JPH0229679B2

JPH0229679B2 -

Info

Publication number: JPH0229679B2
Application number: JP56206127A
Authority: JP
Inventors: Isao Sakano; Akira Matsubara; Hideya Kobayashi; Hiroshi Kawamo; Yutaka Okazaki; Takashi Kitano; Mikio Kumakura; Akira Awaya
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1981-12-22
Filing date: 1981-12-22
Publication date: 1990-07-02
Also published as: JPS58109492A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式(1) （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす）で示されるチエノチアジン誘導体およびそれらを
含有する医薬組成物に関する。従来、抗炎症、鎮痛、解熱剤としてアスピリン
およびフエニルブタゾン等が知られていたが、最
近では抗炎症作用に優れたインドメサシン、ジク
ロフエナツクナトリウム等が頻用されている。し
かしながらこれらの薬物は毒性および胃障害など
の副作用が強く、しかも効果の持続性がない等の
欠点を有している。そこで、それらの諸性質を改
善した新しいタイプの抗炎症剤としてベンゾチア
ジン系のピロキシカムが開発されつつあり（例え
ばArzneim‐Forsch，26，(7)，1300〜1303
（1976）を参照）、この系統の化合物に一般名“オ
キシカム”が与えられている。しかし、ピロキシ
カムも抗炎症作用及び効果の持続性に於ては優れ
ているものの、抗炎症剤に特有の胃障害は相変ら
ず強くインドメサシン、ジクロフエナツクナトリ
ウムと大差はない。もう一つのオキシカムである
イソキシカムも開発の途上にある。しかしこの化
合物は毒性および胃腸管障害は少ないが、抗炎症
活性はピロキシカムに比してはるかに弱い（例え
ば文献Agents and Actions，５，256（1975）を
参照）。更にこのグループに属する化合物群に、４―ヒ
ドロキシ―２―メチル―Ｎ―（２―ピリジル）―
2H―チエノ〔２，３―ｅ〕―１，２―チアジン
―３―カルボキシアミド１，１―ジオキシド（以
下化合物―Ｈと呼ぶ）で代表される抗炎症剤が知
られている（例えば文献、日薬理誌、77，531
（1981）を参照）。本発明者らは抗炎症活性が強く、効果に持続性
がありかつ毒性および消化管障害の少ない薬物を
見出すべく数多くの化合物を合成し、それらの生
理活性を詳細に調べた。その結果一般式(1)で示さ
れる化合物に抗炎症剤として要求される種々の特
徴を見出すことに成功し、本発明を完成するに到
つた。本発明の化合物の製造はいくつかの方法により
達成出来る。例えば一般式(2) （式中、Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基を
表わす）で示されるエステル類と一般式(3) （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす）で示されるアミノピリジン類との縮合反応により
得られる。この反応は例えばキシレンのような不
活性で、高沸点の溶媒中で両成分を加熱すること
により実施することが出来る。この場合、通常、
アミン成分をエステル成分に対し化学量論的に過
剰量用いかつ反応温度は100℃以上、用いた溶媒
の沸点迄のなるべく高い温度が有利である。反応
時間は４〜30時間、通常は８〜20時間の範囲であ
る。また製品は、一般に、反応液をそのままある
いは溶媒を一部留去したあと冷却することにより
結晶化し、析出させ、別などの方法で分離した
後、洗浄、再結晶し精製することが可能である。一般式(2)で示されるエステル類はいくつかの方
法で製造することが可能である。アルキル基Ｒが
メチル基の場合についてその合成径路の１例を以
下に示す。式で表わされる化合物は従来チオフエンサツ
カリン製造の中間体として知られている。しかし
例えば公開特許公報51―56491の方法によれば３
―ヒドロキシチオフエン―２―カルボン酸メチル
エステルから４ないし５工程を経て合成されてい
るが、その方法自体もオートクレーブ中での高温
反応や長時間の反応を含んでおり実際的でない。
そこで本発明の実施に当たり、式で示される化
合物を出発原料物質として、これを通常の方法で
いつたんジアゾ化を行つた後、二酸化イオウと塩
化第二銅を含有する酢酸水の混合液を反応させ、
得られる反応混合物を氷水中に注いで析出してく
る式の化合物を得ることができる。この場合ジ
アゾ化物を単離しないので、反応は実質的に工
程で実施することが可能で収率も優れた方法であ
る。このようにして得られたクロルスルホニルチ
オフエンから以降の反応はオキシカム系抗炎症
剤の合成にしばしば利用されている。すなわち、式の化合物にピリジン中でグリシ
ンエチルエステルを加え、室温で反応してスルホ
ンアミドが得られる。引き続きヨウ化メチルの
ようなメチル化剤の作用で化合物を製造するこ
とが出来る。化合物を環化してを得る反応
は、いろいろな塩基の存在下で行うことが可能で
ある。適当な塩基としては水素化ナトリウム、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムアミド等があ
り、通常アルコール類、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びベ
ンゼン等の溶媒中で行うことが出来る。反応温度
は通常、室温から溶媒の沸点までの間で選択され
る。一般式(1)で示される本発明の化合物（以後Ｘ＝
Clの場合、化合物―Clと略称し、Ｘ＝Ｆの場合、
化合物―Ｆと略称する）の抗炎症剤としての特性
は実施例３〜７に詳述されているが、それらの実
験結果をまとめて表―１および表―２に示した。
対照となる薬剤として化合物―Ｈ、インドメサシ
ンおよびジクロフエナクナトリウムのデーターも
併せて記載した。

【表】

【表】表―１の結果から一般式(1)で示される本発明の
化合物の特徴を次のように評価することが出来
る。本発明の化合物のカラゲニン浮腫抑制能、つ
まり急性炎症に対する作用強度は、従来の抗炎症
剤であるインドメサシン、ジクロフエナクナトリ
ウムとより活性の強い新しいタイプの化合物―Ｈ
の中間に位置する。しかし胃障害を惹起する用量
は比較例の何れの薬剤よりも多く、特に化合物―
Ｈの10倍以上である。従つて治療係数では６〜９
倍の差となつて現われている。また急性毒性も弱
い。一方対照薬の化合物―Ｈは、安全域では化合
物―Clおよび化合物―Ｆと同一に近い水準にある
が、その治療係数は従来タイプの抗炎症剤並みで
あり、特に抗炎症剤で重要な副作用とされる胃障
害は非常に低い用量から発生するという欠点を有
している。また表―２の結果から一般式(1)で示される本発
明の化合物のアジユバント関節炎、つまり慢性炎
症に対する作用強度は何れの比較薬剤よりも劣
る。しかしながら慢性炎症に対する治療係数から
みた場合、化合物―Cl、―Ｆ共何れの比較薬剤よ
り優れている。この場合も化合物―Ｈの治療係数
はインドメサシン並みで、新タイプの抗炎症剤と
しての有用性を示していない。さらに実施例４に示すように本発明の化合物は
何れも抗炎症作用の持続性においても化合物―Ｈ
と同等ないしそれ以上であることがわかる。以上のことから一般式(1)で示される本発明の化
合物を臨床応用する場合、強い抗炎症作用を持続
する治療係数の高い薬剤で、非ステロイド系抗炎
症剤に高頻度で発生する副作用、つまり胃障害を
生じる危険性の極めて低に薬剤であるといえる。本発明の化合物の投与形態は、、病状、発現部
位によつて、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆
粒剤等の経口剤、あるいは坐薬、液剤、軟こう剤
あるいは静脈注射、筋肉注射等の注射剤などから
適宜選択される。なかでも特に経口剤、坐薬とし
ての投与形態が好ましい。大人１人１日当りの投
与量は、１〜150mg、好ましくは５〜80mgの範囲
であり、通例１日１回服用すればよい。次に本発明の方法を実施例により更に説明す
る。ただし、この発明の方法は以下の実施例によ
り限定されるものではない。実施例１４―ヒドロキシ―２―メチル―Ｎ―（６―クロ
ロ―２―ピリジル）―2H―チエノ〔２，３―
ｅ〕―１，２―チアジン―３―カルボキシアミ
ド１，１―ジオキシド（化合物―Cl）の合成 (1) ２―アミノ―６―クロルピリジン：２，６―ジクロルピリジン100.6ｇ（0.68モル）
を含む29％アンモニア水溶液500mlを１容のオ
ートクレーブ中で190℃に加熱し、撹拌しながら
5.5時間反応させた。撹拌しながら冷却した後、
析出物を過し、氷水で洗浄した。次いでこのも
のを500mlのジクロルメタン中に溶解し、得られ
た溶液を400mlの水で洗浄し、乾燥後、減圧下で
濃縮し、残渣として淡黄色の標題の化合物62.8ｇ
（収率71.8％）を得た。融点：73℃ 薄層クロマトグラフ：Rf＝0.36（溶媒CH₂Cl₂：
EtOH＝25：１） (2) ４―ヒドロキシ―２―メチル―Ｎ―（６―ク
ロロ―２―ピリジル）―2H―チエノ〔２，３
―ｅ〕―１，２―チアジン―３―カルボキシア
ミド１，１―ジオキシド：３―カルボメトキシ―４―ヒドロキシ―２―メ
チル―2H―チエノ〔２，３―ｅ〕―１，２―チ
アジン１，１―ジオキシド3.0ｇおよび２―アミ
ノ―６―クロルピリジン1.9ｇをキシレン350ml中
に加え、13時間還流温度で撹拌した。この間にキ
シレン200mlを留去した。得られた反応混合物を
冷却し、析出した結晶3.9ｇを別した。この粗
結晶をクロロホルムとエタノールの混合溶媒から
再結晶し標題の化合物2.9ｇを得た。融点：230〜232℃ 元素分析値：C₁₃H₁₀ClN₃O₄S₂としてＣＨ Cl ＮＳ理論値(%) 41.99 2.71 9.54 11.30 17.25 実測値(%) 42.09 2.77 9.06 11.24 17.19 NMR（δ^DMSO―^d _6TMS，ppm）：2.9（3H，ｓ）、7.3〜
8.3 （6H，ｍ：D₂Oで1H消失）、 11.15（1H，br：D₂Oで消失）実施例２４―ヒドロキシ―２―メチル―Ｎ―（６―フル
オロ―２―ピリジル）―2H―チエノ〔２，３
―ｅ〕―１，２―チアジン―３―カルボキシア
ミド１，１―ジオキシド（化合物―Ｆ）の合成 (1) ２―アミノ―６―フルオロピリジン：２，６―ジフルオロピリジン4.75ｇを含む29％
アンモニア水溶液48mlをオークレーブ中で150℃
に加熱し、撹拌しながら45分間反応させた。一夜
放冷後、析出物を別し、氷水で洗浄した。次い
でこのものを50mlのジクロルメタン中に溶解し、
得られた溶液を40mlの水で洗浄し、乾燥後、減圧
下で濃縮し、残留物をクロロホルム―石油エーテ
ルの混合溶媒から再結晶を行ない標題の化合物
3.4ｇ（75％）を得た。融点：56〜58℃ (2) ４―ヒドロキシ―２―メチル―Ｎ―（６―フ
ルオロ―２―ピリジル）―2H―チエノ〔２，
３―ｅ〕―１，２―チアジン―３―カルボキシ
アミド１，１―ジオキシド：３―カルボメトキシ―４―ヒドロキシ―２―メ
チル―2H―チエノ〔２，３―ｅ〕―１，２―チ
アジン１，１―ジオキシド3.0ｇおよび２―アミ
ノ―６―フルオロピリジン1.6ｇをキシレン350ml
中に加え、８時間還流温度で撹拌した。この間に
キシレン175mlを留去した。得られた反応混合物
を冷却し、析出した結晶を別した。このものを
クロロホルムとエタノールの混合溶媒から再結晶
し、標題の化合物2.8ｇを得た。融点：224〜225℃ 元素分析値：C₁₃H₁₀FN₃O₄S₂としてＣＨＦＮＳ理論値(%) 43.94 2.84 5.35 11.82 18.05 実測値(%) 43.74 2.76 5.25 11.76 17.92 NMR（δ^DMSO―^d _6TMS，ppm）：2.95（3H，ｓ）、6.9〜
8.3（6H，ｍ：D₂Oで1H消失）、10.76（1H，
ｓ：D₂Oで消失）参考例３―カルボメトキシ―４―ヒドロキシ―２―メ
チル―2H―チエノ〔２，３―ｅ〕―１，２―
チアジン１，１―ジオキシド（）の合成 (1) ３―アミノチオフエン―２―カルボン酸メチ
ルエステル・塩酸塩（）：ナトリウムメトキシド162ｇを乾燥エーテル900
ml中に分散させ10〜15℃に冷却した。この混合液
にチオグリコール酸メチル90ｇを含むエーテル溶
液200mlを滴下しながら加えた。添加後１時間５
〜10℃で撹拌を続け、その後α，β―ジクロルプ
ロピオニトリル102ｇを含むエーテル溶液200mlを
５〜15℃の間でゆつくりと加えた。３時間で滴下
を終了し、室温で30分撹拌した後、２時間還流し
た。次いで反応混合物に水600mlをゆつくりと加
え、更らに酢酸180ｇを加えた。エーテル層を分
離した。水層をエーテルで充分抽出した後、合せ
たエーテル溶液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し
た。次いでエーテル溶液に塩化水素ガスを通じ
た。析出してくる結晶を別し、標題の化合物
65.8ｇを得た。融点：182〜183℃ (2) ３―クロルスルホニルチオフエン―２―カル
ボン酸メチルエステル（）：３―アミノチオフエン―２―カルボン酸メチル
エステル・塩酸塩30.3ｇを濃塩酸244mlに懸濁さ
せた。次に亜硝酸ナトリウム12.7ｇを含む水40ml
を−５℃以下で加えた。得られた反応混合物を30
分間−10℃で撹拌し、これに二酸化イオウ157ｇ
を溶解した氷酢酸310mlと塩化第二銅・２水和物
15.6ｇを含む水溶液40mlとの混合物を加えた。得
られた反応液を０〜５℃で１時間、室温で３時間
撹拌した後氷水６中に排出した。析出した生成
物を別し、結晶を水洗し、標題の化合物29.8ｇ
を得た。融点：61〜63℃ (3) ３―（Ｎ―カルボエトキシメチル―スルフア
モイル）チオフエン―２―カルボン酸メチルエ
ステル（）：ピリジン600ml中に３―クロルスルホニルチオ
フエン―２―カルボン酸メチルエステル38ｇを懸
濁し、さらにグリシンエチルエステル・塩酸塩57
ｇを加え一夜撹拌した。反応液から減圧下にピリ
ジンを留去したのち、残留物を酢酸エチル中に取
出し、希塩酸および水で洗浄したあと溶媒を除去
し、油状物として未精製の標題化合物67ｇを得
た。 (4) ３―（Ｎ―カルボエトキシメチル―Ｎ―メチ
ル―スルフアモイル）チオフエン―２―カルボ
ン酸メチルエステル（）：前述の粗生成物67ｇをＮ，Ｎ―ジメチルホルム
アミド700mlに溶解し、これにヨウ化メチル77.4
ｇおよび無水炭酸カリウム30.1ｇを加え、80〜85
℃で２時間撹拌した。反応混合物から不溶物を除
去した後、減圧下に揮発性物を留去して得られた
残渣を酢酸エチル中に取出し、水洗した。乾燥後
溶媒を除去し、残留物を氷水で冷却し、標題化合
物の結晶60.3ｇ得た。融点：83〜85℃ (5) ３―カルボメトキシ―４―ヒドロキシ―２―
メチル―2H―チエノ〔２，３―ｅ〕―１，２
―チアジン１，１―ジオキシド（）：無水メタノール400ml中にナトリウムメトキシ
ド11.6ｇ、３―（Ｎ―カルボエトキシカルボニル
―Ｎ―メチル―スルフアモイル）チオフエン―２
―カルボン酸メチルエステル60.3ｇを加え60〜65
℃で1.5時間撹拌した。次いで反応混合物を氷水
で冷却し、希塩酸を加えPH３に調整し、さらに水
を400ml加えた。析出した結晶を取し、標題化
合物20.6ｇを得た。融点：194〜197℃ 実施例３カラゲニン浮腫法による抗炎症作用は次のよう
にして検定した。試験する化合物を0.2％のカル
ボキシメチルセルロース溶液中に懸濁し、
Wistar系雄性ラツト１群７匹を用いて0.5ml／100
ｇ体重の割合で経口投与した。被検薬投与１時間後に、起炎剤として知られて
いるカラゲニン１％溶液0.1mlをラツトの右後肢
足底の皮下に注射した。カラゲニン注射３時間後
にラツトをエーテルで殺し、両足の足首関節部を
切断してその重量差を求め対照群（溶媒のみを投
与）に対する被検薬の浮腫抑制率を算出した。浮腫抑制率は次式で算出される。対照群の左右足の重量差（ｇ）―被検薬投与群の左右足
の重量差（ｇ）／対照群の左右足の重量差（ｇ）×100
％各被検薬について、ED₅₀値を求め比較した。実験結果は表―１の第２欄に示した通りであ
る。実施例４カラゲニン浮腫法による抗炎症作用の持続性は
次の様にして検定した。カラゲニン注射時を基準（０時間）として、
各々の被検薬について、１時間前投与と６時間前
投与におけるED₅₀値を求めて抗炎症作用の持続
性を検討した。抗炎症作用の持続性の指標とし
て、６時間前投与ED₅₀／１時間前投与ED₅₀の比
の値を用いた。すなわち、この値が１に近い程持
続性に優れていることを示す。なお実験方法は実
施例３と同様である。結果を表―３に示した。

【表】実施例５アジユバント関節炎法による抗炎症作用は次の
ようにして検定した。 SD系雄性ラツト（８週令）に対し、
Mycoba‐cterium tuberculosis菌体を0.4mg／0.1
ml流動パラフインの割合で右後肢足蹠皮内に注射
し関節炎を惹起した。その後病態発症経過を確察
すると共に、２週間後に体重及び非注射足の腫脹
を測定し、腫脹率、体重、発症日が等しくなるよ
うに実験群を作製した。このようにして得られた均一な実験群にカルボ
キシメチルセルロースの溶液中に懸濁した被検薬
を１日１回回、７日間経口投与した。その間、体
重及び非注射足の腫脹を経日的に測定した。溶媒のみを投与した対照群に対する７日間の腫
脹率の抑制度からED₃₀を求めた。腫脹率は次式により算出した。非注射足（左後肢）の足容積―菌体注射前の左後肢容積
／菌体注射前の左後肢容積×100（％）各試験薬について求めたED₃₀値を表―２第２
欄に示した。実施例６ラツトにおける胃障害試験８週令のWistar雄性ラツト１群５〜７匹を使
用した。18時間絶食させた後、各被検薬を経口投
与し、６時間後に断頭致死せしめた、胃を摘出
し、10mlの生理食塩液を注入した後、５％のホル
マリン液で固定した。約10分後、大弯切開を行な
い、肉眼的に胃障害、特にエロジオンの有無を観
察し、オール・オア・ノンの方法により50％エロ
ジオンを発生させる用量UD₅₀をLitchfield―
Wilcoxon法で算出し、表―１の第３欄に示した。実施例７急性毒性は次の様にして評価した。 ddy系雄性マウス、１群５匹を用い、0.2％カル
ボキシメチルセルロースに懸濁した被検薬を0.2
ml／10ｇの割合で経口投与したのち７日間観察を
行い、最終日の死亡率で、LD₅₀値を推定した。
実験結果を表―１の第５欄に示した。実施例８化合物―Clを含有する錠剤組成：化合物―Cl 20mg コーンスターチ 270mg ポリビニルピロリドン 15mg ステアリン酸マグネシウム５mg 合計 300mg 上記成分を錠剤機で圧縮錠剤化した。実施例９化合物―Clを含有するカプセル組成：化合物―Cl 20mg コーンスターチ 230mg ラクトース 50mg ステアリン酸マグネシウム 10mg をゼラチン硬カプセルに充填し、カプセル剤とし
た。実施例 10 化合物―Clを含有する坐剤化合物―Clの微粉末20mgをO.D.O〔日清製油(株)
製、中鎖脂肪酸トリグリセライド〕５mlに懸濁
し、ソフトゼラチンカプセル皮膜に充填し坐剤を
得た。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、Ｘはハロゲン原子を表わす）で示される４―ヒドロキシ―２―メチル―Ｎ―
（６―ハロゲノ―２―ピリジル）―2H―チエノ
〔２，３―ｅ〕―１，２―チアジン―３―カルボ
キシアミド１，１―ジオキシドまたはそれらの生
理学上許容される無機又は有機塩基との塩である
チエノチアジン誘導体。２一般式（）中Ｘが塩素原子である特許請求
の範囲第１項記載の誘導体。３一般式（）中Ｘがフツ素原子である特許請
求の範囲第１項記載の誘導体。４一般式（）（式中、Ｘはハロゲン原子を表わす）で示される４―ヒドロキシ―２―メチル―Ｎ―
（６―ハロゲノ―２―ピリジル）―2H―チエノ
〔２，３―ｅ〕―１，２―チアジン―３―カルボ
キシアミド１，１―ジオキシドまたはそれらの生
理学上許容される無機又は有機塩基との塩を含有
する抗炎症剤。