細
胞死誘導シグナリング複合体（ＤＩＳＣ）を形成させる。特定の実施形態では、バイオマ
ーカーは、ＦＡＳ／ＦＡＤＤ関連シグナリング及びアポトーシス経路における機能を有す
るものである。ＦＡＳ／ＦＡＤＤ関連シグナリング及びアポトーシス経路に関与する例示
的なバイオマーカー（構成要素）としては、ＦＡＳ、ＦＡＤＤ、カスパーゼ８、ＢＩＤ、
カスパーゼ９、カスパーゼ３、カスパーゼ７及びＰＡＲＰが挙げられるが、これらに限ら
ない。実施例に説明されているように、アポトーシス経路内のタンパク質のレベルは、化
合物ＤまたはＥによる治療に応答して変化する。このようなタンパク質としては、カスパ
ーゼ３、カスパーゼ７、カスパーゼ８、カスパーゼ９、ＰＡＲＰ及びＭｃｌ−１が挙げら
れる。したがって、いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、カスパーゼ３、カスパ
ーゼ７、カスパーゼ８、カスパーゼ９、ＰＡＲＰ及びＭｃｌ−１からなる群から選択され
ている。具体的実施形態では、バイオマーカーは、カスパーゼ３である。別の具体的実施
形態では、バイオマーカーは、カスパーゼ７である。さらに別の具体的実施形態では、バ
イオマーカーは、カスパーゼ８である。さらに別の具体的実施形態では、バイオマーカー
は、カスパーゼ９である。ある１つの具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＰＡＲＰ
である。別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、Ｍｃｌ−１である。

ＮＭＤ関連シグナリング経路は、ナンセンスｍＲＮＡバリアント、例えば、未成熟終止
コドンを含む選択的スプライシング形態のｍＲＮＡを除去することによって、遺伝子の発
現エラーを低減する、真核生物のサーベイランス経路である。ＮＭＤ経路における３つの
主な構成要素には、ＵＰＦ１と、ＵＰＦ２と、ＵＰＦ３がある。ＵＰＦ２とＵＰＦ３は、
ｍＲＮＡに結合するエキソン接合部複合体（ＥＪＣ）の一部である。ＵＰＦ１のリン酸化
は、ＳＭＧ−１、ＳＭＧ−５、ＳＭＧ−６及びＳＭＧ−７によって媒介される。未成熟終
止コドンを含むｍＲＮＡの選択的スプライシングバリアント（ＳＲＳＦ３及びＳＲＳＦ６
のＮＭＤ転写産物など）をＮＭＤ経路によって除去して、異常なタンパク質を軽減できる
。ＮＭＤ関連シグナリング経路に関与する例示的なバイオマーカーとしては、ＮＭＤ経路
沿いの構成要素（例えば、ＵＰＦ１、ＵＰＦ２、ＵＰＦ３、ＳＭＧ−１、ＳＭＧ−５、Ｓ
ＭＧ−６及びＳＭＧ−７）と、ＮＭＤ経路のＲＮＡ基質（例えば、ＳＲＳＦ３及びＳＲＳ
Ｆ６のＮＭＤ転写産物）が挙げられるが、これらに限らない。実施例に説明されているよ
うに、ＮＭＤ経路のＲＮＡ基質のレベルは、化合物Ｄによる治療に応答して変化する。こ
のようなＲＮＡ基質としては、ＳＲＳＦ３及びＳＲＳＦ６のＮＭＤ転写産物が挙げられる
。したがって、いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＵＰＦ１、ＵＰＦ２、ＵＰ
Ｆ３、ＳＭＧ−１、ＳＭＧ−５、ＳＭＧ−６及びＳＭＧ−７からなる群から選択されてい
る。別の実施形態では、バイオマーカーは、ＳＲＳＦ３またはＳＲＳＦ６のＮＭＤ転写産
物である。具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＳＲＳＦ３のＮＭＤ転写産物である
。別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＳＲＳＦ６のＮＭＤ転写産物である。

いくつかの実施形態では、測定するバイオマーカーには、１つのバイオマーカーが含ま
れる。特定の実施形態では、測定するバイオマーカーには、２つのバイオマーカーが含ま
れる。別の実施形態では、測定するバイオマーカーには、３つのバイオマーカーが含まれ
る。特定の実施形態では、測定するバイオマーカーには、４つのバイオマーカーが含まれ
る。いくつかの実施形態では、測定するバイオマーカーには、５つのバイオマーカーが含
まれる。別の実施形態では、測定するバイオマーカーには、６つのバイオマーカーが含ま
れる。さらに別の実施形態では、測定するバイオマーカーには、７つのバイオマーカーが
含まれる。特定の実施形態では、測定するバイオマーカーには、８つのバイオマーカーが
含まれる。別の実施形態では、測定するバイオマーカーには、９つのバイオマーカーが含
まれる。別の実施形態では、測定するバイオマーカーには、１０個以上のバイオマーカー
が含まれる。

また、本発明で提供するのは、本発明で提供する化合物に対する予測因子または診断因
子として、バイオマーカー、例えば、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ１、ＡＴＦ４、
ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物またはＳＦＳＲ６
ＮＭＤ転写産物を用いて、がんを治療または管理方する法である。特定の実施形態では、
本発明で提供するのは、予測因子または診断因子として、本発明で示されている１つ以上
のバイオマーカー、例えば、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ１、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３
、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物またはＳＦＳＲ６ ＮＭＤ転
写産物のレベルを用いて、化合物による治療の対象であるがん患者、例えば、多発性骨髄
腫、リンパ腫、ＭＤＳまたは白血病患者をスクリーニングまたは特定する方法である。い
くつかの実施形態では、本発明で提供するのは、予測因子または診断因子として、バイオ
マーカー（例えば、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ１、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩ
Ｔ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物またはＳＦＳＲ６ ＮＭＤ転写産物）
のレベルを用いて、本発明で提供する化合物による治療に対する応答速度のより高い患者
を選択する方法である。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄまたは化合物Ｅ
である。一実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄである。別の実施形態では、式Ｉの
化合物は、化合物Ｅである。

一態様では、本発明で提供するのは、がんの対象のうち、治療化合物に応答する可能性
が高い対象の特定方法であって、
（ａ）その治療化合物をその対象に投与することと、
（ｂ）その対象から試料を採取することと、
（ｃ）その試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｄ）その試料中のそのバイオマーカーのレベルが、そのバイオマーカーの参照レベル
と異なる場合に、その対象を、その治療化合物に応答する可能性が高いと診断することと
、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

別の態様では、本発明で提供するのは、がんの対象のうち、治療化合物に応答する可能
性が高い対象の特定方法であって、
（ａ）その対象から試料を採取することと、
（ｂ）その治療化合物をその試料に投与することと、
（ｃ）その試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｄ）その試料中のそのバイオマーカーのレベルが、そのバイオマーカーの参照レベル
と異なる場合に、その対象を、その治療化合物に応答する可能性が高いと診断することと
、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

本発明で提供する方法のいくつかの実施形態では、がんの対象から得た試料に、治療化
合物を投与するのは、インビトロで行う。別の実施形態では、がんの対象から得た試料に
、治療化合物を投与するのは、インビボで行う。特定の実施形態では、試料は、細胞であ
る。一実施形態では、その細胞を化合物と、ある期間にわたって、例えば、５分間、１０
分間、１５分間、２０分間、２５分間、３０分間、３５分間、４０分間、４５分間、５０
分間、５５分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、
９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１
７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２
日間、３日間、またはそれを超える期間、接触させる。別の実施形態では、細胞は、がん
の対象（またはがんの疑いのある対象）から採取する。

いくつかの実施形態では、対象の試料中のバイオマーカーのレベルは、そのバイオマー
カーの参照レベルよりも高い。別の実施形態では、対象の試料中のバイオマーカーのレベ
ルは、そのバイオマーカーの参照レベルよりも低い。

別の態様では、対象が、治療化合物に応答する可能性が高いと診断されたときに、本発
明で提供する方法は、その治療化合物を治療上有効な量、その対象に投与することをさら
に含む。

したがって、いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、がんの治療方法であっ
て、
（ａ）そのがんである対象から試料を採取することと、
（ｂ）その試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｃ）その試料中のそのバイオマーカーのレベルが、そのバイオマーカーの参照レベル
と異なる場合に、その対象を、治療化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
（ｄ）その治療化合物を治療上有効な量、その対象に投与することと、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

本発明で提供する方法の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄまたは化合物
Ｅである。一実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄである。別の実施形態では、式Ｉ
の化合物は、化合物Ｅである。

本発明で提供する方法のいくつかの実施形態では、がんの対象に、治療化合物を投与す
るのは、インビトロで行う。別の実施形態では、がんの対象に、治療化合物を投与するの
は、インビボで行う。特定の実施形態では、試料は、細胞である。一実施形態では、その
細胞を化合物と、ある期間にわたって、例えば、５分間、１０分間、１５分間、２０分間
、２５分間、３０分間、３５分間、４０分間、４５分間、５０分間、５５分間、１時間、
２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時
間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時
間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２日間、３日間、またはそれ
を超える期間、接触させる。別の実施形態では、細胞は、がんの対象（またはがんの疑い
のある対象）から採取する。

いくつかの実施形態では、対象の試料中のバイオマーカーのレベルは、そのバイオマー
カーの参照レベルよりも高い。別の実施形態では、対象の試料中のバイオマーカーのレベ
ルは、そのバイオマーカーの参照レベルよりも低い。

本発明で提供する各種方法のいくつかの実施形態では、治療化合物は、その治療化合物
に応答する可能性が高い患者に投与する。また、本発明で提供するのは、過去にがんの治
療を受けたことがあるが、標準的な療法に応答しない患者と、過去に治療を受けたことが
ない患者の治療方法である。いくつかの疾患または障害は、特定の年齢群に多く見られる
が、本発明は、患者の年齢にかかわらず、患者を治療する方法も含む。本発明はさらに、
問題の疾患または状態を治療するために手術を受けたことのある患者と、そのような手術
を受けたことのない患者を治療する方法を含む。がん患者は、臨床症状が不均一であると
ともに、臨床転帰が様々であるので、患者に行う治療は、その患者の予後に応じて変化し
得る。熟練の臨床医であれば、過度の実験なしに、具体的な二次薬剤、手術のタイプ、及
び薬物ベースではない標準的な療法のタイプのうち、個々のがん患者の治療に有効に使用
できるものを容易に判断できる。

特定の実施形態では、本発明の化合物の治療上または予防上有効な量は、１日当たり約
０．００５〜約１，０００ｍｇ、１日当たり約０．０１〜約５００ｍｇ、１日当たり約０
．０１〜約２５０ｍｇ、１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ、１日当たり約０．１〜約
１００ｍｇ、１日当たり約０．５〜約１００ｍｇ、１日当たり約１〜約１００ｍｇ、１日
当たり約０．０１〜約５０ｍｇ、１日当たり約０．１〜約５０ｍｇ、１日当たり約０．５
〜約５０ｍｇ、１日当たり約１〜約５０ｍｇ、１日当たり約０．０２〜約２５ｍｇまたは
１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇである。

特定の実施形態では、治療上または予防上有効な量は、１日当たり約０．１ｍｇ、約０
．２ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約
２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ
、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇまたは約１５０ｍｇである。

一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互
変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和
物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形の１日当たりの推奨用量範囲は、本明細書に記
載されている状態に関しては、１日当たり約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内であり、好
ましくは、これを１日に１回または１日に数回に分けて投与する。いくつかの実施形態で
は、投与量は、１日当たり約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲である。別の実施形態では、投与
量は、１日当たり約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの範囲である。１日当たりの具体的な用量とし
ては、１日当たり０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍ
ｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍ
ｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍ
ｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍ
ｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍ
ｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍ
ｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇまたは５０ｍｇが挙げられる。特定の実施
形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄまたは化合物Ｅである。一実施形態では、式Ｉの化
合物は、化合物Ｄである。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｅである。

具体的実施形態では、推奨開始投与量は、１日当たり０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３
ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇまたは５０ｍｇであっ
てよい。別の実施形態では、推奨開始投与量は、１日当たり０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ
、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇであってよい。用量は、１日当たり１０ｍｇ、１５ｍｇ、
２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇまたは５０ｍｇまで段階
的に増やしてよい。具体的実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり約２５ｍｇの量
で、ＡＭＬを含む白血病の患者に投与できる。特定的な実施形態では、本発明の化合物は
、１日当たり約１０ｍｇの量で、ＡＭＬを含む白血病の患者に投与できる。

特定の実施形態では、治療上または予防上有効な量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／
ｋｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約
０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約９ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１〜約８ｍ
ｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約６ｍｇ／ｋｇ／日、約
０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約３ｍ
ｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ／日または約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇ／日
である。

投与量は、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位で表すこともできる。例えば、非経口投与用の用
量は、ｍｇ／ｍ^２／日で表すことができる。当業者であれば、対象の所与の身長もしくは
体重、またはこの両方に対して、用量をｍｇ／ｋｇ／日からｍｇ／ｍ^２／日に変換する方
法が容易に分かるであろう（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ａｎｉ
ｍａｌｆｒａｍｅ．ｈｔｍを参照されたい）。例えば、６５ｋｇのヒトに対する１ｍｇ／
ｋｇ／日の用量は、３８ｍｇ／ｍ^２／日と概ね等しい。

特定の実施形態では、本発明の化合物の投与量は、その化合物の定常状態における血漿
中濃度を約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約
１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約
０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭまたは約１〜約２
０μＭの範囲にするのに十分なものである。

別の実施形態では、本発明の化合物の投与量は、その化合物の定常状態における血漿中
濃度を約５〜約１００ｎＭ、約５〜約５０ｎＭ、約１０〜約１００ｎＭ、約１０〜約５０
ｎＭまたは約５０〜約１００ｎＭの範囲にするのに十分なものである。

本明細書で使用する場合、「定常状態における血漿中濃度」という用語は、本発明で提
供する化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物
、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、
水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形の投与から、ある期間経過後に到達する濃
度である。定常状態に達すると、その化合物の血漿中濃度の時間依存性曲線で見られるピ
ークとトラフは微小になる。

特定の実施形態では、本発明の化合物の投与量は、その化合物の最高血漿中濃度（ピー
ク濃度）を約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜
約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、
約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭまたは約１〜約
２０μＭの範囲にするのに十分なものである。

特定の実施形態では、本発明の化合物の投与量は、その化合物の最低血漿中濃度（トラ
フ濃度）を約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜
約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０１〜約２５μＭ、
約０．０１〜約２０μＭ、約０．０２〜約２０μＭ、約０．０２〜約２０μＭまたは約０
．０１〜約２０μＭの範囲にするのに十分なものである。

特定の実施形態では、本発明の化合物の投与量は、その化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）
を約１００〜約１００，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，０００〜約５０，０００ｎｇ・
ｈｒ／ｍＬ、約５，０００〜約２５，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約５，０００〜約１
０，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲にするのに十分なものである。

特定の実施形態では、本発明で提供する方法の１つで治療する患者は、式Ｉの化合物、
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩
、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結
晶多形の投与前に、抗がん療法で治療したことがない者である。特定の実施形態では、本
発明で提供する方法の１つで治療する患者は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もし
くは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポロ
ーグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形の投与前に、抗がん
療法で治療したことのある者である。特定の実施形態では、本発明で提供する方法の１つ
で治療する患者は、抗がん療法に対する薬物耐性を発現した者である。特定の実施形態で
は、式Ｉの化合物は、化合物Ｄまたは化合物Ｅである。一実施形態では、式Ｉの化合物は
、化合物Ｄである。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｅである。

治療する疾患と、対象の状態に応じて、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは
立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ
、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形は、非経口投与経路（例
えば、筋内注射、筋内注入、腹腔内注射、腹腔内注入、静脈内注射、静脈内注入、ＣＩＶ
、嚢内注射、嚢内注入、皮下注射もしくは皮下埋入）、吸入投与経路、経鼻投与経路、経
腟投与経路、直腸投与経路、舌下投与経路または局所（例えば経皮もしくは局部）投与経
路によって投与してよい。式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合
物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ
、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形は、好適な投与単位で、単独で、または
各投与経路に適する製薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント及びビヒクルと組
み合わせて調合してよい。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄまたは化合物
Ｅである。一実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄである。別の実施形態では、式Ｉ
の化合物は、化合物Ｅである。

一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互
変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和
物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形は、非経口投与する。別の実施形態では、式Ｉ
の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許
容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物
もしくは結晶多形は、静脈内投与する。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄ
または化合物Ｅである。一実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄである。別の実施形
態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｅである。

式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学
的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接
化合物もしくは結晶多形は、単回用量（例えば単回ボーラス注射）として、または経時的
に（例えば、経時的な持続注入もしくは経時的な分割ボーラス投与で）送達させることが
できる。本発明の化合物は、必要な場合、例えば、患者の疾患が安定もしくは退縮するま
で、または患者の疾患が進行するかまたは許容不能な毒性が見られるまで、反復投与でき
る。例えば、固形がんに関しては、疾患の安定とは概して、測定可能な病変の垂直直径が
、最後の測定値から２５％以上増大しないことを意味する。Ｔｈｅｒａｓｓｅ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．２０００，９２（３）：２０５−２１６
。疾患の安定またはその欠乏は、患者の症状の評価、身体診察、及びＸ線、ＣＡＴ、ＰＥ
Ｔ、ＭＲＩスキャンまたはその他の広く認められている評価様式を用いてイメージ化した
腫瘍可視化など、当該技術分野において知られている方法によって判断する。特定の実施
形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄまたは化合物Ｅである。一実施形態では、式Ｉの化
合物は、化合物Ｄである。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｅである。

式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学
的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接
化合物もしくは結晶多形は、１日に１回（ＱＤ）投与することも、１日当たりの用量を複
数回（１日に２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）及び１日に４回（ＱＩＤ）など）に分
けることもできる。加えて、この投与は、持続的（すなわち、連日または毎日）であるこ
とも、間欠的、例えば周期的（すなわち、数日、数週間または数カ月の休薬期間を含む）
であることができる。本明細書で使用する場合、「毎日」という用語は、式Ｉの化合物、
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩
、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結
晶多形のような治療用化合物を、例えば、ある期間にわたって、各日に１回または２回以
上投与すること意味するように意図されている。「持続」という用語は、式Ｉの化合物、
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩
、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結
晶多形のような治療用化合物を毎日、少なくとも１０日間〜５２週間連続で投与すること
を意味するように意図されている。「間欠的な」または「間欠的に」という用語は、本明
細書で使用する場合、規則的な間隔または不規則な間隔のいずれかで、停止及び開始する
ことを意味するように意図されている。例えば、式Ｉの化合物、またはその立体異性体も
しくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポ
ローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形の間欠的な投与は
、１週間に１〜６日行うか、周期的に行う（例えば、２〜８週間連続で毎日投与してから
、最長で１週間の休薬期間を設ける）か、または１日おきに行うものである。「周期化」
という用語は、本明細書で使用する場合、休薬期間を設けながら、式Ｉの化合物、または
その立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒
和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形
のような治療用化合物を毎日または持続的に投与することを意味するように意図されてい
る。特定の実施形態では、休薬期間は、治療期間と同じ長さである。別の実施形態では、
休薬期間は、治療期間と異なる長さである。いくつかの実施形態では、周期の長さは、１
週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間または１０週
間である。周期化のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もし
くは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポロ
ーグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形のような治療用化合
物を１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日
間、１５日間、２０日間、２５日間または３０日間、毎日投与してから、休薬期間を設け
る。特定的な実施形態では、４週間の周期の５日間、治療用化合物を毎日投与する。別の
特定的な実施形態では、４週間の周期の１０日間、治療用化合物を毎日投与する。特定の
実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄまたは化合物Ｅである。一実施形態では、式Ｉ
の化合物は、化合物Ｄである。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｅである。

いくつかの実施形態では、投与頻度は、ほぼ毎日〜ほぼ毎月の範囲内である。特定の実
施形態では、投与は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日おき、１
週間に２回、１週間に１回、２週間おき、３週間おきまたは４週間おきである。一実施形
態では、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、
製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶
、包接化合物もしくは結晶多形を１日に１回投与する。別の実施形態では、式Ｉの化合物
、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形を１日に２回投与する。さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその立
体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、
アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形を１日
に３回投与する。さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしく
は立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポロー
グ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形を１日に４回投与する
。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄまたは化合物Ｅである。一実施形態で
は、式Ｉの化合物は、化合物Ｄである。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｅで
ある。

特定の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物
、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、
水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形を１日〜６カ月間、１週間〜３カ月間、１
週間〜４週間、１週間〜３週間または１週間〜２週間、１日に１回投与する。特定の実施
形態では、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体
、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結
晶、包接化合物もしくは結晶多形を１週間、２週間、３週間または４週間、１日に１回投
与する。一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合
物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ
、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形を１週間、１日に１回投与する。別の実
施形態では、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性
体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共
結晶、包接化合物もしくは結晶多形を２週間、１日に１回投与する。さらに別の実施形態
では、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製
薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、
包接化合物もしくは結晶多形を３週間、１日に１回投与する。さらに別の実施形態では、
式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的
に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化
合物もしくは結晶多形を４週間、１日に１回投与する。特定の実施形態では、式Ｉの化合
物は、化合物Ｄまたは化合物Ｅである。一実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄであ
る。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｅである。

また、本発明で提供するのは、バイオマーカー（例えば、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２、Ｉ
ＫＺＦ１、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産
物またはＳＦＳＲ６ ＮＭＤ転写産物）を用いて、治療化合物に対する患者の応答性、ま
たは治療化合物の有効性を予測またはモニタリングする方法である。特定の実施形態では
、本発明で提供するのは、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ１、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、
ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物またはＳＦＳＲ６ ＮＭＤ転写
産物のレベルのような予測因子または診断因子を用いて、がん（例えば、多発性骨髄腫、
リンパ腫、ＭＤＳもしくは白血病）であるかまたはがんの疑いのある対象の、治療化合物
に対する応答性を予測する方法である。いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは
、バイオマーカー（例えば、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ１、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３
、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物またはＳＦＳＲ６ ＮＭＤ転
写産物）のレベルを予測因子または診断因子として用いて、対象のがん（例えば、多発性
骨髄腫、リンパ腫、ＭＤＳまたは白血病）の、治療化合物による治療の有効性をモニタリ
ングする方法である。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄまたは化合物Ｅで
ある。一実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄである。別の実施形態では、式Ｉの化
合物は、化合物Ｅである。

したがって、さらに別の態様では、本発明で提供するのは、がんであるかまたはがんの
疑いのある対象の、治療化合物に対する応答性の予測方法であって、
（ａ）その治療化合物をその対象に投与することと、
（ｂ）その対象から試料を採取することと、
（ｃ）その試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｄ）その試料中のそのバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たそのバイオマー
カーのレベルと異なる場合に、その対象を、その治療化合物によるがんの治療に応答する
可能性が高いと診断することと、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

さらに別の態様では、本発明で提供するのは、がんであるかまたはがんの疑いのある対
象の、治療化合物に対する応答性の予測方法であって、
（ａ）その対象から試料を採取することと、
（ｂ）その治療化合物をその試料に投与することと、
（ｃ）その試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｄ）その試料中のそのバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たそのバイオマー
カーのレベルと異なる場合に、その対象を、その治療化合物によるがんの治療に応答する
可能性が高いと診断することと、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

本発明で提供する方法の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄまたは化合物
Ｅである。一実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄである。別の実施形態では、式Ｉ
の化合物は、化合物Ｅである。

本発明で提供する方法のいくつかの実施形態では、がんの対象から得た試料に、治療化
合物を投与するのは、インビトロで行う。別の実施形態では、がんの対象から得た試料に
、治療化合物を投与するのは、インビボで行う。いくつかの実施形態では、試料は、細胞
である。一実施形態では、その細胞を化合物と、ある期間にわたって、例えば、５分間、
１０分間、１５分間、２０分間、２５分間、３０分間、３５分間、４０分間、４５分間、
５０分間、５５分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時
間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間
、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間
、２日間、３日間、またはそれを超える期間、接触させる。例えば，別の実施形態では、
細胞は、がんの対象（またはがんの疑いのある対象）から採取する。

本発明で提供する各種方法のいくつかの実施形態では、試料中のバイオマーカーのレベ
ルは、参照試料から得られるそのバイオマーカーのレベルよりも高い。本発明で提供する
各種方法の別の実施形態では、試料中のバイオマーカーのレベルは、参照試料から得られ
るそのバイオマーカーのレベルよりも低い。

さらに別の態様では、本発明で提供するのは、治療化合物による、対象のがん治療の有
効性のモニタリング方法であって、
（ａ）その治療化合物をその対象に投与することと、
（ｂ）その対象から試料を採取することと、
（ｃ）その試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｄ）その試料中のそのバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たそのバイオマー
カーのレベルと比較することであって、その参照と比較したときのレベルの変化によって
、その対象のがんの治療におけるその治療化合物の有効性が示される、前記比較すること
と、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

本発明で提供する方法の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄまたは化合物
Ｅである。一実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄである。別の実施形態では、式Ｉ
の化合物は、化合物Ｅである。

いくつかの実施形態では、参照よりもレベルが上昇していることによって、対象のがん
の治療における治療化合物の有効性が示される。別の実施形態では、参照よりもレベルが
低下していることによって、対象のがんの治療における治療化合物の有効性が示される。

本発明で提供する各種方法のいくつかの実施形態では、その方法は、第２の活性剤また
は支持療法剤を治療上有効な量投与することをさらに含む。この第２の活性剤は、大分子
（例えばタンパク質）であることも、小分子（例えば、合成無機分子、有機金属分子また
は有機分子）であることもできる。いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、造血成長
因子、サイトカイン、抗がん剤（例えばチェックポイントインヒビター）、抗生物質、ｃ
ｏｘ−２インヒビター、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、がん抗原に特異
的に結合する治療抗体、またはそれらの薬理学的に活性な変異体もしくは誘導体である。
特定の実施形態では、この抗がん剤は、チェックポイントインヒビターである。

いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、本発明で提供する化合物、またはその立体
異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ア
イソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形の投与と
関連する有害作用を緩和できる小分子である。多くの第２の小分子活性剤は、本発明で提
供する化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的
に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化
合物もしくは結晶多形とともに（例えば、その前、その後またはそれと同時に）投与する
と、相乗作用をもたらすことができると考えられている。第２の小分子活性剤の例として
は、抗がん剤、抗生物質、免疫抑制剤及びステロイドが挙げられるが、これらに限らない
。

本発明で提供する各種方法のいくつかの実施形態では、参照は、治療化合物を対象に投
与する前に、その対象から得たコントロール試料を用いることによって調製し、そのコン
トロール試料は、試料と同じ供給源のものである。本発明で提供する各種方法の別の実施
形態では、参照は、がんではない健常な対象から得たコントロール試料を用いることによ
って調製し、そのコントロール試料は、試料と同じ供給源のものである。

本発明で提供する各種方法のいくつかの実施形態では、がんは、固形がんまたは血液が
んである。いくつかの実施形態では、がんは、固形がんである。いくつかの実施形態では
、固形がんは、転移性である。いくつかの実施形態では、固形がんは、肝細胞癌、メラノ
ーマ、前立腺癌、卵巣癌または神経膠肉腫である。いくつかの実施形態では、がんは、血
液腫瘍である。特定の実施形態では、血液腫瘍は、転移性である。本発明で提供する各種
方法のいくつかの実施形態では、がんは、ＭＭである。特定の実施形態では、がんは、白
血病である。本発明で示すがんには、ＣＬＬ、ＣＭＬ、ＡＬＬまたはＡＭＬのような各種
タイプの白血病が含まれる。具体的実施形態では、白血病は、ＡＭＬである。具体的実施
形態では、白血病は、再発性であるか、難治性であるか、または従来の療法に対して耐性
である。特定の実施形態では、本発明で示すがんは、リンパ腫であり、ＮＨＬが挙げられ
るが、これに限らない。いくつかの実施形態では、本発明で示すがんは、ＮＨＬであり、
ＤＬＢＣＬが挙げられるが、これに限らない。いくつかの実施形態では、本発明で示すが
んは、ＭＤＳである。

いくつかの実施形態では、本発明で提供する方法は、各種タイプのがんの治療、予防ま
たは管理を含む。一実施形態では、本発明で提供する方法は、式Ｉの化合物、またはその
立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物
、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形を治
療上有効な量投与することによって、ＣＬＬ、ＣＭＬ、ＡＬＬまたはＡＭＬのような各種
タイプの白血病を治療、予防または管理することを含む。特定の実施形態では、式Ｉの化
合物は、化合物Ｄまたは化合物Ｅである。一実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄで
ある。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｅである。

いくつかの実施形態では、本発明で提供する方法は、対象の急性白血病の治療、予防ま
たは管理を含む。いくつかの実施形態では、この急性白血病は、ＡＭＬであり、ＡＭＬと
しては、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）
、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３亜型［Ｍ３Ｖ］）、骨髄単球性白血病（Ｍ４または
好酸球増加を伴うＭ４亜型［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）及び
巨核芽球性白血病（Ｍ７）が挙げられるが、これらに限らない。一実施形態では、急性骨
髄性白血病は、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨
髄芽球性白血病（Ｍ１）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血
病（Ｍ２）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、前骨髄球性白血病（Ｍ３また
はＭ３亜型［Ｍ３Ｖ］）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄単球性白血
病（Ｍ４または好酸球増加を伴うＭ４亜型［Ｍ４Ｅ］）である。一実施形態では、急性骨
髄性白血病は、単球性白血病（Ｍ５）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、赤
白血病（Ｍ６）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、巨核芽球性白血病（Ｍ７
）である。したがって、対象のＡＭＬの治療、予防または管理方法は、その対象に、急性
骨髄性白血病を治療、予防または管理するのに有効な量で、本発明で提供する化合物、ま
たはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、
溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶
多形を単独で、または第２の活性剤と組み合わせて投与する工程を含む。いくつかの実施
形態では、この方法は、対象に、ＡＭＬを治療、予防または管理するのに有効な量で、本
発明で提供する化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、
製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶
、包接化合物もしくは結晶多形を第２の活性剤と組み合わせて投与する工程を含む。

いくつかの実施形態では、本発明で提供する方法は、対象の骨髄異形成症候群（ＭＤＳ
）を治療、予防及び／または管理することを含む。いくつかの実施形態では、ＭＤＳは、
再発性、耐性または難治性ＭＤＳである。いくつかの実施形態では、ＭＤＳは、不応性貧
血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴うＲＡ（ＲＡＲＳ）、芽球過剰のＲＡ（ＲＡＥＢ）、多血球
系異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ）、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球
減少症（ＲＣＵＤ）、分類不能型骨髄異形成症候群（ＭＤＳ−Ｕ）、ｄｅｌ（５ｑ）単独
の染色体異常を伴う骨髄異形成症候群、治療関連骨髄性腫瘍及び慢性骨髄単球性白血病（
ＣＭＭＬ）から選択されている。したがって、対象のＭＤＳの治療、予防または管理方法
は、その対象に、ＭＤＳを治療、予防または管理するのに有効な量で、本発明で提供する
化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容
可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物も
しくは結晶多形を単独で、または第２の活性剤と組み合わせて投与する工程を含む。いく
つかの実施形態では、この方法は、対象に、ＭＤＳを治療、予防または管理するのに有効
な量で、本発明で提供する化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互
変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和
物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形を第２の活性剤と組み合わせて投与する工程を
含む。

いくつかの実施形態では、本発明で提供する方法は、対象のＡＬＬを治療、予防または
管理することを含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＬには、骨髄の芽球細胞（Ｂ細胞）
、胸腺（Ｔ細胞）及びリンパ節に由来する白血病が含まれる。急性リンパ性白血病は、Ｆ
ｒｅｎｃｈ−Ａｍｅｒｉｃａｎ−Ｂｒｉｔｉｓｈ（ＦＡＢ）形態分類スキームに従って、
Ｌ１−成熟した形態を持つリンパ芽球（Ｔ細胞またはＢ前駆細胞）と、Ｌ２−未成熟かつ
多形性（形状が様々な）リンパ芽球（Ｔ細胞またはＢ前駆細胞）と、Ｌ３−リンパ芽球（
Ｂ細胞またはバーキット細胞）として分類できる。一実施形態では、ＡＬＬは、骨髄の芽
球細胞（Ｂ細胞）に由来するものである。一実施形態では、ＡＬＬは、胸腺（Ｔ細胞）に
由来するものである。一実施形態では、ＡＬＬは、リンパ節に由来するものである。一実
施形態では、ＡＬＬは、成熟した形態を持つリンパ芽球（Ｔ細胞またはＢ前駆細胞）によ
って特徴付けられるＬ１型である。一実施形態では、ＡＬＬは、未熟かつ多形性（形状が
様々な）リンパ芽球（Ｔ細胞またはＢ前駆細胞）によって特徴付けられるＬ２型である。
一実施形態では、ＡＬＬは、リンパ芽球（Ｂ細胞またはバーキット細胞）によって特徴付
けられるＬ３型である。特定の実施形態では、ＡＬＬは、Ｔ細胞白血病である。一実施形
態では、Ｔ細胞白血病は、末梢性Ｔ細胞白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病
は、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、皮膚Ｔ細胞
性白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、成人Ｔ細胞白血病である。したが
って、対象のＡＬＬの治療、予防または管理方法は、その対象に、ＡＬＬを治療、予防ま
たは管理するのに有効な量で、本発明で提供する化合物、またはその立体異性体もしくは
立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ
、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形を単独で、または第２の
活性剤と組み合わせて投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、この方法は、対象
に、ＡＬＬを治療、予防または管理するのに有効な量で、本発明で提供する化合物、また
はその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶
媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多
形を第２の活性剤と組み合わせて投与する工程を含む。

いくつかの実施形態では、本発明で提供する方法は、対象のＣＭＬを治療、予防または
管理することを含む。この方法は、対象に、慢性骨髄性白血病を治療、予防または管理す
るのに有効な量で、本発明で提供する化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体
混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラ
ッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形を単独で、または第２の活性剤と組
み合わせて投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、この方法は、対象に、ＣＭＬ
を治療、予防または管理するのに有効な量で、本発明で提供する化合物、またはその立体
異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ア
イソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形を第２の
活性剤と組み合わせて投与する工程を含む。

いくつかの実施形態では、本発明で提供する方法は、対象のＣＬＬを治療、予防または
管理することを含む。この方法は、対象に、慢性リンパ性白血病を治療、予防または管理
するのに有効な量で、本発明で提供する化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性
体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロド
ラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形を単独で、または第２の活性剤と
組み合わせて投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、この方法は、対象に、ＣＬ
Ｌを治療、予防または管理するのに有効な量で、本発明で提供する化合物、またはその立
体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、
アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形を第２
の活性剤と組み合わせて投与する工程を含む。

特定の実施形態では、本発明で提供するのは、ＮＨＬを含むリンパ腫の治療、予防また
は管理方法であって、リンパ腫の患者に、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは
立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ
、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形を治療上有効な量、単独
でまたは第２の活性剤と組み合わせて投与することを含む方法である。いくつかの実施形
態では、この方法は、対象に、リンパ腫を治療、予防または管理するのに有効な量で、本
発明で提供する化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、
製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶
、包接化合物もしくは結晶多形を第２の活性剤と組み合わせて投与する工程を含む。いく
つかの実施形態では、本発明で提供するのは、ＮＨＬ（ＤＬＢＣＬが挙げられるが、これ
に限らない）の治療または管理方法である。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合
物Ｄまたは化合物Ｅである。一実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄである。別の実
施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｅである。

特定の実施形態では、本発明で提供するのは、腎機能の低下した患者の疾患の治療、予
防または管理方法である。特定の実施形態では、本発明で提供するのは、腎機能の低下し
た患者のがんの治療、予防または管理方法である。特定の実施形態では、本発明で提供す
るのは、疾患、加齢またはその他の患者因子（これらに限らない）により、腎機能の低下
した患者に対して、適切な用量調節を行う方法である。

特定の実施形態では、本発明で提供するのは、腎機能の低下した患者のＭＭ（再発性／
難治性ＭＭを含む）またはその症状の治療、予防または管理方法であって、腎機能の低下
した再発性／難治性ＭＭ患者に、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性
体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロド
ラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形を治療上有効な量、単独で、また
は第２の活性剤と組み合わせて投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では
、この方法は、腎機能の低下した患者の再発性／難治性ＭＭを治療、予防または管理する
のに有効な量で、本発明で提供する化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混
合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッ
グ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形を第２の活性剤と組み合わせて、その
対象に投与する工程を含む。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄまたは化合
物Ｅである。一実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄである。別の実施形態では、式
Ｉの化合物は、化合物Ｅである。

本発明で提供する各種方法のいくつかの実施形態では、本発明で示されているバイオマ
ーカーは、ＡＴＦ３、ＡＴＦ４、ＡＴＦ６、ＢＩＤ、ＢＩＰ、カスパーゼ３、カスパーゼ
７、カスパーゼ８、カスパーゼ９、ＤＤＩＴ３、ＤＮＡＪＢ９、ＥＤＥＭ１、ｅＩＦ２α
、ｅＲＦ１、ＦＡＳ、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＧＣＮ２、ＩＫＺＦ１、ＩＲＥ１、Ｍｃｌ−１、
ＰＡＲＰ、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２、ＳＥＣ２４Ｄ、ＳＲＳＦ３、Ｓ
ＲＳＦ６、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ及びＸＢＰ１からなる群から選択されている。本発明で提
供する各種方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２
、ＩＫＺＦ１、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３及びＤＤＩＴ３からなる群から選択されている。本発
明で提供する各種方法の別の実施形態では、バイオマーカーは、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ
３ ＮＭＤ転写産物及びＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物からなる群から選択されている。

一実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ１である。別の実施形態では、バイオマ
ーカーは、ＧＳＰＴ２である。さらに別の実施形態では、バイオマーカーは、ＩＫＺＦ１
である。さらに別の実施形態では、バイオマーカーは、ｅＲＦ１である。一実施形態では
、バイオマーカーは、ＢＩＰである。具体的実施形態では、バイオマーカーは、非修飾Ｂ
ＩＰである。別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、Ｃ末端修飾ＢＩＰである。さ
らに別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＫＤＥＬ抗体によって認識できないＣ
末端修飾ＢＩＰである。さらに別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＢＩＰの非
修飾Ｃ末端を認識するＢＩＰ抗体によって認識できないＣ末端修飾ＢＩＰである。具体的
実施形態では、バイオマーカーは、ＫＤＥＬ抗体と、ＢＩＰの非修飾Ｃ末端を認識するＢ
ＩＰ抗体の両方によって認識できないＣ末端修飾ＢＩＰである。一実施形態では、バイオ
マーカーは、ＧＣＮ２である。具体的実施形態では、バイオマーカーは、非リン酸化ＧＣ
Ｎ２である。別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、リン酸化ＧＣＮ２である。一
実施形態では、バイオマーカーは、ｅＩＦ２αである。具体的実施形態では、バイオマー
カーは、非リン酸化ｅＩＦ２αである。別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、リ
ン酸化ｅＩＦ２αである。一実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ４である。別の実
施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ３である。さらに別の実施形態では、バイオマー
カーは、ＡＴＦ３のスプライシングバリアントである。さらに別の実施形態では、バイオ
マーカーは、ＤＤＩＴ３である。一実施形態では、バイオマーカーは、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ
である。別の実施形態では、バイオマーカーは、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂである。さらに別の
実施形態では、バイオマーカーは、ＧＡＤＤ４５Ａである。さらに別の実施形態では、バ
イオマーカーは、ＦＡＳである。一実施形態では、バイオマーカーは、ＩＲＥ１である。
具体的実施形態では、バイオマーカーは、非リン酸化ＩＲＥ１である。別の具体的実施形
態では、バイオマーカーは、リン酸化ＩＲＥ１である。一実施形態では、バイオマーカー
は、ＸＢＰ１である。別の実施形態では、バイオマーカーは、ＳＥＣ２４Ｄである。さら
に別の実施形態では、バイオマーカーは、ＤＮＡＪＢ９である。さらに別の実施形態では
、バイオマーカーは、ＥＤＥＭ１である。一実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ６
である。別の実施形態では、バイオマーカーは、カスパーゼ８である。具体的実施形態で
は、バイオマーカーは、切断カスパーゼ８である。さらに別の実施形態では、バイオマー
カーは、ＢＩＤである。さらに別の実施形態では、バイオマーカーは、カスパーゼ９であ
る。具体的実施形態では、バイオマーカーは、切断カスパーゼ９である。一実施形態では
、バイオマーカーは、カスパーゼ３である。具体的実施形態では、バイオマーカーは、切
断カスパーゼ３である。別の実施形態では、バイオマーカーは、ＰＡＲＰである。具体的
実施形態では、バイオマーカーは、切断ＰＡＲＰである。さらに別の実施形態では、バイ
オマーカーは、カスパーゼ７である。具体的実施形態では、バイオマーカーは、切断カス
パーゼ７である。さらなる実施形態では、バイオマーカーは、Ｍｃｌ−１である。具体的
実施形態では、バイオマーカーは、ＳＲＳＦ３である。別の実施形態では、バイオマーカ
ーは、未成熟終止コドンを含む、ＳＲＳＦ３のスプライシングバリアント（例えばＳＲＳ
Ｆ３のＮＭＤ転写産物）である。さらに別の実施形態では、バイオマーカーは、ＳＲＳＦ
６である。さらに別の実施形態では、バイオマーカーは、未成熟終止コドンを含む、ＳＲ
ＳＦ６のスプライシングバリアント（例えばＳＲＳＦ６のＮＭＤ転写産物）である。

いくつかの実施形態では、バイオマーカーのレベルは、化合物による治療に応答して低
下する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺ
Ｆ１、ｅＲＦ１、ＢＩＰ及びＭｃｌ−１からなる群から選択されており、バイオマーカー
のレベルは、治療化合物に応答して、参照よりも低下する。

別の実施形態では、バイオマーカーのレベルは、化合物による治療に応答して上昇する
。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３及びＤＤＩＴ３から
なる群から選択されており、バイオマーカーのレベルは、治療化合物に応答して、参照よ
りも上昇する。別の実施形態では、バイオマーカーは、ＳＥＣ２４Ｄ、ＤＮＡＪＢ９、Ｘ
ＢＰ１、ＥＤＥＭ１、ｅＩＦ２α、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１
０Ｂ、カスパーゼ８の切断形態、ＢＩＤ、カスパーゼ９の切断形態、カスパーゼ３の切断
形態、カスパーゼ７の切断形態、切断ＰＡＲＰ、ＦＡＳ、ＳＲＳＦ３のＮＭＤ転写産物、
ＳＲＳＦ６のＮＭＤ転写産物からなる群から選択されており、バイオマーカーのレベルは
、化合物による治療に応答して上昇する。

本発明で提供する各種方法の特定の実施形態では、バイオマーカーは、例えば、タンパ
ク質間相互作用（例えば、特定のＣＲＢＮ基質もしくはその下流エフェクター）を通じて
、または各種の細胞経路（例えば、シグナル伝達経路）を通じて、ＣＲＢＮに直接または
間接的に影響されるタンパク質である。具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＣＲＢ
Ｎ関連タンパク質（ＣＡＰ）である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＲ
ＢＮに直接または間接的に影響されるタンパク質のｍＲＮＡである。別の実施形態では、
バイオマーカーは、ＣＲＢＮに直接または間接的に影響されるタンパク質のｃＤＮＡであ
る。

したがって、いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、がんの対象のうち、治
療化合物に応答する可能性が高い対象の特定方法であって、
（ａ）その治療化合物をその対象に投与することと、
（ｂ）その対象から試料を採取することと、
（ｃ）その試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことであって、そのバイオマー
カーがＣＡＰである、前記割り出すことと、
（ｄ）その試料中のそのバイオマーカーのレベルが、そのバイオマーカーの参照レベル
と異なる場合に、その対象を、その治療化合物に応答する可能性が高いと診断することと
、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、がんの対象のうち、治療化合物に応
答する可能性が高い対象の特定方法であって、
（ａ）その対象から試料を採取することと、
（ｂ）その治療化合物をその試料に投与することと、
（ｃ）その試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことであって、そのバイオマー
カーがＣＡＰである、前記割り出すことと、
（ｄ）その試料中のバイオマーカーのレベルが、そのバイオマーカーの参照レベルと異
なる場合に、その対象を、その治療化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、がんの治療方法であって、
（ａ）そのがんである対象から試料を採取することと、
（ｂ）その試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことであって、そのバイオマー
カーがＣＡＰである、前記割り出すことと、
（ｃ）その試料中のそのバイオマーカーのレベルが、そのバイオマーカーの参照レベル
と異なる場合に、その対象を、治療化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
（ｄ）その治療化合物を治療上有効な量、その対象に投与することと、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、がんであるかまたはがんの疑いのあ
る対象の、治療化合物に対する応答性の予測方法であって、
（ａ）その治療化合物をその対象に投与することと、
（ｂ）その対象から試料を採取することと、
（ｃ）その試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことであって、そのバイオマー
カーがＣＡＰである、前記割り出すことと、
（ｄ）その試料中のそのバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たそのバイオマー
カーのレベルと異なる場合に、その対象を、その治療化合物によるがんの治療に応答する
可能性が高いと診断することと、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、がんであるかまたはがんの疑いのあ
る対象の、治療化合物に対する応答性の予測方法であって、
（ａ）その対象から試料を採取することと、
（ｂ）その治療化合物をその試料に投与することと、
（ｃ）その試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことであって、そのバイオマー
カーがＣＡＰである、前記割り出すことと、
（ｄ）その試料中のそのバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たそのバイオマー
カーのレベルと異なる場合に、その対象を、その治療化合物によるがんの治療に応答する
可能性が高いと診断することと、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、対象のがんの、治療化合物による治
療の有効性のモニタリング方法であって、
（ａ）その治療化合物をその対象に投与することと、
（ｂ）その対象から試料を採取することと、
（ｃ）その試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことであって、そのバイオマー
カーがＣＡＰである、前記割り出すことと、
（ｄ）その試料中のそのバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たそのバイオマー
カーのレベルと比較することであって、その参照と比較したときのレベルの変化によって
、その対象のがんの治療におけるその治療化合物の有効性が示される、前記比較すること
と、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

本発明で提供する方法の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄまたは化合物
Ｅである。一実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄである。別の実施形態では、式Ｉ
の化合物は、化合物Ｅである。

いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２及びＩＫＺＦ１
からなる群から選択したＣＡＰである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、Ｇ
ＳＰＴ１またはＧＳＰＴ２のようなｅＲＦ３ファミリーメンバーである。具体的実施形態
では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ１である。別の具体的実施形態では、バイオマーカー
は、ＧＳＰＴ２である。さらに別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＩＫＺＦ１
である。別の実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２もしくはＩＫＺ
Ｆ１の結合パートナー、その下流エフェクター、またはその影響を受ける細胞経路内の因
子である。例えば、いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｅＲＦ３ファミリーメ
ンバーの結合パートナー、その下流エフェクター、またはその影響を受ける細胞経路内の
因子である。具体的実施形態では、バイオマーカーは、ｅＲＦ１のような、ＧＳＰＴ１の
結合パートナーである。

実施例に示されているように、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２またはＩＫＺＦ１などのバイオ
マーカーのレベルは、化合物ＤまたはＥによる処置に応答して、参照よりも低下する。し
たがって、いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２及びＩ
ＫＺＦ１からなる群から選択されており、バイオマーカーのレベルは、化合物ＤまたはＥ
による処置に応答して低下する。すなわち、本発明で提供する各種方法のいくつかの実施
形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２もしくはＩＫＺＦ１、またはそれ
らの影響を受けるタンパク質（もしくは因子）であり、このバイオマーカーのレベルは、
参照よりも低い。

したがって、いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、がんの対象のうち、治
療化合物に応答する可能性が高い対象の特定方法であって、
（ａ）その治療化合物をその対象に投与することと、
（ｂ）その対象から試料を採取することと、
（ｃ）その試料中のＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２またはＩＫＺＦ１のレベルを割り出すこと
と、
（ｄ）その試料中のＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２またはＩＫＺＦ１のレベルが、参照レベル
よりも低い場合に、その対象を、その治療化合物に応答する可能性が高いと診断すること
と、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、がんの対象のうち、治療化合物に応
答する可能性が高い対象の特定方法であって、
（ａ）その対象から試料を採取することと、
（ｂ）その治療化合物をその試料に投与することと、
（ｃ）その試料中のＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２またはＩＫＺＦ１のレベルを割り出すこと
と、
（ｄ）その試料中のＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２またはＩＫＺＦ１のレベルが、参照レベル
よりも低い場合に、その対象を、その治療化合物に応答する可能性が高いと診断すること
と、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、がんの治療方法であって、
（ａ）そのがんである対象から試料を採取することと、
（ｂ）その試料中のＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２またはＩＫＺＦ１のレベルを割り出すこと
と、
（ｃ）その試料中のＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２またはＩＫＺＦ１のレベルが、参照レベル
よりも低い場合に、その対象を、その治療化合物に応答する可能性が高いと診断すること
と、
（ｄ）その治療化合物を治療上有効な量、その対象に投与することと、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、がんであるかまたはがんの疑いのあ
る対象の、治療化合物に対する応答性の予測方法であって、
（ａ）その治療化合物をその対象に投与することと、
（ｂ）その対象から試料を採取することと、
（ｃ）その試料中のＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２またはＩＫＺＦ１のレベルを割り出すこと
と、
（ｄ）その試料中のＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２またはＩＫＺＦ１のレベルが、参照試料か
ら得たＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２またはＩＫＺＦ１のレベルよりも低い場合に、その対象を
、その治療用化合物によるがんの治療に応答する可能性が高いと診断することと、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、がんであるかまたはがんの疑いのあ
る対象の、治療化合物に対する応答性の予測方法であって、
（ａ）その対象から試料を採取することと、
（ｂ）その治療化合物をその試料に投与することと、
（ｃ）その試料中のＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２またはＩＫＺＦ１のレベルを割り出すこと
と、
（ｄ）その試料中のＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２またはＩＫＺＦ１のレベルが、参照試料か
ら得たＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２またはＩＫＺＦ１のレベルよりも低い場合に、その対象を
、その治療用化合物によるがんの治療に応答する可能性が高いと診断することと、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、対象のがんの、治療化合物による治
療の有効性のモニタリング方法であって、
（ａ）その治療化合物をその対象に投与することと、
（ｂ）その対象から試料を採取することと、
（ｃ）その試料中のＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２またはＩＫＺＦ１のレベルを割り出すこと
と、
（ｄ）その試料中のＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２またはＩＫＺＦ１のレベルを、参照試料か
ら得たＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２またはＩＫＺＦ１のレベルと比較することであって、その
参照よりもレベルが低下していることによって、その対象のがんの治療におけるその治療
化合物の有効性が示される、前記比較することと、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

本発明で提供する方法の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄまたは化合物
Ｅである。一実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄである。別の実施形態では、式Ｉ
の化合物は、化合物Ｅである。

具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ１であり、がんは、多発性骨髄腫（
ＭＭ）、リンパ腫または白血病である。具体的実施形態では、がんは、リンパ腫である。
いくつかの実施形態では、がんは、白血病である。別の具体的実施形態では、白血病は、
慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病または急性骨髄性白血
病である。一実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。具体的実施
形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ１であり、治療化合物は、化合物Ｄまたは化合物
Ｅである。具体的実施形態では、治療化合物は、化合物Ｄである。別の具体的実施形態で
は、治療化合物は、化合物Ｅである。

別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ２であり、がんは、多発性骨髄
腫（ＭＭ）、リンパ腫または白血病である。具体的実施形態では、がんは、リンパ腫であ
る。いくつかの実施形態では、がんは、白血病である。別の具体的実施形態では、白血病
は、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病または急性骨髄性
白血病である。一実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。別の具
体的実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ２であり、治療化合物は、化合物Ｄまた
は化合物Ｅである。具体的実施形態では、治療化合物は、化合物Ｄである。別の具体的実
施形態では、治療化合物は、化合物Ｅである。

別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＩＫＺＦ１であり、がんは、多発性骨髄
腫（ＭＭ）、リンパ腫または白血病である。具体的実施形態では、がんは、リンパ腫であ
る。いくつかの実施形態では、がんは、白血病である。別の具体的実施形態では、白血病
は、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病または急性骨髄性
白血病である。一実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。別の具
体的実施形態では、バイオマーカーは、ＩＫＺＦ１であり、治療化合物は、化合物Ｄまた
は化合物Ｅである。具体的実施形態では、治療化合物は、化合物Ｄである。別の具体的実
施形態では、治療化合物は、化合物Ｅである。

いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＵＰＲまたはその下流経路に関与する因
子またはタンパク質である。特定の実施形態では、本発明で示されているバイオマーカー
は、ＥＲストレス経路における機能を有するものである。別の実施形態では、本発明で示
されているバイオマーカーは、ＮＭＤ経路における機能を有するものである。さらに別の
実施形態では、本発明で示されているバイオマーカーは、ＮＭＤ経路のＲＮＡ基質である
。

別の実施形態では、本発明で示されているバイオマーカーは、ＡＴＦ４関連シグナリン
グ経路における機能を有するものである。いくつかの実施形態では、がんの対象のうち、
治療化合物に応答する可能性が高い対象を特定するか、がんであるかもしくはがんの疑い
のある対象の、治療化合物に対する応答性を予測するか、対象のがんの、治療化合物によ
る治療の有効性をモニタリングするか、またはがんを治療するのに、ＡＴＦ４関連シグナ
リング経路に関与するバイオマーカーを用いる。いくつかの実施形態では、バイオマーカ
ーは、ＡＴＦ４関連シグナリング経路に関与する因子またはタンパク質であって、ＡＴＦ
４、ＡＴＦ３、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＤＤＩＴ３、ＧＡＤＤ４５Ａ、
ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、ＦＡＳ及びＦＡＤＤからなる群から選択した因子
またはタンパク質である。具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ４である。別
の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ３である。さらに別の具体的実施形態
では、バイオマーカーは、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａである。さらに別の具体的実施形態では、バ
イオマーカーは、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂである。ある１つの具体的実施形態では、バイオマ
ーカーは、ＤＤＩＴ３である。別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＧＡＤＤ４
５Ａである。さらに別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＴＮＦＲＳＦ１Ａであ
る。一実施形態では、バイオマーカーは、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂである。具体的実施形態では
、バイオマーカーは、ＦＡＳである。別の実施形態では、バイオマーカーは、ＦＡＤＤで
ある。いくつかの実施形態では、がんは、多発性骨髄腫（ＭＭ）、リンパ腫または白血病
である。具体的実施形態では、がんは、リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がん
は、白血病である。別の具体的実施形態では、白血病は、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄
性白血病、急性リンパ芽球性白血病または急性骨髄性白血病である。一実施形態では、白
血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。別の具体的実施形態では、治療化合物は、
化合物Ｄまたは化合物Ｅである。具体的実施形態では、治療化合物は、化合物Ｄである。
別の具体的実施形態では、治療化合物は、化合物Ｅである。

別の実施形態では、本発明で示されているバイオマーカーは、ＧＣＮ−２関連シグナリ
ング経路における機能を有するものである。いくつかの実施形態では、がんの対象のうち
、治療化合物に応答する可能性が高い対象を特定するか、がんであるかもしくはがんの疑
いのある対象の、治療化合物に対する応答性を予測するか、対象のがんの、治療化合物に
よる治療の有効性をモニタリングするか、またはがんを治療するのに、ＧＣＮ２関連シグ
ナリング経路に関与するバイオマーカーを用いる。いくつかの実施形態では、バイオマー
カーは、ＧＣＮ−２関連シグナリング経路に関与する因子またはタンパク質であって、Ｇ
ＣＮ２、ｅＩＦ２α、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＴＮＦＲＳ
Ｆ１０Ｂ、ＧＡＤＤ４５Ａ及びＦＡＳからなる群から選択した因子またはタンパク質であ
る。具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＧＣＮ２である。別の具体的実施形態では
、バイオマーカーは、ｅＩＦ２αである。さらに別の具体的実施形態では、バイオマーカ
ーは、ＡＴＦ４である。さらに別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ３で
ある。ある１つの具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＤＤＩＴ３である。別の具体
的実施形態では、バイオマーカーは、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａである。さらに別の具体的実施形
態では、バイオマーカーは、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂである。さらに別の具体的実施形態では
、バイオマーカーは、ＧＡＤＤ４５Ａである。具体的実施形態では、バイオマーカーは、
ＦＡＳである。いくつかの実施形態では、がんは、多発性骨髄腫（ＭＭ）、リンパ腫また
は白血病である。具体的実施形態では、がんは、リンパ腫である。いくつかの実施形態で
は、がんは、白血病である。別の具体的実施形態では、白血病は、慢性リンパ性白血病、
慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病または急性骨髄性白血病である。一実施形態
では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。別の具体的実施形態では、治療化
合物は、化合物Ｄまたは化合物Ｅである。具体的実施形態では、治療化合物は、化合物Ｄ
である。別の具体的実施形態では、治療化合物は、化合物Ｅである。

別の実施形態では、本発明で示されているバイオマーカーは、ＩＲＥ１関連シグナリン
グ経路における機能を有するものである。いくつかの実施形態では、がんの対象のうち、
治療化合物に応答する可能性が高い対象を特定するか、がんであるかもしくはがんの疑い
のある対象の、治療化合物に対する応答性を予測するか、対象のがんの、治療化合物によ
る治療の有効性をモニタリングするか、またはがんを治療するのに、ＩＲＥ１関連シグナ
リング経路に関与するバイオマーカーを用いる。いくつかの実施形態では、バイオマーカ
ーは、ＩＲＥ１関連シグナリング経路に関与する因子またはタンパク質であって、ＩＲＥ
１、ＸＢＰ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＤＮＡＪＢ９及びＥＤＥＭ１からなる群から選択した因子
またはタンパク質である。具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＩＲＥ１である。別
の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＸＢＰ１である。さらに別の具体的実施形態
では、バイオマーカーは、ＳＥＣ２４Ｄである。さらに別の具体的実施形態では、バイオ
マーカーは、ＤＮＡＪＢ９である。具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＥＤＥＭ１
である。いくつかの実施形態では、がんは、多発性骨髄腫（ＭＭ）、リンパ腫または白血
病である。具体的実施形態では、がんは、リンパ腫である。いくつかの実施形態では、が
んは、白血病である。別の具体的実施形態では、白血病は、慢性リンパ性白血病、慢性骨
髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病または急性骨髄性白血病である。一実施形態では、
白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。別の具体的実施形態では、治療化合物は
、化合物Ｄまたは化合物Ｅである。具体的実施形態では、治療化合物は、化合物Ｄである
。別の具体的実施形態では、治療化合物は、化合物Ｅである。

さらに別の実施形態では、本発明で示されているバイオマーカーは、ＸＢＰ１関連シグ
ナリング経路における機能を有するものである。いくつかの実施形態では、がんの対象の
うち、治療化合物に応答する可能性が高い対象を特定するか、がんであるかもしくはがん
の疑いのある対象の、治療化合物に対する応答性を予測するか、対象のがんの、治療化合
物による治療の有効性をモニタリングすること、またはがんを治療するのに、ＸＢＰ１関
連シグナリング経路に関与するバイオマーカーを用いる。いくつかの実施形態では、バイ
オマーカーは、ＸＢＰ１関連シグナリング経路に関与する因子またはタンパク質であって
、ＸＢＰ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＤＮＡＪＢ９、ＤＮＡＪＣ６、ＥＤＥＭ１、ＥＤＥＭ２及び
ＨＹＯＵ１からなる群から選択した因子またはタンパク質である。具体的実施形態では、
バイオマーカーは、ＸＢＰ１である。別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＳＥ
Ｃ２４Ｄである。さらに別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＤＮＡＪＢ９であ
る。一実施形態では、バイオマーカーは、ＤＮＡＪＣ６である。具体的実施形態では、バ
イオマーカーは、ＥＤＥＭ１である。別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＥＤ
ＥＭ２である。さらに別の実施形態では、バイオマーカーは、ＨＹＯＵ１である。いくつ
かの実施形態では、がんは、多発性骨髄腫（ＭＭ）、リンパ腫または白血病である。具体
的実施形態では、がんは、リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、白血病で
ある。別の具体的実施形態では、白血病は、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急
性リンパ芽球性白血病または急性骨髄性白血病である。一実施形態では、白血病は、急性
骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。別の具体的実施形態では、治療化合物は、化合物Ｄまた
は化合物Ｅである。具体的実施形態では、治療化合物は、化合物Ｄである。別の具体的実
施形態では、治療化合物は、化合物Ｅである。

さらに別の実施形態では、本発明で示されているバイオマーカーは、ＡＴＦ６関連シグ
ナリング経路における機能を有するものである。いくつかの実施形態では、がんの対象の
うち、治療化合物に応答する可能性が高い対象を特定するか、がんであるかもしくはがん
の疑いのある対象の、治療化合物に対する応答性を予測するか、対象のがんの、治療化合
物による治療の有効性をモニタリングするか、またはがんを治療するのに、ＡＴＦ６関連
シグナリング経路に関与するバイオマーカーを用いる。いくつかの実施形態では、バイオ
マーカーは、ＡＴＦ６関連シグナリング経路に関与する因子またはタンパク質であって、
ＡＴＦ６、ＸＢＰ１及びＥＤＥＭ１からなる群から選択した因子またはタンパク質である
。具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ６である。別の具体的実施形態では、
バイオマーカーは、ＸＢＰ１である。さらに別の具体的実施形態では、バイオマーカーは
、ＥＤＥＭ１である。いくつかの実施形態では、がんは、多発性骨髄腫（ＭＭ）、リンパ
腫または白血病である。具体的実施形態では、がんは、リンパ腫である。いくつかの実施
形態では、がんは、白血病である。別の具体的実施形態では、白血病は、慢性リンパ性白
血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病または急性骨髄性白血病である。一実
施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。別の具体的実施形態では、
治療化合物は、化合物Ｄまたは化合物Ｅである。具体的実施形態では、治療化合物は、化
合物Ｄである。別の具体的実施形態では、治療化合物は、化合物Ｅである。

いくつかの実施形態では、本発明で示されているバイオマーカーは、ＦＡＳ／ＦＡＤＤ
関連シグナリング及びアポトーシス経路における機能を有するものである。いくつかの実
施形態では、がんの対象のうち、治療化合物に応答する可能性が高い対象を特定するか、
がんであるかもしくはがんの疑いのある対象の、治療化合物に対する応答性を予測するか
、対象のがんの、治療化合物による治療の有効性をモニタリングするか、またはがんを治
療するのに、ＦＡＳ／ＦＡＤＤ関連シグナリング経路及びアポトーシス経路に関与するバ
イオマーカーを用いる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ６関連シグ
ナリング及びアポトーシス経路に関与する因子またはタンパク質であって、カスパーゼ３
、カスパーゼ７、カスパーゼ８、カスパーゼ９、ＰＡＲＰ及びＭｃｌ−１からなる群から
選択した因子またはタンパク質である。具体的実施形態では、バイオマーカーは、カスパ
ーゼ３である。別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、カスパーゼ７である。さら
に別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、カスパーゼ８である。さらに別の具体的
実施形態では、バイオマーカーは、カスパーゼ９である。ある１つの具体的実施形態では
、バイオマーカーは、ＰＡＲＰである。特定的な実施形態では、バイオマーカーは、切断
ＰＡＲＰである。別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、Ｍｃｌ−１である。いく
つかの実施形態では、がんは、多発性骨髄腫（ＭＭ）、リンパ腫または白血病である。具
体的実施形態では、がんは、リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、白血病
である。別の具体的実施形態では、白血病は、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、
急性リンパ芽球性白血病または急性骨髄性白血病である。一実施形態では、白血病は、急
性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。別の具体的実施形態では、治療化合物は、化合物Ｄま
たは化合物Ｅである。具体的実施形態では、治療化合物は、化合物Ｄである。別の具体的
実施形態では、治療化合物は、化合物Ｅである。

いくつかの実施形態では、本発明で示されているバイオマーカーは、ＮＭＤ関連シグナ
リング経路沿いの構成要素またはＮＭＤ関連シグナリングのＲＮＡ基質である。いくつか
の実施形態では、がんの対象のうち、治療化合物に応答する可能性が高い対象を特定する
か、がんであるかもしくはがんの疑いのある対象の、治療化合物に対する応答性を予測す
るか、対象のがんの、治療化合物による治療の有効性をモニタリングするか、またはがん
を治療するのに、ＮＭＤ関連シグナリング経路に関与するバイオマーカーを用いる。いく
つかの実施形態では、バイオマーカーは、ＮＭＤ関連シグナリング経路のＲＮＡ基質（例
えば、ＳＲＳＦ３またはＳＲＳＦ６のＮＭＤ転写産物）である。具体的実施形態では、バ
イオマーカーは、ＳＲＳＦ３のＮＭＤ転写産物である。別の具体的実施形態では、バイオ
マーカーは、ＳＲＳＦ６のＮＭＤ転写産物である。いくつかの実施形態では、がんは、多
発性骨髄腫（ＭＭ）、リンパ腫または白血病である。具体的実施形態では、がんは、リン
パ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、白血病である。別の具体的実施形態では
、白血病は、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病または急
性骨髄性白血病である。一実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である
。別の具体的実施形態では、治療化合物は、化合物Ｄまたは化合物Ｅである。具体的実施
形態では、治療化合物は、化合物Ｄである。別の具体的実施形態では、治療化合物は、化
合物Ｅである。

いくつかのさらに具体的な実施形態では、ＧＣＮ２関連シグナリング経路に関与するバ
イオマーカーは、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３またはＤＤＩＴ３からなる群から選択されており、
このバイオマーカーのレベルは、参照よりも上昇する。特定のさらに具体的な実施形態で
は、ＦＡＳ／ＦＡＤＤ関連シグナリング及びアポトーシス経路に関与するバイオマーカー
は、切断ＰＡＲＰであり、このバイオマーカーのレベルは、参照よりも上昇する。別のさ
らに具体的な実施形態では、ＮＭＤ関連シグナリング経路に関与するバイオマーカーは、
ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物及びＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物からなる群から選択されて
おり、このバイオマーカーのレベルは、参照よりも上昇する。

したがって、いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、がんの対象のうち、治
療化合物に応答する可能性が高い対象の特定方法であって、
（ａ）その治療化合物をその対象に投与することと、
（ｂ）その対象から試料を採取することと、
（ｃ）その試料中のＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ Ｎ
ＭＤ転写産物またはＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物のレベルを割り出すことと、
（ｄ）その試料中のＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ Ｎ
ＭＤ転写産物またはＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物のレベルが、参照レベルよりも高い場合
に、その対象を、その治療化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、がんの対象のうち、治療化合物に応
答する可能性が高い対象の特定方法であって、
（ａ）その対象から試料を採取することと、
（ｂ）その治療化合物をその試料に投与することと、
（ｃ）その試料中のＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ Ｎ
ＭＤ転写産物またはＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物のレベルを割り出すことと、
（ｄ）その試料中のＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ Ｎ
ＭＤ転写産物またはＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物のレベルが、参照レベルよりも高い場合
に、その対象を、その治療化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、がんの治療方法であって、
（ａ）対象から試料を採取することと、
（ｂ）その試料中のＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ Ｎ
ＭＤ転写産物またはＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物のレベルを割り出すことと、
（ｃ）その試料中のＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ Ｎ
ＭＤ転写産物またはＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物のレベルが、参照レベルよりも高い場合
に、その対象を、治療化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
（ｄ）その治療化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、その治療化合物を
治療上有効な量投与することと、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、がんであるかまたはがんの疑いのあ
る対象の、治療化合物に対する応答性の予測方法であって、
（ａ）その治療化合物をその対象に投与することと、
（ｂ）その対象から試料を採取することと、
（ｃ）その試料中のＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ Ｎ
ＭＤ転写産物またはＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物のレベルを割り出すことと、
（ｄ）その試料中のＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ Ｎ
ＭＤ転写産物またはＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物のレベルが、参照試料から得たＡＴＦ４
、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物またはＳＲＳＦ６
ＮＭＤ転写産物のレベルよりも高い場合に、その対象を、その治療用化合物によるがん
の治療に応答する可能性が高いと診断することと、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、がんであるかまたはがんの疑いのあ
る対象の、治療化合物に対する応答性の予測方法であって、
（ａ）その対象から試料を採取することと、
（ｂ）その治療化合物をその試料に投与することと、
（ｃ）その試料中のＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ Ｎ
ＭＤ転写産物またはＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物のレベルを割り出すことと、
（ｄ）試料中のＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ
転写産物またはＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物のレベルが、参照試料から得たＡＴＦ４、Ａ
ＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物またはＳＲＳＦ６ Ｎ
ＭＤ転写産物のレベルよりも高い場合に、その対象を、その治療用化合物によるがんの治
療に応答する可能性が高いと診断することと、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、対象のがんの、治療化合物による治
療の有効性のモニタリング方法であって、
（ａ）その治療化合物をその対象に投与することと、
（ｂ）その対象から試料を採取することと、
（ｃ）その試料中のＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ Ｎ
ＭＤ転写産物またはＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物のレベルを割り出すことと、
（ｄ）その試料中のＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ Ｎ
ＭＤ転写産物またはＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物のレベルのレベルを、参照試料から得た
ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物またはＳ
ＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物のレベルと比較することであって、その参照よりもレベルが上
昇していることによって、その対象のがんの治療におけるその治療化合物の有効性が示さ
れる、前記比較することと、
を含み、
その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成する方法である。

本発明で提供する方法の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄまたは化合物
Ｅである。一実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄである。別の実施形態では、式Ｉ
の化合物は、化合物Ｅである。

ある１つの具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ４であり、がんは、ＭＭ、
リンパ腫または白血病である。一実施形態では、がんは、ＭＭである。具体的実施形態で
は、がんは、リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、白血病である。別の具
体的実施形態では、白血病は、ＣＬＬ、ＣＭＬ、ＡＬＬまたはＡＭＬである。一実施形態
では、白血病は、ＡＭＬである。具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ４であ
り、治療化合物は、化合物Ｄである。別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴ
Ｆ４であり、治療化合物は、化合物Ｅである。

具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ３であり、がんは、ＭＭ、リンパ腫ま
たは白血病である。一実施形態では、がんは、ＭＭである。具体的実施形態では、がんは
、リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、白血病である。別の具体的実施形
態では、白血病は、ＣＬＬ、ＣＭＬ、ＡＬＬまたはＡＭＬである。一実施形態では、白血
病は、ＡＭＬである。具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ３であり、治療化
合物は、化合物Ｄである。別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ３であり
、治療化合物は、化合物Ｅである。

別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＤＤＩＴ３であり、がんは、ＭＭ、リン
パ腫または白血病である。一実施形態では、がんは、ＭＭである。具体的実施形態では、
がんは、リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、白血病である。別の具体的
実施形態では、白血病は、ＣＬＬ、ＣＭＬ、ＡＬＬまたはＡＭＬである。一実施形態では
、白血病は、ＡＭＬである。具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＤＤＩＴ３であり
、治療化合物は、化合物Ｄである。別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＤＤＩ
Ｔ３であり、治療化合物は、化合物Ｅである。

ある１つの具体的実施形態では、バイオマーカーは、切断ＰＡＲＰであり、がんは、Ｍ
Ｍ、リンパ腫または白血病である。一実施形態では、がんは、ＭＭである。具体的実施形
態では、がんは、リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、白血病である。別
の具体的実施形態では、白血病は、ＣＬＬ、ＣＭＬ、ＡＬＬまたはＡＭＬである。一実施
形態では、白血病は、ＡＭＬである。具体的実施形態では、バイオマーカーは、切断ＰＡ
ＲＰであり、治療化合物は、化合物Ｄである。別の具体的実施形態では、バイオマーカー
は、切断ＰＡＲＰであり、治療化合物は、化合物Ｅである。

別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物であり、が
んは、ＭＭ、リンパ腫または白血病である。一実施形態では、がんは、ＭＭである。具体
的実施形態では、がんは、リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、白血病で
ある。別の具体的実施形態では、白血病は、ＣＬＬ、ＣＭＬ、ＡＬＬまたはＡＭＬである
。一実施形態では、白血病は、ＡＭＬである。具体的実施形態では、バイオマーカーは、
ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物であり、治療化合物は、化合物Ｄである。別の具体的実施形
態では、バイオマーカーは、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物であり、治療化合物は、化合物
Ｅである。

別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物であり、が
んは、ＭＭ、リンパ腫または白血病である。一実施形態では、がんは、ＭＭである。具体
的実施形態では、がんは、リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、白血病で
ある。別の具体的実施形態では、白血病は、ＣＬＬ、ＣＭＬ、ＡＬＬまたはＡＭＬである
。一実施形態では、白血病は、ＡＭＬである。具体的実施形態では、バイオマーカーは、
ＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物であり、治療化合物は、化合物Ｄである。別の具体的実施形
態では、バイオマーカーは、ＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物であり、治療化合物は、化合物
Ｅである。

本発明で提供する各種方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーのレベルは、そ
のバイオマーカーのタンパク質レベルを割り出すことによって測定する。

本発明で提供する各種方法の別の実施形態では、バイオマーカーのレベルは、そのバイ
オマーカーのｍＲＮＡレベルを割り出すことによって測定する。

本発明で提供する各種方法のさらに別の実施形態では、バイオマーカーのレベルは、そ
のバイオマーカーのｃＤＮＡレベルを割り出すことによって測定する。

本発明で提供する各種方法のいくつかの実施形態では、治療化合物は、下記の５．７項
に記載されている化合物である。

本発明で提供する各種方法のいくつかの実施形態では、治療化合物は、下記の式Ｉの化
合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換さ
れたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３はそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基は、１〜３個のＱという基であり、各Ｑは独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４は独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７はそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７は
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成している。

本発明で提供する各種方法のいくつかの実施形態では、治療化合物は、下記の式Ｉの化
合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１は、ハロ置換アリールであり、
Ｒ^２とＲ^３はそれぞれハロである。

具体的実施形態では、治療化合物は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２
，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル
）−２，２−ジフルオロアセトアミド（「化合物Ｄ」）、またはその立体異性体もしくは
立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ
、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形である。

別の具体的実施形態では、治療化合物は、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２
−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）
メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（「化合物Ｅ」）、またはその立体異性体も
しくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポ
ローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形である。

いくつかの実施形態では、治療化合物は、化合物Ｄであり、がんは、ＭＭ、リンパ腫ま
たは白血病である。一実施形態では、がんは、ＭＭである。具体的実施形態では、がんは
、リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、白血病である。別の具体的実施形
態では、白血病は、ＣＬＬ、ＣＭＬ、ＡＬＬまたはＡＭＬである。一実施形態では、白血
病は、ＡＭＬである。

いくつかの実施形態では、治療化合物は、化合物Ｅであり、がんは、ＭＭ、リンパ腫ま
たは白血病である。一実施形態では、がんは、ＭＭである。具体的実施形態では、がんは
、リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、白血病である。別の具体的実施形
態では、白血病は、ＣＬＬ、ＣＭＬ、ＡＬＬまたはＡＭＬである。一実施形態では、白血
病は、ＡＭＬである。

いくつかの実施形態では、患者もしくは対象の応答性、または治療の有効性は、がんの
患者の全生存期間（ＯＳ）、完全寛解率（ＣＲＲ）、客観的奏効率（ＯＲＲ）、無増悪期
間、無再発生存率（ＲＦＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無イベント生存期間、寛解持
続期間、奏効期間及び／または寛解／奏効までの時間によって割り出す。一実施形態では
、がんは、血液がんである。特定の実施形態では、ＯＲＲには、完全寛解（ＣＲ）（すな
わち、形態学的な無白血病状態、形態学的なＣＲ、細胞遺伝学的なＣＲ、分子的なＣＲ、
及び血液の回復が不完全である形態学的なＣＲ）、ならびに部分寛解のすべての奏効が含
まれる。

別の実施形態では、本発明で提供する各種方法は、がん、例えば血液がんである患者の
全生存期間（ＯＳ）、完全寛解率（ＣＲＲ）、客観的奏効率（ＯＲＲ）、無増悪期間、無
再発生存率（ＲＦＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無イベント生存期間、寛解持続期間
、奏効持続期間及び／または寛解／奏効までの時間を向上させるためのものである。

本明細書で使用する場合、全生存期間（ＯＳ）とは、臨床試験において、無作為化時点
から、いずれかの理由で死亡するまでの時間を意味する。無増悪生存期間（ＰＦＳ）とは
、臨床試験において、無作為化時点から、憎悪または死亡するまでの時間を意味する。無
イベント生存期間（ＥＦＳ）とは、試験登録時点から、いずれかの治療失敗イベント（疾
患の進行、いずれかの理由による治療の中止、または死亡を含む）が見られるまでの時間
を意味する。全奏効率（ＯＲＲ）とは、完全奏効を示した患者と部分奏効を示した患者の
割合（％）の合計を意味する。奏効持続期間（ＤｏＲ）は、奏効を示してから、再発する
か、または疾患が進行するまでの時間である。

５．３．バイオマーカーの検出及び定量方法
特定の実施形態では、本発明で提供するのは、生体試料由来のバイオマーカー（ＣＲＢ
ＮまたはＣＲＢＮに直接もしくは間接的に影響されるタンパク質など）のタンパク質レベ
ルの検出及び定量方法であって、試料内のタンパク質と、そのバイオマーカータンパク質
に免疫特異的に結合する第１の抗体とを接触させることを含む方法である。いくつかの実
施形態では、本発明で提供する方法は、（ｉ）第１の抗体に結合したバイオマーカータン
パク質と、検出可能な標識を有する第２の抗体とを接触させることであって、その第２の
抗体が、バイオマーカータンパク質に免疫特異的に結合するとともに、その第２の抗体が
、バイオマーカータンパク質上のエピトープのうち、第１の抗体とは異なるエピトープに
免疫特異的に結合する、前記接触させることと、（ｉｉ）バイオマーカータンパク質に結
合した第２の抗体の存在を検出することと、（ｉｉｉ）第２の抗体の検出可能な標識の量
に基づき、バイオマーカータンパク質の量を割り出すことをさらに含む。別の実施形態で
は、本発明で提供する方法は、（ｉ）第１の抗体に結合したバイオマーカータンパク質と
、検出可能な標識を有する第２の抗体とを接触させることであって、その第２の抗体が、
第１の抗体に免疫特異的に結合する、前記接触させることと、（ｉｉ）第１の抗体に結合
した第２の抗体の存在を検出することと、（ｉｉｉ）第２の抗体の検出可能な標識の量に
基づき、バイオマーカータンパク質の量を割り出すことをさらに含む。

本発明で提供する各種方法のいくつかの実施形態では、この方法は、免疫組織化学二重
染色を用いて、ＣＲＢＮまたはＣＲＢＮに直接もしくは間接的に影響されるタンパク質の
ようなバイオマーカーのレベルを割り出すことを含む。免疫組織化学二重染色アッセイで
は、本発明で示されているバイオマーカーを標的とする第１の標識抗体と、がんのバイオ
マーカーを標的とする第２の標識抗体を用いて、本発明で示されているバイオマーカーと
別のがんバイオマーカーを同時に検出する。このようなアッセイは、本発明で示されてい
るバイオマーカーを検出及び測定する際の特異性、精度及び感受性を向上させることがで
きる。いくつかの実施形態では、上記のがんバイオマーカーは、リンパ腫バイオマーカー
である。別の実施形態では、がんバイオマーカーは、ＮＨＬバイオマーカーである。特定
の実施形態では、がんバイオマーカーは、ＤＬＢＣＬバイオマーカーである。いくつかの
実施形態では、がんバイオマーカーは、ＭＭバイオマーカーである。別の実施形態では、
がんバイオマーカーは、白血病バイオマーカーである。さらに別の実施形態では、がんバ
イオマーカーは、ＡＭＬバイオマーカーである。

したがって、いくつかの実施形態では、本発明で提供する方法は、（ｉ）試料内のタン
パク質と、本発明で示されているバイオマーカーに免疫特異的に結合する第１の抗体とを
接触させることであって、その第１の抗体が、第１の検出可能な標識と結合している、前
記接触させることと、（ｉｉ）その試料内のタンパク質と、がんバイオマーカーに免疫特
異的に結合する第２の抗体とを接触させることであって、その第２の抗体が、第２の検出
可能な標識と結合している、前記接触させることと、（ｉｉｉ）それらのタンパク質に結
合したその第１の抗体と第２の抗体の存在を検出することと、（ｉｖ）第１の抗体の検出
可能な標識の量に基づき、本発明で示されているバイオマーカーのレベルを割り出すとと
もに、第２の抗体の検出可能な標識の量に基づき、がんバイオマーカーのレベルを割り出
すことを含む。いくつかの実施形態では、がんバイオマーカーは、リンパ腫バイオマーカ
ーである。別の実施形態では、がんバイオマーカーは、ＮＨＬバイオマーカーである。特
定の実施形態では、がんバイオマーカーは、ＤＬＢＣＬバイオマーカーである。いくつか
の実施形態では、がんバイオマーカーは、ＭＭバイオマーカーである。別の実施形態では
、がんバイオマーカーは、白血病バイオマーカーである。さらに別の実施形態では、がん
バイオマーカーは、ＡＭＬバイオマーカーである。

特定の実施形態では、本発明で提供するのは、生体試料由来のバイオマーカー（ＣＲＢ
Ｎまたは本発明で示されているバイオマーカーなど）のＲＮＡ（例えばｍＲＮＡ）レベル
の検出及び定量方法であって、（ａ）その試料からＲＮＡを得ることと、（ｂ）そのＲＮ
Ａと、そのＲＮＡ内の配列に特異的に結合するプライマーとを接触させて、前記ＲＮＡと
相補的な配列を有する第１のＤＮＡ分子を生成させることと、（ｃ）上記のバイオマーカ
ーをコードする遺伝子のセグメントに対応するＤＮＡを増幅することと、（ｄ）その増幅
したＤＮＡの量に基づき、上記のバイオマーカーのＲＮＡレベルを割り出すことを含む方
法である。

いくつかの実施形態では、上記のバイオマーカー（複数可）は、本発明で示されている
他のバイオマーカー（複数可）（ＣＲＢＮ、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ１、ＡＴ
Ｆ４、ＡＴＦ３及びＤＤＩＴ３など）と組み合わせて評価する。

本発明で提供する各種方法の特定の実施形態では、工程の２つ以上を順次に行う。本発
明で提供する方法の別の実施形態では、工程の２つ以上を並行して（例えば同時に）行う
。

ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ１、ｅＲＦ１、ＢＩＰ、ＧＣＮ２、ｅＩＦ２α、Ａ
ＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＧＡＤＤ４５
Ａ、ＦＡＳ、ＩＲＥ１、ＸＢＰ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＤＮＡＪＢ９、ＥＤＥＭ１、ＡＴＦ６
、カスパーゼ３、カスパーゼ７、カスパーゼ８、カスパーゼ９、ＢＩＤ、ＰＡＲＰ、Ｍｃ
ｌ−１、ＳＲＳＦ３、ＳＲＳＦ６またはこれらを組み合わせたものなどのバイオマーカー
のタンパク質レベルの検出及び定量方法のためのものとして、本発明で示す例示的なアッ
セイは、ウエスタンブロット解析及び酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）（例えばサンド
イッチＥＬＩＳＡ）のようなイムノアッセイである。ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ
１、ｅＲＦ１、ＢＩＰ、ＧＣＮ２、ｅＩＦ２α、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、ＰＰ
Ｐ１Ｒ１５Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＦＡＳ、ＩＲＥ１、ＸＢＰ１、Ｓ
ＥＣ２４Ｄ、ＤＮＡＪＢ９、ＥＤＥＭ１、ＡＴＦ６、カスパーゼ３、カスパーゼ７、カス
パーゼ８、カスパーゼ９、ＢＩＤ、ＰＡＲＰ、Ｍｃｌ−１、ＳＲＳＦ３、ＳＲＳＦ６また
はこれらを組み合わせたものなどのバイオマーカーのＲＮＡレベルの検出及び定量方法の
ためのものとして、本発明で示す例示的なアッセイは、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（Ｒ
Ｔ−ＰＣＲ）、例えば定量ＲＴ−ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）である。

ＣＲＢＮ、ＣＲＢＮに直接もしくは間接的に影響されるタンパク質（例えば、ＧＳＰＴ
１、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ１、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３及びＤＤＩＴ３）、またはこれらを組
み合わせたものなどのバイオマーカーのタンパク質レベルの検出及び定量方法のためのも
のとして、本発明で示す例示的なアッセイは、ウエスタンブロット解析及び酵素結合免疫
吸着法（ＥＬＩＳＡ）（例えばサンドイッチＥＬＩＳＡ）のようなイムノアッセイである
。ＣＲＢＮ、ＣＲＢＮに直接もしくは間接的に影響されるタンパク質（例えば、ＧＳＰＴ
１、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ１、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３及びＤＤＩＴ３）、またはこれらを組
み合わせたものなどのバイオマーカーのＲＮＡレベルの検出及び定量方法のためのものと
して、本発明で示す例示的なアッセイは、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）
、例えば定量ＲＴ−ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）である。

５．４．対象、試料及び細胞のタイプ
特定の実施形態では、本発明で提供する各種方法では、対象または個体（例えば患者）
由来の試料（例えば生体試料）を使用する。この対象は、がん（例えば、リンパ腫、ＭＭ
または白血病）の患者のような患者であることができる。対象は、哺乳動物、例えばヒト
であることができる。対象は、男性または女性であることができ、成人、小児または乳児
であることができる。試料は、がん（例えば、リンパ腫、ＭＭもしくは白血病）の活動期
の最中のある時点、またはがん（例えば、リンパ腫、ＭＭもしくは白血病）が不活性なと
きに解析することができる。特定の実施形態では、対象由来の２つ以上の試料を採取する
ことができる。

特定の実施形態では、本発明で提供する方法で用いる試料は、対象から得た体液を含む
。体液の非限定的な例としては、血液（例えば全血）、血漿、羊水、房水、胆汁、耳垢、
クーパー液、射精前液、乳び、び汁、膣液、間質液、リンパ液、月経血、母乳、粘液、胸
膜液、膿汁、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣潤滑液、嘔吐物、水、糞便、体内
液（脳及び脊髄周囲の脳脊髄液を含む）、滑液、細胞内液（細胞内側の流体）、ならびに
硝子体液（眼球内の流体）が挙げられる。いくつかの実施形態では、試料は、血液試料で
ある。血液試料は、例えば、Ｉｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ，ｅｄｓ．，ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃ
ｏｌｓ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９０）に記載されているような従来の技法
を用いて採取できる。従来の技法または市販のキット、例えばＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐキッ
ト（カナダ、バンクーバーのＳｔｅｉｎ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用い
て、血液試料から、白血球細胞を分離することができる。従来の技法、例えば、磁気活性
化細胞選別（ＭＡＣＳ）（カリフォルニア州オーバーンのＭｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅ
ｃ）または蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）（カリフォルニア州サンノゼのＢｅｃｔｏｎ
Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて、白血球細胞のサブ集団、例えば、単核球、Ｂ細胞、Ｔ
細胞、単球、顆粒球またはリンパ球をさらに単離できる。

一実施形態では、血液試料は、約０．１ｍＬ〜約１０．０ｍＬ、約０．２ｍＬ〜約７ｍ
Ｌ、約０．３ｍＬ〜約５ｍＬ、約０．４ｍＬ〜約３．５ｍＬまたは約０．５ｍＬ〜約３ｍ
Ｌである。別の実施形態では、血液試料は、約０．３ｍＬ、約０．４ｍＬ、約０．５ｍＬ
、約０．６ｍＬ、約０．７ｍＬ、約０．８ｍＬ、約０．９ｍＬ、約１．０ｍＬ、約１．５
ｍＬ、約２．０ｍＬ、約２．５ｍＬ、約３．０ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４．０ｍＬ、約４
．５ｍＬ、約５．０ｍＬ、約６．０ｍＬ、約７．０ｍＬ、約８．０ｍＬ、約９．０ｍＬま
たは約１０．０ｍＬである。

いくつかの実施形態では、本発明の方法で用いる試料は、生検標本（例えば腫瘍生検標
本）を含む。生検標本は、いずれかの器官または組織、例えば、皮膚、肝臓、肺、心臓、
大腸、腎臓、骨髄、歯、リンパ節、毛髪、脾臓、脳、乳房またはその他の器官から得たも
のであることができる。対象から試料を単離するには、当業者に知られているいずれかの
生検技法、例えば、開放生検、非切開生検、コア生検、切開生検、切除生検または細針吸
引生検を用いることができる。

一実施形態では、本発明で提供する方法で用いる試料は、対象が、疾患または障害に対
する治療を受ける前に、対象から採取する。別の実施形態では、試料は、対象が、疾患ま
たは障害に対する治療を受けている最中に、対象から採取する。別の実施形態では、試料
は、対象が、疾患または障害に対する治療を受けた後に、対象から採取する。各種の実施
形態では、その治療には、化合物（例えば、下記の５．７項に示されている化合物）を対
象に投与することが含まれる。

特定の実施形態では、本発明で提供する方法で用いる試料は、複数の細胞（がん（例え
ばリンパ腫、ＭＭまたは白血病）細胞など）を含む。このような細胞としては、いずれか
のタイプの細胞、例えば、幹細胞、血液細胞（例えば末梢血単核球（ＰＢＭＣ））、リン
パ球、Ｂ細胞、Ｔ細胞、単球、顆粒球、免疫細胞またはがん細胞を挙げることができる。

Ｂ細胞（Ｂリンパ球）としては、例えば、血漿Ｂ細胞、記憶Ｂ細胞、Ｂ１細胞、Ｂ２細
胞、辺縁帯Ｂ細胞及び濾胞性Ｂ細胞が挙げられる。Ｂ細胞は、免疫グロブリン（抗体）と
Ｂ細胞レセプターを発現できる。

特異的細胞集団は、市販の抗体（例えば、Ｑｕｅｓｔ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ（カリフ
ォルニア州サンファンカピストラーノ）またはＤａｋｏ（デンマーク）の抗体）を組み合
わせたものを用いて得ることができる。

特定の実施形態では、本発明で提供する方法における細胞は、ＰＢＭＣである。特定の
実施形態では、本発明で提供する方法で用いる試料は、疾患組織、例えば、がん（例えば
リンパ腫、ＭＭまたは白血病）の個体から得たものである。

特定の実施形態では、化合物の作用を評価するか、作用機序を調べるか、またはバイオ
マーカーの参照レベルを確立するなどするための疾患モデルとして、細胞株を使用する。
いくつかの実施形態では、本発明で提供する方法で用いる細胞は、がん（例えばＡＭＬ）
細胞株に由来するものである。一実施形態では、ＡＭＬ細胞株は、ＫＧ−１細胞株である
。別の実施形態では、ＡＭＬ細胞株は、ＫＧ−１Ａ細胞株である。さらに別の実施形態で
は、ＡＭＬ細胞株は、ＫＡＳＵＭＩ−１細胞株である。さらに別の実施形態では、ＡＭＬ
細胞株は、ＮＢ４細胞株である。一実施形態では、ＡＭＬ細胞株は、ＭＶ−４−１１細胞
株である。別の実施形態では、ＡＭＬ細胞株は、ＭＯＬＭ−１３細胞株である。さらに別
の実施形態では、ＡＭＬ細胞株は、ＨＬ−６０細胞株である。さらに別の実施形態では、
ＡＭＬ細胞株は、Ｕ−９３７細胞株である。一実施形態では、ＡＭＬ細胞株は、ＯＣＩ−
ＡＭＬ２細胞株である。別の実施形態では、ＡＭＬ細胞株は、ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞株で
ある。さらに別の実施形態では、ＡＭＬ細胞株は、ＨＮＴ−３４細胞株である。さらに別
の実施形態では、ＡＭＬ細胞株は、ＭＬ−２細胞株である。一実施形態では、ＡＭＬ細胞
株は、ＡＭＬ−１９３細胞株である。別の実施形態では、ＡＭＬ細胞株は、Ｆ３６−Ｐ細
胞株である。

特定の実施形態では、本発明で提供する方法は、健常な個体から得た細胞において、遺
伝子の再構成を検出するのに有用である。特定の実施形態では、本発明で提供する方法で
用いる細胞数は、１つの細胞〜約１０^９個の細胞の範囲であることができる。いくつかの
実施形態では、本発明で提供する方法で用いる細胞数は、約１×１０^４個、約５×１０^４
個、約１×１０^５個、約５×１０^５個、約１×１０^６個、約５×１０^６個、約１×１０^７
個、約５×１０^７個、約１×１０^８個、約５×１０^８個または約１×１０^９個である。

対象から採取する細胞の数とタイプは、例えば、フローサイトメトリー、細胞選別、免
疫細胞化学法（例えば、組織特異的抗体もしくは細胞マーカー特異的抗体による染色）、
蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、磁気活性化細胞選別（ＭＡＣＳ）のような標準的な細
胞検出技法を用いて、細胞表面マーカーの変化を測定することによって、光学顕微鏡もし
くは共焦点顕微鏡を用いて、細胞の形態を調べることによって、ならびに／またはＰＣＲ
及び遺伝子発現プロファイリングのような、当該技術分野において周知である技法を用い
て、遺伝子発現の変化を測定することによってモニタリングできる。これらの技法は、１
つ以上の特定のマーカーに対して陽性である細胞を特定するのにも用いることができる。

特定の実施形態では、本発明で提供する方法において、細胞サブセットを使用する。特
異的細胞集団の選別及び単離方法は、当該技術分野において周知であり、細胞のサイズ、
形態、または細胞内マーカーもしくは細胞外マーカーに基づくことができる。このような
方法としては、フローサイトメトリー、フローソーティング、ＦＡＣＳ、ビーズベースの
分離法（磁気細胞選別など）、サイズベースの分離法（例えば、ふるい、障害物の配列ま
たはフィルター）、マイクロフルイディクスデバイスでの選別、抗体ベースの分離法、沈
降、親和性吸着、親和性抽出、密度勾配遠心分離、レーザーキャプチャーマイクロダイセ
クションなどが挙げられるが、これらに限らない。蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）は、
細胞を含む粒子を、その粒子の蛍光特性に基づき分離するための周知の方法である（Ｋａ
ｍａｒｃｈ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８７，１５１：１５０−１６５）。
個々の粒子内の蛍光部分のレーザー励起により、わずかに帯電することで、混合物から陽
性粒子と陰性粒子を電磁分離可能になる。一実施形態では、細胞表面マーカー特異的抗体
またはリガンドは、別個の蛍光標識で標識されている。細胞をセルソーターで処理して、
その細胞が、用いる抗体に結合する能力に基づき、細胞を分離させる。ＦＡＣＳで選別す
る粒子を９６ウェルプレートまたは３８４ウェルプレートの個々のウェルに直接入れて、
分離とクローニングを促してよい。

一実施形態では、ＲＮＡ（例えばｍＲＮＡ）またはタンパク質を腫瘍から精製して、遺
伝子またはタンパク質発現解析によって、バイオマーカーの有無を測定する。特定の実施
形態では、バイオマーカーの有無は、定量リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）、マイ
クロアレイ、フローサイトメトリーまたは免疫蛍光法によって測定する。別の実施形態で
は、バイオマーカーの有無は、ＥＬＩＳＡまたは当該技術分野において知られているその
他の類似の方法によって測定する。

５．５ 試料中のｍＲＮＡレベルの検出方法
ｍＲＮＡレベルを検出または定量するいくつか方法が、当該技術分野において知られて
いる。例示的な方法としては、ノーザンブロット、リボヌクレアーゼ保護アッセイ、ＰＣ
Ｒベースの方法などが挙げられるが、これらに限らない。バイオマーカー（例えば、ＣＲ
ＢＮ、もしくはＣＲＢＮに直接もしくは間接的に影響されるタンパク質のｍＲＮＡ、また
はその断片）のｍＲＮＡ配列を用いて、そのｍＲＮＡ配列と少なくとも部分的に相補的で
あるプローブを調製できる。そして、そのプローブを用いて、ＰＣＲベースの方法、ノー
ザンブロッティング、ディップスティックアッセイなどのようないずれかの好適なアッセ
イによって、試料中のｍＲＮＡを検出できる。

別の実施形態では、生体試料中の化合物の活性を試験するための核酸アッセイを準備で
きる。アッセイは典型的には、固体支持体と、その支持体と接触している少なくとも１つ
の核酸を含み、その核酸は、バイオマーカー（例えば、ＣＲＢＮまたはＣＲＢＮに直接も
しくは間接的に影響されるタンパク質）のｍＲＮＡのように、患者への化合物による治療
の際に発現が変化したｍＲＮＡの少なくとも一部に対応している。このアッセイは、試料
中のそのｍＲＮＡの発現の変化を検出するための手段を有することもできる。

このアッセイ方法は、所望のｍＲＮＡ情報のタイプに応じて変化し得る。例示的な方法
としては、ノーザンブロット及びＰＣＲベースの方法（例えばｑＲＴ−ＰＣＲ）が挙げら
れるが、これらに限らない。ｑＲＴ−ＰＣＲなどの方法は、試料中のｍＲＮＡの量を正確
に定量することもできる。

いずれかの好適なアッセイプラットフォームを用いて、試料中のｍＲＮＡの存在を割り
出すことができる。例えば、アッセイは、ディップスティック、膜、チップ、ディスク、
テストストリップ、フィルター、マイクロスフィア、スライド、マルチウェルプレートま
たは光ファイバーの形態であってよい。アッセイシステムは、ｍＲＮＡに対応する核酸が
結合した固体支持体を有してもよい。固体支持体は、例えば、プラスチック、シリコン、
金属、樹脂、ガラス、膜、粒子、沈殿物、ゲル、ポリマー、シート、球体、多糖、キャピ
ラリー、フィルム、プレートまたはスライドを含んでよい。アッセイ構成要素は、ｍＲＮ
Ａを検出するためのキットとして、一緒に調製及びパッケージ化することができる。

所望の場合、核酸を標識して、標識化したｍＲＮＡの集団を作製できる。概して、試料
は、当該技術分野において周知である方法を用いて（例えば、ＤＮＡリガーゼ、ターミナ
ルトランスフェラーゼを用いるか、またはＲＮＡ骨格を標識することによってなど）標識
できる。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉ
ｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，３ｒｄ ｅｄ．
１９９５）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：
Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ
．Ｙ．，３ｒｄ ｅｄ．２００１）を参照されたい。いくつかの実施形態では、試料は、
蛍光標識で標識する。例示的な蛍光色素としては、キサンテン色素、フルオレセイン色素
（例えば、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、６−カルボキシフルオレセ
イン（ＦＡＭ）、６カルボキシ−２’，４’，７’，４，７−ヘキサクロロフルオレセイ
ン（ＨＥＸ）、６−カルボキシ−４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシフルオ
レセイン（ＪＯＥ））、ローダミン色素（例えば、ローダミン１１０（Ｒ１１０）、Ｎ，
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−６−カルボキシローダミン（ＴＡＭＲＡ）、６−カルボ
キシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、５−カルボキシローダミン６Ｇ（Ｒ６Ｇ５またはＧ５
）、６−カルボキシローダミン６Ｇ（Ｒ６Ｇ６またはＧ６））、シアニン色素（例えばＣ
ｙ３、Ｃｙ５及びＣｙ７）、Ａｌｅｘａ色素（例えばＡｌｅｘａ−ｆｌｕｏｒ−５５５）
、クマリン、ジエチルアミノクマリン、ウンベリフェロン、ベンズイミド色素（例えばＨ
ｏｅｃｈｓｔ３３２５８）、フェナントリジン色素（例えばＴｅｘａｓ Ｒｅｄ）、エチ
ジウム色素、アクリジン色素、カルバゾール色素、フェノキサジン色素、ポルフィリン色
素、ポリメチン色素、ＢＯＤＩＰＹ色素、キノリン色素、ピレン、フルオレセインクロロ
トリアジニル、エオシン色素、テトラメチルローダミン、リサミン、ナフトフルオレセイ
ンなどが挙げられるが、これらに限らない。

いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡ配列は、本発明で示されているバイオマーカーの少
なくとも１つのｍＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ
１、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ１、ｅＲＦ１、ＢＩＰ、ＧＣＮ２、ｅＩＦ２α、ＡＴＦ４、Ａ
ＴＦ３、ＤＤＩＴ３、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＦＡＳ
、ＩＲＥ１、ＸＢＰ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＤＮＡＪＢ９、ＥＤＥＭ１、ＡＴＦ６、カスパー
ゼ３、カスパーゼ７、カスパーゼ８、カスパーゼ９、ＢＩＤ、ＰＡＲＰ、Ｍｃｌ−１、Ｓ
ＲＳＦ３、ＳＲＳＦ６またはその断片のｍＲＮＡからなる群から選択されている。

一実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ１、ＡＴＦ４
、ＡＴＦ３及びＤＤＩＴ３またはその断片のｍＲＮＡからなる群から選択されている。一
実施形態では、ｍＲＮＡは、ＧＳＰＴ１ ｍＲＮＡである。別の実施形態では、ｍＲＮＡ
は、ＧＳＰＴ２ ｍＲＮＡである。さらに別の実施形態では、ｍＲＮＡは、ＩＫＺＦ１
ｍＲＮＡである。別の実施形態では、ｍＲＮＡは、ＡＴＦ４ ｍＲＮＡである。さらに別
の実施形態では、ｍＲＮＡは、ＡＴＦ３ ｍＲＮＡである。別の実施形態では、ｍＲＮＡ
は、ＤＤＩＴ３ ｍＲＮＡである。上記の核酸は、固体支持体上の特定のアドレス可能な
位置に存在してよく、それぞれ、細胞または患者において、化合物で処置すると示差的に
発現するｍＲＮＡ配列の少なくとも一部に対応している。

典型的なｍＲＮＡアッセイ方法は、１）表面に結合させた対象プローブを得る工程と、
２）特異的な結合をもたらすのに十分な条件で、ｍＲＮＡ集団を、その表面結合プローブ
にハイブリダイズさせる工程と、（３）ハイブリダイズ後に洗浄して、その表面結合プロ
ーブに特異的に結合しなかった核酸を除去する工程と、（４）ハイブリダイズしたｍＲＮ
Ａを検出する工程を含むことができる。これらの各工程で用いる試薬と、その使用条件は
、具体的な用途によって変化し得る。

ハイブリダイゼーションは、好適なハイブリダイゼーション条件下で行うことができ、
この条件は、所望されるストリンジェンシーの点で異なり得る。典型的な条件は、相補的
な結合メンバー間、すなわち、表面に結合させた対象プローブと、試料中の相補的なｍＲ
ＮＡとの間のプローブ／標的複合体を固体表面上に生成させるのに十分な条件である。特
定の実施形態では、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件を使用してよい。

ハイブリダイゼーションは典型的には、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条
件下で行う。標準的なハイブリダイゼーション技法（例えば、試料中の標的ｍＲＮＡの、
プローブへの特異的な結合をもたらすのに十分な条件下）は、Ｋａｌｌｉｏｎｉｅｍｉ
ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９２，２５８：８１８−８２１及び国際特許出願公
開第ＷＯ９３／１８１８６号に記載されている。一般的な技法のいくつかの手引書、例え
ばＴｉｊｓｓｅｎ，Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ
Ｐｒｏｂｅｓ，Ｐａｒｔｓ Ｉ ａｎｄ ＩＩ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａ
ｍ １９９３）が入手可能である。インサイチュハイブリダイゼーションに適する技法の
説明については、Ｇａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８１，２１
：４７０−４８０、Ａｎｇｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒ
ｉｎｇ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ ７，ｐｇｓ４３−６
５（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｓｅｔｌｏｗ ａｎｄ Ｈｏｌｌａ
ｅｎｄｅｒ，ｅｄｓ．１９８５）を参照されたい。温度、塩濃度、ポリヌクレオチド濃度
、ハイブリダイゼーション時間及び洗浄条件のストリンジェンシーなどを含む適切な条件
の選択は、試料の供給源、捕捉物質の同一性、予測される相補性の度合いなどを含む実験
設計に左右されることになり、当業者であれば、日常的な実験の要素として決定すること
ができる。

当業者であれば、代替的であるが、同等のハイブリダイゼーション条件と洗浄条件を用
いて、同程度のストリンジェンシーの条件をもたらすことができる旨を容易に認識するで
あろう。

ｍＲＮＡのハイブリダイゼーション手順後、典型的には、表面に結合したポリヌクレオ
チドを洗浄して、未結合の核酸を除去する。洗浄は、いずれかの利便的な洗浄プロトコー
ルを用いて行ってよく、その洗浄条件は典型的には、上記のように、ストリンジェントで
ある。続いて、標準的な技法を用いて、標的ｍＲＮＡのプローブへのハイブリダイゼーシ
ョンを検出する。

ＰＣＲベースの方法のような他の方法を用いて、ＣＲＢＮまたはＣＲＢＮに直接もしく
は間接的に影響されるタンパク質の発現を検出することもできる。ＰＣＲの方法の例は、
米国特許第６，９２７，０２４号で見ることができ、この特許は、参照により、その全体
が本明細書に援用される。ＲＴ−ＰＣＲの方法の例は、米国特許第７，１２２，７９９号
で見ることができ、この特許は、参照により、その全体が本明細書に援用される。蛍光イ
ンサイチュＰＣＲの方法は、米国特許第７，１８６，５０７号で見ることができ、この特
許は、参照により、その全体が本明細書に援用される。

いくつかの実施形態では、ＲＮＡ標的の検出と定量の両方に、定量逆転写ＰＣＲ（ｑＲ
Ｔ−ＰＣＲ）を用いることができる（Ｂｕｓｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．
２００５，１０９：３６５−３７９）。ｑＲＴ−ＰＣＲによって得られる定量結果は概し
て、定性的データよりも情報量が多い。したがって、いくつかの実施形態では、ｑＲＴ−
ＰＣＲベースのアッセイは、細胞ベースのアッセイの際に、ｍＲＮＡレベルを測定するの
に有用であることがある。ｑＲＴ−ＰＣＲの方法は、患者の治療をモニタリングするのに
も有用である。ｑＲＴ−ＰＣＲベースの方法の例は、例えば、米国特許第７，１０１，６
６３号で見ることができ、この特許は、参照により、その全体が本明細書に援用される。

通常の逆転写酵素ＰＣＲと、アガロースゲルによる解析とは対照的に、ｑＲＴ−ＰＣＲ
では、定量結果が得られる。ｑＲＴ−ＰＣＲの更なる利点は、使用が比較的容易なことと
、簡便であることである。Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ７５００のようなｑＲ
Ｔ−ＰＣＲ用の計器が市販されており、試薬も、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｓｅｑｕｅｎ
ｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙなどが市販されている。例えば、Ｔａｑ
Ｍａｎ（登録商標）Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙｓをメーカーの指示に
従って使用することができる。これらのキットは、ヒト、マウス及びラットｍＲＮＡ転写
産物の迅速で信頼性の高い検出と定量を行うための調合済みの遺伝子発現アッセイである
。例示的なｑＲＴ−ＰＣＲプログラムは、例えば、５０℃で２分、９５℃で１０分、９５
℃で１５秒を４０サイクル後に、６０℃で１分行うものである。

特定のアンプリコンの蓄積と関連する蛍光シグナルが閾値と交差するサイクル数（Ｃ_Ｔ
という）を割り出すために、例えば、比較Ｃ_Ｔ相対定量算出法を用いる７５００ Ｒｅａ
ｌ−Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｖｓ．
というソフトウェアを用いて、データを解析できる。この方法を用いる場合、出力は、発
現レベルの倍率変化として表される。いくつかの実施形態では、閾値レベルは、ソフトウ
ェアによって自動的に決定されるように選択できる。いくつかの実施形態では、閾値レベ
ルは、ベースラインを上回るが、増幅曲線の指数関数的増加領域の範囲内となるように十
分低くなるよう設定する。

５．６ 試料中のポリペプチドレベルまたはタンパク質レベルの検出方法
いくつかのタンパク質検出方法と定量方法を用いて、ＣＲＢＮまたはＣＲＢＮに直接も
しくは間接的に影響されるタンパク質のようなバイオマーカーのレベルを測定できる。い
ずれかの好適なタンパク質定量方法を用いることができる。いくつかの実施形態では、抗
体ベースの方法を使用する。使用できる例示的な方法としては、イムノブロッティング（
ウエスタンブロット）、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学法、フローサイトメトリー、サイトメ
トリービーズアレイ、質量分析などが挙げられるが、これらに限らない。直接ＥＬＩＳＡ
、間接ＥＬＩＳＡ及びサンドイッチＥＬＩＳＡを含め、いくつかのタイプのＥＬＩＳＡが
広く用いられている。

いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ１、
ｅＲＦ１、ＢＩＰ、ＧＣＮ２、ｅＩＦ２α、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、ＰＰＰ１
Ｒ１５Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＦＡＳ、ＩＲＥ１、ＸＢＰ１、ＳＥＣ
２４Ｄ、ＤＮＡＪＢ９、ＥＤＥＭ１、ＡＴＦ６、カスパーゼ３、カスパーゼ７、カスパー
ゼ８、カスパーゼ９、ＢＩＤ、ＰＡＲＰ、Ｍｃｌ−１、ＳＲＳＦ３及びＳＲＳＦ６のタン
パク質からなる群から選択されている。特定の実施形態では、バイオマーカーは、ＣＲＢ
Ｎに直接または間接的に影響されるタンパク質である。一実施形態では、バイオマーカー
は、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ１、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３及びＤＤＩＴ３からなる
群から選択されている。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ１、ＧＳ
ＰＴ２及びＩＫＺＦ１からなる群から選択されている。別の実施形態では、バイオマーカ
ーは、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３及びＤＤＩＴ３からなる群から選択されている。具体的実施形
態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ１である。別の具体的実施形態では、バイオマーカ
ーは、ＧＳＰＴ２である。さらに別の具体的実施形態では、バイオマーカーは、ＩＫＺＦ
１である。別の実施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ４である。さらに別の具体的実
施形態では、バイオマーカーは、ＡＴＦ３である。さらに別の具体的実施形態では、バイ
オマーカーは、ＤＤＩＴ３である。

５．７ 化合物
特定の実施形態では、本発明で提供するのは、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１は、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３はそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基は、１〜３個のＱという基であり、各Ｑは独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４は独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７はそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７は
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成している。

一実施形態では、本発明で提供するのは、下記の式ＩＩの化合物、

ＩＩ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、上記の式中、
Ｒ^１は、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その基は、１〜３個のＱという基であり、各Ｑは独立し
て、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシク
ロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−
Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７
）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４は独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７はそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７は
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成している。

一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉまたは式ＩＩを有し、式中、Ｒ^１は、任意に
置換されたアリールであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基は、１〜３個のＱという基であり、各Ｑは独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４は独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７はそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７は
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成している。

一実施形態では、化合物は、式Ｉまたは式ＩＩのものであり、式中、Ｒ^１は、任意に置
換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル
または任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換
基は、１〜３個のＱという基であり、各Ｑは独立して、ハロ、アルキル、任意に置換され
たシクロアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５または−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）であり、各Ｒ^４は独立して、直接結合またはアルキレンであり、各Ｒ^５は独立して
、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルであり、ｉ）
Ｒ^６とＲ^７はそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはｉｉ）Ｒ^６とＲ
^７は、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルも
しくはハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロ
アリール環を形成している。

一実施形態では、化合物は、式Ｉまたは式ＩＩを有しており、式中、Ｒ^１は、任意に置
換されたフェニル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジニルま
たは任意に置換されたピリジルであり、Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基は、１
〜３個のＱという基であり、各Ｑは独立して、ハロ、アルキル、−Ｒ^４ＯＲ^５または−Ｒ
^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、各Ｒ^４は独立して、直接結合またはアルキレンであり、各
Ｒ^５は独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキ
ルであり、ｉ）Ｒ^６とＲ^７はそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、または
ｉｉ）Ｒ^６とＲ^７は、それらを置換する窒素原子と一体になって、５もしくは６員のヘテ
ロシクリル環を形成している。

一実施形態では、化合物は、式Ｉまたは式ＩＩのものであり、式中、Ｒ^１は、任意に置
換されたフェニル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジニルま
たは任意に置換されたピリジルであり、Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基は、１
〜３個のＱという基であり、各Ｑは独立して、ブロモ、フルオロ、クロロ、メチル、イソ
プロピル、ｔｅｒｔブチルトリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキ
シ、メトキシエトキシ、イソプロピルオキシエトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルア
ミノ、ジメチルアミノまたはピペリジニルである。

一実施形態では、化合物は、式Ｉまたは式ＩＩを有しており、式中、Ｒ^１は、任意に置
換されたアリールであり、Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基は、１〜３個のＱと
いう基であり、各Ｑは独立して、ハロ、アルキル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５または−
Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、各Ｒ^４は独立して、直接結合またはアル
キレンであり、各Ｒ^５は独立して、水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ
^６とＲ^７はそれぞれ独立して、水素またはアルキルである。

一実施形態では、化合物は、式Ｉまたは式ＩＩを有しており、式中、Ｒ^１は、任意に置
換されたアリールであり、Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基は、１〜３個のＱと
いう基であり、各Ｑは独立して、フルオロ、クロロ、メチル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（
Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４は独立して、直接結合またはメチレンであり、各Ｒ^５は独立して、水素、メチル、
エチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ^６とＲ^７はそれぞれ独立して、水素またはメ
チルである。

一実施形態では、化合物は、式Ｉまたは式ＩＩを有しており、式中、Ｒ^１は、任意に置
換されたフェニルであり、Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基は、１〜３個のＱと
いう基であり、各Ｑは独立して、フルオロ、クロロ、メチル、ｔｅｒｔブチル、−Ｒ^４Ｏ
Ｒ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）
（Ｒ^７）であり、各Ｒ^４は独立して、直接結合またはメチレンであり、各Ｒ^５は独立して
、水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ^６とＲ^７はそれぞれ独立し
て、水素またはメチルである。

一実施形態では、本発明で提供するのは、下記の式ＩＩＩの化合物、

ＩＩＩ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
各Ｑ^１は独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７
）であり、
各Ｒ^４は独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７はそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７は
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成しており、
ｎは、０〜３である。

一実施形態では、本発明で提供するのは、式ＩＩＩの化合物、またはその立体異性体も
しくは立体異性体混合物、または製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、
包接化合物もしくは結晶多形であり、式中、
Ｑ^１は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換され
たシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリー
ル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４は独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^６とＲ^７は、
ｉ）それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、または
ｉｉ）それらを置換する窒素原子と一体になって、５もしくは６員のヘテロシクリルを
形成しているものとして選択されており、
ｎは、０〜３である。

一実施形態では、本発明における化合物は、式ＩＩＩのものであり、式中、Ｑ^１は、水
素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、イソプロピル、t−ブチル、イソプロピル、シクロプロピ
ル、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＳＣＨ_３、−ＳＣＦ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、−ＯＣＨ３、−
ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｏ（ＣＨ_２
）_２ＯＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２
ＯＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−モルホリニル、ピペリ
ジル、モルホリニル、−ＣＨ_２−モルホリニル、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−４，４−ジフルオロ
−１−ピペリジルまたはｐ−フルオロフェニルである。

一実施形態では、本発明で提供するのは、下記の式ＩＶの化合物、

ＩＶ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｑ^２は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置
換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換された
アリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（
Ｒ^６）（Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４は独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７はそれぞれ独立して、水素またはアルキルである。

一実施形態では、本発明における化合物は、式ＩＶのものであり、式中、Ｑ^２は、水素
、ハロ、アルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５または−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）であり、Ｒ^４は独立して、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ^５は、水素、アル
キルまたはハロアルキルであり、Ｒ^６とＲ^７はそれぞれ独立して、水素またはアルキルで
ある。いくつかの実施形態では、Ｑ^２は、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、イソプロピル
、ｔ−ブチル、イソプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、−ＯＣＨ
（ＣＨ_３）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３またはｐ−フルオロフェニルである。

一実施形態では、本発明で提供するのは、下記の式Ｖの化合物、

Ｖ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｑ^３とＱ^４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル
、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアル
キル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６
）（Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４は独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコ
キシアルキルであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７はそれぞれ独立して、水素またはアルキルである。

一実施形態では、本発明における化合物は、式Ｖのものであり、式中、Ｑ^４とＱ^３はそ
れぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ^４ＯＲ^５または−Ｒ
^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、Ｒ^４は、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ^５は、水素
、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ^６とＲ^７はそれぞれ独立して、水素またはアル
キルである。いくつかのこのような実施形態では、Ｑ^４とＱ^３はそれぞれ独立して、水素
、Ｆ、メチル、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２
、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３または−ＮＨＣＨ_３である。

一実施形態では、本発明における化合物は、式Ｖのものであり、式中、Ｑ^４は、水素で
あり、Ｑ^３は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）
または−Ｒ^４ＯＲ^５であり、Ｒ^４は、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ^５は、水素、
アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ^６とＲ^７はそれぞれ独立して、水素またはアルキ
ルである。

一実施形態では、本発明で提供するのは、下記の式ＶＩの化合物、

ＶＩ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｑ^４とＱ^５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル
、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアル
キル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６
）（Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４は独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロ
キシアルキルであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７はそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７は
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成している。

一実施形態では、本発明における化合物は、式ＶＩのものであり、式中、Ｑ^４とＱ^５は
それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）または−Ｒ^４ＯＲ^５であり、Ｒ^４は、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ^５は、水
素、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ^６とＲ^７は、それらを置換する窒素原子と一
体になって、６員のヘテロシクリルを形成している。いくつかのこのような実施形態では
、Ｑ^４とＱ^５はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、メチル、−ＣＦ_３、−ＮＨ
ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−ＯＣ
Ｈ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−
Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２−モルホリニル、ピペリジル、
モルホリニル、−ＣＨ_２−モルホリニルまたは−Ｏ（ＣＨ_２）_２−４，４−ジフルオロ−
１−ピペリジルである。

一実施形態では、本発明で提供するのは、下記の式ＶＩＩの化合物、

ＶＩＩ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｑ^５は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置
換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−
Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）または−Ｒ^４
ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４は独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロ
キシアルキルであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７はそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７は
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成している。

一実施形態では、本発明における化合物は、式ＶＩＩのものであり、式中、Ｑ^５は、水
素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ
^５であり、Ｒ^４は、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ^５は、水素、アルキルまたはハ
ロアルキルであり、Ｒ^６とＲ^７は、それらを置換する窒素原子と一体になって、６員のヘ
テロシクリルを形成している。いくつかのこのような実施形態では、Ｑ^５は、水素、Ｆ、
Ｃｌ、メチル、ピペリジル、モルホリニル、−ＣＨ_２−モルホリニル、−Ｎ（ＣＨ_３）_２
、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２
Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３または−Ｏ（ＣＨ_２）_２−４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル
である。

一実施形態では、本発明で提供するのは、下記の式ＶＩＩＩの化合物、

ＶＩＩＩ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｑ^２とＱ^５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル
、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアル
キル、任意に置換されたアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）
であり、
各Ｒ^４は独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７はそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７は
、それらを置換する窒素原子と一体になって、６員のヘテロシクリルを形成している。

一実施形態では、本発明における化合物は、式ＶＩＩＩのものであり、式中、Ｑ^２とＱ
^５はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、任意に置換された
アリールまたは−Ｒ^４ＯＲ^５であり、Ｒ^４は、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ^５は
、水素、アルキルまたはハロアルキルである。いくつかのこのような実施形態では、Ｑ^２
とＱ^５はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、イソプロピル、t−ブチル
、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、ｐ−フルオロフェニル、シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−
ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ
（ＣＨ_３）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、
−ＯＣＦ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル、−ＳＣＦ_３、モ
ルホリニル、ピペリジルまたはＣＨ_２−モルホリニルである。

一実施形態では、本発明で提供する化合物は、
２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド、
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
、
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−ｐ−トリルアセトアミド、
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトア
ミド、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル
）アセトアミド、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセ
トアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトアミド、
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェ
ニル）アセトアミド、
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセト
アミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−ｏ−トリルアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド
、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２−（２−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル）アセトアミド、
２−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２
，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−ｍ−トリルアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシフェニル）アセト
アミド、
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセト
アミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド
、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン
−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトア
ミド、
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトア
ミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド
、
２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセト
アミド、
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
アセトアミド、
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）
アセトアミド、
２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメ
チル）フェニル）アセトアミド、
２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）
アセトアミド、
２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジ
オキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，
２−ジフルオロアセトアミド、
２−シクロヘキシル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２
，２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェ
ニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニ
ル）アセトアミド、
２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニ
ル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−モルホリノフェニル）アセトアミ
ド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフ
ェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオ
ロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−イソプロポキシフェニル）アセト
アミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフ
ェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）
アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェ
ニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェ
ニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフ
ェニル）アセトアミド、
２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフ
ルオロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメ
トキシ）フェニル）アセトアミド、
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセ
トアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ア
セトアミド、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセト
アミド、
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）アセ
トアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）アセ
トアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２−（３−エトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）アセ
トアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）アセ
トアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオ
ロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル
）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオ
ロアセトアミド、
２−シクロペンチル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２
，２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメ
チル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェ
ニル）アセトアミド、
２−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミ
ド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（メチルアミノ）フェニル）アセ
トアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−（トリフル
オロメチル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキシル）アセトア
ミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）
フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミ
ド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−
イル）メチル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）
エトキシ）フェニル）アセトアミド、
２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジ
オキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，
２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロピルピリジン−２−イル
）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（メチルスルホニル）エト
キシ）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロ
ピル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−フルオロプロパン−２−イ
ル）フェニル）アセトアミド、
２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２
−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）
メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）ア
セトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド、
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフ
ルオロアセトアミド、
２−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフル
オロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロポキシピリジン−２−イ
ル）アセトアミド、
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセ
トアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメ
トキシ）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロシクロヘキシル）アセト
アミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）
アセトアミド、
２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチルチオ）ピリ
ジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（メチルアミノ）エトキシ
）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジ
ヒドロピリダジン−３−イル）アセトアミド、
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（ピリミジン−４−イル）アセトアミド
、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）
エトキシ）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェ
ニル）アセトアミド、
２−（３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジ
ヒドロピリダジン−４−イル）アセトアミド及び
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）フェニル）アセトアミドからなる群から選択されている。

具体的実施形態では、治療化合物は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２
，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル
）−２，２−ジフルオロアセトアミド（化合物Ｄ）、またはその立体異性体もしくは立体
異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プ
ロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形である。

別の具体的実施形態では、治療化合物は、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２
−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）
メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（化合物Ｅ）、またはその立体異性体もしく
は立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポロー
グ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形である。

本発明で提供する各種化合物は、１つ以上のキラル中心を含み、エナンチオマーの混合
物（例えばラセミ混合物）またはジアステレオマーの混合物として存在できる。本発明で
提供する方法には、上記のような化合物の立体異性体的に純粋な形態と、それらの形態の
混合物を使用することが含まれる。例えば、本発明で提供する方法では、特定の化合物の
エナンチオマーを等量または不等量含む混合物を使用してよい。これらの異性体は、不斉
合成しても、キラルカラムまたはキラル分割剤などの標準的な技法を使用して分割しても
よい。Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ
ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９７７，
３３：２７２５−２７３６、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａ
ｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、Ｗｉｌｅ
ｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ
Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｐ．２６８（Ｅｌｉｅｌ，ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔ
ｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照されたい
。

また、本発明で提供するのは、本発明で提供する化合物を同位体的に濃縮したアナログ
である。医薬を同位体的に濃縮して（例えば重水素化して）、薬物動態（「ＰＫ」）と、
薬力学的作用（「ＰＤ」）と、毒性プロファイルを改善することは、いくつかのクラスの
薬物で過去に示されている。例えば、Ｌｉｊｉｎｓｋｙ ｅｔ．ａｌ．，Ｆｏｏｄ Ｃｏ
ｓｍｅｔ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２０：３９３（１９８２）、Ｌｉｊｉｎｓｋｙ ｅｔ．ａ
ｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，６９：１１２７（１９８２）、Ｍａｎｇ
ｏｌｄ ｅｔ．ａｌ．，Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．３０８：３３（１９９４）、Ｇｏｒ
ｄｏｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．，１５：５８９（１９８
７）、Ｚｅｌｌｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４３：４８７（１９９４）、
Ｇａｔｅｌｙ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２７：３８８（１９８６）、Ｗ
ａｄｅ Ｄ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１１７：１９１（１９９９）を参
照されたい。

いずれかの特定の理論に拘束される訳ではないが、薬物の同位体的な濃縮を用いて、例
えば、（１）不要な代謝物を低減もしくは排除したり、（２）親薬物の半減期を延長した
り、（３）所望の作用をもたらすのに必要な投与数を減らしたり、（４）所望の作用をも
たらすのに必要な投与量を軽減したり、（５）いずれかの活性代謝物が形成される場合、
その形成を増大させたり、ならびに／または（６）特定の組織において、有害な代謝物の
産生を軽減したり、ならびに／もしくは併用療法（その併用療法が意図的か否かは問わな
い）のために、有効性の向上した薬物及び／もしくは安全性の向上した薬物を作製したり
できる。

原子が、その同位体の１つに置換されると、化学反応の反応速度が変化する場合が多い
。この現象は、速度論的同位体効果（「ＫＩＥ」）として知られている。例えば、Ｃ−Ｈ
結合が、化学反応における律速段階（すなわち、遷移状態のエネルギーが最も高い段階）
の際に分断される場合、その水素の重水素への置換により、反応速度が遅くなり、その反
応プロセスが遅くなる。この現象は、重水素速度論的同位体効果（「ＤＫＩＥ」）として
知られている（例えば、Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，ｖ
ｏｌ．１４，ｐｐ．１−３６（１９８５）、Ｋｕｓｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ
．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．７７，ｐｐ．７９−８８（１９９９
））を参照されたい）。

ＤＫＩＥの程度は、Ｃ−Ｈ結合が分断される所定の反応の速度と、水素が重水素に置換
されている場合の同じ反応との速度の比として表すことができる。ＤＫＩＥは、約１（同
位体効果のない場合）から、非常に大きな数（５０を超える数など）までに及ぶことがで
き、５０を超える場合は、水素を重水素に置換すると、その反応が、５０倍超遅くなり得
ることを意味する。特定の理論に拘束されるものではないが、ＤＫＩＥ値が高いのは、部
分的には、不確定性原理の結果であるトンネリングとして知られる現象によるものと見ら
れる。トンネリングは、水素原子の小さい質量に起因するとともに、プロトンの関与する
遷移状態が、所要の活性化エネルギーのない状態で形成される場合があり得るために生じ
る。重水素の質量は水素よりも重いので、統計的には、この現象を起こす可能性が水素よ
りもかなり低い。

トリチウム（「Ｔ」）は、水素の放射性同位体であり、研究、核融合炉、中性子発生装
置及び放射性医薬品で用いられている。トリチウムは、核内に中性子を２つ有するととも
に、原子量が約３である水素原子である。トリチウムは、天然においては、環境内で最も
低い濃度で存在し、Ｔ_２Ｏとして見られることが最も一般的である。トリチウムは、ゆっ
くり分解し（半減期＝１２．３年）、ヒトの皮膚の外層を通過できない低エネルギーのβ
粒子を放出する。この同位体に関連する主な危険は、内部被ばくであるが、重大な健康リ
スクを引き起こすには、大量に摂取しなければならない。トリチウムは、危険なレベルに
到達するまでに必要な消費量が重水素よりも少ない。水素がトリチウム（「Ｔ」）に置換
されると、重水素よりも強固な結合が得られ、重水素よりも数値的に大きい同位体効果が
得られる。

同様に、他の元素の同位体への置換（炭素の^１３Ｃまたは^１４Ｃへの置換、硫黄の^３３
Ｓ、^３４Ｓまたは^３６Ｓへの置換、窒素の^１５Ｎへの置換、及び酸素の^１７Ｏまたは^１８
Ｏへの置換が挙げられるが、これらに限らない）により、同様の速度論的同位体効果が得
られる。

動物の体では、その循環系から、治療剤などの外来物質を除去する目的で、様々な酵素
が発現される。このような酵素の例としては、腎排泄のために、これらの外来物質と反応
して、極性の向上した中間体または代謝物に変換させるシトクロムＰ４５０酵素（「ＣＹ
Ｐ」）、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ及びモノアミン
オキシダーゼが挙げられる。特に一般的な医薬化合物代謝反応のいくつかは、炭素−水素
（Ｃ−Ｈ）結合を炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）π結合のいずれかに
酸化することを伴う。得られる代謝物は、生理的条件下で安定であることも、不安定であ
ることもあり、親化合物と実質的に異なる薬物動態プロファイル、薬力学プロファイル、
及び急性かつ長期的な毒性プロファイルを有し得る。多くの薬物では、このような酸化は
急速である。その結果、これらの薬物では、複数回投与したり、または１日当たりの投与
量を多くしたりする必要があることが多い。

本発明で提供する化合物の特定の位置で同位体的に濃縮すると、天然の同位体組成を有
する同様の化合物と比べて、本発明で提供する化合物の薬物動態プロファイル、薬理学的
プロファイル及び／または毒物学的プロファイルに影響を及ぼす検出可能なＫＩＥを得る
ことができる。一実施形態では、代謝の際のＣ−Ｈ結合切断部位において、重水素濃縮を
行う。

化合物を試験して、所望の抗増殖活性を有する化合物を同定するには、標準的な生理学
的手順、薬理学的手順及び生化学的手順を利用可能である。

このようなアッセイとしては、例えば、結合アッセイ、放射能取り込みアッセイのよう
な生化学的アッセイと、様々な細胞ベースのアッセイが挙げられる。本発明で提供する化
合物は、当業者に知られている方法によって、また、本明細書の実施例の項に示されてい
る手順と同様の手順と、その通常的な修正形態に従って調製できる。

化合物を調製するための例示的な反応スキームを以下に示す。

上記の詳細な説明と付随の例は、例示的なものに過ぎず、主題の範囲を限定するものと
して解釈すべきでないことが分かる。開示されている実施形態に対する各種の変更と修正
は、当業者には明らかであろう。このような変更と修正（本発明で示す化学構造、置換基
、誘導体、中間体、合成、調合及び／または使用方法に関する変更と修正が挙げられるが
、これらに限らない）は、本発明の趣旨と範囲から逸脱しなければ、行ってよい。本明細
書で参照されている米国特許と文献は、参照により援用される。
５．８ 医薬組成物

特定の実施形態では、本発明で提供するのは、式Ｉの化合物、またはその立体異性体も
しくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポ
ローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形を含む医薬組成物
である。いくつかの実施形態では、本発明で提供する医薬組成物は、本発明で提供する化
合物の１つ以上を治療上有効な量と、製薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と
を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、その組成物における唯一の製薬学的活性成
分として調合しても、他の活性成分と組み合わせてもよい。特定の実施形態では、式Ｉの
化合物は、化合物Ｄまたは化合物Ｅである。一実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｄ
である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｅである。

化合物は、注射、舌下及び口腔内、直腸、経腟、眼局所、耳内、経鼻、吸入、霧状化、
皮膚または経皮などの様々な投与経路に適する医薬組成物に調合できる。典型的には、上
記の化合物は、当該技術分野において周知である技法と手順を用いて、医薬組成物に調合
する（例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，（７ｔｈ ｅｄ．１９９９）を参照されたい）。

本発明の組成物では、有効濃度の１つ以上の化合物または製薬学的に許容可能な塩が、
好適な製剤用担体またはビヒクルと混合されている。特定の実施形態では、組成物中の化
合物の濃度は、投与したときに、固形がんと血液がんを含むがんの症状及び／または進行
のうちの１つ以上を治療、予防または改善する量を送達するのに有効な濃度である。

活性化合物は、治療する患者に、望ましくない副作用のない状態で、治療上有用な作用
をもたらすのに十分な量にする。治療上有効な濃度は、本明細書に記載されているインビ
トロ系とインビボ系において、化合物を試験してから、その試験結果から、ヒトへの投与
量について推定することによって、実験で定めてよい。医薬組成物中の活性化合物の濃度
は、その活性化合物の吸収、組織分布、不活化及び排泄率、その化合物の物理化学的特徴
、投与スケジュール、投与量、ならびに当業者に知られているその他の要因に左右される
ことになる。

製薬学上、治療上活性な化合物とその塩は、単位投与形態または複数回投与形態で調合
及び投与する。単位投与形態とは、本明細書で使用する場合、ヒトと動物の対象に適する
物理的に別個の単位を指し、当該技術分野において知られているようにして、個別に包装
されている。各単位用量には、必要な製剤用担体、ビヒクルまたは希釈剤と併せて、所望
の治療作用をもたらすのに十分な所定量の治療上活性な化合物が含まれる。単位投与形態
の例としては、アンプル、シリンジ、及び個別包装の錠剤またはカプセル剤が挙げられる
。単位投与形態は、それを分割して、または複数で投与してもよい。複数回投与形態は、
分割して単位投与形態を投与するために、同じ単位投与形態が複数、１つの容器に包装さ
れているものである。複数回投与形態の例としては、錠剤もしくはカプセル剤の入ったバ
イアルもしくはボトル、または数パイントもしくは数ガロンのボトルが挙げられる。すな
わち、複数回投与形態は、パッケージ内で分割されていない状態で、単位用量が複数集ま
ったものである。

正確な投与量と治療期間は、治療する疾患の相関的要素であり、既知の試験プロトコー
ルを用いて、またはインビボもしくはインビトロ試験データから推定することによって、
実験で定めてよいことは分かる。濃度と投与量の値は、緩和対象の状態の重症度によって
も変化し得ることに留意されたい。いずれかの特定の対象では、時間の経過とともに、個
々のニーズと、組成物を投与するかまたはその投与について指導する専門家の判断に従っ
て、具体的な投与レジメンを調節する必要があることと、本明細書に定められている濃度
範囲は、例示的なものに過ぎず、特許請求されている組成物の範囲または実施を限定する
ようには意図されていないことをさらに理解されたい。

非経口投与、皮内投与、皮下投与または局所投与で用いる液剤または懸濁剤は、滅菌希
釈剤（水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリ
コール、ジメチルアセトアミドまたはその他の合成溶媒など）、抗菌剤（ベンジルアルコ
ール及びメチルパラベンなど）、抗酸化剤（アスコルビン酸及び重硫酸ナトリウムなど）
、キレート剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）、緩衝剤（アセテート、シト
レート及びフォスフェートなど）、ならびに浸透圧調節剤（ナトリウムクロライドまたは
デキストロースなど）のうちの構成要素のいずれかを含むことができる。非経口調製剤は
、ガラス、プラスチックまたはその他の好適な材料で作られたアンプル、ペン、使い捨て
式シリンジ、または単位投与量もしくは複数回投与量バイアルに入れることができる。

化合物の溶解性が不十分な場合には、化合物を可溶化する方法を用いてもよい。このよ
うな方法は、当業者に知られており、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような共溶媒
を用いること、ＴＷＥＥＮ（登録商標）のような界面活性剤を用いること、または化合物
を水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液もしくは塩酸水溶液に溶解するこ
とが挙げられるが、これらに限らない。

徐放調製剤を調製することもできる。徐放調製剤の好適な例としては、本発明で提供す
る化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスであって、そのマトリックスが
、成形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態であるものが挙げられる。徐
放マトリックスの例としては、イオントフォレシスパッチ、ポリエステル、ヒドロゲル（
例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール
））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸とエチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非
分解性エチレン−ビニルアセテート、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（ＬＵＰＲＯ
Ｎ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーとロイプロリドアセテートで構
成された注射用マイクロスフィア）など）、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸
が挙げられる。エチレン−ビニルアセテートのようなポリマーと、乳酸−グリコール酸に
より、１００日にわたって、分子を放出できるようになるが、特定のヒドロゲルは、これ
よりも短い期間で、タンパク質を放出させる。カプセル化した化合物が、体内に長期間留
まるときには、その化合物は、３７℃で水分に暴露されると、変性または凝集でき、その
結果、生物学的活性が消失し、その構造が変化する可能性がある。関与する作用機序に応
じて、安定化のために、合理的な方策を考案できる。例えば、その凝集機序が、チオ−ジ
スルフィド交換を通じて分子間Ｓ−Ｓ結合の形成であることを見出した場合には、安定化
は、スルフヒドリル残基を修飾し、酸性溶液から凍結乾燥し、水分含量を制御し、適当な
添加剤を使用し、特定のポリマーマトリックス組成物を作ることによって行ってよい。

本発明で提供する組成物であって、ラクトースを含まない組成物は、当該技術分野にお
いて周知であるとともに、例えば、Ｔｈｅ Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ
）に列挙されている賦形剤を含むことができる。概して、ラクトースを含まない組成物は
、活性成分と、結合剤／充填剤と、潤沢剤を、製薬学的に適合性があり、製薬学的に許容
可能である量で含む。ラクトースを含まない例示的な剤形は、活性成分と、微結晶性セル
ロースと、アルファ化デンプンと、マグネシウムステアレートを含む。

さらに、本発明で提供する化合物を含む無水の医薬組成物と剤形も含む。本発明で提供
する無水の医薬組成物と剤形は、当業者に知られているように、無水または低水分量の成
分と、低水分条件または低湿条件を用いて調製できる。無水医薬組成物は、その無水性が
保たれるように調製及び保存しなければならない。したがって、無水組成物は、好適な製
剤キットに含めることができるように、水への暴露を防ぐことが知られている材料を用い
て包装する。好適な包装材の例としては、密閉ホイル、プラスチック、単位用量用容器（
例えばバイアル）、ブリスターパック及びストリップパックが挙げられるが、これらに限
らない。

活性成分を０．００１％〜１００％の範囲で含み、残部が非毒性の担体からなる剤形ま
たは組成物を調製してよい。いくつかの実施形態では、想定されている組成物は、活性成
分を約０．００５％〜約９５％含む。別の実施形態では、想定されている組成物は、活性
成分を約０．０１％〜約９０％含む。別の実施形態では、想定されている組成物は、活性
成分を約０．１％〜約８５％含む。別の実施形態では、想定されている組成物は、活性成
分を約０．１％〜約７５〜９５％含む。

この組成物は、所望の組み合わせの特性を得るために、他の活性化合物を含んでよい。
本発明で提供する化合物または本明細書に記載されているようなその製薬学的に許容可能
な塩は、有益なことに、治療または予防目的で、上で言及した疾患または病状（固形がん
または血液がんなど）の１つ以上の治療において有用なことが一般技術分野で知られてい
る別の薬理剤とともに投与してもよい。このような併用療法が、本発明で提供する組成物
と治療方法のさらなる態様を構成することを理解されたい。

５．８．１ 注射剤、液剤及び乳剤
本発明の組成物の非経口投与としては、静脈内投与、皮下投与及び筋内投与が挙げられ
る。非経口投与用の組成物としては、すぐに注射できる滅菌液剤、滅菌乾燥可溶性物（使
用直前に溶媒と組み合わせる状態になっている凍結乾燥粉末など）、すぐに注射できる滅
菌懸濁剤、及び滅菌乳剤が挙げられる。この液剤は、水性であっても、非水性であっても
よい。単位投与用の非経口調製剤は、アンプル、バイアルまたは注射針付きシリンジに入
っている。非経口投与の調製剤はいずれも、当該技術分野において知られているとともに
、実施されているように、滅菌されていなければならない。

非経口調製剤で用いる製薬学的に許容可能な担体としては、水性ビヒクル、非水性ビヒ
クル、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化及び分散剤、乳化剤、
金属イオン封鎖またはキレート剤、ならびにその他の製薬学的に許容可能な物質が挙げら
れる。

水性ビヒクルの例としては、ナトリウムクロライド注射液、リンゲル注射液、等張デキ
ストロース注射液、注射用滅菌水、デキストロース及び乳酸リンゲル注射液が挙げられる
。非水性非経口ビヒクルとしては、綿実油、コーン油、ゴマ油及びラッカセイ油などの植
物油の固定油が挙げられる。複数回投与用容器に入れる非経口調製剤には、静菌濃度また
は静真菌濃度の抗菌剤を加えなければならず、この抗菌剤としては、フェノールまたはク
レゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピル−ｐ−
ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、ベンザルコニウムクロライド、ならびにベ
ンゼトニウムクロライドが挙げられる。等張化剤としては、ナトリウムクロライドとデキ
ストロースが挙げられる。緩衝剤としては、フォスフェートとシトレートが挙げられる。
抗酸化剤としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔剤としては、プロカインヒ
ドロクロライドが挙げられる。懸濁化及び分散剤としては、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられ
る。乳化剤としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる
。金属イオン封鎖剤または金属イオンのキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。製
剤用担体としては、水混和性ビヒクル用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール及
びプロピレングリコール、ならびにｐＨ調整用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸また
は乳酸も挙げられる。

注射剤は、局部投与と全身投与用に設計されている。典型的には、治療する組織（複数
可）に対して活性化合物を少なくとも約０．１％ｗ／ｗから、約９０％ｗ／ｗ以上までの
濃度（１％ｗ／ｗ超など）で含めるように、治療上有効な投与量を調合する。この活性成
分は、１回投与しても、時間間隔をあけて、投与量を多くのより少量に分けて投与しても
よい。正確な投与量と治療期間は、治療する組織の相関的要素であり、既知の試験プロト
コールを用いて、またはインビボもしくはインビトロ試験データから推定することによっ
て、実験で定めてよいことが分かる。濃度と投与量の値は、治療する個体の年齢によって
変化し得ることにも留意されたい。いずれかの特定の対象では、時間の経過とともに、個
々のニーズと、製剤を投与するかまたはその投与について指導する専門家の判断に従って
、具体的な投与レジメンを調節する必要があることと、本明細書に定められている濃度範
囲は、例示的なものに過ぎず、特許請求されている製剤の範囲または実施を限定するよう
には意図されていないことをさらに理解されたい。

５．８．２ 凍結乾燥粉末
本発明においてさらに目的とするものは、投与の際に、液剤、乳剤及びその他の混合物
として再構成できる凍結乾燥粉末である。この凍結乾燥粉末は、固体またはゲルとして再
構成と調合をしてもよい。

滅菌凍結乾燥粉末は、本発明で提供する化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を好
適な溶媒に溶解することによって調製する。この溶媒は、安定性を向上させる賦形剤、ま
たはその粉末もしくはその粉末から調製した再構成済みの液剤の他の薬理学的構成成分を
含んでよい。用いてよい賦形剤としては、デキストロース、ソルビトール、フルクトース
、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースまたはその他の
好適な賦形剤が挙げられるが、これらに限らない。溶媒は、シトレート、フォスフェート
または当業者に知られているその他の緩衝剤のような緩衝剤も含んでよい。続いて、上記
の溶液を滅菌ろ過してから、当業者に知られている標準的な条件下で凍結乾燥することに
よって、所望の製剤が得られる。概して、得られた液剤は、凍結乾燥用のバイアルに分け
て入れる。各バイアルには、その化合物の単回投与量または複数回投与量を入れることに
なる。凍結乾燥粉末は、適切な条件（約４℃〜室温など）で保存することができる。

一態様では、この凍結乾燥製剤は、投与前に、好適な希釈剤で適切な濃度に再構成する
のに適している。一実施形態では、凍結乾燥製剤は、室温において安定している。一実施
形態では、凍結乾燥製剤は、室温において、最長で約２４カ月安定している。一実施形態
では、凍結乾燥製剤は、室温において、最長で約２４カ月、最長で約１８カ月、最長で約
１２カ月、最長で約６カ月、最長で約３カ月または最長で約１カ月安定している。一実施
形態では、凍結乾燥製剤は、保存時、４０℃／７５％ＲＨの加速条件下で、最長で約１２
カ月、最長で約６カ月または最長で約３カ月安定している。

いくつかの実施形態では、凍結乾燥製剤は、静脈内投与用に水溶液で再構成するのに適
している。特定の実施形態では、本発明で提供する凍結乾燥製剤は、水で再構成するのに
適している。一実施形態では、再構成済み水溶液は、再構成してから、室温において、最
長で約２４時間安定している。一実施形態では、再構成済みの水溶液は、再構成してから
、室温において、約１〜２４時間、２〜２０時間、２〜１５時間、２〜１０時間安定して
いる。一実施形態では、再構成済みの水溶液は、再構成してから、室温において、最長で
約２０時間、１５時間、１２時間、１０時間、８時間、６時間、４時間または２時間安定
している。特定の実施形態では、再構成した凍結乾燥製剤は、ｐＨが約４〜５である。

特定の実施形態では、凍結乾燥製剤は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは
立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ
、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形と、緩衝剤と、充填剤を
含む。

一実施形態では、凍結乾燥製剤は、その凍結乾燥製剤の総重量に対して、式Ｉの化合物
、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形を約０．１〜２％と、緩衝剤を約１〜１５％と、充填剤を約７０〜９５％含む。

特定の実施形態では、凍結乾燥製剤は、その凍結乾燥製剤の総重量に対して、式Ｉの化
合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可
能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もし
くは結晶多形を約０．１〜約２％で含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥製剤は、式
Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に
許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合
物もしくは結晶多形をバイアル、例えば２０ｍｌのバイアル内に、約０．１ｍｇ〜約５ｍ
ｇの量で含む。

特定の実施形態では、凍結乾燥製剤は、凍結乾燥製剤の総重量に対して、シトレート緩
衝剤を約５％〜約２５％の量で含む。一実施形態では、シトレート緩衝剤は、無水クエン
酸と無水ナトリウムシトレートを含む。

いくつかの実施形態では、凍結乾燥製剤中の充填剤は、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）
、マンニトールまたはＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）、例えば、β−シクロデキストリン
、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン及びメチル化β−シクロデキストリンを含
む。

凍結乾燥製剤は、患者に非経口投与する目的で、いずれかの製薬学的に許容可能な希釈
剤を用いて再構成できる。このような希釈剤としては、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）、５％
デキストロース水溶液（Ｄ５Ｗ）または共溶媒系が挙げられるが、これらに限らない。い
ずれかの量の希釈剤を用いて、凍結乾燥製剤を再構成して、好適な注射用液剤を調製する
ようにしてよい。したがって、希釈剤の量は、凍結乾燥製剤を溶解するのに十分な量でな
ければならない。一実施形態では、１〜５ｍＬまたは１〜３ｍＬの希釈剤を用いて凍結乾
燥製剤を再構成して、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、
互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水
和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形の終濃度を約０．１〜５ｍｇ／ｍＬ、約０．
１〜１ｍｇ／ｍＬまたは約０．５〜１ｍｇ／ｍＬにする。特定の実施形態では、再構成済
みの液剤中の式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性
体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共
結晶、包接化合物もしくは結晶多形の終濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬである。特定の実施
形態では、０．０５〜０．５ｍｇ／ｍＬの終濃度を得るための再構成希釈剤の体積は、２
ｍｌ〜２０ｍｌの間で変動する。特定の実施形態では、所要投与量に応じて、複数のバイ
アルを再構成に用いてよい。

５．８．３ 局所投与
局所混合物は、局部投与と全身投与用に、説明されているようにして調製する。得られ
る混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などであってよく、その混合物をクリーム、ゲル、軟
膏剤、乳剤、液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、パスタ剤、発泡剤
、エアゾール剤、灌注剤、噴霧剤、坐剤、絆創膏剤、皮膚パッチまたは局所投与に適する
いずれかの他の製剤として調合する。

化合物またはその製薬学的に許容可能な塩は、局所投与（吸入によるなど）用のエアゾ
ール剤として調合してよい（例えば、炎症性疾患、特にぜんそくの治療に有用なステロイ
ドを送達するためのエアゾール剤について説明している米国特許第４，０４４，１２６号
、同第４，４１４，２０９号及び同第４，３６４，９２３号を参照されたい）。気道に投
与するためのこれらの製剤は、ネブライザー用のエアゾール剤もしくは液剤、または通気
用の超微粒粉末の形態であって、単独で、またはラクトースのような不活性担体と組み合
わせた形態であることができる。このようなケースでは、製剤の粒径は、５０マイクロメ
ートル未満または１０マイクロメートル未満となる。

これらの液剤、特に、眼科用途として意図されている液剤は、適度な塩を含むｐＨ約５
〜７の０．０１％〜１０％等張液として調合してよい。

５．８．４ 他の投与経路用の組成物
本発明では、経皮パッチ及び直腸投与のような他の投与経路も想定されている。

例えば、直腸投与用の医薬品剤形は、全身作用のための肛門坐剤、カプセル剤及び錠剤
である。肛門坐剤とは、本明細書で使用する場合、直腸内に挿入する固形物であって、体
温で融解または軟化して、１つ以上の薬理学上または治療上活性な成分を放出する固形物
を意味する。肛門坐剤で用いる製薬学的に許容可能な物質としては、基剤（またはビヒク
ル）と、融点を上昇させる物質が挙げられる。基剤の例としては、例えば、ココアバター
（テオブロマ油）、グリセリンゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコー
ル）、ならびに脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドの適切な混合
物が挙げられる。各種基剤を組み合わせたものを用いてもよい。坐剤の融点を上昇させる
物質としては、例えば、ゲイロウとワックスが挙げられる。肛門坐剤は、圧縮法または成
形のいずれかによって調製してよい。肛門坐剤の例示的な重量は、約２〜３グラムである
。

５．８．５ 徐放組成物
本発明で提供する活性成分は、放出制御手段によって、または当業者に周知である送達
器具によって投与できる。例としては、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１
６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第４，００８
，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，
７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４
７６号、同第５，３５４，５５６号、同第５，６３９，４８０号、同第５，７３３，５６
６号、同第５，７３９，１０８号、同第５，８９１，４７４号、同第５，９２２，３５６
号、同第５，９７２，８９１号、同第５，９８０，９４５号、同第５，９９３，８５５号
、同第６，０４５，８３０号、同第６，０８７，３２４号、同第６，１１３，９４３号、
同第６，１９７，３５０号、同第６，２４８，３６３号、同第６，２６４，９７０号、同
第６，２６７，９８１号、同第６，３７６，４６１号、同第６，４１９，９６１号、同第
６，５８９，５４８号、同第６，６１３，３５８号、同第６，６９９，５００号及び同第
６，７４０，６３４号（それぞれ、参照により、本明細書に援用される）に記載されてい
るものが挙げられるが、これらに限らない。このような剤形を用いて、例えば、ヒドロプ
ロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧シス
テム、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、マイクロスフィアまたはこれらを組み
合わせたものによって、１つ以上の活性成分を徐放または制御放出させて、様々な割合で
所望の放出プロファイルをもたらすことができる。本明細書に記載されている製剤を含め
、当業者に知られている好適な放出制御型製剤は、本発明で提供する活性成分とともに用
いる目的で容易に選択できる。

放出制御型の医薬品にはいずれも、非制御型の対応物よりも、薬物療法を改善させると
いう共通の目的がある。一実施形態では、最適に設計した放出制御型調製剤を医療におい
て用いることは、最低限の薬物を用いて、最小限の期間で、状態を治癒または制御するこ
とによって特徴付けられる。特定の実施形態では、放出制御型製剤の利点としては、薬物
活性の延長と、投与頻度の軽減と、患者コンプライアンスの向上が挙げられる。加えて、
放出制御型製剤を用いて、作用開始時間またはその他の特徴（薬物の血中レベルなど）に
影響を及ぼすことができるので、副作用（例えば有害作用）の発生に影響を及ぼすことが
できる。

大半の放出制御型製剤は、所望の治療効果を即座にもたらす量の薬物（活性成分）を最
初に放出した後に、そのレベルの治療効果または予防効果を長期間保つように、別の量の
薬物を徐々に、かつ持続的に放出するように設計されている。体内で薬物をこの一定レベ
ルに保つためには、代謝される薬物と、体内から排泄される薬物の量を補充する速度で、
薬物が剤形から放出されなければならない。活性成分の放出制御は、各種条件（ｐＨ、温
度、酵素、水、その他の生理的条件または化合物が挙げられるが、これらに限らない）に
よって刺激できる。

特定の実施形態では、この薬剤は、静脈内注入、埋め込み型浸透圧ポンプ、経皮パッチ
、リポソームまたはその他の投与様式を用いて投与してよい。一実施形態では、ポンプを
用いてよい。Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１９８
７，１４：２０１−２４０、Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ １９８
０，８８：５０７−５１６、Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．
１９８９，３２１：５７４−５７９を参照されたい。別の実施形態では、ポリマー材を用
いることができる。さらに別の実施形態では、放出制御システムは、治療標的の近くに配
置でき、その結果、全身用量の一部しか必要としない。例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄ
ｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，
ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照されたい。

いくつかの実施形態では、放出制御器具を対象の不適切な免疫応答部位または腫瘍の近
くに導入する。他の放出制御システムは、Ｌａｎｇｅｒによる論評（Ｓｃｉｅｎｃｅ １
９９０，２４９：１５２７−１５３３）で考察されている。活性成分は、固体の内部マト
リックス（例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化また
は非可塑化ポリビニルクロライド、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート
、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチ
レン−ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコ
ーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー（アクリル酸とメタクリル酸のエステルの
ヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解ポリビニルア
セテートなど））に分散させることができる。いくつかの実施形態では、この内部マトリ
ックスは、外側のポリマー膜（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロ
ピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／ビニルアセテ
ートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポ
リエチレン、ポリビニルクロライド、ビニルアセテートとのビニルクロライドコポリマー
、ビニリデンクロライド、エチレン、プロピレン、アイオノマーポリエチレンテレフタレ
ート、ブチルゴム、エピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、
エチレン／ビニルアセテート／ビニルアルコールターポリマー及びエチレン／ビニルオキ
シエタノールコポリマー）によって囲まれている。特定の実施形態では、外側のポリマー
膜は、体液に溶解しない。そして、活性成分は、放出速度制御段階において、外側のポリ
マー膜を通って拡散する。このような非経口用組成物に含まれる活性成分の割合は、その
具体的性質と対象のニーズに左右される。

５．８．６ 標的化製剤
本発明で提供する化合物またはその製薬学的に許容可能な塩は、治療する対象の特定の
組織、レセプターまたは体のその他の区域を標的にするように調合してもよい。このよう
な標的方法は、数多くが当業者に周知である。このような標的方法はいずれも、本発明に
おいて、本発明の組成物での使用が想定されている。標的方法の非限定的な例については
、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、同第６，２７４，５５２号、同第６，２７
１，３５９号、同第６，２５３，８７２号、同第６，１３９，８６５号、同第６，１３１
，５７０号、同第６，１２０，７５１号、同第６，０７１，４９５号、同第６，０６０，
０８２号、同第６，０４８，７３６号、同第６，０３９，９７５号、同第６，００４，５
３４号、同第５，９８５，３０７号、同第５，９７２，３６６号、同第５，９００，２５
２号、同第５，８４０，６７４号、同第５，７５９，５４２号及び同第５，７０９，８７
４号を参照されたい。

一実施形態では、組織標的化リポソーム（腫瘍標的化リポソームなど）を含むリポソー
ム懸濁液も、製薬学的に許容可能な担体として適していることがある。これらのリポソー
ムは、当業者に知られている方法に従って調製してよい。例えば、リポソーム製剤は、米
国特許第４，５２２，８１１号に記載されているようにして調製してよい。簡潔に述べる
と、多重膜ベシクル（ＭＬＶ）のようなリポソームは、卵ホスファチジルコリンと脳ホス
ファチジルセリン（７：３のモル比）をフラスコの内側で乾燥させることによって形成し
てよい。二価カチオンのないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に本発明で提供する化合物
を溶解させたものを加え、脂質膜が分散するまで、フラスコを振とうする。得られたベシ
クルを洗浄して、封入されなかった化合物を除去し、遠心分離によってペレット化してか
ら、ＰＢＳに再懸濁する。

５．８．７ 製品
本発明の化合物または製薬学的に許容可能な塩は、包装材と、本発明で提供する化合物
またはその製薬学的に許容可能な塩であって、固形がんと血液腫瘍を含むがんの１つ以上
の症状または進行を治療、予防または改善するために用いる化合物またはその塩と、その
化合物またはその製薬学的に許容可能な塩が、固形がんと血液腫瘍を含むがんの１つ以上
の症状または進行を治療、予防または改善するために用いるものであることを示している
ラベルとを含む製品として包装できる。

本発明で提供する製品は、包装材を含む。医薬品を包装するのに用いる包装材は、当業
者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号
及び同第５，０３３，２５２号を参照されたい。医薬用包装材の例としては、ブリスター
パック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ペン
、ボトル、ならびに選択された製剤と、意図されている投与及び治療様式に適するいずれ
かの包装材が挙げられるが、これらに限らない。本発明で提供する化合物及び組成物の様
々な製剤が想定されている。

５．９ キット
一態様では、本発明で提供するのは、がんの対象のうち、治療化合物に応答する可能性が
高い対象を特定するためのキットであって、その治療化合物で処置した試料中のバイオマ
ーカーのレベルを検出するための手段を含み、その治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成しているキットである。

別の態様では、本発明で提供するのは、がんを治療するためのキットであって、治療化
合物で処置した試料中のバイオマーカーのレベルを検出する手段を含み、その治療化合物
が、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成しているキットである。

さらに別の態様では、本発明で提供するのは、がんであるかまたはがんの疑いのある対
象の、治療化合物に対する応答性を予測するためのキットであって、その治療化合物で処
置した試料中のバイオマーカーのレベルを検出するための手段を含み、その治療化合物が
、下記の式Ｉの化合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成しているキットである。

さらに別の態様では、本発明で提供するのは、対象のがんの治療における治療化合物の
有効性をモニタリングするためのキットであって、その治療化合物で処置した試料中のバ
イオマーカーのレベルを検出するための手段を含み、その治療化合物が、下記の式Ｉの化
合物、

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、その置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成しているキットである。

本発明で提供する各種キットの特定の実施形態では、治療化合物は、化合物Ｄである。
別の実施形態では、治療化合物は、化合物Ｅである。

特定の実施形態では、本発明で提供する各種キットによって検出するバイオマーカーは
、ＣＡＰである。いくつかの実施形態では、そのバイオマーカーには、１つのＣＡＰが含
まれる。別の実施形態では、バイオマーカーには、２つのＣＡＰが含まれる。さらに別の
実施形態では、バイオマーカーには、３つのＣＡＰが含まれる。さらに別の実施形態では
、バイオマーカーには、４つのＣＡＰが含まれる。いくつかの実施形態では、バイオマー
カーには、５つのＣＡＰが含まれる。特定の実施形態では、バイオマーカーには、６つの
ＣＡＰが含まれる。別の実施形態では、バイオマーカーには、７つのＣＡＰが含まれる。
さらに別の実施形態では、バイオマーカーには、８つのＣＡＰが含まれる。さらに別の実
施形態では、バイオマーカーには、９つのＣＡＰが含まれる。いくつかの実施形態では、
バイオマーカーには、１０個以上のＣＡＰが含まれる。

特定の実施形態では、本発明で提供する各種キットによって検出するバイオマーカーは
、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ１、ｅＲＦ１、ＢＩＰ、ＧＣＮ２、ｅＩＦ２α、Ａ
ＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＧＡＤＤ４５
Ａ、ＦＡＳ、ＩＲＥ１、ＸＢＰ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＤＮＡＪＢ９、ＥＤＥＭ１、ＡＴＦ６
、カスパーゼ３、カスパーゼ７、カスパーゼ８、カスパーゼ９、ＢＩＤ、ＰＡＲＰ、Ｍｃ
ｌ−１、ＳＲＳＦ３及びＳＲＳＦ６からなる群から選択したＣＡＰである。いくつかの実
施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２、ＩＫＺＦ１、ＡＴＦ４、ＡＴ
Ｆ３及びＤＤＩＴ３からなる群から選択されている。いくつかの実施形態では、バイオマ
ーカーは、ＧＳＰＴ１である。特定の実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＰＴ２であ
る。別の実施形態では、バイオマーカーは、ＩＫＺＦ１である。さらに別の実施形態では
、バイオマーカーは、ＡＴＦ４である。さらに別の実施形態では、バイオマーカーは、Ａ
ＴＦ３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＤＤＩＴ３である。

特定の実施形態では、本発明で提供する各種キットによって検出するバイオマーカーは
、ＵＰＲにおける機能を有するものである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは
、ＧＣＮ２関連シグナリング経路における機能を有するものである。別の実施形態では、
バイオマーカーは、ＡＴＦ４関連シグナリング経路における機能を有するものである。さ
らに別の実施形態では、バイオマーカーは、ＩＲＥ１関連シグナリング経路における機能
を有するものである。さらに別の実施形態では、バイオマーカーは、ＸＢＰ１関連シグナ
リング経路における機能を有するものである。特定の実施形態では、バイオマーカーは、
ＡＴＦ６関連シグナリング経路における機能を有するものである。別の実施形態では、バ
イオマーカーは、アポトーシス経路における機能を有するものである。さらに別の実施形
態では、バイオマーカーは、ＮＭＤ経路における機能を有するものである。さらに別の実
施形態では、バイオマーカーは、ＮＭＤ経路のＲＮＡ基質である。

本発明で提供する各種キットの特定の実施形態では、試料は、腫瘍生検標本、節部生検
標本、または骨髄、脾臓、肝臓、脳もしくは乳房から採取した生検標本から得る。

本発明で提供する各種キットのいくつかの実施形態では、がんは、血液がんである。特
定の実施形態では、血液がんは、多発性骨髄腫、白血病及びリンパ腫からなる群から選択
されている。一実施形態では、白血病は、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性
リンパ芽球性白血病または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。具体的実施形態では、白
血病は、ＡＭＬである。特定の実施形態では、白血病は、再発性であるか、難治性である
か、または従来療法に対して耐性である。

特定の実施形態では、本発明で提供するのは、１つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡレ
ベルを検出するためのキットである。特定の実施形態では、このキットは、１つ以上のバ
イオマーカーのｍＲＮＡに特異的に結合する１つ以上のプローブを含む。特定の実施形態
では、このキットは、洗浄液をさらに含む。特定の実施形態では、このキットは、ハイブ
リダイゼーションアッセイを行うための試薬と、ｍＲＮＡの単離または精製手段と、検出
手段と、ポジティブコントロール及びネガティブコントロールをさらに含む。特定の実施
形態では、このキットは、キットを使用するための説明をさらに含む。このキットは、家
庭用途、臨床用途または研究用途に合わせて作ることができる。

特定の実施形態では、本発明で提供するのは、１つ以上のバイオマーカーのタンパク質
レベルを検出するためのキットである。特定の実施形態では、このキットは、タンパク質
バイオマーカーを認識する抗体をコートしたディップスティックと、洗浄液と、アッセイ
を行うための試薬と、タンパク質の単離または精製手段と、検出手段と、ポジティブコン
トロール及びネガティブコントロールを含む。特定の実施形態では、このキットは、キッ
トを使用するための説明をさらに含む。このキットは、家庭用途、臨床用途または研究用
途に合わせて作ることができる。

このようなキットでは、例えば、ディップスティック、膜、チップ、ディスク、テスト
ストリップ、フィルター、マイクロスフィア、スライド、マルチウェルプレートまたは光
ファイバーを用いることができる。このキットの固体支持体は、例えば、プラスチック、
シリコン、金属、樹脂、ガラス、膜、粒子、沈殿物、ゲル、ポリマー、シート、球体、多
糖、キャピラリー、フィルム、プレートまたはスライドであることができる。生体試料は
、例えば、細胞培養液、細胞株、組織、器官、細胞小器官、生体液、血液試料、尿試料ま
たは皮膚試料であることができる。

別の実施形態では、このキットは、固体支持体、その支持体に結合させる核酸であって
、ｍＲＮＡの少なくとも２０塩基、５０塩基、１００塩基、２００塩基、３５０塩基また
はそれを超える塩基と相補的である核酸と、生体試料におけるそのｍＲＮＡの発現を検出
するための手段を含む。

具体的実施形態では、医薬キットまたはアッセイキットは、容器内に、化合物またはそ
の医薬組成物を含み、さらに、１つ以上の容器内に、ＲＮＡを単離するための構成要素を
含む。別の具体的実施形態では、医薬キットまたはアッセイキットは、容器内に、化合物
または医薬組成物を含み、さらに、１つ以上の容器内に、ＲＴ−ＰＣＲ、ｑＲＴ−ＰＣＲ
、ディープシーケンシングまたはマイクロアレイを行うための構成要素を含む。

特定の実施形態では、本発明で提供するキットでは、定量リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ
−ＰＣＲ）、マイクロアレイ、フローサイトメトリーまたは免疫蛍光法によって、バイオ
マーカーの発現を検出するための手段を用いる。別の実施形態では、バイオマーカーの発
現は、ＥＬＩＳＡベースの手法または当該技術分野において知られているその他の類似の
方法によって測定する。

別の具体的実施形態では、医薬キットまたはアッセイキットは、容器内に、化合物また
はその医薬組成物を含み、さらに、１つ以上の容器内に、タンパク質を単離するための構
成要素を含む。別の具体的実施形態では、医薬キットまたはアッセイキットは、容器内に
、化合物または医薬組成物を含み、さらに、１つ以上の容器内に、フローサイトメトリー
またはＥＬＩＳＡを行うための構成要素を含む。

別の態様では、本発明で提供するのは、バイオマーカーを測定するためのキットであっ
て、本発明で示されているバイオマーカーまたはそのバイオマーカー（例えば１つ、２つ
、３つ、４つ、５つまたは６つ以上のバイオマーカー）のサブセットの１つ以上の遺伝子
産物の量を測定するのに必要な物質を供給するキットである。このようなキットは、ＲＮ
Ａまたはタンパク質を測定するのに必要な物質と試薬を含んでよい。いくつかの実施形態
では、このようなキットは、マイクロアレイを含み、このマイクロアレイは、本発明で示
されているバイオマーカーもしくはバイオマーカーのサブセット、またはそれらをいずれ
かに組み合わせたものの１つ以上の遺伝子産物にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド
、ＤＮＡ及び／またはＲＮＡ断片で構成されている。いくつかの実施形態では、上記のよ
うなキットは、バイオマーカーもしくはバイオマーカーのサブセット、またはその両方の
ＲＮＡ産物またはＲＮＡ産物のｃＤＮＡコピーのいずれかのＰＣＲ用プライマーを含んで
よい。いくつかの実施形態では、このようなキットは、ＰＣＲ用のプライマーと、ｑＰＣ
Ｒ用のプローブを含んでよい。いくつかの実施形態では、このようなキットは、複数のプ
ライマーと、複数のプローブを含んでよく、本発明で示されているバイオマーカーまたは
バイオマーカーのサブセットの複数の遺伝子産物を同時に測定できるように、そのプロー
ブのいくつかは、異なるフルオロフォアを有する。いくつかの実施形態では、このような
キットは、ＲＮＡからｃＤＮＡを作製するための物質と試薬をさらに含んでよい。いくつ
かの実施形態では、このようなキットは、本発明で示されているバイオマーカーまたはバ
イオマーカーのサブセットのタンパク質産物に対して特異的な抗体を含んでよい。加えて
、このようなキットは、生体試料からＲＮＡ及び／またはタンパク質を単離するための物
質と試薬を含んでもよい。加えて、このようなキットは、生体試料から単離したＲＮＡか
らｃＤＮＡを合成するための物質と試薬を含んでよい。いくつかの実施形態では、このよ
うなキットは、コンピューター可読媒体に組み込まれたコンピュータープログラム製品で
あって、患者が臨床的に、化合物に対する感受性を有するかを予測するための製品を含ん
でよい。いくつかの実施形態では、このキットは、説明とともに、コンピューター可読媒
体に組み込まれたコンピュータープログラム製品を含んでよい。

いくつかの実施形態では、このようなキットは、本発明で示されているバイオマーカー
またはバイオマーカーのサブセットの１つ以上の核酸産物の発現を測定する。この実施形
態に従って、キットは、本発明で示されているバイオマーカーまたは本バイオマーカーの
サブセットの特定の核酸産物の発現を測定するのに必要な物質と試薬を含んでよい。例え
ば、マイクロアレイまたはＲＴ−ＰＣＲキットは、特定の条件用に作製してよいとともに
、本発明で示されているバイオマーカーまたはバイオマーカーのサブセットの特定のＲＮ
Ａ転写産物のレベルを測定して、患者の血液がんが臨床的に、化合物に対する感受性を有
するかを予測するのに必要なそれらの試薬と物質のみを含んでよい。あるいは、いくつか
の実施形態では、キットは、本発明で示されているバイオマーカー以外の遺伝子の特定の
核酸産物の発現を測定するのに必要な物質と試薬を含むことができる。例えば、特定の実
施形態では、キットは、本発明で示されているバイオマーカー以外の少なくとも１個、少
なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少
なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１５個
、少なくとも２０個、少なくとも２５個、少なくとも３０個、少なくとも３５個、少なく
とも４０個、少なくとも４５個、少なくとも５０個またはそれを超える数の遺伝子の発現
レベルを測定するのに必要な試薬と物質に加えて、本発明で示されているバイオマーカー
の１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１５個、２０個、
２５個、３０個、３５個、４０個、４５個、５０個またはそれを超える数の遺伝子の発現
レベルを測定するのに必要な物質と試薬を含む。別の実施形態では、キットは、本発明で
示されているバイオマーカーの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少な
くとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少な
くとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも２５
個、少なくとも３０個、少なくとも３５個、少なくとも４０個、少なくとも４５個、少な
くとも５０個またはそれを超える数と、本発明で示されているバイオマーカーではない遺
伝子のうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５個、３０個
、３５個、４０個、４５個、５０個、５５個、６０個、６５個、７０個、７５個、８０個
、８５個、９０個、９５個、１００個、１２５個、１５０個、１７５個、２００個、２２
５個、２５０個、３００個、３５０個、４００個、４５０個またはこれを超える数の遺伝
子の発現レベルを測定するのに必要な試薬と物質を含む。特定の実施形態では、キットは
、本発明で示されているバイオマーカーの遺伝子のうちの少なくとも１個、少なくとも２
個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７
個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくと
も２０個、少なくとも２５個、少なくとも３０個、少なくとも３５個、少なくとも４０個
、少なくとも４５個、少なくとも５０個またはこれを超える数の遺伝子と、本発明で示さ
れているバイオマーカーではない遺伝子のうちの１〜１０個、１〜１００個、１〜１５０
個、１〜２００個、１〜３００個、１〜４００個、１〜５００個、１〜１０００個、２５
〜１００個、２５〜２００個、２５〜３００個、２５〜４００個、２５〜５００個、２５
〜１０００個、１００〜１５０個、１００〜２００個、１００〜３００個、１００〜４０
０個、１００〜５００個、１００〜１０００個または５００〜１０００個の発現レベルを
測定するのに必要な試薬と物質を含む。

核酸マイクロアレイキットでは、キットは概して、固体支持体表面に結合させたプロー
ブを含む。このような実施形態の１つでは、プローブは、オリゴヌクレオチドプローブ、
または１５０ヌクレオチド長〜８００ヌクレオチド長の範囲であるプローブを含む、さら
に長いプローブのいずれかであることができる。プローブは、検出可能な標識で標識して
よい。具体的実施形態では、プローブは、本発明で示されているバイオマーカーの遺伝子
産物のうちの１つ以上に対して特異的である。マイクロアレイキットは、アッセイ行うた
めの説明と、そのアッセイの実施により得られるデータを解釈及び解析する方法を含んで
よい。具体的実施形態では、キットは、患者の血液がんが臨床的に、化合物に対する感受
性を有するかを予測するための説明を含む。本発明のキットは、ハイブリダイゼーション
試薬、及び／またはプローブが標的核酸配列にハイブリダイズすると生成されるシグナル
を検出するのに必要な試薬も含んでよい。概して、マイクロアレイキット用の物質と試薬
は、１つ以上の容器に入っている。キットの各構成要素は概して、それぞれ好適な容器に
入っている。

特定の実施形態では、核酸マイクロアレイキットは、本発明で示されているバイオマー
カーの遺伝子以外の遺伝子のうちの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、
少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、
少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも
２５個、少なくとも３０個、少なくとも３５個、少なくとも４０個、少なくとも４５個、
少なくとも５０個またはこれを超える数の遺伝子の発現レベルを測定するのに必要な試薬
と物質に加えて、本発明で示されているバイオマーカーまたはそれを組み合わせたものの
遺伝子のうちの１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１５
個、２０個、２５個、３０個、３５個、４０個、４５個、５０個またはこれを超える数の
遺伝子の発現レベルを測定するのに必要な物質と試薬を含む。別の実施形態では、核酸マ
イクロアレイキットは、本発明で示されているバイオマーカーまたはこれらを組み合わせ
たものの遺伝子のうちの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも
４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも
９個、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも２５個、少
なくとも３０個、少なくとも３５個、少なくとも４０個、少なくとも４５個、少なくとも
５０個またはこれを超える数の遺伝子と、本発明で示されているバイオマーカーの遺伝子
ではない遺伝子のうちの１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、２０個、２５
個、３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、５５個、６０個、６５個、７０個、７５
個、８０個、８５個、９０個、９５個、１００個、１２５個、１５０個、１７５個、２０
０個、２２５個、２５０個、３００個、３５０個、４００個、４５０個またはこれを超え
る数の遺伝子の発現レベルを測定するのに必要な試薬と物質を含む。別の実施形態では、
核酸マイクロアレイキットは、本発明で示されているバイオマーカーまたはこれらをいず
れかに組み合わせたものの遺伝子のうちの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも
３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも
８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少な
くとも２５個、少なくとも３０個、少なくとも３５個、少なくとも４０個、少なくとも４
５個、少なくとも５０個またはこれを超える数の遺伝子と、本発明で示されているバイオ
マーカーの遺伝子ではない１〜１０個、１〜１００個、１〜１５０個、１〜２００個、１
〜３００個、１〜４００個、１〜５００個、１〜１０００個、２５〜１００個、２５〜２
００個、２５〜３００個、２５〜４００個、２５〜５００個、２５〜１０００個、１００
〜１５０個、１００〜２００個、１００〜３００個、１００〜４００個、１００〜５００
個、１００〜１０００個または５００〜１０００の遺伝子の発現レベルを測定するのに必
要な試薬と物質を含む。

定量ＰＣＲでは、キットは概して、事前に選択したプライマーであって、特定の核酸配
列に対して特異的なプライマーを含む。定量ＰＣＲキットは、核酸を増幅するのに適する
酵素（例えば、Ｔａｑポリメラーゼのようなポリメラーゼ）と、デオキシヌクレオチドと
、増殖反応に必要な緩衝剤も含んでよい。定量ＰＣＲキットは、ある状態と関連するか、
その状態を示す核酸配列に対して特異的なプローブも含んでよい。プローブは、フルオロ
フォアで標識されていてもいなくてもよい。プローブは、クエンチャー分子で標識されて
いてもいなくてもよい。いくつかの実施形態では、定量ＰＣＲキットは、酵素（例えば、
ＡＭＶ、ＭＭＬＶなどのような逆転写酵素）と、逆転写用のプライマーとともに、デオキ
シヌクレオチドと、逆転写反応に必要な緩衝剤を含め、逆転写ＲＮＡに適する構成要素も
含んでよい。定量ＰＣＲキットの各構成要素は概して、それぞれ好適な容器に入っている
。したがって、これらのキットは、概して、それぞれ個々の試薬、酵素、プライマー及び
プローブに好適な別々の容器を含む。さらに、定量ＰＣＲキットは、その反応を行うため
の説明と、その反応の実施により得られるデータを解釈及び解析する方法も含んでよい。
具体的実施形態では、キットは、患者の血液がんが臨床的に、化合物に対する感受性を有
するかを予測するための説明を含む。

抗体ベースのキットでは、キットは、例えば、（１）目的のペプチド、ポリペプチドま
たはタンパク質に結合する第１の抗体（固体支持体に結合させてもさせなくてもよい）と
、任意に応じて、（２）第１の抗体、またはペプチド、ポリペプチドもしくはタンパク質
のいずれかに結合するとともに、検出可能な標識（例えば、蛍光標識、放射性同位体また
は酵素）にコンジュゲートされている第２の異なる抗体とを含むことができる。具体的実
施形態では、目的のペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質は、状態（例えば疾患）と
関連するか、または状態を示すものである。抗体ベースのキットは、免疫沈降を行うため
のビーズも含んでよい。抗体ベースのキットの各構成要素は概して、それぞれ好適な容器
に入っている。したがって、これらのキットは概して、各抗体と試薬に好適な別々の容器
を含む。さらに、抗体ベースのキットは、アッセイを行うための説明と、そのアッセイの
実施によって得られるデータを解釈及び解析する方法を含んでよい。具体的実施形態では
、キットは、患者の血液がんが臨床的に、化合物に対する感受性を有するかを予測するた
めの説明を含む。

一実施形態では、本発明で提供するキットは、本発明で提供する化合物、またはその製
薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和
物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形を含む。キットは、追加の活性剤（本明細書に
開示されている活性剤が挙げられるが、これらに限らない）をさらに含んでよい。

本発明で提供するキットは、活性成分を投与するのに用いる器具をさらに含んでよい。
このような器具の例としては、シリンジ、点滴袋、パッチ及び吸入器が挙げられるが、こ
れらに限らない。

キットは、移植用の細胞または血液と、１つ以上の活性成分を投与するのに使用できる
製薬学的に許容可能なビヒクルをさらに含んでよい。例えば、非経口投与のために再構成
する必要のある固体形態で活性成分を供給する場合、キットは、活性成分を溶解して、微
粒子を含まない滅菌溶液であって、非経口投与に適する溶液を形成できる好適なビヒクル
用の密閉容器を含むことができる。製薬学的に許容可能なビヒクルの例としては、注射用
水のＵＳＰ、水性ビヒクル（ナトリウムクロライド注射液、リンゲル注射液、デキストロ
ース注射液、デキストロース及びナトリウムクロライド注射液及び乳酸リンゲル注射液な
どであるが、これらに限らない）、水混和性ビヒクル（エチルアルコール、ポリエチレン
グリコール及びポリプロピレングリコールなどであるが、これらに限らない）、ならびに
非水性ビヒクル（コーン油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、エチルオレエート、イソプ
ロピルミリステート及びベンジルベンゾエートなどであるが、これらに限らない）が挙げ
られるが、これらに限らない。

本発明で提供する方法とキットの特定の実施形態では、タンパク質の精製、試料の標識
または固相アッセイの実施のために固相支持体を使用する。本明細書に開示されている方
法を行うのに適する固相の例としては、ビーズ、粒子、コロイド、単一表面、チューブ、
マルチウェルプレート、マイクロタイタープレート、スライド、膜、ゲル及び電極が挙げ
られる。固相が粒子状物質（例えばビーズ）である場合、その固相は、一実施形態では、
マルチウェルプレートのウェルに配分して、固相支持体の並行処理を可能にする。

本発明で提供する各種の方法及び／またはキットのいずれかにおいては、例えば、１つ
以上の試薬（核酸プライマー、固体支持体などであるが、これらに限らない）に関して、
上記の実施形態をいずれかに組み合わせたものも想定されていることに留意する。

本発明の特定の実施形態は、下記の非限定的な例によって例示されている。

下記の実施例は、別段に詳細に説明されている場合を除き、当業者に周知であるととも
に、当業者にとって定型的である標準的な技法を用いて行われている。実施例は、単に例
示的なものとして意図されている。

６．１ ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセト
アミド（化合物Ｄ）の調製
Ａ．メチル４−ブロモ−２−メチルベンゾエート：メタノール（１Ｌ）中の４−ブロモ
−２−メチル安息香酸（１００ｇ、４６５．０２ミリモル）と濃硫酸（５２ｍＬ）を合わ
せて、６５℃まで１８時間加熱した。その反応物を濃縮し、残渣をエチルアセテート（５
００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、
ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し
、高真空下でさらに乾燥して、メチル４−ブロモ−２−メチルベンゾエート（１０２ｇ、
４４５．２７ミリモル、収率９５％）を赤色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ_１） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ），７
．４５ − ７．３０ （ｍ， ２Ｈ），３．８８ （ｓ， ３Ｈ），２．５７ （ｓ， ３Ｈ）
。

Ｂ．メチル−４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエート：アセトニトリル（６０
０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−２−メチルベンゾエート（１０２ｇ、４４５．２７ミリ
モル）と、ＮＢＳ（７９．２ｇ、４４５．２７ミリモル）と、アゾイソブチロニトリル（
２．５８ｇ、１６ミリモル）を合わせ、８５℃で１８時間還流した。その混合物を濃縮し
、その残渣に、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加えた。得られた固体をろ過によって取
り出した。このろ液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜
４％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、高真空下でさ
らに乾燥して、メチル−４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエート（１００ｇ、３
２４．７０ミリモル、収率７２．９％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３０
０ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，
１Ｈ），７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４，２．１ Ｈｚ， １Ｈ），７．７２ − ７．６
４ （ｍ， １Ｈ），５．００ （ｓ， ２Ｈ），３．８８ （ｓ， ３Ｈ）。

Ｃ．３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−
ジオン：メチル−４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエート（１００ｇ、３２４．
７０ミリモル）と、３−アミノピペリジン−２，６−ジオンヒドロクロライド（５３．２
ｇ、３２４．７０ミリモル）と、トリエチルアミン（１１３．２９ｍＬ、８１１．７５ミ
リモル）と、乾燥ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）を合わせ、室温で、不活性雰囲気
下において１８時間攪拌した。その反応物を５℃まで冷却し、室温で２時間、継続的に攪
拌しながら、水（４００ｍＬ）、酢酸（１１５ｍＬ）、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）
で希釈した。得られた固体をろ過し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下でさら
に乾燥して、３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２
，６−ジオン（４６ｇ、１４２．３５ミリモル、収率４３．８％）を明るい青色の固体と
して得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２５．０ ［Ｍ＋１］^＋。

Ｄ．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５
−カルボニトリル：３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジ
ン−２，６−ジオン（４６ｇ、１４２．３５ミリモル）と、１，１’−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）フェロセン（７８８ｍｇ、１．４２３ミリモル）と、シアン化亜鉛（２５ｇ
、２１３．５２ミリモル）と、亜鉛アセテート（７．８３ｇ、４２．７ミリモル）と、乾
燥ジメチルホルムアミド（３６０ｍＬ）を合わせ、脱気してから、トリス（ジベンジリデ
ンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３６４ｇ、０．３９８ミリモル）を加えた。この
混合物を脱気し、３回アルゴン置換してから、１２０℃で２０時間攪拌した。この混合物
を室温まで冷却し、ろ過し、シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜
５％メタノール）によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去し
てから、高真空下でさらに乾燥して、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−
１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル（２２ｇ、８１．７８ミリモル、収率５
７．２％）を褐色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６８．０ ［Ｍ−Ｈ^＋］
。

Ｅ．３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン
−２，６−ジオン：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソイ
ンドリン−５−カルボニトリル（１０ｇ、３７．１３ミリモル）と、メタンスルホン酸（
２．６ｍＬ、４０．８５ミリモル）と、１０％乾燥パラジウム炭（４ｇ）と、ジメチルア
セトアミド（３２０ｍＬ）を合わせ、水素化容器中で振とうし、５０Ｐｓｉ、４０℃に２
０時間保った。水素雰囲気を脱気し、混合物をセライトパッドでろ過し、水（１００ｍＬ
）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣に、１％メタノール−ジクロロメタンを加え、これ
をろ過し、高真空下で乾燥して、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリ
ン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（５．６ｇ、１５．１７ミリモル、収率４０
％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７２．０ ［Ｍ−１］。

Ｆ．２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトア
ミド：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−
２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．２００ｇ、０．５４１
ミリモル）に、ＨＡＴＵ（０．２２６ｇ、０．５９６ミリモル）と、２−（４−クロロフ
ェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（０．１１２ｇ、０．５４１ミリモル）を加えてから
、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン２−アミン（０．２６２ｍｌ、１．６２４ミリ
モル）を加えた。２５℃で１６時間攪拌した。３０ｍＬの水を加えて、ろ過した。ＥｔＯ
Ａｃですすぎ、真空下で乾燥して、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６
−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−
２，２−ジフルオロアセトアミド（０．０８０ｇ、０．１７３ミリモル、収率３２．０％
）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ _６） δ ｐ
ｐｍ １０．９８ （ｓ， １ Ｈ） ９．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１５ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．
６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５８ − ７．６６ （ｍ， ４ Ｈ） ７
．３３ − ７．４４ （ｍ， ２ Ｈ） ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２４， ５．０４
Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３９ − ４．５０ （ｍ， ３ Ｈ） ４．２４ − ４．３５ （ｍ，
１ Ｈ） ２．８５ − ２．９８ （ｍ， １ Ｈ） ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２９，
２．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９３， ４．７３ Ｈｚ， １
Ｈ） １．９５ − ２．０７ （ｍ， １ Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６２．０ ［
Ｍ＋１］^＋。

６．２ Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソイン
ドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセ
トアミド（化合物Ｅ）の調製
３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２
，６−ジオンは、実施例５．１で示した方法を用いて調製できる。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の
３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，
６−ジオンメタンスルホネート（０．２００ｇ、０．５４１ミリモル）に、ＨＡＴＵ（０
．２２６ｇ、０．５９６ミリモル）と、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニ
ル）酢酸（０．１０３ｇ、０．５４１ミリモル）を加えてから、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプ
ロピルプロパン２−アミン（０．２６２ｍｌ、１．６２４ミリモル）を加えた。２５℃で
１６時間攪拌した。３０ｍＬの水を加えて、ろ過した。ＥｔＯＡｃですすぎ、真空下で乾
燥して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソイン
ドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセ
トアミド（０．１００ｇ、０．２２５ミリモル、収率４１．５％）を白色の固体として得
た。^１ Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ _６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｂｒ
．ｓ．， １ Ｈ） ９．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５８ − ７．
７３ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２９ − ７．４７ （ｍ， ４ Ｈ） ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝
１３．４０，５．２０ Ｈｚ，１ Ｈ） ４．３８ − ４．５３ （ｍ， ３ Ｈ） ４．２４
− ４．３６ （ｍ， １ Ｈ） ２．８１ − ３．００ （ｍ， １ Ｈ） ２．５６ − ２．
６７ （ｍ， １ Ｈ） ２．４０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．１９， ４．５７ Ｈｚ， １ Ｈ）
１．９１ − ２．０７ （ｍ， １ Ｈ）。

６．３ 化合物Ｄは、ＡＭＬ細胞株にわたって広範な抗増殖作用を有する。
過剰なＡＭＬ細胞株を化合物Ｄの段階希釈液で処置した。各細胞株における化合物Ｄの
抗増殖作用のＩＣ_５０値（７２時間のＣＴＧアッセイで割り出したもの）が、表１にまと
められている。
表１．ＡＭＬ細胞株における化合物Ｄの抗増殖作用のＩＣ_５０値

対照的に、化合物ＤのＩＣ_５０値は、非腫瘍形成性ヒト肝細胞株ＴＨＬＥ−２では、お
よそ１０μＭであったとともに、健常なドナーのＰＢＭＣにおけるＩＣ_５０値は、１０μ
Ｍ超であった（データは示されていない）。

図１Ａには、代表的なものとして、ＮＢ４細胞株において、化合物Ｄが、ＧＳＰＴ１と
ＩＫＺＦ１の分解（プロテアソームインヒビターのＭＧ１３２によってブロックできる）
を誘導したことが示されている。対照的に、ポマリドミドとレナリドミドには、ＧＳＰＴ
１レベルに対する有意な作用は見られなかったが、化合物ＤがＩＫＺＦ１の分解を誘導し
た濃度よりもかなり低い濃度で、ＩＫＺＦ１の分解を誘導した。これにより、化合物Ｄで
は、細胞の増殖を阻害する作用機序がポマリドミド及びレナリドミドとは異なることが示
唆されている。

図１Ｂには、化合物Ｄに４時間曝露した場合のＧＳＰＴ１タンパク質の減少度が、化合
物Ｄの抗増殖能（表１においてＩＣ_５０値として示されている）と相関していることが示
されている。試験した５つのＡＭＬ細胞株の中でも、ＨＮＴ−３４細胞株において、化合
物Ｄの抗増殖活性が最も強力であった（ＩＣ_５０は３ｎＭであった）とともに、ＧＳＰＴ
１タンパク質の消失の誘導が最も大きかった。その一方で、化合物Ｄの抗増殖作用に対し
て比較的非感受性であるＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞株では、ＧＳＰＴ１タンパク質のレベルは
、わずかしか変化しなかった。ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞では、化合物Ｄが、ＧＳＰＴ１の減
少に対する作用を有さないことから、化合物Ｄの誘導による、細胞成長の阻害には、ＧＳ
ＰＴ１タンパク質の消失が必須であることが示されている。

６．４ 化合物Ｄの抗増殖作用と、化合物Ｄの誘導による、ＧＳＰＴ１の分解は、ＣＲＢ
Ｎ依存性である。
ＯＣＩ−ＡＭＬ２とＭＯＬＭ−１３という２つの異なるＡＭＬ細胞株と、それらのＣＲ
ＢＮ−／−対応物を化合物Ｄの段階希釈液で処置した。図２Ａと図２Ｂに示されているよ
うに、親ＯＣＩ−ＡＭＬ２細胞（図２Ａ）と親ＭＯＬＭ−１３細胞（図２Ｂ）では、化合
物Ｄは、用量依存的な抗増殖作用を示した。ＣＲＢＮを枯渇したところ、この作用が完全
に阻害されたことから、これらの細胞における化合物Ｄの抗増殖作用は、ＣＲＢＮ依存性
であることが示唆された。ウエスタンブロットによって、親細胞（図２Ｃ及び２Ｄ、左パ
ネル）では、１００ｎＭの化合物Ｄによって、ＧＳＰＴ１の分解が誘導されたことと、Ｃ
ＲＢＮ−／− ＯＣＩ−ＡＭＬ２細胞（図２Ｃ、右パネル）と、ＣＲＢＮ−／− ＭＯＬ
Ｍ−１３細胞（図２Ｄ、右パネル）では、同じ濃度の化合物Ｄによって、ＧＳＰＴ１の分
解を誘導できなかったことが示されている。したがって、化合物Ｄの誘導による、ＧＳＰ
Ｔ１の分解も、ＣＲＢＮ依存性である。

異なるＣＲＢＮ結合化合物の化合物Ｆであって、ＡＭＬ血液がん細胞株以外の株（多発
性骨髄腫など）において抗増殖活性を示した化合物Ｆは、試験した１１個のＡＭＬ細胞株
（化合物Ｄの成長阻害活性に対する感受性を有していた１０個の細胞株を含む）のいずれ
においても、細胞の成長を阻害しなかった（データは示されていない）。しかしながら、
化合物Ｄの存在下で、過剰な化合物ＦをＫＧ−１ ＡＭＬ細胞培養液に加えたところ、お
そらく、化合物ＤのＣＲＢＮに対する結合との競合により、化合物Ｄの抗増殖活性が低下
した。化合物Ｆが、化合物Ｄの抗増殖作用に及ぼす相対的な影響は、化合物Ｆの濃度の向
上とともに、漸次的に増大した（表２）。１００μＭの化合物Ｆの存在下では、化合物Ｄ
が細胞の成長を阻害する能力は、ＩＣ_５０が０．０１μＭ（化合物Ｆの非存在下）から６
．８μＭ（化合物Ｆの存在下）に変化したことによって示されているように、およそ６０
分の１に低下したとともに、化合物Ｄが、アポトーシスを誘導する能力は、ＥＣ_５０が０
．０２μＭ（化合物Ｆの非存在下）から８μＭ（化合物Ｆの存在下）に変化したことによ
って示されているように、およそ４０分の１に低下した（表２）。これらの結果から、化
合物ＤとＣＲＢＮとの相互作用が、化合物Ｄの抗増殖活性における重要な要因であること
が明らかになった。
表２．化合物Ｆとの競合によって、化合物Ｄが細胞の成長を阻害する能力とアポトーシ
スを誘導する能力が低下した。

６．５ ＧＳＰＴ１の安定化によって、化合物Ｄの抗増殖作用が阻害された。
ＧＳＰＴ１の安定化により、化合物Ｄの抗増殖作用に対する耐性が付与されるのかをさ
らに調べるために、Ｇ５７５Ｎの変異を有するＨＡ標識ＧＳＰＴ１（ＨＡ−ＧＳＰＴ１−
Ｇ５７５Ｎ）と、１〜１３８番目のアミノ酸が欠失しているとともに、Ｇ５７５Ｎの変異
を有するＨＡ標識ＧＳＰＴ１（ＨＡ−ＧＳＰＴ１−Δ（１−１３８）−Ｇ５７５Ｎ）をＯ
ＣＩ−ＡＭＬ２細胞において過剰発現させた。ＧＳＰＴ１におけるＧ５７５Ｎという変異
によって、ＧＳＰＴ１は、ＣＲＢＮユビキチンＥ３−リガーゼ複合体による分解に対する
耐性を得る。図３Ａには、完全長ＧＳＰＴ１と、１〜１３８番目のアミノ酸が欠失したＧ
ＳＰＴ１が示されている。図３Ｂには、親ＯＣＩ−ＡＭＬ２細胞における野生型ＧＳＰＴ
１は、化合物Ｄによる処置によって分解したが、ＨＡ−ＧＳＰＴ１−Ｇ５７５ＮとＨＡ−
ＧＳＰＴ１−Δ（１−１３８）−Ｇ５７５Ｎは、化合物Ｄの存在下で、インタクトな状態
を保ったことが示されている。親ＯＣＩ−ＡＭＬ２細胞と、ＥＦ１ａ−ＧＳＰＴ１−Ｇ５
７５ＮまたはＥＦ１ａ−ＧＳＰＴ１−Δ（１−１３８）−Ｇ５７５Ｎをトランスフェクシ
ョンしたＯＣＩ−ＡＭＬ２細胞において、化合物Ｄの抗増殖作用を調べた。図３Ｃには、
ＧＳＰＴ１−Ｇ５７５ＮとＧＳＰＴ１−Δ（１−１３８）−Ｇ５７５Ｎの過剰発現によっ
て、化合物Ｄの抗増殖作用が阻害されたことが示されており、これにより、ＯＣＩ−ＡＭ
Ｌ２細胞においては、ＧＳＰＴ１を安定化すると、化合物Ｄの抗増殖作用に対する耐性が
付与されることが示唆されている。

６．６ ＧＳＰＴ１の枯渇により、細胞の増殖が阻害された。
各種のＧＳＰＴ１領域を特異的に標的とするｓｈＲＮＡを発現する２９３ＦＴヒト胎児
腎細胞において、ＧＳＰＴ１の枯渇が、細胞の増殖に及ぼす作用を割り出した。図４Ａに
示されているように、感染から７日目に、発現ベクターを単独で含むか、またはＧＳＰＴ
１特異的ではないコントロールのｓｈＲＮＡを有する細胞では、正常な細胞増殖が見られ
たが、ＧＳＰＴ１特異的ｓｈＲＮＡ（ｓｈＧＳＰＴ１−１、ｓｈＧＳＰＴ１−２、ｓｈＧ
ＳＰＴ１−３及びｓｈＧＳＰＴ１−４など）を発現する細胞では、細胞の増殖が様々な程
度で阻害された。

図４Ａでは、感染細胞中の各種遺伝子の発現レベルも測定した。発現ベクター単独また
はコントロールｓｈＲＮＡの場合と比べて、４つのＧＳＰＴ１特異的ｓｈＲＮＡはいずれ
も、ＧＳＰＴ１の発現をブロックした。特に、ｓｈＧＳＰＴ１−４は、ｅＲＦ１とＣＲＢ
Ｎの発現を低下させた。したがって、ＧＳＰＴ１を枯渇させたところ、おそらく、ｅＲＦ
１／ＧＳＰＴ１（ＧＳＰＴ１）複合体の不活化により、細胞の増殖が阻害された。

７つのＡＭＬ細胞株（ＫＧ１、Ｕ９３７、ＮＢ−４、Ｋａｓｕｍｉ−１、ＨＬ−６０、
ＭＶ−４−１１及びＯＣＩ−ＡＭＬ３）において、ＧＳＰＴ１の枯渇と、抗増殖活性との
直接的な関連性を調べた。７つのすべての細胞株において、ＧＳＰＴ１のノックダウンに
より、細胞の増殖と生存能が低下した（４つの異なるｓｈＲＮＡはそれぞれ、化合物Ｄで
インキュベートした場合の作用を本質的に模倣するものであった）（図４Ｂ〜４Ｋ）。Ｏ
ＣＩ−ＡＭＬ３（化合物Ｄの抗増殖活性に対する感受性が最も低いＡＭＬ細胞株）でも、
ＧＳＰＴ１のノックダウンは、化合物Ｄの非存在下で、細胞の成長の阻害を誘導するのに
有効であった（図４Ｊ〜４Ｋ）。

６．７ Ｕ９３７細胞、ＭＯＬＭ１３細胞及びＯＣＩ−ＡＭＬ２細胞において、ＧＳＰＴ
１の過剰発現により、化合物Ｄと化合物Ｅの抗増殖作用がアンタゴナイズされた。
ヒト組織球性リンパ腫細胞株Ｕ９３７と、ヒト白血病細胞株ＭＯＬＭ１３において、Ｇ
ＳＰＴ１の過剰発現によって、化合物Ｄと化合物Ｅの抗増殖作用にもたらされる作用を割
り出した。治療化合物（例えば、化合物Ｄまたは化合物Ｅ）は、０．００１μＭから１０
μＭまで漸増させた。細胞の増殖は、処置から４８時間後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌ
ｏ細胞生存能アッセイによって測定した。図５Ａ〜５Ｄに示されているように、親細胞で
は、化合物Ｄと化合物Ｅによって、細胞の増殖が阻害された。一方で、ＣＲＢＮ−/−細
胞では、この抗増殖作用が完全に妨げられたことから、これらの化合物の抗増殖作用がＣ
ＲＢＮ依存性であることが示唆されている。しかしながら、図５Ａ〜５Ｄに示されている
ように、ＥＦ１αプロモーターによって、外因性ＧＳＰＴ１を過剰産生させたところ、化
合物Ｄと化合物Ｅの抗増殖作用が低下した。この結果から、ＧＳＰＴ１の過剰発現により
、化合物Ｄと化合物Ｅの抗増殖作用がアンタゴナイズされたことが示唆されている。

２つの異なるプロモーター（ＥＦ１αまたはサイトメガロウイルス［ＣＭＶ］）を用い
て、ＯＣＩ−ＡＭＬ２細胞とＭＯＬＭ−１３細胞において、レンチウイルストランスダク
ションによって、外因性ＧＳＰＴ１の過剰産生を駆動した（図５Ｆ及び５Ｈ、トランスダ
クション細胞抽出物のＤＭＳＯレーン）。ＯＣＩ−ＡＭＬ２親細胞（図５Ｆ、左パネル）
とＭＯＬＭ−１３親細胞（図５Ｈ、左パネル）を化合物Ｄでインキュベートしたところ、
内因性ＧＳＰＴ１の活発な分解が誘発された。対照的に、トランスダクション細胞におい
て、ＥＦ１αプロモーターによってＧＳＰＴ１の過剰発現を誘導したところ、化合物Ｄの
誘導による、ＧＳＰＴ１の枯渇が相殺された（図５Ｆ、右パネル［ＯＣＩ−ＡＭＬ２］及
び図５Ｈ、右パネル［ＭＯＬＭ−１３］）。トランスダクション細胞における細胞増殖の
評価結果から、ＥＦ１αプロモーターによってＧＳＰＴ１の過剰発現を誘導したところ、
化合物Ｄの抗増殖作用が、対応する親細胞で見られた作用よりも実質的に低下したことが
明らかになった（図５Ｅ［ＯＣＩ−ＡＭＬ２］及び図５Ｇ［ＭＯＬＭ−１３］）。親細胞
と、ＧＳＰＴ１過剰発現細胞との間では、ＣＲＢＮタンパク質のレベルの有意差は観察さ
れなかった（図５Ｆ及び５Ｈ）。これらの結果から、ＡＭＬ細胞における、化合物Ｄの媒
介による、ＧＳＰＴ１の低下に対する作用と、成長阻害との関連性が示されている。

６．８ ＧＳＰＴ１の枯渇により、急性骨髄性白血病細胞株ＡＭＬ３とＫＧ１が、化合物
Ｄと化合物Ｅに感作された。
ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＡＭＬとＫＧ１でも、ＧＳＰＴ１の枯渇によって、化合物
Ｄと化合物Ｅの抗増殖作用に及ぶ作用を割り出した。コントロールｓｈＲＮＡ、ｓｈＧＳ
ＰＴ１−１またはｓｈＧＳＰＴ１−３を発現するレンチウイルスベクターに細胞を７日間
感染させてから、０．０００１μＭ〜１μＭの漸増量のＤＭＳＯ、化合物Ｄまたは化合物
Ｅで処置した。処置から２日後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存能によって、細
胞の増殖を測定した。図６Ａ〜６Ｄに示されているように、親細胞、またはＧＳＰＴ１特
異的ではないコントロールｓｈＲＮＡに感染させた細胞では、化合物Ｄと化合物Ｅは、特
に高い濃度において、抗増殖作用を示した。一方で、ｓｈＧＳＰＴ１−１またはｓｈＧＳ
ＰＴ１−３によって、ＧＳＰＴ１の発現を枯渇させたところ、この抗増殖作用は劇的に向
上した。図６Ｅに示されているように、ＫＧ１細胞とＡＭＬ３細胞において、ノックダウ
ンから７日目に、ＧＳＰＴ１の発現レベルを測定した。ｓｈＧＳＰＴ１−１とｓｈＧＳＰ
Ｔ１−３のいずれも、ＧＳＰＴ１とｅＲＦ１の発現を低下させたとともに、ＣＲＢＮの発
現をわずかに低下させた。

６．９ ヒト急性骨髄芽球性白血病細胞株ＫＧ１において、化合物Ｄの誘導による小胞体
ストレス応答（ＵＰＲ）は、アポトーシス細胞死よりも先に生じた。
化合物Ｄの誘導によってＧＳＰＴ１が分解される細胞作用を、ＫＧ１細胞においてさら
に調べた。細胞をＤＭＳＯ単独または２００ｎＭの化合物Ｄで処置した。２時間後、４時
間後または６時間後、ＵＰＲ経路またはアポトーシス経路沿いの各種の細胞構成要素の発
現レベルを測定した。図７Ａに示されているように、化合物Ｄは、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ
２及びＢＩＰ（ＣＴ−ＲｍＡｂによって検出した場合）の分解を誘導した。ＢＩＰの低下
は、ＵＰＲを示している。同様に、図７Ｂに示されているように、化合物Ｄは、ＡＴＦ−
４と、その下流標的のＡＴＦ−３の発現を増大させた。ｐ−ｅＩＦ２α、ＤＤＩＴ３、切
断カスパーゼ３、切断カスパーゼ８、切断カスパーゼ９及び切断ＰＡＲＰのレベルも増大
したことから、アポトーシスの開始が示唆された。

６．１０ ヒト急性骨髄芽球性白血病細胞株ＫＧ１において、化合物Ｄと化合物Ｅは、ア
ポトーシスを誘導した。
化合物Ｄまたは化合物Ｅの誘導によって、ＧＳＰＴ１が分解される細胞作用を、ＫＧ１
細胞においてさらに調べた。細胞をＤＭＳＯ単独、２００ｎＭの化合物Ｄまたは２００ｎ
Ｍの化合物Ｅで処置した。８時間後または１２時間後に、ＵＰＲ経路またはアポトーシス
経路沿いの各種の細胞構成要素の発現レベルを測定した。図８Ａに示されているように、
化合物Ｄまたは化合物Ｅは、ＧＳＰＴ１、ＧＳＰＴ２及びＢＩＰ（ＣＴ−Ａｂによって検
出した場合）の分解を誘導した。ＢＩＰの低下は、ＵＰＲを示している。同様に、図８Ｂ
に示されているように、化合物Ｄまたは化合物Ｅは、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断カスパ
ーゼ３、切断カスパーゼ８及び切断ＰＡＲＰのレベルを上昇させたことから、アポトーシ
スの開始が示唆された。

６．１１ ＫＧ−１細胞において、化合物Ｄの誘導による、ＡＴＦ４経路の活性化は、ア
ポトーシスマーカーの出現よりも先に生じた。
化合物Ｄで処置した場合の細胞イベントの時系列をさらに調べるために、ＫＧ１細胞を
ＤＭＳＯ単独または２００ｎＭの化合物Ｄで処置した。２時間、４時間、６時間、８時間
、１０時間または１２時間の時点で、ＡＴＦ４経路またはアポトーシス経路沿いの各種の
細胞構成要素の発現レベルを測定した。図９Ａに示されているように、化合物Ｄによって
、２時間という早い時点にＧＳＰＴ１の分解が誘導されたとともに、ＡＴＦ４経路沿いの
構成要素であるｐ−ｅＩＦ２α、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３及びＣＨＯＰ（すなわちＤＤＩＴ３
）のレベルが上昇した。図９Ｂには、切断カスパーゼ８、切断カスパーゼ９、切断カスパ
ーゼ３、切断カスパーゼ７及び切断ＰＡＲＰなどのアポトーシスマーカーのレベルが、お
よそ６時間の時点に上昇し始めたことが示されている。これらのデータによって、化合物
Ｄによって、ＡＴＦ４経路の活性化が誘導されてから、アポトーシスに至ったことが示さ
れた。

６．１２ ＯＣＩ−ＡＭＬ２細胞において、ＧＳＰＴ１を安定化させたところ、化合物Ｄ
による、ＡＴＦ４経路の活性化が阻止された。
親ＯＣＩ−ＡＭＬ２細胞と、ＨＡ−ＧＳＰＴ１−Ｇ５７５ＮまたはＨＡ−ＧＳＰＴ１−
Δ（１−１３８）−Ｇ５７５Ｎを発現するＯＣＩ−ＡＭＬ２細胞をＤＭＳＯ単独または２
００ｎＭの化合物Ｄで処置した。図１０Ａには、ＨＡ−ＧＳＰＴ１−Ｇ５７５ＮまたはＨ
Ａ−ＧＳＰＴ１−Δ（１−１３８）−Ｇ５７５Ｎを発現するＯＣＩ−ＡＭＬ２細胞が、親
ＯＣＩ−ＡＭＬ２細胞と同じようには、化合物Ｄに応答しなかったことが示されている。
例えば、化合物Ｄが、親細胞において、ｐ−ｅＩＦ２α、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＣＨＯＰ
／ＤＤＩＴ３、切断カスパーゼ８、切断カスパーゼ９、切断カスパーゼ３、切断カスパー
ゼ７及び切断ＰＡＲＰのレベルを誘導したのに対して、それらの細胞構成要素のレベルは
、ＨＡ−ＧＳＰＴ１−Ｇ５７５ＮまたはＨＡ−ＧＳＰＴ１−Δ（１−１３８）−Ｇ５７５
Ｎを発現する細胞においては、未変化のままであった（図１０Ａ及び１０Ｂ）。ＨＡ−Ｇ
ＳＰＴ１−Ｇ５７５ＮまたはＨＡ−ＧＳＰＴ１−Δ（１−１３８）−Ｇ５７５Ｎを発現す
る細胞の、化合物Ｄによる処置に対する耐性は、図１０Ａに示されているように、ＧＳＰ
Ｔ１の安定化によるものと見られる。

６．１３ ＫＧ−１細胞において、化合物Ｄによって、ＡＴＦ４経路が活性化された。
ＫＧ−１細胞をＤＭＳＯ単独または２００ｎＭの化合物Ｄで処置した。処置から２時間
、４時間または６時間の時点で、ＡＴＦ４経路沿いの各種の細胞構成要素のｍＲＮＡ発現
レベルを測定した。図１１には、ＫＧ１細胞における、化合物Ｄの誘導による、ＡＴＦ−
４、ＡＴＦ−３、ＤＤＩＴ３／ＣＨＯＰ、ＰＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＧＡＤＤ４５Ａ及びＴＮＦ
ＲＳＦ１０Ｂ（ｅＩＦ２αキナーゼ（複数可）／ｐ−ｅＩＦ２α／ＡＴＦ４経路沿いの構
成要素）の発現が示されている。

６．１４ ＫＧ−１細胞において、化合物Ｄによって、ＩＲＥ１経路とＡＴＦ６経路が活
性化された。
ＫＧ−１細胞をＤＭＳＯ単独または２００ｎＭの化合物Ｄで処置した。処置から２時間
、４時間または６時間の時点で、ＩＲＥ１経路またはＡＴＦ６経路沿いの各種の細胞構成
要素のｍＲＮＡ発現レベルを測定した。図１２には、ＫＧ１細胞における、化合物Ｄの誘
導による、ＳＥＣ２４Ｄ、ＤＮＡＪＢ９、ＥＤＥＭ１及びＸＢＰ１（ＩＲＥ１経路または
ＡＴＦ６経路沿いの構成要素）の発現が示されている。

６．１５ ＰＥＲＫの消失によって、ＴＧの誘導によるＵＰＲとアポトーシスが遅延した
。
Ｕ９３７細胞において、ＣＲＩＳＰＲによる遺伝子編集によって、ＰＥＲＫ−/−コン
ストラクト１またはＰＥＲＫ−/−コンストラクト２を用いて、ＰＥＲＫ（４つのｅＩＦ
２αキナーゼのうちの１つ）をノックアウトした。図１３には、野生型Ｕ９３７細胞にお
いて、０．５μＭのＴＧによって、ＵＰＲとアポトーシスが誘導されたが、ＰＥＲＫをノ
ックアウトした細胞では、ＴＧの作用が遅延したことが示されている。例えば、野生型Ｕ
９３７細胞では、ｐ−ｅＩＦ２α、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＣＨＯＰ／ＤＤＩＴ３、切断カ
スパーゼ８及び切断カスパーゼ３のレベルは、ＴＧによる処置から４時間後に上昇したが
、ＰＥＲＫノックアウト細胞では、ｐ−ｅＩＦ２α、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＣＨＯＰ、切
断カスパーゼ８及び切断カスパーゼ３のレベルは、ＴＧによる処置から８時間後または１
６時間後まで上昇しなかった。

６．１６ ＰＥＲＫの消失によって、化合物Ｄの誘導によるアポトーシスは影響を受けな
かった。
図１４には、野生型Ｕ９３７細胞と、ＰＥＲＫをノックアウトしたＵ９３７細胞におい
て、２μＭの化合物Ｄによってアポトーシスが誘導されたことが示されている。例えば、
野生型Ｕ９３７細胞とＰＥＲＫノックアウトＵ９３７細胞の両方において、化合物Ｄによ
る処置後、ＧＳＰＴ１とＭｃｌ−１のレベルは低下し、ｐ−ｅＩＦ２α、ＡＴＦ４及び切
断カスパーゼ３のレベルは上昇した。このことから、ＰＥＲＫの消失によって、化合物Ｄ
の誘導によるアポトーシスは影響を受けなかったので、ＰＥＲＫが、化合物Ｄによる処置
によって活性化されるｅＩＦ２αキナーゼではないことが示唆されている。

６．１７ Ｕ９３７細胞では、ＧＣＮ２の消失によって、化合物Ｄによる、アポトーシス
の誘導がブロックされた。
Ｕ９３７細胞において、ＧＣＮ２ ＣＲＩＳＰＲコンストラクト１またはＧＣＮ２ Ｃ
ＲＩＳＰＲコンストラクト４を用いて、ＣＲＩＳＰＲによる遺伝子編集によって、ＧＣＮ
２（４つのｅＩＦ２αキナーゼのうちの１つ）をノックアウトした。図１５には、野生型
Ｕ９３７細胞では、４μＭの化合物Ｄによって、ＡＴＦ４経路とアポトーシスが誘導され
たが、ＧＣＮ２をノックアウトしたＵ９３７細胞では、化合物Ｄのこれらの作用がブロッ
クされたことが示されている。例えば、野生型Ｕ９３７細胞では、化合物Ｄによる処置後
、ＧＳＰＴ１のレベルは低下し、ＡＴＦ４と切断カスパーゼ３のレベルは上昇した。ＧＣ
Ｎ２ノックアウトＵ９３７細胞では、化合物Ｄによる処置後、ＡＴＦ４と切断カスパーゼ
３の誘導は、有意にブロックされたが、ＧＳＰＴ１のレベルは低下した。このことから、
ＧＣＮ２の消失によって、化合物Ｄの誘導による、ＡＴＦ４経路の活性化とアポトーシス
がブロックされたので、ＧＣＮ２が、化合物Ｄによる処置によって活性化されるｅＩＦ２
αキナーゼであることが示唆されている。

図１６には、Ｕ９３７細胞において、ＧＣＮ２の枯渇によって、化合物Ｄによる、アポ
トーシスの用量依存的な誘導が妨げられたことが示されている。親Ｕ９３７細胞、クロー
ン２細胞及びクローン３細胞では、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＣＨＯＰ／ＤＤＩＴ３、切断カ
スパーゼ８及び切断カスパーゼ３のレベルの上昇によって示されているように、０．５〜
４．５μＭの化合物Ｄによって、ＡＴＦ４経路とアポトーシスが誘導された。対照的に、
ＧＣＮ２−／− Ｔ１−２８細胞とＧＣＮ２−／− Ｔ４−３細胞では、化合物Ｄで処理
しても、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＣＨＯＰ／ＤＤＩＴ３、切断カスパーゼ８及び切断カスパ
ーゼ３のレベルは変化しなかったが、ＧＳＰＴ１は、化合物Ｄに応答して分解された。し
たがって、Ｕ９３７細胞では、ＧＣＮ２の除去によって、化合物Ｄによる、ＡＴＦ４経路
とアポトーシスの用量依存的な活性化がブロックされた。

図１７には、Ｕ９３７細胞において、化合物Ｄによって、ＡＴＦ４経路とアポトーシス
の活性化が時間依存的に誘導されたことと、ＧＣＮ２の枯渇によって、これらの作用が妨
げられたことが示されている。例えば、野生型Ｕ９３７細胞では、４μＭの化合物Ｄによ
って、ＧＳＰＴ１の分解と、ＡＴＦ４経路の活性化と、アポトーシスが誘導された（ｐ−
ｅＩＦ２α、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＣＨＯＰ／ＤＤＩＴ３及び切断カスパーゼ３のレベル
の上昇によって示された）。しかし、ＧＣＮ２をノックアウトしたＵ９３７細胞では、化
合物Ｄによって、ＧＳＰＴ１の分解は誘導されたものの、化合物Ｄで処置しても、ｐ−ｅ
ＩＦ２α、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＣＨＯＰ／ＤＤＩＴ３及び切断カスパーゼ３のレベルは
、未変化のままであった。したがって、ＧＣＮ２の消失によって、化合物Ｄの誘導による
、ＡＴＦ４経路の活性化とアポトーシスがブロックされた。

６．１８ ＡＭＬ細胞株ＯＣＩ−ＡＭＬ２とＭＶ−４−１１では、ＧＣＮ２の消失によっ
て、化合物Ｄによる、ＡＴＦ−４経路とアポトーシスの誘導が阻止された。
ＡＭＬ細胞株ＯＣＩ−ＡＭＬ２クローン１４と、ＯＣＩ−ＡＭＬ２のＧＣＮ２ノックア
ウトクローン１〜１３を化合物Ｄの段階希釈液（０．３３０ｎＭ、１μＭ、３．３μＭ）
で２４時間処置した。図１８Ａには、ＧＣＮ２のノックアウトによって、化合物Ｄの誘導
による、ＧＳＰＴ１の分解には影響は及ばなかったが、化合物Ｄの誘導による、ｅＩＦ２
αのリン酸化が阻止され、その後、ＡＴＦ−４経路が活性化し（ＡＴＦ−４とＣＨＯＰの
レベルの上昇によって示されている）、アポトーシスが生じた（切断カスパーゼ８と切断
カスパーゼ３のレベルの上昇によって示されている）ことが示されている。別のＡＭＬ細
胞株のＭＶ−４−１１でも、同様の作用が観察された（図１８Ｂに示されている）。

６．１９ ＨＲＩは、化合物Ｄによる、アポトーシスの誘導には必須ではない。
Ｕ９３７細胞において、ＨＲＩ ＣＲＩＳＰＲコンストラクト３を用いて、ＣＲＩＳＰ
Ｒによる遺伝子編集によって、ＨＲＩ（４つのｅＩＦ２αキナーゼの１つ）をノックアウ
トした。野生型Ｕ９３７細胞またはＨＲＩ ＣＲＩＳＰＲノックアウトＵ９３７細胞を４
μＭの化合物Ｄで１６時間処置した。図１９には、ＨＲＩのノックアウトによって、化合
物Ｄの誘導による、ｐ−ｅＩＦ２αと切断カスパーゼ３のレベルの上昇には影響が及ばな
かったことが示されており、これにより、化合物Ｄによる、ＡＴＦ４経路の活性化とアポ
トーシスの誘導には、ＨＲＩは必須でないと見られることが示されている。

６．２０ ＰＫＲは、化合物Ｄによる、アポトーシスの誘導には必須ではない。
Ｕ９３７細胞において、ＰＫＲ ＣＲＩＳＰＲコンストラクト４を用いて、ＣＲＩＳＰ
Ｒによる遺伝子編集によって、ＰＫＲ（４つのｅＩＦ２αキナーゼのうちの別のキナーゼ
）をノックアウトした。野生型Ｕ９３７細胞またはＰＫＲ ＣＲＩＳＰＲノックアウトＵ
９３７細胞を２μＭの化合物Ｄで１６時間処置した。図２０には、ＰＫＲのノックアウト
によって、化合物Ｄの誘導による、ＡＴＦ４と切断カスパーゼ３のレベルの上昇には影響
が及ばなかったことが示されており、化合物Ｄによる、ＡＴＦ４経路の活性化とアポトー
シスの誘導には、ＰＫＲも不要と見られることが示されている。

６．２１ ＩＲＥ１の除去によって、ＴＧまたは化合物Ｄの誘導による、ＸＢＰ１の蓄積
が防止された。
Ｕ９３７細胞において、ＩＲＥ１ ＣＲＩＳＰＲコンストラクトを用いて、ＣＲＩＳＰ
Ｒによる遺伝子編集によって、ＩＲＥ１（ＸＢＰ１経路を活性化するキナーゼ）をノック
アウトした。野生型Ｕ９３７細胞またはＩＲＥ１ ＣＲＩＳＰＲノックアウトＵ９３７細
胞を０．５μＭのＴＧで６時間、または４μＭの化合物Ｄで８時間、１６時間もしくは３
２時間処置してから、ＸＢＰ１アッセイを行った。図２１には、ＩＲＥ１のノックアウト
によって、ＴＧ（上のパネル）または化合物Ｄ（下のパネル）の誘導による、ＸＢＰ１レ
ベルの上昇が有効にブロックされたことが示されており、ＴＧと化合物Ｄの両方が、ＩＲ
Ｅ１を通じて、ＸＢＰ１経路を活性化させることが示された。

６．２２ ＩＲＥ１の消失によって、化合物Ｄによる、アポトーシスの誘導には影響が及
ばなかった。
野生型Ｕ９３７細胞またはＩＲＥ１ ＣＲＩＳＰＲノックアウトＵ９３７細胞を４μＭ
の化合物Ｄで１６時間処置した。図２２には、ＩＲＥ１のノックアウトによって、化合物
Ｄの誘導による、ＡＴＦ４と切断カスパーゼ３のレベルの上昇には影響が及ばなかったこ
とが示されており、化合物Ｄによる、ＡＴＦ４経路の活性化とアポトーシスの誘導には、
ＩＲＥ１は不要であることが示されている。

６．２３ 同じ遺伝的背景を持つＵ９３７細胞において、ＧＣＮ２の消失によって、化合
物Ｄによる、アポトーシスの誘導が妨げられた。
Ｕ９３７クローン３細胞と、ＧＣＮ２−／− ４−１８によってＧＣＮ２をノックアウ
トしたＵ９３７クローン３細胞と、ＧＣＮ２−／− ４−３によってＧＣＮ２をノックア
ウトしたＵ９３７細胞を４μＭの化合物Ｄで８時間、１６時間または２４時間処置した。
図２３には、Ｕ９３７クローン３細胞とＵ９３７細胞の両方において、ＧＣＮ２のノック
アウトによって、化合物Ｄの誘導によるアポトーシスが妨げられたことが示されている。
例えば、化合物Ｄの誘導による、ＡＴＦ４と切断カスパーゼ３のレベルの上昇は、ＧＣＮ
２ノックアウトによって妨げられた。しかしながら、ｅＩＦ２αのリン酸化は、完全には
ブロックされなかったが、Ｕ９３７クローン３よりも遅延したことから、ＧＣＮ２が正常
時にｅＩＦ２αをリン酸化する時点よりも遅く、別のキナーゼ（ＧＣＮ２以外）がｅＩＦ
２αをリン酸化すると見られることが示唆されている。

６．２４ ＧＣＮ２を過剰発現させたところ、おそらく、ＡＴＦ４経路の低レベルの慢性
的活性化により、化合物Ｄに対する細胞の感度が低下した。
Ｕ９３７クローン３細胞と、ＧＣＮ２−／− ４−３によるＧＣＮ２ノックアウトＵ９
３７細胞と、ＥＦ１ａ−ＧＣＮ２をトランスフェクションしたＧＣＮ２ノックアウトＵ９
３７細胞と、ＰＧＫ−ＧＣＮ２をトランスフェクションしたＧＣＮ２ノックアウトＵ９３
７細胞を４μＭの化合物Ｄで２４時間処置した。トランスフェクション細胞では、ＥＦ１
ａプロモーターまたはＰＧＫプロモーターのいずれかで、外因性ＧＣＮ２の発現を駆動し
た。図２４には、ＥＦ１ａプロモーターの駆動によって、ＧＣＮ２を過剰発現させたとこ
ろ、化合物Ｄに対する細胞の感度が低下したことが示されており、これは、ＡＴＦ４経路
の低レベルの慢性的活性化によるものと見られ、この慢性的活性化は、化合物Ｄで処置し
なかった細胞において、ＡＴＦ４のレベルがわずかに上昇したことによって示されている
。対照的に、ＰＧＫ−ＧＣＮ２をトランスフェクションした細胞では、ＧＣＮ２の発現は
非常に低レベルであったので、ＡＴＦ４レベルは、化合物Ｄで処置しなかった細胞では低
かったとともに、それらの細胞では、化合物Ｄの誘導によるアポトーシスに対する感度が
それほど低下しなかった（化合物Ｄによる処置後の切断カスパーゼ３レベルの上昇によっ
て示されている）。

６．２５ Ｕ９３７ ＧＣＮ２ヌル細胞において、野生型ＧＣＮ２の再導入によって、化
合物Ｄの誘導による、アポトーシスの誘導と、化合物Ｄの抗増殖作用が回復したが、変異
ＧＣＮ２の再導入によっては回復しなかった。
図２５Ａには、Ｕ９３７クローン３細胞と、ＧＣＮ２−／− ４−３によるＧＣＮ２ノ
ックアウトＵ９３７細胞と、ＥＦ１ａ−ＧＣＮ２をトランスフェクションしたＧＣＮ２ノ
ックアウトＵ９３７細胞と、ＰＧＫ−ＧＣＮ２をトランスフェクションしたＧＣＮ２ノッ
クアウトＵ９３７細胞を播種した４８ウェルプレートにおけるＣｅｌｌ ＴｉｔｅｒＧｌ
ｏが示されている。細胞は、化合物Ｄの段階希釈液（１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、１
μＭ及び１０μＭ）で処置した。Ｃｅｌｌ ＴｉｔｅｒＧｌｏデータから、ＧＣＮ２のノ
ックアウトによって、化合物Ｄの誘導によるアポトーシスに対する耐性が付与されたこと
と、外因性ＧＣＮ２の再導入によって、化合物Ｄの抗増殖作用が回復したことが示されて
いる。実施例６．２４の結果と一致することに、ＥＦ１ａプロモーターによるＧＣＮ２の
過剰発現によって、ＰＧＫプロモーターからＧＣＮ２を発現する細胞と比べて、化合物Ｄ
の誘導によるアポトーシスに対する細胞の感度が低下した。

Ｔ８９９Ａ／Ｔ９０４Ａ（ＧＣＮ２の自己リン酸化をブロックする）、Ｋ６１９Ｒ（キ
ナーゼ活性を妨げる）及びＦ１１４３Ｌ／Ｒ１１４４Ｌ（ｔＲＮＡの結合をブロックする
）を含む各種のＧＣＮ２変異体を作製した。野生型ＧＣＮ２または上記のような変異体を
Ｕ９３７ ＧＣＮ２ヌル細胞に再導入し、それらの細胞を４μＭの化合物Ｄで２４時間処
置した。図２５Ｂには、野生型のＧＣＮ２の再導入によって、化合物Ｄの誘導による、Ａ
ＴＦ−４経路の活性化とアポトーシスが回復したが、変異体の再導入によっては回復しな
かったことが示されている。増殖アッセイでは、野生型ＧＣＮ２または上記のような変異
体をＵ９３７ ＧＣＮ２ヌル細胞に再導入し、それらの細胞を化合物Ｄの段階希釈液（１
０ｎＭ、１００ｎＭ、１μＭ及び１０μＭ）で処置した。図２５Ｃには、野生型のＧＣＮ
２の再導入によって、化合物Ｄの抗増殖作用が回復したが、変異体の再導入によっては回
復しなかったことが示されている。

６．２６ 翻訳リードスルーは、ｐ−ｅＩＦ２レベルの上昇の原因ではない。
アミノ酸飢餓が原因で、ｅＩＦ２αをリン酸化するＧＣＮ２が活性化することが知られ
ている。ＧＳＰＴ１は、正常な翻訳の終止を媒介するので、化合物ＤによりＧＳＰＴ１が
枯渇されると、終止コドンがリードスルーされることがあるという仮説が立てられる。化
合物Ｄによって誘導される翻訳リードスルーが、ｐ−ｅＩＦ２αレベルの上昇に寄与する
のかを調べた。Ｆｌｕｃ／Ｎｌｕｃ−Ｇ３６Ａリードスルーレポーターを安定的に発現す
るＯＣＩ−ＡＭＬ２細胞を３００μｇ／ｍＬのＧ４１８または２００ｎＭの化合物Ｄで、
２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間または１６時間処置した。ｐ−ｅ
ＩＦ２αのレベルをイムノブロット解析によって測定した。ＡＭＬ２リードスルーアッセ
イを行って、リードスルーレポーターを測定した。図２６Ａには、化合物ＤとＧ４１８に
よって、翻訳リードスルーが同程度のレベルで誘導されたことが示されている。図２６Ｂ
には、化合物Ｄによって、ｐ−ｅＩＦ２αレベルが上昇したが、Ｇ４１８には、ｐ−ｅＩ
Ｆ２αレベルに対する作用がほとんど見られなかったことが示されている。すなわち、図
２６Ａと図２６Ｂに示されている結果を総合すると、翻訳リードスルーは、ｐ−ｅＩＦ２
αレベルの上昇の原因ではないと見られることが示されている。

６．２７ ＧＳＰＴ１、ｐ−ｅＩＦ２α、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断カスパ
ーゼ３及び切断ＰＡＲＰは、化合物Ｄと化合物Ｅの誘導によるアポトーシスの予測バイオ
マーカーとして機能する。
１μＭの化合物Ｄまたは１μＭの化合物Ｅで処置した細胞において、ＡＴＦ４経路とア
ポトーシス経路沿いの各種遺伝子の発現レベルを測定した。図２７に示されているように
、ＧＳＰＴ１のレベルは、化合物Ｄまたは化合物Ｅによる処置に応答して低下した。ｓｈ
ＲＮＡによってＧＳＰＴ１をノックダウンした細胞では、化合物Ｄと化合物Ｅのいずれに
よっても、ｐ−ｅＩＦ２α、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３及びＤＤＩＴ３のレベルが上昇し、その
結果、切断カスパーゼ３の増大により、カスパーゼ３が活性化した。そして、その切断カ
スパーゼ３が、ＰＡＲＰを切断することによってＰＡＲＰを不活化し、アポトーシスを誘
導した。

したがって、ＧＳＰＴ１、ｐ−ｅＩＦ２α、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断カ
スパーゼ３及び切断ＰＡＲＰは、化合物Ｄまたは化合物Ｅの誘導によるアポトーシスを示
すバイオマーカーとして機能できる。

６．２８ 正常な末梢血単核球（ＰＢＭＣ）における化合物毒性の予測
ＰＢＭＣにおいて、ＧＳＰＴ１、ｐ−ｅＩＦ２α、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３及び下流のア
ポトーシス指標のレベルによって、化合物の毒性をモニタリングした。ＰＢＭＣを１ｎＭ
、１０ｎＭ、１００ｎＭまたは１０００ｎＭの化合物Ｄまたは化合物Ｅで２０時間処置し
た。図２８Ａに示されているように、化合物Ｄと化合物Ｅのいずれによっても、ＧＳＰＴ
１の発現は低下したが、ｐ−ｅＩＦ２αと、ＡＴＦ３（スプライシングバリアント内の可
能性が高い）と、ＤＤＩＴ３のレベルは上昇し、その結果、切断カスパーゼ３の増大によ
り、カスパーゼ３が活性化した。そして、その切断カスパーゼ３が、ＰＡＲＰを切断する
ことによってＰＡＲＰを不活化し、アポトーシスを誘導した。したがって、ＧＳＰＴ１、
ｐ−ｅＩＦ２α、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断カスパーゼ３及び切断ＰＡＲＰは、化合物
の毒性を予測するバイオマーカーとして機能できる。

正常なヒトＰＢＭＣ（ＩＤ番号４３２８及び４３７９）とＡＭＬ患者ＰＢＭＣ（ＩＤ番
号１１ＳＨ及び０９Ｐ６）において、ウエスタン解析によって、化合物Ｄの媒介による、
ＧＳＰＴ１タンパク質レベルの低下を評価した（図２８Ｂ）。ウエスタンブロットによる
定量によって、正常なＰＢＭＣ試料と、１つのＡＭＬ患者ＰＢＭＣ試料（ＩＤ番号１１Ｓ
Ｈ）の両方において、濃度依存的かつ時間依存的にＧＳＰＴ１タンパク質が減少したこと
が示された。ＩＤ番号０９Ｐ６のＡＭＬ患者ＰＢＭＣ試料では、ＧＳＰＴ１の基底発現は
、ほとんど観察されなかった。ＩＤ番号１１ＳＨのＡＭＬ患者試料におけるＧＳＰＴ１の
濃度依存的な低下は、感受性ＡＭＬ細胞株で観察されたものと同程度で、１００ｎＭの化
合物Ｄによって、８時間時点で、ＧＳＰＴ１が８６％低下した（表３）。２つの正常なＰ
ＢＭＣ試料では、１００ｎＭの化合物Ｄに対するＧＳＰＴ１の応答性は低く、ＧＳＰＴ１
の低下率は、８時間時点で、３９％と６７％に過ぎなかった（表３）。したがって、ＧＳ
ＰＴ１タンパク質レベルは、ＰＢＭＣにおいて、化合物毒性のバイオマーカーとして機能
できる。
表３．正常なドナーとＡＭＬ患者から得たＰＢＭＣにおける、化合物Ｄによる、ＧＳＰ
Ｔ１レベルの低下

６．２９ ＫＧ−１細胞とＨＬ−６０細胞において、化合物Ｄによって、ＵＰＲ経路が
誘導されたとともに、ＮＭＤ経路が阻害された。
化合物Ｄは、ＫＧ−１細胞において、用量依存的かつ時間依存的に、ＵＰＲストレスＲ
ＮＡ、ＡＴＦ３及びＣＨＯＰ、ならびにナンセンス変異依存分解機構（ＮＭＤ）ＲＮＡの
ＳＲＳＦ３及びＳＲＳＦ６を調節する。ＫＧ−１細胞を１０ｃｍ^２皿に播種し、一晩イン
キュベートした。翌日、ＫＧ−１細胞を６点用量応答（０ｎＭ、３ｎＭ、１０ｎＭ、３０
ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ）の化合物Ｄによって処置し、２時間、４時間、８時間及
び２０時間インキュベートした。細胞をディッシュから取り出し、ＲＮＡの単離（Ｑｉａ
ｇｅｎ ＲＮＡ単離キット）用に細胞ペレットを調製した。ＮａｎｏＤｒｏｐという分光
光度計を用いて、全ＲＮＡを定量し、１μｇの全ＲＮＡを用いて、ｃＤＮＡを逆転写した
。各試料に対して、ＡＴＦ３、ＣＨＯＰ、ならびにＳＲＳＦ３及びＳＲＳＦ６のＮＭＤ転
写産物と正常転写産物の両方に対するプライマーセットを用いて、定量ＰＣＲを反復して
行った。データは、１８Ｓハウスキーピング遺伝子と、２時間のＤＭＳＯによるコントロ
ールで二重に補正した。各時点において、ｎＭ単位の薬物濃度（ｘ軸）に対して、補正済
みのＲＮＡ発現（ｙ軸）をプロットした。ＳＲＳＦ３−１ ＮＭＤは、ＳＲＳＦ３のＮＭ
Ｄ転写産物の増殖物を、ＳＲＳＦ６−１ ＮＭＤは、ＳＲＳＦ６のＮＭＤ転写産物の増殖
物を示している。ＳＲＳＦ３−３ Ｎｏｒｍａｌは、ＳＲＳＦ３遺伝子の正常転写産物の
増殖物を、ＳＲＳＦ６−３ Ｎｏｒｍａｌは、ＳＲＳＦ６遺伝子の正常転写産物の増殖物
を示している。化合物ＤによってＫＧ−１細胞を処置したところ、ＡＴＦ３、ＣＨＯＰ、
ならびにＳＲＳＦ３及びＳＲＳＦ６のＮＭＤ転写産物の用量依存的かつ時間依存的な増加
が観察された。

図２９Ａ〜２９Ｆには、ＫＧ−１細胞において、化合物Ｄによる処置によって、ＵＰＲ
経路とＮＭＤ経路に及んだ作用が示されている。図２９Ａと図２９Ｂには、１００ｎＭの
化合物Ｄによって、ＡＴＦ３（図２９Ａ）とＤＤＩＴ３（ＣＨＯＰ）（図２９Ｂ）のｍＲ
ＮＡレベルが、治療の４時間以内に増加したことが示されている。ＡＴＦ３とＣＨＯＰの
増加は、３０ｎＭ以上の化合物Ｄでは、治療の８時間以内に観察された。加えて、１００
ｎＭ以上の化合物Ｄによって、ＡＴＦ３のｍＲＮＡレベルがおよそ１００倍に、ＤＤＩＴ
３（ＣＨＯＰ）のｍＲＮＡレベルがおよそ１０倍に誘導された。図２９Ｃと図２９Ｄには
、１００ｎＭの化合物Ｄによって、ＳＲＳＦ３−１（ＮＭＤの対象となる転写産物）（図
２９Ｃ）のｍＲＮＡレベルは上昇したが、ＳＲＳＦ３−３（正常転写産物）（図２９Ｄ）
のレベルは、処置の８時間以内には上昇しなかったことが示されている。図２９Ｅと２９
Ｆには、化合物Ｄによって、ＳＲＳＦ６−１（ＮＭＤ転写産物）（図２９Ｅ）のｍＲＮＡ
レベルは上昇したが、ＳＲＳＦ６−３（正常転写産物）（図２９Ｆ）のレベルは、処置の
８時間以内には上昇しなかったことが示されている。したがって、ＮＭＤ転写産物の蓄積
により、化合物Ｄが、ＫＧ−１細胞において、ＮＭＤ経路を阻害したことが示されている
。ＮＭＤ経路の阻害は、ＧＳＰＴ１の分解によるものと見られる。

ＡＴＦ３、ＣＨＯＰ、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物（ＳＲＳＦ３−１）及びＳＲＳＦ６
ＮＭＤ転写産物（ＳＲＳＦ６−１）が、化合物Ｄの誘導により、濃度依存的かつ時間依
存的に増加することは、別の感受性ＡＭＬ細胞株のＨＬ−６０でも同様に観察された。Ｈ
Ｌ−６０細胞を１００ｎＭ以上の化合物Ｄで処置したところ、ＡＴＦ３、ＣＨＯＰ、ＳＲ
ＳＦ３ ＮＭＤ転写産物及びＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物の発現が増大したが、非ＮＭＤ
転写産物（ＳＲＳＦ３−３及びＳＲＳＦ６−３）は、８時間の時点では増大しなかった（
図２９Ｇ〜２９Ｊ）。３０ｎＭの化合物Ｄ濃度では、２０時間の時点に、ＡＴＦ３、ＣＨ
ＯＰ及びＮＭＤ転写産物の増加が観察されたが、これよりも高い薬物濃度では、ＡＴＦ３
とＣＨＯＰの発現の増大は横ばいであった（図２９Ｇ〜２９Ｊ）。化合物Ｄの試験濃度範
囲では、２時間及び４時間の時点においては、遺伝子調節の有意な変化は観察されなかっ
た。

６．３０ ＫＧ−１細胞株とＨＬ−６０細胞株におけるＧＳＰＴ１の減少、ＵＰＲ経路の
活性化及びＮＭＤ経路の阻害と、アポトーシス誘導との相関関係
ＫＧ−１とＨＬ−６０という２つの感受性ＡＭＬ細胞株において、ＧＳＰＴ１タンパク
質の濃度依存的な減少と、ＡＴＦ３、ＣＨＯＰ、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物及びＳＲＳ
Ｆ６ ＮＭＤ転写産物のＲＮＡ発現の８時間時点での増大を、２４時間時点（図３０Ａ［
ＫＧ−１］、図３０Ｃ［ＨＬ−６０］）と、４８時間時点（図３０Ｂ［ＫＧ−１］、図３
０Ｄ［ＨＬ−６０］）におけるカスパーゼ３／７の活性化（アポトーシス）と比較した。

ＨＬ−６０細胞において、３０ｎＭ以上の化合物Ｄによって、８時間時点で、ＧＳＰＴ
１の完全な低下が観察された一方で、ＡＴＦ３、ＣＨＯＰ、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物
及びＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物は、１００ｎＭ以上の化合物Ｄによって増大した（図３
０Ｃ）。４１ｎＭ〜１２３ｎＭの化合物Ｄ濃度において、２４時間時点で、アポトーシス
の誘導が観察され、平均増大率はそれぞれ９％と１９％であった（図３０Ｃ）。４８時間
時点の方が、高いアポトーシス誘導率が観察された（図３０Ｄ）。

化合物Ｄで処置したＫＧ−１細胞でも、同様の結果が観察され、１００ｎＭ以上の濃度
によって、ＧＳＰＴ１タンパク質レベルが９０％超低下した一方で、ＡＴＦ３、ＣＨＯＰ
、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物及びＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物のＲＮＡの発現が誘導さ
れた（図３０Ａ）。２４時間時点でアポトーシスの誘導が観察され、アポトーシスの平均
増大率は、４１ｎＭの化合物Ｄにおいて１１％、１２３ｎＭの化合物Ｄにおいて１６％で
あった（図３０Ａ）。４８時間時点の方が、高いアポトーシス誘導率が観察された（図３
０Ｂ）。

６．３１ 感受性の最も高いＡＭＬ細胞株であるＨＮＴ−３４では、化合物Ｄによって、
インキュベーションから８〜１６時間の時点で、アポトーシスが誘導された。
細胞を０．０１μＭ、０．１μＭまたは１μＭの化合物Ｄで、所定の時間間隔（例えば
、１時間、２時間、４時間、８時間、１６時間、２４時間、４８時間または７２時間）で
インキュベートした。処置の最後に、細胞を洗浄し、７２時間のインキュベーションの残
りの期間にわたって、１０００倍過剰のグルタルアミドを含む培地において、化合物Ｄの
非存在下で再度インキュベートした。７２時間の時点に、アネキシンＶ／７−アミノアク
チノマイシンＤ（７−ＡＡＤ）フローサイトメトリーによって、すべての培養液のアポト
ーシスについて評価した。感受性の最も高いＡＭＬ細胞株のＨＮＴ−３４では、細胞は、
１００ｎＭの化合物Ｄによる処置から８〜１６時間以内にアポトーシスを起こしたととも
に、インキュベーションの８〜１６時間以内に、アポトーシス率が最も高かった（図３１
Ｂ）。ＨＮＴ−３４細胞における半最大アポトーシス応答に必要な化合物Ｄ濃度は、最初
の２４時間の経過時間で徐々に低下し、この２４時間時点の効能は、化合物Ｄに７２時間
曝露した培養液で見られた効能と同程度であった（図３１Ａ）。

６．３２ ＨＮＴ−３４細胞では、化合物Ｄによって、ＵＰＲが誘導され、それに続いて
、アポトーシスが誘導されたが、ＰＢＭＣでは、作用の低下が見られた。
化合物Ｄ（１ｎＭ、１０ｎＭ及び１００ｎＭ）でインキュベーションした後のＨＮＴ−
３４ ＡＭＬ細胞と正常なＰＢＭＣのウエスタンブロット解析によって、ＧＳＰＴ１の分
解の時間的経過をモニタリングした（図３２Ａ〜３２Ｄ）。ＨＮＴ−３４細胞では、１０
ｎＭの化合物Ｄでインキュベーションしてから２時間以内に、ＧＳＰＴ１の分解が明らか
に認められ、ＡＴＦ４タンパク質の誘導は８時間の時点、ＡＴＦ３タンパク質は１２時間
の時点に見られ、ＰＡＲＰの切断は２４時間の時点に見られた（図３２Ａ［ブロット］、
図３２Ｂ〜３２Ｅ［デンシトメトリー測定結果］）。１０ｎＭの化合物Ｄでインキュベー
トした健常なＰＢＭＣにおけるＧＳＰＴ１の分解は、４時間の時点に明らかに認められた
（図３２Ｆ及び３２Ｇ）が、ＵＰＲ経路内のタンパク質の誘導またはＰＡＲＰの切断は見
られなかった。

ＨＮＴ−３４細胞におけるＵＰＲ因子ＡＴＦ３とＤＤＩＴ３のｍＲＮＡ誘導動態も、Ｐ
ＢＭＣにおける動態とは大きく異なっていた。ＨＮＴ−３４細胞では、化合物Ｄによって
、８時間以内に、ＡＴＦ３とＤＤＩＴ３のｍＲＮＡが誘導された（図３３Ａ及び３３Ｃ）
。対照的に、化合物Ｄでインキュベートした健常なＰＢＭＣでは、ＡＴＦ３またはＤＤＩ
Ｔ３のｍＲＮＡの誘導は、８時間までには検出されなかった（図３３Ｂ及び３３Ｄ）。正
常なＰＢＭＣでは、ＧＳＰＴ１の分解が明らかに認められたにもかかわらず、アポトーシ
スが見られなかったことから、この化合物に関して、治療可能時間域の潜在性がさらに裏
付けられた。このことは、正常な成人リンパ球における方が、腫瘍細胞よりも、化合物Ｄ
で観察される細胞毒性が低いこと（データは示されていない）とも一致している。

６．３３ 化合物Ｄで処置したＡＭＬ細胞株のパネルにおける、ＧＳＰＴ１の減少とアポ
トーシス応答との相関関係
化合物Ｄの媒介によるアポトーシスに対する感度が異なる９つのＡＭＬ細胞株のパネル
において、化合物ＤがＧＳＰＴ１タンパク質レベルに及ぼす作用を、ウエスタン解析によ
って評価した。化合物ＤのアポトーシスＥＣ_５０値は、表４にまとめられている。ＧＳＰ
Ｔ１タンパク質レベルの低下は、９つのＡＭＬ細胞株のうちの８つにおいては、３〜１０
００ｎＭの範囲にわたって濃度依存的であったとともに、相対的に感受性の低い１つのＡ
ＭＬ細胞株においては、３００〜１０００ｎＭの範囲にわたって濃度依存的であった。化
合物Ｄによる、ＧＳＰＴ１の減少の時間的経過についても、４８時間の時点まで調べた。
ＨＮＴ−３４細胞、ＨＬ−６０細胞及びＭＬ−２細胞では、試験を行ったすべての濃度（
３〜３００ｎＭ）の化合物Ｄの存在下で、１〜２０時間の期間を通じて、ＧＳＰＴ１の進
行性分解が明らかに認められ、ＨＮＴ−３４細胞またはＨＬ−６０細胞では、１００ｎＭ
または３００ｎＭの化合物Ｄにおいて、ＧＳＰＴ１は、２０時間の時点には、ほとんど残
っていなかった（図３４及び図３５Ｃ）。ＫＧ−１細胞とＯＣＩ−ＡＭＬ２細胞では、３
〜１０００ｎＭの化合物Ｄにおいて、ＧＳＰＴ１の時間依存的な減少も観察され、ＫＧ−
１細胞では、１００〜３００ｎＭにおいて、２４時間の時点で、またはＯＣＩ−ＡＭＬ２
細胞では、３００ｎＭ及び１０００ｎＭにおいて、２４時間の時点で、ＧＳＰＴ１は、ほ
とんど残っていなかった（図３５Ｄ）。ＧＳＰＴ１の消失は、Ｋａｓｕｍｉ−１細胞、Ａ
ＭＬ−１９３細胞及びＦ３６−Ｐ細胞における方がゆっくりであった。ＯＣＩ−ＡＭＬ３
細胞では、化合物Ｄによって、ＧＳＰＴ１タンパク質レベルはあまり低下しなかった。Ｏ
ＣＩ−ＡＭＬ３細胞では、３００ｎＭと１０００ｎＭにおいて、２４時間時点と４８時間
時点で、ＧＳＰＴ１のほんのわずかな消失が観察された。
表４．ＡＭＬ細胞株における、化合物Ｄの誘導によるアポトーシス

ＧＳＰＴ１のタンパク質レベルは、１００ｎＭの化合物Ｄによって、感受性の高い細胞
株ＨＮＴ−３４、ＨＬ−６０及びＫＧ−１では、４時間の時点に、８０％超低下し、細胞
株ＯＣＩ−ＡＭＬ２及びＭＬ−２では、８時間の時点に低下した（図３５Ａ及び３５Ｂ、
表５）。ＨＮＴ−３４細胞、ＨＬ−６０細胞及びＫＧ−１細胞では、８時間の時点に、Ｇ
ＳＰＴ１の９０％超の低下が観察された。感受性が中程度の細胞株のＫａｓｕｍｉ−１と
ＡＭＬ−１９３においては、ＧＳＰＴ１の低下範囲は、それぞれ５１％〜６１％であった
一方で、非感受性細胞株のＦ３６−ＰとＯＣＩ−ＡＭＬ３においては、ＧＳＰＴ１の低下
範囲は、３００ｎＭの化合物Ｄにおいて、８時間の時点で、それぞれ１８％〜３７％であ
った。ＯＣＩ−ＡＭＬ３以外のすべての細胞株では、１００ｎＭの化合物Ｄにおいて、２
０〜２４時間の時点に、ＧＳＰＴ１が８０％超低下した。
表５．ＡＭＬ細胞株パネルにおける、化合物Ｄの媒介による、ＧＳＰＴ１の低下とカス
パーゼ３／７の活性化

^ａ：Ｆ３６−ＰにおけるＧＳＰＴ１の変化は、８時間時点では、濃度依存的ではなかった
。
^ｂ：３ｎＭと３００ｎＭとの間の視覚的補間値

これらの９つのＡＭＬ細胞株において、化合物Ｄの媒介による、８時間時点のＧＳＰＴ
１の低下を、１２時間、２４時間及び４８時間の時点におけるカスパーゼ３／７の活性化
（アポトーシス）の誘導と比較した。表５に示されているように、８時間時点では、ＧＳ
ＰＴ１タンパク質の低下は、３２％（ＯＣＩ−ＡＭＬ３）〜１００％（ＨＬ−６０及びＨ
ＮＴ−３４）の範囲であった。５つの細胞株のうちの４つの細胞において、アポトーシス
が、２４時間の時点で観察されたとともに、ＧＳＰＴ１の低下率が、１００ｎＭの化合物
Ｄにおいて８０％超であった（ＨＬ−６０、ＨＮＴ−３４、ＫＧ−１、ＭＬ−２）が、Ｏ
ＣＩ−ＡＭＬ２細胞株は唯一の例外であった。ＡＭＬ細胞パネルでは、ＧＳＰＴ１の低下
レベルと、アポトーシス誘導との間に、正の関連性（Ｒ^２＝０．５０、Ｒ＝０．７１、ｐ
値＝４．８６Ｅ−００２）が観察され（図３６）、９０％超のＧＳＰＴ１低下率は、アポ
トーシスの誘導と相関していた。

本明細書では、例示目的で、具体的な実施形態について説明してきたが、本発明で提供
するものの趣旨と範囲から逸脱しなければ、各種の修正を行ってよいことは上記から明ら
かであろう。上で言及した参照文献はいずれも、参照により、その全体が本明細書に援用
される。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
がんの対象のうち、治療化合物に応答する可能性が高い対象の特定方法であって、
（ａ）前記治療化合物を前記対象に投与することと、
（ｂ）前記対象から試料を採取することと、
（ｃ）前記試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｄ）前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの参照レベル
と異なる場合に、前記対象を、前記治療化合物に応答する可能性が高いと診断することと
、
を含み、
前記治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、
（化１）

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、前記置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成している前記方法。
（構成２）
がんの対象のうち、治療化合物に応答する可能性が高い対象の特定方法であって、
（ａ）前記対象から試料を採取することと、
（ｂ）前記治療化合物を前記試料に投与することと、
（ｃ）前記試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｄ）前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの参照レベル
と異なる場合に、前記対象を、前記治療化合物に応答する可能性が高いと診断することと
、
を含み、
前記治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、
（化２）

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、前記置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成している前記方法。
（構成３）
前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの前記参照レベルよ
りも高い、構成１または構成２に記載の方法。
（構成４）
前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの前記参照レベルよ
りも低い、構成１または構成２に記載の方法。
（構成５）
がんの治療方法であって、
（ａ）前記がんである対象から試料を採取することと、
（ｂ）前記試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｃ）前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの参照レベル
と異なる場合に、前記対象を、前記治療化合物に応答する可能性が高いと診断することと
、
（ｄ）前記治療化合物を治療上有効な量、前記対象に投与することと、
を含み、
前記治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、
（化３）

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、前記置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７は
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成している前記方法。
（構成６）
前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの前記参照レベルよ
りも高い、構成５に記載の方法。
（構成７）
前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの前記参照レベルよ
りも低い、構成５に記載の方法。
（構成８）
がんであるかまたはがんの疑いのある対象の、治療化合物に対する応答性の予測方法で
あって、
（ａ）前記治療化合物を前記対象に投与することと、
（ｂ）前記対象から試料を採取することと、
（ｃ）前記試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｄ）前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、参照試料から得た前記バイオマー
カーのレベルと異なる場合に、前記対象を、前記治療化合物による前記がんの治療に応答
する可能性が高いと診断することと、
を含み、
前記治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、
（化４）

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、前記置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成している前記方法。
（構成９）
がんであるかまたはがんの疑いのある対象の、治療化合物に対する応答性の予測方法で
あって、
（ａ）前記対象から試料を採取することと、
（ｂ）前記治療化合物を前記試料に投与することと、
（ｃ）前記試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｄ）前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、参照試料から得た前記バイオマー
カーのレベルと異なる場合に、前記対象を、前記治療化合物による前記がんの治療に応答
する可能性が高いと診断することと、
を含み、
前記治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、
（化５）

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、前記置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成している前記方法。
（構成１０）
前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの前記参照レベルよ
りも高い、構成８または構成９に記載の方法。
（構成１１）
前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの前記参照レベルよ
りも低い、構成８または構成９に記載の方法。
（構成１２）
対象のがんの治療における治療化合物の有効性のモニタリング方法であって、
（ａ）前記治療化合物を前記対象に投与することと、
（ｂ）前記対象から試料を採取することと、
（ｃ）前記試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｄ）前記試料中の前記バイオマーカーのレベルを、参照試料から得た前記バイオマー
カーのレベルと比較することであって、前記参照と比較したときのレベルの変化によって
、前記対象の前記がんの治療における前記治療化合物の有効性が示される、前記比較する
ことと、
を含み、
前記治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、
（化６）

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
Ｒ^１の置換基が存在するとき、前記置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７が
、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
ール環を形成している前記方法。
（構成１３）
前記参照よりもレベルが上昇していることによって、前記対象の前記がんの治療におけ
る前記治療化合物の有効性が示される、構成１２に記載の方法。
（構成１４）
前記参照よりもレベルが低下していることによって、前記対象の前記がんの治療におけ
る前記治療化合物の有効性が示される、構成１２に記載の方法。
（構成１５）
前記治療化合物に応答する可能性が高いと診断された前記対象に、前記治療化合物を治
療上有効な量投与することをさらに含む、構成１〜４及び８〜１１のいずれか１項に記載
の方法。
（構成１６）
第２の活性剤または支持療法剤を治療上有効な量投与することをさらに含む、構成５〜
７及び１５のいずれか１項に記載の方法。
（構成１７）
前記第２の活性剤が、造血成長因子、サイトカイン、抗がん剤、抗生物質、ｃｏｘ−２
インヒビター、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、がん抗原に特異的に結合
する治療抗体、またはそれらの薬理学的に活性な変異体もしくは誘導体である、構成１６
に記載の方法。
（構成１８）
前記治療化合物を前記対象に投与する前に、前記対象から得たコントロール試料を用い
ることによって、前記参照を調製し、前記コントロール試料が、前記試料と同じ供給源の
ものである、構成１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（構成１９）
がんではない健常な対象から得たコントロール試料を用いることによって、前記参照を
調製し、前記コントロール試料が、前記試料と同じ供給源のものである、構成１〜１７の
いずれか１項に記載の方法。
（構成２０）
前記がんが、多発性骨髄腫（ＭＭ）、リンパ腫または白血病である、構成１〜１９のい
ずれか１項に記載の方法。
（構成２１）
前記がんが、リンパ腫である、構成１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（構成２２）
前記がんが、白血病である、構成１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（構成２３）
前記白血病が、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急
性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、構成２２に記載の方法。
（構成２４）
前記白血病が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、構成２２に記載の方法。
（構成２５）
前記白血病が、再発性であるか、難治性であるか、または従来療法に対して耐性である
、構成２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（構成２６）
前記バイオマーカーが、ＣＲＢＮ関連タンパク質である、構成１〜２５のいずれか１項
に記載の方法。
（構成２７）
前記バイオマーカーが、小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）における機能を有するものであ
る、構成１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（構成２８）
前記バイオマーカーが、ＧＣＮ２関連シグナリング経路における機能を有するものであ
る、構成１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（構成２９）
前記バイオマーカーが、ＡＴＦ４関連シグナリング経路における機能を有するものであ
る、構成１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（構成３０）
前記バイオマーカーが、ＩＲＥ１関連シグナリング経路における機能を有するものであ
る、構成１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（構成３１）
前記バイオマーカーが、ＸＢＰ１関連シグナリング経路における機能を有するものであ
る、構成１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（構成３２）
前記バイオマーカーが、ＡＴＦ６関連シグナリング経路における機能を有するものであ
る、構成１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（構成３３）
前記バイオマーカーが、アポトーシス経路における機能を有するものである、構成１〜
２５のいずれか１項に記載の方法。
（構成３４）
前記バイオマーカーが、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構（ＮＭＤ）経路のＲＮＡ
基質である、構成１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（構成３５）
前記バイオマーカーが、ＧＳＰＴ１及びＧＳＰＴ２からなる群から選択したｅＲＦ３フ
ァミリーメンバーである、構成１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（構成３６）
前記バイオマーカーのレベルが、参照よりも低い、構成３５に記載の方法。
（構成３７）
前記バイオマーカーが、ＧＳＰＴ１である、構成３５に記載の方法。
（構成３８）
前記バイオマーカーが、ＧＳＰＴ２である、構成３５に記載の方法。
（構成３９）
前記バイオマーカーが、ＩＫＺＦ１である、構成１〜３４のいずれか１項に記載の方法
。
（構成４０）
前記バイオマーカーのレベルが、参照よりも低い、構成３９に記載の方法。
（構成４１）
前記バイオマーカーが、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３
ＮＭＤ転写産物及びＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物からなる群から選択されている、構成
１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（構成４２）
前記バイオマーカーのレベルが、参照よりも高い、構成４１に記載の方法。
（構成４３）
前記バイオマーカーが、ＡＴＦ４である、構成４１に記載の方法。
（構成４４）
前記バイオマーカーが、ＡＴＦ３である、構成４１に記載の方法。
（構成４５）
前記バイオマーカーが、ＤＤＩＴ３である、構成４１に記載の方法。
（構成４６）
前記バイオマーカーが、切断ＰＡＲＰである、構成４１に記載の方法。
（構成４７）
前記バイオマーカーが、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物である、構成４１に記載の方法。
（構成４８）
前記バイオマーカーが、ＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物である、構成４１に記載の方法。
（構成４９）
前記バイオマーカーのタンパク質レベルを割り出すことによって、前記バイオマーカー
のレベルを測定する、構成１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（構成５０）
前記試料内のタンパク質と、前記バイオマーカータンパク質に免疫特異的に結合する第
１の抗体とを接触させることを含む、構成４９に記載の方法。
（構成５１）
（ｉ）前記第１の抗体に結合した前記バイオマーカータンパク質と、検出可能な標識を
有する第２の抗体とを接触させることであって、前記第２の抗体が、前記バイオマーカー
タンパク質に免疫特異的に結合するとともに、前記第２の抗体が、前記バイオマーカータ
ンパク質上のエピトープのうち、前記第１の抗体とは異なるエピトープに免疫特異的に結
合する、前記接触させることと、
（ｉｉ）前記バイオマーカータンパク質に結合した前記第２の抗体の存在を検出するこ
とと、
（ｉｉｉ）前記第２の抗体の検出可能な標識の量に基づき、前記バイオマーカータンパ
ク質の量を割り出すことと、
をさらに含む、構成５０に記載の方法。
（構成５２）
（ｉ）前記バイオマーカータンパク質に結合した前記第１の抗体と、検出可能な標識を
有する第２の抗体とを接触させることであって、前記第２の抗体が、前記第１の抗体に免
疫特異的に結合する、前記接触させることと、
（ｉｉ）前記第１の抗体に結合した前記第２の抗体の存在を検出することと、
（ｉｉｉ）前記第２の抗体の検出可能な標識の量に基づき、前記バイオマーカータンパ
ク質の量を割り出すことと、
をさらに含む、構成５０に記載の方法。
（構成５３）
前記バイオマーカーのｍＲＮＡレベルを割り出すことによって、前記バイオマーカーの
レベルを測定する、構成１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（構成５４）
前記バイオマーカーのｃＤＮＡレベルを割り出すことによって、前記バイオマーカーの
レベルを測定する、構成１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（構成５５）
前記治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、
（化７）

Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な
塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは
結晶多形であり、式中、
Ｒ^１が、ハロ置換アリールであり、
Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロである、構成１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
（構成５６）
前記治療化合物が、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフ
ルオロアセトアミド（化合物Ｄ）、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互
変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和
物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形である、構成１〜５４のいずれか１項に記載の
方法。
（構成５７）
前記治療化合物が、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソ
ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジ
フルオロアセトアミド（化合物Ｅ）、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、
互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水
和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形である、構成１〜５４のいずれか１項に記載
の方法。

Claims (33)

1. がんの対象のうち、治療化合物に応答する可能性が高い対象を特定し、またはがんであ
   るかまたはがんの疑いのある対象の、治療化合物に対する応答性を予測するためのデータ
   を取得する方法であって：
   （ｉ）
   （ａ）前記治療化合物を投与された対象からの試料中のバイオマーカーのレベルを割り
   出すこと、
   または
   （ｉｉ）
   （ａ）前記治療化合物を前記対象から採取された試料に投与すること、及び、（ｂ）前
   記試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すこと、
   を含み、
   （Ｉ）前記バイオマーカーがＧＳＰＴ１またはＧＳＰＴ２であり、かつ、前記対象は、前
   記試料中の前記バイオマーカーのレベルが参照試料中の前記バイオマーカーの参照レベル
   よりも低い場合に、前記治療化合物に応答する可能性が高いか；
   （ＩＩ）前記バイオマーカーがＩＫＺＦ１であり、かつ、前記対象は、前記試料中の前記
   バイオマーカーのレベルが参照試料中の前記バイオマーカーの参照レベルよりも低い場合
   に、前記治療化合物に応答する可能性が高いか；または
   （ＩＩＩ）前記バイオマーカーが、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、Ｓ
   ＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物、及びＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物からなる群から選択され、
   かつ、前記対象は、前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが参照試料中の前記バイオ
   マーカーの参照レベルよりも高い場合に、前記治療化合物に応答する可能性が高く；
   前記治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、
   

   

   またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩
   、溶媒和物、アイソトポローグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形であり、
   式中、
   Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
   換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
   Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
   Ｒ^１の置換基が存在するとき、前記置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
   立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
   シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
   、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
   Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
   各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
   各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
   Ｊが、ＯまたはＳであり、
   Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７は
   、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
   はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
   ール環を形成している前記方法。
2. 対象のがんの治療における治療化合物の有効性をモニタリングするためのデータを取得
   する方法であって、
   （ａ）前記治療化合物を投与された対象からの試料中のバイオマーカーのレベルを割り出
   すこと
   を含み、
   （Ｉ）前記バイオマーカーがＧＳＰＴ１またはＧＳＰＴ２であり、かつ、前記治療化合物
   は、前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが参照試料中の前記バイオマーカーの参照
   レベルよりも低い場合に、前記対象の前記がんの治療において有効である可能性が高いか
   ；
   （ＩＩ）前記バイオマーカーがＩＫＺＦ１であり、かつ、前記治療化合物は、前記試料中
   の前記バイオマーカーのレベルが参照試料中の前記バイオマーカーの参照レベルよりも低
   い場合に、前記対象の前記がんの治療において有効である可能性が高いか；または
   （ＩＩＩ）前記バイオマーカーが、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、Ｓ
   ＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物、及びＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物からなる群から選択され、
   かつ、前記治療化合物は、前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが参照試料中の前記
   バイオマーカーの参照レベルよりも高い場合に、前記対象の前記がんの治療において有効
   である可能性が高く；
   前記治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、
   

   

   またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩
   、溶媒和物、アイソトポローグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形であり、
   式中、
   Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
   換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
   Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
   Ｒ^１の置換基が存在するとき、前記置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
   立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
   シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
   、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
   Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
   各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
   各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
   Ｊが、ＯまたはＳであり、
   Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７は
   、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
   はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
   ール環を形成している前記方法。
3. がんを治療する方法における使用のための医薬組成物であって、前記方法が：
   （ａ）がんを有する対象からの試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
   （ｂ）前記試料中の前記バイオマーカーのレベルを前記バイオマーカーの参照レベルと
   比較することによって、前記対象を、治療化合物に応答する可能性が高いと診断すること
   と、
   （ｃ）前記治療化合物を前記対象に投与することと、
   を含み、
   （Ｉ）前記バイオマーカーがＧＳＰＴ１またはＧＳＰＴ２であり、かつ、前記対象は、前
   記試料中の前記バイオマーカーのレベルが前記参照レベルよりも低い場合に、前記治療化
   合物に応答する可能性が高いか；
   （ＩＩ）前記バイオマーカーがＩＫＺＦ１であり、かつ、前記対象は、前記試料中の前記
   バイオマーカーのレベルが前記参照レベルよりも低い場合に、前記治療化合物に応答する
   可能性が高いか；または
   （ＩＩＩ）前記バイオマーカーが、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、Ｓ
   ＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物、及びＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物からなる群から選択され、
   かつ、前記対象は、前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが前記参照レベルよりも高
   い場合に、前記治療化合物に応答する可能性が高く；
   前記医薬組成物が、下記の式Ｉの化合物、
   

   

   またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩
   、溶媒和物、アイソトポローグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形を含み、
   式中、
   Ｒ^１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
   換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
   Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロであり、
   Ｒ^１の置換基が存在するとき、前記置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独
   立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
   シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
   、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
   Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
   各Ｒ^４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
   各Ｒ^５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
   Ｊが、ＯまたはＳであり、
   Ｒ^６とＲ^７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ^６とＲ^７は
   、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしく
   はハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリ
   ール環を形成している前記医薬組成物。
4. 前記方法が第２の活性剤または支持療法剤を治療上有効な量投与することを含む、請求
   項３に記載の医薬組成物。
5. 前記第２の活性剤が、造血成長因子、サイトカイン、抗がん剤、抗生物質、ｃｏｘ−２
   インヒビター、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、がん抗原に特異的に結合
   する治療抗体、またはそれらの薬理学的に活性な変異体もしくは誘導体である、請求項４
   に記載の医薬組成物。
6. 前記治療化合物を前記対象に投与する前に、前記対象から得たコントロール試料を用い
   ることによって、前記参照試料を調製し、前記コントロール試料が、前記試料と同じ供給
   源のものである、請求項１または２に記載の方法。
7. がんではない健常な対象から得たコントロール試料を用いることによって、前記参照試
   料を調製し、前記コントロール試料が、前記試料と同じ供給源のものである、請求項１ま
   たは２に記載の方法。
8. 前記がんが、多発性骨髄腫（ＭＭ）、リンパ腫または白血病である、請求項１〜２及び
   ６〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記がんが、リンパ腫である、請求項１〜２及び６〜７のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記がんが、白血病である、請求項１〜２及び６〜７のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記白血病が、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急
    性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記白血病が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１０に記載の方法。
13. 前記白血病が、再発性であるか、難治性であるか、または従来療法に対して耐性である
    、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 前記バイオマーカーが、ＧＳＰＴ１またはＧＳＰＴ２である、請求項１〜２及び６〜１
    ３のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記バイオマーカーが、ＧＳＰＴ１である、請求項１４に記載の方法。
16. 前記バイオマーカーが、ＧＳＰＴ２である、請求項１４に記載の方法。
17. 前記バイオマーカーが、ＩＫＺＦ１である、請求項１〜２及び６〜１３のいずれか１項
    に記載の方法。
18. 前記バイオマーカーが、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３
    ＮＭＤ転写産物及びＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物からなる群から選択されている、請求
    項１〜２及び６〜１３のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記バイオマーカーが、ＡＴＦ４である、請求項１８に記載の方法。
20. 前記バイオマーカーが、ＡＴＦ３である、請求項１８に記載の方法。
21. 前記バイオマーカーが、ＤＤＩＴ３である、請求項１８に記載の方法。
22. 前記バイオマーカーが、切断ＰＡＲＰである、請求項１８に記載の方法。
23. 前記バイオマーカーが、ＳＲＳＦ３ ＮＭＤ転写産物である、請求項１８に記載の方法
    。
24. 前記バイオマーカーが、ＳＲＳＦ６ ＮＭＤ転写産物である、請求項１８に記載の方法
    。
25. 前記バイオマーカーのタンパク質レベルを割り出すことによって、前記バイオマーカー
    のレベルを測定する、請求項１〜２及び６〜２４のいずれか１項に記載の方法。
26. 前記試料内のタンパク質と、前記バイオマーカータンパク質に免疫特異的に結合する第
    １の抗体とを接触させることを含む、請求項２５に記載の方法。
27. （ｉ）前記第１の抗体に結合した前記バイオマーカータンパク質と、検出可能な標識を
    有する第２の抗体とを接触させることであって、前記第２の抗体が、前記バイオマーカー
    タンパク質に免疫特異的に結合するとともに、前記第２の抗体が、前記バイオマーカータ
    ンパク質上のエピトープのうち、前記第１の抗体とは異なるエピトープに免疫特異的に結
    合する、前記接触させることと、
    （ｉｉ）前記バイオマーカータンパク質に結合した前記第２の抗体の存在を検出するこ
    とと、
    （ｉｉｉ）前記第２の抗体の検出可能な標識の量に基づき、前記バイオマーカータンパ
    ク質の量を割り出すことと、をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
28. （ｉ）前記バイオマーカータンパク質に結合した前記第１の抗体と、検出可能な標識を
    有する第２の抗体とを接触させることであって、前記第２の抗体が、前記第１の抗体に免
    疫特異的に結合する、前記接触させることと、
    （ｉｉ）前記第１の抗体に結合した前記第２の抗体の存在を検出することと、
    （ｉｉｉ）前記第２の抗体の検出可能な標識の量に基づき、前記バイオマーカータンパ
    ク質の量を割り出すことと、をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
29. 前記バイオマーカーのｍＲＮＡレベルを割り出すことによって、前記バイオマーカーの
    レベルを測定する、請求項１〜２及び６〜２４のいずれか１項に記載の方法。
30. 前記バイオマーカーのｃＤＮＡレベルを割り出すことによって、前記バイオマーカーの
    レベルを測定する、請求項１〜２及び６〜２４のいずれか１項に記載の方法。
31. 前記治療化合物が、下記の式Ｉの化合物：
    

    

    またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩
    、溶媒和物、アイソトポローグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形であり、
    式中、
    Ｒ^１が、ハロ置換アリールであり、
    Ｒ^２とＲ^３がそれぞれハロである、請求項１〜２及び６〜３０のいずれか１項に記載の
    方法。
32. 前記治療化合物が、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピ
    ペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフ
    ルオロアセトアミド（化合物Ｄ）、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互
    変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、水和物、共結晶、包
    接化合物もしくは結晶多形である、請求項１〜２及び６〜３０のいずれか１項に記載の方
    法。
33. 前記治療化合物が、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソ
    ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジ
    フルオロアセトアミド（化合物Ｅ）、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、
    互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、水和物、共結晶、
    包接化合物もしくは結晶多形である、請求項１〜２及び６〜３０のいずれか１項に記載の
    方法。

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