FR2801591A1 - Derives macrocycliques de l'acide hydroxamique, leur preparation et les compositions qui les contiennent - Google Patents

Abstract

Dérivés macrocycliques de l'acide hydroxamique de formule générale (I) dans laquelle Y est -CH2 -, -CH2 -CH2 - ou -CH=CH et Z et Z' représentent -CH2 - ou bien Y-Z ou Y-Z' représentent -CH=CH et Z' ou Z sont définis comme ci-avant; X est -CH2 -, O ou S; R1 est phényle non substitué ou substitué ou cycloalcoyle (5 ou 6 chaînons), hétérocyclyle mono ou bicyclique (5 à 10 chaînons), saturé ou insaturé (1 à 3 hétéroatomes : N, O ou S), éventuellement substitué ou N-oxydé, ou alcoyle éventuellement substitué; R2 est H, alcoyle ou hydroxyalcoyle éventuellement substitués; R3 est H, alcoyle, alcoyloxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, ou bien R2 et R3 forment avec les atomes auquels ils sont attachés, un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons pouvant en outre contenir un autre hétéroatome choisi parmi N, O ou S, et éventuellement substitué, par un radical alcoyle, hydroxyalcoyle ou OH; R4 et R'4 sont identiques ou différents et représentent H, OH, alcoyle, hydroxyalcoyle ou alcoyloxy; les radicaux alcoyle ou acyle (1 à 4C) sont droits ou ramifiés, ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent et lorsque R4 et R'4 sont différents, leurs formes diastéréoisomères ou leurs mélanges. Les dérivés de formule générale (I) sont particulièrement intéressants comme antimicrobiens. (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

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DERIVES MACROCYCLIQUES DE L'ACIDE HYDROXAMIQUE, LEUR
PREPARATION ET LES COMPOSITIONS QUI LES CONTIENNENT La présente invention concerne de nouveaux dérivés macrocycliques de l'acide hydroxamique de formule générale :

qui sont actifs comme antimicrobiens. L'invention concerne également leur préparation et les compositions les contenant.

Dans Bioorg. Med. Chem. Lett., 8 (4), 357(1998) a été décrit un macrocycle de formule générale :

utile comme inhibiteur de proteases.

Cependant aucun agent macrocyclique dérivé de l'acide hydroxamique doué d'activité antimicrobienne n'avait été décrit ni suggéré jusqu'à cette date.

Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les dérivés de l'acide hydroxamique de formule générale (I) pour lesquels : - Y est un radical -CH2-, -CH2-CH2- ou-CH=CH- et - Z et Z' représentent -CH2- ou bien
Y-Z ou Y-Z' représentent-CH=CH- et Z' ou Z sont définis comme ci-dessus,

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- X représente -CH2- ou un atome d'oxygène ou de soufre - R1 est un radical phényle non substitué ou substitué (par hydroxy, benzyloxy, halogéno, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou nitro), ou un radical cycloalcoyle contenant 5 ou 6 chaînons, hétérocyclyle mono ou bicyclique à 5 à 10 chaînons, saturé ou insaturé contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et éventuellement substitué (par hydroxy, benzyloxy, halogéno, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou nitro) ou N-oxydé, ou un radical alcoyle éventuellement substitué [par un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoyloxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, phényle non substitué ou substitué (par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un radical hydroxy, alcoyloxy, méthylènedioxy, benzyloxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou nitro) ou par un radical cycloalcoyle contenant 5 ou 6 chaînons, hétérocyclyle mono ou bicyclique, à 5 à 10 chaînons, saturé ou insaturé contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et éventuellement substitué (par hydroxy, benzyloxy, halogéno, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou nitro) ou N-oxydé, ou par un radical benzyloxy], - R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle éventuellement substitués (par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, phényle ou hétérocyclyle saturé ou insaturé, à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et éventuellement lui-même substitué, par un radical alcoyle, hydroxy, halogène), - R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, alcoyloxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, ou bien
R2 et R3 forment ensemble, avec les atomes auquels ils sont attachés, un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons pouvant en outre contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et éventuellement substitué, par un radical alcoyle, hydroxyalcoyle ou hydroxy, - R4 et R'4 sont identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle, hydroxyalcoyle ou alcoyloxy, ainsi que leurs sels, sont des agents antibactériens particulièrement intéressants.

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Il est entendu que les radicaux alcoyle ou acyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone.

Lorsque R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle azoté, avec les atomes auquels ils sont attachés, ce dernier peut être choisi (à titre non limitatif) parmi pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle. Lorsque Ri ou R2 portent ou représentent un substituant hétérocyclyle, à titre non limitatif ce dernier peut être choisi parmi thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, imidazolinyle, thiazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, oxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, tétrazolyle, pyridyle, tétrahydropyridyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyrazolinyle, quinolyle, tétrahydroquinolyle, isoquinolyle, tétrahydroisoquinolyle, indolyle, indolinyle, iso-indolinyle, quinazolinyle, naphtyridinyle, quinoxalinyle, quinuclidinyle, ou parmi les cycles cités ci-dessus lorsque R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle.

Lorsque R1 ou R2 représentent ou portent un substituant halogène, ce dernier est choisi parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.

Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être préparés à partir de l'acide correspondant, de formule générale :

dans laquelle X, Y, Z, Z', Ri, R2, R3, R4 et R'4 sont définis comme précédemment, par condensation de l'hydroxylamine dont la fonction hydroxy est de préférence préalablement protégée, puis éventuellement réduction du radical vinylène (lorsque Y, Y-Z ou Y-Z' représentent-CH=CH- et lorsque l'on souhaite obtenir un produit pour lequel Y est -CH2- ou -CH2-CH2- et Z et Z' sont -CH2-), suivie si nécessaire de l'élimination du/des radicaux protecteurs.

La condensation s'effectue en présence d'un agent de condensation comme un carbodiimide (dicyclohexylcarbodiimide, diméthylaminopropyl ethyl carbodiimide

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comme le 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl carbodiimide par exemple) et d'hydroxybenzotriazole (hydrate de 1-hydroxybenzotriazole), à une température comprise entre-40 et + 40 C dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide, N-méthylpyrrolidone ou N-méthyl 2-pyrrolidinone par exemple), un ester (acétate d'éhyle par exemple) ou un solvant halogéné (dichlorométhane, dichloroéthane ou chloroforme par exemple). L'hydroxylamine est avantageusement mise en oeuvre sous forme de tétrahydropyranyl hydroxylamine.

Il est entendu que lorsque R1 ou R2 portent un substituant amino ou carboxy, ou bien lorsque les radicaux Ri, R2 et/ou R3 portent un substituant hydroxy, et/ou l'un de R4 ou R'4 représente ou porte un radical hydroxy, ce/ces dernier(s) est/sont préalablement protégé(s). Le cas échéant la protection et l'élimination s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment selon T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2ème éd. ), A. Wiley Interscience Publication (1991). Plus particulièrement lorsque R4 ou R'4 est un radical hydroxy ce dernier peut être protégé sous forme dioxolane formé avec la fonction acide adjacente ; dans certains cas, il peut être avantageux de mettre en place cette protection dès les premières étapes de la préparation des intermédiaires et jusqu'à l'étape finale de préparation du dérivé de formule générale (I).

Le cas échéant l'élimination du radical protecteur d'hydroxy de la fonction hydroxamique est mise en oeuvre selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment selon les méthodes décrites par T.W. Greene et P.G.M. Wuts dans la publication ci-dessus incorporée ici à titre de référence, ou selon ou par analogie avec les méthodes citées ci-après dans les exemples.

Le cas échéant, la réduction s'effectue par hydrogénation en milieu catalytique, plus particulièrement en présence de palladium ou d'hydroxyde de palladium, sous pression d'hydrogène (100 à 3 OOOkPa, de préférence 100-300kPa) dans un solvant tel qu'un alcool (éthanol, méthanol, isopropanol par exemple) à une température comprise entre 0 et 150 C. A titre d'exemple l'hydrogénation catalytique s'effectue avantageusement en présence de palladium à 10% sur charbon ou d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon hydraté à 50 %.

Lorsque l'on prépare un produit ayant un substituant amino sur R1 et lorsque l'étape de réduction est nécessaire, il peut être avantageux de passer intermédiairement par le

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dérivé correspondant portant un substituant nitro, qui est réduit au cours de l'étape d'hydrogénation.

Le dérivé acide macrocyclique de formule générale (II) peut être préparé par cyclisation du dérivé ester de formule générale :

dans laquelle X, R1, R2, R3, R4 et R'4 sont définis comme précédemment, R est le reste d'un ester facilement éliminable et n et m sont 0 ou 1, étant entendu que n+m = 1 ou 2, suivie éventuellement de la réduction de la liaison vinylène du produit intermédiaire obtenu, de formule générale :

dans laquelle X, Ri, R2, R3, R4, R'4, R, n et m sont définis comme précédemment, puis suivie de l'hydrolyse de l'ester obtenu.

Dans la définition de R, on entend par reste d'un ester facilement éliminable des esters choisis a titre d'exemple parmi l'ester t.butylique, méthylique, le mono ou polyméthoxybenzylique ou l'ester de 2-triméthylsilyléthyle.

La cyclisation est avantageusement mise en oeuvre en milieu inerte (azote ou argon notamment), éventuellement anhydre, en présence de dichlorure de benzylidènebis (tricyclohexylphosphine) ruthénium, dans un solvant organique

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halogéné (dichlorométhane, dichloroéthane ou chloroforme par exemple) ou éventuellement dans un mélange avec un alcool (éthanol, isopropanol par exemple), à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

La réduction, le cas échéant, est effectuée par hydrogénation catalytique comme décrit précédemment pour la préparation d'un dérivé macrocyclique saturé de l'acide hydroxamique de formule générale (I) à partir d'un dérivé macrocyclique insaturé.

L'hydrolyse de l'ester s'effectue selon les méthodes connues qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment par hydrolyse acide, par exemple par l'acide trifluoracétique, à une température voisine de 20 C, dans un solvant halogéné comme notamment le dichlorométhane pour les esters t-butyliques ; oxydation au nitrate de cérium ammoniacal à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel, dans un solvant tel que l'acétonitrile ou l'acétate d'éthyle pour les esters mono ou polyméthoxybenzyliques, par action d'un acide de Lewis tel que le trichlorure d'aluminium ou d'un acide de Bronsted tel que l'acide trifluoroacétique en présence éventuellement d'anisole ou de thioanisole dans un solvant halogéné comme notamment le dichloroéthane ou le dichlorométhane à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel pour les esters benzyliques substitués ou non ; par action d'un fluorure tel qu'unfluorure de tétrabutylammonium dans un solvant comme l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile ou un alcool (méthanol, éthanol) à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel pour les esters de 2triméthylsilyléthyle.

L'ester de formule générale (III) peut être préparé par synthèse convergente par condensation d'une amine de formule générale :

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dans laquelle R1, R2, R3 et n sont définis comme précédemment, sur d'un acide de formule générale :

dans laquelle X, R4, R'4, R et m sont définis comme précédemment.

Il est entendu que lorsque R1 ou R2 portent un substituant amino ou carboxy, ces derniers sont préalablement protégés. De même lorsque les radicaux Ri, R2 et/ou R3 portent un substituant hydroxy, et/ou lorsque l'un de R4 ou R'4 représente ou porte un radical hydroxy, ce dernier est préalablement protégé. Le cas échéant la protection et l'élimination s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment selon T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis cité ci-avant. Lorsque R4 ou R'4 est un radical hydroxy ce dernier peut être protégé à l'état de lactone formée avec la fonction acide adjacente. Dans ce cas la lactone est directement mise en oeuvre dans la réaction de condensation avec l'amine de formule générale (V).

La condensation s'effectue selon les méthodes habituelles de condensation peptidique, qui n'altèrent pas le reste de la molécule . Notamment on opère en présence d'un agent de condensation comme un carbodiimide et d'hydroxybenzotriazole dans des conditions analogues à celles décrites ci-avant pour la préparation des produits de formule générale (I) à partir de l'acide de formule générale (II).

La préparation des amines de formule générale (V) et des acides de formule générale (VI) peut être effectuée notamment selon ou par analogie avec les méthodes décrites ci-après dans les exemples.

En particulier, la préparation des acides de formule générale (VI) pour lesquels X est oxygène ou soufre peut être mise en oeuvre par action du dérivé bromé de formule générale :

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dans laquelle m est défini comme ci dessus, sur le diester de formule générale :

dans laquelle R4, R'4 et R sont définis comme précédemment et R' est défini comme R, suivie soit de l'élimination sélective du radical R', soit de l'hydrolyse du diester en diacide puis transformation en un monoester de formule générale (VI).

Les produits de formule générale (VIII) sont soit commerciaux, soit peuvent être préparés selon ou par analogie avec les méthodes décrites dans les publications ci- après : J.M. Brown et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 114(4/5), 242-51 (1995) ; T. P.

Loh, X. R. Li, Tetrahedron 55 (35), 10789-10802(1999) ; A. S. Kende et al Tetrahedron Lett., 30 (43), (1989) ; D. Wasmuth et al., Helv. Chim. Acta, 65(1), 344-52 (1982) ; G.D. James et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 21,2581-4 (1993).

Plus particulièrement aussi, la préparation des acides de formule générale (VI) pour lesquels X est oxygène ou soufre et R4 ou R'4 représente hydroxy, peut être effectuée par action, en milieu basique, d'un alcool ou thiol de formule générale :

dans laquelle m et X sont définis comme ci-dessus, sur un dérivé époxyde de formule générale :

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dans laquelle R est défini comme précédemment et R' est défini comme R, suivie de l'hydrolyse acide des fonctions esters en un diacide de formule générale :

dans laquelle X et m sont définis comme ci-dessus.

Pour la mise en oeuvre dans les opérations ultérieures, le diacide de formule générale (XI) peut être avantageusement protégé sous forme dioxolane formé entre la fonction hydroxy et la fonction acide adjacente.

Les dérivés macrocycliques de l'acide hydroxamique de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.

Par ailleurs, lorsque R4 et R'4 sont différents, il existe des formes diastéréoisomères ; est entendu que les formes diastéréoisomères des dérivés macrocycliques de formule générale (I) ou (II) et les mélanges des formes diastéréoisomères entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Ces derniers peuvent être notamment séparés par chromatographie sur silice ou par Chromatographie Liquide Haute Performance (CLHP).

Les dérivés macrocycliques de l'acide hydroxamique de formule générale (I) qui portent un substituant amino ou alcoylamino peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, par les méthodes connues. Il est entendu que ces sels entrent aussi dans le cadre de la présente invention.

Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou avec les acides organiques (succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, phénylsulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates, naphtylsulfonates ou camphorsulfonates, ou avec des dérivés de substitution de ces composés).

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Les dérivés macrocycliques de l'acide hydroxamique de formule générale (I) portant un radical carboxy peuvent être transformés à l'état de sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels entrent également dans le cadre de la présente invention. Les sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine, sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique.

Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-ss-phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine).

Les dérivés macro cycliques de l'acide hydroxamique selon l'invention sont des agents antibactériens particulièrement intéressants.

In vitro, sur germes gram positifs les dérivés macrocycliques de l'acide hydroxamique selon l'invention se sont montrés actifs à des concentrations comprises entre 0,5 et 128 g/ml sur Staphylococcus hominis IP8203 ; In vivo, le produit de l'exemple 1 s'est notamment montré actif sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus hominis IP8203 à une dose d'environ 75 mg/kg par voie sous cutanée et à la dose de 125 mg/kg par voie orale (DC50).

Enfin, les produits selon l'invention n'ont pas manifesté de toxicité. Le produit de l'exemple 1 ne manifeste pas de toxicité à la dose de 100 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris.

Les dérivés acide macrocycliques de formule générale (II) sont des produits nouveaux utiles ici comme intermédiaires pour la préparation des produits selon l'invention. Il est entendu que ces produits entrent également dans le cadre de la présente invention. En outre, certains des produits de formule générale (II) manifestent également une activité antibactérienne.

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Les produits cités dans les exemples sont particulièrement préférés ; les dérivés macrocycliques de l'acide hydroxamique ci-après sont également des produits intéressants : . 2,N-dihydroxy-2-(5-isopropyl-7-méthyl-3,6-dioxo-1 -oxa-4,7-diazacyclotétradéc-2- yl) acétamide

. 2-(5-tert-butyl-7-méthyl-3,6-dioxo-1 -oxa-4,7-diazacyclotétradéc-2-yl)-2,N- dihydroxyacétamide . 2,N-dihydroxy-2-[5-(lH-indol-3-ylméthyl)-7-méthyl-3,6-dioxo-l-oxa-4,7- diazacyclotétradéc-2-yl]acétamide # N-hydroxy-2-(5-isopropyl-7-méthyl-3,6-dioxo-l-oxa-4,7-diazacyclotétradéc-2-yl)-
2-méthoxyacétamide . 2,N-dihydroxy-2-[5-(lH-indol-3-ylméthyl)-7-(3-morpholin-4-ylpropyl)-3,6-dioxo- l-oxa-4,7-diazacyclotétradéc-2-yl]acétamide # 2,N-dihydroxy-2-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6- yl)acétamide

. N-hydroxy-2-(3-isopropyl- l-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-2- méthoxyacétamide # N-hydroxy-2-(3-hydroxyméthyl-5-isopropyl-4,7-dioxohexadécahydro-3a,6- diazacyclopentacyclotétradécèn-8-yl)acétamide # N-hydroxy-2-(6-isopropyl-5,8-dioxohexadécahydro-2-oxa-4a,7- diazabenzocyclotétradécèn-9-yl)acétamide

. N-hydroxy-2-[3-isopropyl-1 -(3-morpholin-4-ylpropyl)-2,5-dioxo-1,4diazacyclotétradéc-6-yl]acétamide . N-hydroxy-2-[3-isopropyl-2,5-dioxo-1-(3-thiomorpholin-4-ylpropyl)-1,4- diazacyclotétradec-6-yl]acétamide # 2-(1-benzyl-3-isopropyl-2,5-dioxo-1 ,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N- hydroxyacétamide . N-hydroxy-2-(3 -isopropyl-2,5-dioxo-1 -pyridin-3 -ylméthyl-1,4-diazacyclotétradéc-
6-yl)acétamide # N-hydroxy-2-(6-isopropyl-2-méthyl-5,8-dioxohexadécahydro-2,4a,7- triazabenzocyclotétradécèn-9-yl)acétamide

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. 2-(3 -tert-butyl-1 -méthyl-2,5 -dioxo-1,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N- hydroxyacétamide . 2-(3-cyclohexylméthyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N- hydroxyacétamide . N-hydroxy-2-[3-(1H-indol-3-ylméthyl)-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotétradec-
6-yl] acétamide . N-hydroxy-2-[ 1-méthyl-3-(2-méthylsulfanyléthyl)-2,5-dioxo-1,4- diazacyclotétradéc-6-yl]acétamide

. N-hydroxy-2-[1-méthyl-3-(2-méthylsulfonyléthyl)-2,5-dioxo-1,4diazacyclotétradéc-6-yl] acétamide . 2-[ 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-isopropyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotétradéc-6-yl]N-hydroxyacétamide . N-hydroxy-2-[3-isopropyl-2,5-dioxo-1-(1-oxypyridin-3-ylméthyl)-1,4- diazacyclotétradéc-6-yl]acétamide . N-hydroxy-2-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6- yl) propionamide # 3,N-dihydroxy-2-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6- yl) propionamide

. 4,N-dihydroxy-2-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotétradéc-6- yl)butyramide . N-hydroxy-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-phényl-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl)acétamide . 2-(3-benzyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N-hydroxyacétamide

. N-hydroxy-2-[1-méthyl-2,5-dioxo-3-(3-pyridyl)méthyl-1,4-diazacyclotétradéc-6- yl] acétamide . N-hydroxy-2-[l-méthyl-2,5-dioxo-3-(2-pyridyl)méthyl-l,4-diazacyclotétradéc-6- yl]acétamide

. N-hydroxy-2-[l-méthyl-2,5-dioxo-3-(4-pyridyl)méthyl-1,4-diazacyclotétradéc-6- yl] acétamide . 2-(5-tert-butyl-7-méthyl-3,6-dioxo-l-oxa-4,7-diazacyclotétradéc-2-yl)-2,N- dihydroxyacétamide

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. N-hydroxy-2-[l-(2-hydroxy-2-phényléthyl)-3-isopropyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclotétradéc-6-yl]acétamide . 2-[3-tert-butyl-l-(2-hydroxy-2-phényléthyl)-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6- yl]-N-hydroxyacétamide . N-hydroxy-2,5-dioxo-2-[l-méthyl-3-(2-pyridyl)-l,4-diazacyclotétradéc-6- yl]acétamide . N-hydroxy-2-[l-méthyl-2,5-dioxo-3-(3-pyridyl)-l,4-diazacyclotétradéc-6- yl] acétamide ' N-hydroxy-2-[ 1-méthyl-2,5-dioxo-3-(4-pyridyl)-1,4-diazacyclotétradéc-6- yl]acétamide

. N-hydroxy-2-(l ,3-diméthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotétradéc-6-yl)acétamide . 2-{3-[2-(4-fluorophényl)éthyl]-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N- hydroxyacétamide

#2- f 3-[2-(4-fluorophényl)éthyl]-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotétradéc-6-yl}-
2,N-dihydroxyacétamide . 2-{3-[2-(3,4-difluorophényl)éthyl]-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-6- yl}-2 ,N-dihydroxyacétamide

a 2- { 3-[2-(3 ,4-difluorophényl)éthyl]-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotétradéc-6yl}-N-hydroxyacétamide . 2- { 3-[2-(4-acétamidophényl)éthyl]-1-méthyl-2, 5-dioxo-1,4-diazacyclotétradéc-6- yl}-N-hydroxyacétamide

. N-hydroxy-2-{3-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4diazacyclotétradéc-6-yl} acétamide . 2- {3-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]- l-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotétradéc-6yl}N-hydroxyacétamide . 2-[3-(2-benzo[ [ 1, 3 ] dioxol-5-yléthyl)-1-méthyl-2, 5-dioxo-1,4-diazacyclotétradéc-6- yl]-N-hydroxyacétamide . N-hydroxy-2-[3-(1-hydroxyéthyl)-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotétradéc-6- yl]acétamide . N-hydroxy-2-(3-hydroxyméthyl-1 -méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotétradéc-6- yl) acétamide

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Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention.

Exemple 1 A A une solution de 2 g de (3S,6R)-2-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4- diazacyclotétradéc-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy] acétamide dans 60 cm 3 d'un mélange de méthanol et d'eau (1/1 en volumes) on ajoute 1,26 g de paratoluènesulfonate de pyridine. Le mélange réactionnel est chauffé à une température voisine de 65 C pendant 1 heure puis agité à une température voisine de 20 C pendant 20 heures. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa) et le résidu repris par 50 cm3d'eau. L'insoluble est séparé par filtration, rincé par trois fois 25 cm3 d'eau puis trois fois 10 cm 3 d'oxyde de diisopropyle et séché sous pression réduite (0,1 kPa). On obtient ainsi 0,95 g de (3S,6R)-N-hydroxy- 2-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotétra-déc-6-yl) acétamide fondant à 252 C.

Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 90-10 : 0,82 (d, J = 6,5 Hz : 0,89 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; de 0,95 à 1,70 (mt : 14H) ; de 1,90 à 2,05 (mt : 2H) ; (dd, J = 15 et 6 Hz : 1H) ; de 2,50 à 2,65 (mt : 1H) ; 2,73 (mt : 1H) ; 2,81 et 3,05 (2 s : 3H en totalité) ; 4,30 (td, J = 13 et 3,5 Hz : 4,55 et 4,66 (2 t, J = 9,5 Hz : 1H en totalité) ; 7,90 et 8,16 (2 d, J = 9,5 Hz : 1H en totalité) ; et 8,95 (2 mfs : 1H en totalité) ; 9,72 et 10,33 (2 mfs : 1H en totalité).

B Le (3S,6R)-2-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotétra-déc-6-yl)-N- [(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5- dioxo-1,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy]acétamides dans 75 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,2 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon, hydraté à 50 %. Le mélange est agité pendant 20 heures sous 170 kPa d'hydrogène à une température voisine de 20 C puis purgé à l'argon. Le catalyseur est séparé par filtration sur célite et rincé par deux fois 20 cm3 d'éthanol.

Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 2 g de

(3 S,6R)-2-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme de solide amorphe utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.

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C Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 1,8g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotétradéc-10-én-6- yl) acétiques dans 50 cm 3 de dichlorométhane, on ajoute successivement 1,11 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 0,39 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole. Le mélange est agité pendant 15 minutes à une température voisine de 20 C puis on ajoute 0,68 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2yl) hydroxylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20 C. Après ajout de 50 cm3 d'eau, la phase organique est séparée par décantation, lavée successivement par 50 cm3 d'eau puis 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes) ], 2 g de mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-

dioxo-1,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl}-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy] acétamides sous forme d'une meringue utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes) ] = 0,08.

La (RS)-O-(tétrahydropyran-2-yl)hydroxylamine peut être préparée selon la méthode décrite par M. Perbost, T. Hoshiko, F. Morvan J. Org. Chem. (1995), 60(16), 5150.

D Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétiques peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 3,5 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5- dioxo-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle dans 25 cm3 de dichloro-méthane, on ajoute goutte à goutte 8,8 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20 C puis concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est dissous dans 50 cm3 de dichlorométhane et la phase organique lavée successivement par deux fois 50 cm3 d'eau puis 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes) ], 2,3 g d'un mélange des acides Z et E

(3 S,6R)-(3 -isopropyl-1-méthyl-2, 5-dioxo-1,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-

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yl)acétiques sous forme d'une meringue utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

E Le mélange des Z et E (3S,6R)-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante: une solution de 5,5 g de (R)-3-{N-[(S)-2-méthyl-1-(N-méthyl-N-pent-4- énylcarbamoyl) propyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle dans 4 dm 3 de dichlorométhane est dégazée pendant 1 heure par barbotage d'azote. On ajoute ensuite 1,04 g de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine) ruthénium et agite pendant 4 heures à une température voisine de 20 C sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est encore agité pendant 20 heures à une température voisine de 20 C puis concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes) ], 3,5 g d'un mélange des Z et E

(3 S,6R)-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Rf CCM silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)] = 0,19

F Le (R)-3 - {N- [(S)-2-méthyl-1 -(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)propyl] car- bamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle- (R) être préparé de la manière suivante : à une solution de 5,14 g de (R) -2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert-butyle dans 50 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement 4,47 g de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 1,62 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole. Le mélange est agité pendant 15minutes à une température voisine de 20 C puis on ajoute 5 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-3,N-diméthyl-N-pent-4- énylbutyramide dissous dans 50 cm3 de dichlorométhane et coule goutte à goutte 3,27 cm3 de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20 C. Après ajout de 50 cm3 d'eau, la phase organique est séparée par décantation, lavée successivement par 50 cm3 d'eau puis 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], 2 g de (R)-3-{N-[(S)-2-méthyl-l-(N-méthyl-N-pent-4- énylcarbamoyl)propyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle- (R) forme d'une meringue utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

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Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes) ] = 0,37.

G Le chlorhydrate de (S) -2-amino-3,N-diméthyl-N-pent-4-énylbutyramide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 16,8 g de (S)-N-[2-méthyl-l-(Nméthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl) propyl] carbamate de tert-butyle dans 50 cm3 de dioxane, on ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 20 C pendant 20 heures puis concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 14 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-3,N-diméthyl-N-pent- 4-énylbutyramide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

H Le (S)-N-[2-méthyl-l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)propyl]carbamate de tert-butyle- (S) peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 12,5 g de (S) -t.butoxycarbonyl-valine dans 80 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement 12,14 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbo-diimide et 4,32 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole. Le mélange est agité pendant 15 minutes à une température voisine de 20 C puis on ajoute 5,7 g de méthyl(pent-4- ènyl) amine diluée dans 20 cm3 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20 C. Après ajout de 100 cm3 d'eau, la phase organique est séparée par décantation, lavée successivement par 100 cm3 d'eau puis 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 16,8 g de (S)-N-[2-méthyl-l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)propyl]carba- mate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures La méthyl (pent-4-ènyl)amine être préparée selon la méthode décrite par R. Lukes, O. Cervinka Chem. Listy (1953), 47,1027-1030 et conservée sous forme d' oxalate.

I Le (R) -2-(pent-4-ényl)succinate acide de 4-tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 37,5g de (S)-4-benzyl-3-[(R)-2-(tertbutoxycarbonylméthyl) hept-6-énoyl]oxazolidin-2-one dans 300 cm3 de tétrahydrofurane et 74 cm3 d'eau, refroidie à environ 0 C, on ajoute goutte à goutte 58 cm3 d'eau oxygénée à 30 % en volume en maintenant la température au voisinage de 0 C, puis on ajoute goutte à goutte à une température voisine de 0 C une solution

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de 5,22 g d'hydroxyde de lithium dissous dans 124 cm3 d'eau et on agite le mélange pendant 3 heures à cette même température. On ajoute goutte à goutte à une température voisine de 0 C une solution de 15,7 g de sulfite de sodium dans 45 cm3 d'eau. On laisse la température remonter au voisinage de 20 C et on agite le mélange
16 heures à cette température. Le tétrahydrofurane est éliminé sous pression réduite (13 kPa), la phase aqueuse est lavée par trois fois 150 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par trois fois 100 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium. Les phases aqueuses réunies sont refroidies à une température voisine de 10 C, acidifiées à pH 2 par une solution d'acide chlorhydrique 2N et extraites par trois fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient 22,4 g de (R) -2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert-butyle sous forme d'une huile jaune.

Rf CCM silice [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (70/30 en volumes) ] = 0,42.

J La (S)-4-benzyl-3-[(R)-2-(tert-butoxycarbonylméthyl)hept-6-énoyl]oxazolidin-2- one peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 42 cm3 d'hexaméthyldisilazane dans 200 cm3 de tétrahydrofurane refroidie au voisinage de 5 C, est ajoutée goutte à goutte 80 cm3 d'une solution 2,5 M de n-butyllithium dans les hexanes en maintenant la même température. Le mélange est alors refroidi au voisinage de -70 C et une solution de 51,1 g de (S)-4-benzyl-3-(hept-6- énoyl)oxazolidin-2-one dans 300 cm3 de tétrahydrofurane est coulée en maintenant la température voisine de -70 C et le mélange est agité une heure à cette température.

On ajoute alors 73 cm3 de bromoacétate de tert-butyle en maintenant la température voisine de -70 C et on agite 1 heure à cette température. On laisse alors remonter lentement (2 heures) la température au voisinage de 0 C. Puis, on ajoute 400 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. Le tétrahydrofurane est éliminé sous pression réduite (13 kPa). La phase aqueuse est extraite par trois fois 150 cm3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu huileux cristallise par amorçage et est repris par 200 cm3 de pentane. Le solide est essoré, lavé par deux fois 50 cm3 de pentane et séché à l'air. On obtient 37,6 g de (S)- 4-benzyl-3-[(R)-2-(tert-butoxycarbonylméthyl)hept-6-énoyl]oxazolidin-2-one sous forme d'un solide fondant à environ 74 C.

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La (S) -4-benzyl-3-(hept-6-énoyl)oxazolidin-2-one peut être préparée selon la méthode décrite par A.S. Ripka, R.S. Bohacek, D.H. Rich ; Bioorg. Med. Chem. Lett.

(1998), 8 (4), 357-360.Exemple 2 A Le (3S,6R)-N-hydroxy-2-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclo- pentadéc-6-yl) acétamide peut être préparé de la manière suivante : une solution de 172 mg de (3S,6R)-2-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-6-yl)- N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide dans un mélange de 5 cm3 de tétrahydrofurane, 8 cm3 d'acide acétique et 2 cm3 d'eau est portée à une température voisine de 50 C pendant 11heures avant d'être concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris dans un mélange de 2 cm3 d'acétate d'éthyle et 3 cm3 d'oxyde de diisopropyle pour obtenir une suspension qu'on laisse reposer 16 heures.

L'insoluble est séparé par filtration et lavé par deux fois 2 cm3 d'oxyde de diisopropyle. Après séchage sous pression réduite (0,1 kPa) on obtient 64,4 mg de (3S,6R)-N-hydroxy-2-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-6- yl) acétamide.

Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 80 - 20 : (d, J = 7 Hz : 3H) ; 0,89 (d, J = 7 Hz : 3H) ; de 1,00 à 1,60 (mt : 16H) ; de 1,90 à 2,05 (mt : 2H) ; (dd, J = 14 et 6,5 Hz : 1H) ; de 2,50 à 2,65 (mt : 1H) ; 2,78 (mt : 1H) ; 2,84 et 3,05 (2 s : 3H en totalité) ; (mt : 0,8H) ; et 4,75 (2 t, J = 9 Hz : 1H en totalité) ; 7,76 et 8,00 (2 d, J = 9 Hz : 1H en totalité) ; 8,65 et 8,97 (2 mfs : 1H en totalité) ; 9,73 et 10,33 (2 mfs : 1H en totalité).

B Le (3S,6R)-2-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-6-yl)-N- [(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 230 mg d'acide (3S,6R)-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4- diazacyclopentadéc-6-yl) acétique et de 91 mg de (RS)-O-(tétrahydropyran-2- yl) hydroxylamine dans 5 cm3 de diméthylformamide, on ajoute successivement 35 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et 150 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylamino-propyl)-3-éthylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris dans 25 cm3 d'eau et extrait par deux fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont

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concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : gradiant de dichlorométhane/éthanol (de 100/0 à 95/5 en volumes) ], 185 mg de (3S,6R)-2-(3- isopropyl-1-methyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-6-yl)-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme d'une laque jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/éthanol (95/5 en volumes)] = 0,16.

C L'acide (3S,6R)-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclo-pentadéc-6- yl)acétique peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2,87 g du mélange des acides Z et E (3S,6R)-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl) acétiques dans 150 cm 3 d'éthanol, on ajoute 0,6 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon, hydraté à 50 %. Le mélange est agité pendant 17 heures sous 170 kPa d'hydrogène à une température voisine de 20 C puis purgé à l'argon. Le catalyseur est séparé par filtration sur célite et rincé par trois fois 50 cm3 d'éthanol. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris dans 65 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, 35 cm3 d'eau et 25 cm3 d'éthanol ; cette solution alcaline est lavée par 50 cm3 d'oxyde de diéthyle. Cet oxyde de diéthyle est lavé par 25 cm3 d'eau. Les phases alcalines jointes sont relavées par 50 cm3 d'oxyde de diéthyle. Cet oxyde de diéthyle est lavé par 25 cm3 d'eau. Les phases alcalines jointes sont relavées par 50 cm3 d'oxyde de diéthyle. Cet oxyde de diéthyle est lavé par 25 cm3 d'eau. On amène les phases aqueuses jointes à pH voisin de 1 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N et après 18 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, on cristallise 298 mg d'acide (3S,6R)-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4diazacyclopentadéc-6-yl) acétique sous forme de solide gris.

Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD,),SO d6, 8 en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 80-20 : 0,84 (d, J = 6,5 Hz : 0,89 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; de 1,00 à 1,60 (mt : 16H) ; 1,97 (mt : 1H) ; 2,18 (dd, J = 16,5 et 6 Hz : 1H) ; 2,46 (dd, J = 16,5 et 8,5 Hz : 1H) ; de 2,50 à 2,65 (mt : 1H) ; de 2,70 à 2,85 (mt : 1H) ; 2,84 et 3,04 (2 s : 3H en totalité) ; 4,21(mt : 0,8H) ; 4,51et 4,76 (2 t, J = 9 Hz : 1H en totalité) ; 7,80 et 8,07 (2 d, J = 9 Hz : 1H en totalité) ; 12,03 (mf: 1H).

[a]D= -12,6 +/- 0,6 (c=0,5/méthanol).

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D Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4diazacyclopentadéc-10-én-6-yl)acétiques peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2,5 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5- dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle dans 30 cm 3 de dioxane, on ajoute 30 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et agite 6 heures à une température voisine de 20 C. On concentre alors le mélange réactionnel à sec sous pression réduite (13 kPa), puis le reprend de nouveau dans 30 cm3de dioxane, additionne 30 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et agite 6 heures à une température voisine de 20 C. On concentre alors le mélange réactionnel à sec sous pression réduite (13 kPa) pour obtenir 2,87 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5- dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl)acétiques sous la forme d'une laque noire utilisée telle quelle pour les synthèses ultérieures.

E Le mélange des Z et E (3S,6R)-(3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4diazacyclopentadéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante: une solution de 4,22 g de (R)-3-{N-[(S)-2-méthyl-l-(N-méthyl-N-hex-5- énylcarbamoyl)propyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle dans 2,5 dm3 de dichlorométhane est dégazée pendant 30 minutes par barbotage d'azote. On ajoute ensuite 0,8 g de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine)ruthénium et agite pendant 3 heures et 15 minutes à une température voisine de 20 C sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (67/33 en volumes) ], 2,6 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclo- pentadéc-6-yl) acétates de tert-butyle sous forme d'une laque noire utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Rf CCM silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (67/33 en volumes) ] = 0,37.

F~ Le (R)-3- {N- [(S)-2-méthyl-1 -(N-méthyl-N-hex-5-énylcarbamoyl)propyl] carba- moyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 5,4 g de (R) -2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert-butyle, de 6,16 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-3,N-diméthyl-N-hex-5-énylbutyramide et de 3,5 cm3 de triéthylamine dans 80 cm3 de diméthylformamide, on additionne 1,45 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et 5,15 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures à une

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température voisine de 20 C avant d'être concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 100 cm3 d'eau que l'on extrait par trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes à 0,12 g provenant d'un autre essai, sont concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (75/25 en volumes) ] pour donner 8,45 g de (R)-3-{N-[(S)-2-méthyl-l-(N-méthyl-N-hex-5- énylcarbamoyl)propyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle sous forme d'une huile mobile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Rf CCM silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (67/33 en volumes) ] = 0,34.

G Le chlorhydrate de (S)-2-amino-3,N-diméthyl-N-hex-5-énylbutyramide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 8,75 g de (S)-N-[2-méthyl-l-(Nméthyl-N-hex-5-énylcarbamoyl) propyl] carbamate de tert-butyle dans 50 cm3 de dioxane on ajoute 20 cm3d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et agite 41 heures à une température voisine de 20 C. On concentre alors le mélange réactionnel à sec sous pression réduite (13 kPa) pour obtenir 7,37 g de chlorhydrate de (S) -2-amino-3,N-diméthyl-N-hex-5-énylbutyramide, sous forme d'une huile épaisse orangée, utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

H Le (S)-N-[2-méthyl-l-(N-méthyl-N-hex-5-énylcarbamoyl)propyl]carbamate de tert-butyle-(S) peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 7,2 g de bromhydrate de méthyl(hex-5-ènyl)amine, de 9,65 g de (S)-t.butoxycarbonyl-valine et de 6,2 cm3 de triéthylamine dans 100 cm 3 de diméthylformamide, on additionne 1,76 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et 8,51 g de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20 C avant d'être concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris dans 250 cm3d'eau que l'on extrait par deux fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : gradiant de dichlorométhane/éthanol (de 100/0 à 97/3 en volumes) ], 8,8 g de (S)-[2-méthyl-l-(Nméthyl-N-hex-5-énylcarbamoyl)propyl]carbamate de tert-butyle-(S), sous forme d'une huile jaune, utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/éthanol (95/5 en volumes) ] = 0,62.

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La méthyl (hex-5-ènyl)amine être préparée selon la méthode décrite par C. Glacet et coll. C. R. Hebd. Séances Acad. Sci. Ser. C (1975), 280,677-680.

Exemple 3 A En opérant comme à l'exemple lA, mais à partir de 2,1 g d'acide (S)-3-[(R)-4méthyl-3,15-dioxo-14- {N- [(RS)-tétrahydropyran-2 -yloxy] carbamoyl-méthyl}-1,4diazacyclopentadéc-2-yl] propionique et de 1,2 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans 80 cm3 d'un mélange de méthanol et d'eau (1/1 en volumes), on obtient, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes) contenant 6 ppm d'acide acétique], 0,5 g d'acide (S)-3-[(R)-14-N-hydroxycarbamoylméthyl-4-méthyl-3,15-dioxo-1,4- diazacyclopentadéc-2-yl]propionique sous forme de solide amorphe.

Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 85-15 : de 0,95 à 2,05 (mt : 19H) ; de 2,10 à 2,25 (mt : 3H) ; 2,26 (mt : 2H) ; de 2,50 à 2,65 (mt : 1H) ; 2,74 (mt : 1H) ; 2,83 et 3,03 (2 s : en totalité) ; 4,23(mt : 0,85H) ; 4,76 et 4,95 (2 mts : 1H en totalité) ; 7,89 et 8,07 (2 d, J = 8,5 Hz : 1H en totalité) ; 10,36 (mf: 1H) ; de 11,70 à 12,30 (mf étalé : 1H).

B L'acide (S)-3-[(R)-4-méthyl-3,15-dioxo-14- {N-[(RS) -tétrahydropyran-2- yloxy]carbamoylméthyl}-l,4-diazacyclopentadéc-2-yl] propionique peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 3,6 g d'un mélange des Z et E (S)-3-[(R)-4-

méthyl-3,15-dioxo-14- {N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxycarbamoyl]méthyl} -1,4- diazacyclopentadéc-9-én-2-yl]propionates de benzyle-(S) dans 75 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,35 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon, hydraté à 50 %. Le mélange est agité pendant 20 heures sous 160 kPa d'hydrogène à une température voisine de 20 C puis purgé à l'argon. Le catalyseur est séparé par filtration sur célite et rincé par deux fois 20 cm3 d'éthanol. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes) ], 2,1 g

d'acide (S)-3-[(R)-4-méthyl-3,15-dioxo-14-{N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy] carbamoylméthyl}-1,4-diazacyclopentadéc-2-yl]propionique sous forme de solide amorphe utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)] = 0,31.

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C Le mélange des Z et E (S)-3-[(R)-4-méthyl-3,15-dioxo-14-{N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxycarbamoyl]méthyl}-l,4-diazacyclopentadéc-9-én-2- yl] propionates de benzyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1C, mais à partir de 3,8 g d'un mélange des Z et E (S)-3-[(R)-14-carboxyméthyl-4-méthyl-3,15dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-9-én-2-yl]propionates de benzyle, de 1,03 g de (RS)O-(tétrahydropyran-2-yl)hydroxylamine, de 1,69 g de chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 0,6 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole dans 50 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes) ], 3,6 g d'un mélange des Z et E (S)-3-[(R)-4-méthyl-3,15-dioxo-

14- {N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxycarbamoyl]méthyl} } -1,4-diazacyclopentadéc-9- én-2-yl] propionates de benzyle-(S) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes) ] = 0,41 D Le mélange des Z et E (S)-3-[(R)-14-carboxyméthyl-4-méthyl-3,15-dioxo-1,4diazacyclopentadéc-9-én-2-yl] propionates de benzyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1D, mais à partir de 3,6 g d'un mélange des Z et E (S)-3-[(R)-14tert-butoxycarbonylméthyl-4-méthyl-3,15-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-9-én-2yl]propionates de benzyle dans un mélange de 6,88 cm3 d'acide trifluoroacétique et 25 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, 2,8 g d'un mélange des Z et E (S)-3- [(R)-14-carboxyméthyl-4-méthyl-3,15-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-9-én-2yl] propionates de benzyle, sous forme d'une meringue utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

E Le mélange des Z et E (S)-3-[(R)-14-tert-butoxycarbonylméthyl-4-méthyl-3,15dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-9-én-2-yl] propionates de benzyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple lE, mais à partir de 4 g de (R)-3-{N-[(S)-3- benzyloxycarbonyl-l-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)propyl]carbamoyl}oct-7- ènoate de tert-butyle et 0,576 g de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine)ruthénium dans 2,5 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes) ] 3,6 g d'un mélange des Z et E (S)-

3-[(R)-14-tert-butoxycarbonylméthyl-4-méthyl-3 ,15 -dioxo-1,4-diazacyclopentadéc- 9-én-2-yl] propionates de benzyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

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Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes) ] = 0,62.

F Le (R)-3-{N-[(S)-3-benzyloxycarbonyl-l-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)propyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple IF, mais à partir de 3,19 g de (R) -2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert-butyle, de 4,86 g de (S)-4-amino-4-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl) butyrate de benzyle, de 2,76 g de chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 0,973 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole dans 100 cm 3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (99/1 en volumes)], 4 g de (R)-3-{N-[(S)-3-

benzyloxycarbonyl-1-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)propyl] carbamoyl } oct-7- ènoate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes) ] = 0,26 G Le (S)-4-amino-4-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl) butyrate de benzyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1G, mais à partir de 5,7 g de (S)-4-tertbutoxycarbonylamino-4-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl) butyrate de benzyle dans 17 cm 3 de dioxane et de 17 cm 3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane. On obtient ainsi, 4,9 g de (S)-4-amino-4-(N-hex-5- ényl-N-méthylcarbamoyl)butyrate de benzyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

H Le (S)-4-tert-butoxycarbonylamino-4-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)butyrate de benzyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1H, mais à partir de 5,06 g d'acide (S) -t.butoxycarbonyl-glutamique, 3,46 g d'oxalate de méthyl(hex-5- ényl)amine, de 0,82 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et de 3,45 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 50 cm3de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes) ], 5,7 g de (S)-4-tert-butoxycarbonylamino-4-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl) butyrate de benzyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Exemple 4

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A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 1,2 g d'un mélange des Z et E (S)-N-[(R)-4-(4-méthyl-3,15-dioxo-14- {N-[(RS) -tétrahydropyran-2- yloxy]carbamoylméthyl}-1,4-diazacyclopentadéc-9-én-2-yl)butyl] carbamates de benzyle et de 0,53 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans 40 cm3 d'un mélange de méthanol et d'eau (1/1 en volumes), on obtient, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes) ], 0,6 g d'un mélange des Z et E (S)-N-[(R)-4-(14- hydroxycarbamoylméthyl-4-méthyl-3,15-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-9-én-2-yl) butyl] carbamates de benzyle sous forme de meringue.

Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm). On observe un mélange d'isomères et de rotamères : 1,00 à 2,25 (mt : 20H) ; de 2,45 à 2,60 (mt : 1H) ; de 2,60 à 2,80 (mt : 1H) ; de 2,90 à 3,10 (mt : 2H) ; 2,81 - 2,83 - 2,98 et 3,03 (4 s : en totalité) ; 3,95 à 4,20 (mt : 1H) ; de 4,55 à 4,80 (mt : 1H) ; 5,01 (s : 2H) ; de 5,25 à 5,45 (mt : 2H) ; 7,21(mt : 1H) ; de 7,25 à 7,45 (mt : 5H) ; de 7,95 à 8,05 - 8,02 et 8,09 (respectivement mt et 2 d, J = 9 Hz : 1H en totalité) ; et 8,98 (2 mfs : 1H en totalité) ; 9,68 et 10,32 (2 mfs : 1H en totalité).

B Le mélange des Z et E (S)-N-[(R)-4-(4-méthyl-3,15-dioxo-14-{N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]carbamoylméthyl}-l,4-diazacyclopentadéc-9-én-2- yl)butyl]carbamates de benzyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1C, mais à partir de 2 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-[3-(4-

benzyloxycarbonylaminobutyl)-1-méthyl-2, 5-dioxo-1,4-diazacyclo-pentadéc-10-én- 6-yl]acétiques, de 0,5 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2-yl)hydroxyl-amine, de 0,29 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et de 0,82 g de chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 25 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes) ], 1,2 g d'un mélange des Z et E (S)-N-[(R)-4-(4-méthyl-3,15-dioxo-14-{N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy] car- bamoylméthyl}-l,4-diazacyclopentadéc-9-én-2-yl)butyl]carbamates de benzyle sous forme d'une meringue blanc cassé.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes) ] = 0,76.

L'acide (3S,6R)-[3-(4-benzyloxycarbonylaminobutyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétique peut être préparé comme décritci-après :

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C En opérant comme à l'exemple 1D, mais à partir de 3,1 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-[3-(4-benzyloxycarbonylaminobutyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle dans un mélange de 5,4 cm 3 d'acide trifluoroacétique et de 25 cm3 de dichlorométhane, on obtient, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (100/0 puis 96/4 en volumes) ], 0,28 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-[3-(4-benzyloxycarbonylaminobutyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétiques sous forme d'une meringue blanc cassé.

Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm). On observe un mélange d'isomères et de rotamères : 1,00 à 2,35 (mt : 20H) ; 2,35 à 2,80 (mt : 2H) ; de 2,90 à 3,10 (mt : 2H) ; 2,81 - 2,84 - 2,96 et 3,03 (4 s : en totalité) ; de 4,00 à 4,20 (mt : 1H) ; de 4,50 à 4,85 (mt : 1H) ; 5,01 (s : 2H) ; de 5,25 à 5,45 (mt : 2H) ; (mt : 1 H) ; de 7,25 à 7,45 (mt : 5H) ; 8,03 et 8,12 (2 d, J = 9 Hz : 1H en totalité) ; de11,70 à 12,30 (mf étalé : 1H).

D Le mélange des Z et E (3S,6R)-[3-(4-benzyloxycarbonylaminobutyl)-l-méthyl- 2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl] acétates de tert-butyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple lE, mais à partir de 4 g de (R)-3-{N-[(S)-5- benzyloxycarbonylamino-1 -(N-hex-5-ényl-N- méthylcarbamoyl)pentyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle et de 0,54 g de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine)ruthénium dans 2,3 dm 3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes) ], 3,15 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-[3-(4-benzyloxycarbonylaminobutyl)-l-méthyl-2,5- dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétate de tert-butyle sous forme d'une huile verte utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes) ] = 0,67.

E Le (R)-3-{N-[(S)-5-benzyloxycarbonylamino-1-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarba- moyl)pentyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1F, mais à partir de 7,63 g de (R) -2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tert-butyle, de 13 g de chlorhydrate de (S)-N-[5-amino-5-(N-hex-5-ényl-Nméthylcarbamoyl)pentyl]carbamate de benzyle, de 4,4 cm3 de triéthylamine, de 2,55 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et de 7,25 g de chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 250 cm3 de dichlorométhane. On

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obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], 9,6 g de (R)-3-{N-[(S)-5benzyloxycarbonylamino-1- (N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)pentyl] carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes) ] = 0,95.

F Le (S)-N-[5-amino-5-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)pentyl] carbamate de benzyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1G, mais à partir de 13 g de (S)-N-[5-tert-butoxycarbonylamino-5-(N-hex-5-ényl-N-méthyl- carbamoyl)pentyl]carbamate de benzyle dans 40 cm3 de dioxane et de 40 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane. On obtient ainsi 13 g de (S)-N-[5-amino-5-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)pentyl]carbamate de benzyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

G Le (S)-N-[5-tert-butoxycarbonylamino-5-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)pentyl]carbamate de benzyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple
1H, mais à partir de 11,41 g d'acide (S)-6-benzyloxycarbonylamino-2-tertbutoxycarbonylaminohexanoïque, de 6,9 g d'oxalate de méthyl (hex-5-ènyl)amine, 1,62 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et de 6,9 g de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 100 cm 3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant: dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], 13,35 g de (S)-N-[5-tertbutoxycarbonylamino-5-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)pentyl]carbamate de benzyle sous forme d'une huile incolore utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Exemple 5 A En opérant comme à l'exemple lA, mais à partir de 0,606 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclo- pentadéc-10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides et de 0,27 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 20 cm3 de méthanol et 20 cm3 d'eau, on obtient, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], 0,4 g d'un mélange des Z et

E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-10- én-6-yl]-N-hydroxyacétamides.

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Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm). On observe un mélange d'isomères et de rotamères : 1,00 à 2,20 (mt : 14H) ; 2,30 à 2,55 (mt : 1H) ; de 2,60 à 3,00 (mt : 3H) ; 2,71 - 2,76 - 2,80 et 2,83 (4 s : en totalité) ; de 3,90 à 4,15 (mt : 1H) ; de 4,75 à 5,00 (mt : 1H) ; 5,26 (s large : 2H) ; de 5,25 à 5,45 (mt : 2H) ; (mt : 2H) ; 7,05 à 7,20 (mt : 2H) ; de 7,25 à 7,50 (mt : 5H) ; 8,17 - 8,28 et 8,36 (3 d, J = 9 Hz : 1H en totalité) ; 8,67(mf- 1H) ; 10,34 (mf- 1H).

B Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides peut être obtenu en opérant comme à l'exemple 1C, mais à partir de 4,3 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétiques, de 1,09 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2- yl) hydroxylamine, de 1,78 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et de 0,63 g d'hydrate de 1-hydroxy-benzotriazole dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes) ], 4,3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides sous forme de meringue beige.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] = 0,22.

C Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5- dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl] acétiques peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1D, mais à partir de 6,3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-

(4-benzyloxybenzyl)-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle dans un mélange de 10,8 cm3 d'acide trifluoroacétique et de 35 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes) ], 4,8 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo- 1,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétiques sous forme de meringue utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes) ] = 0,26.

D Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle peut être préparé comme à

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l'exemple lE, mais à partir de 7 g de (R)-3-{N-[(S)-2-(4-benzyloxyphényl)-1-(Nhex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle et de 0,96 g de dichlorure de benzylidènebis (tricyclohexylphosphine)ruthénium dans 4 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes) ], 6,3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle Rf CCM silice silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)] = 0,30.

E Le (R)-3-{N-[(S)-2-(4-benzyloxyphényl)-l-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarba- moyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé comme à l'exemple IF, mais à partir de 3,12 g de (R) -2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tertbutyle, de 5,18 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-hex-5-ényl-N-méthyl-3-(4benzyloxyphényl) propionamide, de 2 cm3 de triéthylamine, de 2,72 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 0,96 g d'hydrate de 1hydroxybenzotriazole dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane], 7 g de (R)-3-{N-[(S)-2-(4-benzyloxyphényl)-1-(N-hex-5-ényl-Nméthylcarbamoyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)] = 0,46.

F Le chlorhydrate de (S)-2-amino-N-hex-5-ényl-N-méthyl-3-(4-benzyloxyphényl)propionamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1G, mais à partir de 6 g de (S)-N-[1-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)-2-(4-benzyloxyphényl)éthyl]carbamate de tert-butyle dans 20 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et 20 cm3 de dioxane. On obtient ainsi 5,2 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-hex-5-ényl-N-méthyl-3-(4-benzyloxyphényl) propionamide, sous forme d'une huile orangée, utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

G Le (S)-N-[ 1-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)-2-(4-benzyloxy-phényl)éthyl] carbamate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 1H, mais à partir de 5,57 g de (S) -t.butoxycarbonyl-4-benzyloxyphénylalanine, de 3,46 g d'oxalate de méthyl (hex-5-ènyl)amine, de 3,45 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide et de 0,82 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole dans 50 cm3 de

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dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes) ], 6,7 g de (S)-N-[l-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)-2-(4-benzyloxyphényl)éthyl]carbamate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes) ] = 0,64.

Exemple 6 A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 2,9 g de (3S,6R)-2-[3-(4- hydroxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-6-yl]-N-[(RS)-tétra- hydropyran-2-yloxy] acétamide et de 1,55 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 40 cm3 de méthanol et 40 cm3 d'eau, on obtient, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes) ], 1,25 g de (3S,6R)-2-[3-(4-hydroxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo- 1,4-diazacyclopentadéc-6-yl]-N-hydroxyacétamide sous forme de solide beige amorphe.

Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 80-20 : de 0,95 à 1,60 (mt : 16H) ; (dd, J = 14,5 et 9 Hz : 1H) ; 2,00 (mt : 1H) ; 2,42 (mt : 1H) ; de 2,60 à 2,90 (mt : 3H) ; 2,72 et 2,77 (2 s : en totalité) ; (mt : 0,8H) ; et 4,95 (2 mts : 1H en totalité) ; 6,64 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 6,94 et 7,02 (2d, J = 8,5 Hz : 2H en totalité) ; 8,01 et 8,28 (2 d, J = 8,5 Hz : 1 H en totalité) ; 8,50 à 9,40 (mf étalé : 2H) ; de 10,15 à 10,50 (mf étalé : 1H).

B Le (3S,6R)-2-[3-(4-hydroxybenzyl)-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-6- yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1B, mais à partir de 3,7 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-

benzyloxybenzyl)-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]-N-[ (RS)- tétrahydropyran-2-yloxy) acétamides et de 0,37 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon, hydraté à 50%, dans 100 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi, 2,9 g de

(3S,6R)-2-[3-(4-hydroxybenzyl)-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclo-pentadéc-6-yl]- N- [(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme d'une meringue brune.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] = 0,16

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C Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1C, mais à partir de 4,3 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl] acétiques, de 1,09 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2yl)hydroxylamine, de 1,78 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et de 0,63 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes) ], 4,3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides sous forme de meringue beige.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes) ] = 0,20.

Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[3-(4-benzyloxybenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo- l,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétique est décrit à l'exemple 5C Exemple 7 A En opérant comme à l'exemple lA, mais à partir de 0,45 g de (3S,6R)-2-[3-(4-

aminobenzyl)-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-6-yl]-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy] acétamide et de 0,24 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 10 cm 3 de méthanol et 10 cm 3 d'eau, on obtient, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes) ], 0,15 g de paratoluènesulfonate de (3 S,6R)-2-[3-(4-aminobenzyl)-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-6-yl]-Nhydroxyacétamide.

Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 373K, 8 en ppm) : de1,10 à 1,60 (mt : 16H) ; 2,03 (dd, J = 14 et 7 Hz : 1H) ; 2,21 (mt : 1H) ; de 2,40 à 2,70 (mf étalé : 1H) ; 2,73 (mt : 1H) ; de 2,75 à 2,90 (mt : 1H) ; 2,83 (s large : 3H) ; 2,92 (dd, J = 13 et 8 Hz : 1H) ; de 4,00 à 4,35 (mf étalé : 1H) ; 5,00 (mt : 1H) ; 7,11(d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,56 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,60 à 7,80 (mfétalé : 1H).

B Le (3S,6R)-2-[3-(4-aminobenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopenta-déc-6- yl]-N- [(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé en opérant comme

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à l'exemple 1B, mais à partir de 2,0 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[1-méthyl- 3-(4-nitrobenzyl)-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy] acétamides et de 0,2 g de palladium à 10 % sur charbon dans un mélange de 50 cm3 d'éthanol et de 20 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, 1,97 g de (3S,6R)-2-[3-(4-aminobenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme d'une meringue blanc cassé.

C Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[1-méthyl-3-(4-nitrobenzyl)-2,5-dioxo-1,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy] acétamides peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1C, mais à partir de 3 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-[l-méthyl-3-(4-nitrobenzyl)-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc- 10-én-6-yl]acétiques, de 0,87 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2-yl)hydroxylamine, de 1,42 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 0,5 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole dans 50 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes) ], 2,3 g d'un mélange des Z et E

(3S,6R)-2-[l-méthyl-3-(4-nitrobenzyl)-2,5-dioxo-l,4-diazacyclo-pentadéc-10-én-6- yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides sous forme de meringue blanc cassé.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes) ] = 0,24.

L'acide [1-méthyl-3-(4-nitrobenzyl)-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl- (3S, 6R)]acétique est préparé comme décrit ci-après : D En opérant comme à l'exemple 1D, mais à partir de 4 g d'un mélange des Z et E

(3 S,6R)-[ 1-méthyl-3-(4-nitrobenzyl)-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-10-én-6- yl]acétates de tert-butyle et de 8 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 30 cm3 de dichlorométhane, on obtient, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], 0,1g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-[l-méthyl-3-(4-nitrobenzyl)-2,5-dioxo-l,4-diazacyclo- pentadéc-10-én-6-yl]acétiques sous forme de meringue blanc cassé.

Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm). On observe un mélange d'isomères et de rotamères : de 1,05 à 2,10 (mt : 12H) ; de 2,10 à 2,45 (mt : 2H) ; de 2,45 à 2,55 (mt : 1H) ; de 2,55 à 2,75 (mt : 1H) ; de 2,90 à 3,05 (mt : 1H) ; 2,75 - 2,79 - 2,88 et 2,95 (4 s : en totalité) ; 3,09 (mt : 1H) ; 4,07

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(mt : 1H) ; de 4,85 à 5,10 (mt : 1H) ; 5,25 à 5,45 (mt : 2H) ; de 7,45 à 7,60 (mt : 2H) ; 8,12 (mt : 2H) ; 8,40 et 8,50 (2 d, J = 9 Hz : 1H en totalité) ; de11,50 à 12,40 (mf très étalé : 1H).

E Le mélange des Z et E (3S,6R)-[l-méthyl-3-(4-nitrobenzyl)-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple lE, mais à partir de 6,25 g de (R)-3-{N-[(S)-1-(N-hex-5-ényl-N- méthylcarbamoyl)-2-(4-nitrophényl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle et de 0,94 g de dichlorure de benzylidènebis (tricyclohexylphosphine) dans
4 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (de 80/20 à 70/30 en volumes) ], 4 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-[1-méthyl-3-(4-nitrobenzyl)-2,5- dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle sous forme d'une meringue beige utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Rf CCM silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes) ] = 0,49.

F Le (R)-3-{N-[(S)-1-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)-2-(4-nitrophé- nyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple IF, mais à partir de 3,22 g de (R) -2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tertbutyle, de 5,05 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-hex-5-ényl-N-méthyl-3-(4nitrophényl) propionamide, de 3,8 cm3 de triéthylamine, de 3,07 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 1,08 g d'hydrate de 1hydroxybenzotriazole dans 100 cm 3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane], 6,25 g de (R)-3-{N-[(S)-l-(N-hex-5-ényl-N-méthyl-carbamoyl)-2- (4-nitrophényl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes) ] = 0,64.

G Le chlorhydrate de (S)-2-amino-N-hex-5-ényl-N-méthyl-3-(4nitrophényl) propionamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1G, mais à partir de 5,4 g de (S)-N-[1-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)-2-(4-nitrophényl) éthyl]carbamate de tert-butyle dans 15 cm3 de dioxane et de 15 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane. On obtient ainsi 5,06 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-hex-5-ényl-N-méthyl-3-(4-nitrophényl)

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propionamide sous forme de masse collante utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

H Le (S)-N-[l-(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)-2-(4-nitrophényl) éthyl]carbamate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 1H, mais à partir de 4,55 g de (S) -t.butoxycarbonyl-4-nitrophénylalanine, de 3,46 g d'oxalate de méthyl (hex-5-ényl)amine, de 3,45 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthyl-carbodiimide et de 0,82 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole dans 50 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes) ], 5,4 g de (S)-N-[ 1 -(N-hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)-2-(4-nitrophényl)éthyl]carbamate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (93/7 en volumes) ] = 0,64.

Exemple 8 A A une solution de 2,1 g d'un mélange des Z et E (S)-N-[(R)-4-(4-méthyl-3,15dioxo-14- {N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]carbamoylméthyl} -1,4-diazacyclo- pentadéc-9-én-2-yl) butyl]carbamates de benzyle dans 75 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,22 g de palladium à 10 % sur charbon. Le mélange est agité pendant 3 heures sous 190 kPa d'hydrogène à une température voisine de 30 C puis purgé à l'argon. Le catalyseur est séparé par filtration sur célite et rincé par trois fois 30 cm3 d'éthanol.

Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Au résidu dissous dans 20 cm3d'oxyde de diéthyle, on ajoute un équivalent d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'oxyde de diéthyle. On additionne ensuite 20 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation, neutralisée par de la pyridine, lavée par deux fois 20 cm3 de dichlorométhane et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (80/20 en volumes) contenant 0,5 % d'acide acétique]. On obtient ainsi, après trituration dans 10 cm3 d'oxyde de diéthyle puis 30 cm3 d'un mélange pentane/dichloroméhane (50/50 en volumes), 0,4 g de chlorhydrate de (3S,6R)-[3-(4-aminobutyl)-1-méthyl-2,5-diolxo-1,4-diazacyclopentadéc-6-yl] -N-hydroxyacetamide sous forme d'une masse collante orange.

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Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383K, 8 en ppm) : 1,00 à 1,70 (mt : 22H) ; (dd, J = 14,5 et 6 Hz : 1H) ; 2,35 (dd, J = 14,5 et 8 Hz : 1H) ; de 2,50 à 2,80 (mt : 1H) ; de 2,65 à 2,90 (mt : 3H) ; 3,01 (s large : 3H) ; de 4,00 à 4,50 (mf étalé : 1H) ; 4,82 (mt : 1H) ; 7,48 (mf : 1H).

Le mélange des Z et E (S)-N-[(R)-4-(4-méthyl-3,15-dioxo-14-{N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]carbamoylméthyl} -1,4-diazacyclo-pentadéc-9-én-2-yl) butyl] carbamates de benzyle est préparé comme décrit à l'exemple 4B Exemple 9 A En opérant comme à l'exemple lA, mais à partir de 0,3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3-benzyloxyméthyl-1-méthyl-2,5-dioxo-l ,4-diazacyc1opentadéc-1 0-én-6- yl)-N- [(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides et de 0,16 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 10 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'eau, on obtient 0,28 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3-benzyloxyméthyl-1-méthyl-2,5- dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl)-N-hydroxyacétamides sous forme d'une meringue blanc cassé.

Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm). On observe un mélange d'isomères et de rotamères : 1,00 à 2,25 (mt : 14H) ; 2,45 à 2,65 (mt : 1H) ; de 2,65 à 2,85 (mt : 1H) ; 2,86 - 2,89 - 3,00 et 3,06 (4 s : 3H en totalité) ; de 3,30 à 3,80 (mt : 2H) ; 4,00 à 4,25 (mt : 1H) ; de 4,45 à 4,55 (mt : 2H) ; de 4,80 à 5,15 (mt : 1H) ; de 5,25 à 5,50 (mt : 2H) ; de 7,20 à 7,40 (mt : 5H) ; 7,94 - 8,08 - 8,20 et 8,32 (4 d, J = 9 Hz : 1H en totalité) ; 8,68(mf- 1H) ; 10,35 (mf # 1H).

B Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3-benzyloxyméthyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4diazacyclopentadéc-10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy] acétamides peut être obtenu en opérant comme à l'exemple 1C, mais à partir de 2,1 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(3-benzyloxyméthyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl)acétiques, de 0,63 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2yl) hydroxylamine, de 1,03 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et de 0,36 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole dans 35 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], 1,1 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3-benzyloxyméthyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-

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diazacyclopentadéc-10-én-6-yl)-N- [(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy] acétamides sous forme de masse collante blanche Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes) ] = 0,45 C Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(3-benzyloxyméthyl-1-méthyl-2,5-dioxo- 1,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl)acétiques peut être obtenu en opérant comme à l'exemple 1D, mais à partir de 2,85 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3benzyloxyméthyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle dans 5,9 cm3 d'acide trifluoroacétique et 25 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi 2,1 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(3-benzyloxyméthyl-l- méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl)acétiques utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.

D Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3-benzyloxyméthyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle peut être obtenu en opérant comme à l'exemple lE, mais à partir de 4,6 g de (R)-3-{N-[(S)-2-benzyloxy-1-(N- hex-5-ényl-N-méthylcarbamoyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle et 0,72 g de dichlorure de benzylidènebis (tricyclohexyl-phosphine) ruthénium dans 3,1 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (de 80/20 à 70/30 en volumes) ], 2,85 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(3-benzyloxyméthyl-l-méthyl- 2,5-dioxo-l,4-diazacyclo-pentadéc-10-én-6-yl)acétates de tert-butyle.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes) ] = 0,49.

E Le (R)-3-{N-[(S)-2-benzyloxy-1-(N-hex-5-ényl-N-méthyl-carbamoyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple IF, mais à partir de 4,18 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-3benzyloxy-N-hex-5-ényl-N-méthylpropionamide, de 3,1 g de (R)-2-pent-4- énylsuccinate acide de 4-tert-butyle, de 1,8 cm3 de triéthylamine, de 0,95 d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et de 2,7 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane], 4,9 g de (R)-3-{N-[(S)-2-benzyloxy-1-(N-hex-5-ényl-N-méthyl- carbamoyl)éthyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

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Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane] = 0,48.

F Le chlorhydrate de (S)-2-amino-3-benzyloxy-N-hex-5-ényl-N-méthylpropionamide peut être préparé comme à l'exemple 1G, mais à partir de 5 g de (S)-3-benzyloxy-2tert-butoxycarbonylamino-N-hex-5-ényl-N-méthylpropionamide dans un mélange de 15 cm3de dioxane et de 15 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane. On obtient ainsi 5,4 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-3-benzyloxyN-hex-5-ényl-N-méthylpropionamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

G Le (S)-3-benzyloxy-2-tert-butoxycarbonylamino-N-hex-5-ényl-Nméthylpropionamide peut être préparé en opérant comme à l'exemple 1H, mais à partir de 4,43 g de (S)-t.butoxycarbonyl-O-benzyl-sérine, de 3,46 g d'oxalate de méthyl (hex-5-ènyl)amine, de 0,82 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et de 3,45 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 50 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (99/1 en volumes)], 5,1 g de (S)-3-benzyloxy-2-tert-butoxycarbonylamino-N-hex-5-ényl-Nméthylpropionamide sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Exemple 10 A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 0,33 g de (3S,6R)-2-[3-(4-

acétamidobenzyl)-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-6-yl]-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide et de 0,19 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 10 cm 3 de méthanol et 10 cm 3 d'eau, on obtient 0,19 g de (3 S,6R)-2-[3-(4-acétamidobenzyl)-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-6-yl]N-hydroxyacétamide sous forme de solide beige.

Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383K, # en ppm) : 1,15 à 1,60 (mt : 16H) ; de 2,00 à 2,10 (mt : 1H) ; 2,04 (s : 3H) ; 2,24 (mt : 1H) ; de 2,45 à 2,65 (mt : 1H) ; de 2,65 à 3,05 (mt : 3H) ; 2,82 (s : 3H) ; de 3,95 à 4,40 (mf étalé : 1H) ; 5,03 (mt : 1H) ; 7,12 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,45 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,60 (mf : 1 H) ; 9,40 (mf : 1 H).

B Le (3S,6R)-2-[3-(4-acétamidobenzyl)- l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc- 6-yl]-N- [(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé de la manière

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suivante : à une solution de 1,45 g de (3S,6R)-2-[3-(4-aminobenzyl)-l-méthyl-2,5- dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydro-pyran-2-yloxy]acétamide dans 25 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement 0,48 cm3 de triéthylamine, 0,14 g de 4-diméthylaminopyridine puis 0,22 cm3 de chlorure d'acétyle goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 jours à une température voisine de 25 C puis on ajoute 50 cm3 d'eau et extrait par trois fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle.

Les extraits organiques sont réunis, lavés par 50 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], 0,34 g de (3S,6R)-2-[3-(4-acétamidobenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclo- pentadéc-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme de solide beige amorphe.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes) ] = 0,45.

Le (3S,6R)-2-[3-(4-aminobenzyl)-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-6-yl]- N- [(RS)-tétrahydro-pyran-2-yloxy]acétamide est décrit à l'exemple 7B.

Exemple 11 A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 0,5 g de (3S,6R)-2-[3-

benzyloxyméthyl-1-méthyl-2, 5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-6-yl]-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy] acétamide et de 0,27 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 20 cm3 de méthanol et 20 cm3 d'eau, on obtient 0,37 g de

(3 S,6R)-2-(3-benzyloxyméthyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1, 4-diazacyclopentadéc-6-yl)-N- hydroxyacétamide sous forme de solide blanc.

Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383K, 8 en ppm) : de 1,10 à 1,65 (mt : 16H) ; 2,09 (dd large, J = 15 et 7,5 Hz : 1H) ; 2,31(mt : 1H) ; de 2,55à 2,85(mt : 2H) ; 3,02 (s large : 3H) ; 3,58 (dd, J = 9 et 6 Hz : 1H) ; 3,70 (t large, J = 9 Hz : 1H) ; de 4,00 à 4,40 (mf étalé : 1H) ; 4,52 (AB limite, J = 13,5 Hz : 2H) ; 5,12 (mt : 1H) ; de 7,25 à 7,40 (mt : 5H) ; 7,54 (mt : 1H); de 8,10 à 8,40 (mf étalé : 1H) ; 9,90 (mf : 1H).

B Le (3S,6R)-2-[3-benzyloxyméthyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-6- yl]-N- [(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1B, mais à partir de 0,75 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-

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benzyloxyméthyl-1 -méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy] acétamides et de 75 mg de palladium à 10 % sur charbon dans 30 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes) ], 0,51 g de (3S,6R)-2-[3-benzyloxyméthyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-6-yl]- N- [(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide sous forme d'une meringue blanche utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] = 0,39.

Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[3-benzyloxyméthyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides est décrit à l'exemple 9B.

Exemple 12 A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 1,5 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)-N- [(RS) -tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides et de 0,83 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 25 cm3 de méthanol et 25 cm3 d'eau, on obtient 0,37 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-N-hydroxy-2-(1-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-1,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétamides sous forme de solide blanc fondant à 170 C.

Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383K, # en ppm). Présence de deux isomères dans les proportions 75 - 25 : 1,20 à 2,15 (mt : 13H) ; 2,32 et 2,40 (2 dd, J = 15 et 7 Hz : 1H en totalité) ; 2,50 à 3,00 (mt : 4H) ; 2,97 (s : 3H) ; de 3,90 à 4,40 (mf étalé : 1H) ; 4,81 et 4,93 (2 mfs : 1H en totalité) ; 5,25 à 5,50 (mt : 2H) ; de 7,15 à 7,30 (mt : 5H) ; 7,65 et 7,74 (2 mfs : 1H en totalité).

B Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides peut être préparé comme décrit à l'exemple 1C, mais à partir de 1,6 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4-diazacyclotétradéc-10- én-6-yl] acétiques, de 0,516 g de (RS)-O-(tétrahydropyran-2-yl)hydroxylamine, de 0,29 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et de 0,84 g de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 50 cm3 de dichlorométhane. On

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obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes) ], 1,5 g d'un mélange des Z

et E (3S,6R)-2-[1-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-1,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]- N- [(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides sous forme d'une meringue crème utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes) ] = 0,29.

C Le mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[1-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-1,4diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétiques peut être préparé comme décrit à l'exemple
1D, mais à partir de 2,1 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-2,5-dioxo-3- phénéthyl-l,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl] acétates de tert-butyle et de 4,5 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 20 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi 1,6 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétiques sous forme de meringue caramel utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

D Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple lE, mais à partir de 2,9 g de (R)-3-{N-[(S)-1-(N-méthyl-N-pent-4- énylcarbamoyl)-3-phénylpropyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle, de 0,472 g de dichlorure de benzylidènebis(tricyclohexylphosphine)ruthénium dans 2 dm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes) ], 2,1 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-[l-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4-diaza- cyclotétradéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle sous forme d'une huile brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes) ] = 0,31.

E Le (R)-3-{N-[(S)-l-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-3-phénylpro- pyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 1F, mais à partir de 3,13 g de (R) -2-pent-4-énylsuccinate acide de 4-tertbutyle, de 4,5 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-4phénylbutyramide, de 2,3 cm3 de triéthylamine, de 3,16 g de chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de 1,08 g d'hydrate de 1hydroxybenzotriazole dans 100 cm' de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant :

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dichlorométhane/méthanol (99,5/0,5 en volumes)], 5,8 g de (R)-3-{N-[(S)-1-(N-

méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl}-3-phénylpropyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert- butyle sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes) ] = 0,73.

F Le chlorhydrate de (S) -2-amino-N-méthyl-N-pent-4-ényl-4-phénylbutyramide peut être préparé comme décrit à l'exemple 1G, mais à partir de 5,5 g de (S)-N-[1-(Nméthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl) -3-phénylpropyl]carbamate de tert-butyle dans un mélange de 20 cm3 d'une solution hexanormale de gaz chlorhydrique dans le dioxane et 20 cm3 de dioxane. On obtient ainsi 4,6 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-Nméthyl-N-pent-4-ényl-4-phénylbutyramide sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

G Le (S)-N-[1-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-3-phénylpropyl]carbamate de tert-butyle-(S) peut être préparé comme décrit à l'exemple 1H, mais à partir de 4,19 g d'acide 2-tert-butoxycarbonylamino-4-phénylbutyrique- (S), 3,7 g d'oxalate de méthyl (pent-4-ényl)amine, de 3,16 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide et de 1,01 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole dans 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5 en volumes)], 5,5 g de (S)-N-[1-(N-méthyl-N-pent-4-énylcarbamoyl)-3-phénylpropyl]carbamate de tert-butyle- (S) sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Exemple 13 A En opérant comme à l'exemple 1A, mais à partir de 1 g de (3S,6R)-2-(1-méthyl- 2,5-dioxo-3-phénéthyl-1,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2- yloxy] acétamide et de 0,56 g de paratoluènesulfonate de pyridine dans un mélange de 20 cm3 de méthanol et 20 cm3 d'eau, on obtient 0,4 g de (3S,6R)-N-hydroxy-2-[lméthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl]acétamide sous forme de solide blanc cassé fondant à 187 C.

Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 373K, 8 en ppm) : de 1,10 à 1,65 (mt : 14H) ; 1,94 (mt : 2H) ; 2,10 (dd, J = 15 et 7,5 Hz : 1H) ; 2,33 (mt : 1H) ; de 2,50 à 2,80 (mt : 4H) ; 2,80 à 3,05 (mf : 3H) ;

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de 4,15 à 4,40 (mf étalé : 1 H) ; 4,94 (mt : 1 H) ; de 7,15 à 7,25 (mt : 3H) ; (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,65 (mf : 1H).

B Le (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N- [(RS) -tétrahydropyran-2-yloxy]acétamide peut être préparé comme décrit à l'exemple
1B, mais à partir de 2,3 g d'un mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3- phénéthyl-1,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)-N- [(RS)-tétrahydropyran-2yloxy]acétamides et de 0,23 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon, hydraté à 50 %, dans 75 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : acétate d'éthyle], 1 g de (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4-diazacyclotétradéc-6-yl)-N-[(RS)- tétrahydropyran-2-yloxy] acétamide sous forme d'une meringue brune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

Rf CCM silice [éluant : acétate d'éthyle] = 0,40.

Le mélange des Z et E (3S,6R)-2-(l-méthyl-2,5-dioxo-3-phénéthyl-l,4- diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)-N-[(RS)-tétrahydropyran-2-yloxy]acétamides est décrit à l'exemple 12B.

On peut préparer les dérivés N-hydroxy acétamides correspondants aux acides suivants : Exemple A En opérant de manière analogue à l'exemple 1C et A le (3S,6R)-N-hydroxy-2-(3- isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotétra-déc-6-yl) acétamide est préparé à partir de l'acide ci-après : A A une solution de 0,5 g d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(3-isopropyl-l- méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclotétradéc-10-én-6-yl)acétiques dans 30 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,05 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon hydraté à 50 %. Le mélange est agité pendant 6 heures sous 170 kPa d'hydrogène à une température voisine de 20 C puis purgé à l'argon. Le catalyseur est séparé par filtration sur célite et rincé par deux fois 10 cm3 d'éthanol. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi, après purification par chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes) ], 0,35 g

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d'un mélange des acides Z et E (3S,6R)-2-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4- diazacyclotétradéc-6-yl)acétiques.

Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 90-10 : 0,84 (d, J = 7 Hz : 0,89 (d, J = 7 Hz : 3H) ; de 0,95 à 1,70 (mt : 14H) ; 1,98 (mt : 1H) ; 2,16 (dd, J = 16 et 6,5 Hz : 1H) ; 2,43 (dd, J = 16 et 8,5 Hz : 1H) ; de 2,50 à 2,65 (mt : 1H) ; 2,71 (mt : 1H) ; 2,81 et 3,04 (2 s : en totalité) ; (td, J = 13 et 3 Hz : 4,56 et 4,66 (2 t, J = 9,5 Hz : 1H en totalité) ; et 8,17 (d, J = 9,5 Hz : 1H en totalité).

Exemple B

Le (3S,6R)-[3-(4-aminobutyl)-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclo-pentadéc-6-yl]-N- hydroxyacetamide est préparé à partir de l'acide ci-après dont la fonction amine a été préalablement protégée : A En opérant comme à l'exemple 3B, mais à partir de 0,19 g d'un mélange des acides

Z et E (3S,6R)-[3-(4-benzyloxycarbonylaminobutyl)-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4- diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétiques et de 20 mg de palladium à 10 % sur charbon dans 20 cm3 d'éthanol on obtient 0,14 g d'acide (3S,6R)-[3-(4-aminobutyl)- l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-6-yl]acétique sous forme d'une huile jaune.

Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 393K, # en ppm) : de 1,10 à 1,70 (mt : 22H) ; 2,15 (dd, J = 15 et 5 Hz : 1 H) ; 2,43 (mt : 1 H) ; de 2,55 à 2,75 (mt : 4H) ; 3,01 (s large : 3H) ; de 3,70 à 4,25 (mf étalé : 1H) ; 4,86 (mt : 1H); de 7,00 à 7,45 (mf étalé : 1 H).

Exemple C

Le (3 S,6R)-2-[3-(4-hydroxybenzyl)-1 -méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-6- yl] -N-hydroxyacétamide est préparé à partir de l'acide ci-après dont le substituant hydroxy a été préalablement protégé : A En opérant comme à l'exemple 3B, mais à partir de 0,5 g d'un mélange des acides

Z et E (3S,6R)-[3-(4-benzyloxybenzyl)-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclo-pentadéc- 10-én-6-yl]acétiques et de 50 mg d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon, hydraté à 50 %, dans 40 cm3 d'éthanol on obtient, après purification par

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chromatographie flash sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/ méthanol (90/10 en volumes) ], 0,25 g d'acide (3S,6R)-[3-(4-hydroxybenzyl)-l- méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-6-yl]acétique sous forme de solide blanc amorphe.

Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm). Présence de deux rotamères dans les proportions 80 - 20 : 1,00 à 1,60 (mt : 16H) ; 2,08 (dd, J = 16 et 7,5 Hz : 1 H) ; 2,31(dd, J = 16 et 7,5 Hz : 1 H) ; 2,42 (mt : 1 H) ; de 2,60 à 2,90 (mt : 3H) ; et 2,76 (2 s : en totalité) ; (mt : 0,8H) ; 4,85 et 4,93 (2 mts : en totalité) ; (d, J = 8 Hz : 6,93 et 7,01 (2 d, J = 8 Hz : 2H en totalité) ; et 8,30 (2 d, J = 9 Hz : 1H en totalité) ; 9,19(mf : 1H).

Exemple D Le dérivé hydroxamique est préparé selon les méthodes précédentes, à partir de l'acide décrit ci-après dont la fonction hydroxy est préalablement protégée : A L'acide (S)-2-hydroxy-2-[(3S,6R)-3-isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4- diazacyclopentadéc-6-yl] acétique peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 0,59 g de (S)-2-hydroxy-2-[(3S,6R)-3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4- diazacyclopentadéc-6-yl]acétate de tert-butyle dans 3 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 1 cm3 d'acide trifluoroacétique. La solution est agitée 24 heures à une température voisine de 20 C puis concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 25 cm3 de dichlorométhane, la phase organique lavée successivement par deux fois 25 cm3 d'eau puis par 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). Le solide obtenu est repris par 5 cm3 de pentane, essoré et lavé par deux fois 5 cm3 de pentane. On obtient ainsi 0,17 g d'acide (S)-2-

hydroxy-2-[(3 S,6R)-3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclo-pentadéc-6- yl] acétique sous forme d'un solide blanc fondant à 170 C.

Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383K, 8 en ppm) : (d, J = 6,5 Hz : 0,95 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; de 1,05 à 1,70 (mt : 16H) ; 1,99 (mt : 1H) ; de 2,50 à 2,80 (mf étalé : 1H) ; 2,67 (mt : 1H) ; 3,04 (mf : 3H) ; de 3,90 à 4,30 (mf étalé : 1H) ; 3,98 (d, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 4,60 à 4,80 (mf : 1H) ; de 7,40 à 7,65 (mf étalé : 1H).

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B Le (S)-2-hydroxy-2-[(3S,6R)-3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4-diazacyclopenta- déc-6-yl] acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 0,65 g d'un mélange des Z et E (S)-2-hydroxy-[(3S,6R)-isopropyl-1- méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-10-èn-6-yl]acétates de tert-butyle dans 60 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 65 mg de palladium à 10 % sur charbon. La suspension est agitée pendant 4 heures sous 180 kPa d'hydrogène à une température voisine de 20 C. Après purge à l'argon, la suspension est filtrée sur un lit de célite et rincée par deux fois 15 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 0,52 g de (S)-2-hydroxy-2-[(3S,6R)-3- isopropyl-l-méthyl-2,5-dioxo-l,4-diazacyclopentadéc-6-yl] acétate de tert-butyle sous forme d'un solide ivoire fondant à 138 C .

C Le mélange des Z et E (S)-2-hydroxy-[(3S,6R)-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-1,4diazacyclopentadéc-10-én-6-yl]acétates de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante: une solution de 0,7 g de (2S,3R)-2-hydroxy-3-{N-[(S)-2-méthyl-l-(Nméthyl-N-hex-5-ènylcarbamoyl) propyl] carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle dans 400 cm3de dichlorométhane stabilisé sur éthanol et préalablement séché sur tamis moléculaire de 4 A est dégazée pendant 1 heure par barbotage d'argon. On additionne alors 0,05 g de dichlorure de benzylidène-bis (tricyclohexylphosphine)ruthénium on agite la solution pendant 20 heures à une température voisine de 20 C sous barbotage d'argon. La solution est concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes) ] et on obtient 0,65 g d'un mélange des Z et E (S)-2-hydroxy-

[(3 S, 6R)-isopropyl-1-méthyl-2, 5-dioxo-1,4-diazacyclopentadéc-10-én-6-yl] acétates de tert-butyle sous forme d'une huile couleur chamois utilisée telle quelle pour les étapes ultérieures.

Rf CCM silice [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (50/50 en volumes) ] = 0,4.

D Le (2S,3R)-2-hydroxy-3- {N-[(S)-2-méthyl- l-(N-méthyl-N-hex-5-ènylcarba- moyl)propyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : 0,55 g de chlorhydrate de (S)-2-amino-3,N-diméthyl-N-hex-5- ènylbutyramide est dissout dans 10 cm3 d'eau ; on ajoute 3 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et on extrait la phase aqueuse par trois fois 10 cm3 d'oxyde de diéthyle ; phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient 0,47 g de

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(S) -2-amino-3,N-diméthyl-N-hex-5-ènyl-butyramide sous forme d'une huile incolore que l'on utilise directement.

A une solution de 0,41 g de (2S, 3R)-4-oxo-3-(pent-4-ényl)oxétane-2-carboxylate de tert-butyle dans 8 cm3 d'acétonitrile, on ajoute l'huile obtenue précédemment diluée dans 2 cm3 d'acétonitrile et la solution est agitée à une température voisine de 20 C pendant 18 heures. La solution est concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa) et on obtient 0,7 g de (2S,3R)-2-hydroxy-3-{N-[(S)-2-méthyl-l-(N-méthyl-N-hex-5- ènylcarbamoyl)propyl]carbamoyl}oct-7-ènoate de tert-butyle sous forme d'une huile caramel.

Rf CCM silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50 en volumes) ] = 0,6 E Le (2S, 3R)-4-oxo-3-(pent-4-ényl)oxétane-2-carboxylate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : 0,71 g de (2S,3R)-3-chloro-2-(pent-4-ényl)succinate acide de 4-tert-butyle est dissout dans 15 cm3 d'oxyde de diéthyle. On ajoute une solution de 0,75 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 15 cm3d'eau et le mélange est agité vigoureusement pendant 18 heures. Après décantation de la phase éthérée, la phase aqueuse est extraite par deux fois 15 cm3de d'oxyde de diéthyle ; les phases éthérées réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient 0,42 g de (2S,3R)-4-oxo-3-(pent-4- ényl) oxétane-2-carboxylate de tert-butyle sous forme d'une huile caramel utilisée telle quelle pour les étapes ultérieures.

Rf CCM silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50 en volumes) ] = 0,9.

F Le (2S, 3R)-3-chloro-2-(pent-4-ényl)succinate acide de 4-tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 6,45 cm3 de diisopropylamine dans 30 cm3de tétrahydrofurane refroidie à une température voisine de 0 C, sont ajoutés goutte à goutte à cette même température 17,3 cm3 d'une solution de n-butyllithuim 2,5M dans les hexanes. Après 15 minutes d'agitation à cette température, le mélange est refroidi au voisinage de -78 C et une solution de 5 g de 2-pent-4-ènylsuccinate acide de 4-tert-butyle- (R) 30 cm3 de tétrahydrofurane est ajoutée à cette même température. Après 45 minutes d'agitation au voisinage de -78 C, une solution de 2,2 cm3 de tétrachlorure de carbone dans 25 cm3 de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte à cette température. Après 30 minutes d'agitation, on laisse revenir la température au voisinage de 20 C pendant 1 heure. Le mélange est ensuite refroidi au voisinage de -78 C et 250 cm3d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique

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est ajoutée. Le mélange est extrait par trois fois 150 cm 3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite réduite (13 kPa). On obtient 5,85 g de (2S,3R)-3-chloro-2-(pent-4-ényl)succinate acide de 4-tert-butyle sous forme d'une huile caramel.

Rf CCM silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50 en volumes)] = 0,57.

La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un dérivé macrocyclique de l'acide hydroxamique selon l'invention, le cas échéant sous forme de sel, à l'état pur ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.

Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, topique, rectale ou en aérosols.

Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un enrobage destiné à une libération contrôlée.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement acceptables, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.

Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants.

La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être

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préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des lotions ou des aérosols.

Les compositions par administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.

Les compositions peuvent également être des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 m par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose.

En thérapeutique humaine, les nouveaux dérivés macrocycliques de l'acide hydroxamique selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction du traitement, en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 750 mg et 3 g de produit actifen 2 ou 3 prises par jour par voie orale ou entre 400 mg et 1,2 g par voie intraveineuse pour un adulte.

L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.

EXEMPLE On prépare selon la technique habituelle une composition liquide destinée à l'usage parentéral comprenant : . (3S,6R)-N-hydroxy-2-(3-isopropyl-1-méthyl-2,5-dioxo-
1,4-diazacyclotétra-déc-6-yl) acétamide........................ 125 mg # glucose......................... qsp 2,5 % # hydroxyde de sodium ......................... qsp pH = 4-4,5 # eau ppi ......................... qsp 20 ml

Claims (4)

1. Y-Z ou Y-Z' représentent-CH=CH- et Z' ou Z sont définis comme ci-dessus, - X représente -CH2- ou un atome d'oxygène ou de soufre - R1 est un radical phényle non substitué ou substitué (par hydroxy, benzyloxy, halogéno, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou nitro), ou un radical cycloalcoyle contenant 5 ou 6 chaînons, hétérocyclyle mono ou bicyclique à 5 à 10 chaînons, saturé ou insaturé contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et éventuellement substitué (par hydroxy, benzyloxy, halogéno, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou nitro) ou N-oxydé, ou un radical alcoyle éventuellement substitué [par un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoyloxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, phényle non substitué ou substitué (par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un radical hydroxy, alcoyloxy, méthylènedioxy, benzyloxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou nitro) ou par un radical cycloalcoyle contenant 5 ou 6 chaînons, hétérocyclyle mono ou bicyclique, à 5 à 10 chaînons, saturé ou insaturé contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et éventuellement substitué (par hydroxy, benzyloxy, halogéno, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou nitro) ou N-oxydé, ou par un radical benzyloxy],

   dans laquelle - Y est un radical -CH2-, -CH2-CH2- ou-CH=CH- et - Z et Z' représentent -CH2- ou bien

   

   REVENDICATIONS 1- Un dérivé macrocyclique de l'acide hydroxamique de formule générale :

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   R2 et R3 forment ensemble, avec les atomes auquels ils sont attachés, un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons pouvant en outre contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et éventuellement substitué, par un radical alcoyle, hydroxyalcoyle ou hydroxy, - R4 et R'4 sont identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle, hydroxyalcoyle ou alcoyloxy, étant entendu que les radicaux alcoyle ou acyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que ses sels lorsqu'ils existent et lorsque R4 et R'4 sont différents, leurs formes diastéréoisomères ou leurs mélanges.

   - R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle éventuellement substitués (par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, phényle ou hétérocyclyle saturé ou insaturé, à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, et éventuellement lui-même substitué, par un radical alcoyle, hydroxy, halogène), - R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, alcoyloxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, ou bien
2. 2 - Procédé de préparation d'un dérivé macrocyclique de l'acide hydroxamique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense l'hydroxylamine dont la fonction hydroxy est de préférence préalablement protégée, sur l'acide de formule générale :

   

   dans laquelle X, Y, Z, Z', R1, R2, R3, R4 et R'4 sont définis comme dans la revendication 1, puis éventuellement réduit le radical vinylène (lorsque Y, Y-Z ou Y-Z' représentent-CH=CH- et lorsque l'on souhaite obtenir un produit pour lequel Y est -CH2- ou -CH2-CH2- et Z et Z' sont -CH2-), puis élimine si

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   nécessaire le/les radicaux protecteurs, transforme le cas échéant en un sel et/ou sépare le cas échéant les diastéréoisomères, lorsqu'ils existent.
3. 3 - Un dérivé macrocyclique de l'acide hydroxamique de formule générale :

   

   dans laquelle X, Y, Z, Z', Ri, R2, R3, R4 et R'4 sont définis comme dans la revendication 1, ainsi que leurs formes diastéréoisomères ou leurs mélanges lorsque R4 et R'4 sont différents.
4. 4 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dé- rivé selon la revendication 1, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.