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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue anti-Tumorwirkstoffe, ein Verfahren
für ihre
Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten,
und die Verwendung von solchen Verbindungen in der Prävention,
Kontrolle und Behandlung von Krebs. Die Sarcodictyine A und B wurden
1987 von Pietra et al. aus der Mediterranen Stoloniferan Koralle
Sarcodictyon roseum isoliert, während
ihre Wirksamkeit gegen Tumore ungefähr ein Jahrzehnt später erkannt
wurde, und ihr Paclitaxel-ähnlicher
Wirkungsmechanismus entdeckt wurde (Ciomei, M. et al. Proc. Amer.
Ass. Canc. Res. 1997, 38, 5 und WO 96 36 335-A1).
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In
der Zwischenzeit wurde von Fenical et al. über das Diterpenglycosid Eleutherobin
aus einer Eleutherobia Spezies der australischen Weichkorallen berichtet,
begleitet von der Offenbarung seiner starken Zytotoxizität. Zwei
Jahre später,
1997, wurde gezeigt, dass Eleutherobin, ähnlich wie die Sarcodictyine,
durch Hemmung der Mitose durch induzierte Tubulinpolymerisation
wirkte.
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Nun
besteht ein starkes Bedürfnis
nach vereinfachte Molekülen,
welchen dennoch die nützlichen
Eigenschaften beibehalten, die oben berichtet sind, und welche die
natürlichen
Substanzen charakterisieren.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von vereinfachten
Sarcodictyinen. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine
Verbindung bereit, welche ein Sarcodictyinderivat der Formel (I) ist
worin:
bei
Positionen 8–9
und 11–12
unabhängig
eine Einzel- oder Doppelbindung darstellt, -R
1 stellt Sauerstoff
(=O) oder einen Rest -OR
7 dar, worin R
7 Wasserstoff darstellt, gerades oder verzweigtes
C
1-C
7 Alkanoyl,
Benzoyl, C
1-C
10 Alkyl,
C
2-C
10 Alkenyl oder
einen Rest der folgenden Formel
worin R
8 ein
Aryl oder Heterocyclyl ist;
eins von -R
2 und
-R
3 stellt Wasserstoff dar und das andere
ist gewählt
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Sauerstoff (=O) und einem
Rest -OR
9, worin R
9 Wasserstoff,
C
1-C
6 Alkanoyl oder
Benzoyl darstellt;
wenn
bei
Position 11–12
eine Einzelbindung darstellt, dann stellt -R
4 Sauerstoff
(=O), Methylen (=CH
2), =CHCOOR
10 dar,
worin R
10 C
1-C
10 Alkyl oder Aryl darstellt; =CH (OCH
3) oder einen Rest der Formel -OR
9, worin R
9 wie oben
definiert ist;
CH
2OR
11,
worin R
11 Wasserstoff oder einen Zuckerrest
darstellt
oder
COR
12, worin R
12 Wasserstoff, -OH oder -OR
10 darstellt,
worin R
10 wie oben definiert ist;
oder
wenn
bei
Position 11–12
eine Doppelbindung darstellt, dann stellt -R
4 einen
Rest von Formel -CH
2OR
11 oder
-COR
12, wie oben definiert, dar; -R
5 und -R
6 sind beide
Wasserstoff oder wenn
bei
Position 8–9 eine
Einzelbindung darstellt, zusammengenommen mit den Kohlenstoffen,
an welche sie gebunden sind, einen Cyclopropanring bildet; oder
ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon.
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Wie
hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck "C1-C10 Alkyl" einen
gerad- oder verzweigtkettigen Alkylanteil, mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
einschließlich
zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl,
sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl,
Isopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl.
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Der
Ausdruck "C2-C10 Alkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet
einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkenylanteil, aus 2 bis 10
Kohlenstoffatomen und hat zusätzlich
eine Doppelbindung mit einer E oder Z Stereochemie, falls anwendbar.
Beispiele von Alkenylgruppen umfassen Vinyl, Allyl, Metallyl, Butenyl
und Crotyl. Der Ausdruck "Aryl", wie hierin verwendet
bezeichnet eine monocyclische oder bicyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe
von 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl,
Indanyl; außerdem
kann "Aryl", wie hierin verwendet,
eine Diphenylgruppe (-C6H4-C6H5) bezeichnen.
Der Ausdruck "C1-C7 Alkanoyl", bezeichnet Acylrückstände, wie
beispielsweise Formyl, Acetyl, Pivaloyl (PIV) und Pentanoylgruppen.
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Der
Ausdruck "Heterocyclyl", wie hierin verwendet,
bezeichnet einen 3- bis 7-gliedrigen, substituierten oder unsubstituierten,
gesättigten
oder ungesättigten
Heterocyclylring, der mindestens ein Heteroatom enthält, gewählt aus
O, S und N, jedes Ringcarbon kann zu einem Carbonyl oxidiert sein,
und worin der Heterocyclylring wahlweise zu einem zweiten 5- oder 6-gliedrigen,
gesättigten
oder ungesättigten
Heterocyclylring oder ein C3-C7 Cycloalkylring
oder zu einem Benzen- oder Naphthalenring ankondensiert wird. Beispiele
für Heterocyclylgruppen
sind Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl,
Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl,
Tetrahydrothienyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Aziridinyl, Oxiranyl,
Azetidinyl, Succinimido, Pyridyl, Piperidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl,
Pyridazinyl, Hexahydropyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl,
Benzothienyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Isobenzofuranyl, Benzofuranyl,
Benzimidazolyl, Indazolyl, Chromenyl, Indolyl, Oxindolyl, Phthalimido,
1-oxo-2-Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydroisochinolyl,
Indolizinyl, Isoindolyl, 2-Oxoisoindolyl,
1,2-(Methylendioxy)phenyl, Chinuclidinyl, Hydantoinyl, Saccharinyl,
Cinnolinyl, Purinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Dioxanyl, Dithianyl
und Azepinyl.
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Die
am meisten bevorzugten Heterocyclylgruppen sind N-Methyl-imidazolyl,
2-Methyl-thiazolyl, 2-Methyl-oxazolyl und Pyridylgruppe. Vorzugsweise,
wenn OR
11 ein Zuckerrest ist, hat es die
folgende Formel
worin R
a und
R
b unabhängig
Wasserstoff, eine Hydroxyschutzgruppe oder C
1-C
6 Alkanoyl darstellt.
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Substituenten,
die sind in den Aryl- oder Heterocyclylgruppen, in irgendeiner der
obigen Definitionen von R1-R10 anwesend
sein können,
umfassen die folgenden:
- – Halo (z. B., Fluor, Brom,
Chlor oder Jod);
- – Hydroxy;
- – Nitro;
- – Azido;
- – Mercapto
(z. B., -SH) und Acetyl oder Phenylacetylester davon (z. B., -SCOCH3 und -SCOCH2C6H5);
- – Amino
(z. B., -NH2 oder -NHRI oder
-NRIRII, worin RI und RII, welche
gleich oder unterschiedlich sind, gerades oder verzweigtes C1-C6 Alkyl, Phenyl,
Biphenyl (z. B., -C6H4-C6H5) oder Benzylgruppen
sind, wahlweise substituiert durch Hydroxy, Methoxy, Methyl, Amino,
Methylamino, Dimethylamino, Chlor oder Fluor; oder RI und
RII zusammengenommen mit dem Stickstoffatom
an welches sie gebunden sind, bilden einen heterocyclischen Ring,
wie beispielsweise Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, Pyperazin oder
N-Methylpyperazin;
- – Guanidino,
z. B., -NHC(=NH)NH2;
- – Formyl
(z. B., -CHO);
- – Cyano;
- – Carboxy
(z. B., -COOH) oder Ester davon (z. B., -COORI)
oder Amide davon (z. B., -CONH2, -CONHRI oder -CONHRIRII), worin RI und
RII wie oben definiert sind und einschließlich Morpholin-Amide,
Pyrrolidin-Amide und carboxymethylamide -CONHCH2COOH;
- – Sulfo
(z. B., -SO3H);
- – Acyl,
z. B., -C(O)RI, worin RI wie
oben definiert ist, einschließlich
Monofluoracetyl, Difluoracetyl, Trifluoracetyl;
- – Carbamoyloxy
(z. B., -OCONH2) und N-Methylcarbamoyloxy;
- – Acyloxy,
z. B., -OC(O)RI, worin RI wie
oben definiert ist oder Formyloxy;
- – Acylamino,
z. B., -NHC(O)RI oder -NHC(O)ORI,
worin RI wie oben definiert ist oder eine
Gruppe -(CH2)tCOOH),
worin t 1, 2 oder 3 ist;
- – Ureido,
z. B., -NH(CO)NH2, -NH(CO)NHRI,
-NH(CO)NRIRII, worin
RI und RII wie oben
definiert sind, einschließlich
-NH(CO)-(4-Morpholino),
-NH(CO)-(1-Pyrrolidino), -NH(CO)-(1-Piperazino), -NH(CO)-(4-Methyl-1-piperazino);
- – Sulfonamido,
z. B., -NHSO2RI,
worin RI wie oben definiert ist;
- – eine
Gruppe -(CH2)tCOOH
und Ester und Amide davon, z. B., -(CH2)tCOORI und -(CH2)tCONH2, -(CH2)tCONHRI,
-(CH2)tCONRIRII, worin t, RI und RII wie oben
definiert sind;
- – eine
Gruppe -NH(SO2)NH2,
-NH(SO2)NHRI, -NH(SO2)NRIRII,
worin RI und RII wie
oben definiert sind, einschließlich
-NH(SO2)-(4-Morpholino), -NH(SO2)-(1-Pyrrolidino),
-NH(SO2)-(1-Piperazino), -NH(SO2)-(4-Methyl-1-piperazino);
- – eine
Gruppe -OC(O)ORI, worin RI wie
oben definiert ist;
- – eine
Gruppe -ORI, worin RI wie
oben definiert ist, einschließlich
-OCH2COOH;
- – eine
Gruppe -SRI, worin RI wie
oben definiert ist, einschließlich
-SCH2COOH;
- – eine
Gruppe -S(O)RI, worin RI wie
oben definiert ist;
- – eine
Gruppe -S(O2)RI,
worin RI wie oben definiert ist;
- – eine
Gruppe -SO2NH2,
-SO2NHRI oder -SO2NRIRII,
worin RI und RII wie
oben definiert sind,
- – C1-C6 Alkyl oder C2-C6 Alkenyl;
- – C3-C7 Cycloalkyl;
- – substituiertes
Methyl, gewählt
aus Chlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl,
Azidomethyl, Cyanomethyl, Carboxymethyl, Sulfomethyl, Carbamoylmethyl, Carbamoyloxymethyl,
Hydroxymethyl, Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, tert-Butoxycarbonylmethyl
und Guanidinomethyl.
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Wenn
vorhanden, können
Carboxy, Hydroxy, Mercapto und Aminogruppen entweder frei oder in
einer geschützten
Form vorliegen. Geschützte
Formen dieser Gruppen sind irgendwelche von denjenigen, die im Fachgebiet
allgemein bekannt sind. Vorzugsweise sind Carboxygruppen als die
jeweiligen Ester davon geschützt,
insbesondere Methyl, Ethyl, tert-Butyl, Benzyl und 4-Nitrobenzylester.
Vorzugsweise werden Hydroxygruppen als Silylether, Ether oder Ester
davon geschützt,
insbesondere Trimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Triethylsilyl,
Triisopropylsilyl oder tert-Butyldimethylsilylether, Methoxymethylether,
Tetrahydropyranylether, Benzylether, Acetate oder Benzoate. Vorzugsweise
werden Mercaptogruppen als Thioether oder Thioester geschützt, insbesondere
tert-Butylthioester, Thioacetate oder Thiobenzoate. Vorzugsweise
werden Aminogruppen als Carbamate geschützt, zum Beispiel tert-Butoxycarbonylderivate,
oder als Amide, zum Beispiel Acetamide und Benzamide.
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Wie
oben angegeben, stellt die vorliegende Erfindung die Salze von denjenigen
Verbindungen von Formel (I) bereit, die Salz-bildende Gruppen haben,
insbesondere die Salze der Verbindungen, die eine Carbonsäuregruppe
haben, oder die Salze der Verbindungen, die eine basische Gruppe,
insbesondere ein Amino, haben. Die Salze sind insbesondere physiologisch
verträgliche
Salze, zum Beispiel Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze (zum
Beispiel Natrium-, Kalium-, Lithium-, Kalzium- und Magnesiumsalze), Ammoniumsalze
und Salze mit einem geeigneten organischen Amin oder einer Aminosäure (zum
Beispiel Arginin, Procainsalze) und die Additionssalze, die mit
geeigneten anorganischen Säuren
gebildet werden (zum Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate,
Phosphate) oder Carbonsäure-
und Sulfonsäure-
organische Säuren
(zum Beispiel Acetate, Trifluoracetate, Citrate, Succinate, Malonate,
Lactate, Tartrate, Fumarate, Maleate, Methansulfonate, p-Toluensulfonate).
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Desweiteren
sind Hydrate, Solvate von Verbindungen der Formel (I), und physiologisch
hydrolysierbare Derivate (d.h. Prodrugs) der Verbindungen von Formel
(I) innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
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Es
soll bemerkt werden, daß die
R1, R2, R3 und R4 Substituenten
oberhalb oder unterhalb der Ebene sein können, so daß die vorliegende Erfindung
alle möglichen
Stereoisomere (zum Beispiel Diastereoisomere, Epimere, geometrische
Isomere) der Verbindungen der Formel (I) einschließt, ebenso
wie ihre racemischen oder optisch aktiven Mischungen, die sich auf
diese Substituenten beziehen.
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In
der bevorzugten Konfiguration ist der Substituent R
1 unterhalb
der Ebene:
-
Ein
bevorzugtes Sarcodictyinderivat der vorliegenden Erfindung hat die
folgende Formel (Ia)
worin:
bei
Positionen 8–9
und 11–12
unabhängig
eine Einzel- oder Doppelbindung darstellt,
R
7 stellt
einen Rest der folgenden Formel dar
worin R
8 N-Methylimidazolyl,
Phenyl, Methyl-Thiazolyl, Methyl-Oxazolyl
oder eine Pyridylgruppe darstellt;
eins von -R
2 und
-R
3 stellt Wasserstoff dar und das andere
ist Wasserstoff oder Sauerstoff (=O), Hydroxy, Acetoxy;
wenn
bei
Position 11–12
eine Einzelbindung darstellt, dann stellt -R
4 Sauerstoff
(=O), Methylen (=CH
2), =CHCOOR
10 dar,
worin R
10 Methyl oder Ethyl darstellt, =CH(OCH
3), -CHO, Hydroxy, Acetoxy, Pivaloyloxygruppe
oder -CH
2OR
11, worin
R
11 Wasserstoff oder einen Zuckerrest der
folgenden Formel darstellt
worin R
a und
R
b unabhängig
Wasserstoff, eine Hydroxyschutzgruppe oder C
1-C
6 Alkanoyl darstellen,
oder
wenn
bei
Position 11–12
eine Doppelbindung darstellt, dann stellt -R
4 einen
Rest der Formel -CO
2C
2H
5 dar; und
-R
5 und
-R
6 beide Wasserstoffatome sind oder wenn
bei
Position 8–9
eine Einzelbindung darstellt, zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen,
an welche sie gebunden sind, einen Cyclopropanring bilden.
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Die
vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung der Erfindung, wie oben definiert, wobei das Verfahren
folgendes umfasst:
Das Zyklisieren eines Ringes einer Verbindung
gemäß Formel
II
worin R
c Wasserstoff,
eine Silylschutzgruppe, C
1-C
6 Alkanoyl
oder Benzoyl darstellt oder zusammengenommen mit R
e,
einen Acetonid-Ring
bildet; R
d stellt Wasserstoff, C
1-C
6 Alkanoyl oder
Benzoyl dar, oder bildet zusammengenommen mit R
f einen
Acetonid-Ring; entweder stellt R
e H dar
und R
f stellt entweder OH dar oder ist mit
dem angrenzenden OR
d Substituenten verbunden,
wie oben definiert, oder R
f stellt H dar
und R
e stellt entweder OH dar oder ist verbunden
mit dem angrenzenden OR
c Substituenten,
wie oben definiert;
und wenn gewünscht, Umwandlung des resultierenden
Sarcodictyinderivats der folgenden Formel I'
worin R
1 OR
c ist, R
2 ist R
e, R
3 ist R
f, R
4 ist OR
d, in welchen R
c,
R
d, R
e und R wie
oben definiert sind und R
5 und R
6 Wasserstoffatome sind, in ein anderes Sarcodicytinderivat
der Formel I, wie oben definiert; und/oder, wenn gewünscht, Umwandlung
eines Sarcodictyinderivats von Formel I' oder I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz
davon; und/oder wenn gewünscht
Umwandeln eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von einem Sarcodictyinderivat
von Formel I oder I' in
die entsprechende freie Verbindung.
-
Vorzugsweise
stellt Rc eine Silylschutzgruppe dar, noch
bevorzugter eine t-Butyldiphenylsilylgruppe. Die Ringbildung, um
die Verbindung der Formel I' als
einzelnes Z Isomer zu ergeben, kann durch die Ring Schluß-Metathese
(Ring Closing Metathesis, RCM) Reaktion durchgeführt werden. Insbesondere wird
die RCM Reaktion in der Anwesenheit eines geeigneten Katalysators
durchgeführt,
bevorzugter eines Nolan und Grubbs Katalysators, der zum Beispiel
in J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 2674 und in Org. Lett., 1999, 1
953 beschrieben ist. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel
I' oder I in eine
andere unterschiedliche Endverbindung der Formel I kann in verschiedenen
Arten durchgeführt
werden, abhängig
von den Bedeutungen der Substituenten und der Anwesenheit der ungesättigten
Bindungen in dem Ring. Solche Umwandlungen folgen konventionellen
Verfahren, welche im Fachgebiet wohl bekannt sind.
-
Zum
Beispiel kann eine Verbindung der Formel I, worin -R
1 einen
Rest der Formel
darstellt, worin R
8 wie oben definiert ist, erhalten werden
durch Kondensieren einer entsprechenden Verbindung der Formel I
oder I', worin -R
1 eine Hydroxygruppe darstellt, mit einer
aktivierten Form des geeigneten Derivats der Formel
worin R
8 wie
oben definiert ist.
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Eine
Verbindung der Formel I, worin -R2, -R3 oder -R4 ein Sauerstoffatom
=O darstellen, kann erhalten werden aus einer entsprechenden Verbindung
gemäß Formel
I oder I', wie oben
definiert, worin -R2, -R3 oder -R4 eine Hydroxygruppe darstellen, durch Oxidation
zum Beispiel mit Dess-Martin-Periodinan, PDC oder PCC oder unter
Swern Oxidationsbedingungen (DMSO/Oxalylchlorid), vorausgesetzt,
dass die anderen Hydroxygruppen in dem Molekül, falls vorhanden, geschützt werden.
Eine Verbindung der Formel I, worin -R4 ein
Sauerstoffatom =O darstellt, kann leicht in eine entsprechende Verbindung
der Formel I umgewandelt werden, worin -R4 Methylen
(=CH2), =CHCOOR10,
worin R10 wie oben definiert ist, oder =CH(OCH3) darstellt, durch Reaktion mit einem geeigneten
Wittig Reagenz, wie zum Beispiel Ph3P=CH2, bzw. Ph3P=CHCOOR10, worin R10 wie oben
definiert ist, und Ph3P=CH(OCH3).
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Eine
Verbindung der Formel I, worin -R4 =CH(OCH3) darstellt, kann dann durch saure Hydrolyse
in eine entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt werden,
worin -R4 -CHO darstellt, welche umgekehrt wieder
entweder mit einem Reduktionsmittel reagiert werden kann, um eine
Verbindung der Formel I zu ergeben, worin -R4 -CH2OH darstellt, oder mit einem geeigneten
Reagenz, wie zum Beispiel NaClO2 oxidiert
werden, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, worin -R4 COOH darstellt. Eine Verbindung der Formel
I, worin -R4 ein Sauerstoffatom =O darstellt,
kann auch in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden, worin
-R4 eine -COOR10 Gruppe
darstellt, worin R10 wie oben definiert
ist, und die Bindung an Position 11–12 doppelt vorhanden ist durch
Behandlung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in der Anwesenheit
einer Base, gefolgt von Reaktion des resultierenden Enol-Triflats
mit CO und R10-OH, worin R10 wie
oben definiert ist, in der Anwesenheit von Palladium-Katalysator
und einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, gemäß bekannten
Verfahren, wie diejenigen, die in J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,
1991 (5), 969–979
beschrieben sind. Solche Verbindungen der Formel I, worin -R4 eine -COOH Gruppe darstellt, und die Bindung
an Position 11–12
doppelt ist, kann durch selektive Reduktion in die entsprechenden
11–12
ungesättigten
Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, worin -R4 eine
-CH2OH Gruppe darstellt, zum Beispiel durch
Behandlung mit ClCOOEt/NaBH4.
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Eine
Verbindung der Formel I' oder
I, worin die Bindung an Position 8–9 doppelt ist, kann in die
entsprechende Verbindung der Formel I mit einer Einzelbindung an
der 8–9
Position und worin R5 und R6 Wasserstoffatome
sind, durch Hydrierung wie zum Beispiel durch Behandlung mit H2/(Ph3P)3RhCl
(Ireland, R, E.; Bey, P. Org. Synth. 1973, 53, 63; Osborn, J. A.;
Wilkinson, G. Inorg. Synth. 1977, 28, 77) oder mit Diimid (NH=NH,
Org. React. 1991, 40, 91) umgewandelt werden; oder in die entsprechenden
Verbindungen der Formel I mit einer Einzelbindung an der 8–9 Position,
worin R5 und R6 zusammengenommen
mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie angeheftet sind, einen
Cyclopropanring bilden, durch Behandlung mit einem geeigneten Recktanten,
wie zum Beispiel einem Zinkcarbenoid (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123,
8139–8140).
-
Ein
Sarcodictyinderivat kann in ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon umgewandelt werden durch Salzbildung unter Verwendung
von konventionellen Techniken. Geeignete Salze schließen diejenigen, die
oben erwähnt
sind, ein. Eine Verbindung der Formel II kann wie in irgendeinem
der folgenden Schemata, in welchen R
c und
R
d die oben definierten Bedeutungen haben,
hergestellt werden: Schema
1
-
Die
Ausgangsverbindung 1 wurde einer Brownschen stereoselektiven Allylierungsreaktion
unterworfen (J. Org. Chem. 1982, 47, 5065), was das oxydierte Stereozentrum
der Verbindung 2 erzeugte. Die Allylierungsreaktion schreitet mit
guter bis exzellenter Stereokontrolle fort, zugunsten von dem gewünschten
Stereoisomer nur durch Auswahl der geeigneten absoluten Stereochemie
des alpha-Pinen-abgeleiteten Reagenz [(l-Ipc von (–)-alpha-Pinen
oder d-Ipc von (+)-alpha-Pinen]. Nach der Standardalkoholprotektion
wie zum Beispiel t-Butyldiphenylsilylierung, führte eine effiziente und wohl
etablierte Sequenz von Schritten-Dimethylacetalhydrolyse; Aldehydreduktion;
Alkoholmesylierung; Mesylatsubstitution mit Cyanid; Nitrilreduktion
zu Aldehyd- zu dem homologierten Aldehyd 7, auf welches dieselbe
Allylierungsprozedur, die oben beschrieben ist, angewendet wurde.
Die Allylierungsreaktion schreitet an Aldehyd 7 mit guter bis exzellenter
Stereokontrolle fort, zugunsten des gewünschten Stereoisomers nur durch
auswählen
der geeignete absoluten Stereochemie des alpha-Pinen-abgeleiteten
Reagenz [(l-Ipc von (–)-alpha-Pinen
oder d-Ipc von (+)-alpha-Pinen]. Die Ausgangsverbindungen der Formel
1 sind bekannt oder können
von bekannten Verbindungen in einer Art und Weise erhalten werden,
die analog ist zu derjenigen, die zum Beispiel in Tetrahedron Lett.
1999, 40, 153 beschrieben ist. Schema
2
![Figure 00140001](https://patentimages.storage.googleapis.com/2d/10/a5/acb51eb3ea2fbf/00140001.png)
-
Die
Zugabe des Oxyallylborans [(l-Ipc von (–)-alpha-Pinen] zu Aldehyd
1 ergab den Alkohol 8 (Rc=H) mit guter bis
exzellenter Stereokontrolle. Die Auswahl der entgegengesetzten absoluten
Stereochemie des alpha-Pinen-abgeleiteten Reagenz [d-Ipc von (+)-alpha-Pinen]
ermöglicht
die Ableitung des entgegengesetzten Diastereoisomers (Orc oben, OCH2OCH3 unten).
-
Der
Schutz des sekundären
Alkohols als ein tert-Butyldiphenylsilylether,
gefolgt von der Reaktionssequenz, die bereits oben für die Umwandlung
von 2 in 7 erwähnt
wurde (Deprotektion des Acetals, Reduktion des freigesetzten Aldehyds
und C1-Kettenverlängerung über die Substitution des Mesylats
durch Cyanid) ergab nach der Reduktion das Aldehyd 13. Zugabe des
gewünschten
Allylborans ergab den sekundären
Alkohol (14, Rd=OH), welcher mit Essigsäureanhydrid
geschützt
wurde, was das Acetat (14, Rd=COCH3) ergab. Entschützung der MOM-Gruppe (CH3OCH2-) führt zu dem
freien Allylalkohol II (Re=OH). Wie oben
angegeben schreitet die Reaktion auch in dieser letzten Allylierung
mit guter bis exzellenter Stereokontrolle fort, zugunsten des gewünschten
Stereoisomers, lediglich durch Auswählen der geeigneten absoluten
Stereochemie des alpha-Pinen-abgeleiteten
Reagenz [(l-Ipc von (–)-alpha-Pinen
oder d-Ipc von (+)-alpha-Pinen].
-
Als
Alternative wird eine Acetonidgruppe eingeführt, um eine Seitenkette zu
erzwingen. Deprotektion des Intermediats und darauf folgender Schutz
des resultierenden Diols (II, R
c=H, R
e=OH) ergibt das Acetonid der Formel II,
worin R
e und die OR
c Gruppe
zusammengenommen einen Acetonid-Ring bilden. Schema
3
-
Die
Verbindungen der Formel II, worin Rf eine
Hydroxygruppe ist, werden hergestellt, beginnend mit dem Aldehyd
7 mit der gewünschten
Konfiguration durch Reaktionen, die analog sind zu denjenigen, die
oben erwähnt
sind. Die Verbindungen der Formel II können in das entsprechende Diolderivat
umgewandelt werden durch Deprotektion (II, Rd=H,
Rf=OH), welches weiter in das Acetonidderivat
(II, Rf-ORd=Acetonid)
umgewandelt werden kann.
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BIOLOGISCHE
TESTS
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Cytotoxizität
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A2780
Zellen (2000/Auskerbung) wurden in Platten mit vielen Auskerbungen
(96 Auskerbungen) in der Anwesenheit von 200 μl des kompletten Mediums RPMI
1640 + 10% FCS eingesetzt. Nach 24 Stunden wurden die Zellen mit
den Verbindungen behandelt: die Lösung der Verbindungen (200 ×) wurde
in DMSO 100% hergestellt und 1 μl/Auskerbung
wurde hinzugefügt.
5 skalare Konzentrationen für
jede Verbindung wurden in vier Wiederholungen getestet. Die Zellen
wurden bei 37°C,
5% CO2 für
72 Stunden inkubiert.
-
Kolorimetrischer
Assay (SRB: Sulforhodamin B): Zellkulturen wurden mit Trichloressigsäure fixiert,
mit 0,4% SRB aufgelöst
in 1% Essigsäure
gefärbt.
Ungebundener Farbstoff wurde durch vier Waschungen mit 1% Essigsäure entfernt
und Protein-gebundener Farbstoff wurde mit 10mM Tris Base extrahiert
für die
Bestimmung der optischen Dichte in einem 96-Auskerbungen Mikrotiterplatten-Ablesegerät. Die IC50 und IC90 (Konzentration,
die die Zellproliferation um 50 oder 90% hemmt) wurden bestimmt
durch Datenanalyse in dem Microsoft Excel 97 Programm.
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Effekt auf die Zellcyclusprogression
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Menschliche
Colonkarzinom HCT116 Zellen wurden in Kulturflaschen gesetzt und
24 Stunden nach der Inkubation bei 37°C behandelt. Am Ende der Behandlung
(24 oder 48 oder 72 Stunden) wurden die Zellen gezählt und
in Propidiumjodid (PI)-Färbelösung (0,1%
Natriumcitrat, 0,1% Nonidet P40, 6,5 μg/ml Rnasi A, 50 μg/ml PI)
resuspendiert. Nach Inkubation in der Dunkelheit bei Raumtemperatur
für mindestens
30 Minuten wurden die Proben dann auf ihren Zellcyclus analysiert
auf einem FacScan (Becton Dickinson) Flußcytometer.
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Menschliche
Colonkarzinom HT29 wurden auch verwendet, um die Cytotoxizität der Verbindungen
der vorliegenden Erfindung zu studieren. Tabelle
1 Cytotoxizitätstests:
IC
50 Werte an verschiedenen unterschiedlichen
Tumorzell-Linien (A2780; HCT116; HT29)
-
Mikrotubulus-Anordnungs-
und Zerlegungsassay
-
Schweingehirntubulin
wurde durch zwei Anordnungs- und Zerlegungscyclen hergestellt, und
es wurde in flüssigem
Stickstoff in Mikrotubulus Anordnungspuffer (MAB: 0,1 M MES, 2,5
mM EGTA, 0,5 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA, 0,1
mM DTT pH 6,4) gelagert. Die Anordnung wurde überwacht durch das Verfahren
von Gaskin et al. (Gaskin F, Cantor CR, Shelanski M L, 1974,: turbodimere
Studien der in vitro Anordnung und Zerlegung von Schweine-Neurotubuli. J. Mo.
Biol. 89: 737–758).
Die Küvette
(1 cm Weg), die 0,5 mg/ml Tubulin und 1 mM GTP enthielt, wurde auf
37°C gebracht
und kontinuierliche Trübheitsmessungen
wurden bei 340 nm durchgeführt
auf einem Spektrophotometer, das mit einem automatischen Aufzeichnungsgerät und einer
thermostatisch regulierten Probenkammer ausgestattet war. Nach 30
Min. wurde CaCl2 (5 mM) hinzugefügt und die
Zerlegung wurde für
10 Minuten als verminderte Trübheit überwacht.
Skalare Dosierungen von Testverbindungen wurden zu regulären Intervallen
von 15 Minuten überwacht.
-
Daten
wurden als Prozentsatz der Wiederanordnung ausgedrückt, die
durch die getesteten Verbindungen induziert wurde, und die Dosis,
welche die Tubulinanordnung um 50% oder 90% bei 37°C beeinflußte (ED
50 und ED
90) wurden
anhand dieser Kurve berechnet. Tabelle
2. Tubulin-polymisierende Wirksamkeiten: ED
50 =
wirksame Dosis, die 50% Tubulinpolymerisation induziert; ED
90 = wirksame Dosis, die 90% Tubulinpolymerisation
induziert
-
Verbindungen
der Formel I der Erfindung zeigen eine verbesserte anti-Tumorwirksamkeit
und eine akzeptable Toxizität.
Sie sind nützlich
als Wirkstoffe gegen Tumoren in der Prävention, Behandlung und/oder Kontrolle
von Krebs, zum Beispiel in der Behandlung von Leukämie und
festen Tumoren, wie zum Beispiel Colon-, Colorektal-, Eierstock-,
Mamma-, Prostata-, Lungen-, Nieren- und auch Melanom-Tumoren. Ein
Mensch kann behandelt werden durch ein Verfahren, das das Verabreichen
einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung
umfasst. Die Erfindung stellt deshalb ein Verfahren bereit zur Behandlung
eines Patienten, der einen Wirkstoff gegen Tumoren benötigt, wobei
das Verfahren, die Verabreichung einer Verbindung, wie oben definiert
umfasst. Der Zustand des Menschen kann somit verbessert werden.
Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Erfindung,
wie oben beschrieben bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung
als Wirkstoff gegen Tumoren bereit.
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Der
angenommene Dosisbereich wird von dem Verabreichungsweg und von
dem Alter, Gewicht und dem Zustand des behandelten Patienten abhängen. Die
Verbindung der Formel (I) wird typischerweise parenteral verabreicht,
zum Beispiel intramuskulär,
intravenös
oder durch Bolusinfusion. Ein geeigneter Dosierbereich ist von 1
bis 1000 mg Äquivalent
pro m2 Körperoberfläche des
aktiven Arzneistoffs, zum Beispiel von 10 bis 500 mg/m2.
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Die
Verbindungen der Formel (I) können
in eine pharmazeutische Zusammensetzung zusammen mit einem pharmazeutisch
verträglichen
Träger
oder Verdünnungsmittel
formuliert werden. Die Erfindung stellt daher weiter eine pharmazeutische
Zusammensetzung bereit, welche ein pharmazeutisch verträgliches
Verdünnungsmittel
oder Träger
und einen aktiven Inhaltsstoff, eine Verbindung wie oben definiert
umfasst. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung werden
durch konventionelle Verfahren hergestellt und werden in einer pharmazeutisch
verträglichen
Form verabreicht. Zum Beispiel können
die festen oralen Formen zusammen mit der aktiven Verbindung Verdünnungsmittel
enthalten, zum Beispiel Laktose, Dextrose, Saccharose, Rohrzucker,
Zellulose, Maisstärke
oder Kartoffelstärke;
Schmiermittel, zum Beispiel Kieselerde, Talkum, Stearinsäure, Magnesium-
oder Kalziumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, zum
Beispiel Stärken,
arabisches Gummi, Gelatine, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose
oder Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsmittel, zum Beispiel eine Stärke, Alginsäure, Alginate
oder Natriumstärkeglykolat;
brausende Mischungen; Farbstoffe, Süßungsmittel; Befeuchtungsmittel,
wie zum Beispiel Lecithin, Polysorbate, Laurylsulphate, und im allgemeinen,
nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen
Formulierungen verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen
können
in einer bekannten Art und Weise hergestellt werden, zum Beispiel
durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Zucker-beschichten, oder Filmbeschichtungsprozesse.
-
Die
flüssigen
Dispersionen für
die orale Verabreichung können
zum Beispiel Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
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Die
Sirupe können
als Träger
zum Beispiel Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannitol
und/oder Sorbitol enthalten.
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Die
Suspensionen und die Emulsionen können als Träger zum Beispiel ein natürliches
Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose,
oder Polyvinylalkohol enthalten.
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Die
Suspension oder die Lösungen
für intramuskuläre Injektionen
können,
zusammen mit der aktiven Verbindung, einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
enthalten, zum Beispiel steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, zum
Beispiel Propylenglykol, und, wenn gewünscht, eine geeignete Menge
an Lidocainhydrochlorid. Die Lösungen
für intravenöse Injektionen
oder Infusionen können,
als einen Träger,
zum Beispiel steriles Wasser enthalten, oder sie können vorzugsweise
in der Form von sterilen, wässerigen,
isotonischen Salzlösungen
vorliegen, oder sie können
als einen Träger
Propylenglykol enthalten.
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Die
Suppositorien können
zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch verträglichen Träger, zum
Beispiel Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureestertensid
oder Lecithin enthalten.
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Typischerweise
werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung
formuliert, zum Beispiel durch Auflösung in Wasser für Injektionszwecke
oder physiologischer Salzlösung. Beispiel
1 (R)-1-((1R,5R,6R)-6-Dimethoxymethyl-5-isopropyl-2-methyl-cyclohex-2-enyl)-pent-4-en-2-ol
-
Allylmagnesiumbromid
(1M in Et
2O, 610 μl, 0,61 mmol, 1,2 Äqu.) wurde
langsam zu einer gerührten 0,86
M Lösung
von
IIpc
2BOMe (
IIpc abgeleitet aus (–)-alpha-Pinen) in THF (830 μl, 0,71 mmol,
1,4 Äqu.),
in einem Ofen-getrockneten Schlenck-Rohr unter einer Argonatomosphäre bei 0°C hinzugefügt. Die
Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, dann
auf –78°C gekühlt und
eine Lösung
von 149 mg (0,51 mmol) von [(1R,5R,6R)-6-Dimethoxymethyl-5-isopropyl-2-methyl-cyclohex-2-enyl]-acetaldehyd, hergestellt wie
beschrieben in Ceccarelli S. Et al, Tetrahedron Lett. 1999, 40,
153, in 2 ml wasserfreiem Ether aufgelöst, tropfenweise durch eine
Spritze hinzugefügt.
Die Reaktionsmischung wurde dann bei –78°C für 6 Stunden gerührt, dann
auf Raumtemperatur erwärmt
und mit 250 μl
6M NaOH und 200 μl
35% H
2O
2 gekühlt. Die
Mischung wurde spontan heiß und
wurde über
Nacht stehen lassen. Das Titelprodukt wurde isoliert und durch intensive Flashchromatographie
(Hex/EtOAc 4 + 1), Rf = 0,43. Ertrag: 117 mg (0,39 mmol, 77%) als
farbloses Öl
gereinigt.
R
f = 0.43 (hexane/EtOAc
4:1);
1H NMR (200 MHz, CDCl
3): δ = 5.98-5.77
(m, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.36
(d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.38 (s, 6H), 2.46-1.19
(m, 14H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H);
13C NMR (50.3 MHz, CDCl
3): δ = 136.7,
135.6, 121.1, 116.8, 106.9, 68.4, 54.7, 54.4, 42.9, 40.2, 37.1,
36.0, 34.7, 27.0, 24.4, 22.2, 21.0, 17.1; IR(CCl
4): ν = 3590,
3480, 3064, 2945, 2919, 2820, 1516, 1457, 1438, 1380, 1361, 1155,
1105, 1065, 910; [α]
D 20 = +63.6 (c 1.16,
EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C
18H
32NaO
3: 319.2249
[M + Na]
+; found: 319.2241. Beispiel
2 tert-Butyl-[(R)-1-((1R,5R,6R)-6-dimethoxymethyl-5-isopropyl-2-methyl-cyclohex-2-enylmethyl)-but-3-enyloxy]-diphenyl-silan
-
184
mg (0,62 mmol) der Verbindung, hergestellt in Beispiel 1, wurde
in 5 ml trockenem CH
2Cl
2 aufgelöst und Imidazol
(211 mg, 3,11 mmol, 5 Äqu.)
wurde hinzugefügt.
Die Lösung
wurde auf 0°C
gekühlt
und 318 μl
(1,24 mmol, 2,0 Äqu.)
TBDPSCl (tert-Butyldiphenyl-silylchlorid) wurde langsam hinzugefügt. Die
Reaktionsmischung wurde bei 0°C
für 90
Minuten gerührt,
dann bei Raumtemperatur über
Nacht weiter gerührt,
bis die Reaktion (TLC Kontrolle) komplett war. Dann wurde das Lösungsmittel
verdampft und der Rest wurde Flashchromatographie (Hex/EtOAc 25
+ 1) unterzogen, R
f = 0,4 Ertrag: 332 mg
(0,62 mmol, Quant.) der Titelverbindung als farbloses Öl.
R
f = 0.40 (hexane/EtOAc 25:1);
1H
NMR (200 MHz, CDCl
3): δ = 7.78-7.76 (m, 4H), 7.72-7.49
(m, 6H), 5.76-5.59 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.90-4.73 (m, 2H), 4.09
(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.47-2.41
(m, 1H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.93-1.72 (m, 6H), 1.65 and 1.64 (s,
3H), 1.42-1.22 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H),
0.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H);
13C NMR (50.3
MHz, CDCl
3): δ = 138.6, 136.1 (2C), 136.0 (2C),
135.3, 135.1, 134.8, 129.2 (2C), 127.3 (2C), 127.2 (2C), 120.5,
116.1, 107.6, 72.5, 54.7, 54.6, 42.3, 41.3, 38.1, 35.5, 35.1, 27.1,
27.1 (3C), 24.1, 22.9, 21.5, 19.4, 16.3; IR(CCl
4): ν = 3060,
3040, 2943, 2917, 2840, 1465, 1420, 1381 1320, 1105, 1075, 905;
[α]
D 20 = +46.4 (c =
1.04, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C
34H
50NaO
3Si: 557.3427
[M + Na]
+; found: 557.3413. Beispiel
3 (1R,2R,6R)-2-[(R)-2-(tert-Butyl-diphenyl-silyloxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3-encarbaldehyd
-
264
mg (0,49 mmol) der Verbindung, hergestellt in Beispiel 2, wurde
in 5 ml einer Mischung von AcOH/H
2O/THF
3 + 1 + 1 aufgelöst.
Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 15 Stunden gerührt, bis
TLC Analyse eine komplette Umwandlung (Hex/EtOAc 9 + 1, R
f = 0.68) zeigte. Ether, 5g NaHCO
3 und 10 ml Wasser wurden hinzugefügt und schnelles
Rühren
wurde fortgesetzt, bis kein Gas mehr erzeugt wurde. Das Produkt
wurde mit 3 Anteilen von Ether extrahiert, die kombinierten organischen
Schichten getrocknet (Na
2SO
4),
das Lösungsmittel
wurde destilliert und die reine Titelverbindung wurde erhalten.
Ertrag: 242 mg (0,49 mmol, Quant.), farbloses Öl.
1H
NMR (200 MHz, CDCl
3): δ = 9.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H),
7.71-7.58 (m, 4H), 7.48-7.29 (m, 6H), 5.72-5.51 (m, 1H), 5.30 (m,
1H), 4.99-4.79 (m, 2H), 3.79-3.69 (m, 1H), 2.43-1.01 (m, 22H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz,
3H), 0.74 (d, J = 6.6 Hz, 3H);
13C NMR (50.3
MHz, CDCl
3): δ = 206.5, 136.1, 135.9 (4C),
134.2, 134.1, 134.0, 129.7, 129.6, 127.6 (2C), 127.5 (2C), 121.6,
117.5, 72.1, 53.1, 41.6, 36.9, 35.7, 35.3, 27.1 (3C), 26.3, 23.8,
22.3, 20.6, 19.3, 16.9; IR(CCl
4): ν = 3060,
2945, 2918, 2842, 2700, 1713, 1465, 1458, 1420, 1382, 1363, 1105,
1061, 910; [α]
D 20 = +28.4 (c =
1.22, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C
32H
44NaO
2Si: 511.3008
[M + Na]
+; found: 511.2996. Beispiel
4 {(1R,2R,6R)-2-[(R)-2-(tert-Butyl-diphenyl-silyloxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3-enyl}-methanol
-
242
mg (0,49 mmol) der Verbindung, hergestellt in Beispiel 3, wurde
in 2 ml EtOH aufgelöst.
28 mg (0,75 mmol, 1,5 Äqu.)
NaBH
4 wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung
wurde bei Umgebungstemperatur für
45 Minuten gerührt.
Dann wurden weitere 10 mg (0,26 mmol, 0,5 Äqu.) NaBH
4 hinzugefügt und das
Rühren wurde
für 70
Minuten fortgesetzt. Dann wurde 270 mg (5 mmol) NH
4Cl
hinzugefügt,
nach 5 Minuten, wurde diese Mischung mit Ether verdünnt. Die ätherische
Phase wurde getrocknet (Na
2SO
4), über Celite
filtriert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie
(Hex/EtOAc 4 + 1, R
f = 0,31) gereinigt.
Ertrag: 176 mg (0,358 mmol, 73%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
R
f = 0.21 (hexane/EtOAc 25:1);
1H
NMR (200 MHz, CDCl
3): δ = 7.77-7.57 (m, 4H), 7.45-7.34
(m, 6H), 5.92-5.75 (m, 1H), 5.26 (br s, 1H), 5.05-4.92 (m, 2H),
4.08-3.95 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 10.9, 5.6 Hz, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H),
2.30 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.90-0.91
(m, 21H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H);
13C NMR (75.5 MHz, CDCl
3): δ = 137.4,
136.0 (4C), 135.2, 134.7, 134.4, 129.6 (2C), 127.5 (4C), 121.5,
117.2, 723, 62.4, 41.7, 41.3, 36.9, 36.0, 34.7, 27.1 (4C), 24.1,
23.4, 21.2, 19.4, 16.2; IR(CCl
4): ν = 3615,
3060, 2945, 2918, 2880, 2842, 1422, 1381, 1363, 1105, 1058; [α]
D 20 = +67.5 (c =
0.99, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C
32H
47O
2Si: 491.3345
[M + H]
+; found: 491.3341. Beispiel
5 Methansulfonsäure (1R,2R,6R)-2-[(R)-2-(tert-Butyl-diphenyl-silyloxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3-enylmethylester
-
162
mg (0,33 mmol) der Verbindung, hergestellt in Beispiel 4 wurde in
3 ml trockenem CH
2Cl
2 aufgelöst. Die
Mischung wurde auf –40°C gekühlt, 91 μl (67 mg,
0,66 mmol, 3 Äqu.)
Et
3N und 40 μl (0,50 mmol, 1,5 Äqu.) MsCl
(Mesylchlorid) wurde durch eine Spritze hinzugefügt und die Reaktion wurde auf
Raumtemperatur über
75 Min. erwärmt.
Dann wurde gesättigtes
NaHCO
3 hinzugefügt, die wässerige Phase wurde mit 3 Anteilen CH
2Cl
2 extrahiert,
die kombinierten organischen Schichten über Na
2SO
4 getrocknet, das Lösungsmittel wurde destilliert
und das Produkt wurde durch Flashchromatographie (Hex/EtOAc 4 +
1, R
f = 0,63) gereinigt. Ertrag: 188 mg
der Titelverbindung (0,33 mmol, Quant.) als falbloses Öl.
R
f = 0.63 (hexane/EtOAc 4:1);
1H
NMR (200 MHz, CDCl
3): δ = 7.65-7.59 (m, 4H), 7.44-7.30 (m, 6H), 5.88-5.67 (m,
1H), 5.23 (br s, 1H), 5.02-4.88 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 10.0, 6.5
Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.0, 8.5 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.31-2.26
(m, 3H), 2.04-0.99 (m, 19H), 0.82 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.80 (d,
J = 6.0 Hz, 3H);
13C NMR (75.5 MHz, CDCl
3): δ =
136.3, 135.9 (4C), 134.7, 134.4 (2C), 129.6 (2C), 127.6 (4C), 121.5,
117.5, 72.1, 70.1, 41.3, 39.0, 37.3, 37.0, 36.3, 34.8, 27.3, 27.1
(3C), 23.7, 23.2, 21.0, 19.4, 17.0; IR(CCl
4): ν = 3070,
2960, 2930, 2858, 1471, 1428, 1389, 1368, 1348, 1329, 1180, 1110,
1062; [α]
D 20 = +58.1 (c =
0.92, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C
33H
52NO
4SiS: 586.3386
[M + NH
4]
+; found:
586.3368. Beispiel
6 {(1R,2R,6R)-2-[(R)-2-(tert-Butyl-diphenyl-silyloxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3-enyl}-acetonitril
-
162
mg (285 μmol)
der Verbindung, hergestellt in Beispiel 5 wurde in 3 ml trockenem
Acetonitril aufgelöst.
56 mg (855 μmol,
3 Äqu.)
KCN und 226 mg (855 μmol,
3 Äqu.)
18-Crown-6 wurde hinzugefügt.
Die Reaktionsmischung wurde auf 80°C für 6 Stunden erwärmt. Das
Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand wurde in Hex/EtOAc
9 + 1 aufgelöst
und durch Flashchromatographie (Hex/EtOAc 9 + 1, R
f =
0,60) gereinigt, Ertrag: 136 mg (272 μmol, 95%) der Titelverbindung
als farbloses Öl.
R
f = 0.40 (hexane/EtOAc 14:1);
1H
NMR (200 MHz, CDCl
3): δ = 7.71-7.69 (m, 4H), 7.47-7.33
(m, 6H), 5.84-5.70 (m, 1H), 5.22 (br s, 1H), 5.05-4.92 (m, 2H),
3.95-3.86 (m, 1H), 2.27-1.27 (m, 15H), 1.05 (s, 9H), 0.83 (d, J
= 6.8 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H);
13C
NMR (50.3 MHz, CDCl
3): δ = 135.8 (4C), 135.4, 134.3,
134.2, 134.1, 129.5 (2C), 127.4 (4C), 121.2, 119.4, 117.6, 71.8,
40.9, 38.5, 36.3, 36.1, 35.9, 27.2, 27.0 (3C), 23.4, 22.8, 20.8,
19.2, 17.8, 17.5; IR(CCl
4): ν = 3070,
2955, 2922, 2890, 2856, 1715, 1470, 1460, 1425, 1388, 1369, 1110,
1070, 915; [α]
D 20 = +66.4 (c =
1.28, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C
33H
45NaNOSi: 522.3168 [M + Na]
+;
found: 522.3179. Beispiel
7 {(1R,2R,6R)-2-[(R)-2-(tert-Butyl-diphenyl-silyloxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3-enyl}-acetaldehyd
-
136
mg der Verbindung, hergestellt in Beispiel 6 wurde in 3 ml Toluen/Hexan
1 + 2 aufgelöst.
Bei –78°C, wurde
2,7 ml (2,7 mmol, 10 Äqu.)
DIBAlH (Di-Isobutylaluminiumhydrid, 1,0 M in Hexan) hinzugefügt. Nach
Rühren
für 45
Min. bei –78°C wurde die
Reaktion mit 1,5 ml EtOAc und 5 ml 1 Mischung Weinsäure gekühlt. Extraktion
mit 3 Anteilen CH
2Cl
2,
Waschen der kombinierten organischen Phasen mit 1N HCl, Trocknen (Na
2SO
4) und Reinigung
durch Flashchromatographie (Hex/EtOAc 9 + 1, R
f =
0,60), 107 mg (121 mmol, 78%) der Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
R
f = 0.39 (hexane/EtOAc 14:1);
1H
NMR (200 MHz, CDCl
3): δ = 9.66 (s, 1H), 7.78-7.71 (in,
4H), 7.457.35 (m, 6H), 5.91-5.71 (m, 1H), 5.26 (br s, 1H), 5.07-4.90
(m, 2H), 3.91 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 2.38-2.03 (m, 5H), 1.99-0.93 (m,
19H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H);
13C NMR (75.5 MHz, CDCl
3): δ = 203.1,
136.6, 135.9 (4C), 134.6, 134.5, 134.3, 129.6 (2C), 127.5 (4C),
121.3, 117.4, 72.1, 44.2, 41.2, 38.9, 37.0, 36.4, 34.3, 27.4, 27.1
(3C), 23.7, 23.1, 21.2, 19.4, 17.2; IR(CCl
4): ν = 3060,
2943, 2917, 2880, 2842, 2695, 1720, 1465, 1455, 1420, 1382, 1365,
1103, 1095, 1060, 910; [α]
D 20 = +53.3 (c =
1.14, EtOAc). Beispiel
8 (R)-1-{(1R,2R,6R)-2-[(R)-2-(tert-Butyl-diphenyl-silyloxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3-enyl}-pent-4-en-2-ol
-
Allylmagnesiumbromid
(1,0 M in Et
2O, 150 μl, 0,15 mmol, 3 Äqu.) wurde
zu einer Lösung
von 170 ml (0,17 mmol, 3,3 Äqu)
von
1Ipc2BOMe (
1Ipc
abgeleitet aus (–)-alpha-Pinen,
1,0 M in THF) bei 0°C
hinzugefügt. Die
Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Nach
1 Stunde wurde sie auf –78°C gekühlt und
eine Lösung
von 25 mg (50 μmol)
der Verbindung, hergestellt in Beispiel 7, in 200 μl trockener
Ether wurde hinzugefügt.
Die Mischung wurde bei –78°C für 3 Stunden
und 45 Minuten gerührt,
dann wurde sie auf Raumtemperatur erwärmt und mit 200 μl 30% H
2O
2 und 250 μl 6M NaOH
gestillt. Das Rühren
wurde fortgesetzt bei Umgebungstemperatur für 40 Minuten, Wasser und Ether
wurden hinzugefügt
und das Produkt wurde durch Extraktion mit 3 Anteilen von Ether,
Trocknen (Na
2SO
4)
und intensive Flashchromatographie (Hex/EtOAc 4 + 1, R
f =
0,59) isoliert. Ertrag: 15 mg (28 μmol, 55%) der Titelverbindung
als ein farbloses Öl.
R
f = 0.59 (hexane/EtOAc 4:1);
1H
NMR (200 MHz, CDCl
3): δ = 7.73-7.56 (m, 4H), 7.46-7.27 (m, 6H), 5.91-5.70 (m,
2H), 5.49-4.92 (m, 5H), 4.17-3.89 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 2.51-1.92
(m, 5H), 1.82-1.19 (m, 13H), 1.09 (s, 9H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz,
3H), 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H);
13C NMR (50.3
MHz, CDCl
3): δ⎕ = 136.9, 135.9 (4C), 135.0,
134.9, 134.6, 134.5, 129.5 (2C), 127.4 (4C), 121.1, 118.0, 117.0,
72.2, 68.3, 41.9, 41.5, 38.5, 37.1, 35.8, 35.4, 35.2, 27.1, 27.0
(3C), 23.9, 23.1, 21.2, 19.3, 17.5; IR(CCl
4): ν = 3595,
3078, 2960, 2934, 2899, 2860, 1642, 1475, 1465, 1430, 1389, 1371,
1110, 1069, 917; [α]
D 20 = +38.8 (c =
0.84, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C
36H
52NaO
2Si: 567.3634
[M + Na]
+; found: 567.3665. Beispiel
9 Essigsäure (R)-1-{(1R,2R,6R)-2-[(R)-2-(tert-Butyl-diphenyl-silyloxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3- enylmethyl}-but-3-enyl
Ester
-
78
mg (0,14 mmol) der Verbindung, hergestellt in Beispiel 8, wurde
mit Essigsäureanhydrid
(41 μl,
0,44 mmol, 3 Äqu.)
und 4-DMAP (4-Dimethylaminopyridin, 2 mg) in 500 μl Pyridin
bei 0°C
behandelt. Das Rühren wurde
fortgesetzt, bis die Reaktion gemäß TLC (3 Stunden) komplett
war. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit gesättigter,
wässeriger
KHSO
4Lösung
gewaschen, getrocknet (Na
2SO
4)
und verdampft. Der Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 14 + 1, Rf = 0,65)
gereinigt. Ertrag: 75 mg (0,13 mmol, 93%) der Titelverbindung als
farbloses Öl.
R
f = 0.58 (hexane/EtOAc 14:1);
1H
NMR (200 MHz, CDCl
3): δ = 7.99-7.65 (m, 4H), 7.45-7.28
(m, 6H), 5.91-5.62 (m, 2H), 5.19-4.87 (m, 6H), 3.91 (q, J = 5.7
Hz, 1H), 2.30-2.01
(m, 5H), 1.97 (s, 3H), 1.85-1.14 (m, 11H), 1.06 (s, 9H), 0.95-0.84
(m, 1H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.6 Hz, 3H);
13C NMR (50.3 MHz, CDCl
3): δ = 170.4,
135.8 (4C), 135.0, 134.5, 134.4 (2C), 133.6, 129.4 (2C), 127.3 (4C),
121.1, 117.6, 117.0, 71.9, 71.2, 41.4, 39.2, 39.0, 36.6, 34.8, 33.5,
31.5, 27.2, 27.0 (3C), 23.6, 22.9, 21.1, 20.9, 19.3, 19.2; IR(CCl
4): ν =
3050, 2934, 2911, 2831, 1726, 1460, 1450, 1415, 1375, 1359, 1096,
1090, 1052, 900; [α]
D 20 = +27.9 (c =
1.26, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C
38H
54NaO
3Si: 609.3740
[M + Na]
+; found: 609.3746. Beispiel
10 11-Acetoxy-1-isopropyl-4-methyl-6-(tert-butyl-diphenyl-silyloxy)-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen
-
6
mg (10 μmol)
der Verbindung, hergestellt in Beispiel 9 wurde in 1 ml trockenem
entgastem Dichlormethan aufgelöst.
2 mg (2 μmol,
0,2 Äqu.)
RCM Katalysator A wurde in 500 μl
trockenem entgastem Dichlormethan aufgelöst und diese Lösung wurde
langsam zu der Lösung
der Verbindung, hergestellt in Beispiel 9 über 2 Stunden unter einer Argonatomosphäre hinzugefügt. Die
Mischung wurde dann über
Nacht unter einer Argonatomosphäre
gerührt.
Ein weiters 1 mg (1 μmol,
0,1 Äqu.)
wurde in 250 μl
DCM aufgelöst
und langsam durch eine Spritzpumpe über 30 Minuten hinzugefügt. Das
Rühren
bei Umgebungstemperatur wurde fortgesetzt bis kein Ausgangsmaterial
durch TLC nachweisbar war. Dann wurde das Lösungsmittel destilliert und
der Rückstand
wurde einer Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 9 + 1, Rf = 0,53)
unterzogen. Ertrag der Titelverbindung: 5 mg (9 μmol, 90%).
Rf = 0.43 (hexane/EtOAc 14:1); 1H
NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.72-7.62 (m, 4H), 7.44-7.33
(m, 6H), 5.86 (dt, J = 11.1, 4.7 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 11.7, 3.9
Hz, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 2.77-2.49 (m, 2H),
2.29-2.25 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.05-0.85 (m, 23H), 0.89-0.85 (m,
1H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.77-0.65 (m, 1H), 0.61 (d, J = 6.6
Hz, 3H); 13C NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ =
170.4, 138.5, 135.7 (4C), 134.4 (2C), 129.5 (2C), 127.5 (4C), 126.9
(2C), 120.4, 72.8 (2C), 37.8, 37.0, 36.6, 34.7, 31.9, 31.6, 26.9
(4C), 26.2, 24.2, 23.9, 21.2, 20.9, 19.2, 14.9; IR(CCl4): ν = 3070,
2958, 2926, 2856, 1740, 1460, 1427, 1368, 1110, 1067; [α]D 20 = +41.0 (c =
1.26, EtOAc); HRMS [EI (70 eV)]: m/z: calcd for C36H50O3Si: 558.3529
[M]+; found: 558.3532.
-
Bestimmung
der olefinischen 3Jcis Kopplungskonstante
(11,5 Hz zwischen den Protonen bei δ = 5,51 und δ = 5,86 ppm) durch ein 400 Mhz
H,H-COSY Experiment.
-
Die
Eindeutige Bestimmung der cis Stereochemie der Doppelbindung durch
Detektion eines NOE-Kontakts zwischen olefinischen Protonen in einem
400 Mhz NOESY Experiment.
[Mst =
C
6H
2-2,4,6-(CH
3)
3]
-
Dieselbe
Reaktion wurde mit dem RCM Katalysator B (7% Mol), in CH
2Cl
2 bei Raumtemperatur
wiederholt und nach 168 Stunden wurde die Titelverbindung in 88%
Ausbeute isoliert (95% nach Wiedergewinnung des Ausgangsmaterials,
Stereochemie der Doppelbindung: 100% Z). Beispiel
11 11-Acetoxy-6-hydroxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen
-
Eine
Lösung
der Verbindung, hergestellt in Beispiel 10 (19 mg, 0,034 mmol) in
THF (550 μl)
wurde mit 1 M TBAF in THF (170 μl,
5 Äqu.)
bei Raumtemperatur behandelt. Die Mischung wurde für 16 Stunden
gerührt, dann
mit pH 7 Phosphatpuffer behandelt und mit EtOAc extrahiert. Die
kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und verdampft, um eine rohe Mischung zu
ergeben, welche durch Flashchromatographie (Hexan-EtOAc 4 + 1) gereinigt
wurde, um die Titelverbindung (10 mg, 94%) zu ergeben.
Rf = 0.27 (hexane/EtOAc 4:1); 1H
NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 5.72 (dt, J = 11.2, 3.9 Hz,
1H), 5.53 (dt, J = 11.7, 4.0 Hz, 1H), 5.31-5.12 (m, 2H), 4.26-4.19
(m, 1H), 2.85-2.66 (m, 2H), 2.42-1.16 (m, 19H), 0.85 (d, J = 6.8
Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR
(50.3 MHz, CDCl3): δ = 170.4, 138.4, 127.9, 126.2,
121.1, 72.6, 71.3, 38.0, 37.4, 36.8, 34.7, 31.9, 31.8, 27.0, 26.4,
24.4, 24.3, 21.2, 21.0, 15.1; IR(CCl4): ν = 3634,
3621, 2924, 2843, 1739, 1460, 1382, 1364; [α]D 20 = +4.6 (c = 0.46, EtOAc); HRMS (ESI):
m/z: calcd for C20H32NaO3: 343.2249 [M + Na]+;
found: 343.2241.
-
Herstellungsschritt A:
(E)-3-(1H-Imidazol-4-yl)-2-propensäure Ethylester
-
(E)-3-(1H-Imidazol-4-yl)-2-propensäure (2,0
g, 14,48 mmol) wurde in absolutem EtOH (10 ml), unter N2 aufgelöst. H2SO4 (konz., 1 ml)
wurde hinzugefügt
und die Mischung wurde unter Rückfluß für 3 Stunden erwärmt, bis
die Lösung
klar war. Die Mischung wurde mit gesättigter wässeriger NaHCO3 Lösung (pH
= 7) neutralisiert. Die Lösung
wurde mit EtOAc (3 × 20
ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft, um die Titelverbindung
(2,19 g, 13,19 mmol, 91%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
1H-NMR (CDCl3, 200
MHz): δ =
1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CO2CH2CH3), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CO2CH2CH3), 6.44 (d, J
= 15.7 Hz, 1H, CH=CH-CO2CH2CH3), 7.29 (s, 1H, Ar- H), 7.60 (d, J = 15.7 Hz, 1H, CH=CH-CO2CH2CH3),
7.71 (s, 1H, Ar-H), 8.30 (br s, 1H, NH).
-
Herstellungsschritt B
(E)-3-(1-Methyl-imidazol-4-yl)-2-propensäure Ethylester
-
Die
Verbindung, hergestellt in dem Herstellungsschritt A (2,19 g, 13,19
mmol) wurde in absolutem CH3CN (20 ml) unter
N2 aufgelöst. K2CO3 (1,0 Äqu.,
13,19 mmol, 1,82 g) und MeI (1,0 Äqu., 13,19 mmol, 1,87 g) wurde
hinzugefügt.
Die Lösung
wurde für
24 Stunden bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Kolben (TLC
zeigt das übrige
Ausgangsmaterial) gerührt.
MeI (0,5 Äqu.,
6,60 mmol, 091 g) wurde hinzugefügt
und die Lösung
wurde für
weitere 48 Stunden bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Kolben
(TLC zeigte minimales übriges
Ausgangsmaterial) gerührt.
CHCl3 (20 ml) und H2O
(20 ml) wurde hinzugefügt.
Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit CHCl3 (2 × 10
ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (CH2Cl2/EtOH 97:3) gereinigt, um die Titelverbindung
(714 mg, 3,96 mmol, 30%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Rf = 0.55 (CH2Cl2/EtOH 97:3); 1H-NMR
(CDCl3, 200 MHz): δ = 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H,
CO2CH2CH3), 3.68 (s, 3H, N-CH3),
4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CO2CH2CH3), 6.50 (d, J = 15.7 Hz, 1H, CH=CH-CO2CH2CH3),
7.05 (s, 1H, Ar-H), 7.42 (s, 1H, Ar-H), 7.51 (d, J = 15.7 Hz, 1H,
CH=CH-CO2CH2CH3).
-
Herstellungsschritt C
(E)-3-(1-Methyl-imidazol-4-yl)-2-propensäure Natriumsalz
-
Die
Verbindung, hergestellt in dem Herstellungsschritt Beispiel B (187
mg, 1,038 mmol) wurde in THF/H
2O (1:1, 8
ml) aufgelöst.
NaOH (1,0 Äqu.,
1,038 mmol, 41,5 mg) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde
48 Stunden bei Raumtemperatur (TLC zeigt das minimale übrige Ausgangsmaterial
und der pH war neutral, zwischen 7-8) gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck verdampft, zusammen mit Genzen (5 × 5 ml) verdampft und bei einer
hohen Vakuumentzug getrocknet, um die Titelverbindung als einen
grau-weißen
Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
1H-NMR (DMSO-D
6,
200 MHz): δ =
3.60 (s, 3H, N-CH
3), 6.20 (d, J = 15.7 Hz,
1H, CH=CH-CO
2CH
2CH
3), 6.96 (d, J = 15.7 Hz, 1H, CH=CH-CO
2CH
2CH
3),
7.16 (s, 1H, Ar-H),
7.50 (s, 1H, Ar-H). Beispiel
12 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Acetonxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
-
Die
Verbindung, hergestellt in dem Herstellungsschritt C (15,0 Äqu., 0,515
mmol, 90 mg) wurde in trockenem THF (5 ml) unter Ar aufgelöst. Pivaloylchlorid
(15,0 Äqu.,
0,515 mmol, 62 mg) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde
für 24h
bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Kolben gerührt. Die
Lösung
wurde unter Ar gefiltert, um das ausgefällte NaCl zu trennen, der Niederschlag
wurde mit trockenem THF (2 × 5
ml) gewaschen und das Lösungsmittel
wurde vorsichtig unter vermindertem Druck verdampft, um das entsprechende rohe
gemischte Anhydrid als eine weiße
Suspension (geprüft
durch 1H-NMR in CDCl3)
zu ergeben. Der Alkohol, hergestellt in Beispiel 11 (1,0 Äqu., 0,0343
mmol, 11,0 mg) wurde in trockenem CH2Cl2 (2 ml) aufgelöst und zu der Lösung des
rohen gemischten Anhydrids unter Ar hinzugefügt. NEt3 (15,0 Äqu., 0,515
mmol, 52 mg) und DMAP (1,0 Äqu.,
0,0343 mmol, 4 mg) wurden hinzugefügt und die Lösung wurde
für 3 Tage
bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 1:4) gereinigt, um
die Titel verbindung (9,2 mg, 0,020 mmol, 59%) als ein Öl zu ergeben.
Rf = 0.25 (hexane/EtOAc 1:4); 1H
NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H),
7.47 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.74-5.66
(m, 1H), 5.62-5.55 (m, 1H), 5.45-5.39 (m, 1H), 5.34 (br s, 1H), 5.24-5.18
(m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.88-2.77 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.23-2.18
(m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.05-1.26 (m, 12H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz,
3H), 0.70 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (50.3
MHz, CDCl3): δ = 170.4, 166.7, 137.9, 138.4,
135.9, 127.9, 126.4, 122.2, 121.0, 116.4, 73.6, 72.5, 37.5, 37.3,
34.6, 33.5, 32.7, 31.6, 29.6, 29.2, 26.9, 26.2, 24.3, 24.2, 21.2,
20.9, 15.1; IR(CCl4): ν = 2960, 2850, 1745, 1705, 1640,
1450, 1440, 1380, 1345, 1295, 905; [α]D 20 = –29
(c = 0.71, EtOAc); HRMS [EI(30 eV)]: m/z: calcd for C27H38N2O4:
454.2832 [M]+; found: 454.2802.
-
Beispiel 13
-
(4R,4aR,6R,11R,12aR)-11-(tert-Butyl-diphenyl-silanoxy)-4-isopropyl-1-methyl-3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-ol
-
Die
Verbindung, hergestellt in Beispiel 10 (30 mg, 0,05 mmol) wurde
in MeOH (1 ml) aufgelöst.
K2CO3 (17 mg, 0,10
mmol) wurde hinzugefügt
und die Lösung
wurde für
15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. H2O
(2 ml) wurde hinzugefügt,
die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit EtOAc
(3 × 5
ml) extrahiert, die kombinierten organischen Schichten wurden mit
einer gesättigten
wässerigen
NaCl Lösung
(2 × 5
ml) gewaschen und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 9:1) gereinigt, um
die Titelverbindung (26 mg, 94%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
Rf = 0.25 (hexane/EtOAc 9:1); 1H
NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.74-7.61 (m, 4H), 7.46-7.31
(m, 6H), 5.82 (dt, J = 11.3, 5.1 Hz, 1H), 5.52 (dt, J = 11.3, 5.1
Hz, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.23-4.04 (m, 2H), 2.70-2.49 (m, 2H), 2.33-2.04 (m, 3H), 1.99-1.18
(m, 13H), 1.08 (s, 9H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.8
Hz, 3H); 13C NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ =
138.5, 135.7 (4C), 134.5, 134.4, 129.4 (2C), 127.9, 127.5 (4C),
126.6, 120.4, 72.7, 71.0, 37.9, 37.3, 36.6, 35.5, 33.7, 32.0, 29.1,
27.0 (4C), 24.3, 23.9, 21.0, 19.2, 15.3; IR(CCl4): ν = 3611,
2942, 2921, 2842, 1472, 1458, 1427, 1389, 1369, 1109, 1067, 909;
[α]D 20 = +25.3 (c =
0.73, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C34H48NaO2Si: 539.3321
[M + Na]+; found: 539.3306.
-
Beispiel 14
-
(4R,4aR,11R,12aR)-11-(tert-Butyl-diphenyl-silanoxy)-4-isopropyl-1-methyl-3,4a,5,7,10,11,12,12a-octahydro-4H-benzocyclodecen-6-on:
-
(COCl)2 (91 mg, 0,72 mmol) wurde in CH2Cl2 (0,5 ml) aufgelöst und auf –60°C gekühlt. DMSO (77 mg, 0,98 mmol)
wurde hinzugefügt
und die Lösung
wurde für
10 Min. bei –60°C geruht.
-
Die
Verbindung, hergestellt in Beispiel 13 (62 mg, 0,12 mmol) in CH2Cl2 (0,5 ml) wurde
hinzugefügt und
die Lösung
wurde für
weitere 30 Min. bei –60°C gerührt. NEt3 (199 mg, 1,97 mmol) wurde hinzugefügt, der Lösung wurde
gestattet auf 0°C über 1 Stunde
zu erwärmen
und sie wurde zusätzliche
10 Min. bei 0°C
gerührt. Eine
wässerige
Phosphatpufferlösung
(3 ml, pH = 7) wurde hinzugefügt,
die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 5 ml)
extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 9:1) gereinigt, um
nicht umgesetzte Ausgangsverbindung (9 mg) und die Titelverbindung
(50 mg, 81%, 95% nach Rückgewinnung
des Ausgangsmaterials) als farbloses Öl zu liefern.
Rf = 0.55 (hexane/EtOAc 9:1); 1H
NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.77-7.59 (m, 4H), 7.47-7.29
(m, 6H), 6.19-6.06 (m, 1H), 5.97-5.84 (m, 1H), 5.06 (br s, 1H),
3.96-3.82 (m, 1H), 3.20-2.87 (m, 3H), 2.32-1.95 (m, 4H), 1.89-1.61 (m,
5H), 1.41-1.18 (m, 5H), 1.07 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H),
0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (50.3
MHz, CDCl3): δ = 213.0, 139.2, 135.8 (4C),
134.0 (2C), 131.4, 129.7, 129.6, 127.6 (2C), 127.5 (2C), 123.7,
116.7, 73.0, 44.1, 38.7, 36.0, 36.7 (2C), 36.5, 32.1, 27.0 (3C),
26.6, 24.1, 22.6, 21.1, 19.2, 14.3, IR(CCl4): ν = 3022, 2955,
2922, 2899, 2860, 1708, 1705, 1469, 1427,; [α]D 20 = +49.0 (c = 0.79, EtOAc); HRMS (ESI):
m/z: calcd for C34H46NaO2Si: 537.3165 [M + Na]+;
found: 537.3139.
-
Beispiel 15
-
(4R,4aR,11R,12aR)-11-Hydroxy-4-isopropyl-1-methyl-3,4a,5,7,10,11,12,12a-octahydro-4H-benzocyclodecen-6-on
-
Die
Verbindung, hergestellt in Beispiel 14 (16 mg, 0,03 mmol) wurde
in THF (0,50 ml) aufgelöst
und TBAF (0,06 ml, 0,06 mmol, 1,0 M in THF) hinzugefügt. Die
Reaktionsmischung wurde 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches
TBAF (0,06 ml, 0,06 mmol, 1,0 M in THF) wurde dann hinzugefügt und die Lösung wurde
für weitere
5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Eine wässerige
Phosphatpufferlösung
(1,0 ml, pH = 7) wurde hinzugefügt,
die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit EtOAc
(3 × 5
ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 8:2) gereinigt, um
die Titelverbindung (10 mg, Quant.) als ein farbloses Öl zu ergeben.
Rf = 0.17 (hexane/EtOAc 8:2); 1H
NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 6.01-5.84 (m, 2H), 5.23 (br
s, 1H), 4.07-3.93 (m, 1H), 3.24-2.87 (m, 3H), 2.42-2.08 (m, 4H),
1.92-1.01 (m, 11H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3): δ = 212.8,
139.0, 130.3, 124.6, 119.5, 71.9, 44.2, 39.0, 38.0, 37.1, 37.0,
36.9, 32.1, 26.6, 24.2, 23.3, 21.2, 14.4; IR(CCl4): ν = 3627,
2960, 2951, 2904, 1709, 1460, 1442, 1389, 1371, 909; [α]D 20 = –4.7 (c
= 0.51, EtOAc).
-
Beispiel 16
-
(E)-3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)acrylsäure [(1R,4aR,6R,12aR)-1-isopropyl-4-methyl-11-oxo-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-enyl]
Ester
-
Die
Verbindung, hergestellt in Beispiel 15 (9 mg, 0,03 mmol) wurde in
CH2Cl2 (2 ml) aufgelöst und zu gemischtem
Anhydrid (110 mg, 0,47 mmol) hinzugefügt. NEt3 (48
mg, 0,47 mmol) und DMAP (4 mg, 0,03 mmol) wurde hinzugefügt und die
Lösung
wurde für
3 Tage bei 40°C
gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 1:5) gereinigt, um
die Titelverbindung (7 mg, 52%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
Rf = 0.18 (hexane/EtOAc 1:5); 1H
NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H),
7.47 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.97-5.88
(m, 2H), 5.26 (br s, 1H), 5.15 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.25-3.15
(m, 1H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.46-2.14 (m, 4H), 1.94-1.55 (m, 7H),
1.48-1.17 (m, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.9 Hz,
3H); 13C NMR (100.8 MHz, CDCl3): δ = 212.7,
166.6, 139.1, 139.0. 138.6, 136.0, 130.6, 124.7, 122.3, 119.2, 116.3,
73.7, 44.1, 39.1, 37.0, 36.8 (2C), 34.1, 33.5, 29.7, 26.7, 24.2,
23.1, 21.1, 14.4; IR(CCl4): ν = 2945,
2920, 2890, 1703, 1640, 1452, 1381, 1390, 1153, 1104, 905; [α]D 20 = –15.6 (c
= 0.34, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C25H35N2O3:
411.2648 [M + H]+; found: 411.2648.
-
Beispiel 17
-
(1R,4aR,6R,12aR)-tert-Butyl-(1-isopropyl-4-methyl-11-methylen-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yloxy)-diphenyl-silan
-
Ph3PCH3Br (17 mg, 0,047
mmol) wurde in THF (0,2 ml) aufgelöst. N-BuLi (13 μl, 0,020
mmol, 1,6 M in n-Hexan) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde
für 1 Stunde
bei Raumtemperatur gerührt.
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 14 (8 mg, 0,016 mmol) wurde
in THF (600 μl)
hinzugefügt
und die Lösung
wurde auf 50°C für 12 Stunden
erwärmt.
H2O (2,0 ml) wurde hinzugefügt und die
Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht
wurde mit EtOAc (3 × 5
ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung
(8 mg, 94%) als ein farbloses Öl
zu ergeben.
Rf = 0.32 (hexane); 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.72-7.65
(m, 4H), 7.46-7.33 (m, 6H), 6.03-5.87 (m, 1H), 5.73-5.61 (m, 1H),
5.11 (br s, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.04-3.93 (m,
1H), 3.08 (dd, J = 16.1, 5.9 Hz, 1H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.19-1.44
(m, 8H), 1.41-1.17 (m, 6H), 1.09 (s, 9H), 0.88 (d, J = 5.8 Hz, 3H),
0.75 (d, J = 5.8 Hz, 3H); 13C NMR (50.3
MHz, CDCl3): δ = 138.4, 135.9 (4C), 134.5
(2C), 133.8, 129.6, 129.5, 128.8, 128.6 (2C), 127.6, 127.5 (2C),
119.2, 111.1, 73.3, 39.4, 37.7, 37.3, 37.1, 36.3, 32.1, 30.7, 27.1
(3C), 26.6, 24.5, 23.1, 21.1 (2C), 19.3; IR(CCl4): ν = 3070,
3018, 2955, 2925, 2856, 1470, 1459, 1423, 1385, 1366, 1308, 1108,
1071; [α]D 20 = +68.4 (c =
0.25, EtOAc).
-
Beispiel 18
-
(1R,4aR,6R,12aR)-1-Isopropyl-4-methyl-11-methylen-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-ol
-
Die
Verbindung, hergestellt in Beispiel 17 (8 mg, 0,015 mmol) wurde
in THF 81,0 ml) aufgelöst
und TBAF (73 μl,
0,075 mmol, 1,0 M in THF) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde
12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzlich wurde TBAF (73 μl, 0,075
mmol, 1,0 Mischung in THF) hinzugefügt und die Reaktionsmischung
wurde für
weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine wässerige Phosphatpufferlösung (1,0
ml, pH = 7) wurde hinzugefügt,
die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc
(3 × 5
ml) extrahiert und die kombinierten oganischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexane/EtOAc 9:1) gereinigt, um
die Titelverbindung (4 mg, Quant.) als ein farbloses Öl zu ergeben.
Rf = 0.28 (hexanes/EtOAc 9:1); 1H
NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 5.76-5.62 (m, 2H), 5.26 (br
s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.24-3.12
(m, 1H), 2.98-2.74 (m, 2H), 2.29-1.67 (m, 9H), 1.61-1.34 (m, 5H), 0.87
(d, J = 6.7 Hz, 4H), 0.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C
NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ = 1318, 129.8, 127.0, 123.3, 120.0,
111.7, 72.0, 39.7, 37.7, 37.5, 36.9, 36.7, 32.2, 31.1, 26.8, 24.6,
23.6, 21.1 (2C); IR(CCl4): ν = 3632,
3080, 3024, 2967, 2930, 1461, 1455, 1440, 1389, 1370; [α]D 20 = +36.4 (c =
0.17, EtOAc).
-
Beispiel 19
-
(E)-3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure [(1R,4aR,6R,12aR)-(1-isopropyl-4-methyl-11-methylen-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl]
Ester
-
Die
Verbindung, hergestellt in Beispiel 18 (4 mg, 0,0091 mmol) wurde
in CH2Cl2 (1,0 ml)
aufgelöst
und zu gemischtem Anhydrid (51 mg, 0,137 mmol) hinzugefügt. NEt3 (22 mg, 0,219 mmol) und DMAP (1 mg, 0,008 mmol)
wurde hinzugefügt
und die Lösung
wurde für
3 Tage bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde
unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 1:4) gereinigt, um
die Titelverbindung (3 mg, 47%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
Rf = 0.30 (hexane/EtOAc 1:4); 1H
NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.62 (br s, 1H), 7.54 (d,
J = 15.7 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.59 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.74-5.62
(m, 2H), 5.30-5.11 (m, 2H), 5.04 (br s, 1H), 4.72 (br s, 1H), 3.73 (s,
3H), 3.25-2.73 (m,
3H), 2.34-1.55 (m, 7H), 1.44-1.21 (m, 6H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz,
4H), 0.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (50.3
MHz, CDCl3): δ = 164.3, 148.2, 138.2, 135.4,
131.5, 131.3, 129.6, 127.6, 119.7, 113.8, 111.6, 74.7, 39.3, 37.4,
36.9, 36.2, 34.8, 33.7, 30.9, 29.7, 29.5, 26.5, 24.5, 23.4, 21.0
(2C); IR(CCl4): ν = 3380, 3075, 2956, 2922, 2856,
1766, 1709, 1645, 1460, 1428, 1382, 1368, 1305, 1159, 1099; [α]D 20 = +6.0 (c = 0.05, EtOAc);
HRMS (ESI): m/z: calcd for C26H37N2O2: 409.2855 [M
+ H]+; found: 409.2855.
-
Beispiele 20 und 21
-
(2S,3S)-1-{(1R,2R,6R)-2-[(2R)-2-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)
pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3-enyl}-3-methoxymethoxy-pent-4-en-2-ol
(20) und (2R,3R)-1-{(1R,2R,6R)-2-[(2R)-2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3-enyl}-3-methoxymethoxy-pent-4-en-2-ol
(21)
-
Methoxymethylallylether
(180 mg, 1,75 mmol) in THF (4,0 ml) wurde auf –78°C gekühlt und sec-BuLi (1,10 ml,
1,45 mmol, 1,3 M in Cyclohexan) hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde
bei –78°C für 30 Min.
gerührt
und 1Ipc2BOMe (1,60
ml, 1,45 mmol, 0,93 M in THF) wurde dann hinzugefügt. Das
Rühren
wurde für
1 Stunde aufrecht erhalten, BF3·Et2O (263 mg, 1,86 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt
durch die Verbindung, hergestellt in Beispiel 7 (293 mg, 0,58 mmol)
in THF (2,0 ml). Die Mischung wurde bei –78°C für 5 Stunden gerührt und
dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Eine wässerige NaOH Lösung (4,0
ml, 6,0 M) und H2O2 (4,0 ml,
35%) wurde dann hinzugefügt
und die Mischung wurde über
Nacht weiter gerührt.
H2O (5 ml) wurde hinzugefügt und die
wässerige
Schicht wurde mit EtOAc (3 × 10
ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 6:1) gereinigt, um
die nicht umgesetzte Ausgangsverbindung (56 mg) und die Titelverbindungen
20 (246 mg, 70%) und 21 (25 mg, 7%) als farblose Öle (Gesamtertrag
77%, 84% nach Rückgewinnung
des Ausgangsmaterials, de 82%, 20:21 10:1) zu ergeben.
Rf = 0.43 (hexane/EtOAc 6:1); 1H
NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.95-7.66 (m, 4H), 7.45-7.30
(m, 6H), 5.91-5.51 (m, 2H), 5.32-5.16 (m, 3H), 5.01-4.90 (m, 2H),
4.72 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 5.9
Hz, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.35-2.14
(m, 5H), 1.93-1.14 (m, 11H), 1.05 (s, 9H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz,
3H), 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (50.3
MHz, CDCl3): μ = 136.4, 135.9 (4C), 135.1,
134.9, 134.7, 134.6, 129.4 (2C), 127.4 (4C), 120.9, 119.9, 117.0,
93.9, 81.9, 72.2, 71.4, 55.7, 41.3, 39.3, 37.1, 35.8, 34.3, 31.3,
27.5, 27.1 (3C), 23.9, 22.9, 21.2, 19.3, 19.2; IR(CCl4): ν = 3590,
3078, 2955, 2893, 2860, 1473, 1462, 1430, 1390, 1369, 1152, 1108,
935, 915; [α]D 20 = +43.8 (c =
0.90, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C38H56NaO4Si: 627.3845
[M + Na]+; found: 627.3828; 21: Rf = 0.37 (hexane/EtOAc 6:1); 1H
NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.71-7.60 (m, 4H), 7.47-7.30
(m, 6H), 5.96-5.77 (m, 1H), 5.65-5.49 (m, 1H), 5.38-5.21 (m, 2H),
5.16 (br s, 1H), 5.07-4.92 (m, 2H), 4.73 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58
(d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.98-3.83 (m, 1H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.65-3.50
(m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.46-1.95 (m, 4H), 1.90-0.98 (m, 20H), 0.90-0.87 (m, 1H), 0.83
(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C
NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ = 137.3, 135.9 (4C), 135.1,
134.8, 134.7 (2C), 129.4 (2C), 127.4 (4C), 121.9, 120.2, 117.0,
93.7, 82.4, 72.1, 70.3, 55.8, 40.8, 37.5, 37.1, 35.8, 35.4, 31.3, 29.7,
27.0 (3C), 26.8, 24.3, 23.9, 21.1, 19.3; IR(CCl4): ν = 3600,
3080, 2960, 2938, 2899, 2862, 1475, 1432, 1391, 1372, 1158, 1108,
912; [α]D 20 = +48.1 (c =
1.09, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C38H56NaO4Si: 627.3846
[M + Na]+; found: 627.3860.
-
Beispiel 22
-
2,2-Dimethyl-propionsäure {(1S,2S)-1-{(1R,2R,6R)-2-[(2R)-2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3-enylmethyl}-2-methoxymethoxy-but-3-enyl}
Ester
-
Die
Verbindung, hergestellt in Beispiel 20 (173 mg, 0,29 mmol) wurde
in Pyridin (2,0 ml) aufgelöst. DMAP
(4 mg, 0,03 mmol) und PivCl (172 mg, 1,43 mmol) wurde hinzugefügt. Die
Mischung wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt. EtOAc
(10 ml) wurde hinzugefügt,
die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen KHSO4 Lösung (2 × 10 ml)
gewaschen, die kombinierten wässerigen
Schichten wurde mit EtOAc (3 × 10
ml) rückextrahiert
und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 9:1) gereinigt, um
die Titelverbindung (158 mg, 80%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
Rf = 0.52 (hexane/EtOAc 9:1); 1H
NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.71-7.66 (m, 4H), 7.45-7.28
(m, 6H), 5.85-5.59 (m, 2H), 5.29-5.17 (m, 3H), 5.03-4.90 (m, 3H),
4.65 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.09-3.87 (m, 2H),
3.35 (s, 3H), 2.30-2.12 (m, 3H), 1.85 (br s, 1H), 1.72-1.22 (m,
11H), 1.18 (s, 9H), 1.04 (s, 9H), 0.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.72
(d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (50.3 MHz,
CDCl3): δ =
177.6, 135.9 (4C), 135.3, 134.8, 134.6 (2C), 134.1, 129.5 (2C),
127.5 (4C), 121.0, 119.0, 117.2, 94.4, 77.8, 72.2, 71.7, 55.6, 41.4,
39.4, 36.8, 34.8, 32.7, 27.4, 27.3 (3C), 27.2, 27.0 (3C), 23.6,
22.5, 21.0, 20.6, 19.3 (2C); IR(CCl4): ν = 3061, 2942,
2920, 2882, 2842, 1722, 1455, 1467, 1458, 1423, 1392, 1385, 1362,
1150, 1107, 1098, 909; [α]D 20 = +25.5 (c =
0.78, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C43H64NaO5Si: 711.4420
[M + Na]+; found: 711.4412.
-
Beispiel 23
-
2,2-Dimethyl-propionsäure {(1S,2S)-1-{(1R,2R,6R)-2-[(2R)-2-(tert-Butyl-diphenyl-silanoxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyll-cyclohex-3-enylmethyl}-2-hydroxy-but-3-enyl}
Ester
-
Die
Verbindung, hergestellt in Beispiel 22 (10 mg, 0,015 mmol) wurde
in CH2Cl2 (0,3 ml)
aufgelöst
und auf –78°C gekühlt. PhSH
(2 mg, 0,015 mmol) und BF3·Et2O (4 mg, 0,029 mmol) wurde hinzugefügt und der Lösung wurde
erlaubt auf –10°C aufzuwärmen und
sie wurde bei –10°C für 2 Stunden
gerührt.
Dann wurde eine gesättigte
wässerige
NaHCO3 Lösung
(2 ml) hinzugefügt
und die Lösung
wurde auf Raumtemperatur erwärmt.
Die Schichten wurden getrennt, die wässerige Schicht wurde mit EtOAc
(3 × 5
ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 8:2) gereinigt, um
die Titelverbindung (6 mg, 64%) als ein farbloses Öl zu liefern.
Rf= 0.54 (hexane/EtOAc 8:2); 1H
NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.71-7.67 (m, 4H), 7.41-7.31 (m, 6H), 5.89-5.72 (m,
2H), 5.34 (br s, 1H), 5.25-5.14 (m, 2H), 5.03-4.91 (m, 3H), 4.08
(br s, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 3H), 2.01-1.22 (m,
14H), 1.18 (s, 9H), 1.04 (s, 9H), 0.93-0.88 (m, 1H), 0.82 (d, J
= 6.4 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C
NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ = 176.1, 137.1 (2C), 136.4,
135.9 (2C), 135.0 (2C), 134.7, 129.5 (2C), 127.4 (4C), 121.0, 117.2,
116.4, 74.4, 73.4, 72.3, 41.4, 39.2, 36.7, 35.0, 33.3, 28.0, 27.5,
27.3 (3C), 27.0 (3C), 23.8, 22.6, 20.9 (2C), 20.0, 19.3 (2C); IR(CCl4): ν =
3618, 3582, 3060, 2942, 2918, 2842, 1724, 1472, 1465, 1458, 1421,
1382, 1363, 1149, 1101, 1060, 908; [α]D 20 = +6.1 (c = 0.56, EtOAc); HRMS (ESI):
m/z: calcd for C41H62NaO4Si: 669.4315 [M + Na]+;
found: 669.4299.
-
Beispiel 24
-
2,2-Dimethyl-propionsäure [(4R,4aR,6S,7S,11R,12aR)-11-(tert-Butyl-diphenyl-silanoxy)-7-hydroxy-4-isopropyl-1-methyl-3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl]
Ester
-
Die
Verbindung, hergestellt in Beispiel 23 (33 mg, 0,05 mmol) wurde
in entgastem CH2Cl2 (5,1
ml) aufgelöst.
Grubbs-II (2 mg, 2,5 μmol)
in entgastem CH2Cl2 (0,5
ml) wurde langsam hinzugefügt.
Die Reaktionsmischung wurde für
2 Tage bei Raumtemperatur gerührt.
Zusätzlich
wurde Grubbs-II (1 mg, 1,3 μmol)
in entgastem CH2Cl2 (0,2
ml) langsam hinzugefügt
und die Mischung wurde für
weitere 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Grubbs-II (1 mg, 1,3 μmol) in entgastem
CH2Cl2 (0,2 ml)
wurdelangsam hinzugefügt
und die Mischung wurde weiter 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 8:2) gereinigt, um
die Titelverbindung (23 mg, 73%) als ein farbloses Öl zu liefern.
Rf = 0.44 (hexane/EtOAc 8:2); 1H
NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.73-7.65 (m, 4H), 7.47-7.35
(m, 6H), 5.99 (dt, J = 11.5, 5.2 Hz, 1H), 5.58 (t, J = 10.5 Hz,
1H), 5.14 (br s, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H), 4.77 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.23-4.16
(m, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.89-1.54 (m, 9H),
1.40-1.05 (m, 23H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 6.8 Hz,
3H); 13C NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ = 178.1,
137.1, 135.8 (4C), 135.4, 134.8, 134.5 (2C), 129.4 (2C), 127.4 (4C),
121.0, 117.2, 116.4, 74.4, 73.3, 72.2, 41.3, 39.2, 36.6, 34.6, 33.1,
27.7, 27.3 (3C), 26.9 (3C), 23.6, 22.6, 20.9 (2C), 20.0; IR(CCl4): ν =
3630, 2958, 2925, 2852, 1730, 1425, 1367, 1155, 1112, 908; [α]D 20 = +17.5 (c =
0.60, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C39H56NaO4Si: 639.3846
[M + Na]+; found: 639.3855.
-
Beispiel 25
-
2,2-Dimethyl-propionsäure [(4R,4aR,6S,7S,11R,12aR)-11-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-4-isopropyl-7-methoxy-1-methyl-3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl]
Ester
-
Die
Verbindung, hergestellt in Beispiel 24 (14 mg, 0,023 mmol) wurde
in CH2Cl2 (0,2 ml)
aufgelöst. 2,6-Di-tert-Butylpyridin
(44 mg, 0,23 mmol) und MeOTf (19 mg, 0,12 mmol) wurde hinzugefügt und die
Lösung wurde
für 18
Stunden bei 40°C
gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 9:1) gereinigt, um
die Titelverbindung (14 mg, 96%) als ein farbloses Öl zu liefern.
Rf = 0.28 (hexane/EtOAc 9:1); 1H
NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.74-7.60 (m, 4H), 7.54-7.27
(m, 6H), 6.08 (dt, J = 11.4, 5.3 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 10.7 Hz,
1H), 5.16-5.01 (m, 2H), 4.29-4.08 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.68-2.49 (m,
1H), 2.35-2.17 (m, 1H), 2.09-0.84 (m, 31H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz,
3H), 0.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (75.5
MHz, CDCl3): δ = 177.7, 138.6, 135.8 (4C),
134.3 (2C), 130.9, 129.6 (2C), 129.2, 127.6 (4C), 120.5, 78.8, 74.8,
72.2, 56.2, 37.6, 37.1, 36.4, 35.3, 32.6, 29.7, 27.2 (3C), 27.0
(3C), 26.9, 26.7, 24.3, 24.1, 21.0 (2C), 19.2; IR(CCl4): ν = 2948,
2920, 2848, 1723, 1475, 1422, 1385, 1363, 1279, 1155, 1099, 1059;
[α]D 20 = +7.8 (c = 0.77, EtOAc);
HRMS (ESI): m/z: calcd for C40H58NaO4Si: 653.4002 [M + Na]+;
found: 653.3986.
-
Beispiel 26
-
2,2-Dimethyl-propionsäure [(4R,4aR,6S,7S,11R,12aR)-11-hydroxy-4-isopropyl-7-methoxy-1-methyl-3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl]
Ester
-
Die
Verbindung, hergestellt in Beispiel 25 (14 mg, 0,022 mmol) wurde
in THF (0,50 ml) aufgelöst
und TBAF (0,044 ml, 0,044 mmol, 1,0 M in THF) wurde hinzugefügt. Die
Reaktionsmischung wurde für
14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine wässerige Phosphatpufferlösung (1,0
ml, pH = 7) wurde hinzugefügt,
die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit EtOAc
(3 × 5
ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexane/EtOAc 8:2) gereinigt, um
die Titelverbindung (8 mg, 89%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
Rf = 0.11 (hexanes/EtOAc 8:2); 1H
NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.87 (dt, J = 11.6, 5.4 Hz,
1H), 5.44 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 5.32 (br s, 1H), 5.12-5.08 (m, 1H),
4.34-4.23 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.48-2.2.31
(m, 1H), 2.25-1.12 (m, 20H), 1.05-0.89 (m, 3H), 0.86 (d, J = 6.8
Hz, 3H), 0.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR
(100.8 MHz, CDCl3): δ = 177.6, 137.5, 130.0, 129.5,
121.0, 78.3, 74.7, 70.7, 56.2, 37.8, 37.3, 36.9, 36.6, 35.3, 32.4, 29.6,
27.2 (3C), 26.9, 26.7, 24.4, 21.0 (2C); IR(CCl4): ν = 3620,
2954, 2923, 2864, 1728, 1478, 1451, 1395, 1386, 1367, 1280, 1160,
1099, 905; [α]D 20 = –8.4 (c
= 0.37, EtOAc).
-
Beispiel 27
-
(E)-3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure [(1R,4aR,6R,10S,11S,12aR)-11-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-1-isopropyl-10-methoxy-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl]
Ester
-
Die
Verbindung, hergestellt in Beispiel 26 (6 mg, 0,0153 mmol) wurde
in CH2Cl2 (1,8 ml)
aufgelöst
und zu gemischtem Anhydrid (76 mg, 0,325 mmol) hinzugefügt. NEt3 (33 mg, 0,325 mmol) und DMAP (2 mg, 0,0153
mmol) wurden hinzugefügt
und die Lösung
wurde für
15 Tage bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 1:5) gereinigt, um
die Titelverbindung (6 mg, 66%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
Rf = 0.22 (hexane/EtOAc 1:5); 1H
NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H),
7.48 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.96-5.89 (m, 1H), 5.52-5.38
(m, 2H), 5.32 (br s, 1H), 5.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.27 (t, J =
9.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.54-2.46
(m, 1H), 2.13-1.14 (m, 24H), 0.99-0.87 (m, 2H), 0.85 (d, J = 5.1
Hz, 3H), 0.65 (d, J = 5.1 Hz, 3H); 13C NMR
(100.8 MHz, CDCl3): δ = 177.7, 166.6, 139.2, 138.5,
136.1, 135.7, 130.3, 129.6, 122.3, 121.1, 116.3, 79.7, 74.7, 72.9,
56.7, 37.4 (2C), 35.3, 33.5, 33.2, 30.7, 29.6, 29.3, 27.2 (3C),
26.9, 26.6, 24.3, 24.4, 21.0 (2C); IR(CCl4): ν = 2960,
2931, 2889, 2861, 1731, 1712, 1645, 1481, 1460, 1389, 1300, 1157,
1103; [α]D 20 = –17.0 (c
= 0.33, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C32H50NaN2O5:
565.3617 [M + Na]+; found: 565.3611.
-
Beispiel 28
-
2,2-Dimethyl-propionsäure [(4R,4aR,6S,7S,11R,12aR)-7-Acetoxy-11-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-4-isopropyl-1-methyl-3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl]
Ester
-
Die
Verbindung, hergestellt in Beispiel 24 (16 mg, 0,026 mmol) wurde
in Pyridin (0,5 ml) aufgelöst. Ac2O (5 mg, 0,052 mmol) und DMAP (kat.) wurden
hinzugefügt
und die Reaktionsmischung wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
EtOAc (5 ml) wurde hinzugefügt
und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen KHSO4 Lösung (2 × 5 ml)
gewaschen, die wässerige
Schicht wurde mit EtOAc (3 × 5 ml)
rückextrahiert
und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 9:1) gereinigt, um
die Titelverbindung (12 mg, 71%) als ein farbloses Öl zu liefern.
Rf = 0.69 (hexane/EtOAc 9:1); 1H
NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.69-7.61 (m, 4H), 7.46-7.30 (m, 6H), 6.11-5.87 (m,
2H), 5.45 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 5.22-5.10 (m, 2H), 4.24-4.18 (m,
1H), 2.88-2.74 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 4H), 1.84-0.89
(m, 30H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3): δ = 177.5,
170.0, 138.8, 135.7 (4C), 134.1 (2C), 132.1, 129.6, 129.5, 127.6
(2C), 127.5 (2C), 126.5, 120.3, 73.6, 72.0, 71.5, 37.7, 37.3, 36.4,
35.3, 32.9, 29.6, 27.04 (7C), 26.5, 24.3, 24.0 (2C), 21.0, 19.2,
14.5; IR(CCl4): ν = 3078, 2959, 2938, 2860, 1739,
1732, 1482, 1460, 1430, 1371, 1155, 1112, 1070; [α]D 20 = +0.6 (c = 0.51,
EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C41H58NaO5Si: 681.3951
[M + Na]+; found: 681.3967.
-
Beispiel 29
-
2,2-Dimethyl-propionsäure [(4R,4aR,6S,7S,11R,12aR)-7-acetoxy-11-hydroxy-4-isopropyl-1-methyl-3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl]
Ester
-
Die
Verbindung, hergestellt in Beispiel 28 (11 mg, 0,0167 mmol) wurde
in THF (0,30 ml) gelöst
und TBAF (0,033 ml, 0,0334 mmol, 1,0 M in THF) wurde hinzugefügt. Die
Reaktionsmischung wurde für
20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine wässerige Phosphatpufferlösung (1,0
ml, pH = 7) wurde hinzugefügt, die
Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit EtOAc
(3 × 5
ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexane/EtOAc 8:2) gereinigt, um
die Titelverbindung (7 mg, 92%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
Rf = 0.15 (hexanes/EtOAc 8:2); 1H
NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 6.01 (t, J = 10.3 Hz, 1H),
5.91 (dt, J = 11.4, 5.4 Hz, 1H), 5.47 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 5.29
(br s, 1H), 5.19 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 1H), 4.46-4.24 (m, 1H),
3.08-2.91 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.18-1.22 (m, 17H), 1.18 (s,
9H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3): δ = 177.4,
171.1, 138.8, 130.9, 127.3, 120.9, 73.5, 71.3, 70.5, 37.9, 37.4,
36.6, 35.3, 32.7, 29.7, 27.1 (3C), 26.9, 26.4, 24.4, 21.0 (2C),
14.5; IR(CCl4): ν = 3622, 2957, 2935, 2870, 1745,
1730, 1479, 1452, 1395, 1388, 1369, 1280, 1155; [α]D 20 = –33.5 (c
= 0.39, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C25H40NaO5: 443.2773
[M + Na]+; found: 443.2761.
-
Beispiel 30
-
(E)-3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)acrylsäure (1R,4aR,6R,10S,11S,12aR)-10-acetoxy-11-(2,2,-dimethyl-propionyloxy)-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl]
Ester
-
Die
Verbindung, hergestellt in Beispiel 29 (6 mg, 0,014 mmol) wurde
in CH2Cl2 (1,6 ml)
aufgelöst
und zu gemischtem Anhydrid (50 mg, 0,21 mmol) hinzugefügt. NEt3 (21 mg, 0,21 mmol) und DMAP (2 mg, 0,014 mmol)
wurde hinzugefügt
und die Lösung
wurde für
2 Tage bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde
unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 1:4) gereinigt, um
die Titelverbindung (6 mg, 80%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
Rf = 0.20 (hexane/EtOAc 1:4); 1H
NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.60 (s, 1H), 7.54 (d, J
= 15.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.59 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.04 (t,
J 10.4 Hz, 1H), 5.89 (dt, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 5.55-5.45 (m, 2H),
5.32 (s, 1H), 5.23 (dd, J = 10.1, 6.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.13-3.03
(m, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.22-1.17 (m, 25H), 0.85 (d, J = 6.9
Hz, 3H), 0.63 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR
(75.5 MHz, CDCl3): δ = 177.6, 170.1, 166.7, 138.6, 138.4,
136.1, 130.9, 127.5 (2C), 122.3, 120.9, 116.3, 73.4, 72.8, 71.1,
37.5, 36.5, 35.3, 33.7, 33.5, 30.0, 29.7, 27.2 (3C), 26.8, 26.3,
24.5, 21.0 (3C), 14.5; IR(CCl4): ν = 2961,
2935, 1742, 1733, 1712, 1648, 1390, 1371, 1155; [α]D 20 = –39.6 (c
= 0.24, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C32H47N2O6:
555.3434 [M + H]+; found: 555.3425.
-
Beispiel 31
-
2,2-Dimethyl-propionsäure {(4R,4aR,6S,7S,11R,12aR)-11-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-4-isopropyl-1-methyl-7-[(2'*)- tetrahydro-pyran-2'-yloxy)]-3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro- benzocyclodecen-6-yl}
Ester
-
Die
Verbindung, hergestellt in Beispiel 24 (29 mg, 0,047 mmol) wurde
in CH2Cl2 (0,4 ml)
aufgelöst.
Dihydropyran (6 mg, 0,071 mmol) und PPTS (1 mg, 0,005 mmol) wurde
hinzugefügt
und die Lösung
wurde für 11
Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
i-Pr2O (5 ml) wurde hinzugefügt, die
organische Schicht wurde mit einer halbgesättigten NaCl Lösung (2 × 5 ml)
gewaschen und die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie
(Hexan/EtOAc 14:1) gereinigt, um die Titelverbindung (25 mg, 77%)
als ein farbloses Öl
zu ergeben.
Rf = 0.33 (hexane/EtOAc
14:1); 1H NMR (250 MHz, CDCl3,
signal doubling due to diastereomers): δ = 7.68-7.61 (m, 4H), 7.38-7.28 (m, 6H), 6.08
+ 5.93 (dt, J = 11.6, 5.5 Hz, 1H), 5.59 + 5.32 (t, J = 10.4 Hz,
1H), 5.18-5.01 (m,
2H), 4.88-4.61 (m, 2H), 4.23-4.10 (m, 1H), 3.94-3.72 (m, 1H), 3.51-3.33
(m, 1H), 2.76-2.57 (m, 1H), 2.35-2.17 (m, 1H), 2.13-1.95 (m, 1H),
1.91-0.95 (m, 36H), 0.80 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.61-0.55 (m, 3H); 13C NMR (50.3 MHz, CDCl3,
signal doubling due to diastereomers): δ = 177.6 + 177.4, 138.9 + 138.8,
135.7 (4C), 134.4 + 134.2 (2C), 132.0, 130.0 + 129.5 (2C), 128.4,
127.9 + 127.5 + 127.4 (4C), 120.2, 99.2 + 93.0, 76.5, 74.9 + 74.6,
72.1 + 70.5, 61.5 + 60.4, 37.7, 37.3, 36.5, 35.4, 32.6, 30.4 + 30.1,
29.6, 27.3 (3C), 27.0 + 26.6 (3C), 26.3, 25.4, 24.3, 23.9, 21.0
(2C), 19.2, 16.7 + 16.3, 14.6; IR(CCl4): ν = 3062,
2945, 2918, 2844, 1722, 1474, 1465, 1448, 1422, 1381, 1362, 1151,
1107, 1059, 902; [α]D 20 = –7.2 (c
= 1.16, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C44H64NaO5Si: 723.4421
[M + Na]+; found: 723.4416.
-
Beispiel 32
-
2,2-Dimethyl-propionsäure {(4R,4aR,6S,7S,11R,12aR)-11-hydroxy-4-isopropyl-1-methyl-[(2'*)-7-(tetrahydro-pyran-2'-yloxy)]-3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decyhydro-benzocyclodecen-6-yl}
Ester
-
Die
Verbindung, hergestellt in Beispiel 31 (23 mg, 0,033 mmol) wurde
in THF (2,0 ml) gelöst
und TBAF (165 μl,
0,165 mmol, 1,0 M in THF) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde
für 20
Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Eine wässerige
Phosphatpufferlösung
(1,0 ml, pH = 7) wurde hinzugefügt,
die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit EtOAc
(3 × 5
ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexane/EtOAc 4:1) gereinigt, um
die Titelverbindung (15 mg, Quant.) als ein farbloses Öl zu ergeben.
Rf = 0.10 (hexanes/EtOAc 4:1); 1H
NMR (200 MHz, CDCl3, signal doubling due
to diastereomers): δ =
5.97 + 5.78 (dt, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 5.60 + 5.35 (t, J = 10.3
Hz, 1H), 5.29-5.01 (m, 2H), 4.93-4.65 (m, 2H), 4.39-4.15 (m, 1H),
4.02-3.73 (m, 1H), 3.55-3.33 (m, 1H), 2.93-2.71 (m, 1H), 2.40-2.22
(m, 1H), 2.17-1.09 (m, 29H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.62 + 0.59
(d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (100.8 MHz,
CDCl3, signal doubling due to diastereomers): δ = 177.5,
133.8, 129.2, 126.6, 120.9 + 120.8, 99.3 + 93.1, 76.5, 74.9 + 74.7,
70.7 + 70.4, 61.5 + 60.6, 37.9 + 37.8, 37.4, 36.6, 35.5, 32.4, 30.4
+ 30.2, 27.4, 27.3 (3C), 27.2, 26.9, 26.7 + 26.3, 25.5 + 25.4, 24.5, 21.1
(2C), 18.7 + 18.4; IR(CCl4): ν = 3620,
3440, 2950, 2865, 1723, 1477, 1451, 1392, 1385, 1365, 1279, 1155, 1110,
1072, 1050, 905; [α]D 20 = –36.1 (c
= 0.75, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C28H46NaO5: 485.3243
[M + Na]+; found: 485.3238.
-
Beispiel 33
-
3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure {(1R,4aR,6R,10S,11S,12aR)-11-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-1-isopropyl-4-methyl-10-[(2'*)-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)]-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl}
Ester
-
Die
Verbindung, hergestellt in Beispiel 32 (15 mg, 0,032 mmol) wurde
in CH2Cl2 (2,0 ml)
aufgelöst
und zu gemischtem Anhydrid (118 mg, 0,494 mmol) hinzugefügt. NEt3 (50 mg, 0,494 mmol) und DMAP (4 mg, 0,032
mmol) wurde hinzugefügt
und die Lösung
wurde für
3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 1:4) gereinigt, um
die Titelverbindung (12 mg, 61%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
Rf = 0.15 (hexane/EtOAc 1:4); 1H
NMR (400 MHz, CDCl3, signal doubling due
to diastereomers): δ =
7.62 (s, 1H), 7.57 + 7.53 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.56
(d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.94 + 5.75 (dt, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 5.65
(t, J = 10.4 Hz, 1H), 5.45-5.37 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.23-5.08
(m, 1H), 4.92 + 4.78 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.90-4.85 + 4.68-4.65
(m, 1H), 3.99-3.92 + 3.84-3.77 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.57-3.47 + 3.45-3.38
(m, 1H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.17-1.38 (m, 15H),
1.33-1.18 (m, 12H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.67-0.61 (m, 3H); 13C NMR (50.3 MHz, CDCl3,
signal doubling due to diastereomers): δ = 177.2, 166.5, 137.9, 135.2,
130.9 + 130.8, 129.4, 126.7, 122.1, 120.8, 117.0, 99.3 + 93.3, 74.7
+ 74.5, 73.1, 70.2, 61.5 + 60.8, 37.4, 36.6, 35.4, 33.7, 30.3, 29.6,
27.3 (3C), 27.0, 26.8, 26.5, 26.2, 25.4, 24.5, 24.3, 21.0 (2C),
19.0 + 18.7, 14.6; IR(CCl4): ν = 2959,
2877, 1725, 1709, 1645, 1481, 1452, 1385, 1398, 1156, 1113, 909;
[α]D 20 = –44.4 (c
= 0.59, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C32H53N2O6:
597.3904 [M + H]+; found: 597.3900.
-
Beispiel 34
-
3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure (1R,4aR,6R,10S,11S,12aR)-11-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-10-hydroxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl]
Ester
-
Die
Verbindung, hergestellt in Beispiel 33 (13 mg, 0,022 mmol) wurde
in EtOH (2,0 ml, 80%) aufgelöst. PTSA
(0,8 mg, 0,0044 mmol) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde
für 72
Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
EtOAc (5 ml) wurde hinzugefügt,
die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen NaHCO3 Lösung (2 × 5 ml),
dann mit einer gesättigten
wässerigen
NaCl Lösung
(5 ml) gewaschen und wurde dann über
Na2SO4 getrocknet.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung
(7 mg, 82%) als ein farbloses Öl
zu ergeben.
Rf = 0.16 (EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.67 (s,
1H), 7.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.58 (d, J = 5.2 Hz,
1H), 5.77 (dt, J = 11.5, 5.3 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 10.5 Hz, 1H),
5.43-5.37 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 4.84 (t, J =
9.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.51-1.71 (m, 11H), 1.62-1.36
(m, 3H), 1.35-1.15 (m, 10H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.64 (d,
J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100.8 MHz, CDCl3): δ = 178.5,
166.5, 138.9, 137.7, 135.1, 131.4, 128.2, 122.4, 121.1, 117.2, 77.7,
73.1, 70.4, 69.5, 37.4, 33.9, 33.1, 30.1, 29.7, 27.3 (3C), 27.2,
26.9, 26.8, 24.4, 24.3, 21.0 (2C), 19.1; IR(CCl4): ν = 3620,
3240, 2957, 2922, 2865, 1709, 1643, 1478, 1455, 1385, 1367, 1322,
1297, 1155, 1109, 1043, 908; [α]D 20 = –45.0 (c
= 0.28, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C30H45N2O5:
513.3329 [M + H]+; found: 513.3321.
-
Beispiel 35
-
2,2-Dimethyl-propionsäure {(1R,2R)-1-{(1R,2R,6R)-2-[(2R)-2-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3-enylmethyl}-2-methoxymethoxy-but-3-enyl}
Ester
-
Die
Verbindung, hergestellt in Beispiel 21 (26 mg, 0,043 mmol) wurde
in Pyridin (1,0 ml) aufgelöst. DMAP
(1 mg, 0,004 mmol) und PivCl (26 mg, 0,215 mmol) wurde hinzugefügt. Die
Mischung wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt. EtOAc
(5 ml) wurde hinzugefügt,
die organische Schicht wurde mit gesättigter wässerigen KHSO4 Lösung (2 × 5 ml)
gewaschen, die kombinierten wässerigen
Schichten wurden mit EtOAc (3 × 5
ml) rückextrahiert
und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet. Das
Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 9:1) gereinigt, um
die Titelverbindung (27 mg, 91%) als ein farbloses Öl zu liefern.
Rf = 0.71 (hexane/EtOAc 9:1); 1H
NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.67-7.59 (m, 4H), 7.42-7.28
(m, 6H), 6.03-5.91 (m, 1H), 5.87-5.76 (m, 1H), 5.31-4.95 (m, 6H),
4.63 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.04-3.89 (m, 2H),
3.35 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 3H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.87-0.80 (m,
28H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ = 173.7,
137.4, 135.9 (4C), 135.1, 134.9, 134.6, 134.3, 129.4, 129.3, 127.4
(2C), 127.3 (2C), 121.8, 119.2, 117.2, 94.3, 78.5, 71.8, 71.5, 55.7,
40.3, 37.2, 37.0, 35.8, 35.6, 29.7, 28.8, 27.3 (3C), 27.1 (4C),
24.3, 23.8, 21.0 (2C), 19.3; m (CCl4): ν = 2935,
2905, 2867, 2830, 1728, 1431, 1372, 1159, 1107, 910; [α]D 20 = +52.7 (c =
0.77, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C43H64NaO5Si: 711.4421 [M
+ Na]+; found: 711.4406.
-
Beispiel 36
-
2,2-Dimethyl-propionsäure {(1R,2R)-1-{(1R,2R,6R)-2-[(2R)-2-(tert-Butyl-diphenyl-silanoxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3-enylmethyl}-2-hydroxy-but-3-enyl}
Ester
-
Die
Verbindung, hergestellt in Beispiel 35 (32 mg, 0,046 mmol) wurde
aufgelöst
in CH2Cl2 (0,5 ml)
und auf –78°C gekühlt. PhSH
(10 mg, 0,093 mmol) und BF3·Et2O (13 mg, 0,093 mmol) wurde hinzugefügt und der Lösung wurde
erlaubt auf –10°C über 3 Stunden
aufzuwärmen
und sie wurde bei –10°C für 2 Stunden
gerührt. PhSH
(5 mg, 0,046 mmol) und BF3·Et2O (7 mg, 0,046 mmol) wurde wieder hinzugefügt und die
Lösung
wurde bei –10°C für 1 weitere
Stunde gerührt.
Dann wurde eine gesättigte
wässerige
NaHCO3 Lösung
(1 ml) hinzugefügt
und die Lösung
wurde auf Raumtemperatur erwärmt.
Die Schichten wurden getrennt, die wässerige Schicht wurde mit EtOAc
(3 × 5
ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand
wurde durch Flashchromatographie (Hexan/ EtOAc 9:1) gereinigt, um
die Titelverbindung (19 mg, 63%) als farbloses Öl zu liefern.
Rf = 0.40 (hexane/EtOAc 9:1); 1H
NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 7.74-7.63 (m, 4H), 7.48-7.28
(m, 6H), 6.05-5.68 (m, 2H), 5.36-4.88 (m, 6H), 4.08-3.89 (m, 2H),
2.41-2.18 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.84-0.82 (m, 31H), 0.78 (d,
J = 6.7 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C
NMR (75.5 MHz, CDCl3): δ = 178.3, 137.3, 137.1, 135.9
(4C), 135.1, 134.6 (2C), 129.5 (2C), 127.4 (4C), 121.7, 117.3, 116.3,
74.3, 73.1, 71.6, 40.5, 37.4, 36.7, 35.6, 35.3, 29.7, 28.7, 27.2
(3C), 27.1 (4C), 24.0, 23.7, 21.0 (2C), 19.3; IR(CCl4): ν = 3580,
3066, 2951, 2922, 2850, 1724, 1425, 1384, 1365, 1152, 1107, 905;
[α]D 20 = +70.7 (c =
0.81, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C41H60NaO4Si: 667.4159
[M + Na]+; found: 667.4128.
-
Beispiel 37
-
2,2-Dimethyl-propionsäure [(4R,4aR,6R,7R,11R,12aR)-11-(tert-Butyl-diphenyl-silanoxy)-7-hydroxy-4-isopropyl-1-methyl-3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl]
Ester
-
Die
Verbindung, hergestellt in Beispiel 36 (18 mg, 0,028 mmol) wurde
in entgastem CH2Cl2 (2,3
ml) aufgelöst.
Grubbs-II (1 mg, 1,4 μmol)
in entgastem CH2Cl2 (0,5
ml) wurde langsam hinzugefügt.
Die Reaktionsmischung wurde für
2 Tage bei Raumtemperatur gerührt.
Zusätzliches
Grubbs-II (1 mg, 1,4 μmol)
in entgastem CH2Cl2 (0,2
ml) wurde langsam hinzugefügt
und die Mischung wurde für
weitere 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Grubbs-II (1 mg, 1,3 μmol) in entgastem
CH2Cl2 (0,2 ml)
wurde langsam hinzugefügt
und die Mischung wurde für
1 weiteren Tag bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck verdampft und der Rückstand
wurde durch Flashchrornatographie (Hexan/tOAc 9:1) gereinigt, um
die nicht umgesetzte Ausgangsverbindung (4 mg) und die Titelverbindung
(10 mg, 55%, 66% nach Rückgewinnung
des Ausgangsmaterials) als ein farbloses Öl zu liefern.
Rf = 0.20 (hexane/EtOAc 9:1); 1H
NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.66-7.63 (m, 4H), 7.44-7.32
(m, 6H), 6.10-5.91 (m, 2H), 5.75-5.70 (m, 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 5.14-5.05
(m, 2H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.30-3.80 (m, 4H), 2.81-2.73 (m, 1H),
2.38-2.25 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.82-1.10 (m, 16H), 1.06 (s,
9H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100.8 MHz, CDCl3): δ = 173.9,
136.3, 135.9 (2C), 135.8 (2C), 133.9 (2C), 130.3, 129.8, 129.7,
127.7, 127.6 (2C), 127.5 (2C), 119.3, 75.3, 73.1, 72.3, 37.2, 36.5,
35.1, 34.7, 30.5, 27.7, 27.2 (3C), 27.0 (3C), 26.4, 24.4, 22.7,
21.0 (2C), 20.8, 19.2; IR(CCl4): ν = 3618,
3070, 2955, 2923, 2850, 1725, 1477, 1459, 1425, 1384, 1365, 1155,
1100, 1080; [α]D 20 = +4.0 (c = 0.35,
EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C39H56NaO4Si: 639.3846
[M + Na]+; found: 639.3860.
-
Beispiel 38
-
Durch
Verfahren wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, werden
die folgenden Verbindungen wie folgt hergestellt: AA
3-Phenyl-acrylsäure
11-Acetoxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
AB
3-(2-Methyl-thiazo1-4-yl)acrylsäure
11-Acetoxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
AC
3-(2-Methyl-oxazol-4-yl)-acrylsäure
11-Acetoxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
AD
3-Pyridin-2-yl-acrylsäure
11-Acetoxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
AE
3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Acetoxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
AF
3-(1-Methyl-1H-imidazo1-4-yl)acrylsäure 11-Acetoxy-7-hydroxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
AG
3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Acetoxy-1-isopropyl-4-methyl-7-oxo-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
AH
3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-arylsäure 7,11-Diacetoxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
AI
3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Acetoxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,8,9,10,11,12,12a-dodecahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
AL
3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 9-Acetoxy-12-isopropyl-15-methyl-tricyclo[9.4.0.0
5,7]pentadec-14-en-3-yl Ester
AM
3-(1-Methyl-1H-imidazo1-4-yl)-acrylsäure 11-Acetoxy-10-hydroxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
AN
3-(1-Methyl-1H-imidazo1-4-yl)-acrylsäure 10,11-Diacetoxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
AO
3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Acetoxy-1-isopropyl-4-methyl-10-oxo-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
AP
3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Acetoxy-1- isopropyl-4-methyl-10-oxo-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
AQ
3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Acetoxy-10-hydroxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
AR
3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 10,11-Diacetoxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
AS
3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Hydroxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
AT
3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Acetoxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
AU
3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Hydroxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
AV
(E)3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure [(1R,4aR,6R,10R,11R,12aR)-11-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-1-isopropyl-10-methoxy-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
AX
(E) 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure [(1R,4aR,6R,10R,11R,12aR)-11-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-1-isopropyl-10-hydroxy-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
AY
3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 1-Isopropyl-11-methoxycarbonylmethylen-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
AW
3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 1-Isopropyl-11-methoxymethylen-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
AZ
3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Ethoxycarbonylmethylen-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
BA
3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Formyl-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
BB
3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Hydroxymethyl-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
BC
3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-(3-Acetoxy-4,5-dihydroxy-tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
BD
4-Isopropyl-1-methyl-11-[3-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-acryloyloxyl-3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl
Ester
BE 7-Hydroxy-4-isopropyl-1-methyl-11-(3-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-acryloyloxyl-3,4,4a,7,10,11,12,12a-octahydro-benzocyclodecen-6-carbonsäure Ethylester
BF 7-Hydroxy-4-isopropyl-1-methyl-11-[3-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-acryloyloxyl-3,4,4a,7,10,11,12,12a-octahydro-benzocyclodecen-6-carbonsäure Ethylester
BG
(E)-3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure (1R,4aR,6R,11R,12aR)-11-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-1-isopropyl-10-oxo-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl]
Ester
BH
(E)-3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure [(1R,4aR,6R,11R,12aR)-11-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-1-isopropyl-10-acetoxy-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl]
Ester