JPH05301867A - テトラヒドロチオフェン誘導体 - Google Patents

テトラヒドロチオフェン誘導体

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JPH05301867A
JPH05301867A JP5029231A JP2923193A JPH05301867A JP H05301867 A JPH05301867 A JP H05301867A JP 5029231 A JP5029231 A JP 5029231A JP 2923193 A JP2923193 A JP 2923193A JP H05301867 A JPH05301867 A JP H05301867A
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四郎 三田
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洋一 河嶋
Shinji Kato
信治 加藤
Hiroshi Suhara
寛 須原
Koji Yoneda
耕治 米田
Masataka Morishita
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Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式［Ｉ］で表わされる新規化合物およびそ
の合成中間体としての一般式［ＩＩ］で表わされる新規
化合物。 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示す。
Ｒ2は水素原子またはチオール基の保護基を示す。Ｒ3は
ヒドロキシ基、エステル残基またはアミド残基を示す。
Ａは直鎖または分枝の低級アルキレン基を示す。側鎖の
硫黄原子と−ＣＯ−が直接結合しチオラクトンを形成し
てもよい。］ 【効果】本発明化合物は、優れたサイムリン様活性を示
し、免疫不全や自己免疫疾患等、種々の免疫異常疾患の
治療剤として有用であると期待される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は免疫不全や自己免疫疾患
等、種々の免疫異常疾患の治療剤として有用な新規化合
物およびその合成中間体を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】近年、種々の免疫異常疾患や、抗癌剤の
副作用等による免疫能の低下に関する研究が盛んになっ
ており、その治療剤についての研究も数多くなされてい
る。胸腺で産生されるサイムリンは、９個のアミノ酸で
構成されるペプチドで、亜鉛とコンプレックスを形成し
て、低下した免疫機能を回復させる作用を示すことが知
られており、免疫不全や自己免疫性疾患に有効な薬物と
なる可能性が示唆されている（Med. Oncol. & Tumor Ph
armacother. 6, 25-29, 1989）。
【０００３】しかしながら、サイムリンは胸腺で産生さ
れる微量物質であり、また、生体成分であるので、生体
内にある分解酵素により分解されやすく、活性が保たれ
にくいため、実際に臨床の場に応用するには問題も多
い。この問題を解決するには、活性が保たれ、大量に得
ることが可能な合成化合物が望まれている。このような
合成化合物として、側鎖に２個の硫黄原子を含むラクト
ンまたはラクタム化合物が提唱されている（ＰＣＴ／Ｊ
Ｐ９２／００００２特許出願）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】これらの化合物は、優
れたサイムリン様活性を示すものであるが、異なる環構
造を有する化合物等さらに研究する必要があった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、ＰＣＴ／
ＪＰ９２／００００２特許出願に記載された側鎖に２個
の硫黄原子を含むラクトン化合物に着目して、その１個
の硫黄原子を環構造の中に組み込んだ化合物、すなわち
テトラヒドロチオフェン誘導体の創製研究をし、その効
果を検討した結果、優れたサイムリン様活性を示す新規
テトラヒドロチオフェン誘導体を得ることに成功した。
【０００６】
【発明の開示】本発明は下記一般式［Ｉ］で表わされる
化合物およびその塩類、ならびに一般式［ＩＩ］で表わ
される合成中間体およびその塩類に関する。
【０００７】
【化３】 ［式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を示す。
【０００８】Ｒ2 は水素原子またはチオール基の保護基
を示す。
【０００９】Ｒ3 はヒドロキシ基、エステル残基または
アミド残基を示す。
【００１０】Ａは直鎖または分枝の低級アルキレン基を
示す。
【００１１】側鎖の硫黄原子と−ＣＯ−が直接結合しチ
オラクトンを形成してもよい。以下同じ。］
【化４】 チオール基の保護基とは、例えば低級アルキル基、低級
アルケニル基、低級アルカノイル基、フェニル低級アル
キル基、フェニルカルボニル基、フェニル低級アルキル
カルボニル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基等
のチオール基の保護基として汎用されるものを示し、該
フェニル低級アルキル基、フェニルカルボニル基および
フェニル低級アルキルカルボニル基のフェニル環は低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボ
キシ基、低級アルコキシカルボニル基等で置換されてい
てもよい。
【００１２】エステル残基とは、例えば低級アルコキシ
基、低級アルケニルオキシ基、フェニル低級アルコキシ
基、Ｎ−スクシンイミドオキシ基等の、加水分解等によ
りカルボン酸に変換できる基を示し、該フェニル低級ア
ルコキシ基のフェニル環は低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子、カルボキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基等で置換されていてもよい。
【００１３】アミド残基とは、例えばアミノ基、低級ア
ルキルアミノ基を示し、該低級アルキルアミノ基の低級
アルキルはイミダゾール基、カルボキシル基、アミノ
基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル
アミノ基、フェニル低級アルコキシカルボニルアミノ
基、ヒドロキシ基等で置換されていてもよい基を示し、
該フェニル低級アルコキシカルボニルアミノ基のフェニ
ル環は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基等で置
換されていてもよい。
【００１４】上記で規定したグループをさらに詳しく説
明すると、低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピ
ル、ヘキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル等の１〜６個
の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルを示し、
低級アルケニルとは、ビニル、アリル、ヘキセニル等の
二重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する直鎖または
分枝のアルケニルを示し、低級アルカノイルとは、アセ
チル、プロピオニル、ヘキサノイル、イソプロピオニ
ル、ピバロイル等の２〜６個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝のアルカノイルを示し、低級アルコキシとは、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ、イ
ソプロポキシ、ｔ−ブトキシ等の１〜６個の炭素原子を
有する直鎖または分枝のアルコキシを示し、ハロゲン原
子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示し、低級アル
キレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テト
ラメチレン、ヘキサメチレン、（ジメチル）メチレン、
（ジエチル）メチレン等の１〜６個の炭素原子を有する
直鎖または分枝のアルキレンを示す。
【００１５】塩類としては、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、塩酸塩、
硫酸塩等の医薬として許容される塩類が挙げられる。
【００１６】本発明化合物［Ｉ］の代表的な合成法は、
下記ａ）およびｂ）である。
【００１７】ａ）
【化５】 ［式中、Ｘはヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルカノイ
ルオキシ基、アルキルスルホニル基またはアリールアル
キルスルホニル基等の反応性基を示す。］上記反応式で
表わされるように、ａ）の方法は式［ＩＩＩ］で示され
る化合物と式［ＩＶ］で示されるチオール化合物または
その塩類との反応である。式［ＩＩＩ］で示される化合
物は、例えば相当するエステルの還元等の常套手段を用
いて、すなわち、下記反応式で示されるようにヒドロキ
シ体を得、必要に応じて常法によりさらにハロゲン体等
に変換することにより得られる。
【００１８】
【化６】 ［式中、ｎは０または１を示す。
【００１９】Ｂは直鎖または分枝の低級アルキレンを示
す。］式［ＩＩ］で表わされる化合物は新規化合物であ
り、本発明化合物［Ｉ］の合成中間体として特に有用な
ものである。
【００２０】さらに、式［ＩＩＩ］で示される化合物は
下記閉環反応によっても得ることができる。
【００２１】
【化７】 ［式中、Ｒ4 はメタンスルホニル基等の反応性基を示
す。］すなわち、上記方法はジオール化合物［ＶＩ］を
脱水させ、所望する誘導体とした後、水硫化ナトリウム
等で閉環させるものである。
【００２２】ｂ）
【化８】 上記反応式で表わされるように、ｂ）の方法はニトリル
化合物を加水分解するものである。
【００２３】上記ａ）およびｂ）において、Ｒ2 がチオ
ール基の保護基である場合、その基の性質に応じて、公
知の方法により所望の段階で適宜着脱することができ
る。また、Ｒ3 がエステル残基またはアミド残基である
場合も、公知の方法を用いて適当な段階にて所望の化合
物とすることができる。
【００２４】Ｒ3 がアミド残基の場合、最初からアミド
の形になったものを出発原料としてａ）に示す方法によ
って合成できるが、汎用されるアミド結合合成法を用い
ても合成できる。
【００２５】さらに、下記ｃ）に示すようにカルボン酸
誘導体から［ＸＩＩ］を経て、簡単に合成することもで
きる。
【００２６】ｃ）
【化９】 ［式中、Ｒ5 はアミド残基を示す。］さらに、下記ｄ）
に示すように、ＰＣＴ／ＪＰ９２／００００２特許出願
に記載されている側鎖に２個の硫黄原子を含むラクトン
化合物［ＸＩＶ］を加水分解することによっても本発明
化合物に導くことができる。
【００２７】ｄ）
【化１０】 上記の方法によって得られた化合物は、常法により前述
の様な塩類とすることができる。
【００２８】本発明化合物［Ｉ］および［ＩＩ］には光
学異性体、幾何異性体が存在するが、それらは全て本発
明に含まれる。光学活性な原料を用いると光学活性体が
得られるが、ラセミ体を原料として用いた場合には、光
学分割剤やカラムクロマト等を用い、光学分割すること
ができる。また、幾何異性体も種々の方法によって分離
することができる。シス体とトランス体の構造的特徴を
生かし、シス体のみチオラクトン（式［ＸＶＩ］）の形
に導き分離する方法もある。
【００２９】
【化１１】 尚、明細書中シスまたはトランスとあるのは、−ＣＯＲ
3 と−Ａ−Ｓ−Ｒ2 がシスまたはトランスの関係にある
ことを示し、表示がない場合はシス・トランスの混合物
またはそれらの関係が特定されていないものを示す。
【００３０】本発明化合物［Ｉ］は、新規テトラヒドロ
チオフェン誘導体であるが、その構造的特徴は側鎖に１
個の硫黄原子および１個のカルボキシル基を含むところ
にある。すなわち、その基本構造は下記式［ＸＶＩＩ］
で表わされるものであり、ＳＨ基は汎用されるチオール
基の保護基で保護されていてもよく、−ＣＯＯＨ部分は
エステルやアミドの形になっていてもよい。
【００３１】
【化１２】 本発明化合物［Ｉ］は、後述の薬理試験の項で示すよう
に優れたサイムリン様活性を示し、免疫不全や自己免疫
疾患等、種々の免疫異常疾患の治療剤として有用である
と期待される。
【００３２】免疫異常疾患には種々のものがあり、例え
ば慢性関節リウマチ、慢性肝炎、貧血、全身性エリテマ
トーデス、原発性免疫不全症、エイズ、癌、低γ−グロ
ブリン血症等が挙げられ、本発明化合物［Ｉ］はそれら
の種々の疾患に対して有用であることが期待される。
【００３３】本発明化合物［Ｉ］は単独でも効果を発現
するが、サイムリンと同様に亜鉛の存在下でより効果的
な作用を発現する。亜鉛は塩化亜鉛等の亜鉛塩の併用投
与によって供給することができるが、生体内に存在する
微量の亜鉛を利用することによっても供給することがで
きる。
【００３４】本発明化合物［Ｉ］は経口または非経口投
与することができる。投与剤型としては錠剤、カプセル
剤、軟カプセル剤、注射剤等が挙げられ、通常の製剤方
法として汎用されている技術を用いて製剤化することが
できる。例えば、錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤等の経口剤は、必要に応じて、乳糖、デンプン、結
晶セルロ−ス、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ
−ス、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロ−ス カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロ−ス、マクロゴ−ル、シリコン樹脂
等のコ−ティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤を用いて
製剤化することができる。投与量は症状、剤型等により
適宜選択されるが、通常１日１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好
ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇを１回または数回にわけ投
与すればよい。
【００３５】
【実施例】
参考例１ トランス−４−tert−ブトキシカルボニル−２−エトキ
シカルボニルテトラヒドロチオフェン（参考化合物１）
およびシス−４−tert−ブトキシカルボニル−２−エト
キシカルボニルテトラヒドロチオフェン（参考化合物
２） １）窒素雰囲気下、α−メルカプト酢酸エチルエステル
（１．６ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液にカリウム
tert−ブトキシド（１．５ｇ）を−１０〜０℃で加え、
室温で１０分間撹拌する。氷冷下、反応液に２−ブロモ
メチルアクリル酸tert−ブチルエステル（２．９ｇ）の
エタノール（５ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌す
る。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルを加える。この
溶液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトで精製し、２−（エトキシカルボニルメチ
ルチオメチル）アクリル酸tert−ブチルエステル２．１
ｇ（６０％）を得る。
【００３６】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７９，１７
１８，１３６８，１２７４、１１５７。
【００３７】２）窒素雰囲気下、２−（エトキシカルボ
ニルメチルチオメチル）アクリル酸tert−ブチルエステ
ル（１．０ｇ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に、６０％水素
化ナトリウム油性懸濁液（１６ｍｇ）を加え、３時間還
流する。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液
（１０ｍｌ）を加え、室温で５分間撹拌する。この溶液
に酢酸エチルを加えて抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。
得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、
参考化合物１を０．３０ｇ（３０％）、参考化合物２を
０．２２ｇ（２１％）得る。
【００３８】参考化合物１の物性 ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７９，１７２９，１３６
８，１１５５ 参考化合物２の物性 ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７８，１７３４，１３６
８，１２７１，１１５２ 参考例１と同様に操作し、下記化合物を得る。
【００３９】・トランス−４−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−エトキシカルボニル−２−メチルテトラヒドロ
チオフェン（参考化合物３） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７８，２９３４，１７２
７，１４５８，１３６８，１２７４，１１５５。
【００４０】参考例２ トランス−４−tert−ブトキシカルボニル−３−エトキ
シカルボニルテトラヒドロチオフェン（参考化合物４） フマル酸tert−ブチルエチルジエステル（１．４ｇ）お
よびクロロメチル−（トリメチルシリル）メチルスルフ
ィド（１．０ｇ）のアセトニトリル（２４ｍｌ）溶液に
フッ化セシウム（１．９ｇ）を加え、室温で４日間撹拌
する。反応液にジエチルエーテルおよび水を加え、有機
層を分取する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトで精製し、参考化合物４を
０．９８ｇ（６４％）得る。
【００４１】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７９，１７
３１，１３６８，１２５９，１１５６。
【００４２】参考例３ トランス−５−tert−ブトキシカルボニル−２−エトキ
シカルボニルテトラヒドロチオフェン（参考化合物５）
およびシス−５−tert−ブトキシカルボニル−２−エト
キシカルボニルテトラヒドロチオフェン（参考化合物
６） １）窒素雰囲気下、２，５−ジブロモアジピン酸ジエチ
ルエステル（４．５ｇ）のジメチルホルムアミド（１５
ｍｌ）溶液に、氷冷しながら硫化ナトリウム９水和物
（３．９ｇ）を加え、５時間撹拌する。反応液にジエチ
ルエーテルおよび水を加え、有機層を分取する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトで精製し、２，５−ジエトキシカルボニルテト
ラヒドロチオフェン２．１ｇ（７２％）を得る。
【００４３】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９８１，１７
３２，１４４５，１３６９，１３３０，１３０１，１１
９８，１０３４。
【００４４】２）２，５−ジエトキシカルボニルテトラ
ヒドロチオフェン（２．４ｇ）のエタノール（１０ｍ
ｌ）溶液に、水酸化カリウム（０．６４ｇ）のエタノー
ル（１０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１時間撹拌する。
反応液にジエチルエーテルおよび水を加え、水層を分取
する。水層に２Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮し、２−カルボキシ−５−エトキシ
カルボニルテトラヒドロチオフェン１．６ｇ（７８％）
を得る。
【００４５】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９８２，１７
３５，１７１２，１４４４，１４１７，１３７２，１３
００，１１９４，１０２７。
【００４６】３）窒素雰囲気下、耐圧管にドライアイス
−メタノールで冷却しながらイソブテン（１０ｍｌ）、
２−カルボキシ−５−エトキシカルボニルテトラヒドロ
チオフェン（２．１ｇ）のジエチルエーテル（３ｍｌ）
溶液および濃硫酸（０．１ｍｌ）を入れて密閉し、室温
で一夜撹拌する。反応液を氷冷下、炭酸水素ナトリウム
水溶液の中へ少しずつ加え、ジエチルエーテルで抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し、参考化合物５を０．７９ｇ
（２９％）および参考化合物６を０．９７ｇ（３５％）
得る。
【００４７】参考化合物５の物性 ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７９，１７３１，１３６
８，１２９９，１１５２。
【００４８】参考化合物６の物性 ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７９，１７３７，１３６
９，１２９６，１１４９。
【００４９】実施例１ トランス−４−tert−ブトキシカルボニル−２−ヒドロ
キシメチルテトラヒドロチオフェン（化合物１−１） 窒素雰囲気下、臭化リチウム（６８６ｍｇ）および水素
化ホウ素ナトリウム（１６５ｍｇ）をエタノール（６ｍ
ｌ）に入れ室温で１時間撹拌する。この調製液に、トラ
ンス−４−tert−ブトキシカルボニル−２−エトキシカ
ルボニルテトラヒドロチオフェン（参考化合物１、５６
７ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液を室温で加え、１
８時間撹拌する。反応液に氷冷下、塩化アンモニウム水
溶液および飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出する。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムク
ロマトで精製し、標記化合物（化合物１−１）４３６ｍ
ｇ（９９％）を得る。
【００５０】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４２８，２９
７７，２９３５，１７２６，１３６８，１１５３。
【００５１】実施例１と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【００５２】・シス−４−tert−ブトキシカルボニル−
２−ヒドロキシメチルテトラヒドロチオフェン（化合物
１−２） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４３２，２９７６，２９３
３，１７２５，１３６８，１２５５，１１５３。
【００５３】・トランス−４−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−ヒドロキシメチル−２−メチルテトラヒドロチ
オフェン（化合物１−３） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４３６，２９７６，２９３
１，２８６７，１７２９，１４５６，１３９２，１３６
９，１２５７，１１５４。
【００５４】・トランス−４−tert−ブトキシカルボニ
ル−３−ヒドロキシメチルテトラヒドロチオフェン（化
合物１−４） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４３５，２９７７，２９３
６，１７２６，１４５５，１３９３，１３６８，１２５
６，１１５４，１０５１，８４８。
【００５５】・トランス−５−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−ヒドロキシメチルテトラヒドロチオフェン（化
合物１−５） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４３５，２９７７，２９３
５，１７２９，１４５４，１３９３，１３６９，１１５
０，１０７０。
【００５６】・シス−５−tert−ブトキシカルボニル−
２−ヒドロキシメチルテトラヒドロチオフェン（化合物
１−６） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４３５，２９７７，２９３
４，１７２８，１４５５，１３９３，１３６９，１３５
０，１２９８，１２５０，１１５１，８４６。
【００５７】実施例２ ４−tert−ブトキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシ
エチル）テトラヒドロチオフェン（化合物２−１） １）窒素雰囲気下、氷冷しながら４−ヒドロキシ−２−
ヒドロキシメチル−６−テトラヒドロピラニルオキシヘ
キサン酸tert−ブチルエステル（０．２８ｇ）とトリエ
チルアミン（０．５６ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）
溶液に、メシルクロリド（０．５６ｇ）の塩化メチレン
（１０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌する。溶
媒を減圧留去し、得られる油状物に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、１Ｎ塩酸、水、次いで
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮する。得られる油状物をベンゼン（２０ｍｌ）
に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デク−７−エン（０．２ｇ）を加え、室温で３時間撹拌
する。反応液にクエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチル
で抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲル
カラムクロマトで精製し、４−メシルオキシ−２−メチ
レン−６−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸tert
−ブチルエステル０．２２ｇ（３１％）を得る。
【００５８】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９３８，１７
１３，１６３２，１３３５，１１７４，１０４８，９１
１。
【００５９】２）窒素雰囲気下、氷冷しながら４−メシ
ルオキシ−２−メチレン−６−テトラヒドキシピラニル
オキシヘキサン酸tert−ブチルエステル（１．３８ｇ）
のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に水硫化ナト
リウム水和物（０．３４ｇ）を加え、７時間撹拌する。
反応液に水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出する。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、次いで飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、４−tert−ブトキシカルボニル−２−（２−
テトラヒドロピラニルオキシエチル）テトラヒドロチオ
フェン０．６７ｇ（５８％）を得る。
【００６０】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９４０，２８
７０，１７２８，１４５４，１３９２，１３６７，１２
５８，１１５４，１０７７，１０３４，９３８，８６
９，８４８。
【００６１】３）４−tert−ブトキシカルボニル−２−
（２−テトラヒドロピラニルオキシエチル）テトラヒド
ロチオフェン（０．６７ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）
溶液にトシル酸一水和物（４０ｍｇ）を加え、室温で３
時間撹拌する。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トで精製し、標記化合物（化合物２−１）４７０ｍｇ
（９６％）を得る。
【００６２】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４３０，２９
３３，１７２９，１４５５，１３９３，１３６８，１０
５８，８４７。
【００６３】実施例３ トランス−５−tert−ブトキシカルボニル−２−（２−
ヒドロキシエチル）テトラヒドロチオフェン（化合物３
−１） １）窒素雰囲気下、トランス−５−tert−ブトキシカル
ボニル−２−ヒドロキシメチルテトラヒドロチオフェン
（化合物１−５、５．０ｇ）の無水ジエチルエーテル
（８０ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（９．７
ｇ）および四塩化炭素（５．７ｇ）を加え、室温で２時
間撹拌する。ｎ−ヘキサン（２００ｍｌ）を加え、不溶
物をろ去した後、溶媒を減圧濃縮する。得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトで精製し、トランス−５−
tert−ブトキシカルボニル−２−クロロメチルテトラヒ
ドロチオフェンを得る。
【００６４】２）トランス−５−tert−ブトキシカルボ
ニル−２−クロロメチルテトラヒドロチオフェン（３．
５ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１５ｍｌ）にシア
ン化ナトリウム（１．５ｇ）を加え、６０〜７０℃で５
時間撹拌する。反応液に５％クエン酸水溶液を加えた
後、酢酸エチル−ベンゼン（１：１）溶液で抽出する。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトで精製し、トランス−５−tert−ブトキシ
カルボニル−２−シアノメチルテトラヒドロチオフェン
を得る。
【００６５】３）トランス−５−tert−ブトキシカルボ
ニル−２−シアノメチルテトラヒドロチオフェン（２．
３ｇ）のジエチルエーテル（１００ｍｌ）溶液に１Ｍジ
イソブチルアルミニウムハイドライドのヘキサン溶液
（１２．１ｍｌ）を−３０℃で加え、−２０〜−１０℃
で２時間撹拌する。氷冷下、１０％クエン酸水溶液（５
０ｍｌ）を加え、酢酸エチル−ベンゼン（１：１）で抽
出する。有機層を１０％クエン酸水溶液、水、次いで飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、トランス−５−tert−ブトキシカルボニル−
２−ホルミルメチルテトラヒドロチオフェンを得る。
【００６６】４）トランス−５−tert−ブトキシカルボ
ニル−２−ホルミルメチルテトラヒドロチオフェン
（１．２ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に氷冷下、
水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｇ）を加え１時間撹拌
する。氷冷下、飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽
出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで
精製し、標記化合物（化合物３−１）を得る。
【００６７】実施例３と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【００６８】・シス−５−tert−ブトキシカルボニル−
２−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロチオフェン
（化合物３−２）。
【００６９】・トランス−５−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−（３−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロチオ
フェン（化合物３−３） ・トランス−４−tert−ブトキシカルボニル−３−（２
−ヒドロキシエチル）テトラヒドロチオフェン（化合物
３−４） 実施例４ トランス−２−アセチルチオメチル−４−tert−ブトキ
シカルボニルテトラヒドロチオフェン（化合物４−１） 窒素雰囲気下、トリフェニルホスフィン（３９１ｍｇ）
のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、−１５〜−１０℃でアゾジ
カルボン酸ジエチルエステル（２６０ｍｇ）のＴＨＦ
（１ｍｌ）溶液を加える。この調製液にトランス−４−
tert−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルテト
ラヒドロチオフェン（化合物１−１、１５０ｍｇ）およ
びチオ酢酸（１１４ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を−
２０〜−１５℃で加え、−２０℃で１時間、室温でさら
に１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる油状
物をシリカゲルカラムクロマトで精製して標記化合物
（化合物４−１）１６９ｍｇ（８２％）を得る。
【００７０】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７６，１７
２６，１６９６，１３６７，１１５３。
【００７１】実施例４と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【００７２】・シス−２−アセチルチオメチル−４−te
rt−ブトキシカルボニルテトラヒドロチオフェン（化合
物４−２） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７６，１７２６，１６９
５，１３６７，１２７６，１１５２。
【００７３】・トランス−２−アセチルチオメチル−４
−tert−ブトキシカルボニル−２−メチルテトラヒドロ
チオフェン（化合物４−３） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７６，２９２８，１７２
７，１６９６，１４５５，１３６８，１２５６，１１５
４，６２５。
【００７４】・トランス−３−アセチルチオメチル−４
−tert−ブトキシカルボニルテトラヒドロチオフェン
（化合物４−４） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７７，２９３２，１７２
６，１６９４，１４７７，１４５５，１３９２，１３６
８，１２５５，１１５１，８４８，６２６。
【００７５】・トランス−２−アセチルチオメチル−５
−tert−ブトキシカルボニルテトラヒドロチオフェン
（化合物４−５） ｍｐ ５２．７−５３．５℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９７８，２９４０，１７２
６，１６９２，１３６７，１２２３，１１５２，６２
４。
【００７６】・シス−２−アセチルチオメチル−５−te
rt−ブトキシカルボニルテトラヒドロチオフェン（化合
物４−６） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７７，２９３２，１７２
８，１６９４，１４７８，１４５４，１３９３，１３６
８，１３５２，１２５８，１１５０，９５７，７３４，
６２７。
【００７７】・２−（２−アセチルチオエチル）−４−
tert−ブトキシカルボニルテトラヒドロチオフェン（化
合物４−７） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７６，２９３１，１７２
６，１６９３，１４５４，１３９２，１３６７，１２５
８，１１５２，９５４，８４７，７５５。
【００７８】・トランス−２−（２−アセチルチオエチ
ル）−５−tert−ブトキシカルボニルテトラヒドロチオ
フェン（化合物４−８）。
【００７９】・シス−２−（２−アセチルチオエチル）
−５−tert−ブトキシカルボニルテトラヒドロチオフェ
ン（化合物４−９）。
【００８０】・トランス−２−（３−アセチルチオプロ
ピル）−５−tert−ブトキシカルボニルテトラヒドロチ
オフェン（化合物４−１０）。
【００８１】・トランス−３−（２−アセチルチオエチ
ル）−４−tert−ブトキシカルボニルテトラヒドロチオ
フェン（化合物４−１１）。
【００８２】・トランス−４−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−プロパノイルチオメチルテトラヒドロチオフェ
ン（化合物４−１２）。
【００８３】・トランス−４−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−ベンゾイルチオメチルテトラヒドロチオフェン
（化合物４−１３）。
【００８４】・トランス−４−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−（４−メチルベンゾイル）チオメチルテトラヒ
ドロチオフェン（化合物４−１４）。
【００８５】・トランス−４−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−（４−メトキシベンゾイル）チオメチルテトラ
ヒドロチオフェン（化合物４−１５）。
【００８６】・トランス−４−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−（４−クロロベンゾイル）チオメチルテトラヒ
ドロチオフェン（化合物４−１６）。
【００８７】・トランス−４−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−ベンジルチオメチルテトラヒドロチオフェン
（化合物４−１７）。
【００８８】・トランス−４−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−（４−メチルベンジル）チオメチルテトラヒド
ロチオフェン（化合物４−１８）。
【００８９】・トランス−４−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−（４−メトキシベンジル）チオメチルテトラヒ
ドロチオフェン（化合物４−１９）。
【００９０】・トランス−４−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−（４−クロロベンジル）チオメチルテトラヒド
ロチオフェン（化合物４−２０）。
【００９１】・トランス−４−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−フェニルアセチルチオメチルテトラヒドロチオ
フェン（化合物４−２１）。
【００９２】実施例５ （２Ｒ）−２−アセチルチオメチル−４−tert−ブトキ
シカルボニルテトラヒドロチオフェン（化合物５−１） １）氷冷下、（４Ｓ）−５−クロロ−４−ヒドロキシ−
２−ヒドロキシメチルペンタン酸tert−ブチルエステル
（１０．０ｇ）およびトリエチルアミン（１２．７ｇ）
の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液にメシルクロリド
（１１．５ｇ）を滴下し、２０分間撹拌する。反応液を
減圧濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム、水、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得ら
れる油状物をベンゼン（１３０ｍｌ）に溶解し、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
（７．０ｇ）を加え、室温で２時間撹拌する。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、（４Ｓ）−５−クロロ−４−メシルオキシ−２−
メチレンペンタン酸tert−ブチルエステル１１．１ｇ
（８９％）を油状物として得る。
【００９３】 ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７８，２９３８，１７０
７，１６３３，１３６７，１２５５，１１７５，９６
０，９１６，８４９，７９８。
【００９４】２）（４Ｓ）−５−クロロ−４−メシルオ
キシ−２−メチレンペンタン酸tert−ブチルエステル
（５．０ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（８０ｍｌ）
に、氷冷下で水硫化ナトリウム水和物（４．０ｇ）を加
え、３．５時間撹拌する。反応液に水を加え、ジエチル
エーテルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得ら
れる油状物をエタノール（６０ｍｌ）に溶解し、チオ酢
酸カリウム（２．９ｇ）を加え、１０分間還流する。反
応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出する。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトで精製し、標記化合物（化合物５−１）１．５
ｇ（３２％）を得る。
【００９５】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７６，２９
３２，１７２６，１６９４，１４５６，１３９２，１３
６８，１２７８，１１５３，９５７，８４７。
【００９６】実施例５と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【００９７】・（２Ｒ）−２−ベンゾイルチオメチル−
４−tert−ブトキシカルボニルテトラヒドロチオフェン
（化合物５−２） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７７，２９３２，１７２
６，１６６５，１５８１，１４４８，１３６８，１２０
７，１１５２，９１２，８４６，７７４，６８９，６４
８。
【００９８】・２−アセチルチオメチル−４−tert−ブ
トキシカルボニルテトラヒドロチオフェン（化合物５−
３） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７７，２９３２，１７２
６，１６９３，１４５５，１３９２，１３６７，１２７
８，１２５５，１１５２，９５７，８４７，６２６。
【００９９】・（２Ｓ）−２−アセチルチオメチル−４
−tert−ブトキシカルボニルテトラヒドロチオフェン
（化合物５−４） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９５３，２８７８，１７３
１，１６６６，１４４９，１２０７，１０２５，１００
０，９１２，６８９。
【０１００】・２−アセチルチオメチル−４−イソプロ
ポキシカルボニルテトラヒドロチオフェン（化合物５−
５） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７９，２９３５，１７２
７，１６９２，１４５４，１３７３，１２７１，１１７
９，１１３４，１１０７，９５６，９０９。
【０１０１】・（２Ｒ）−２−アセチルチオメチル−４
−イソプロポキシカルボニルテトラヒドロチオフェン
（化合物５−６） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７９，２９３５，１７２
９，１６９３，１４５４，１３７３，１２７２，１１７
９，１１０７，９５６，９０９，８２４，７００。
【０１０２】・２−アセチルチオメチル−４−エトキシ
カルボニルテトラヒドロチオフェン（化合物５−７） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９８０，２９３４，１７３
１，１６９３，１４４４，１３７１，１３５３，１１７
９，１１３４，１０３２，９５７，８６２。
【０１０３】・２−アセチルチオメチル−４−メトキシ
カルボニルテトラヒドロチオフェン（化合物５−８） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９５０，１７３５，１６９
０，１４３５，１３５６，１２７２，１１７０，１１３
４，９５７，６２６。
【０１０４】実施例６ トランス−２−アセチルチオメチル−４−カルボキシテ
トラヒドロチオフェン（化合物６−１） 窒素雰囲気下、トランス−２−アセチルチオメチル−４
−tert−ブトキシカルボニルテトラヒドロチオフェン
（化合物４−１、１３０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍ
ｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え室温で
２時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトで精製して標記化合物（化
合物６−１）１１２ｍｇ（定量的）を白色粉末として得
る。
【０１０５】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９２６，１６９
１，１４３１，１２９５，１１３４。
【０１０６】実施例６と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【０１０７】・シス−２−アセチルチオメチル−４−カ
ルボキシテトラヒドロチオフェン（化合物６−２） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９１７，１６９５，１２９
１，１１３４，９５８。
【０１０８】・トランス−２−アセチルチオメチル−４
−カルボキシ−２−メチルテトラヒドロチオフェン（化
合物６−３） ｍｐ ９０．５−９４．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９２７，１６９１，１４２
３，１２９１，１２３９，１２２４，１１３０，９６
０，６２４。
【０１０９】・トランス−３−アセチルチオメチル−４
−カルボキシテトラヒドロチオフェン（化合物６−４） ｍｐ ７３．９−７５．８℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３７，１６９２，１４２
１，１２９２，１２６０，１１４１，９４５，６３３。
【０１１０】・トランス−２−アセチルチオメチル−５
−カルボキシテトラヒドロチオフェン（化合物６−５） ｍｐ ５８．８−６０．０℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９５０，１６９３，１４１
７，１３０９，１２４３，１１３３，６２５。
【０１１１】・シス−２−アセチルチオメチル−５−カ
ルボキシテトラヒドロチオフェン（化合物６−６） ｍｐ ６１．８−６２．８℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９５０，１６８９，１４５
１，１４１７，１２９８，１２３９，１１３６，９６
１，６２９。
【０１１２】・（２Ｒ）−２−アセチルチオメチル−４
−カルボキシテトラヒドロチオフェン（化合物６−７） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１６９０，１４２１，１３５
３，１２８７，１２４５，１１３６，１１０５，９５
６，７５６，６８８，６２７。
【０１１３】・（２Ｒ）−２−ベンゾイルチオメチル−
４−カルボキシテトラヒドロチオフェン（化合物６−
８） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１６９９，１６６０，１５８
０，１４１７，１２７８，１２１０，１１７５，９２
１，７７４，６８９，６４７。
【０１１４】・（２Ｓ）−２−アセチルチオメチル−４
−カルボキシテトラヒドロチオフェン（化合物６−９） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９２８，１６９０，１４２
５，１３５４，１２８８，１１３７，９５９，６３０。
【０１１５】・２−（２−アセチルチオエチル）−４−
カルボキシテトラヒドロチオフェン（化合物６−１０） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９２９，１６９２，１４２
２，１３５５，１２６８，１１３２，９４９。
【０１１６】実施例７ トランス−４−カルボキシ−２−メルカプトメチルテト
ラヒドロチオフェン（化合物７−１） トランス−２−アセチルチオメチル−４−カルボキシテ
トラヒドロチオフェン（化合物６−１、５０ｍｇ）を１
Ｎアンモニア水（２ｍｌ）に加え室温で３０分間撹拌す
る。反応液を氷冷下、１Ｎ塩酸で酸性とし、飽和食塩水
を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。得ら
れる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記
化合物（化合物７−１）３５ｍｇ（８５％）を得る。
【０１１７】ｍｐ ５７．３−５８．７℃（ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２５２３，１６９８，１４５
０，１４１４，１３３１，１２９９，１２６９，１２３
４，１２０１，９１０，７８８，６８８。
【０１１８】実施例７と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【０１１９】・シス−４−カルボキシ−２−メルカプト
メチルテトラヒドロチオフェン（化合物７−２） ｍｐ ６７．８−６９．０℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２５９７，１６９８，１４２
３，１３４０，１２７５，１２４８，１１９６，９４
２，６８９。
【０１２０】・トランス−４−カルボキシ−２−メルカ
プトメチル−２−メチルテトラヒドロチオフェン（化合
物７−３） ｍｐ ７３．３−７４．２℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３０，１６９９，１４２
２，１２６４，１２１０，１１１０，６５０。
【０１２１】・トランス−４−カルボキシ−３−メルカ
プトメチルテトラヒドロチオフェン（化合物７−４） ｍｐ ４１．５−４６．２℃ （ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９２２，１７１２，１４２
６，１２９４，１２５７，１２１４，１１９０，９３
５，６８１。
【０１２２】・トランス−５−カルボキシ−２−メルカ
プトメチルテトラヒドロチオフェン（化合物７−５） ｍｐ ５５．０−５７．５℃ （ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９４２，２５３３，１６９
０，１４４９，１３１０，１２２９，９０２，６８０。
【０１２３】・シス−５−カルボキシ−２−メルカプト
メチルテトラヒドロチオフェン（化合物７−６） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９３２，２５５７，１７１
４，１４４２，１４１７，１３００，１２４０，６８
６。
【０１２４】・（２Ｒ）−４−カルボキシ−２−メルカ
プトメチルテトラヒドロチオフェン（化合物７−７）。
【０１２５】・（２Ｓ）−４−カルボキシ−２−メルカ
プトメチルテトラヒドロチオフェン（化合物７−８）。
【０１２６】・４−カルボキシ−２−（２−メルカプト
エチル）テトラヒドロチオフェン（化合物７−９） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９２９，１６９８，１４２
４，１２７５，９３４。
【０１２７】・（２Ｒ）−４−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−メルカプトメチルテトラヒドロチオフェン（化
合物７−１０） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７５，２９３１，２５５
５，１７２３，１４７６，１４５５，１３９１，１３６
７，１２７７，１１５２，８４６。
【０１２８】・（２Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−メルカプトメチルテトラヒドロチオフェ
ン（化合物７−１１） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９３６，１７３２，１４９
７，１４５４，１１６６，７３７，６９８。
【０１２９】実施例８ トランス−４−カルボキシ−２−（１−メルカプト−１
−メチルエチル）テトラヒドロチオフェン（化合物８−
１） シス−４−（１−メルカプト−１−メチルエチル）−２
−メルカプトメチル−４−ブタノリド（１．１ｇ）のＴ
ＨＦ（３２ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（５．２ｍｌ）を加え３０分間撹拌する。反応液を１Ｎ
塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮
し、標記化合物（化合物８−１）を定量的に得る。
【０１３０】ｍｐ ９７．０−９８．３℃（ｎ−ヘキサ
ン） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９４８，２８８８，２６３
５，１６９７，１４５１，１２６１，９４２。
【０１３１】実施例８と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【０１３２】・シス−４−カルボキシ−２−（１−メル
カプト−１−メチルエチル）テトラヒドロチオフェン
（化合物８−２） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０２９，２９７１，２５５
１，１７０８，１４５５，１４１７，１３６５，１２７
６，９１８，６７４。
【０１３３】実施例９ （１Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジチア−２−オキソビシクロ
［３．２．１］オクタン（化合物９−１）およびＮ−ス
クシンイミジル （２Ｒ，４Ｒ）−２−メルカプトメチ
ルテトラヒドロチオフェン−４−カルボキシレート（化
合物９−２） （２Ｒ）−４−カルボキシ−２−メルカプトメチルテト
ラヒドロチオフェン（化合物７−７、１４．９ｇ）の塩
化メチレン（１６００ｍｌ）溶液にＮ−ヒドロキシスク
シンイミド（１０．６ｇ）とＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（１９．０ｇ）を加え、窒素雰囲気下
室温で一晩撹拌する。不溶物をろ過した後、減圧濃縮す
る。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製
し、標記化合物９−１を５．３ｇ（４０％）および標記
化合物９−２を１０．０ｇ（４３％）得る。
【０１３４】化合物９−１の物性 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９４４，１６６２，１４３
２，１３０９，１２６８，１２１８，１１３４，１０４
１，９８２，９０１，８８６，８２６，７２３。
【０１３５】化合物９−２の物性 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９４１，２５７０，１８０
９，１７８１，１７３６，１４４０，１４２８，１３７
２，１２９４，１２０７，１０９３，１０６０，９９
２，９４２。
【０１３６】実施例９と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【０１３７】・（１Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジチア−２−
オキソビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物９−
３） ｍｐ ５７．０−５８．９℃ （ベンゼン−ｎ−ヘキサ
ン） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９４４，２９１０，１６６
２，１４３２，１３０９，１２６８，１２１８，１１３
４，１０６０，１０４１，９８２，８２６。
【０１３８】・Ｎ−スクシンイミジル （２Ｓ，４Ｓ）
−２−メルカプトメチルテトラヒドロチオフェン−４−
カルボキシレート（化合物９−４）。
【０１３９】実施例１０ （２Ｒ，４Ｒ）−４−カルボキシ−２−メルカプトメチ
ルテトラヒドロチオフェン（化合物１０−１） Ｎ−スクシンイミジル （２Ｒ，４Ｒ）−２−メルカプ
トメチルテトラヒドロチオフェン−４−カルボキシレー
ト（化合物９−２、１０．０ｇ）のメタノール（２００
ｍｌ）溶液に氷冷下、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２
００ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した後、ジエチルエー
テルで洗浄する。水層を２Ｎ塩酸で酸性にした後、ジエ
チルエーテルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。
得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、
標記化合物（化合物１０−１）を５．８ｇ（９０％）得
る。
【０１４０】ｍｐ ５４．３−５５．９℃ （ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９１７，２６７０，２５５
８，１６８９，１４１６，１２８７，１２４５，１２１
７，９４２，６８７。
【０１４１】実施例１０と同様に操作し、下記化合物を
得る。
【０１４２】・（２Ｓ，４Ｓ）−４−カルボキシ−２−
メルカプトメチルテトラヒドロチオフェン（化合物１０
−２） ｍｐ ５４．５−５６．０℃ （ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル−ジエチルエーテル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０２０，２９１６，２５５
６，１６９０，１４５７，１４１７，１２８７，１２１
７，１１６７，９４４。
【０１４３】実施例１１ （２Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−２−メルカプトメチ
ルテトラヒドロチオフェン（化合物１１−１） （１Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジチア−２−オキソビシクロ
［３．２．１］オクタン（化合物９−１、０．２２ｇ）
のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に室温で１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（５ｍｌ）を加え、３０分間撹拌する。ジエチ
ルエーテルで反応液を洗浄した後、水層を２Ｎ塩酸で酸
性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮す
る。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製
し、標記化合物（化合物１１−１）を０．２２ｇ（９０
％）を得る。
【０１４４】ｍｐ ６４．５−６５．７℃ （ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２５４３，１６８８，１４３
２，１４１６，１２８４，１２１９，１１９２，９４
５，６８４，６７４。
【０１４５】実施例１１と同様に操作し、下記化合物を
得る。 ・（２Ｓ，４Ｒ）−４−カルボキシ−２−メルカプトメ
チルテトラヒドロチオフェン（化合物１１−２） ｍｐ ６２．０−６３．８℃ （ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９２９，２５４４，１６８
７，１４１６，１２８３，１２２０，１１９２，９４
４。
【０１４６】実施例１２ トランス−４−エトキシカルボニル−２−（１−メルカ
プト−１−メチルエチル）テトラヒドロチオフェン（化
合物１２−１） 窒素雰囲気下、トランス−４−カルボキシ−２−（１−
メルカプト−１−メチルエチル）テトラヒドロチオフェ
ン（化合物８−１、５０ｍｇ）のエタノ−ル（３ｍｌ）
溶液に濃硫酸１滴を加え１．５時間加熱還流する。反応
液を冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性
とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、標記化
合物（化合物１２−１）５３ｍｇ（９５％）を得る。 ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７３，２９３３，２５４
６，１７３１，１３６７，１１７９。
【０１４７】実施例１２と同様に操作し、下記化合物を
得る。
【０１４８】・（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシカルボニ
ル−２−メルカプトメチルテトラヒドロチオフェン（化
合物１２−２） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７８，２９３５，２５５
９，１７３１，１４４５，１３７１，１１８１，１０３
２。
【０１４９】実施例１３ トランス−２−（１−アセチルチオ−１−メチルエチ
ル）−４−カルボキシテトラヒドロチオフェン（化合物
１３−１） トランス−４−カルボキシ−２−（１−メルカプト−１
−メチルエチル）テトラヒドロチオフェン（化合物８−
１、５０ｍｇ）を無水酢酸（１ｍｌ）およびピリジン
（１ｍｌ）の混液に溶解し、一夜室温で撹拌する。反応
液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトで精製し、
標記化合物（化合物１３−１）４３ｍｇ（７２％）を得
る。
【０１５０】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６８，２９
３６，１７０９，１６８８，１１０９。
【０１５１】実施例１３と同様に操作し、下記化合物を
得る。
【０１５２】・（２Ｒ，４Ｒ）−２−アセチルチオメチ
ル−４−カルボキシテトラヒドロチオフェン（化合物１
３−２） ｍｐ ７６．６−７７．６℃ （ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３６，１６８８，１４５
５，１４２０，１３５４，１２８６，１１３７，１１０
６，９５９，６２８。
【０１５３】・（２Ｒ，４Ｒ）−４−カルボキシ−２−
ピバロイルチオメチルテトラヒドロチオフェン（化合物
１３−３）。
【０１５４】実施例１４ （２Ｒ，４Ｒ）−２−アセチルチオメチル−４−ベンジ
ルオキシカルボニルテトラヒドロチオフェン（化合物１
４−１） （２Ｒ，４Ｒ）−２−アセチルチオメチル−４−カルボ
キシテトラヒドロチオフェン（化合物１３−２、０．１
８ｇ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液にベンジ
ルブロマイド（０．１７ｇ）のジメチルホルムアミド
（４ｍｌ）溶液を加え、次にジイソプロピルエチルアミ
ン（２１４μｌ）を加えた後一晩撹拌する。反応液に水
を加え、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、標記化合物（化合物１４−１）０．１８ｇ（７１
％）を得る。
【０１５５】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９３９，１７
３３，１６９２，１４５５，１３５３，１１６８，１１
３４，９５７，６９８，６２６。
【０１５６】実施例１４と同様に操作し、下記化合物を
得る。
【０１５７】（２Ｒ，４Ｒ）−２−アセチルチオメチル
−４−（４−メチルベンジルオキシカルボニル）テトラ
ヒドロチオフェン（化合物１４−２）。
【０１５８】（２Ｒ，４Ｒ）−２−アセチルチオメチル
−４−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）テト
ラヒドロチオフェン（化合物１４−３）。
【０１５９】（２Ｒ，４Ｒ）−２−アセチルチオメチル
−４−（４−クロロベンジルオキシカルボニル）テトラ
ヒドロチオフェン（化合物１４−４）。
【０１６０】（２Ｒ，４Ｒ）−２−アセチルチオメチル
−４−（４−エトキシカルボニルベンジルオキシカルボ
ニル）テトラヒドロチオフェン（化合物１４−５）。
【０１６１】実施例１５ トランス−４−エトキシカルボニル−２−メルカプトメ
チルテトラヒドロチオフェン（化合物１５−１） シス−２、４−ビス（メルカプトメチル）−４−ブタノ
リド（６００ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液（３．４ｍｌ）を加え室温で３０
分間撹拌する。反応液に２Ｎ塩酸を加え酸性とし、減圧
濃縮後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、
粗製トランス−４−カルボキシ−２−メルカプトメチル
テトラヒドロチオフェンを得る。 この粗製物をエタノ
−ルに溶解し、濃硫酸１滴を加え２．５時間還流する。
反応液を冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカ
リ性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、標記化合物（化合物１５−１）４８０ｍｇ（６９
％）を得る。
【０１６２】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７８，２９
３５，２５５９，１７３１，１４４４，１３７１，１３
４９，１２８２，１１８２，１０３２，８６２，６９
２。
【０１６３】実施例１５と同様に操作し、下記化合物を
得る。 ・シス−４−エトキシカルボニル−２−メルカプトメチ
ルテトラヒドロチオフェン（化合物１５−２）：トラン
ス−２、４−ビス（メルカプトメチル）−４−ブタノリ
ドより ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７７，２９３１，２５５
９，１７３４，１４５２，１３７１，１３４８，１２７
１，１１７６，１０９６，１０３３，８５９，６９４。
【０１６４】・トランス−４−エトキシカルボニル−２
−メルカプトメチル−３−メチルテトラヒドロチオフェ
ン（化合物１５−３）：シス−２、４−ビス（メルカプ
トメチル）−３−メチル−４−ブタノリドより ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６９，２５５５，１７２
９，１４４７，１３７２，１２６８，１１７９，１０３
１，８６０。
【０１６５】実施例１６ トランス−４−カルボキシ−２−メルカプトメチルテト
ラヒドロチオフェン（化合物７−１）の別途合成法 トランス−４−エトキシカルボニル−２−メルカプトメ
チルテトラヒドロチオフェン（化合物１５−１、４２０
ｍｇ）のＴＨＦ（２８ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化リチウ
ム水溶液（４．１ｍｌ）を加え室温で１．５時間撹拌す
る。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄する。水層を
希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムク
ロマトで精製し標記化合物（化合物７−１）２５４ｍｇ
（７０％）を得る。
【０１６６】化合物の物性は、実施例７で得られたもの
と一致した。
【０１６７】実施例１６と同様に操作し、下記化合物を
得る。 ・シス−４−カルボキシ−２−メルカプトメチルテトラ
ヒドロチオフェン（化合物７−２） 化合物の物性は、実施例７で得られたものと一致した。
【０１６８】トランス−４−カルボキシ−２−メルカプ
トメチル−３−メチルテトラヒドロチオフェン（化合物
１６−１） ｍｐ ７０．３−７１．４℃ （ジイソプロピルエーテ
ル−ｎ−ヘキサン） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９６５，１６９２，１４１
８，１２８４，１２２５，１１９８，９３０，７４６，
６８６，５２７。
【０１６９】実施例１７ トランス−４−カルボキシ−５−メルカプトメチルテト
ラヒドロチオフェン（化合物１７−１） １）窒素雰囲気下、５−エトキシカルボニル−２，３−
ジヒドロチオフェン（５００ｍｇ）のジメチルホルムア
ミド（３ｍｌ）溶液にシアン化ナトリウム（１８７ｍ
ｇ）を加え、室温で２日間撹拌する。反応液に水を加
え、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製
し、トランス−４−シアノ−５−エトキシカルボニルテ
トラヒドロチオフェン１３０ｍｇ（２４％）を得る。
【０１７０】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９８３，２９
４１，２２４５，１７３２，１４４４，１３７１，１３
４６，１２９８，１２０８，１１７９，１０２５。
【０１７１】２）窒素雰囲気下、臭化リチウム（２０８
ｍｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）をエタノ
ール（３ｍｌ）に溶解し、室温で４５分間撹拌する。こ
の溶液にトランス−４−シアノ−５−エトキシカルボニ
ルテトラヒドロチオフェン（１２２ｍｇ）のエタノール
（２ｍｌ）溶液を氷冷下加え一夜撹拌する。反応液に氷
冷下で塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチル
で抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物を
シリカゲルカラムクロマトで精製し、トランス−４−シ
アノ−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロチオフェン９
０ｍｇ（９５％）を得る。
【０１７２】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４１９，２９
４０，２８７１，２２４３，１４４２，１３８４，１２
６４，１１３１，１０５７，１０２４，８３９。
【０１７３】３）氷冷下、トランス−４−シアノ−５−
ヒドロキシメチルテトラヒドロチオフェン（７８ｍｇ）
とトリフェニルホスフィン（２８３ｍｇ）のＴＨＦ（３
ｍｌ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルエステル（１
８８ｍｇ）のＴＨＦ（１．２ｍｌ）溶液およびチオ酢酸
（８２ｍｇ）のＴＨＦ（１．２ｍｌ）溶液を滴下した
後、３０分間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロ
マトで精製し、トランス−５−アセチルチオメチル−４
−シアノテトラヒドロチオフェン９４ｍｇ（８６％）を
得る。
【０１７４】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９４０，２８
６８，２２４２，１６９３，１４４３，１３５５，１２
５４，１１３３，９５６，７１２，６２５。
【０１７５】４）トランス−５−アセチルチオメチル−
４−シアノテトラヒドロチオフェン（６５ｍｇ）を濃塩
酸１ｍｌに溶解した後、１０分間加熱還流する。反応液
を氷冷し、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出する。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトで精製し、標記化合物（化合物１７−１）１２
ｍｇ（２１％）を得る。
【０１７６】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９３４，２５
５４，１６９８，１４１７，１３００，１１２６，１０
６３，９３６，８５３。
【０１７７】実施例１８ トランス−４−エトキシカルボニル−２−メチルチオメ
チルテトラヒドロチオフェン（化合物１８−１） トランス−４−エトキシカルボニル−２−メルカプトメ
チルテトラヒドロチオフェン（化合物１５−１、５４９
ｍｇ）にジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（モル比
で約１０倍）を加え、室温で４時間撹拌する。溶媒を減
圧留去し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、標記化合物（化合物１８−１）４０７ｍｇ
（６９％）を得る。
【０１７８】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７３１，１３
７１，１２８１，１１８６，１０３１。
【０１７９】実施例１９ トランス−４−カルボキシ−２−メチルチオメチルテト
ラヒドロチオフェン（化合物１９−１） トランス−４−エトキシカルボニル−２−メチルチオメ
チルテトラヒドロチオフェン（化合物１８−１、３０７
ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．８ｍｌ）を加え、室
温で１時間撹拌した後、１Ｎ塩酸を加え酸性とする。反
応液を減圧濃縮後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽
出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリ
カゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物１
９−１）２６０ｍｇ（８５％）を得る。
【０１８０】ｍｐ ７４．８−７６．０°（ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９５６，１６９８，１４２
７，１２７３，１２５２，９３２。
【０１８１】実施例２０ （２Ｒ，４Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）−２−メルカプトメチルテトラヒドロチオフェン
（化合物２０−１） Ｎ−スクシンイミジル （２Ｒ，４Ｒ）−２−メルカプ
トメチルテトラヒドロチオフェン−４−カルボキシレー
ト（化合物９−２、２０４ｍｇ）の無水ＴＨＦ（４ｍ
ｌ）溶液に氷冷下で４０％ジメチルアミン水溶液（０．
１４ｍｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌する。反応液
に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、標記化合物（化合物２０−１）１７ｍｇ（１
１％）を得る。
【０１８２】ｍｐ ４１．８−４４．４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９２７，２５２８，１６２
１，１４９３，１４１６，１２５２，１１２０，９３
６，７００。
【０１８３】実施例２０と同様に操作し、下記化合物を
得る。
【０１８４】・（２Ｒ，４Ｒ）−４−カルバモイル−２
−メルカプトメチルテトラヒドロチオフェン（化合物２
０−２） ｍｐ ９６．６−９８．１℃ （ヘキサン−酢酸エチ
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３７４，３２１０，２９４
６，２９２７，１６４０，１４１８，１２６９，１１２
９，９６０，７３７，７１２，６５７，６２６。
【０１８５】・（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（４−イミ
ダゾリル）エチル］−２−メルカプトメチル−４−テト
ラヒドロチオフェンカルボキサミド（化合物２０−３） ｍｐ １２９．１−１３５．２℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１８６，３０１７，２９２
８，１６５２，１５６７，１４４９，１０８６，９８
１，８１８，６２２。
【０１８６】・（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−tert−ブト
キシカルボニルアミノペンチル）−２−メルカプトメチ
ル−４−テトラヒドロチオフェンカルボキサミド（化合
物２０−４） ｍｐ ６７．８−７１．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３４４，２９３９，２８５
４，１６８４，１６４４，１５３０，１４５３，１３６
７，１２７７，１２５０，１１６６，６７０。
【０１８７】・（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−カルボキシ
ペンチル）−２−メルカプトメチル−４−テトラヒドロ
チオフェンカルボキサミド（化合物２０−５） ｍｐ ６５．６−６８．２℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３０１，２９３０，２８６
３，１７０５，１６３８，１５４３，１４３７，１４１
１，１２９３，１２６５，１２１１，９４６，６５７。
【０１８８】・（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ
ペンチル）−２−メルカプトメチル−４−テトラヒドロ
チオフェンカルボキサミド（化合物２０−６） ｍｐ ５９．１−６０．６℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２９１，２９３９，２８６
１，１６３８，１５４６，１４５６，１３６２，１２９
４，１２２９，１０７０，６６２。
【０１８９】・（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−メチルアミ
ノペンチル）−２−メルカプトメチル−４−テトラヒド
ロチオフェンカルボキサミド（化合物２０−７）。
【０１９０】・（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−ベンジルオ
キシカルボニルアミノペンチル）−２−メルカプトメチ
ル−４−テトラヒドロチオフェンカルボキサミド（化合
物２０−８）。
【０１９１】実施例２１ （２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−メ
ルカプトメチル−４−テトラヒドロチオフェンカルボキ
サミド 塩酸塩（化合物２１−１） 窒素雰囲気下、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−tert−ブト
キシカルボニルアミノペンチル）−２−メルカプトメチ
ル−４−テトラヒドロチオフェンカルボキサミド（化合
物２０−４、３５ｍｇ）を２．３Ｎ塩化水素の酢酸エチ
ル溶液（３ｍｌ）に加え、室温で２時間撹拌後、減圧濃
縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで
精製し、標記化合物（化合物２１−１）１１．３ｍｇ
（３９％）を得る。
【０１９２】 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３１３，２９３４，２６４
５，２５５２，２０３５，１６４６，１５４８，１４５
５，１４３６，１２９８，１２１３，６７５。
【０１９３】実施例２２ トランス−４−カルボキシ−２−（１−フェニルアセチ
ルチオ−１−メチルエチル）テトラヒドロチオフェン
（化合物２２−１） トランス−４−カルボキシ−２−（１−メルカプト−１
−メチルエチル）テトラヒドロチオフェン（化合物８−
１、８７ｍｇ）のピリジン溶液（１．５ｍｌ）に、窒素
雰囲気下、フェニルアセチルクロリド（８５ｍｇ）の塩
化メチレン（１ｍｌ）溶液を加え、９０℃に加熱する。
反応液に水、１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮す
る。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製
し、標記化合物（化合物２２−１）６ｍｇ（４．４％）
を得る。
【０１９４】ｍｐ ６７−７３℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０２７，２９６８，２６７
９，１７２０，１６９８，１６７０，１４５４，１４１
５，１２５０，１１１６，１０２１，７１６，７０４。
【０１９５】実施例２３ トランス−２−ベンゾイルチオメチル−４−エトキシカ
ルボニルテトラヒドロチオフェン（化合物２３−１） トランス−４−エトキシカルボニル−２−メルカプトメ
チルテトラヒドロチオフェン（化合物１５−１、６０ｍ
ｇ）とトリエチルアミン（４２μｌ）の塩化メチレン
（２ｍｌ）溶液に氷冷下、ベンゾイルクロライド（４３
ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を加え１０分間撹
拌した後、溶媒を減圧濃縮する。得られる油状物に０．
１Ｎ塩酸を加えた後、ジエチルエーテルで抽出する。有
機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得ら
れる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記
化合物（化合物２３−１）７７ｍｇ（８６％）を得る。
【０１９６】ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７９，２９
３６，１７３１，１６６６，１４４８，１３７１，１２
０７，９１１，６８９。
【０１９７】実施例２４ （＋）−トランス−４−カルボキシ−２−（１−メルカ
プト−１−メチルエチル）テトラヒドロチオフェン（化
合物２４−１）および （−）−トランス−４−カルボキシ−２−（１−メルカ
プト−１−メチルエチル）テトラヒドロチオフェン（化
合物２４−２） １）トランス−４−カルボキシ−２−（１−メルカプト
−１−メチルエチル）テトラヒドロチオフェン（化合物
８−１、２．９ｇ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液にＲ
−（＋）−ナフチルエチルアミン（１．２ｇ）を加え
る。析出した結晶を酢酸エチルで再結晶する。１Ｎ塩酸
に結晶を入れ撹拌した後、酢酸エチルで抽出する。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトで精製し、（＋）−体（化合物２４−１）１
４ｍｇ（０．５％）を得る。
【０１９８】ｍｐ ７５．９−７７．６℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９６８，２５４７，１７０
１，１４５３，１４１５，１３６５，１２５８，１２０
０，９４２。
【０１９９】２）１）の操作における最初の母液に、１
Ｎ塩酸を加え、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物を酢酸エチル
（３０ｍｌ）に溶解し、Ｓ−（−）−ナフチルエチルア
ミン（９３０ｍｇ）を加える。析出した結晶を酢酸エチ
ルより再結晶する。１Ｎ塩酸に結晶を入れ撹拌した後、
酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得ら
れる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、
（−）−体（化合物２４−２）１６ｍｇ（０．６％）を
得る。
【０２００】ｍｐ ７７．６−７９．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９６７，２９３５，２７４
１，２６３７，２５４７，１７０１，１４５３，１４１
５，１３６５，１２５８。
【０２０１】実施例２５ トランス−２−ベンジルチオメチル−４−エトキシカル
ボニルテトラヒドロチオフェン（化合物２５−１） 窒素雰囲気下、トランス−４−エトキシカルボニル−２
−メルカプトメチルテトラヒドロチオフェン（化合物１
５−１、０．３ｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に氷冷
しながらナトリウムエトキシド（０．１１ｇ）を加え、
３０分間撹拌する。この溶液にベンジルブロマイド
（０．２８ｇ）のエタノール溶液（１ｍｌ）を加え、氷
冷下で３０分、室温で１時間撹拌する。反応液にベンゼ
ン（５０ｍｌ）を加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状
物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物
（化合物２５−１）を得る。
【０２０２】実施例２５と同様に操作し、下記化合物を
得る。
【０２０３】・トランス−２−（４−エトキシカルボニ
ルベンジルチオメチル）−４−エトキシカルボニルテト
ラヒドロチオフェン（化合物２５−２）。
【０２０４】・トランス−２−トリチルチオメチル−４
−エトキシカルボニルテトラヒドロチオフェン（化合物
２５−３）。
【０２０５】［製剤例］本発明化合物［Ｉ］の製剤処方
の一例を以下に示す。
【０２０６】 （錠剤） 本発明化合物 １ｍｇ 乳糖 １０５ｍｇ トウモロコシデンプン ３８ｍｇ 二酸化ケイ素 １５ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス ５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロ−ス−Ｌ ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 計 １７０ｍｇ 本発明化合物 ５ｍｇ 乳糖 １５５ｍｇ トウモロコシデンプン ５８ｍｇ 二酸化ケイ素 ３０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス １０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロ−ス−Ｌ １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 計 ２７０ｍｇ
【０２０７】
【発明の効果】
「薬理試験」本発明化合物［Ｉ］のサイムリン様活性を
Ｊ．Ｆ．Ｂａｃｈ等（Bull. Inst.Pasteur, 76, 325 (1
978))の方法に準じて調べた。 （実験方法）胸腺摘出後約２週間経過した C57BL/6系雄
性マウス（１０週齢、１群４匹）の脾臓を摘出し、脾細
胞浮遊液（１×１０8 cells/ml、 Hanks' 溶液）を調製
する。この調製液１００μｌに、被験化合物と塩化亜鉛
を１：１のモル比でHanks'溶液に溶解した液１００μｌ
を加え、３７℃で３０分間インキュベートした後、アザ
チオプリン（５０μｇ／ｍｌ、Hanks'溶液）５０μｌを
加え、同温度でさらに６０分間インキュベーションす
る。この溶液にsheep red blood cell( 1 ×１０8 cell
s/ml、Hanks'溶液）５０μｌを加え混和し、４℃で一夜
インキュベーションする。次いで穏やかに振って混和し
た後、Ｅ−ロゼット形成細胞（Ｅ−ＲＦＣ）を測定し
た。陽性対照としてサイムリンと塩化亜鉛を１：１のモ
ル比で各々１×１０-14 Ｍの濃度となる様調製した溶液
を用いて、被験化合物の場合と同様に操作した。
【０２０８】（結果）サイムリン様活性を以下の式によ
り求めた。
【０２０９】 本発明化合物の内、式［ＸＶＩＩ］の基本構造を有する
化合物についてサイムリン様活性を測定したところ、そ
れらはいずれも優れた活性を示し、特に化合物７−１、
８−１、１０−１、１０−２、２４−１、２４−２は１
０-10 Ｍ以下の濃度で５０％以上のサイムリン様活性を
示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 ２０７ 8829−4Ｃ ３０９ 8829−4Ｃ 409/14 8829−4Ｃ (72)発明者 須原 寛 大阪市淀川区塚本５丁目６番４号 (72)発明者 米田 耕治 大阪市城東区東中浜８丁目１番16号 (72)発明者 森下 正孝 大阪市淀川区新高６丁目16番16−806号

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物お
    よびその塩類。 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を示す。
    Ｒ2 は水素原子またはチオール基の保護基を示す。Ｒ3
    はヒドロキシ基、エステル残基またはアミド残基を示
    す。Ａは直鎖または分枝の低級アルキレン基を示す。側
    鎖の硫黄原子と−ＣＯ−が直接結合しチオラクトンを形
    成してもよい。］
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が水素原子または低級アルキル基を
    示し、Ｒ2 が水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
    ル基、低級アルカノイル基、フェニル低級アルキル基、
    フェニルカルボニル基、フェニル低級アルキルカルボニ
    ル基、トリチル基またはテトラヒドロピラニル基を示
    し、該フェニル低級アルキル基、フェニルカルボニル基
    およびフェニル低級アルキルカルボニル基のフェニル環
    は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、
    カルボキシ基または低級アルコキシカルボニル基で置換
    されていてもよく、Ｒ3 がヒドロキシ基、低級アルコキ
    シ基、低級アルケニルオキシ基、フェニル低級アルコキ
    シ基、アミノ基、Ｎ−スクシンイミドオキシ基または低
    級アルキルアミノ基を示し、該低級アルキルアミノ基の
    低級アルキルはイミダゾール基、カルボキシ基、アミノ
    基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル
    アミノ基、フェニル低級アルコキシカルボニルアミノ基
    またはヒドロキシ基で置換されていてもよく、該フェニ
    ル低級アルコキシ基およびフェニル低級アルコキシカル
    ボニルアミノ基のフェニル環は低級アルキル基、低級ア
    ルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシ基または低級ア
    ルコキシカルボニル基で置換されていてもよく、Ａが直
    鎖または分枝の低級アルキレン基を示す請求項１記載の
    化合物およびその塩類。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が水素原子または低級アルキル基を
    示し、Ｒ2 が水素原子、低級アルキル基、低級アルカノ
    イル基、フェニル低級アルキル基、フェニルカルボニル
    基またはフェニル低級アルキルカルボニル基を示し、Ｒ
    3 がヒドロキシ基、低級アルコキシ基、フェニル低級ア
    ルコキシ基、アミノ基、Ｎ−スクシンイミドオキシ基ま
    たは低級アルキルアミノ基を示し、該低級アルキルアミ
    ノ基の低級アルキルはイミダゾール基、カルボキシ基、
    アミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基またはヒ
    ドロキシ基で置換されていてもよく、Ａが直鎖または分
    枝の低級アルキレン基を示す請求項１記載の化合物およ
    びその塩類。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 が水素原子または低級アルキル基を
    示し、Ｒ2 が水素原子を示し、Ｒ3 がヒドロキシ基また
    は低級アルコキシ基を示す請求項１記載の化合物および
    その塩類。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 およびＲ2 が水素原子を示し、Ｒ3
    がヒドロキシ基である請求項１記載の化合物およびその
    塩類。
  6. 【請求項６】 Ａが−ＣＨ2 −または（ＣＨ3 ）2 Ｃ＜
    である請求項１記載の化合物およびその塩類。
  7. 【請求項７】 ４−カルボキシ−２−メルカプトメチル
    テトラヒドロチオフェンである請求項１記載の化合物お
    よびその塩類。
  8. 【請求項８】 ４−カルボキシ−２−（１−メルカプト
    −１−メチルエチル）テトラヒドロチオフェンである請
    求項１記載の化合物およびその塩類。
  9. 【請求項９】 （２Ｒ，４Ｒ）−４−カルボキシ−２−
    メルカプトメチルテトラヒドロチオフェンである請求項
    １記載の化合物およびその塩類。
  10. 【請求項１０】 下記一般式［ＩＩ］で表わされる化合
    物およびその塩類。 【化２】 ［式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を示す。
    Ｒ3 はヒドロキシ基、エステル残基またはアミド残基を
    示す。Ａは直鎖または分枝の低級アルキレン基を示
    す。］
  11. 【請求項１１】 請求項１記載の化合物またはその塩類
    を有効成分とする免疫系疾患治療剤。
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