PT92475A - Processo para a preparacao de 3-aril e aralquil-2-tiazolidinationas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
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Description
70 219 SKB CASE 14431 -3- MEMÓRIA descritiva
Campo do Invento
Este invento refere-se ao processo para a preparação de novos compostos que inibem a dopamina-β -hidroxilase.
Antecedentes do Invento
Io caminho biossintético da catecolamina, a tirosina é convertida, em três passos, em norepinefrina (KE). Os interme diários são a di-hidroxifenilalanina (DOPA) e a dopamina (DA). A dopamina é hidroxilada a norepinefrina pela dopamina- (3 -hidroxilase (DBH) na presença de oxigénio e ácido ascórbico. A inibição da actividade da catecolamina diminui a pressão sanguínea. Weinshilboum, Mayo Olin. Proc, 55. 39 (1980), passa em revista compostos que inibem a actividade da catecolamina por acção sobre os receptores adrenérgicos, Alternativamente, o caminho biossintético da catecolamina pode ser suprimido em qualquer dos três passos, resultando em níveis de HE reduzidos. Adicionalmente à produção de um efeito anti-hipertensivo, os inibidores da síntese de HE são activos como diuréticos, natri uréticos, cardiotónicos, e vasodilatadores. A inibição da acti vidade da DBH pode ter a vantagem adicional de aumentar os níveis de DA, a qual como descrito por Ehrreich et al., "Hew Antihypertensive Drugs", Spectrum Publishing, 1976, pgs. 409--432, tem actividade vasodilatadora selectiva a certas concen trações.
Os inibidores da DBH têm também mostrado reduzir ou prevenir a formação de úlceras gástricas em ratazanas,por HicLaka et al.. "Catecholamine and Stress», edit. por Usdin et al., Permagin Press, Oxford, 1976, pgs. 159-165 e por Osumi et ai·» Japan J. Pharmacol, 23, 904 (1973). São conhecidos vários inibidores da DBH. Estes são geral mente divididos em duas classes, nomeadamente, agentes de que lação metálicos, que ligam cobre na enzima, e análogos de fe-netilalamina, Rosenberg et al., "Essays in Heurochemistry and Heuropharmacology”, Vol. 4, ed. por Youdin et al., John Wiley -4- 70 219 SKB OASE 14431 & Sons, 1980, pgs. 179-192, e G-oldstein, Pharmacol. Ref, 18(l). 77 (1966) passam em revista inibidores da DBH.
Os inibidores da DBH conhecidos incluem: (a) ácidos 5-alquilpicolínicos /“Ver, Suda et ai·, Chem. Pharm. Buli. 17, 2377 (1969); Umezawa et, al,, Bioohem. Pharmacol. 19, 35 (1969); Hidaka et al., Mol. Pharmacol.. 9,, 172 (1973); Miyano et, al., Qhem. Pharm. Buli. 26, 2328 (1978);
Miyano et, al., Heterooycles 14, 755 (1980); Claxton et al.,
Eur. J. Pharmacol. 37, 179 (1976)^7; (b) BRL 8242 / Ver Claxton et, al., Eur. J. Pharmacol. 57, 179 (1976) (c) l-alquilimidazol-2-tióis /“Ver, Hanlon et. al., Pife Sei. 12. 417 (1973); Puller et, al., Adv, Enzyme Regul, 15, 267 (197 6)J; (d) tio-ureias substituídas / Ver, Johnson et aj.,, J. Pharmacol. Exp. lher. 168. 229 (1969)_7; e (e) benziloxiamina e benzil-hidrazina / Ver, Oreveling et al.. Biochim. Biophys. Acta. 64. 125 (1962); Creveling et, al.. Bjochim. Biophys. Acta. 8, 215 (1962); Van Der Schoot et al.. J. Pharmacol. Exp. Ther. 141, 74 (1963); Bloom, Ann, H.Y, Acad. Sei. 107, 878 (1963)J; (f) derivados e análogos do ácido fusárico como descrito por Runti et al., em II Earmaco Ed, Sei, 36, 260 (1980) . Estes derivados incluem o ácido fenilpicolínico, que tem o dobro da actividade inibitória do ácido fusárico, e o ácido 5-(4-clorobu til)picolínico, e outros tais como amidas substituídas do ácido fusárico e ácidos e amidas do ácido 5-butiroilpicolínico, ácido 5-aminopicolínico e ácido 5-hidrazinopicolínico, e seus derivados; (g) ácido 5-(3,4-dibromobutil)picolínico e ácido 5-(dime tilditiocarbamoilmetil)picolínico (Hidaka et al., Molecular Pharmacology 9, 172-177, 1972); (h) Bupicomida, 5-(n-butil)picolinamina, Ehrreich et al.. -5- 70 219 SKB CASE 14431 -Ã ?· f ΐΊΓ-~ "New Antihypertensive Drugs", Spectrum Publications, 1976, pgs, 409-432, descrita como um inibidor da DBH que tem activi-dade anti-hipertensiva; (i) uma série de compostos de 1-fenil e 1-fenilalquilimi-dazol tendo um grupo mercapto ou alquiltio na posição 2 descri ta no Pedido de Patente Europeia N2. 125 033 (publicado a 14 de Novembro de 1984); (3) Derivados da metilpiridina isolados do caldo de fermentação de uma estirpe de Streptoverticillium (Patente dos Estados Unidos NS. 4 487 761); e (k) Derivados do l-benzil-2-aminometilimidazol (Patente dos Estados Unidos N2, 4 532 331).
Contudo, os efeitos não específicos, muitas vezes tóxicos dos inibidores da DBH conhecidos têm obviado a utilização clínica destes compostos. 0 ácido fusárico, por exemplo, é hepato-tóxico. Ver, por exemplo, Teresawa et al., Japan Cir. J. 35, 339 (l97l) e referências aí citadas. São conhecidas na arte certas tiazolidinationas substituí das: (i) A patente US 3 474 045 descreve 3-fenil- e 3-ben-ziltiazolidinationas como aceleradores da vulcanização; (ii) A patente US 3 370 051 descreve 3-feniltiazidina-tionas adicionais em que 0 grupo fenilo é substituído por um grupo 2- ou 4-metilo ou por um grupo 2- ou 4-metoxi; 3-benzil tiazolidinationas em que 0 grupo benzilo é substituído por um grupo 4-cloro, 4-metilo ou 4-metoxi; e 3-fenetiltiazolidina-tionas; outra vez como aceleradores da vulcanização; (iii) Adicionalmente, são também descritas 3-benzil- e 3-fenetiltiazolidinationas em Arch, Exp, Veterinaermed. Weif-fen et al., 1967, 21, 1049 e indica-se que tem baixa activida de numa observação in vitro para a actividade tuberculostática.
Nenhuma das referências anteriores descreve qualquer acti -6- . ' i. 70 219 SKB CASE 14431 .....'"-'jw vidade inibitória da BBH ou sugere que eles sejam de uso em medicina. Verificou-se agora que certas 2-tiazolidinationas substituídas em 3 são também inibidores da aetividade da BBH, e são úteis no tratamento da pressão sanguínea elevada em mamíferos.
Sumário do Invento 0 presente invento refere-se ao processo para a preparação de 3-aril e 3-aralquil-2-tiazolidinationas que se tem verifica do serem inibidores prolongados e potentes da DBH.
Os compostos actualmente preferidos do invento incluem: 3-(3-fluorofenilmetil)2-tiazolidinationa, e 3-(3,5-difluorofenilmetil)-2-t iazolidinationa.
Adicionalmente o invento refere-se ao processo para a pre paraçâo de composiçOes farmacêuticas compreendendo os compostos do invento e um processo de inibição da aetividade da EBH em mamíferos, incluindo humanos, o qual compreende a administração interna a um sujeito de uma quantidade eficaz de um composto do invento.
Eesorição Betalhada do Invento 0 presente invento refere-se ao processo para a preparação de um composto de estrutura (I):
S
<°Vn. K Έ S (I)
X em que X é hidrogénio, halogéneo, alquilo alcoxi C.^, OH, CN, NOg, SOglHg, CHO, COHHg, COgH, COgalquilo 0^, CHgOH, SOgalquilo C ou SOg^m^m+l on(ie 111 ® 1 a 4, ou qualquer sua combinação sinteticamente acessível até 4 substituintes; e •v 70 219 SKB CASE 14431 n é 0 a 5; ou de um seu hidrato, desde que (i) quando n é 0, I seja diferente de hidrogénio, 2- ou 4-alquilo C-^, 2- ou 4-alcoxi 0^_4 ou 4-halogéneo; (ii) quando n é 1, X seja diferente de hidrogénio, 2-ou 4-halogêneo, 2,4-halogéneo, 4-alquilo C-j_^ ou 4-alcoxi C-^; e (iii) quando n é 2, X seja diferente de hidrogénio.
Adequadamente X é hidrogénio, halogéneo, alquilo ϋΊ
1 a 4, ou quaisquer suas combinaçBes sinteticamente acessíveis até 4 substituintes. Be preferência X é um ou dois substituin-tes seleccionados a partir dos anteriores; de preferência X é um ou dois substituintes halogéneo, em particular, flúor.
Adequadamente , n é 0 a 5; de preferência n é 1 ou 3; de preferência n é 1,
Gomo aqui utilizado "sua combinação sinteticamente acessí vel" significa qualquer combinação dos substituintes que esteja disponível por síntese química e seja estável.
Alquilo quer sózinho quer como parte de um outro gru po, por exemplo, alcoxi significa um alquilo de cadeia li near ou ramificada tendo de 1 a 4 carbonos.
Os compostos de estrutura (i) podem ser preparados por processos análogos aos conhecidos na arte, em particular os compostos de estrutura (I) podem ser preparados por reacção de um composto de estrutura (II):
SH (II) -8- 70 219 SKB CASE 14431 / em que é X como descrito para a estrutura (i) mas não hidro xi com um xantato de metal alcalino de estrutura (III):
S
(III) M0S0^ ^OR em que M é um ião de metal alcalino e R é alquilo iães de metal alcalino adequados incluem, por exemplo, sódio e potássio. Os grupos R adequados na estrutura (III) incluem metilo e etilo. Re preferência, o composto de estrutura (III) é o etilxantato de potássio. A reacçâo entre um composto de estrutura (II) e um composto de estrutura (III) é realizada a temperatura elevada num solvente adequado. Em particular a reacção é realizada a temperatura de refluxo num alcanol ^, de preferência etanol.
Os compostos de estrutura (II) podem eles próprios ser preparados por reacção de compostos de estrutura (IV):
(°%)n-
(IV) em que X1 e n são como descritos para a estrutura (II), com um agente de redução adequado. Re preferência, a reacção é realizada num solvente inerte, tal como tetra-hldrofurano, éter di-etílico ou dioxano e utiliza o tetra-hiareto aluminato de lí-tio. Serão evidentes para os peritos na arte outros agentes de redução adequados.
Os compostos de estrutura (IV) podem ser preparados a par tir da reacção entre a 2-mercaptoetilamina e um aldeído de estrutura (V): -9- 70 219 SKB CASE 14431
(0Vn-l0H0 (?) em que X1 e n são como descritos para a estrutura (II).
Adequadamente, a reacção é realizada à temperatura ambien te num alcanol C^_4 aquoso em particular etanol, como solvente.
Será de apreciar que os compostos de estrutura (I) em que X é hldroxi podem ser preparados a partir de compostos de estrutura (I) em que X é alcoxi O-^^por exemplo, metoxi,por utilização de métodos de hidrólise conhecidos, por exemplo por tratamento com tribrometo de boro ou brometo de hidrogénio num solvente apropriado.
Tem-se verificado que os compostos de estrutura (IA):
S
X em que X é hidrogénio, halogéneo, alquilo alcoxi 0]_-4» 0N, HOg, SOgffiíg, CHO, C0NH2, COgH, COgalquilo C1-4, CHgOH, G^3’ SOgalquilo ou S02^mi'gm+]_ onde m é 1 a 4, ou qualquer sua combinação sinteticamente acessível até 4 substituintes; e n é 0 a 5; e os seus hidratos são inibidores potentes e de longa duração da actividade da DBH, e como tal são úteis como agentes diuré ticos, natriuréticos, cardiotónicos, anti-hipertensivos, e vasodilatadores, e também como agentes anti-ulcerogénicos e -10- 70 219 SKB CASE 14431 anti-Parkinsonianos.
Num aspecto adicional, o presente invento proporciona, por consequência, um processo de inibição da actividade da DBH em mamíferos, o qual compreende a administração a um sujeito, que dela necessita, de uma quantidade eficaz de um composto de estrutura (IA). . de 8 X 10~7M.
Estão registados na Tabela I os compostos do invento que foram testados relativamente à inibição da DBH in vitro por um procedimento padrão por análise da conversão da tiramina em octopamina na presença de DBH. J.J. Pisano et, al., Biochim. Bjophys, Acta. 45. 566-568 (1960). A octopamina foi analisada a seguir à oxidação,com periodato de sódio,a p-hidroxibenzal-deído por medição da absorvancia espectrofotométrica a 330 nm. Na Tabela I, a inibição é dada em concentração molar de compos to a qual a actividade da DBH (IC5Q) foi reduzida a metade. 0 50
ácido fusárico, por este teste,tem um IC
Tabela I IC50 da DBH (^M) 72 + 13 30+3 13+1
Composto 3-Eenilmet il-2-t iazolidinat iona 3-(3-Eluorofenilmetil)-2-t iazolidinat iona 3-(3,5-Difluorofenilmetil)-2-tiazolidina-tiona
Adicionalmente, foram tratadas ratazanas espontaneamente hipertensivas com 3-(3-fluorofenilmetil)-2-tiazolidinationa a uma dose de 50 mg/kg intraperitonealmente, e a pressão sanguí nea arterial média foi controlada por monitor durante 250 minutos utilizando cânulas internas nas artérias da cauda. Quan do comparados com controlos tratados com veículo, os animais tratados com este composto exibiram reduçQes significativas na pressão sanguínea 30 minutos a seguir ao tratamento e exibi ram as suas pressbes sanguíneas mais baixas quando o controlo -11- 70 219 SKB CASE 14431 por monitor foi interrompido. A redução de pressão sanguínea máxima foi de aproximadamente 20 mmHg.
Quando utilizados no processo do presente invento, os compostos são incorporados em composiçães farmacêuticas padrão, Num aspecto adicional, o presente invento proporciona composiçOes farmacêuticas compreendendo um composto de estrutura (IA) ou um seu hidrato em associação com um transportador farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de estrutura (IA) podem ser incorporados em formas de dosagem farmacêutica convenientes tais como cápsulas, comprimidos, ou preparaçhes infectáveis. Podem ser empregues transportadores farmacêuticos sólidos ou líquidos. Os transpor tadores sólidos incluem, amido, lactose, di-hidrato de sulfato de cálcio, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pecti-na, acácia, estearato de magnésio, e ácido esteárico. Os trans portadores líquidos incluem xarope, óleo de amendoim, azeite, solução salina, e água. Similarmente, o transportador ou dilu-ente pode incluir qualquer material de libertação prolongada, tal como monostearato de glicerilo ou distearato de glicerilo paralelamente ou com uma cera. A quantidade de transportador sólido varia largamente mas será, de preferência, de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem. Quando é utiliza do um transportador líquido, a preparação estará na forma de um xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina mole, líquido injectável estéril, ou uma suspensão líquida aquosa ou não a-quosa.
As preparaçães farmacêuticas são feitas seguindo as técnicas convencionais de um químico farmacêutico envolvendo a mistura, granulação e compressão, quando necessário, para for mas de comprimido, ou a mistura, enchimento e dissolução dos ingredientes, como apropriado, para dar os produtos orais ou parentéricos desejados.
As doses dos.presentes compostos de estrutura (IA) numa unidade de dosagem farmacêutica como descrita acima serão uma quantidade não tóxica, eficaz , seleecionada da gama de 0,1- -12- '& 70 219 SKB CASE 14431 (fh -100 mg/kg de composto activo, de preferência 0,1-50 mg/kg. A dose seleccionada é administrada a um paciente humano, com ne cessidade de inibição da DBH, 1-6 vezes ao dia, oralmente, rectalmente, por injecção ou continuamente por infusão. As uni dades de dosagem oral para administração humana contêm, de pre ferência, de 1 a 500 mg de composto activo. 3S preferida a administração parentérica que utiliza dosagens mais baixas. Contudo, pode também ser utilizada a administração oral, como dosagens mais elevadas, quando for segura e conveniente para o paciente.
Os exemplos seguintes servem para ilustrar o invento.
Exemplo 1 3-Eenilmet il-2-t iazolidinat iona 10,0 g (0,0943 mol) de benzaldeído, 11,8 g (0,1037 mol) de cloridrato de 2-mercaptoetilamina e 4,15 g (0,1037 mol) de hidróxido de sódio foram adicionados a uma mistura de etanol (100 ml) e água (50 ml) e foi obtida uma solução completa por agitaçSo e aquecimento. Eormou-se um sólido cristalino. A mis tura reaccional foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e foi então filtrada para dar um sólido cristalino, o 2-feniltetra-hidrotiazol, 12,9 g (86$) após secagem, Este material (0,079 mol) foi suspenso em tetra-hidrofurano (THE) (50 ml) e foram adicionados gota a gota 76 ml (0,076 mol) de tetra-hidretoaluminato de lítio a 1,0 1 (LAH) em THE com agitação, 0 tetra-hidrotiazol dissolveu-se durante o período de adição e ocorreu uma reacção exotérmica de 10°C que foi controlada por aplicação de, um banho de gelo. A seguir à adição de LAH, a mistura reaccional foi brevemente aquecida a refluxo e depois foi arrefecida à temperatura ambiente e foi adiciona da água,gota a gota?até estar presente um excesso e o reagente restante ter sido destruído. A mistura aquosa foi filtrada e o filtrado foi neutralizado a pH 7 com ácido acético e depois extraído três vezes com acetato de etilo. Os extractos de ace tato de etilo combinados foram concentrados até se obter um 70 219 SKB CASE 14431 it
-13- resíduo oleoso que foi triturado com éter. 0 triturado foi con centrado para render 5,4 g (41$) de E-benzil-2-mercaptoetilami na como um óleo. Este material (0,0323 mol) e 5,18 g (0,0323 mol) de etilxantato de potássio foram dissolvidos em 50 ml de etanol a 95$ com agitação e a mistura foi refluxada durante 16 horas e foi depois arrefecida, diluída com uma porção igual de água e foi depois neutralizada a pH 7 com ácido acético. A mis tura aquosa foi então extraída três vezes com acetato de etilo e os extractos de acetato de etilo combinados foram concentrados para darem um sólido cristalino. Este foi recristalizado em acetato de etilo para dar a 3-fenilmetil-2-tiazolidinationa, 2,6 g (38$), p.f. 133,5-134,5°C. A análise elementar (C,H,U,S) e os espectros de infravermelhos e de EM do % foram compatíveis com a estrutura. (Este composto é descrito por Giumanini e Plessi, J. Prakt. Chem. 1977. 319, 837-9, e podem também ser preparados pelo processo aí descrito) .
Exemplo 2 5-(5-Eluorofenilmetil)-2-tiazolidinationa
Utilizando o procedimento do Exemplo 1, a substituição do benzaldeído por 3-fluorobenzaldeído deu o composto do título num rendimento total de 13$, p.f. 93,5-95°C. A análise elementar (C,H,I,S) e os espectros de infravermelhos e de EM do % foram compatíveis com a estrutura,
Exemplo 3 3-(3,5-Difiuorofenilmetil)-2-tiazolidinationa
Utilizando o procedimento do Exemplo 1, a substituição do benzaldeído por 3,5-difluorobenzaldeído deu o composto do títu lo num rendimento total de 13$, p.f. 107-109°C. A análise elementar (G,H,U,S) e os espectros de infravermelho e de EM do foram compatíveis com a estrutura. -14- 70 219 SKB CASE 14451 ///
Exemplo 4 5,3-(Eenilpropil)-2-tiazolidinationa
Utilizando o procedimento do Exemplo 1, a substituição por 5-fenilpropanal origina o composto do título.
Exemplo 5 5-(3-Metoxifeniletil)-2-t iazolidinat iona
Utilizando o procedimento do Exemplo 1, a substituição por 3-metoxifeniletanol origina o composto do título.
Exemplo 6 5-(5-Trifluorofenilmet il)-2-t iazolidinat iona
Utilizando o procedimento do Exemplo 1, a substituição por 3-trifluorometilbenzaldeído origina o composto do título.
Exemplo 7 5-(5,5-Eifluoro-4-metoxifenilmetil)-2-tiazolidinationa
Utilizando o procedimento do Exemplo 1, a substituição por 3,5-difluorô-4-metoxibenzaldeído origina o composto do título.
Exemplo 8 3-(5,5-Eifluoro-4-hidroxifenilmet il)-2-tiazolidinationa A reacção da 3-(3,5-difluoro-4-metoxifenilmetil)-2-tiazo-lidinationa com BBr^ em OH^Glg seguida por processamento aquoso origina o composto do título.
Exemplo 9 5-(5-Glorofenilmet il)-2-t iazolidinat iona A reacção do 3-clorobenzaldeído utilizando o procedimento do Exemplo 1 origina o composto do título. -15- 70 219 SKB CASE 14431
Exemplo 10 3-(4-Eenilbutil)-2-tiazolidinationa A reacção do 4-fenilbutanal de acordo com o procedimento do Exemplo 1 origina o composto do título.
Exemplo 11
Uma forma de dosagem oral para administração dos compostos do presente invento é produzida por peneiraçâo, mistura, e enchimento em cápsulas de gelatina dura dos ingredientes nas pro porçUes mostradas na Tabela II, abaixo:
Tabela II
Composto
Quantidades 50 mg 5 mg 75 mg 3-(3-Eluorofenilmetil)-2-t iazolidinat iona estearato de magnésio lactose
Exemplo 12 A sacarose, o di-hidrato de sulfato de cálcio, e o composto mostrado na Tabela III abaixo, são misturados e granula dos nas proporçOes mostradas com uma solução de gelatina a 10$. Os grânulos húmidos são peneirados, secos, misturados com o amido, talco e ácido esteárico, peneirados e comprimidos num comprimido.
Tabela III
Composto Quantidades 3-(3-Eluorofenilmet il)-2-t iazolidinat iona 150 mg sacarose 20 mg amido 10 mg talco 5 mg ácido esteárico 3 mg 70 219 SKB CASE 14431 -16-
Exemplo 15 A 3-(3-fluorofenilmetil)-2-tiazolidinationa é dispersa em 25 ml de solução salina normal para preparar uma preparação in jectável.
Claims (1)
- -17- 70 219 SKB CASE 14431 RSIVIHDIOAGOES 1^, - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I): S(I) I em que: X é hidrogénio, halogéneo, alquilo ^^.-4’ alcoxí 0^-1* OH, OH,SOgalquilo C-^, ou S02Gm^2m+l onâLe m ® 1 a 4, ou qualquer sua combinação sinteticamente acessível até 4 substituintes; e n é 0 a 5; ou de um seu hidrato, desde que (i) quando n é 0, X seja diferente de hidrogénio, 2-ou 4-alquilo C·^, 2- ou 4-alcoxi 0]_„4 ou 4-halogéneo; (ii) quando n é 1, X seja diferente de hidrogénio, 2- ou 4-halogéneo, 2,4-halogéneo, 4-alquilo ^ ou 4-alcoxi A; e (iii) quando n é 2, X seja diferente de hidrogénio; caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (II) : SH(II) en que X^· é X como descrito para a fórmula (i) mas não hidroxi com um xantato de fórmula (III) : S(III) em que ¥* é um ião de metal alcalino e E é alquilo 0-^ m/i e quan do se desejam compostos em que X é OH, a desprotecção dos com- -18- 70 219 SKB CASE 14431 postos em que X^ é alcoxi C-^, 2^, -Processo de aGordo com a reivindicação 1, caraeteri-zado por se preparar um composto em que n é 0-2. 3&, _ Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carae terizado por se preparar um composto em que n é 1, 4&. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, earacterizado por se preparar um composto em que X é um ou dois substituintes. 5ã, - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, earacterizado por se preparar um composto em que X é um ou dois substituintes halogéneo. 6^, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por se preparar um composto que é a 3-(3-fluorofenilmetil)--2-tiazolidinationa ou a 3-(3,5-difluorofenilmetil)-2-tiazoli-dinationa; ou um seu hidrato. 7¾. - Processo para a preparação da 3-(3-fluorofenilmetil)--2-tiazolidinationa ou de um seu hidrato, earacterizado por compreender a reaeçâo da N-(3-fluorobenzil)-2-mercaptoetilamina com etilxantato de potássio. 8^. - Processo para a preparação da 3-(3,5-difluorofenil-metil)-2-tiazolidinationa ou de um seu hidrato, earacterizado por compreender a reacção da N-(3,5-difluorobenzil)-2-mercapto etilamina com etilxantato de potássio. 9ã , - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, earacterizado por compreender associar um composto, preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um seu hidrato, com/transportador farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 30.NOV 1989 Por SMITHKLINE BEEGHAM CORPORATION
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