DE60214412T2

DE60214412T2 - Simplifizierte sarcodictyn-derivate als anti-tumor-mittel

Info

Publication number: DE60214412T2
Application number: DE60214412T
Authority: DE
Inventors: Nicola Mongelli; Maria Menichincheri; Marina Ciomei; Cesare Gennari; Joachim Telser; Raphael Beumer
Original assignee: Universita degli Studi di Milano; Pfizer Italia SRL
Current assignee: Universita degli Studi di Milano; Pfizer Italia SRL
Priority date: 2001-09-14
Filing date: 2002-09-06
Publication date: 2007-09-20
Anticipated expiration: 2022-09-07
Also published as: DK1439885T3; US20050038112A1; EP1439885A1; PT1439885E; WO2003024529A1; JP2005519864A; EP1439885B1; DE60214412D1; ES2269768T3; ATE337826T1; GB0122257D0; CA2460244A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue anti-Tumorwirkstoffe, ein Verfahren für ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und die Verwendung von solchen Verbindungen in der Prävention, Kontrolle und Behandlung von Krebs. Die Sarcodictyine A und B wurden 1987 von Pietra et al. aus der Mediterranen Stoloniferan Koralle Sarcodictyon roseum isoliert, während ihre Wirksamkeit gegen Tumore ungefähr ein Jahrzehnt später erkannt wurde, und ihr Paclitaxel-ähnlicher Wirkungsmechanismus entdeckt wurde (Ciomei, M. et al. Proc. Amer. Ass. Canc. Res. 1997, 38, 5 und WO 96 36 335-A1).
In der Zwischenzeit wurde von Fenical et al. über das Diterpenglycosid Eleutherobin aus einer Eleutherobia Spezies der australischen Weichkorallen berichtet, begleitet von der Offenbarung seiner starken Zytotoxizität. Zwei Jahre später, 1997, wurde gezeigt, dass Eleutherobin, ähnlich wie die Sarcodictyine, durch Hemmung der Mitose durch induzierte Tubulinpolymerisation wirkte.
Nun besteht ein starkes Bedürfnis nach vereinfachte Molekülen, welchen dennoch die nützlichen Eigenschaften beibehalten, die oben berichtet sind, und welche die natürlichen Substanzen charakterisieren.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von vereinfachten Sarcodictyinen. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung bereit, welche ein Sarcodictyinderivat der Formel (I) ist
worin:
bei Positionen 8–9 und 11–12 unabhängig eine Einzel- oder Doppelbindung darstellt, -R₁ stellt Sauerstoff (=O) oder einen Rest -OR₇ dar, worin R₇ Wasserstoff darstellt, gerades oder verzweigtes C₁-C₇ Alkanoyl, Benzoyl, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl oder einen Rest der folgenden Formel
worin R₈ ein Aryl oder Heterocyclyl ist;
eins von -R₂ und -R₃ stellt Wasserstoff dar und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Sauerstoff (=O) und einem Rest -OR₉, worin R₉ Wasserstoff, C₁-C₆ Alkanoyl oder Benzoyl darstellt;
wenn
bei Position 11–12 eine Einzelbindung darstellt, dann stellt -R₄ Sauerstoff (=O), Methylen (=CH₂), =CHCOOR₁₀ dar, worin R₁₀ C₁-C₁₀ Alkyl oder Aryl darstellt; =CH (OCH₃) oder einen Rest der Formel -OR₉, worin R₉ wie oben definiert ist;
CH₂OR₁₁, worin R₁₁ Wasserstoff oder einen Zuckerrest darstellt
oder
COR₁₂, worin R₁₂ Wasserstoff, -OH oder -OR₁₀ darstellt, worin R₁₀ wie oben definiert ist;
oder
wenn
bei Position 11–12 eine Doppelbindung darstellt, dann stellt -R₄ einen Rest von Formel -CH₂OR₁₁ oder -COR₁₂, wie oben definiert, dar; -R₅ und -R₆ sind beide Wasserstoff oder wenn
bei Position 8–9 eine Einzelbindung darstellt, zusammengenommen mit den Kohlenstoffen, an welche sie gebunden sind, einen Cyclopropanring bildet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck "C₁-C₁₀ Alkyl" einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylanteil, mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einschließlich zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl.
Der Ausdruck "C₂-C₁₀ Alkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkenylanteil, aus 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und hat zusätzlich eine Doppelbindung mit einer E oder Z Stereochemie, falls anwendbar. Beispiele von Alkenylgruppen umfassen Vinyl, Allyl, Metallyl, Butenyl und Crotyl. Der Ausdruck "Aryl", wie hierin verwendet bezeichnet eine monocyclische oder bicyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe von 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Indanyl; außerdem kann "Aryl", wie hierin verwendet, eine Diphenylgruppe (-C₆H₄-C₆H₅) bezeichnen. Der Ausdruck "C₁-C₇ Alkanoyl", bezeichnet Acylrückstände, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Pivaloyl (PIV) und Pentanoylgruppen.
Der Ausdruck "Heterocyclyl", wie hierin verwendet, bezeichnet einen 3- bis 7-gliedrigen, substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclylring, der mindestens ein Heteroatom enthält, gewählt aus O, S und N, jedes Ringcarbon kann zu einem Carbonyl oxidiert sein, und worin der Heterocyclylring wahlweise zu einem zweiten 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclylring oder ein C₃-C₇ Cycloalkylring oder zu einem Benzen- oder Naphthalenring ankondensiert wird. Beispiele für Heterocyclylgruppen sind Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Tetrahydrothienyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Aziridinyl, Oxiranyl, Azetidinyl, Succinimido, Pyridyl, Piperidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Pyridazinyl, Hexahydropyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Isobenzofuranyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chromenyl, Indolyl, Oxindolyl, Phthalimido, 1-oxo-2-Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Indolizinyl, Isoindolyl, 2-Oxoisoindolyl, 1,2-(Methylendioxy)phenyl, Chinuclidinyl, Hydantoinyl, Saccharinyl, Cinnolinyl, Purinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Dioxanyl, Dithianyl und Azepinyl.
Die am meisten bevorzugten Heterocyclylgruppen sind N-Methyl-imidazolyl, 2-Methyl-thiazolyl, 2-Methyl-oxazolyl und Pyridylgruppe. Vorzugsweise, wenn OR₁₁ ein Zuckerrest ist, hat es die folgende Formel
worin R_a und R_b unabhängig Wasserstoff, eine Hydroxyschutzgruppe oder C₁-C₆ Alkanoyl darstellt.
Substituenten, die sind in den Aryl- oder Heterocyclylgruppen, in irgendeiner der obigen Definitionen von R₁-R₁₀ anwesend sein können, umfassen die folgenden:

– Halo (z. B., Fluor, Brom, Chlor oder Jod);
– Hydroxy;
– Nitro;
– Azido;
– Mercapto (z. B., -SH) und Acetyl oder Phenylacetylester davon (z. B., -SCOCH₃ und -SCOCH₂C₆H₅);
– Amino (z. B., -NH₂ oder -NHR^I oder -NR^IR^II, worin R^I und R^II, welche gleich oder unterschiedlich sind, gerades oder verzweigtes C₁-C₆ Alkyl, Phenyl, Biphenyl (z. B., -C₆H₄-C₆H₅) oder Benzylgruppen sind, wahlweise substituiert durch Hydroxy, Methoxy, Methyl, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Chlor oder Fluor; oder R^I und R^II zusammengenommen mit dem Stickstoffatom an welches sie gebunden sind, bilden einen heterocyclischen Ring, wie beispielsweise Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, Pyperazin oder N-Methylpyperazin;
– Guanidino, z. B., -NHC(=NH)NH₂;
– Formyl (z. B., -CHO);
– Cyano;
– Carboxy (z. B., -COOH) oder Ester davon (z. B., -COOR^I) oder Amide davon (z. B., -CONH₂, -CONHR^I oder -CONHR^IR^II), worin R^I und R^II wie oben definiert sind und einschließlich Morpholin-Amide, Pyrrolidin-Amide und carboxymethylamide -CONHCH₂COOH;
– Sulfo (z. B., -SO₃H);
– Acyl, z. B., -C(O)R^I, worin R^I wie oben definiert ist, einschließlich Monofluoracetyl, Difluoracetyl, Trifluoracetyl;
– Carbamoyloxy (z. B., -OCONH₂) und N-Methylcarbamoyloxy;
– Acyloxy, z. B., -OC(O)R^I, worin R^I wie oben definiert ist oder Formyloxy;
– Acylamino, z. B., -NHC(O)R^I oder -NHC(O)OR^I, worin R^I wie oben definiert ist oder eine Gruppe -(CH₂)_tCOOH), worin t 1, 2 oder 3 ist;
– Ureido, z. B., -NH(CO)NH₂, -NH(CO)NHR^I, -NH(CO)NR^IR^II, worin R^I und R^II wie oben definiert sind, einschließlich -NH(CO)-(4-Morpholino), -NH(CO)-(1-Pyrrolidino), -NH(CO)-(1-Piperazino), -NH(CO)-(4-Methyl-1-piperazino);
– Sulfonamido, z. B., -NHSO₂R^I, worin R^I wie oben definiert ist;
– eine Gruppe -(CH₂)_tCOOH und Ester und Amide davon, z. B., -(CH₂)_tCOOR^I und -(CH₂)_tCONH₂, -(CH₂)_tCONHR^I, -(CH₂)_tCONR^IR^II, worin t, R^I und R^II wie oben definiert sind;
– eine Gruppe -NH(SO₂)NH₂, -NH(SO₂)NHR^I, -NH(SO₂)NR^IR^II, worin R^I und R^II wie oben definiert sind, einschließlich -NH(SO₂)-(4-Morpholino), -NH(SO₂)-(1-Pyrrolidino), -NH(SO₂)-(1-Piperazino), -NH(SO₂)-(4-Methyl-1-piperazino);
– eine Gruppe -OC(O)OR^I, worin R^I wie oben definiert ist;
– eine Gruppe -OR^I, worin R^I wie oben definiert ist, einschließlich -OCH₂COOH;
– eine Gruppe -SR^I, worin R^I wie oben definiert ist, einschließlich -SCH₂COOH;
– eine Gruppe -S(O)R^I, worin R^I wie oben definiert ist;
– eine Gruppe -S(O₂)R^I, worin R^I wie oben definiert ist;
– eine Gruppe -SO₂NH₂, -SO₂NHR^I oder -SO₂NR^IR^II, worin R^I und R^II wie oben definiert sind,
– C₁-C₆ Alkyl oder C₂-C₆ Alkenyl;
– C₃-C₇ Cycloalkyl;
– substituiertes Methyl, gewählt aus Chlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, Azidomethyl, Cyanomethyl, Carboxymethyl, Sulfomethyl, Carbamoylmethyl, Carbamoyloxymethyl, Hydroxymethyl, Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, tert-Butoxycarbonylmethyl und Guanidinomethyl.

Wenn vorhanden, können Carboxy, Hydroxy, Mercapto und Aminogruppen entweder frei oder in einer geschützten Form vorliegen. Geschützte Formen dieser Gruppen sind irgendwelche von denjenigen, die im Fachgebiet allgemein bekannt sind. Vorzugsweise sind Carboxygruppen als die jeweiligen Ester davon geschützt, insbesondere Methyl, Ethyl, tert-Butyl, Benzyl und 4-Nitrobenzylester. Vorzugsweise werden Hydroxygruppen als Silylether, Ether oder Ester davon geschützt, insbesondere Trimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl oder tert-Butyldimethylsilylether, Methoxymethylether, Tetrahydropyranylether, Benzylether, Acetate oder Benzoate. Vorzugsweise werden Mercaptogruppen als Thioether oder Thioester geschützt, insbesondere tert-Butylthioester, Thioacetate oder Thiobenzoate. Vorzugsweise werden Aminogruppen als Carbamate geschützt, zum Beispiel tert-Butoxycarbonylderivate, oder als Amide, zum Beispiel Acetamide und Benzamide.
Wie oben angegeben, stellt die vorliegende Erfindung die Salze von denjenigen Verbindungen von Formel (I) bereit, die Salz-bildende Gruppen haben, insbesondere die Salze der Verbindungen, die eine Carbonsäuregruppe haben, oder die Salze der Verbindungen, die eine basische Gruppe, insbesondere ein Amino, haben. Die Salze sind insbesondere physiologisch verträgliche Salze, zum Beispiel Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze (zum Beispiel Natrium-, Kalium-, Lithium-, Kalzium- und Magnesiumsalze), Ammoniumsalze und Salze mit einem geeigneten organischen Amin oder einer Aminosäure (zum Beispiel Arginin, Procainsalze) und die Additionssalze, die mit geeigneten anorganischen Säuren gebildet werden (zum Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate) oder Carbonsäure- und Sulfonsäure- organische Säuren (zum Beispiel Acetate, Trifluoracetate, Citrate, Succinate, Malonate, Lactate, Tartrate, Fumarate, Maleate, Methansulfonate, p-Toluensulfonate).
Desweiteren sind Hydrate, Solvate von Verbindungen der Formel (I), und physiologisch hydrolysierbare Derivate (d.h. Prodrugs) der Verbindungen von Formel (I) innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Es soll bemerkt werden, daß die R₁, R₂, R₃ und R₄ Substituenten oberhalb oder unterhalb der Ebene sein können, so daß die vorliegende Erfindung alle möglichen Stereoisomere (zum Beispiel Diastereoisomere, Epimere, geometrische Isomere) der Verbindungen der Formel (I) einschließt, ebenso wie ihre racemischen oder optisch aktiven Mischungen, die sich auf diese Substituenten beziehen.
In der bevorzugten Konfiguration ist der Substituent R₁ unterhalb der Ebene:
Ein bevorzugtes Sarcodictyinderivat der vorliegenden Erfindung hat die folgende Formel (Ia)
worin:
bei Positionen 8–9 und 11–12 unabhängig eine Einzel- oder Doppelbindung darstellt,
R₇ stellt einen Rest der folgenden Formel dar
worin R₈ N-Methylimidazolyl, Phenyl, Methyl-Thiazolyl, Methyl-Oxazolyl oder eine Pyridylgruppe darstellt;
eins von -R₂ und -R₃ stellt Wasserstoff dar und das andere ist Wasserstoff oder Sauerstoff (=O), Hydroxy, Acetoxy;
wenn
bei Position 11–12 eine Einzelbindung darstellt, dann stellt -R₄ Sauerstoff (=O), Methylen (=CH₂), =CHCOOR₁₀ dar, worin R₁₀ Methyl oder Ethyl darstellt, =CH(OCH₃), -CHO, Hydroxy, Acetoxy, Pivaloyloxygruppe oder -CH₂OR₁₁, worin R₁₁ Wasserstoff oder einen Zuckerrest der folgenden Formel darstellt
worin R_a und R_b unabhängig Wasserstoff, eine Hydroxyschutzgruppe oder C₁-C₆ Alkanoyl darstellen,
oder
wenn
bei Position 11–12 eine Doppelbindung darstellt, dann stellt -R₄ einen Rest der Formel -CO₂C₂H₅ dar; und
-R₅ und -R₆ beide Wasserstoffatome sind oder wenn
bei Position 8–9 eine Einzelbindung darstellt, zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Cyclopropanring bilden.
Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Erfindung, wie oben definiert, wobei das Verfahren folgendes umfasst:
Das Zyklisieren eines Ringes einer Verbindung gemäß Formel II
worin R_c Wasserstoff, eine Silylschutzgruppe, C₁-C₆ Alkanoyl oder Benzoyl darstellt oder zusammengenommen mit R_e, einen Acetonid-Ring bildet; R_d stellt Wasserstoff, C₁-C₆ Alkanoyl oder Benzoyl dar, oder bildet zusammengenommen mit R_f einen Acetonid-Ring; entweder stellt R_e H dar und R_f stellt entweder OH dar oder ist mit dem angrenzenden OR_d Substituenten verbunden, wie oben definiert, oder R_f stellt H dar und R_e stellt entweder OH dar oder ist verbunden mit dem angrenzenden OR_c Substituenten, wie oben definiert;
und wenn gewünscht, Umwandlung des resultierenden Sarcodictyinderivats der folgenden Formel I'
worin R₁ OR_c ist, R₂ ist R_e, R₃ ist R_f, R₄ ist OR_d, in welchen R_c, R_d, R_e und R wie oben definiert sind und R₅ und R₆ Wasserstoffatome sind, in ein anderes Sarcodicytinderivat der Formel I, wie oben definiert; und/oder, wenn gewünscht, Umwandlung eines Sarcodictyinderivats von Formel I' oder I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; und/oder wenn gewünscht Umwandeln eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von einem Sarcodictyinderivat von Formel I oder I' in die entsprechende freie Verbindung.
Vorzugsweise stellt R_c eine Silylschutzgruppe dar, noch bevorzugter eine t-Butyldiphenylsilylgruppe. Die Ringbildung, um die Verbindung der Formel I' als einzelnes Z Isomer zu ergeben, kann durch die Ring Schluß-Metathese (Ring Closing Metathesis, RCM) Reaktion durchgeführt werden. Insbesondere wird die RCM Reaktion in der Anwesenheit eines geeigneten Katalysators durchgeführt, bevorzugter eines Nolan und Grubbs Katalysators, der zum Beispiel in J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 2674 und in Org. Lett., 1999, 1 953 beschrieben ist. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel I' oder I in eine andere unterschiedliche Endverbindung der Formel I kann in verschiedenen Arten durchgeführt werden, abhängig von den Bedeutungen der Substituenten und der Anwesenheit der ungesättigten Bindungen in dem Ring. Solche Umwandlungen folgen konventionellen Verfahren, welche im Fachgebiet wohl bekannt sind.
Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel I, worin -R₁ einen Rest der Formel
darstellt, worin R₈ wie oben definiert ist, erhalten werden durch Kondensieren einer entsprechenden Verbindung der Formel I oder I', worin -R₁ eine Hydroxygruppe darstellt, mit einer aktivierten Form des geeigneten Derivats der Formel
worin R₈ wie oben definiert ist.
Eine Verbindung der Formel I, worin -R₂, -R₃ oder -R₄ ein Sauerstoffatom =O darstellen, kann erhalten werden aus einer entsprechenden Verbindung gemäß Formel I oder I', wie oben definiert, worin -R₂, -R₃ oder -R₄ eine Hydroxygruppe darstellen, durch Oxidation zum Beispiel mit Dess-Martin-Periodinan, PDC oder PCC oder unter Swern Oxidationsbedingungen (DMSO/Oxalylchlorid), vorausgesetzt, dass die anderen Hydroxygruppen in dem Molekül, falls vorhanden, geschützt werden. Eine Verbindung der Formel I, worin -R₄ ein Sauerstoffatom =O darstellt, kann leicht in eine entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt werden, worin -R₄ Methylen (=CH₂), =CHCOOR₁₀, worin R₁₀ wie oben definiert ist, oder =CH(OCH₃) darstellt, durch Reaktion mit einem geeigneten Wittig Reagenz, wie zum Beispiel Ph₃P=CH₂, bzw. Ph₃P=CHCOOR₁₀, worin R₁₀ wie oben definiert ist, und Ph₃P=CH(OCH₃).
Eine Verbindung der Formel I, worin -R₄ =CH(OCH₃) darstellt, kann dann durch saure Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt werden, worin -R₄ -CHO darstellt, welche umgekehrt wieder entweder mit einem Reduktionsmittel reagiert werden kann, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, worin -R₄ -CH₂OH darstellt, oder mit einem geeigneten Reagenz, wie zum Beispiel NaClO₂ oxidiert werden, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, worin -R₄ COOH darstellt. Eine Verbindung der Formel I, worin -R₄ ein Sauerstoffatom =O darstellt, kann auch in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden, worin -R₄ eine -COOR₁₀ Gruppe darstellt, worin R₁₀ wie oben definiert ist, und die Bindung an Position 11–12 doppelt vorhanden ist durch Behandlung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in der Anwesenheit einer Base, gefolgt von Reaktion des resultierenden Enol-Triflats mit CO und R₁₀-OH, worin R₁₀ wie oben definiert ist, in der Anwesenheit von Palladium-Katalysator und einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, gemäß bekannten Verfahren, wie diejenigen, die in J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1991 (5), 969–979 beschrieben sind. Solche Verbindungen der Formel I, worin -R₄ eine -COOH Gruppe darstellt, und die Bindung an Position 11–12 doppelt ist, kann durch selektive Reduktion in die entsprechenden 11–12 ungesättigten Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, worin -R₄ eine -CH₂OH Gruppe darstellt, zum Beispiel durch Behandlung mit ClCOOEt/NaBH₄.
Eine Verbindung der Formel I' oder I, worin die Bindung an Position 8–9 doppelt ist, kann in die entsprechende Verbindung der Formel I mit einer Einzelbindung an der 8–9 Position und worin R₅ und R₆ Wasserstoffatome sind, durch Hydrierung wie zum Beispiel durch Behandlung mit H₂/(Ph₃P)₃RhCl (Ireland, R, E.; Bey, P. Org. Synth. 1973, 53, 63; Osborn, J. A.; Wilkinson, G. Inorg. Synth. 1977, 28, 77) oder mit Diimid (NH=NH, Org. React. 1991, 40, 91) umgewandelt werden; oder in die entsprechenden Verbindungen der Formel I mit einer Einzelbindung an der 8–9 Position, worin R₅ und R₆ zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie angeheftet sind, einen Cyclopropanring bilden, durch Behandlung mit einem geeigneten Recktanten, wie zum Beispiel einem Zinkcarbenoid (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8139–8140).
Ein Sarcodictyinderivat kann in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umgewandelt werden durch Salzbildung unter Verwendung von konventionellen Techniken. Geeignete Salze schließen diejenigen, die oben erwähnt sind, ein. Eine Verbindung der Formel II kann wie in irgendeinem der folgenden Schemata, in welchen R_c und R_d die oben definierten Bedeutungen haben, hergestellt werden: Schema 1
Die Ausgangsverbindung 1 wurde einer Brownschen stereoselektiven Allylierungsreaktion unterworfen (J. Org. Chem. 1982, 47, 5065), was das oxydierte Stereozentrum der Verbindung 2 erzeugte. Die Allylierungsreaktion schreitet mit guter bis exzellenter Stereokontrolle fort, zugunsten von dem gewünschten Stereoisomer nur durch Auswahl der geeigneten absoluten Stereochemie des alpha-Pinen-abgeleiteten Reagenz [(l-Ipc von (–)-alpha-Pinen oder d-Ipc von (+)-alpha-Pinen]. Nach der Standardalkoholprotektion wie zum Beispiel t-Butyldiphenylsilylierung, führte eine effiziente und wohl etablierte Sequenz von Schritten-Dimethylacetalhydrolyse; Aldehydreduktion; Alkoholmesylierung; Mesylatsubstitution mit Cyanid; Nitrilreduktion zu Aldehyd- zu dem homologierten Aldehyd 7, auf welches dieselbe Allylierungsprozedur, die oben beschrieben ist, angewendet wurde. Die Allylierungsreaktion schreitet an Aldehyd 7 mit guter bis exzellenter Stereokontrolle fort, zugunsten des gewünschten Stereoisomers nur durch auswählen der geeignete absoluten Stereochemie des alpha-Pinen-abgeleiteten Reagenz [(l-Ipc von (–)-alpha-Pinen oder d-Ipc von (+)-alpha-Pinen]. Die Ausgangsverbindungen der Formel 1 sind bekannt oder können von bekannten Verbindungen in einer Art und Weise erhalten werden, die analog ist zu derjenigen, die zum Beispiel in Tetrahedron Lett. 1999, 40, 153 beschrieben ist. Schema 2
Die Zugabe des Oxyallylborans [(l-Ipc von (–)-alpha-Pinen] zu Aldehyd 1 ergab den Alkohol 8 (R_c=H) mit guter bis exzellenter Stereokontrolle. Die Auswahl der entgegengesetzten absoluten Stereochemie des alpha-Pinen-abgeleiteten Reagenz [d-Ipc von (+)-alpha-Pinen] ermöglicht die Ableitung des entgegengesetzten Diastereoisomers (Or_c oben, OCH₂OCH₃ unten).
Der Schutz des sekundären Alkohols als ein tert-Butyldiphenylsilylether, gefolgt von der Reaktionssequenz, die bereits oben für die Umwandlung von 2 in 7 erwähnt wurde (Deprotektion des Acetals, Reduktion des freigesetzten Aldehyds und C₁-Kettenverlängerung über die Substitution des Mesylats durch Cyanid) ergab nach der Reduktion das Aldehyd 13. Zugabe des gewünschten Allylborans ergab den sekundären Alkohol (14, R_d=OH), welcher mit Essigsäureanhydrid geschützt wurde, was das Acetat (14, R_d=COCH₃) ergab. Entschützung der MOM-Gruppe (CH₃OCH₂-) führt zu dem freien Allylalkohol II (R_e=OH). Wie oben angegeben schreitet die Reaktion auch in dieser letzten Allylierung mit guter bis exzellenter Stereokontrolle fort, zugunsten des gewünschten Stereoisomers, lediglich durch Auswählen der geeigneten absoluten Stereochemie des alpha-Pinen-abgeleiteten Reagenz [(l-Ipc von (–)-alpha-Pinen oder d-Ipc von (+)-alpha-Pinen].
Als Alternative wird eine Acetonidgruppe eingeführt, um eine Seitenkette zu erzwingen. Deprotektion des Intermediats und darauf folgender Schutz des resultierenden Diols (II, R_c=H, R_e=OH) ergibt das Acetonid der Formel II, worin R_e und die OR_c Gruppe zusammengenommen einen Acetonid-Ring bilden. Schema 3
Die Verbindungen der Formel II, worin R_f eine Hydroxygruppe ist, werden hergestellt, beginnend mit dem Aldehyd 7 mit der gewünschten Konfiguration durch Reaktionen, die analog sind zu denjenigen, die oben erwähnt sind. Die Verbindungen der Formel II können in das entsprechende Diolderivat umgewandelt werden durch Deprotektion (II, R_d=H, R_f=OH), welches weiter in das Acetonidderivat (II, R_f-OR_d=Acetonid) umgewandelt werden kann.
BIOLOGISCHE TESTS
Cytotoxizität
A2780 Zellen (2000/Auskerbung) wurden in Platten mit vielen Auskerbungen (96 Auskerbungen) in der Anwesenheit von 200 μl des kompletten Mediums RPMI 1640 + 10% FCS eingesetzt. Nach 24 Stunden wurden die Zellen mit den Verbindungen behandelt: die Lösung der Verbindungen (200 ×) wurde in DMSO 100% hergestellt und 1 μl/Auskerbung wurde hinzugefügt. 5 skalare Konzentrationen für jede Verbindung wurden in vier Wiederholungen getestet. Die Zellen wurden bei 37°C, 5% CO₂ für 72 Stunden inkubiert.
Kolorimetrischer Assay (SRB: Sulforhodamin B): Zellkulturen wurden mit Trichloressigsäure fixiert, mit 0,4% SRB aufgelöst in 1% Essigsäure gefärbt. Ungebundener Farbstoff wurde durch vier Waschungen mit 1% Essigsäure entfernt und Protein-gebundener Farbstoff wurde mit 10mM Tris Base extrahiert für die Bestimmung der optischen Dichte in einem 96-Auskerbungen Mikrotiterplatten-Ablesegerät. Die IC₅₀ und IC₉₀ (Konzentration, die die Zellproliferation um 50 oder 90% hemmt) wurden bestimmt durch Datenanalyse in dem Microsoft Excel 97 Programm.
Effekt auf die Zellcyclusprogression
Menschliche Colonkarzinom HCT116 Zellen wurden in Kulturflaschen gesetzt und 24 Stunden nach der Inkubation bei 37°C behandelt. Am Ende der Behandlung (24 oder 48 oder 72 Stunden) wurden die Zellen gezählt und in Propidiumjodid (PI)-Färbelösung (0,1% Natriumcitrat, 0,1% Nonidet P40, 6,5 μg/ml Rnasi A, 50 μg/ml PI) resuspendiert. Nach Inkubation in der Dunkelheit bei Raumtemperatur für mindestens 30 Minuten wurden die Proben dann auf ihren Zellcyclus analysiert auf einem FacScan (Becton Dickinson) Flußcytometer.
Menschliche Colonkarzinom HT29 wurden auch verwendet, um die Cytotoxizität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu studieren. Tabelle 1 Cytotoxizitätstests: IC₅₀ Werte an verschiedenen unterschiedlichen Tumorzell-Linien (A2780; HCT116; HT29)
Mikrotubulus-Anordnungs- und Zerlegungsassay
Schweingehirntubulin wurde durch zwei Anordnungs- und Zerlegungscyclen hergestellt, und es wurde in flüssigem Stickstoff in Mikrotubulus Anordnungspuffer (MAB: 0,1 M MES, 2,5 mM EGTA, 0,5 mM MgSO₄, 0,1 mM EDTA, 0,1 mM DTT pH 6,4) gelagert. Die Anordnung wurde überwacht durch das Verfahren von Gaskin et al. (Gaskin F, Cantor CR, Shelanski M L, 1974,: turbodimere Studien der in vitro Anordnung und Zerlegung von Schweine-Neurotubuli. J. Mo. Biol. 89: 737–758). Die Küvette (1 cm Weg), die 0,5 mg/ml Tubulin und 1 mM GTP enthielt, wurde auf 37°C gebracht und kontinuierliche Trübheitsmessungen wurden bei 340 nm durchgeführt auf einem Spektrophotometer, das mit einem automatischen Aufzeichnungsgerät und einer thermostatisch regulierten Probenkammer ausgestattet war. Nach 30 Min. wurde CaCl₂ (5 mM) hinzugefügt und die Zerlegung wurde für 10 Minuten als verminderte Trübheit überwacht. Skalare Dosierungen von Testverbindungen wurden zu regulären Intervallen von 15 Minuten überwacht.
Daten wurden als Prozentsatz der Wiederanordnung ausgedrückt, die durch die getesteten Verbindungen induziert wurde, und die Dosis, welche die Tubulinanordnung um 50% oder 90% bei 37°C beeinflußte (ED₅₀ und ED₉₀) wurden anhand dieser Kurve berechnet. Tabelle 2. Tubulin-polymisierende Wirksamkeiten: ED₅₀ = wirksame Dosis, die 50% Tubulinpolymerisation induziert; ED₉₀ = wirksame Dosis, die 90% Tubulinpolymerisation induziert
Verbindungen der Formel I der Erfindung zeigen eine verbesserte anti-Tumorwirksamkeit und eine akzeptable Toxizität. Sie sind nützlich als Wirkstoffe gegen Tumoren in der Prävention, Behandlung und/oder Kontrolle von Krebs, zum Beispiel in der Behandlung von Leukämie und festen Tumoren, wie zum Beispiel Colon-, Colorektal-, Eierstock-, Mamma-, Prostata-, Lungen-, Nieren- und auch Melanom-Tumoren. Ein Mensch kann behandelt werden durch ein Verfahren, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung umfasst. Die Erfindung stellt deshalb ein Verfahren bereit zur Behandlung eines Patienten, der einen Wirkstoff gegen Tumoren benötigt, wobei das Verfahren, die Verabreichung einer Verbindung, wie oben definiert umfasst. Der Zustand des Menschen kann somit verbessert werden. Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Erfindung, wie oben beschrieben bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Wirkstoff gegen Tumoren bereit.
Der angenommene Dosisbereich wird von dem Verabreichungsweg und von dem Alter, Gewicht und dem Zustand des behandelten Patienten abhängen. Die Verbindung der Formel (I) wird typischerweise parenteral verabreicht, zum Beispiel intramuskulär, intravenös oder durch Bolusinfusion. Ein geeigneter Dosierbereich ist von 1 bis 1000 mg Äquivalent pro m² Körperoberfläche des aktiven Arzneistoffs, zum Beispiel von 10 bis 500 mg/m².
Die Verbindungen der Formel (I) können in eine pharmazeutische Zusammensetzung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel formuliert werden. Die Erfindung stellt daher weiter eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, welche ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder Träger und einen aktiven Inhaltsstoff, eine Verbindung wie oben definiert umfasst. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung werden durch konventionelle Verfahren hergestellt und werden in einer pharmazeutisch verträglichen Form verabreicht. Zum Beispiel können die festen oralen Formen zusammen mit der aktiven Verbindung Verdünnungsmittel enthalten, zum Beispiel Laktose, Dextrose, Saccharose, Rohrzucker, Zellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Schmiermittel, zum Beispiel Kieselerde, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Kalziumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, zum Beispiel Stärken, arabisches Gummi, Gelatine, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsmittel, zum Beispiel eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolat; brausende Mischungen; Farbstoffe, Süßungsmittel; Befeuchtungsmittel, wie zum Beispiel Lecithin, Polysorbate, Laurylsulphate, und im allgemeinen, nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in einer bekannten Art und Weise hergestellt werden, zum Beispiel durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Zucker-beschichten, oder Filmbeschichtungsprozesse.
Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können zum Beispiel Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
Die Sirupe können als Träger zum Beispiel Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannitol und/oder Sorbitol enthalten.
Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger zum Beispiel ein natürliches Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose, oder Polyvinylalkohol enthalten.
Die Suspension oder die Lösungen für intramuskuläre Injektionen können, zusammen mit der aktiven Verbindung, einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, zum Beispiel steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, zum Beispiel Propylenglykol, und, wenn gewünscht, eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid. Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können, als einen Träger, zum Beispiel steriles Wasser enthalten, oder sie können vorzugsweise in der Form von sterilen, wässerigen, isotonischen Salzlösungen vorliegen, oder sie können als einen Träger Propylenglykol enthalten.
Die Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch verträglichen Träger, zum Beispiel Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureestertensid oder Lecithin enthalten.
Typischerweise werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung formuliert, zum Beispiel durch Auflösung in Wasser für Injektionszwecke oder physiologischer Salzlösung. Beispiel 1 (R)-1-((1R,5R,6R)-6-Dimethoxymethyl-5-isopropyl-2-methyl-cyclohex-2-enyl)-pent-4-en-2-ol
Allylmagnesiumbromid (1M in Et₂O, 610 μl, 0,61 mmol, 1,2 Äqu.) wurde langsam zu einer gerührten 0,86 M Lösung von ^IIpc₂BOMe (^IIpc abgeleitet aus (–)-alpha-Pinen) in THF (830 μl, 0,71 mmol, 1,4 Äqu.), in einem Ofen-getrockneten Schlenck-Rohr unter einer Argonatomosphäre bei 0°C hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, dann auf –78°C gekühlt und eine Lösung von 149 mg (0,51 mmol) von [(1R,5R,6R)-6-Dimethoxymethyl-5-isopropyl-2-methyl-cyclohex-2-enyl]-acetaldehyd, hergestellt wie beschrieben in Ceccarelli S. Et al, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 153, in 2 ml wasserfreiem Ether aufgelöst, tropfenweise durch eine Spritze hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde dann bei –78°C für 6 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und mit 250 μl 6M NaOH und 200 μl 35% H₂O₂ gekühlt. Die Mischung wurde spontan heiß und wurde über Nacht stehen lassen. Das Titelprodukt wurde isoliert und durch intensive Flashchromatographie (Hex/EtOAc 4 + 1), Rf = 0,43. Ertrag: 117 mg (0,39 mmol, 77%) als farbloses Öl gereinigt.
R_f = 0.43 (hexane/EtOAc 4:1); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 5.98-5.77 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.38 (s, 6H), 2.46-1.19 (m, 14H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 136.7, 135.6, 121.1, 116.8, 106.9, 68.4, 54.7, 54.4, 42.9, 40.2, 37.1, 36.0, 34.7, 27.0, 24.4, 22.2, 21.0, 17.1; IR(CCl₄): ν = 3590, 3480, 3064, 2945, 2919, 2820, 1516, 1457, 1438, 1380, 1361, 1155, 1105, 1065, 910; [α]_D ²⁰ = +63.6 (c 1.16, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₁₈H₃₂NaO₃: 319.2249 [M + Na]⁺; found: 319.2241. Beispiel 2 tert-Butyl-[(R)-1-((1R,5R,6R)-6-dimethoxymethyl-5-isopropyl-2-methyl-cyclohex-2-enylmethyl)-but-3-enyloxy]-diphenyl-silan
184 mg (0,62 mmol) der Verbindung, hergestellt in Beispiel 1, wurde in 5 ml trockenem CH₂Cl₂ aufgelöst und Imidazol (211 mg, 3,11 mmol, 5 Äqu.) wurde hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und 318 μl (1,24 mmol, 2,0 Äqu.) TBDPSCl (tert-Butyldiphenyl-silylchlorid) wurde langsam hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 90 Minuten gerührt, dann bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt, bis die Reaktion (TLC Kontrolle) komplett war. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rest wurde Flashchromatographie (Hex/EtOAc 25 + 1) unterzogen, R_f = 0,4 Ertrag: 332 mg (0,62 mmol, Quant.) der Titelverbindung als farbloses Öl.
R_f = 0.40 (hexane/EtOAc 25:1); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 7.78-7.76 (m, 4H), 7.72-7.49 (m, 6H), 5.76-5.59 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.90-4.73 (m, 2H), 4.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.93-1.72 (m, 6H), 1.65 and 1.64 (s, 3H), 1.42-1.22 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 138.6, 136.1 (2C), 136.0 (2C), 135.3, 135.1, 134.8, 129.2 (2C), 127.3 (2C), 127.2 (2C), 120.5, 116.1, 107.6, 72.5, 54.7, 54.6, 42.3, 41.3, 38.1, 35.5, 35.1, 27.1, 27.1 (3C), 24.1, 22.9, 21.5, 19.4, 16.3; IR(CCl₄): ν = 3060, 3040, 2943, 2917, 2840, 1465, 1420, 1381 1320, 1105, 1075, 905; [α]_D ²⁰ = +46.4 (c = 1.04, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₃₄H₅₀NaO₃Si: 557.3427 [M + Na]⁺; found: 557.3413. Beispiel 3 (1R,2R,6R)-2-[(R)-2-(tert-Butyl-diphenyl-silyloxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3-encarbaldehyd
264 mg (0,49 mmol) der Verbindung, hergestellt in Beispiel 2, wurde in 5 ml einer Mischung von AcOH/H₂O/THF 3 + 1 + 1 aufgelöst. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 15 Stunden gerührt, bis TLC Analyse eine komplette Umwandlung (Hex/EtOAc 9 + 1, R_f = 0.68) zeigte. Ether, 5g NaHCO₃ und 10 ml Wasser wurden hinzugefügt und schnelles Rühren wurde fortgesetzt, bis kein Gas mehr erzeugt wurde. Das Produkt wurde mit 3 Anteilen von Ether extrahiert, die kombinierten organischen Schichten getrocknet (Na₂SO₄), das Lösungsmittel wurde destilliert und die reine Titelverbindung wurde erhalten. Ertrag: 242 mg (0,49 mmol, Quant.), farbloses Öl.
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 9.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.71-7.58 (m, 4H), 7.48-7.29 (m, 6H), 5.72-5.51 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.99-4.79 (m, 2H), 3.79-3.69 (m, 1H), 2.43-1.01 (m, 22H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 206.5, 136.1, 135.9 (4C), 134.2, 134.1, 134.0, 129.7, 129.6, 127.6 (2C), 127.5 (2C), 121.6, 117.5, 72.1, 53.1, 41.6, 36.9, 35.7, 35.3, 27.1 (3C), 26.3, 23.8, 22.3, 20.6, 19.3, 16.9; IR(CCl₄): ν = 3060, 2945, 2918, 2842, 2700, 1713, 1465, 1458, 1420, 1382, 1363, 1105, 1061, 910; [α]_D ²⁰ = +28.4 (c = 1.22, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₃₂H₄₄NaO₂Si: 511.3008 [M + Na]⁺; found: 511.2996. Beispiel 4 {(1R,2R,6R)-2-[(R)-2-(tert-Butyl-diphenyl-silyloxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3-enyl}-methanol
242 mg (0,49 mmol) der Verbindung, hergestellt in Beispiel 3, wurde in 2 ml EtOH aufgelöst. 28 mg (0,75 mmol, 1,5 Äqu.) NaBH₄ wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur für 45 Minuten gerührt. Dann wurden weitere 10 mg (0,26 mmol, 0,5 Äqu.) NaBH₄ hinzugefügt und das Rühren wurde für 70 Minuten fortgesetzt. Dann wurde 270 mg (5 mmol) NH₄Cl hinzugefügt, nach 5 Minuten, wurde diese Mischung mit Ether verdünnt. Die ätherische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), über Celite filtriert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hex/EtOAc 4 + 1, R_f = 0,31) gereinigt. Ertrag: 176 mg (0,358 mmol, 73%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
R_f = 0.21 (hexane/EtOAc 25:1); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 7.77-7.57 (m, 4H), 7.45-7.34 (m, 6H), 5.92-5.75 (m, 1H), 5.26 (br s, 1H), 5.05-4.92 (m, 2H), 4.08-3.95 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 10.9, 5.6 Hz, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.30 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.90-0.91 (m, 21H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (75.5 MHz, CDCl₃): δ = 137.4, 136.0 (4C), 135.2, 134.7, 134.4, 129.6 (2C), 127.5 (4C), 121.5, 117.2, 723, 62.4, 41.7, 41.3, 36.9, 36.0, 34.7, 27.1 (4C), 24.1, 23.4, 21.2, 19.4, 16.2; IR(CCl₄): ν = 3615, 3060, 2945, 2918, 2880, 2842, 1422, 1381, 1363, 1105, 1058; [α]_D ²⁰ = +67.5 (c = 0.99, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₃₂H₄₇O₂Si: 491.3345 [M + H]⁺; found: 491.3341. Beispiel 5 Methansulfonsäure (1R,2R,6R)-2-[(R)-2-(tert-Butyl-diphenyl-silyloxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3-enylmethylester
162 mg (0,33 mmol) der Verbindung, hergestellt in Beispiel 4 wurde in 3 ml trockenem CH₂Cl₂ aufgelöst. Die Mischung wurde auf –40°C gekühlt, 91 μl (67 mg, 0,66 mmol, 3 Äqu.) Et₃N und 40 μl (0,50 mmol, 1,5 Äqu.) MsCl (Mesylchlorid) wurde durch eine Spritze hinzugefügt und die Reaktion wurde auf Raumtemperatur über 75 Min. erwärmt. Dann wurde gesättigtes NaHCO₃ hinzugefügt, die wässerige Phase wurde mit 3 Anteilen CH₂Cl₂ extrahiert, die kombinierten organischen Schichten über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel wurde destilliert und das Produkt wurde durch Flashchromatographie (Hex/EtOAc 4 + 1, R_f = 0,63) gereinigt. Ertrag: 188 mg der Titelverbindung (0,33 mmol, Quant.) als falbloses Öl.
R_f = 0.63 (hexane/EtOAc 4:1); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 7.65-7.59 (m, 4H), 7.44-7.30 (m, 6H), 5.88-5.67 (m, 1H), 5.23 (br s, 1H), 5.02-4.88 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.0, 8.5 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.31-2.26 (m, 3H), 2.04-0.99 (m, 19H), 0.82 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (75.5 MHz, CDCl₃): δ = 136.3, 135.9 (4C), 134.7, 134.4 (2C), 129.6 (2C), 127.6 (4C), 121.5, 117.5, 72.1, 70.1, 41.3, 39.0, 37.3, 37.0, 36.3, 34.8, 27.3, 27.1 (3C), 23.7, 23.2, 21.0, 19.4, 17.0; IR(CCl₄): ν = 3070, 2960, 2930, 2858, 1471, 1428, 1389, 1368, 1348, 1329, 1180, 1110, 1062; [α]_D ²⁰ = +58.1 (c = 0.92, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₃₃H₅₂NO₄SiS: 586.3386 [M + NH₄]⁺; found: 586.3368. Beispiel 6 {(1R,2R,6R)-2-[(R)-2-(tert-Butyl-diphenyl-silyloxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3-enyl}-acetonitril
162 mg (285 μmol) der Verbindung, hergestellt in Beispiel 5 wurde in 3 ml trockenem Acetonitril aufgelöst. 56 mg (855 μmol, 3 Äqu.) KCN und 226 mg (855 μmol, 3 Äqu.) 18-Crown-6 wurde hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf 80°C für 6 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand wurde in Hex/EtOAc 9 + 1 aufgelöst und durch Flashchromatographie (Hex/EtOAc 9 + 1, R_f = 0,60) gereinigt, Ertrag: 136 mg (272 μmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
R_f = 0.40 (hexane/EtOAc 14:1); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 7.71-7.69 (m, 4H), 7.47-7.33 (m, 6H), 5.84-5.70 (m, 1H), 5.22 (br s, 1H), 5.05-4.92 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 1H), 2.27-1.27 (m, 15H), 1.05 (s, 9H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 135.8 (4C), 135.4, 134.3, 134.2, 134.1, 129.5 (2C), 127.4 (4C), 121.2, 119.4, 117.6, 71.8, 40.9, 38.5, 36.3, 36.1, 35.9, 27.2, 27.0 (3C), 23.4, 22.8, 20.8, 19.2, 17.8, 17.5; IR(CCl₄): ν = 3070, 2955, 2922, 2890, 2856, 1715, 1470, 1460, 1425, 1388, 1369, 1110, 1070, 915; [α]_D ²⁰ = +66.4 (c = 1.28, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₃₃H₄₅NaNOSi: 522.3168 [M + Na]⁺; found: 522.3179. Beispiel 7 {(1R,2R,6R)-2-[(R)-2-(tert-Butyl-diphenyl-silyloxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3-enyl}-acetaldehyd
136 mg der Verbindung, hergestellt in Beispiel 6 wurde in 3 ml Toluen/Hexan 1 + 2 aufgelöst. Bei –78°C, wurde 2,7 ml (2,7 mmol, 10 Äqu.) DIBAlH (Di-Isobutylaluminiumhydrid, 1,0 M in Hexan) hinzugefügt. Nach Rühren für 45 Min. bei –78°C wurde die Reaktion mit 1,5 ml EtOAc und 5 ml 1 Mischung Weinsäure gekühlt. Extraktion mit 3 Anteilen CH₂Cl₂, Waschen der kombinierten organischen Phasen mit 1N HCl, Trocknen (Na₂SO₄) und Reinigung durch Flashchromatographie (Hex/EtOAc 9 + 1, R_f = 0,60), 107 mg (121 mmol, 78%) der Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
R_f = 0.39 (hexane/EtOAc 14:1); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 9.66 (s, 1H), 7.78-7.71 (in, 4H), 7.457.35 (m, 6H), 5.91-5.71 (m, 1H), 5.26 (br s, 1H), 5.07-4.90 (m, 2H), 3.91 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 2.38-2.03 (m, 5H), 1.99-0.93 (m, 19H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (75.5 MHz, CDCl₃): δ = 203.1, 136.6, 135.9 (4C), 134.6, 134.5, 134.3, 129.6 (2C), 127.5 (4C), 121.3, 117.4, 72.1, 44.2, 41.2, 38.9, 37.0, 36.4, 34.3, 27.4, 27.1 (3C), 23.7, 23.1, 21.2, 19.4, 17.2; IR(CCl₄): ν = 3060, 2943, 2917, 2880, 2842, 2695, 1720, 1465, 1455, 1420, 1382, 1365, 1103, 1095, 1060, 910; [α]_D ²⁰ = +53.3 (c = 1.14, EtOAc). Beispiel 8 (R)-1-{(1R,2R,6R)-2-[(R)-2-(tert-Butyl-diphenyl-silyloxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3-enyl}-pent-4-en-2-ol
Allylmagnesiumbromid (1,0 M in Et₂O, 150 μl, 0,15 mmol, 3 Äqu.) wurde zu einer Lösung von 170 ml (0,17 mmol, 3,3 Äqu) von ¹Ipc2BOMe (¹Ipc abgeleitet aus (–)-alpha-Pinen, 1,0 M in THF) bei 0°C hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Nach 1 Stunde wurde sie auf –78°C gekühlt und eine Lösung von 25 mg (50 μmol) der Verbindung, hergestellt in Beispiel 7, in 200 μl trockener Ether wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde bei –78°C für 3 Stunden und 45 Minuten gerührt, dann wurde sie auf Raumtemperatur erwärmt und mit 200 μl 30% H₂O₂ und 250 μl 6M NaOH gestillt. Das Rühren wurde fortgesetzt bei Umgebungstemperatur für 40 Minuten, Wasser und Ether wurden hinzugefügt und das Produkt wurde durch Extraktion mit 3 Anteilen von Ether, Trocknen (Na₂SO₄) und intensive Flashchromatographie (Hex/EtOAc 4 + 1, R_f = 0,59) isoliert. Ertrag: 15 mg (28 μmol, 55%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl.
R_f = 0.59 (hexane/EtOAc 4:1); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 7.73-7.56 (m, 4H), 7.46-7.27 (m, 6H), 5.91-5.70 (m, 2H), 5.49-4.92 (m, 5H), 4.17-3.89 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 2.51-1.92 (m, 5H), 1.82-1.19 (m, 13H), 1.09 (s, 9H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ⎕ = 136.9, 135.9 (4C), 135.0, 134.9, 134.6, 134.5, 129.5 (2C), 127.4 (4C), 121.1, 118.0, 117.0, 72.2, 68.3, 41.9, 41.5, 38.5, 37.1, 35.8, 35.4, 35.2, 27.1, 27.0 (3C), 23.9, 23.1, 21.2, 19.3, 17.5; IR(CCl₄): ν = 3595, 3078, 2960, 2934, 2899, 2860, 1642, 1475, 1465, 1430, 1389, 1371, 1110, 1069, 917; [α]_D ²⁰ = +38.8 (c = 0.84, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₃₆H₅₂NaO₂Si: 567.3634 [M + Na]⁺; found: 567.3665. Beispiel 9 Essigsäure (R)-1-{(1R,2R,6R)-2-[(R)-2-(tert-Butyl-diphenyl-silyloxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3- enylmethyl}-but-3-enyl Ester
78 mg (0,14 mmol) der Verbindung, hergestellt in Beispiel 8, wurde mit Essigsäureanhydrid (41 μl, 0,44 mmol, 3 Äqu.) und 4-DMAP (4-Dimethylaminopyridin, 2 mg) in 500 μl Pyridin bei 0°C behandelt. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis die Reaktion gemäß TLC (3 Stunden) komplett war. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit gesättigter, wässeriger KHSO₄Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 14 + 1, Rf = 0,65) gereinigt. Ertrag: 75 mg (0,13 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
R_f = 0.58 (hexane/EtOAc 14:1); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 7.99-7.65 (m, 4H), 7.45-7.28 (m, 6H), 5.91-5.62 (m, 2H), 5.19-4.87 (m, 6H), 3.91 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 2.30-2.01 (m, 5H), 1.97 (s, 3H), 1.85-1.14 (m, 11H), 1.06 (s, 9H), 0.95-0.84 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 170.4, 135.8 (4C), 135.0, 134.5, 134.4 (2C), 133.6, 129.4 (2C), 127.3 (4C), 121.1, 117.6, 117.0, 71.9, 71.2, 41.4, 39.2, 39.0, 36.6, 34.8, 33.5, 31.5, 27.2, 27.0 (3C), 23.6, 22.9, 21.1, 20.9, 19.3, 19.2; IR(CCl₄): ν = 3050, 2934, 2911, 2831, 1726, 1460, 1450, 1415, 1375, 1359, 1096, 1090, 1052, 900; [α]_D ²⁰ = +27.9 (c = 1.26, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₃₈H₅₄NaO₃Si: 609.3740 [M + Na]⁺; found: 609.3746. Beispiel 10 11-Acetoxy-1-isopropyl-4-methyl-6-(tert-butyl-diphenyl-silyloxy)-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen
6 mg (10 μmol) der Verbindung, hergestellt in Beispiel 9 wurde in 1 ml trockenem entgastem Dichlormethan aufgelöst. 2 mg (2 μmol, 0,2 Äqu.) RCM Katalysator A wurde in 500 μl trockenem entgastem Dichlormethan aufgelöst und diese Lösung wurde langsam zu der Lösung der Verbindung, hergestellt in Beispiel 9 über 2 Stunden unter einer Argonatomosphäre hinzugefügt. Die Mischung wurde dann über Nacht unter einer Argonatomosphäre gerührt. Ein weiters 1 mg (1 μmol, 0,1 Äqu.) wurde in 250 μl DCM aufgelöst und langsam durch eine Spritzpumpe über 30 Minuten hinzugefügt. Das Rühren bei Umgebungstemperatur wurde fortgesetzt bis kein Ausgangsmaterial durch TLC nachweisbar war. Dann wurde das Lösungsmittel destilliert und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 9 + 1, Rf = 0,53) unterzogen. Ertrag der Titelverbindung: 5 mg (9 μmol, 90%).
R_f = 0.43 (hexane/EtOAc 14:1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.72-7.62 (m, 4H), 7.44-7.33 (m, 6H), 5.86 (dt, J = 11.1, 4.7 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 2.77-2.49 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.05-0.85 (m, 23H), 0.89-0.85 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.77-0.65 (m, 1H), 0.61 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 170.4, 138.5, 135.7 (4C), 134.4 (2C), 129.5 (2C), 127.5 (4C), 126.9 (2C), 120.4, 72.8 (2C), 37.8, 37.0, 36.6, 34.7, 31.9, 31.6, 26.9 (4C), 26.2, 24.2, 23.9, 21.2, 20.9, 19.2, 14.9; IR(CCl₄): ν = 3070, 2958, 2926, 2856, 1740, 1460, 1427, 1368, 1110, 1067; [α]_D ²⁰ = +41.0 (c = 1.26, EtOAc); HRMS [EI (70 eV)]: m/z: calcd for C₃₆H₅₀O₃Si: 558.3529 [M]⁺; found: 558.3532.
Bestimmung der olefinischen ³J_cis Kopplungskonstante (11,5 Hz zwischen den Protonen bei δ = 5,51 und δ = 5,86 ppm) durch ein 400 Mhz H,H-COSY Experiment.
Die Eindeutige Bestimmung der cis Stereochemie der Doppelbindung durch Detektion eines NOE-Kontakts zwischen olefinischen Protonen in einem 400 Mhz NOESY Experiment.
[Mst = C₆H₂-2,4,6-(CH₃)₃]
Dieselbe Reaktion wurde mit dem RCM Katalysator B (7% Mol), in CH₂Cl₂ bei Raumtemperatur wiederholt und nach 168 Stunden wurde die Titelverbindung in 88% Ausbeute isoliert (95% nach Wiedergewinnung des Ausgangsmaterials, Stereochemie der Doppelbindung: 100% Z). Beispiel 11 11-Acetoxy-6-hydroxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen
Eine Lösung der Verbindung, hergestellt in Beispiel 10 (19 mg, 0,034 mmol) in THF (550 μl) wurde mit 1 M TBAF in THF (170 μl, 5 Äqu.) bei Raumtemperatur behandelt. Die Mischung wurde für 16 Stunden gerührt, dann mit pH 7 Phosphatpuffer behandelt und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und verdampft, um eine rohe Mischung zu ergeben, welche durch Flashchromatographie (Hexan-EtOAc 4 + 1) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (10 mg, 94%) zu ergeben.
R_f = 0.27 (hexane/EtOAc 4:1); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 5.72 (dt, J = 11.2, 3.9 Hz, 1H), 5.53 (dt, J = 11.7, 4.0 Hz, 1H), 5.31-5.12 (m, 2H), 4.26-4.19 (m, 1H), 2.85-2.66 (m, 2H), 2.42-1.16 (m, 19H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 170.4, 138.4, 127.9, 126.2, 121.1, 72.6, 71.3, 38.0, 37.4, 36.8, 34.7, 31.9, 31.8, 27.0, 26.4, 24.4, 24.3, 21.2, 21.0, 15.1; IR(CCl₄): ν = 3634, 3621, 2924, 2843, 1739, 1460, 1382, 1364; [α]_D ²⁰ = +4.6 (c = 0.46, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₂₀H₃₂NaO₃: 343.2249 [M + Na]⁺; found: 343.2241.
Herstellungsschritt A: (E)-3-(1H-Imidazol-4-yl)-2-propensäure Ethylester
(E)-3-(1H-Imidazol-4-yl)-2-propensäure (2,0 g, 14,48 mmol) wurde in absolutem EtOH (10 ml), unter N₂ aufgelöst. H₂SO₄ (konz., 1 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde unter Rückfluß für 3 Stunden erwärmt, bis die Lösung klar war. Die Mischung wurde mit gesättigter wässeriger NaHCO₃ Lösung (pH = 7) neutralisiert. Die Lösung wurde mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, um die Titelverbindung (2,19 g, 13,19 mmol, 91%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ = 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CO₂CH₂CH₃), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CO₂CH₂CH₃), 6.44 (d, J = 15.7 Hz, 1H, CH=CH-CO₂CH₂CH₃), 7.29 (s, 1H, Ar- H), 7.60 (d, J = 15.7 Hz, 1H, CH=CH-CO₂CH₂CH₃), 7.71 (s, 1H, Ar-H), 8.30 (br s, 1H, NH).
Herstellungsschritt B (E)-3-(1-Methyl-imidazol-4-yl)-2-propensäure Ethylester
Die Verbindung, hergestellt in dem Herstellungsschritt A (2,19 g, 13,19 mmol) wurde in absolutem CH₃CN (20 ml) unter N₂ aufgelöst. K₂CO₃ (1,0 Äqu., 13,19 mmol, 1,82 g) und MeI (1,0 Äqu., 13,19 mmol, 1,87 g) wurde hinzugefügt. Die Lösung wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Kolben (TLC zeigt das übrige Ausgangsmaterial) gerührt. MeI (0,5 Äqu., 6,60 mmol, 091 g) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde für weitere 48 Stunden bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Kolben (TLC zeigte minimales übriges Ausgangsmaterial) gerührt. CHCl₃ (20 ml) und H₂O (20 ml) wurde hinzugefügt. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit CHCl₃ (2 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie (CH₂Cl₂/EtOH 97:3) gereinigt, um die Titelverbindung (714 mg, 3,96 mmol, 30%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
R_f = 0.55 (CH₂Cl₂/EtOH 97:3); ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ = 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CO₂CH₂CH₃), 3.68 (s, 3H, N-CH₃), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CO₂CH₂CH₃), 6.50 (d, J = 15.7 Hz, 1H, CH=CH-CO₂CH₂CH₃), 7.05 (s, 1H, Ar-H), 7.42 (s, 1H, Ar-H), 7.51 (d, J = 15.7 Hz, 1H, CH=CH-CO₂CH₂CH₃).
Herstellungsschritt C (E)-3-(1-Methyl-imidazol-4-yl)-2-propensäure Natriumsalz
Die Verbindung, hergestellt in dem Herstellungsschritt Beispiel B (187 mg, 1,038 mmol) wurde in THF/H₂O (1:1, 8 ml) aufgelöst. NaOH (1,0 Äqu., 1,038 mmol, 41,5 mg) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur (TLC zeigt das minimale übrige Ausgangsmaterial und der pH war neutral, zwischen 7-8) gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, zusammen mit Genzen (5 × 5 ml) verdampft und bei einer hohen Vakuumentzug getrocknet, um die Titelverbindung als einen grau-weißen Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
¹H-NMR (DMSO-D₆, 200 MHz): δ = 3.60 (s, 3H, N-CH₃), 6.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H, CH=CH-CO₂CH₂CH₃), 6.96 (d, J = 15.7 Hz, 1H, CH=CH-CO₂CH₂CH₃), 7.16 (s, 1H, Ar-H), 7.50 (s, 1H, Ar-H). Beispiel 12 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Acetonxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
Die Verbindung, hergestellt in dem Herstellungsschritt C (15,0 Äqu., 0,515 mmol, 90 mg) wurde in trockenem THF (5 ml) unter Ar aufgelöst. Pivaloylchlorid (15,0 Äqu., 0,515 mmol, 62 mg) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde für 24h bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Kolben gerührt. Die Lösung wurde unter Ar gefiltert, um das ausgefällte NaCl zu trennen, der Niederschlag wurde mit trockenem THF (2 × 5 ml) gewaschen und das Lösungsmittel wurde vorsichtig unter vermindertem Druck verdampft, um das entsprechende rohe gemischte Anhydrid als eine weiße Suspension (geprüft durch ¹H-NMR in CDCl₃) zu ergeben. Der Alkohol, hergestellt in Beispiel 11 (1,0 Äqu., 0,0343 mmol, 11,0 mg) wurde in trockenem CH₂Cl₂ (2 ml) aufgelöst und zu der Lösung des rohen gemischten Anhydrids unter Ar hinzugefügt. NEt₃ (15,0 Äqu., 0,515 mmol, 52 mg) und DMAP (1,0 Äqu., 0,0343 mmol, 4 mg) wurden hinzugefügt und die Lösung wurde für 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 1:4) gereinigt, um die Titel verbindung (9,2 mg, 0,020 mmol, 59%) als ein Öl zu ergeben.
R_f = 0.25 (hexane/EtOAc 1:4); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.74-5.66 (m, 1H), 5.62-5.55 (m, 1H), 5.45-5.39 (m, 1H), 5.34 (br s, 1H), 5.24-5.18 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.88-2.77 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.05-1.26 (m, 12H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 170.4, 166.7, 137.9, 138.4, 135.9, 127.9, 126.4, 122.2, 121.0, 116.4, 73.6, 72.5, 37.5, 37.3, 34.6, 33.5, 32.7, 31.6, 29.6, 29.2, 26.9, 26.2, 24.3, 24.2, 21.2, 20.9, 15.1; IR(CCl₄): ν = 2960, 2850, 1745, 1705, 1640, 1450, 1440, 1380, 1345, 1295, 905; [α]_D ²⁰ = –29 (c = 0.71, EtOAc); HRMS [EI(30 eV)]: m/z: calcd for C₂₇H₃₈N₂O₄: 454.2832 [M]⁺; found: 454.2802.
Beispiel 13
(4R,4aR,6R,11R,12aR)-11-(tert-Butyl-diphenyl-silanoxy)-4-isopropyl-1-methyl-3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-ol
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 10 (30 mg, 0,05 mmol) wurde in MeOH (1 ml) aufgelöst. K₂CO₃ (17 mg, 0,10 mmol) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. H₂O (2 ml) wurde hinzugefügt, die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen NaCl Lösung (2 × 5 ml) gewaschen und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 9:1) gereinigt, um die Titelverbindung (26 mg, 94%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
R_f = 0.25 (hexane/EtOAc 9:1); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 7.74-7.61 (m, 4H), 7.46-7.31 (m, 6H), 5.82 (dt, J = 11.3, 5.1 Hz, 1H), 5.52 (dt, J = 11.3, 5.1 Hz, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.23-4.04 (m, 2H), 2.70-2.49 (m, 2H), 2.33-2.04 (m, 3H), 1.99-1.18 (m, 13H), 1.08 (s, 9H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 138.5, 135.7 (4C), 134.5, 134.4, 129.4 (2C), 127.9, 127.5 (4C), 126.6, 120.4, 72.7, 71.0, 37.9, 37.3, 36.6, 35.5, 33.7, 32.0, 29.1, 27.0 (4C), 24.3, 23.9, 21.0, 19.2, 15.3; IR(CCl₄): ν = 3611, 2942, 2921, 2842, 1472, 1458, 1427, 1389, 1369, 1109, 1067, 909; [α]_D ²⁰ = +25.3 (c = 0.73, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₃₄H₄₈NaO₂Si: 539.3321 [M + Na]⁺; found: 539.3306.
Beispiel 14
(4R,4aR,11R,12aR)-11-(tert-Butyl-diphenyl-silanoxy)-4-isopropyl-1-methyl-3,4a,5,7,10,11,12,12a-octahydro-4H-benzocyclodecen-6-on:
(COCl)₂ (91 mg, 0,72 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (0,5 ml) aufgelöst und auf –60°C gekühlt. DMSO (77 mg, 0,98 mmol) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde für 10 Min. bei –60°C geruht.
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 13 (62 mg, 0,12 mmol) in CH₂Cl₂ (0,5 ml) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde für weitere 30 Min. bei –60°C gerührt. NEt₃ (199 mg, 1,97 mmol) wurde hinzugefügt, der Lösung wurde gestattet auf 0°C über 1 Stunde zu erwärmen und sie wurde zusätzliche 10 Min. bei 0°C gerührt. Eine wässerige Phosphatpufferlösung (3 ml, pH = 7) wurde hinzugefügt, die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 5 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 9:1) gereinigt, um nicht umgesetzte Ausgangsverbindung (9 mg) und die Titelverbindung (50 mg, 81%, 95% nach Rückgewinnung des Ausgangsmaterials) als farbloses Öl zu liefern.
R_f = 0.55 (hexane/EtOAc 9:1); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 7.77-7.59 (m, 4H), 7.47-7.29 (m, 6H), 6.19-6.06 (m, 1H), 5.97-5.84 (m, 1H), 5.06 (br s, 1H), 3.96-3.82 (m, 1H), 3.20-2.87 (m, 3H), 2.32-1.95 (m, 4H), 1.89-1.61 (m, 5H), 1.41-1.18 (m, 5H), 1.07 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 213.0, 139.2, 135.8 (4C), 134.0 (2C), 131.4, 129.7, 129.6, 127.6 (2C), 127.5 (2C), 123.7, 116.7, 73.0, 44.1, 38.7, 36.0, 36.7 (2C), 36.5, 32.1, 27.0 (3C), 26.6, 24.1, 22.6, 21.1, 19.2, 14.3, IR(CCl₄): ν = 3022, 2955, 2922, 2899, 2860, 1708, 1705, 1469, 1427,; [α]_D ²⁰ = +49.0 (c = 0.79, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₃₄H₄₆NaO₂Si: 537.3165 [M + Na]⁺; found: 537.3139.
Beispiel 15
(4R,4aR,11R,12aR)-11-Hydroxy-4-isopropyl-1-methyl-3,4a,5,7,10,11,12,12a-octahydro-4H-benzocyclodecen-6-on
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 14 (16 mg, 0,03 mmol) wurde in THF (0,50 ml) aufgelöst und TBAF (0,06 ml, 0,06 mmol, 1,0 M in THF) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches TBAF (0,06 ml, 0,06 mmol, 1,0 M in THF) wurde dann hinzugefügt und die Lösung wurde für weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine wässerige Phosphatpufferlösung (1,0 ml, pH = 7) wurde hinzugefügt, die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 8:2) gereinigt, um die Titelverbindung (10 mg, Quant.) als ein farbloses Öl zu ergeben.
R_f = 0.17 (hexane/EtOAc 8:2); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 6.01-5.84 (m, 2H), 5.23 (br s, 1H), 4.07-3.93 (m, 1H), 3.24-2.87 (m, 3H), 2.42-2.08 (m, 4H), 1.92-1.01 (m, 11H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ¹³C NMR (75.5 MHz, CDCl₃): δ = 212.8, 139.0, 130.3, 124.6, 119.5, 71.9, 44.2, 39.0, 38.0, 37.1, 37.0, 36.9, 32.1, 26.6, 24.2, 23.3, 21.2, 14.4; IR(CCl₄): ν = 3627, 2960, 2951, 2904, 1709, 1460, 1442, 1389, 1371, 909; [α]_D ²⁰ = –4.7 (c = 0.51, EtOAc).
Beispiel 16
(E)-3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)acrylsäure [(1R,4aR,6R,12aR)-1-isopropyl-4-methyl-11-oxo-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-enyl] Ester
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 15 (9 mg, 0,03 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (2 ml) aufgelöst und zu gemischtem Anhydrid (110 mg, 0,47 mmol) hinzugefügt. NEt₃ (48 mg, 0,47 mmol) und DMAP (4 mg, 0,03 mmol) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde für 3 Tage bei 40°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 1:5) gereinigt, um die Titelverbindung (7 mg, 52%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
R_f = 0.18 (hexane/EtOAc 1:5); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.97-5.88 (m, 2H), 5.26 (br s, 1H), 5.15 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.46-2.14 (m, 4H), 1.94-1.55 (m, 7H), 1.48-1.17 (m, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ¹³C NMR (100.8 MHz, CDCl₃): δ = 212.7, 166.6, 139.1, 139.0. 138.6, 136.0, 130.6, 124.7, 122.3, 119.2, 116.3, 73.7, 44.1, 39.1, 37.0, 36.8 (2C), 34.1, 33.5, 29.7, 26.7, 24.2, 23.1, 21.1, 14.4; IR(CCl₄): ν = 2945, 2920, 2890, 1703, 1640, 1452, 1381, 1390, 1153, 1104, 905; [α]_D ²⁰ = –15.6 (c = 0.34, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₂₅H₃₅N₂O₃: 411.2648 [M + H]⁺; found: 411.2648.
Beispiel 17
(1R,4aR,6R,12aR)-tert-Butyl-(1-isopropyl-4-methyl-11-methylen-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yloxy)-diphenyl-silan
Ph₃PCH₃Br (17 mg, 0,047 mmol) wurde in THF (0,2 ml) aufgelöst. N-BuLi (13 μl, 0,020 mmol, 1,6 M in n-Hexan) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 14 (8 mg, 0,016 mmol) wurde in THF (600 μl) hinzugefügt und die Lösung wurde auf 50°C für 12 Stunden erwärmt. H₂O (2,0 ml) wurde hinzugefügt und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung (8 mg, 94%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
R_f = 0.32 (hexane); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 7.72-7.65 (m, 4H), 7.46-7.33 (m, 6H), 6.03-5.87 (m, 1H), 5.73-5.61 (m, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 16.1, 5.9 Hz, 1H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.19-1.44 (m, 8H), 1.41-1.17 (m, 6H), 1.09 (s, 9H), 0.88 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 5.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 138.4, 135.9 (4C), 134.5 (2C), 133.8, 129.6, 129.5, 128.8, 128.6 (2C), 127.6, 127.5 (2C), 119.2, 111.1, 73.3, 39.4, 37.7, 37.3, 37.1, 36.3, 32.1, 30.7, 27.1 (3C), 26.6, 24.5, 23.1, 21.1 (2C), 19.3; IR(CCl₄): ν = 3070, 3018, 2955, 2925, 2856, 1470, 1459, 1423, 1385, 1366, 1308, 1108, 1071; [α]_D ²⁰ = +68.4 (c = 0.25, EtOAc).
Beispiel 18
(1R,4aR,6R,12aR)-1-Isopropyl-4-methyl-11-methylen-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-ol
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 17 (8 mg, 0,015 mmol) wurde in THF 81,0 ml) aufgelöst und TBAF (73 μl, 0,075 mmol, 1,0 M in THF) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzlich wurde TBAF (73 μl, 0,075 mmol, 1,0 Mischung in THF) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine wässerige Phosphatpufferlösung (1,0 ml, pH = 7) wurde hinzugefügt, die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert und die kombinierten oganischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexane/EtOAc 9:1) gereinigt, um die Titelverbindung (4 mg, Quant.) als ein farbloses Öl zu ergeben.
R_f = 0.28 (hexanes/EtOAc 9:1); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 5.76-5.62 (m, 2H), 5.26 (br s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.24-3.12 (m, 1H), 2.98-2.74 (m, 2H), 2.29-1.67 (m, 9H), 1.61-1.34 (m, 5H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 0.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 1318, 129.8, 127.0, 123.3, 120.0, 111.7, 72.0, 39.7, 37.7, 37.5, 36.9, 36.7, 32.2, 31.1, 26.8, 24.6, 23.6, 21.1 (2C); IR(CCl₄): ν = 3632, 3080, 3024, 2967, 2930, 1461, 1455, 1440, 1389, 1370; [α]_D ²⁰ = +36.4 (c = 0.17, EtOAc).
Beispiel 19
(E)-3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure [(1R,4aR,6R,12aR)-(1-isopropyl-4-methyl-11-methylen-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl] Ester
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 18 (4 mg, 0,0091 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (1,0 ml) aufgelöst und zu gemischtem Anhydrid (51 mg, 0,137 mmol) hinzugefügt. NEt₃ (22 mg, 0,219 mmol) und DMAP (1 mg, 0,008 mmol) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde für 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 1:4) gereinigt, um die Titelverbindung (3 mg, 47%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
R_f = 0.30 (hexane/EtOAc 1:4); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 7.62 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.59 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.74-5.62 (m, 2H), 5.30-5.11 (m, 2H), 5.04 (br s, 1H), 4.72 (br s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.25-2.73 (m, 3H), 2.34-1.55 (m, 7H), 1.44-1.21 (m, 6H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 0.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 164.3, 148.2, 138.2, 135.4, 131.5, 131.3, 129.6, 127.6, 119.7, 113.8, 111.6, 74.7, 39.3, 37.4, 36.9, 36.2, 34.8, 33.7, 30.9, 29.7, 29.5, 26.5, 24.5, 23.4, 21.0 (2C); IR(CCl₄): ν = 3380, 3075, 2956, 2922, 2856, 1766, 1709, 1645, 1460, 1428, 1382, 1368, 1305, 1159, 1099; [α]_D ²⁰ = +6.0 (c = 0.05, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₂₆H₃₇N₂O₂: 409.2855 [M + H]⁺; found: 409.2855.
Beispiele 20 und 21
(2S,3S)-1-{(1R,2R,6R)-2-[(2R)-2-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy) pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3-enyl}-3-methoxymethoxy-pent-4-en-2-ol (20) und (2R,3R)-1-{(1R,2R,6R)-2-[(2R)-2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3-enyl}-3-methoxymethoxy-pent-4-en-2-ol (21)
Methoxymethylallylether (180 mg, 1,75 mmol) in THF (4,0 ml) wurde auf –78°C gekühlt und sec-BuLi (1,10 ml, 1,45 mmol, 1,3 M in Cyclohexan) hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde bei –78°C für 30 Min. gerührt und ¹Ipc₂BOMe (1,60 ml, 1,45 mmol, 0,93 M in THF) wurde dann hinzugefügt. Das Rühren wurde für 1 Stunde aufrecht erhalten, BF₃·Et₂O (263 mg, 1,86 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt durch die Verbindung, hergestellt in Beispiel 7 (293 mg, 0,58 mmol) in THF (2,0 ml). Die Mischung wurde bei –78°C für 5 Stunden gerührt und dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Eine wässerige NaOH Lösung (4,0 ml, 6,0 M) und H₂O₂ (4,0 ml, 35%) wurde dann hinzugefügt und die Mischung wurde über Nacht weiter gerührt. H₂O (5 ml) wurde hinzugefügt und die wässerige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 6:1) gereinigt, um die nicht umgesetzte Ausgangsverbindung (56 mg) und die Titelverbindungen 20 (246 mg, 70%) und 21 (25 mg, 7%) als farblose Öle (Gesamtertrag 77%, 84% nach Rückgewinnung des Ausgangsmaterials, de 82%, 20:21 10:1) zu ergeben.
R_f = 0.43 (hexane/EtOAc 6:1); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 7.95-7.66 (m, 4H), 7.45-7.30 (m, 6H), 5.91-5.51 (m, 2H), 5.32-5.16 (m, 3H), 5.01-4.90 (m, 2H), 4.72 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.35-2.14 (m, 5H), 1.93-1.14 (m, 11H), 1.05 (s, 9H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃): μ = 136.4, 135.9 (4C), 135.1, 134.9, 134.7, 134.6, 129.4 (2C), 127.4 (4C), 120.9, 119.9, 117.0, 93.9, 81.9, 72.2, 71.4, 55.7, 41.3, 39.3, 37.1, 35.8, 34.3, 31.3, 27.5, 27.1 (3C), 23.9, 22.9, 21.2, 19.3, 19.2; IR(CCl₄): ν = 3590, 3078, 2955, 2893, 2860, 1473, 1462, 1430, 1390, 1369, 1152, 1108, 935, 915; [α]_D ²⁰ = +43.8 (c = 0.90, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₃₈H₅₆NaO₄Si: 627.3845 [M + Na]⁺; found: 627.3828; 21: R_f = 0.37 (hexane/EtOAc 6:1); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 7.71-7.60 (m, 4H), 7.47-7.30 (m, 6H), 5.96-5.77 (m, 1H), 5.65-5.49 (m, 1H), 5.38-5.21 (m, 2H), 5.16 (br s, 1H), 5.07-4.92 (m, 2H), 4.73 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.98-3.83 (m, 1H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.46-1.95 (m, 4H), 1.90-0.98 (m, 20H), 0.90-0.87 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 137.3, 135.9 (4C), 135.1, 134.8, 134.7 (2C), 129.4 (2C), 127.4 (4C), 121.9, 120.2, 117.0, 93.7, 82.4, 72.1, 70.3, 55.8, 40.8, 37.5, 37.1, 35.8, 35.4, 31.3, 29.7, 27.0 (3C), 26.8, 24.3, 23.9, 21.1, 19.3; IR(CCl₄): ν = 3600, 3080, 2960, 2938, 2899, 2862, 1475, 1432, 1391, 1372, 1158, 1108, 912; [α]_D ²⁰ = +48.1 (c = 1.09, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₃₈H₅₆NaO₄Si: 627.3846 [M + Na]⁺; found: 627.3860.
Beispiel 22
2,2-Dimethyl-propionsäure {(1S,2S)-1-{(1R,2R,6R)-2-[(2R)-2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3-enylmethyl}-2-methoxymethoxy-but-3-enyl} Ester
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 20 (173 mg, 0,29 mmol) wurde in Pyridin (2,0 ml) aufgelöst. DMAP (4 mg, 0,03 mmol) und PivCl (172 mg, 1,43 mmol) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt. EtOAc (10 ml) wurde hinzugefügt, die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen KHSO₄ Lösung (2 × 10 ml) gewaschen, die kombinierten wässerigen Schichten wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) rückextrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 9:1) gereinigt, um die Titelverbindung (158 mg, 80%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
R_f = 0.52 (hexane/EtOAc 9:1); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 7.71-7.66 (m, 4H), 7.45-7.28 (m, 6H), 5.85-5.59 (m, 2H), 5.29-5.17 (m, 3H), 5.03-4.90 (m, 3H), 4.65 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.09-3.87 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.30-2.12 (m, 3H), 1.85 (br s, 1H), 1.72-1.22 (m, 11H), 1.18 (s, 9H), 1.04 (s, 9H), 0.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 177.6, 135.9 (4C), 135.3, 134.8, 134.6 (2C), 134.1, 129.5 (2C), 127.5 (4C), 121.0, 119.0, 117.2, 94.4, 77.8, 72.2, 71.7, 55.6, 41.4, 39.4, 36.8, 34.8, 32.7, 27.4, 27.3 (3C), 27.2, 27.0 (3C), 23.6, 22.5, 21.0, 20.6, 19.3 (2C); IR(CCl₄): ν = 3061, 2942, 2920, 2882, 2842, 1722, 1455, 1467, 1458, 1423, 1392, 1385, 1362, 1150, 1107, 1098, 909; [α]_D ²⁰ = +25.5 (c = 0.78, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₄₃H₆₄NaO₅Si: 711.4420 [M + Na]⁺; found: 711.4412.
Beispiel 23
2,2-Dimethyl-propionsäure {(1S,2S)-1-{(1R,2R,6R)-2-[(2R)-2-(tert-Butyl-diphenyl-silanoxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyll-cyclohex-3-enylmethyl}-2-hydroxy-but-3-enyl} Ester
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 22 (10 mg, 0,015 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (0,3 ml) aufgelöst und auf –78°C gekühlt. PhSH (2 mg, 0,015 mmol) und BF₃·Et₂O (4 mg, 0,029 mmol) wurde hinzugefügt und der Lösung wurde erlaubt auf –10°C aufzuwärmen und sie wurde bei –10°C für 2 Stunden gerührt. Dann wurde eine gesättigte wässerige NaHCO₃ Lösung (2 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Die Schichten wurden getrennt, die wässerige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 8:2) gereinigt, um die Titelverbindung (6 mg, 64%) als ein farbloses Öl zu liefern.
R_f= 0.54 (hexane/EtOAc 8:2); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 7.71-7.67 (m, 4H), 7.41-7.31 (m, 6H), 5.89-5.72 (m, 2H), 5.34 (br s, 1H), 5.25-5.14 (m, 2H), 5.03-4.91 (m, 3H), 4.08 (br s, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 3H), 2.01-1.22 (m, 14H), 1.18 (s, 9H), 1.04 (s, 9H), 0.93-0.88 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 176.1, 137.1 (2C), 136.4, 135.9 (2C), 135.0 (2C), 134.7, 129.5 (2C), 127.4 (4C), 121.0, 117.2, 116.4, 74.4, 73.4, 72.3, 41.4, 39.2, 36.7, 35.0, 33.3, 28.0, 27.5, 27.3 (3C), 27.0 (3C), 23.8, 22.6, 20.9 (2C), 20.0, 19.3 (2C); IR(CCl₄): ν = 3618, 3582, 3060, 2942, 2918, 2842, 1724, 1472, 1465, 1458, 1421, 1382, 1363, 1149, 1101, 1060, 908; [α]_D ²⁰ = +6.1 (c = 0.56, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₄₁H₆₂NaO₄Si: 669.4315 [M + Na]⁺; found: 669.4299.
Beispiel 24
2,2-Dimethyl-propionsäure [(4R,4aR,6S,7S,11R,12aR)-11-(tert-Butyl-diphenyl-silanoxy)-7-hydroxy-4-isopropyl-1-methyl-3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl] Ester
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 23 (33 mg, 0,05 mmol) wurde in entgastem CH₂Cl₂ (5,1 ml) aufgelöst. Grubbs-II (2 mg, 2,5 μmol) in entgastem CH₂Cl₂ (0,5 ml) wurde langsam hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzlich wurde Grubbs-II (1 mg, 1,3 μmol) in entgastem CH₂Cl₂ (0,2 ml) langsam hinzugefügt und die Mischung wurde für weitere 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Grubbs-II (1 mg, 1,3 μmol) in entgastem CH₂Cl₂ (0,2 ml) wurdelangsam hinzugefügt und die Mischung wurde weiter 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 8:2) gereinigt, um die Titelverbindung (23 mg, 73%) als ein farbloses Öl zu liefern.
R_f = 0.44 (hexane/EtOAc 8:2); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.73-7.65 (m, 4H), 7.47-7.35 (m, 6H), 5.99 (dt, J = 11.5, 5.2 Hz, 1H), 5.58 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 5.14 (br s, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H), 4.77 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.89-1.54 (m, 9H), 1.40-1.05 (m, 23H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 178.1, 137.1, 135.8 (4C), 135.4, 134.8, 134.5 (2C), 129.4 (2C), 127.4 (4C), 121.0, 117.2, 116.4, 74.4, 73.3, 72.2, 41.3, 39.2, 36.6, 34.6, 33.1, 27.7, 27.3 (3C), 26.9 (3C), 23.6, 22.6, 20.9 (2C), 20.0; IR(CCl₄): ν = 3630, 2958, 2925, 2852, 1730, 1425, 1367, 1155, 1112, 908; [α]_D ²⁰ = +17.5 (c = 0.60, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₃₉H₅₆NaO₄Si: 639.3846 [M + Na]⁺; found: 639.3855.
Beispiel 25
2,2-Dimethyl-propionsäure [(4R,4aR,6S,7S,11R,12aR)-11-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-4-isopropyl-7-methoxy-1-methyl-3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl] Ester
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 24 (14 mg, 0,023 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (0,2 ml) aufgelöst. 2,6-Di-tert-Butylpyridin (44 mg, 0,23 mmol) und MeOTf (19 mg, 0,12 mmol) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde für 18 Stunden bei 40°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 9:1) gereinigt, um die Titelverbindung (14 mg, 96%) als ein farbloses Öl zu liefern.
R_f = 0.28 (hexane/EtOAc 9:1); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 7.74-7.60 (m, 4H), 7.54-7.27 (m, 6H), 6.08 (dt, J = 11.4, 5.3 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 5.16-5.01 (m, 2H), 4.29-4.08 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.68-2.49 (m, 1H), 2.35-2.17 (m, 1H), 2.09-0.84 (m, 31H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (75.5 MHz, CDCl₃): δ = 177.7, 138.6, 135.8 (4C), 134.3 (2C), 130.9, 129.6 (2C), 129.2, 127.6 (4C), 120.5, 78.8, 74.8, 72.2, 56.2, 37.6, 37.1, 36.4, 35.3, 32.6, 29.7, 27.2 (3C), 27.0 (3C), 26.9, 26.7, 24.3, 24.1, 21.0 (2C), 19.2; IR(CCl₄): ν = 2948, 2920, 2848, 1723, 1475, 1422, 1385, 1363, 1279, 1155, 1099, 1059; [α]_D ²⁰ = +7.8 (c = 0.77, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₄₀H₅₈NaO₄Si: 653.4002 [M + Na]⁺; found: 653.3986.
Beispiel 26
2,2-Dimethyl-propionsäure [(4R,4aR,6S,7S,11R,12aR)-11-hydroxy-4-isopropyl-7-methoxy-1-methyl-3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl] Ester
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 25 (14 mg, 0,022 mmol) wurde in THF (0,50 ml) aufgelöst und TBAF (0,044 ml, 0,044 mmol, 1,0 M in THF) wurde hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine wässerige Phosphatpufferlösung (1,0 ml, pH = 7) wurde hinzugefügt, die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexane/EtOAc 8:2) gereinigt, um die Titelverbindung (8 mg, 89%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
R_f = 0.11 (hexanes/EtOAc 8:2); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 5.87 (dt, J = 11.6, 5.4 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 5.32 (br s, 1H), 5.12-5.08 (m, 1H), 4.34-4.23 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.48-2.2.31 (m, 1H), 2.25-1.12 (m, 20H), 1.05-0.89 (m, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (100.8 MHz, CDCl₃): δ = 177.6, 137.5, 130.0, 129.5, 121.0, 78.3, 74.7, 70.7, 56.2, 37.8, 37.3, 36.9, 36.6, 35.3, 32.4, 29.6, 27.2 (3C), 26.9, 26.7, 24.4, 21.0 (2C); IR(CCl₄): ν = 3620, 2954, 2923, 2864, 1728, 1478, 1451, 1395, 1386, 1367, 1280, 1160, 1099, 905; [α]_D ²⁰ = –8.4 (c = 0.37, EtOAc).
Beispiel 27
(E)-3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure [(1R,4aR,6R,10S,11S,12aR)-11-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-1-isopropyl-10-methoxy-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl] Ester
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 26 (6 mg, 0,0153 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (1,8 ml) aufgelöst und zu gemischtem Anhydrid (76 mg, 0,325 mmol) hinzugefügt. NEt₃ (33 mg, 0,325 mmol) und DMAP (2 mg, 0,0153 mmol) wurden hinzugefügt und die Lösung wurde für 15 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 1:5) gereinigt, um die Titelverbindung (6 mg, 66%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
R_f = 0.22 (hexane/EtOAc 1:5); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.96-5.89 (m, 1H), 5.52-5.38 (m, 2H), 5.32 (br s, 1H), 5.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.13-1.14 (m, 24H), 0.99-0.87 (m, 2H), 0.85 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 5.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100.8 MHz, CDCl₃): δ = 177.7, 166.6, 139.2, 138.5, 136.1, 135.7, 130.3, 129.6, 122.3, 121.1, 116.3, 79.7, 74.7, 72.9, 56.7, 37.4 (2C), 35.3, 33.5, 33.2, 30.7, 29.6, 29.3, 27.2 (3C), 26.9, 26.6, 24.3, 24.4, 21.0 (2C); IR(CCl₄): ν = 2960, 2931, 2889, 2861, 1731, 1712, 1645, 1481, 1460, 1389, 1300, 1157, 1103; [α]_D ²⁰ = –17.0 (c = 0.33, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₃₂H₅₀NaN₂O₅: 565.3617 [M + Na]⁺; found: 565.3611.
Beispiel 28
2,2-Dimethyl-propionsäure [(4R,4aR,6S,7S,11R,12aR)-7-Acetoxy-11-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-4-isopropyl-1-methyl-3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl] Ester
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 24 (16 mg, 0,026 mmol) wurde in Pyridin (0,5 ml) aufgelöst. Ac₂O (5 mg, 0,052 mmol) und DMAP (kat.) wurden hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. EtOAc (5 ml) wurde hinzugefügt und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen KHSO₄ Lösung (2 × 5 ml) gewaschen, die wässerige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 5 ml) rückextrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 9:1) gereinigt, um die Titelverbindung (12 mg, 71%) als ein farbloses Öl zu liefern.
R_f = 0.69 (hexane/EtOAc 9:1); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 7.69-7.61 (m, 4H), 7.46-7.30 (m, 6H), 6.11-5.87 (m, 2H), 5.45 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 5.22-5.10 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 4H), 1.84-0.89 (m, 30H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ¹³C NMR (75.5 MHz, CDCl₃): δ = 177.5, 170.0, 138.8, 135.7 (4C), 134.1 (2C), 132.1, 129.6, 129.5, 127.6 (2C), 127.5 (2C), 126.5, 120.3, 73.6, 72.0, 71.5, 37.7, 37.3, 36.4, 35.3, 32.9, 29.6, 27.04 (7C), 26.5, 24.3, 24.0 (2C), 21.0, 19.2, 14.5; IR(CCl₄): ν = 3078, 2959, 2938, 2860, 1739, 1732, 1482, 1460, 1430, 1371, 1155, 1112, 1070; [α]_D ²⁰ = +0.6 (c = 0.51, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₄₁H₅₈NaO₅Si: 681.3951 [M + Na]⁺; found: 681.3967.
Beispiel 29
2,2-Dimethyl-propionsäure [(4R,4aR,6S,7S,11R,12aR)-7-acetoxy-11-hydroxy-4-isopropyl-1-methyl-3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl] Ester
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 28 (11 mg, 0,0167 mmol) wurde in THF (0,30 ml) gelöst und TBAF (0,033 ml, 0,0334 mmol, 1,0 M in THF) wurde hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine wässerige Phosphatpufferlösung (1,0 ml, pH = 7) wurde hinzugefügt, die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexane/EtOAc 8:2) gereinigt, um die Titelverbindung (7 mg, 92%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
R_f = 0.15 (hexanes/EtOAc 8:2); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 6.01 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 5.91 (dt, J = 11.4, 5.4 Hz, 1H), 5.47 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 5.29 (br s, 1H), 5.19 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 1H), 4.46-4.24 (m, 1H), 3.08-2.91 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.18-1.22 (m, 17H), 1.18 (s, 9H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (75.5 MHz, CDCl₃): δ = 177.4, 171.1, 138.8, 130.9, 127.3, 120.9, 73.5, 71.3, 70.5, 37.9, 37.4, 36.6, 35.3, 32.7, 29.7, 27.1 (3C), 26.9, 26.4, 24.4, 21.0 (2C), 14.5; IR(CCl₄): ν = 3622, 2957, 2935, 2870, 1745, 1730, 1479, 1452, 1395, 1388, 1369, 1280, 1155; [α]_D ²⁰ = –33.5 (c = 0.39, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₂₅H₄₀NaO₅: 443.2773 [M + Na]⁺; found: 443.2761.
Beispiel 30
(E)-3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)acrylsäure (1R,4aR,6R,10S,11S,12aR)-10-acetoxy-11-(2,2,-dimethyl-propionyloxy)-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl] Ester
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 29 (6 mg, 0,014 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (1,6 ml) aufgelöst und zu gemischtem Anhydrid (50 mg, 0,21 mmol) hinzugefügt. NEt₃ (21 mg, 0,21 mmol) und DMAP (2 mg, 0,014 mmol) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde für 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 1:4) gereinigt, um die Titelverbindung (6 mg, 80%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
R_f = 0.20 (hexane/EtOAc 1:4); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.60 (s, 1H), 7.54 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.59 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.04 (t, J 10.4 Hz, 1H), 5.89 (dt, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 5.55-5.45 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 5.23 (dd, J = 10.1, 6.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.22-1.17 (m, 25H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ¹³C NMR (75.5 MHz, CDCl₃): δ = 177.6, 170.1, 166.7, 138.6, 138.4, 136.1, 130.9, 127.5 (2C), 122.3, 120.9, 116.3, 73.4, 72.8, 71.1, 37.5, 36.5, 35.3, 33.7, 33.5, 30.0, 29.7, 27.2 (3C), 26.8, 26.3, 24.5, 21.0 (3C), 14.5; IR(CCl₄): ν = 2961, 2935, 1742, 1733, 1712, 1648, 1390, 1371, 1155; [α]_D ²⁰ = –39.6 (c = 0.24, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₃₂H₄₇N₂O₆: 555.3434 [M + H]⁺; found: 555.3425.
Beispiel 31
2,2-Dimethyl-propionsäure {(4R,4aR,6S,7S,11R,12aR)-11-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-4-isopropyl-1-methyl-7-[(2'*)- tetrahydro-pyran-2'-yloxy)]-3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro- benzocyclodecen-6-yl} Ester
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 24 (29 mg, 0,047 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (0,4 ml) aufgelöst. Dihydropyran (6 mg, 0,071 mmol) und PPTS (1 mg, 0,005 mmol) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde für 11 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. i-Pr₂O (5 ml) wurde hinzugefügt, die organische Schicht wurde mit einer halbgesättigten NaCl Lösung (2 × 5 ml) gewaschen und die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 14:1) gereinigt, um die Titelverbindung (25 mg, 77%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
R_f = 0.33 (hexane/EtOAc 14:1); ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃, signal doubling due to diastereomers): δ = 7.68-7.61 (m, 4H), 7.38-7.28 (m, 6H), 6.08 + 5.93 (dt, J = 11.6, 5.5 Hz, 1H), 5.59 + 5.32 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 5.18-5.01 (m, 2H), 4.88-4.61 (m, 2H), 4.23-4.10 (m, 1H), 3.94-3.72 (m, 1H), 3.51-3.33 (m, 1H), 2.76-2.57 (m, 1H), 2.35-2.17 (m, 1H), 2.13-1.95 (m, 1H), 1.91-0.95 (m, 36H), 0.80 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.61-0.55 (m, 3H); ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃, signal doubling due to diastereomers): δ = 177.6 + 177.4, 138.9 + 138.8, 135.7 (4C), 134.4 + 134.2 (2C), 132.0, 130.0 + 129.5 (2C), 128.4, 127.9 + 127.5 + 127.4 (4C), 120.2, 99.2 + 93.0, 76.5, 74.9 + 74.6, 72.1 + 70.5, 61.5 + 60.4, 37.7, 37.3, 36.5, 35.4, 32.6, 30.4 + 30.1, 29.6, 27.3 (3C), 27.0 + 26.6 (3C), 26.3, 25.4, 24.3, 23.9, 21.0 (2C), 19.2, 16.7 + 16.3, 14.6; IR(CCl₄): ν = 3062, 2945, 2918, 2844, 1722, 1474, 1465, 1448, 1422, 1381, 1362, 1151, 1107, 1059, 902; [α]_D ²⁰ = –7.2 (c = 1.16, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₄₄H₆₄NaO₅Si: 723.4421 [M + Na]⁺; found: 723.4416.
Beispiel 32
2,2-Dimethyl-propionsäure {(4R,4aR,6S,7S,11R,12aR)-11-hydroxy-4-isopropyl-1-methyl-[(2'*)-7-(tetrahydro-pyran-2'-yloxy)]-3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decyhydro-benzocyclodecen-6-yl} Ester
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 31 (23 mg, 0,033 mmol) wurde in THF (2,0 ml) gelöst und TBAF (165 μl, 0,165 mmol, 1,0 M in THF) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine wässerige Phosphatpufferlösung (1,0 ml, pH = 7) wurde hinzugefügt, die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexane/EtOAc 4:1) gereinigt, um die Titelverbindung (15 mg, Quant.) als ein farbloses Öl zu ergeben.
R_f = 0.10 (hexanes/EtOAc 4:1); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃, signal doubling due to diastereomers): δ = 5.97 + 5.78 (dt, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 5.60 + 5.35 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 5.29-5.01 (m, 2H), 4.93-4.65 (m, 2H), 4.39-4.15 (m, 1H), 4.02-3.73 (m, 1H), 3.55-3.33 (m, 1H), 2.93-2.71 (m, 1H), 2.40-2.22 (m, 1H), 2.17-1.09 (m, 29H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.62 + 0.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (100.8 MHz, CDCl₃, signal doubling due to diastereomers): δ = 177.5, 133.8, 129.2, 126.6, 120.9 + 120.8, 99.3 + 93.1, 76.5, 74.9 + 74.7, 70.7 + 70.4, 61.5 + 60.6, 37.9 + 37.8, 37.4, 36.6, 35.5, 32.4, 30.4 + 30.2, 27.4, 27.3 (3C), 27.2, 26.9, 26.7 + 26.3, 25.5 + 25.4, 24.5, 21.1 (2C), 18.7 + 18.4; IR(CCl₄): ν = 3620, 3440, 2950, 2865, 1723, 1477, 1451, 1392, 1385, 1365, 1279, 1155, 1110, 1072, 1050, 905; [α]_D ²⁰ = –36.1 (c = 0.75, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₂₈H₄₆NaO₅: 485.3243 [M + Na]⁺; found: 485.3238.
Beispiel 33
3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure {(1R,4aR,6R,10S,11S,12aR)-11-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-1-isopropyl-4-methyl-10-[(2'*)-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)]-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl} Ester
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 32 (15 mg, 0,032 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (2,0 ml) aufgelöst und zu gemischtem Anhydrid (118 mg, 0,494 mmol) hinzugefügt. NEt₃ (50 mg, 0,494 mmol) und DMAP (4 mg, 0,032 mmol) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 1:4) gereinigt, um die Titelverbindung (12 mg, 61%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
R_f = 0.15 (hexane/EtOAc 1:4); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, signal doubling due to diastereomers): δ = 7.62 (s, 1H), 7.57 + 7.53 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.56 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.94 + 5.75 (dt, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 5.45-5.37 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.23-5.08 (m, 1H), 4.92 + 4.78 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.90-4.85 + 4.68-4.65 (m, 1H), 3.99-3.92 + 3.84-3.77 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.57-3.47 + 3.45-3.38 (m, 1H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.17-1.38 (m, 15H), 1.33-1.18 (m, 12H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.67-0.61 (m, 3H); ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃, signal doubling due to diastereomers): δ = 177.2, 166.5, 137.9, 135.2, 130.9 + 130.8, 129.4, 126.7, 122.1, 120.8, 117.0, 99.3 + 93.3, 74.7 + 74.5, 73.1, 70.2, 61.5 + 60.8, 37.4, 36.6, 35.4, 33.7, 30.3, 29.6, 27.3 (3C), 27.0, 26.8, 26.5, 26.2, 25.4, 24.5, 24.3, 21.0 (2C), 19.0 + 18.7, 14.6; IR(CCl₄): ν = 2959, 2877, 1725, 1709, 1645, 1481, 1452, 1385, 1398, 1156, 1113, 909; [α]_D ²⁰ = –44.4 (c = 0.59, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₃₂H₅₃N₂O₆: 597.3904 [M + H]⁺; found: 597.3900.
Beispiel 34
3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure (1R,4aR,6R,10S,11S,12aR)-11-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-10-hydroxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl] Ester
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 33 (13 mg, 0,022 mmol) wurde in EtOH (2,0 ml, 80%) aufgelöst. PTSA (0,8 mg, 0,0044 mmol) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. EtOAc (5 ml) wurde hinzugefügt, die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen NaHCO₃ Lösung (2 × 5 ml), dann mit einer gesättigten wässerigen NaCl Lösung (5 ml) gewaschen und wurde dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie (EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung (7 mg, 82%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
R_f = 0.16 (EtOAc); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.67 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.77 (dt, J = 11.5, 5.3 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 4.84 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.51-1.71 (m, 11H), 1.62-1.36 (m, 3H), 1.35-1.15 (m, 10H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (100.8 MHz, CDCl₃): δ = 178.5, 166.5, 138.9, 137.7, 135.1, 131.4, 128.2, 122.4, 121.1, 117.2, 77.7, 73.1, 70.4, 69.5, 37.4, 33.9, 33.1, 30.1, 29.7, 27.3 (3C), 27.2, 26.9, 26.8, 24.4, 24.3, 21.0 (2C), 19.1; IR(CCl₄): ν = 3620, 3240, 2957, 2922, 2865, 1709, 1643, 1478, 1455, 1385, 1367, 1322, 1297, 1155, 1109, 1043, 908; [α]_D ²⁰ = –45.0 (c = 0.28, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₃₀H₄₅N₂O₅: 513.3329 [M + H]⁺; found: 513.3321.
Beispiel 35
2,2-Dimethyl-propionsäure {(1R,2R)-1-{(1R,2R,6R)-2-[(2R)-2-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3-enylmethyl}-2-methoxymethoxy-but-3-enyl} Ester
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 21 (26 mg, 0,043 mmol) wurde in Pyridin (1,0 ml) aufgelöst. DMAP (1 mg, 0,004 mmol) und PivCl (26 mg, 0,215 mmol) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt. EtOAc (5 ml) wurde hinzugefügt, die organische Schicht wurde mit gesättigter wässerigen KHSO₄ Lösung (2 × 5 ml) gewaschen, die kombinierten wässerigen Schichten wurden mit EtOAc (3 × 5 ml) rückextrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 9:1) gereinigt, um die Titelverbindung (27 mg, 91%) als ein farbloses Öl zu liefern.
R_f = 0.71 (hexane/EtOAc 9:1); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 7.67-7.59 (m, 4H), 7.42-7.28 (m, 6H), 6.03-5.91 (m, 1H), 5.87-5.76 (m, 1H), 5.31-4.95 (m, 6H), 4.63 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.04-3.89 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 3H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.87-0.80 (m, 28H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 173.7, 137.4, 135.9 (4C), 135.1, 134.9, 134.6, 134.3, 129.4, 129.3, 127.4 (2C), 127.3 (2C), 121.8, 119.2, 117.2, 94.3, 78.5, 71.8, 71.5, 55.7, 40.3, 37.2, 37.0, 35.8, 35.6, 29.7, 28.8, 27.3 (3C), 27.1 (4C), 24.3, 23.8, 21.0 (2C), 19.3; m (CCl₄): ν = 2935, 2905, 2867, 2830, 1728, 1431, 1372, 1159, 1107, 910; [α]_D ²⁰ = +52.7 (c = 0.77, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₄₃H₆₄NaO₅Si: 711.4421 [M + Na]⁺; found: 711.4406.
Beispiel 36
2,2-Dimethyl-propionsäure {(1R,2R)-1-{(1R,2R,6R)-2-[(2R)-2-(tert-Butyl-diphenyl-silanoxy)-pent-4-enyl]-6-isopropyl-3-methyl-cyclohex-3-enylmethyl}-2-hydroxy-but-3-enyl} Ester
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 35 (32 mg, 0,046 mmol) wurde aufgelöst in CH₂Cl₂ (0,5 ml) und auf –78°C gekühlt. PhSH (10 mg, 0,093 mmol) und BF₃·Et₂O (13 mg, 0,093 mmol) wurde hinzugefügt und der Lösung wurde erlaubt auf –10°C über 3 Stunden aufzuwärmen und sie wurde bei –10°C für 2 Stunden gerührt. PhSH (5 mg, 0,046 mmol) und BF₃·Et₂O (7 mg, 0,046 mmol) wurde wieder hinzugefügt und die Lösung wurde bei –10°C für 1 weitere Stunde gerührt. Dann wurde eine gesättigte wässerige NaHCO₃ Lösung (1 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Die Schichten wurden getrennt, die wässerige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Hexan/ EtOAc 9:1) gereinigt, um die Titelverbindung (19 mg, 63%) als farbloses Öl zu liefern.
R_f = 0.40 (hexane/EtOAc 9:1); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 7.74-7.63 (m, 4H), 7.48-7.28 (m, 6H), 6.05-5.68 (m, 2H), 5.36-4.88 (m, 6H), 4.08-3.89 (m, 2H), 2.41-2.18 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.84-0.82 (m, 31H), 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (75.5 MHz, CDCl₃): δ = 178.3, 137.3, 137.1, 135.9 (4C), 135.1, 134.6 (2C), 129.5 (2C), 127.4 (4C), 121.7, 117.3, 116.3, 74.3, 73.1, 71.6, 40.5, 37.4, 36.7, 35.6, 35.3, 29.7, 28.7, 27.2 (3C), 27.1 (4C), 24.0, 23.7, 21.0 (2C), 19.3; IR(CCl₄): ν = 3580, 3066, 2951, 2922, 2850, 1724, 1425, 1384, 1365, 1152, 1107, 905; [α]_D ²⁰ = +70.7 (c = 0.81, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₄₁H₆₀NaO₄Si: 667.4159 [M + Na]⁺; found: 667.4128.
Beispiel 37
2,2-Dimethyl-propionsäure [(4R,4aR,6R,7R,11R,12aR)-11-(tert-Butyl-diphenyl-silanoxy)-7-hydroxy-4-isopropyl-1-methyl-3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl] Ester
Die Verbindung, hergestellt in Beispiel 36 (18 mg, 0,028 mmol) wurde in entgastem CH₂Cl₂ (2,3 ml) aufgelöst. Grubbs-II (1 mg, 1,4 μmol) in entgastem CH₂Cl₂ (0,5 ml) wurde langsam hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Grubbs-II (1 mg, 1,4 μmol) in entgastem CH₂Cl₂ (0,2 ml) wurde langsam hinzugefügt und die Mischung wurde für weitere 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Grubbs-II (1 mg, 1,3 μmol) in entgastem CH₂Cl₂ (0,2 ml) wurde langsam hinzugefügt und die Mischung wurde für 1 weiteren Tag bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchrornatographie (Hexan/tOAc 9:1) gereinigt, um die nicht umgesetzte Ausgangsverbindung (4 mg) und die Titelverbindung (10 mg, 55%, 66% nach Rückgewinnung des Ausgangsmaterials) als ein farbloses Öl zu liefern.
R_f = 0.20 (hexane/EtOAc 9:1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.66-7.63 (m, 4H), 7.44-7.32 (m, 6H), 6.10-5.91 (m, 2H), 5.75-5.70 (m, 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 5.14-5.05 (m, 2H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.30-3.80 (m, 4H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.82-1.10 (m, 16H), 1.06 (s, 9H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (100.8 MHz, CDCl₃): δ = 173.9, 136.3, 135.9 (2C), 135.8 (2C), 133.9 (2C), 130.3, 129.8, 129.7, 127.7, 127.6 (2C), 127.5 (2C), 119.3, 75.3, 73.1, 72.3, 37.2, 36.5, 35.1, 34.7, 30.5, 27.7, 27.2 (3C), 27.0 (3C), 26.4, 24.4, 22.7, 21.0 (2C), 20.8, 19.2; IR(CCl₄): ν = 3618, 3070, 2955, 2923, 2850, 1725, 1477, 1459, 1425, 1384, 1365, 1155, 1100, 1080; [α]_D ²⁰ = +4.0 (c = 0.35, EtOAc); HRMS (ESI): m/z: calcd for C₃₉H₅₆NaO₄Si: 639.3846 [M + Na]⁺; found: 639.3860.
Beispiel 38
Durch Verfahren wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, werden die folgenden Verbindungen wie folgt hergestellt: AA 3-Phenyl-acrylsäure 11-Acetoxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
AB 3-(2-Methyl-thiazo1-4-yl)acrylsäure 11-Acetoxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
AC 3-(2-Methyl-oxazol-4-yl)-acrylsäure 11-Acetoxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
AD 3-Pyridin-2-yl-acrylsäure 11-Acetoxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
AE 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Acetoxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
AF 3-(1-Methyl-1H-imidazo1-4-yl)acrylsäure 11-Acetoxy-7-hydroxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
AG 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Acetoxy-1-isopropyl-4-methyl-7-oxo-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
AH 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-arylsäure 7,11-Diacetoxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
AI 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Acetoxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,8,9,10,11,12,12a-dodecahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
AL 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 9-Acetoxy-12-isopropyl-15-methyl-tricyclo[9.4.0.0^5,7]pentadec-14-en-3-yl Ester
AM 3-(1-Methyl-1H-imidazo1-4-yl)-acrylsäure 11-Acetoxy-10-hydroxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
AN 3-(1-Methyl-1H-imidazo1-4-yl)-acrylsäure 10,11-Diacetoxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
AO 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Acetoxy-1-isopropyl-4-methyl-10-oxo-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
AP 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Acetoxy-1- isopropyl-4-methyl-10-oxo-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
AQ 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Acetoxy-10-hydroxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
AR 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 10,11-Diacetoxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
AS 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Hydroxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
AT 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Acetoxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
AU 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Hydroxy-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
AV (E)3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure [(1R,4aR,6R,10R,11R,12aR)-11-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-1-isopropyl-10-methoxy-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
AX (E) 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure [(1R,4aR,6R,10R,11R,12aR)-11-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-1-isopropyl-10-hydroxy-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
AY 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 1-Isopropyl-11-methoxycarbonylmethylen-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester

AW 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 1-Isopropyl-11-methoxymethylen-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
AZ 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Ethoxycarbonylmethylen-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
BA 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Formyl-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
BB 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-Hydroxymethyl-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
BC 3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure 11-(3-Acetoxy-4,5-dihydroxy-tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)-1-isopropyl-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
BD 4-Isopropyl-1-methyl-11-[3-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-acryloyloxyl-3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl Ester
BE 7-Hydroxy-4-isopropyl-1-methyl-11-(3-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-acryloyloxyl-3,4,4a,7,10,11,12,12a-octahydro-benzocyclodecen-6-carbonsäure Ethylester
BF 7-Hydroxy-4-isopropyl-1-methyl-11-[3-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-acryloyloxyl-3,4,4a,7,10,11,12,12a-octahydro-benzocyclodecen-6-carbonsäure Ethylester
BG (E)-3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure (1R,4aR,6R,11R,12aR)-11-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-1-isopropyl-10-oxo-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl] Ester
BH (E)-3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-acrylsäure [(1R,4aR,6R,11R,12aR)-11-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-1-isopropyl-10-acetoxy-4-methyl-1,2,4a,5,6,7,10,11,12,12a-decahydro-benzocyclodecen-6-yl] Ester

Claims

Eine Verbindung, die ein Sarcodictyinderivat ist, welches die Formel I hat:
worin:
an Positionen 8–9 und 11–12 unabhängig eine Einzel- oder Doppelbindung darstellt, -R₁ stellt Sauerstoff (=O) oder einen Rest -OR₇ dar, worin R₇ Wasserstoff darstellt, gerades oder verzweigtes C₁-C₇ Alkanoyl, Benzoyl, C₁-C₁₀ Alkyl, C₂-C₁₀ Alkenyl oder einen Rest mit der Formel
worin R₉ ein Aryl oder Heterocyclyl ist; eines von -R₂ und -R₃ stellt Wasserstoff dar und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Sauerstoff (=O) und einem Rest -OR₉, worin R₉ Wasserstoff, C₁-C₆ Alkanoyl oder Benzoyl darstellt; wenn
an Position 11–12 eine Einzelbindung darstellt, dann stellt -R₄ Sauerstoff (=O), Methylen (=CH₂), =CHCOOR₁₀ dar, worin R₁₀ C₁-C₁₀ Alkyl oder Aryl darstellt; =CH (OCH₃) oder einen Rest der Formel -OR₉, worin R₉ wie oben definiert ist; -CH₂OR₁₁, worin R₁₁ Wasserstoff oder einen Zuckerrest darstellt oder -COR₁₂, worin R₁₂ Wasserstoff, -OH oder -OR₁₀ darstellt, worin R₁₀ wie oben definiert ist; oder wenn
an Position 11–12 eine Doppelbindung darstellt, dann stellt -R₄ einen Rest der Formel -CH₂OR₁₁ oder -COR₁₂ dar, wie oben definiert; -R₅ und -R₆ sind beide Wasserstoff oder bilden, wenn
an Position 8–9 eine Einzelbindung darstellt, zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Cyclopropanring; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Eine Verbindung gemäß Anspruch I, worin das Sarcodictyinderivat die Formel Ia hat
worin:
an Positionen 8–9 und 11–12 unabhängig eine Einzel- oder Doppelbindung darstellt, R₇ stellt einen Rest der folgenden Formel dar
worin R₈ N-Methylimidazolyl, Phenyl, Methyl-Thiazolyl, Methyl-Oxazolyl oder eine Pyridylgruppe ist; eins von -R₂ und -R₃ stellt Wasserstoff dar und das andere ist Wasserstoff oder Sauerstoff (=O), Hydroxy oder Acetoxy; wenn
an Position 11–12 eine Einzelbindung darstellt, dann stellt -R₄ Sauerstoff (=O), Methylen (=CH₂), =CHCOOR₁₀ dar, worin R₁₀ Methyl oder Ethyl, =CH(OCH₃), -CHO darstellt; Hydroxy, Acetoxy, Pivaloyloxy oder -CH₂OR₁₁, worin R₁₁ Wasserstoff oder einen Zuckerrest der folgenden Formel darstellt:
worin R_a und R_b unabhängig Wasserstoff, eine Hydroxyschutzgruppe oder C₁-C₆ Alkanoyl darstellen, oder wenn
an Position 11–12 eine Doppelbindung darstellt, dann stellt -R₄ einen Rest der Formel -CO₂C₂H₅ dar; und -R₅ und -R₆ sind beide Wasserstoff oder bilden, wenn
an Position 8–9 eine Einzelbindung darstellt, zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Cyclopropanring.
Eine Verbindung wie in Anspruch 2 beansprucht, worin der Substituent OR₇ in Formel Ia unter der Ebene ist, und der Substituent R₄ über der Ebene ist; R₂ und R₃ sind Wasserstoff und R₈ ist N-Methylimidazolyl.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Verfahren Zyklisieren einer
worin R_c Wasserstoff, eine Silylschutzgruppe, C₁-C₆ Alkanoyl oder Benzoyl darstellt, oder zusammengenommen mit R_e einen Acetonidring bildet; R_d stellt Wasserstoff, C₁-C₆ Alkanoyl oder Benzyol dar, oder bildet zusammengenommen mit R_f einen Acetonidring; entweder stellt R_e H dar und R_f stellt entweder OH dar oder ist gebunden an den angrenzenden OR_d Substituenten, wie oben definiert, oder R_f stellt H dar und R_e stellt entweder OH dar oder ist gebunden an den angrenzenden OR_c Substituenten, wie oben definiert; und, wenn gewünscht, Umwandeln eines resultierenden Sarcodictyinderivats der Formel I'
worin R₁ OR_c ist, R₂ R_e ist, R₃ R_f ist, R₄ OR_d ist, in welchen R_c, R_d, R_e und R_f wie oben definiert sind und R₅ und R₆ sind Wasserstoff, in ein anderes Sarcodictyinderivat der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, und/oder, wenn gewünscht, Umwandeln eines Sarcodictyinderivats der Formel I' oder I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; und/oder, wenn gewünscht, Umwandeln eines pharmazeutisch verträglichen Salzes eines Sarcodictyinderivats der Formel I oder I' in die entsprechende freie Verbindung.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 4, worin die Zyklisierung durch die Ring-schließende Metathese- (Ring Closing Metathesis, RCM) Reaktion durchgeführt wird.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 5, worin die RCM Reaktion in der Anwesenheit eines Nolan und Grubb's Katalysators durchgeführt wird.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder Träger, und als einen aktiven Bestandteil, eine Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, umfaßt.
Eine Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, für die Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie oder Prophylaxe.
Eine Verbindung wie in Anspruch 8 beansprucht, für die Verwendung als ein anti-Tumorwirkstoff.
Verwendung einer Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in der Herstellung eines Medikaments für die Verwendung als ein anti-Tumorwirkstoff.
Verwendung einer Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in der Herstellung eines Medikaments für die Verwendung in der Behandlung von Leukämie oder einem festen Tumor.