DE69306278T2 - Tetrahydrothiophenederivate - Google Patents

Tetrahydrothiophenederivate

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Description

    Technisches Gebiet der Erfindung:
  • Die Erfindung betrifft neuartige Tetrahydrothiophenderivate, die zur Behandlung von verschiedenartigen Immunstörungen, wie beispielsweise Immunschwäche und Autoimmunkrankheiten, verwendbar sind, sowie synthetische Zwischenprodukte davon.
    • Hintergrund der Erfindung:
  • Es gibt viele aktive Untersuchungen hinsichtlich der Mechanismen und therapeutischen Stoffe für verschiedene Immunstörungen oder Immunschwächung, die durch karzinomhemmende Arzneimittel verursacht werden. Es ist bekannt, daß Thymulin, ein in der Thymusdrüse produziertes Nonapeptid, einen Komplex mit Zink bildet und eine geschwächte Abwehrlage verbessert. (Med. Oncol. & Tumor Pharmacother. 6, 25-29, 1989).
  • Bei der praktischen Anwendung von Thymulin bleiben jedoch viele Probleme. Infolge einer kleinen Ausbeute in der Thymusdrüse ist zum Beispiel die Verfügbarkeit von Thymulin eingeschränkt und dessen Wirkungsdauer kurz, weil Thymulin durch kärpereigene Enzyme leicht abgebaut wird.
  • Deshalb sind synthetische Verbindungen erwünscht, die eine langandauernde Wirksamkeit haben und in großer Menge hergestellt werden kännen Als solche synthetische Verbindungen werden Lacton- oder Lactamverbindungen vorgeschlagen, die zwei intramolekulare Schwefelatome in den Seitenketten aufweisen (PCT/JP92/00002). Wie in der PCT-Anmeldung dargestellt, zeigen die Lacton- oder Lactamverbindungen ausgezeichnete dem Thymulin ähnliche Wirksamkeiten.
  • Es ist ferner erwünscht, andere verwendbare Verbindungen wie beispielsweise unterschiedliche heterocyclische Verbindungen zu erforschen.
  • Die Erfinder konzentrierten sich auf Lactonderivate, die zwei Schwefelatome in ihren Seitenketten aufweisen, die in der Druckschrift PCT/JP92/00002 offenbart wurden, untersuchten die Aufnahme eines Schwefelatoms in ein Ringsystem, und es gelang ihnen, neue Tetrahydrothiophenderivate zu erhalten, die ausgezeichnete dem Thymulin ähnliche Wirksamkeiten aufweisen.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung:
  • Die Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel [I] und deren pharmazeutisch verwendbare Salze sowie ein durch die Formel [II] dargestelltes synthetisches Zwischenprodukt und deren pharmazeutisch verwendbare Salze,
  • wobei
  • R¹ Wasserstoff oder ein niederes Alkyl ist;
  • R² Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für Thiole ist;
  • R³ Hydroxy, ein Rest einer Ester-Gruppe oder Rest einer Amido- Gruppe ist;
  • A ein gerades oder verzweigtes niederes Alkylen ist und das Schwefelatom in der Seitenkette direkt mit -CO- verbunden sein kann, um einen Thiolactonring zu bilden.
  • Dasselbe wird nachstehend angewandt.
  • Der Begriff "Schutzgruppe des Thiols" soll herkömmliche Schutzgruppen bezeichnen, beispielsweise niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkanoyl, Phenyl mit niederem Alkyl, Phenylcarbonyl, Phenyl mit niederem Alkylcarbonyl, Trityl und Tetrahydropyranyl. Der Phenylring des Phenyls mit niederem Alkyl, des Phenylcarbonyls oder des Phenyls mit niederem Alkylcarbonyl kann durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl etc. substituiert werden.
  • Der Begriff "Rest einer Ester-Gruppe" soll Gruppen bezeichnen, die durch Hydrolyse etc. in Carbonsäure umgewandelt werden können, beispielsweise niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, Phenyl mit niederem Alkoxy und N-Succinimidoxy. Der Phenylring des Phenyls mit niederem Alkoxy kann durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl etc. substituiert werden.
  • Der Begriff "Rest einer Amido-Gruppe" soll Gruppen bezeichnen, beispielsweise Amino oder niederes Alkylamino, wobei das niedere Alkyl des niederen Alkylamino durch Imidazol, Carboxy, Amino, niederes Alkylamino, niederes Alkoxycarbonylamino, Phenyl mit niederem Alkoxycarbonylamino, Hydroxy etc. substituiert werden kann. Der Phenylring des Phenyls mit niederem Alkoxycarbonylamino kann durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, etc. substituiert werden.
  • Die oben definierten Begriffe werden wie folgt ausführlicher erläutert.
  • Der Begriff "niederes Alkyl" soll ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Hexyl, Iso-Propyl und t-Butyl. Durch den Begriff "niederes Alkenyl" soll ein gerades oder verzweigtes eine Doppelbindung enthaltendes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen, beispielsweise Vinyl, Allyl und Hexenyl. Der Begriff "niederes Alkanoyl" soll ein gerades oder verzweigtes Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Hexanoyl, Isopropionyl und Pivaloyl. Der Begriff "niederes Alkoxy" soll ein gerades oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Hexyloxy, Iso- Propoxy und tert-Butoxy. Der Begriff "Halogen" soll Fluor, Chlor, Brom und Jod darstellen. Der Begriff "niederes Alkylen" soll ein gerades oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Hexamethylen, (Dimethyl)methylen und (Diethyl)methylen darstellen.
  • Beispiele der pharmazeutisch verwendbaren Salze sind Salze des Natriums, Kaliums, Calciums, Magnesiums und Zinks sowie Salze der Salzsäure und der Schwefelsäure.
  • Typische synthetische Verfahren der Verbindungen der Formel [I] sind nachfolgend in a) und b) dargestellt.
  • wobei X eine reaktive Gruppe, wie beispielsweise Hydroxy, Halogen, Alkanoyloxy, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist.
  • Wie im obenstehenden Reaktionsschema dargestellt, stellt das Verfahren a) eine Reaktion einer Verbindung der Formel [III] mit einer Thiolverbindung der Formel [IV] oder Salzen davon dar.
  • Die Verbindung der Formel [III] kann durch das übliche Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel wird eine Esterverbindung der Formel [V] durch eine im folgenden Schema dargestellte Reduktion in eine Hydroxyverbindung der Formel [II] umgewandelt. Falls erforderlich, kann die Verbindung [II] weiter durch ein übliches Verfahren in eine Halogenverbindung etc. umgewandelt werden.
  • wobei n die Werte 0 oder 1 annimmt und B ein gerades oder verzweigtes niederes Alkylen ist.
  • Die Verbindungen der Formel [II] sind neuartige Verbindungen, bei denen es sich um sehr nutzbringende Zwischenprodukte für eine Synthese der Verbindungen dieser durch die Formel [I] dargestellten Erfindung handelt.
  • Die Verbindung der Formel [III] kann außerdem durch folgende Ringbildungsreaktion hergestellt werden.
  • wobei R&sup4; eine reaktive Gruppe ist, beispielsweise Methansulfonyl. Das obenstehende Verfahren besteht darin, daß die Diol-Verbindung der Formel [VI] durch Dehydratisierung zu der Verbindung der Formel [VII] reagiert, worauf eine Ringbildung unter Verwendung von Natriumhydrogensulfid etc nachfolgt,.
  • Wie in dem obigen Reaktionsschema dargestellt, ist das Verfahren b) eine Hydrolyse-Reaktion einer Nitrilverbindung.
  • In den Verfahren a) und b) kann, wenn R² eine Schutzgruppe für Thiole ist, eine solche Gruppe durch ein übliches Verfahren in einem erforderlichen Reaktionsschritt eingefügt oder entfernt werden.
  • Wenn R³ der Rest einer Ester- oder Amido-Gruppe ist, kann eine derartige Gruppe in einem geeigneten Reaktionsschritt eingefügt werden und, falls notwendig, in einem geeigneten Reaktionsschritt entfernt werden.
  • Die Verbindung, in der R³ der Rest einer Amido-Gruppe ist, kann durch das eine Amido-Gruppe als Ausgangssubstanz verwendende Verfahren a) oder durch ein herkömmliches Verfahren zur Bildung einer Amido- Bindung hergestellt werden.
  • Ferner kann die Amido-Verbindung leicht aus einem Derivat einer Carbonsäure über eine Verbindung der Formel [XII] hergestellt werden.
  • Das Reaktionsschema ist im nachfolgenden Verfahren c) dargestellt.
  • wobei R&sup5; der Rest einer Amido-Gruppe ist.
  • Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie in dem folgenden Verfahren d) dargestellt, durch Hydrolyse der in der Druckschrift PCT/JP92/00002 offenbarten Lacton-Verbindung der Formel [XIV] mit zwei Schwefelatomen in den Seitenketten hergestellt werden.
  • Die durch die obigen Verfahren hergestellten Verbindungen können, wie zuvor durch das übliche Verfahren erwähnt, in die Salze umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel [I] und [II] weisen optische Isomere oder Stereoisomere auf. Diese Isomere sind in dieser Erfindung enthalten.
  • Eine optisch aktive Verbindung kann durch Verwendung einer optisch aktiven Ausgangssubstanz hergestellt werden. Wenn als Ausgangsverbindung ein Racemat verwendet wird, kann ein optisches Trennungsverfahren mit einem optisch aktiven Agens oder durch Säulenchromatographie eingesetzt werden, um eine optisch aktive Verbindung herzustellen.
  • Stereoisomere können durch verschiedene Verfahren getrennt werden. Eines der Trennungsverfahren beruht auf dem strukturellen Unterschied der cis-Form und der trans-Form. Die cis-Verbindung kann nämlich zum Thiolacton der Verbindung der Formel [XVI] umgesetzt und von dem Gemisch abgetrennt werden.
  • In der Beschreibung bedeutet die Angabe von cis und trans, daß die Konformation von -COR³ und -A-S-R² eine cis- oder trans-Form aufweist. Wenn eine Verbindung eine Mischung aus der cis- und der trans-Form ist oder die Konformation der cis- oder trans-Form noch nicht identifiziert wurde, wird ein solcher Hinweis nicht angegeben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neuartige Tetrahydrothiophenderivate, deren strukturelles Merkmal es ist, daß in einer Seitenkette ein Schwefelatom und in einer anderen Seitenkette eine Carboxygruppe enthalten sind. Die Grundstruktur wird durch die Formel [XVII] dargestellt, und natürlich kann eine SH-Gruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe für Thiole geschützt werden. Eine - COOH-Gruppe kann in eine Ester- oder Amido-Gruppe umgewandelt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen, wie im Artikel des pharmakologischen Versuchs dargestellt, ausgezeichnete dem Thymuim ähnliche Wirksamkeiten auf, und es wird erwartet, daß sie zur Behandlung von verschiedenen Immunstörungen, wie beispielsweise Immunschwäche und Autoimmunkrankheiten, verwendbar sind. Es gibt verschiedene Immunstörungen, zum Beispiel Rheumatoidarthritis, chronische Hepatitis, Anämie, systemischer erythemartiger Lupus, primäre Immunschwäche, AIDS, Krebs oder das Fehlen von Gammaglobulin im Blutserum. Es wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von derartigen Krankheiten verwendbar sind.
  • Die therapeutische Wirkung kann durch eine Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung erreicht werden, wirkungsvoller jedoch in Gegenwart von Zink auf die gleiche Weise wie Thymulin. Zink kann durch eine gemeinsame Verabreichung von Zinksalz, wie beispielsweise Zinkchlorid, zusammen mit der Verbindung dieser Erfindung zugeführt werden. Ohne eine äußere Verabreichung von Zink kann die Versorgung von Zink durch eine Anwendung von Zink erzielt werden, das im lebenden Körper in kleiner Menge vorkommt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Als Dosierformen können Tabletten, Kapseln, Weichkapseln, Injektionen, etc. verwendet werden. Die Präparate können durch ein übliches Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können orale Präparate wie Tabletten, Kapseln, Weichkapseln und Granulat hergestellt werden, indem ein Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Lactose, Stärke, kristalline Cellulose oder Pflanzenöl, zugegeben werden; ferner ein Gleitmittel, wie beispielweise Magnesiumstearat oder Talkum; ferner ein Bindemittel, wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; ferner ein Mittel zur Auflösung (Disintegrator), wie beispielsweise Carboxymethylcellulose Calcium; ferner ein Überzugmittel, wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Macrogol oder Silikonharz; ferner eine Überzugsschicht, wie beispielsweise Gelatine, falls notwendig.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Abhängigkeit vom Symptom, der Dosierform, etc. eingestellt werden. Die übliche tägliche Dosierung beträgt 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 200 mg, die in einer Dosis oder wenigen geteilten Mengen gegeben werden kann.
    • BEISPIEL Referenzbeispiel 1
  • trans-4-tert-Butoxycarbonyl-2-ethoxycarbonyltetrahydrothiophen (Referenzverbindung Nr. 1) und cis-4-tert-Butoxycarbonyl-2- ethoxycarbonyltetrahydrothiophen (Referenzverbindung Nr. 2)
  • 1) Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-α-mercaptoacetat (1,6 g) in Ethanol (15 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (1,5 g) bei -10 bis 0ºC unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wurde dem Reaktionsgemisch in Ethanol (5 ml) gelöstes tert-Butyl-2- brommethylacrylat (2,9 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei 2,1 g (60%) tert-Butyl-2- (ethoxycarbonylmethylthiomethyl)acrylat erhalten wurden.
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2979, 1718, 1368, 1274, 1157
  • 2) Zu einer gerührten Lösung von tert-Butyl-2-(ethoxycarbonylmethylthiomethyl)acrylat (1,0 g) in THF (8 ml) wurden 60%-iges in Öl (16 mg) suspendiertes Natriumhydrid unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Unter Eiskühlung wurde dem Reaktionsgemisch eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei 0,3 g (30%) der Referenzverbindung Nr. 1 und 0,22 g (21 %) der Referenzverbindung Nr. 2 erhalten wurden.
  • Referenzverbindung Nr. 1:
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2979, 1729, 1368, 1155
  • Referenzverbindung Nr. 2:
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2978, 1734, 1368, 1271, 1152
  • Die folgende Verbindung kann durch ein ähnliches Verfahren wie im Referenzbeispiel 1 hergestellt werden.
  • trans-4-tert-Butoxycarbonyl-2-ethoxycarbonyl-2- methyltetrahydrothiophen (Referenzverbindung Nr. 3)
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2978, 2934, 1727, 1458, 1368, 1274, 1155
    • Referenzbeispiel 2
  • trans-4-tert-Butoxycarbonyl-3-ethoxycarbonyltetrahydrothiophen (Referenzverbindung Nr. 4)
  • Zu einer gerührten Lösung von Fumarsäure-tert-butylethyldiester (1,4 g) und Chloromethyl-(trimethylsilyl)-methylsulfid (1,0 g) in Acetonitril (24 ml) wurde Cäsiumchlorid (1,9 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden Diethylether und Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei 0,98 g (64%) der Referenzverbindung Nr. 4 erhalten wurden.
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2979, 1731, 1368, 1259, 1156
    • Referenzbeispiel 3
  • trans-5-tert-Butoxycarbonyl-2-ethoxycarbonyltetrahydrothiophen (Referenzverbindung Nr. 5) und cis-5-tert-Butoxycarbonyl-2- ethoxycarbonyltetrahydrothiophen (Referenzverbindung Nr. 6)
  • 1) Zu einer gerührten Lösung von Diethyl-2,5-dibromadipat (4,5 g) in Dimethylformamid (15 ml) wurde Natriumsulfid-Nonahydrat (enneahydrate) (3,9 g) unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden Diethylether und Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel Säulenchromatographie gereinigt, wobei 2,1 g (72%) 2,5- Diethoxycarbonyltetrahydrothiophen erhalten wurden.
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2981, 1732, 1445, 1369, 1330, 1301, 1198, 1034
  • 2) Zu einer Lösung von 2,5-Diethoxycarbonyltetrahydrothiophen (2,4 g) in Ethanol (10 ml) wurde tropfenweise in Ethanol (10 ml) gelöstes Kaliumhydroxid (0,64 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden Diethylether und Wasser zugegeben. Die wäßrige Schicht wurde mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, wobei 1,6 g (78%) 2-Carboxy-5- ethoxycarbonyltetrahydrothiophen erhalten wurden.
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2982, 1735, 1712, 1444, 1417, 1372, 1300, 1194, 1027
  • 3) Isobuten (10 ml), in Diethylether (3 ml) gelöstes 2-Carboxy-5- ethoxycarbonyltetrahydrothiophen (2,1 g) und konzentrierte Schwefelsäure (0,1 ml) wurden in eine verschlossene Röhre unter Stickstoffatmosphäre und bei Trockeneis-Methanol-Kühlung gebracht.
  • Nach dem Verschließen wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in kleinen Mengen in eine wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung hineingeben und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 0,79 g (29%) der Referenzverbindung Nr. 5 und 0,97 (35%) der Referenzverbindung Nr. 6 erhalten wurden.
  • Referenzverbindung Nr. 5:
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2979, 1731, 1368, 1299, 1152
  • Referenzverbindung Nr. 6:
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2979, 1737, 1369, 1296, 1149
    • Beispiel 1
  • trans-4-tert-Butoxycarbonyl-2-hydroxymethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 1-1)
  • Lithiumbromid (686 mg) und Natriumborhydrid (165 mg) wurden in Ethanol (6 ml) gelöst. Das Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde bei Raumtemperatur in Ethanol (2 ml) gelöstes trans-4-tert- Butoxycarbonyl-2-ethoxycarbonyltetrahydrothiophen (Referenzverbindung Nr. 1, 567 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt. Wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigte Natriumchlorid-Lösung wurden zu der Mischung gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 436 mg (99%) der benannten Verbindung (Verbindung Nr. 1-1) erhalten wurden.
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 3428, 2977, 2935, 1726, 1368, 1153
  • Folgende Verbindungen können durch ein ähnliches Verfahren wie im Beispiel 1 hergestellt werden.
  • cis-4-tert-Butoxycarbonyl-2-hydroxymethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 1-2)
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 3432, 2976, 2933, 1725, 1368, 1255, 1153
  • trans-4-tert-Butoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-2- methyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 1-3)
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 3436, 2976, 2931, 2867, 1729, 1456, 1392, 1369, 1257, 1154
  • trans-4-tert-Butoxycarbonyl-3-hydroxymethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 1-4)
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 3435, 2977, 2936, 1726, 1455, 1393, 1368, 1256, 1154, 1051, 848
  • trans-5-tert-Butoxycarbonyl-2-hydroxymethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 1-5)
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 3435, 2977, 2935, 1729, 1454, 1393, 1369, 1150,
  • cis-5-tert-Butoxycarbonyl-2-hydroxymethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 1-6)
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 3435, 2977, 2934, 1728, 1455, 1393, 1369, 1350, 1298, 1250, 1151, 846
    • Beispiel 2
  • 4-tert-Butoxycarbonyl-2-(2-hydroxyethyl)-tetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 2-1)
  • 1) Zu einer gerührten Lösung von tert-Butyl-4-hydroxy-2- hydroxymethyl-6-tetrahydropyranyloxyhexanoat (0,28 g) und Triethylamin (0,56 g) in Methylenchlorid (20 ml) wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöstes Mesylchlorid (0,56 g) tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre und Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum aufkonzentriert. Gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonat-Lösung wurde zu dem öligen Rückstand gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 1N Salzsäure, Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde in Benzol (20 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,2 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde mit wäßriger Citronensäure-Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 0,22 g (31 %) tert-Butyl-4-mesyloxy-2-methylen-6- tetrahydropyranyloxyhexanoat erhalten wurden.
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2938, 1713, 1632, 1335, 1174, 1048, 911
  • 2) Zu einer gerührten Lösung von tert-Butyl-4-mesyloxy-2-methylen-6- tetrahydropyranyloxyhexanoat (1,38 g) in Dimethylformamid (20 ml) wurde Natriumhydrosulfid-Hydrat (0,34 g) unter Stickstoffatmosphäre und Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde 7 Stunden lang gerührt. Dem Gemisch wurde Wasser zugegeben und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 0,67 g (58%) 4-tert-Butoxycarbonyl-2-(2-tetrahydropyranyloxyethyl) -tetrahydrothiophen erhalten wurden.
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2940, 2870, 1728, 1454, 1392, 1367, 1258, 1154, 1077, 1034, 938, 869, 848
  • 3) Zu einer gerührten Lösung von 4-tert-Butoxycarbonyl-2-(2- tetrahydropyranyloxyethyl)-tetrahydrothiophen (0,67 g) in Methanol (20 ml) wurde p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (40 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiern Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel- Chromatographie gereinigt, wobei 470 mg (96%) der benannten Verbindung (Verbindung Nr. 2-1) erhalten wurden.
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 3430, 2933, 1729, 1455, 1393, 1368, 1058, 847
    • Beispiel 3
  • trans-5-tert-Butoxycarbonyl-2-(2-hydroxyethyl)-tetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 3-1)
  • 1) Zu einer gerührten Lösung von trans-5-tert-Butoxycarbonyl-2- hydroxymethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 1-5, 5,0 g) in wasserfreiem Diethylether (80 ml) wurden Triphenylphosphin (9,7 g) und Tetrachlorkohlenstoff (5,7 g) unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. n-Hexan (200 ml) wurde dem Gemisch zugegeben und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei trans- 5-tert-Butoxycarbonyl-2-chlormethyltetrahydrothiophen erhalten wurde.
  • 2) Zu einer gerührten Lösung von trans-5-tert-Butoxycarbonyl-2- chlormethyltetrahydrothiophen (3,5 g) in Dimethylformamid (15 ml) wurde Natriumcyanid (1,5 g) zugegeben und das Gemisch 5 Stunden lang bei 600 bis 70ºC gerührt. 5%-ige wäßrige Citronensäurelösung wurden dem Gemisch zugegeben und mit Ethylacetat-Benzol (1:1) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei trans-5-tert-Butoxycarbonyl-2-cyanomethyltetrahydrothiophen erhalten wurde.
  • 3) Zu einer gerührten Lösung von trans-5-tert-Butoxycarbonyl-2- cyanomethyltetrahydrothiophen (2,3 g) in Diethylether (100 ml) wurde in Hexan (12,1 ml) gelöstes 1M Diisobutyl-Aluminiumhydrid bei -30ºC zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei -20º bis -10ºC gerührt. Dem Gemisch wurde 10%-ige wäßrige Citronensäurelösung zugegeben und mit Ethylacetat-Benzol (1:1) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10%-iger wäßriger Citronensäurelösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei trans-5-tert-Butoxycarbonyl-2- formylmethyltetrahydrothiophen erhalten wurde.
  • 4) Zu einer gerührten Lösung von trans-5-tert-Butoxycarbonyl-2- formylmethyltetrahydrothiophen (1,2 g) in Ethanol wurde unter Eiskühlung Natriumborhydrid (0,3 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Unter Eiskühlung wurde dem Gemisch gesättigte Natriumchlorid-Lösung zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei die benannte Verbindung (Verbindung Nr. 3-1) erhalten wurde.
  • Folgende Verbindungen können durch das dem Beispiel 3 ähnliche Verfahren hergestellt werden.
  • cis-5-tert-Butoxycarbonyl-2-(2-hydroxyethyl)-tetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 3-2)
  • trans-5-tert-Butoxycarbonyl-2-(3-hydroxypropyl)-tetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 3-3)
  • trans-4-tert-Butoxycarbonyl-3-(2-hydroxyethyl)-tetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 3-4)
    • Beispiel 4
  • trans-2-Acetylthiomethyl-4-tert-butoxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 4-1).
  • Zu einer gerührten Lösung von Triphenylphosphin (391 mg) in THF (3 ml) wurde in THF (1 ml) gelöster Azodicarbonsäurediethylester (260 mg) bei -15º bis -10ºC unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Dem Gemisch wurde bei -20º bis -15ºC trans-4-tert-Butoxycarbonyl-2- hydroxymethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 1-1, 150mg) und in THF (2ml) gelöste Thioessigsäure (114 mg) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei -20ºC und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei 169 mg (82%) der benannten Verbindung (Verbindung Nr. 4-1) erhalten wurden.
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2976, 1726, 1696, 1367, 1153
  • Folgende Verbindungen können durch das dem Beispiel 4 ähnliche Verfahren hergestellt werden.
  • cis-2-Acetylthiomethyl-4-tert-butoxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 4-2)
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2976, 1726, 1695, 1367, 1276, 1152
  • trans-2-Acetylthiomethyl-4-tert-butoxycarbonyl-2-methyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 4-3)
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2976, 2928, 1727, 1696, 1455, 1368, 1256, 1154,
  • trans-3-Acetylthiomethyl-4-tert-butoxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 4-4)
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2977, 2932, 1726, 1694, 1477, 1455, 1392, 1368, 1255, 1151, 848, 626
  • trans-2-Acetylthiomethyl-5-tert-butoxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 4-5)
  • Schmelzpunkt 52,7 bis 53,5 ºC (n-Hexan - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2978, 2940, 1726, 1692, 1367, 1223, 1152, 624
  • cis-2-Acetylthiomethyl-5-tert-butoxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 4-6)
  • IR (Film; cm&supmin;¹): 2977, 2932, 1728, 1694, 1478, 1454, 1393, 1368, 1352, 1258, 1150, 957, 734, 627
  • 2-(2-Acetylthioethyl)-4-tert-butoxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 4-7)
  • IR (Film; cm&supmin;¹): 2976, 2931, 1726, 1693, 1454, 1392, 1367, 1258, 1152, 954, 847, 755
  • trans-2-(2-Acetylthioethyl)-5-tert-butoxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 4-8)
  • cis-2-(2-Acetylthioethyl)-5-tert-butoxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung 4-9)
  • trans-2-(3-Acetylthiopropyl)-5-tert-butoxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 4-10)
  • trans-3-( 2-Acetylthioethyl)-4-tert-butoxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 4-11)
  • trans-4-tert-Butoxycarbonyl-2-propanoylthiomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 4-12)
  • trans-4-tert-Butoxycarbonyl-2-benzoylthiomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 4-13)
  • trans-4-tert-Butoxycarbonyl-2-(4-methylbenzoyl)-thiomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 4-14)
  • trans-4-tert-Butoxycarbonyl-2-(4-methoxybenzoyl)thiomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 4-15)
  • trans-4-tert-Butoxycarbonyl-2-(4-chlorbenzoyl)-thiomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 4-16)
  • trans-4-tert-Butoxycarbonyl-2-benzylthiomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 4-17)
  • trans-4-tert-Butoxycarbonyl-2-(4-methylbenzyl)-thiomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 4-18)
  • trans-4-tert-Butoxycarbonyl-2-(4-methoxybenzyl)-thiomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 4-19)
  • trans-4-tert-Butoxycarbonyl-2-(4-chlorbenzyl)-thiomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 4-20)
  • trans-4-tert-Butoxycarbonyl-2-phenylacetylthiomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 4-21)
    • Beispiel 5
  • (2R)-2-Acetylthiomethyl-4-tert-butoxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 5-1)
  • 1) Zu einer gerührten Lösung von tert-Butyl-(45)-5-chlor-4-hydroxy-2- hydroxymethylpentanoat (10,0 g) und Triethylamin (12,7 g) in Methylenchlorid (100 ml) wurde unter Eiskühlung tropfenweise Mesylchlorid (11,5 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert. Dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde in Benzol (130 ml) gelöst. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (7,0 g) wurde zu der Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur geführt. Wasser wurde zu der Mischung zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 11,1 g (89%) tert-Butyl-(45)-5-chlor-4-mesyloxy-2- methylenpentanoat erhalten wurden.
  • [α]D²&sup0; - 1,6º (c = 1,0, Chloroform)
  • IR Film, (cm&supmin;¹): 2978, 2938, 1707, 1633, 1367, 1255, 1175, 960, 916, 849, 798
  • 2) Zu einer gerührten Lösung von tert-Butyl-(45)-5-chlor-4-mesyloxy-2- methylenpentanoat (5,0 g) in Dimethylformamid (80 ml) wurde Natriumhydrosulfid-Hydrat (4,0 g) unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden lang gerührt. Dem Gemisch wurde Wasser zugegeben und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Dem in Ethanol (60 ml) gelösten öligen Rückstand wurde Kaliumthioacetat (2,9 g) zugegegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang unter Rückfluß gehalten. Dem Gemisch wurde Wasser zugegeben und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei 1,5 g (32%) der benannten Verbindung (Verbindung Nr. 5-1) erhalten wurden.
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2976, 2932, 1726, 1694, 1456, 1392, 1368, 1278, 1153, 957, 847
  • Folgende Verbindungen können durch ein ähnliches Verfahren wie im Beispiel 5 hergestellt werden.
  • (2R)-2-Benzoylthiomethyl-4-tert-butoxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 5-2)
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2977, 2932, 1726, 1665, 1581, 1448, 1368, 1207, 1152, 912, 846, 774, 689, 648
  • 2-Acetylthiomethyl-4-tert-butoxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 5-3)
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2977, 2932, 1726, 1693, 1455, 1392, 1367, 1278, 1255, 1152, 957, 847, 626
  • (2S)-2-Acetylthiomethyl-4-tert-butoxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 5-4)
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2953, 2878, 1731, 1666, 1449, 1207, 1025, 1000, 912, 689
  • 2-Acetylthiomethyl-4-isopropoxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 5-5)
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2979, 2935, 1727, 1692, 1454, 1373, 1271, 1179, 1134, 1107, 956, 909
  • (2R)-2-Acetylthiomethyl-4-isopropoxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 5-6)
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2979, 2935, 1729, 1693, 1454, 1373, 1272, 1179, 1107, 956, 909, 824, 700
  • 2-Acetylthiomethyl-4-ethoxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 5-7)
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2980, 2934, 1731, 1693, 1444, 1371, 1353, 1179, 1134, 1032, 957, 862
  • 2-Acetylthiomethyl-4-methoxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 5-8)
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2950, 1735, 1690, 1435, 1356, 1272, 1170, 1134, 957, 626
    • Beispiel 6
  • trans-2-Acetylthiomethyl-4-carboxytetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 6-1)
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-2-Acetylthiomethyl-4-tert-butoxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 4-1, 130 mg) in Methylenchorid (2 ml) wurde Trifluoressigsäure (1 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der ölige Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 112 mg (quantitative Ausbeute) der benannten Verbindung (Verbindung Nr. 6- 1) als weißes Pulver erhalten wurden.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2926, 1691, 1431, 1295, 1134
  • Folgende Verbindungen können durch ein ähnliches Verfahren wie im Beispiel 6 hergestellt werden.
  • cis-2-Acetylthiomethyl-4-carboxytetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 6-2)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2917, 1695, 1291, 1134, 958
  • trans-2-Acetylthiomethyl-4-carboxy-2-methyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 6-3)
  • Schmelzpunkt 90,5 bis 94,5 ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2927, 1691, 1423, 1291, 1239, 1224, 1130, 960, 624
  • trans-3-Acetylthiomethyl-4-carboxytetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 6-4)
  • Schmelzpunkt 73,9 bis 75,8 ºC (n-Hexan - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2937, 1692, 1421, 1292, 1260, 1141, 945, 633
  • trans-2-Acetylthiomethyl-5-carboxytetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 6-5)
  • Schmelzpunkt 58,8 bis 60,0 ºC (n-Hexan - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2950, 1693, 1417, 1309, 1243, 1133, 625
  • cis-2-Acetylthiomethyl-5-carboxytetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 6-6)
  • Schmelzpunkt 61,8 bis 62,8 ºC (n-Hexan - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2950, 1689, 1451, 1417, 1298, 1239, 1136, 961, 629
  • (2R)-2-Acetylthiomethyl-4-carboxytetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 6-7)
  • -IR (KBr, cm&supmin;¹): 1690, 1421, 1353, 1287, 1245, 1136, 1105, 956, 756, 688, 627
  • (2R)-2-Benzoylthiomethyl-4-carboxytetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 6-8)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 1699, 1660, 1580, 1417, 1278, 1210, 1175, 921, 774, 689, 647
  • (2S)-2-Acetylthiomethyl-4-carboxytetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 6-9)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2928, 1690, 1425, 1354, 1288, 1137, 959, 630
  • 2-(2-Acetylthioethyl)-4-carboxytetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 6- 10)
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2929, 1692, 1422, 1355, 1268, 1132, 949
    • Beispiel 7
  • trans-4-Carboxy-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 7-1)
  • trans-2-Acetylthiomethyl-4-carboxytetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 6-1, 50 mg) wurde in 1N Ammoniaklösung (2 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wurde das Reaktionsgemisch mit 1N Salzsäure angesäuert. Dem Gemisch wurde gesättigte Natriumchlorid-Lösung zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 35 mg (85%) der benannten Verbindung (Verbindung Nr. 7-1) erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt 57,3 bis 58,7ºC (n-Hexan - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹ ): 2523, 1698, 1450, 1414, 1331, 1299, 1269, 1234, 1201, 910, 788, 688
  • Folgende Verbindungen können durch ein ähnliches Verfahren wie im Beispiel 7 hergestellt werden.
  • cis-4-Carboxy-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 7-2)
  • Schmelzpunkt 67,8 bis 69,0ºC (n-Hexan - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2597, 1698, 1423, 1340, 1275, 1248, 1196, 942, 689
  • trans-4-Carboxy-2-mercaptomethyl-2-methyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 7-3)
  • Schmelzpunkt 73,3 bis 74,2ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2930, 1699, 1422, 1264, 1210, 1110, 650
  • trans-4-Carboxy-3-mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 7-4)
  • Schmelzpunkt 41,5 bis 46,2ºC (n-Hexan - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2922, 1712, 1426, 1294, 1257, 1214, 1190, 935, 681
  • trans-5-Carboxy-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 7-5)
  • Schmelzpunkt 55,0 bis 57,5ºC (n-Hexan - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2942, 2533, 1690, 1449, 1310, 1229, 902, 680
  • cis-5-Carboxy-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 7-6)
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2932, 2557, 1714, 1442, 1417, 1300, 1240, 686
  • (2R)-4-Carboxy-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 7-7)
  • (2S)-4-Carboxy-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 7-8)
  • 4-Carboxy-2-(2-mercaptoethyl)-tetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 7- 9)
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2929, 1698, 1424, 1275, 934
  • (2R)-4-tert-Butoxycarbonyl-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 7-10)
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2975, 2931, 2555, 1723, 1476, 1455, 1391, 1367, 1277, 1152, 846
  • (2R,4R)-4-Benzyloxycarbonyl-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 7-11)
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2936, 1732, 1497, 1454, 1166, 737, 698
    • Beispiel 8
  • trans-4-Carboxy-2-(1-mercapto-1-methylethyl)-tetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 8-1)
  • Zu einer gerührten Lösung von cis-4-(1-Mercapto-1-methylethyl)-2- mercaptomethyl-4-butanolid (1,1 g) in THF (4 ml) wurde 1N Natriumhydroxid-Lösung (5,2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, wobei die benannte Verbindung (Verbindung Nr. 8-1) quantitativ erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt 97,0 bis 98,3 ºC (n-Hexan)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2948, 2888, 2635, 1697, 1451, 1261, 942
  • Folgende Verbindung kann durch ein ähnliches Verfahren wie im Beispiel 8 hergestellt werden.
  • cis-4-Carboxy-2-(1-mercapto-1-methylethyl)-tetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 8-2)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3029, 2971, 2551, 1708, 1455, 1417, 1365, 1276, 918, 674
    • Beispiel 9
  • (1R,5R)-3,6-Dithia-2-oxobicyclo[3.2.1]octan (Verbindung Nr. 9-1) und N-Succinimidyl-(2R,4R)-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen-4-carboxylat (Verbindung Nr. 9-2)
  • Zu einer gerührten Lösung von (2R)-4-Carboxy-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 7-7, 14,9 g) in Methylenchlorid (1600 ml) wurden n-Hydroxysuccinimid (10,6 g) und N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid (19,0 g) unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen der unlöslichen Substanz durch Filtration wurde das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 5,3 g (40%) der benannten Verbindung (Verbindung Nr. 9-1) und 10,0 g (43%) der benannten Verbindung (Verbindung Nr. 9-2) erhalten wurden.
  • Verbindung Nr. 9-1:
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2944, 1662, 1432, 1309, 1268, 1218, 1134, 1041, 982, 901, 886, 826, 723
  • Verbindung Nr. 9-2:
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2941, 2570, 1809, 1781, 1736, 1440, 1428, 1372, 1294, 1207, 1093, 1060, 992, 942
  • Folgende Verbindungen können durch ein ähnliches Verfahren wie im Beispiel 9 hergestellt werden.
  • (15,5S)-3,6-Dithia-2-oxobicyclo[3.2.1]octan (Verbindung Nr. 9-3)
  • Schmelzpunkt 57,0 bis 58,9ºC (Benzol - n-Hexan)
  • [α]D²&sup0; -181,8º (c = 0,5, Chloroform)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2944, 2910, 1662, 1432, 1309, 1268, 1218, 1134, 1060, 1041, 982, 826
  • N-Succinimidyl-(2S,4S)-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen-4-carboxylat (Verbindung Nr. 9-4)
    • Beispiel 10
  • (2R,4R)-4-Carboxy-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 10-1)
  • Zu einer gerührten Lösung von N-Succinimidyl-(2R,4R)-2- mercaptomethyltetrahydrothiophen-4-carboxylat (Verbindung Nr. 9-2, 10,0 g) in Methanol (200 ml) wurde 2N Natriumhydroxid-Lösung (200 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Diethyl-ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 5,8 g (90%) der benannten Verbindung (Verbindung Nr. 10-1) erhalten wurden.
  • Verbindung Nr. 10-1
  • Schmelzpunkt 54,3 bis 55,9ºC (n-Hexan - Ethylacetat)
  • [α]D²&sup0; -131,2º (c = 0,5, Chloroform)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2917, 2670, 2558, 1689, 1416, 1287, 1245, 1217, 942, 687
  • Folgende Verbindung kann durch ein ähnliches Verfahren wie im Beispiel 10 hergestellt werden.
  • (2S,4S)-4-Carboxy-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 10-2)
  • Schmelzpunkt 54,5 bis 56,0ºC (n-Hexan - Ethylacetat - Diethylether)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3020, 2916, 2556, 1690, 1457, 1417, 1287, 1217, 1167, 944
    • Beispiel 11
  • (2R,4S)-4-Carboxy-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 11-1)
  • Zu einer gerührten Lösung von (1R,5R)-3,6-Dithia-2-oxobicyclo[3.2.1]octan (Verbindung Nr. 9-1, 0,22 g) in THF (10 ml) wurde 1N Natriumhydroxid-Lösung (5 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether gewaschen, und die wäßrige Schicht wurde mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentiert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 0,22 g (90%) der benannten Verbindung (Verbindung Nr. 11-1) erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt 64,5 bis 65,7ºC (n-Hexan - Ethylacetat)
  • [a]D²&sup0; 16,90 (c = 0,5, Chloroform)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2543, 1688, 1432, 1416, 1284, 1219, 1192, 945, 684, 674
  • Folgende Verbindung kann durch ein ähnliches Verfahren wie im Beispiel 11 hergestellt werden.
  • (2S,4R)-4-Carboxy-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 11-2)
  • Schmelzpunkt 62,0 bis 63,8ºC (n-Hexan - Ethylacetat)
  • [α]D²&sup0; + 11,8º (c = 0,5, Chloroform)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2929, 2544, 1687, 1416, 1283, 1220, 1192, 944
    • Beispiel 12
  • trans-4-Ethoxycarbonyl-2-(1-mercapto-1-methylethyl)-tetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 12-1)
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Carboxy-2-(1-mercapto-1- methylethyl)-tetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 8-1, 50 mg) in Ethanol (3 ml) wurde ein Tropfen konzentrierte Schwefelsäure unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung schwach alkalisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, wobei 53 mg der benannten Verbindung (Verbindung Nr. 12-1) erhalten wurden.
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2973, 2933, 2546, 1731, 1367, 1179
  • Die folgende Verbindung kann durch ein ähnliches Verfahren wie im Beispiel 12 hergestellt werden.
  • (2R,4R)-4-Ethoxycarbonyl-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 12-2)
  • [α]D²&sup0; 113,2º (c = 1,0, Chloroform)
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2978, 2935, 2559, 1731, 1445, 1371, 1181, 1032
    • Beispiel 13
  • trans-2-(1-Acetylthio-1-methylethyl)-4-carboxytetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 13-1)
  • trans-4-Carboxy-2-(1-mercapto-1-methylethyl)-tetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 8-1, 50 mg) wurden in einer Mischung von Acetanhydrid (1 ml) und Pyridin (1 ml) gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und der ölige Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 43 mg (72 %) der benannten Verbindung (Verbindung Nr. 13-1) erhalten wurden.
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2968, 2936, 1709, 1688, 1109
  • Folgende Verbindungen können durch ein ähnliches Verfahren wie im Beispiel 13 hergestellt werden.
  • (2R,4R)-2-Acetylthiomethyl-4-carboxytetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 13-2)
  • Schmelzpunkt 76,6 bis 77,6ºC (n-Hexan - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2936, 1688, 1455, 1420, 1354, 1286, 1137, 1106, 959, 628
  • (2R,4R)-4-Carboxy-2-pivaloylthiomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 13-3)
    • Beispiel 14
  • (2R,4R)-2-Acetylthiomethyl-4-benzyloxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 14-1)
  • Zu einer gerührten Lösung von (2R,4R)-2-Acetylthiomethyl-4-carboxytetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 13-2, 0,18 g) in Dimethylformamid (4 ml) wurde in Dimethylformamid (4 ml) gelöstes Benzylbromid und Diisopropylamin (214 µl) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Dem Gemisch wurde Wasser zugegeben und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 0,18 g (71%) der benannten Verbindung (Verbindung Nr. 14-1) erhalten wurden.
  • IR Film, (cm&supmin;¹): 2939, 1733, 1692, 1455, 1353, 1168, 1134, 957, 698, 626
  • Folgende Verbindungen können durch ein ähnliches Verfahren wie im Beispiel 14 hergestellt werden.
  • (2R,4R)-2-Acetylthiomethyl-4-(4-methylbenzyloxycarbonyl)-tetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 14-2)
  • (2R,4R)-2-Acetylthiomethyl-4-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)- tetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 14-3)
  • (2R,4R)-2-Acetylthiomethyl-4-(4-chlorbenzyloxycarbonyl)-tetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 14-4)
  • (2R,4R)-2-Acetylthiomethyl-4-(4-ethoxycarbonylbenzyloxycarbonyl)- tetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 14-5)
    • Beispiel 15
  • trans-4-Ethoxycarbonyl-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 15-1)
  • Zu einer gerührten Lösung von cis-2,4-Bis-(mercaptomethyl)-4- butanolid (600 mg) in THF (20 ml) wurde 1N Natriumhydroxid-Lösung (3,4 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, wobei unaufgearbeitetes trans-4-Carboxy-2- mercaptomethyltetrahydrothiophen erhalten wurde.
  • Das Rohprodukt wurde in Ethanol gelöst und der Lösung ein Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde es mit wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung schwach alkalisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiern Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei 480 mg (69%) der benannten Verbindung (Verbindung Nr. 15-1) erhalten wurden.
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2978, 2935, 2559, 1731, 1444, 1371, 1349, 1282, 1182, 1032, 862, 692
  • Folgende Verbindungen können durch ein ähnliches Verfahren wie im Beispiel 15 hergestellt werden.
  • cis-4-Ethoxycarbonyl-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 15-2) aus trans-2,4-Bis-(mercaptomethyl)-4-butanolid
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2977, 2931, 2559, 1734, 1452, 1371, 1348, 1271, 1176, 1096, 1033, 859, 694
  • trans-4-Ethoxycarbonyl-2-mercaptomethyl-3-methyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 15-3) aus cis-2,4-Bis-(mercaptomethyl)-3-methyl-4- butanolid
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2969, 2555, 1729, 1447, 1372, 1268, 1179, 1031, 860
    • Beispiel 16
  • trans-4-Carboxy-2-mercaptomethyl-tetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 7-1): Weiteres synthetisches Verfahren
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Ethoxycarbonyl-2- mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 15-1, 420 mg) in THF (28 ml) wurde 1N Lithiumhydroxid-Lösung (4,1 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde Wasser zugegeben und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiern Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei 254 mg (70%) der benannten Verbindung (Verbindung Nr. 7-1) erhalten wurden. Die physikalischen Daten wurden mit dem im Beispiel 7 erhaltenen Produkt reproduziert.
  • Folgende Verbindungen können durch ein ähnliches Verfahren wie im Beispiel 16 hergestellt werden.
  • cis-4-Carboxy-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 7- 2)
  • Die physikalischen Daten wurden mit dem im Beispiel 7 erhaltenen Produkt reproduziert.
  • trans-4-Carboxy-2-mercaptomethyl-3-methyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 16-1)
  • Schmelzpunkt 70,3 bis 71,4ºC (Diisopropylether - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2965, 1692, 1418, 1284, 1225, 1198, 930, 746, 686,
    • Beispiel 17
  • trans-4-Carboxy-5-mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 17-1)
  • 1) Zu einer gerührten Lösung von 5-Ethoxycarbonyl-2,3-dihydrothiophen (500 mg) in Dimethylformamid (3 ml) wurde Natriumcyanid (187 mg) unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde Wasser zugegeben und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 130 mg (24%) trans-4-Cyano-5-ethoxycarbonyltetrahydrothiophen erhalten wurden.
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2983, 2941, 2245, 1732, 1444, 1371, 1346, 1298, 1208, 1179, 1025
  • 2) Unter Stickstoffatmosphäre wurden Lithiumbromid (208 mg) und Natriumborhydrid (50 mg) in Ethanol (3 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wurde der Lösung in Ethanol (2 ml) gelöstes trans-4-Cyano-5-ethoxycarbonyltetrahydrothiophen (122 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Dem Gemisch wurde wäßrige Ammoniumchlorid- Lösung unter Eiskühlung zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei 90 mg (95%) trans-4-Cyano- 5-hydro-xymethyltetrahydrothiophen erhalten wurden.
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 3419, 2940, 2871, 2243, 1442, 1384, 1264, 1131, 1057, 1024, 839
  • 3) Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Cyano-5-hydroxymethyltetrahydrothiophen (78 mg) und Triphenylphosphin (283 mg) in THF (3 ml) wurde in THF (1,2 ml) gelöstes Diethylazodicarboxylat (188 mg) und in THF (1,2 ml) gelöste Thioessigsäure (82 mg) tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Dem Gemisch wurde gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonat-Lösung zugegeben und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei 94 mg (86%) trans-5- Acetylthiomethyl-4-cyanotetrahydrothiophen erhalten wurden.
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2940, 2868, 2242, 1693, 1443, 1355, 1254, 1133, 956, 712, 625
  • 4) trans-5-Acetylthiomethyl-4-cyanotetrahydrothiophen (65 mg) wurde in konzentrierter Salzsäure (1 ml) gelöst. Die Lösung wurde 10 Minuten lang unter Rückfluß gehalten. Nach Eiskühlung wurde dem Gemisch Natriumchlorid-Lösung zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 12 mg (21 %) der benannten Verbindung (Verbindung Nr. 17-1) erhalten wurden.
  • IR (Film cm&supmin;¹): 2934, 2554, 1698, 1417, 1300, 1126, 1063, 936, 853
    • Beispiel 18
  • trans-4-Ethoxycarbonyl-2-methylthiomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 18-1)
  • Eine Lösung von Diazomethan (10 Moläquivalente) in Diethylether wurde zu trans-4-Ethoxycarbonyl-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 15-1, 549 mg) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der ölige Rückstand mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei 407 mg (69%) der benannten Verbindung (Verbindung Nr. 18-1) erhalten wurden.
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 1731, 1371, 1281, 1186, 1031
    • Beispiel 19
  • trans-4-Carboxy-2-methylthiomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 19-1)
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Ethoxycarbonyl-2- methylthiomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 18-1, 307 mg) in Methanol (10 ml) wurde 1N Natriumhydroxid-Lösung (2,8 ml) unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und im Vakuum aufkonzentriert. Dem wäßrigen Rückstand wurde gesättigte, wäßrige Natriumchlorid-Lösung zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 260 mg (85%) der benannten Verbindung (Verbindung Nr. 19- 1) erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt 74,8 bis 76,0ºC (n-Hexan - Ethylacetat)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2956, 1698, 1427, 1273, 1252, 932
    • Beispiel 20
  • (2R,4R)-4-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 20-1)
  • Zu einer gerührten Lösung von N-Succinimidyl-(2R,4R)-2-mercaptomethyl-tetrahydrothiophen-4-carboxylat (Verbindung Nr. 9-2, 204 mg) in trockenem THF (4 ml) wurde 40%-ige wäßrige Dimethylamin- Lösung (0,14 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei 17 mg (11 %) der benannten Verbindung (Verbindung Nr. 20-1) erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt 41,8 bis 44,4ºC
  • [α]D²&sup0; -93,8º (c = 0,12, Chloroform)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2927, 2528, 1621, 1493, 1416, 1252, 1120, 936,
  • Folgende Verbindungen können durch ein ähnliches Verfahren wie im Beispiel 20 hergestellt werden.
  • (2R,4R)-4-Carbamoyl-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 20-2)
  • Schmelzpunkt 96,6 bis 98,1 ºC (n-Hexan - Ethylacetat)
  • [α]D²&sup0; -103,2º (c = 0,32, Chloroform)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3374, 3210, 2946, 2927, 1640, 1418, 1269, 1129, 960, 737, 712, 657, 626
  • (2R,4R)-N-[2-(4-Imidazolyl)ethyl]-2-mercaptomethyltetrahydrothiophencarboxamid (Verbindung Nr. 20-3)
  • Schmelzpunkt 129,1 bis 135,2ºC
  • [α]D²&sup0; -71,7º (c = 0,28, Chloroform)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3186, 3017, 2928, 1652, 1567, 1449, 1086, 981, 818, 622
  • (2R,4R)-N-(5-tert-Butoxycarbonylaminopentyl)-2-mercaptomethyl-4- tetrahydrothiophencarboxamid (Verbindung Nr. 20-4)
  • Schmelzpunkt 67,8 bis 71,0ºC
  • [α]D²&sup0; -58,7º (c = 0,1, Chloroform)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3344, 2939, 2854, 1684, 1644, 1530, 1453, 1367, 1277, 1250, 1166, 670
  • (2R,4R)-N-(5-Carboxypentyl)-2-mercaptomethyl-4-tetrahydrothiophencarboxamid (Verbindung Nr. 20-5)
  • Schmelzpunkt 65,6 bis 68,2ºC
  • [α]D²&sup0; -70,5º (c = 0,33, Chloroform)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3301, 2930, 2863, 1705, 1638, 1543, 1437, 1411, 1293, 1265, 1211, 946, 657
  • (2R,4R)-N-(5-Hydroxypentyl)-2-mercaptomethyl-4-tetrahydrothiophencarboxamid (Verbindung Nr. 20-6)
  • Schmelzpunkt 59,1 bis 60,6ºC
  • [α]D²&sup0; -77,9º (c = 0,29, Chloroform)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3291, 2939, 2861, 1638, 1546, 1456, 1362, 1294, 1229, 1070, 662
  • (2R,4R)-N-(5-Methylaminopentyl)-2-mercaptomethyl-4-tetrahydrothiophencarboxamid (Verbindung Nr. 20-7)
  • (2R,4R)-N-(5-Benzyloxycarbonylaminopentyl)-2-mercaptomethyl-4- tetrahydrothiophencarboxamid (Verbindung Nr. 20-8)
    • Beispiel 21
  • (2R,4R)-N-(5-Aminopentyl)-2-mercaptomethyl-4-tetrahydrothiophencarboxamid Hydrochlorid (Verbindung Nr. 21-1)
  • (2R,4R)-N-(5-tert-Butoxycarbonylaminopentyl)-2-mercaptomethyl-4- tetrahydrothiophencarboxamid (Verbindung Nr. 20-4, 35 mg) wurde zu einer 2,3 N Ethylacetat-Lösung von Salzsäure (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der ölige Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 11,3 mg (39%) der benannten Verbindung (Verbindung Nr. 21-1) erhalten wurden.
  • [α]D²&sup0; -32,6º (c = 0,1, Methanol)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3313, 2934, 2645, 2552, 2035, 1646, 1548, 1455, 1436, 1298, 1213, 675
    • Beispiel 22
  • trans-4-Carboxy-2-(1-phenylacetylthio-1-methylethyl)-tetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 22-1)
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Carboxy-2-(1-mercapto-1- methylethyl)-tetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 8-1, 87 mg) in Pyridin (1,5 ml) wurde in Methylenchiond (1 ml) gelöstes Phenylacetylchlorid (85 mg) unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde auf 90ºC erwärmt. Dem Reaktionsgemisch wurden Wasser und 1N Salzsäure zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 6 mg (4,4%) der benannten Verbindung (Verbindung Nr. 22-1) erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt 67 bis 73ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3027, 2968, 2679, 1720, 1698, 1670, 1454, 1415, 1250, 1116, 1021, 716, 704
    • Beispiel 23
  • trans-2-Benzoylthiomethyl-4-ethoxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 23-1)
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Ethoxycarbonyl-2- mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 15-1, 60 mg) und Triethylamin (42 µl) in Methylenchlorid (2 ml) wurde in Methylenchlorid (1 ml) gelöstes Benzoylchlorid (43 mg) unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt und im Vakuum aufkonzentriert. Dem Rückstand wurde 0,1 N Salzsäure zugegeben und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wäßriger Natriumbicarbonat-Llösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei 77 mg (86%) der benannten Verbindung (Verbindung Nr. 23-1) erhalten wurden.
  • IR (Film, cm&supmin;¹): 2979, 2936, 1731, 1666, 1448, 1371, 1207, 911, 689
    • Beispiel 24
  • (+)-trans-4-Carboxy-2-(1-mercapto-1-methylethyl)-tetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 24-1) und (-)-trans-4-Carboxy-2-(1-mercapto-1-methylethyl)-tetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 24-2)
  • 1) Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Carboxy-2-(1-mercapto-1- methylethyl)-tetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 8-1, 2,9 g) in Ethylacetat (50 ml) wurde R-(+)-Naphthylethylamin (1,2 g) gegeben. Separierte Kristalle wurden mit Ethylacetat umkristallisiert. Die Kristalle wurden 1N Salzsäure zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 14 mg (0,5%) der (+)-Verbindung (Verbindung Nr. 24-1) erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt 75,9 bis 77,6ºC
  • [α]D²&sup0; +83,7º (c = 0,1, Chloroform)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2968, 2547, 1701, 1453, 1415, 1365, 1258, 1200, 942
  • 2) Zu dem ersten Filtrat im Verfahren 1) wurde 1N Salzsäure zugegeben. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst, und der Lösung wurde S-(-)-Naphthylethylamin (930 mg) zugegeben. Separierte Kristalle wurden mit Ethylacetat umkristallisiert. Die Kristalle wurden 1N Salzsäure zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Silicagel Säulenchromatographie gereinigt, wobei 16 mg (0,6%) der (-)- Verbindung (Verbindung Nr. 24-2) erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt 77,6 bis 79,0ºC
  • [α]D²&sup0; -96,9º (c = 0,1, Chloroform)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2967, 2935, 2741, 2637, 2547, 1701, 1453, 1415, 1365, 1258
    • Beispiel 25
  • trans-2-Benzylthiomethyl-4-ethoxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 25-1)
  • Zu einer gerührten Lösung von trans-4-Ethoxycarbonyl-2- mercaptomethyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 15-1, 0,3 g) in Ethanol (2 ml) wurde Natriumethoxid (0,11 g) unter Stickstoffatmosphäre und Eiskühlung zugegeben und däs Gemisch 30 Minuten lang gerührt. Dem Gemisch wurde in Ethanol (1 ml) gelöstes Benzylbromid (0,28 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Eiskühlung und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Benzol zugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wird mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei die benannte Verbindung (Verbindung Nr. 25-1) erhalten wurde.
  • Folgende Verbindungen können durch ein ähnliches Verfahren wie im Beispiel 25 hergestellt werden.
  • trans-2-(4-thoxycarbonylbenzylthiomethyl)-4-ethoxycarbpnyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 25-2)
  • trans-2-Tritylthiomethyl-4-ethoxycarbonyltetrahydrothiophen (Verbindung Nr. 25-3)
    • Pharmakologischer Test:
  • Durch eine Modifizierung des von J.F. Bach et al. (Bull. Inst. Pasteur, L6, 325 (1978) berichteten Verfahrens wurden dem Thymulin entsprechende Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht.
    • (Experimentelles Verfahren)
  • Es wurde die Thymusdrüse einer männlichen Maus der Rasse C57BL/6 (Alter 10 Wochen, 4 Mäuse je Gruppe) entfernt. Nach etwa zwei Wochen wurde die Milz der Maus herausgenommen, und es wurde eine Suspension aus Milzzellen (1*10&sup8; Zellen/ml in Hank's Lösung) hergestellt. Zu 100 M der Zellsuspension wurden 100 µl einer in Hank's Lösung gelösten Testverbindung und Zinkchlorid im Molverhältnis 1:1 zugegeben. Nach einer Inkubationszeit von 30 Minuten bei 37ºC wurden 50 µl Azathiopurin (50 µg/ml in Hank's Lösung) zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 60 Minuten bei gleicher Temperatur inkubiert. Zu dem Gemisch wurden 50 µl rote Blutkörperchen vom Schaf (1 * 10&sup8; Zellen/ml in Hank's Lösung) zugegeben und gemischt. Das Gemisch wurde eine Nacht lang bei 4ºC inkubiert. Nach leichtem Schütteln wurden eine E-Rosette bildende Zellen (E-RFC) nachgewiesen. Zur aktiven Kontrolle wurde eine Lösung von Thymulin und Zinkchlorid verwendet, die in Hank's Lösung in einer Konzentration von 1*10&supmin;¹&sup4; M und im Molverhältnis 1:1 gelöst wurden.
  • Diese wurde auf die gleiche Art behandelt wie die Testverbindung.
    • (Ergebnis)
  • Durch die folgende Formel wurde eine dem Thymulin entsprechende Wirksamkeit berechnet:
  • (E-RFC einer Testverbindung) - (E-RFC einer Kontrolle)/(E-RFC einer aktiven Kontrolle) - (E-RFC einer Kontrolle) x 100%
  • Es wurden dem Thymulin entsprechende Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen festgestellt, die eine durch die Formel [XVII] dargestellte Grundstruktur aufweisen. Die Verbindungen zeigten ausgezeichnete Wirksamkeiten. Insbesondere zeigten die Verbindungen Nr. 7-1, 8-1, 10-1, 10-2, 24-1 und 24-2 mehr als 50% einer dem Thymulin entsprechende Wirksamkeit bei einer Dosis von weniger als 10&supmin;¹&sup0; M.

Claims (13)

1. Verbindung der Formel (1) und pharmazeutisch verwendbare Salze davon,
wobei
R¹ Wasserstoff oder niederes Alkyl;
R² Wasserstoff oder eine Schutzgruppe des Thiols;
R³ Hydroxy, ein Rest einer Ester-Gruppe oder Rest einer Amido- Gruppe ist;
A gerades oder verzweigtes niederes Alkylen ist und das Schwefelatom in der Seitenkette direkt mit -CO- verbunden sein kann, um einen Thiolactonring zu bilden.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
R¹ Wasserstoff oder niederes Alkyl ist;
R² Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkanoyl, Phenyl mit niederem Alkyl, Phenylcarbonyl, Phenyl mit niederem Alkylcarbonyl, Trityl oder Tetrahydropyranyl ist und der Phenyt-Ring des Phenyls mit niederem Alkyl, Phenylcarbonyls oder Phenyl mit niederem Alkylcarbonyl ersetzt werden kann durch ein niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen , Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl; R³ Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, Phenyl mit niederem Alkoxy, N-Succinimidoxy, Amino oder niederes Alkylamino ist und das niedere Alkyl des niederen Alkylamino ersetzt werden kann durch Imidazol, Carboxy, Amino, niederes Alkylamino, niederes Alkoxycarbonylamino, Phenyl mit niederem Alkoxycarbonylamino oder Hydroxy, und der Phenylring des Phenyls mit niederem Alkoxy oder des Phenyls mit niederem Alkoxycarbonylamino ersetzt werden kann durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl und A gerades oder verzweigtes niederes Alkylen ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
R¹ Wasserstoff oder niederes Alkyl ist;
R²wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, Phenyl mit niederem Alkyl, Phenylcarbonyl oder Phenyl mit niederem Alkylcarbonyl ist;
R³ Hydroxy, niederes Alkoxy, Phenyl mit niederem Alkoxy, N- Succinimidoxy, Amino oder niederes Alkylamino ist und das niedere Alkyl des niederen Alkylamino ersetzt werden kann durch Imidazol, Carboxy, Amino, niederes Alkoxycarbonylamino oder Hydroxy und A gerades oder verzweigtes niederes Alkylen ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ Wasserstoff oder niederes Alkyl ist; R² Wasserstoff ist und R³ Hydroxy oder niederes Alkoxy ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei jede der Gruppen R¹ und R² Wasserstoff ist und R³ Hydroxy ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A - CH&sub2; - oder (CH&sub3;) &sub2;C- ist.
7. 4-Carboxy-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen.
8. 4-Carboxy-2-(1-mercapto-1-methylethyl)tetrahydrothiophen.
9. (2R, 4R)-4-Carboxy-2-mercaptomethyltetrahydrothiophen.
10. Verbindung der Formel [II] und pharmazeutisch verwendbare Salze davon
wobei
R¹ Wasserstoff oder niederes Alkyl ist;
R³ Hydroxy, ein Rest einer Ester-Gruppe oder ein Rest einer Amido- Gruppe ist und
A gerades oder verzweigtes niederes Alkylen ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel [I] oder deren Salze und pharmazeutisch verwendbare Trägerstoffe dafür.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel [I], umfassend einen der folgenden Reaktionsabläufe:
wobei X eine reaktive Gruppe, wie z.B. Hydroxy, Halogen, Alkanoy loxy, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist und R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind;
wobei R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), umfassend den folgenden Reaktionsablauf:
wobei n=O oder list, B ein gerades oder verzweigtes niederes Alkylen ist und R¹ und R³ wie in Anspruch 10 definiert sind.
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