JPH0236167A - ピロール誘導体、その製造方法及びそれを薬学的有効物質として使用する方法 - Google Patents

ピロール誘導体、その製造方法及びそれを薬学的有効物質として使用する方法

Info

Publication number
JPH0236167A
JPH0236167A JP1148536A JP14853689A JPH0236167A JP H0236167 A JPH0236167 A JP H0236167A JP 1148536 A JP1148536 A JP 1148536A JP 14853689 A JP14853689 A JP 14853689A JP H0236167 A JPH0236167 A JP H0236167A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
atoms
alkyl
groups
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1148536A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Zoller
ゲルハルト・ツオーレル
Rudi Beyerle
ルーディ・バイエルレ
Ursula Schindler
ウルズラ・シントレル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Cassella AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella AG filed Critical Cassella AG
Publication of JPH0236167A publication Critical patent/JPH0236167A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/42—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） （式中 Ｒはアルキル基であり、これは−ＮＨ、式（ＩＩ）−Ｎ
−Ｃ−Ｒ’　　　　　（ｎ） なるアシルアミノ基によって置換されている、Ｒ１及び
Ｒ２は相互に無関係に水素原子又はＣ−原子数１〜４の
アルキル基を示し、 Ｒ３は水素原子、Ｃ−原子数１〜４のアルキル基又はカ
ルボン酸基を示し、 Ｒ４はカルボン酸基、ニトロ基、Ｃ−原子数１〜４のア
ルキルスルフィニル基、場合により置換されたフェニル
スルフィニル基、Ｃ−原子数１〜４のアルキルスルホニ
ル基、場合により置換されたフェニルスルホニル基、ア
ルキル部分がＣ−原子数１〜６のアルキルカルボニル基
、トリフルオルメチルカルボニル基、場合により置換さ
れたフェニルカルボニル基、ジシアンメチレン基、ホル
ミルビニル基、アルコキシ部分がＣ−原子数１〜６のア
ルコキシカルボニルビニル基又はカルボニル基−これは
場合により置換されたＮ、　Ｏ，Ｓの群より選ばれたヘ
テロ原子１又は２個を有する脂肪族又は芳香族へテロ５
−又は７−員環によって置換されている−を示し、 Ｒ５は水素原子、場合により置換されたアルキル基、Ｃ
−原子数５〜７のシクロアルキル基、場合により置換さ
れたフェニル基、場合により置換されたＮ、　０．　Ｓ
より成る群より選ばれたヘテロ原子１又は２個を有する
脂肪族又は芳香族へテロ５−又は７−員環、Ｃ−原子数
１〜５のアルキルアミノ基又は場合により置換されたフ
ェニルアミノ基を示し、 Ｒ６は水素原子又はＣ−原子数１〜４のアルキル基基と
一緒になって環を形成することもでき、Ｘは酸素原子又
はイオウ原子を示す。）なるピロール誘導体並びにその
製造可能な薬学的に妥当な塩又は酸付加塩に関する。
本発明は、−数式（Ｉ）なる化合物及びその酸付加塩の
製造方法及びこれを薬理学的有効物質として使用する方
法にも関する。
Ｒ１、Ｈｚ又はＲ″が意味するアルキル基はＣ−原子数
１〜３を有するのが好ましい。メチル基が特に好ましい
。
Ｒコ又はＲ４が意味するカルボン酸基は好ましくはアミ
ド、たとえば非置換アミド、アルキル基あたりＣ−原子
数１〜３のモノ−及びジアルキルアミド、エステル、た
とえばアルキル基あたりＣ−原子数１〜４のエステル、
ニトリル基又はカルボキシ基それ自体を示す。
アルキルエステルはメチルエステル、エチルエステル及
びｔ−ブチルエステルであるのが好ましい。
Ｒ５が意味する又はＲ４が意味するカルボニル基の置換
基として意味する場合により置換された脂肪族又は芳香
族のへテロ５−ないし７−員環はへテロ環構成員として
好ましくは＞０．　＞Ｓ又は＞ＮＲ’　（式中Ｒ７は水
素原子、Ｃ−原子数１〜４、好ましくは１又は２のアル
キル基又はアルコキシ部分がＣ−原子数１〜４、好まし
くは１又は２のアルコキシカルボニル基を示す。）を含
有する。
ヘテロ環が２個のへテロ環構成員を有する場合、これら
は同−又は異なっていてよい。窒素原子を含有するヘテ
ロ環はへテロ−Ｎ−原子を介して結合してもよい。この
ヘテロ環はその時最初の、結合を仲介する窒素原子の他
に更に前記へテロ環構成員の任意のものを有することが
できる。この様な、ヘテロ−Ｎ−原子を介して結合する
ヘテロ環状残基の例はたとえばＮ−ピロリジン残基又は
チオモルホリン残基である。
芳香族へテロ環状残基は二重結合の共役によって、場合
により遊離の電子対を有するもので、環の内部に共鳴極
限構造を形成することができるものである。たとえばチ
エニル残基又はピラゾリル残基である。脂肪族へテロ環
状残基は孤立二重結合しか有しないか又は全く二重結合
を有しない。
たとえばピロリジン残基、ピペリジン残基、モルホリン
残基又はパーヒドロチアゼピン残基である。
２個のへテロ環構成員を含有するヘテロ環のうち少なく
とも１個の窒素を含有するヘテロ環構成員を有するもの
が好ましい。
Ｒ５が意味する又はＲ４が意味するカルボニル基の置換
基として意味するヘテロ環状残基はたとえば次のへテロ
環から由来する：チオフエン、ジー又はテトラヒドロチ
オフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン
、ジヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、パーヒドロ
ピラン、オキセピン、チエビン、アゼピン、パーヒドロ
オキセピン、パーヒドロチエピン、パーヒドロアゼピン
、イミダゾール、イミダシリン、イミダゾリジン、オキ
サゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾール
、チアゾリン、チアゾリジン、ピリミジン、ピリダジン
、ピラジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン
、ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン、パーヒドロ
ジアゼピン、−オキサゼピン及び−チアゼピン。
特に好ましいヘテロ環状残基はピロール、ピロリ、ジン
、イミダゾール、チアゾール、チアゾリジン及びパーヒ
ドロチアゼピンから由来する。
脂肪族へテロ環状残基、特に窒素へテロ環から由来する
ものは環の炭素原子、好ましくは窒素を含有するヘテロ
環構成員に隣接する環の炭素原子にケト官能基、二重に
結合する酸素原子も有することができる。これはその互
変異性対の形でも存在することができる。
この様な好ましい残基は、たとえば５−オキソ−パーヒ
ドロ−１，４−チアゼピンから由来する。
ヘテロ環状残基は環の炭素原子の１つに置換基、たとえ
ばカルボキシ基、ホルミル基、アルコキシ基がＣ−原子
数１〜４、好ましくは１又は２のアルコキシカルボニル
基又は好ましくはＣ−原子数１〜４、好ましくは１又は
２のアルキル基も有することができる。
Ｒ４が意味するアルキルスルフィニル−及びアルキルス
ルホニル基のアルキル基は、Ｃ−原子数１又は２を有す
るのが好ましい。
Ｒ４が意味するアルキルカルボニル−及びアルコキシカ
ルボニルビニル基のアルキル基は、Ｃ−原子数１〜３を
有するのが好ましい。
Ｒ５が意味するアルキル基に関して好ましくはＣ−原子
数１〜５、特に好ましくは１又は２を有し、場合により
−ＮＨ２、Ｃ−原子数１〜４、好ましくは１又は２のモ
ノアルキルアミノ基、全体でＣ−原子数２〜６、好まし
くは２〜４のジアルキルアミノＭ、Ｎ−ピロリジニル−
１Ｎ−ピペリジニル−１Ｎ−モルホリニル−１Ｎ−チオ
モルホリニル−基によって又は４−位が場合によりＣ−
原子数１〜４のアルキル基、フェニル基、トルイル基、
クロルフェニル基又はメトキシ−又はエトキシフェニル
基によって置換されたピペラジン−１−イル基によって
、Ｃ−原子数１〜４、好ましくは１又は２のアルコキシ
基によって又は場合により置換されたフェノキシ基によ
って置換されている。
Ｒ６は水素原子を示すのが好ましい。
形成することができる環は５−又は６−員環が有利であ
り、場合によりペンゾール核と縮合されていてよい。こ
の様な環の例は２−ピロリジノン、２−ピペリジノン、
３−オキソ−モルホリン、３−オキソ−チオモルホリン
、フタルイミド、２−オキソ−インドリン、１−オキソ
−イソインドリン及び４−メチル−２オキソ−ピペラジ
ンである。
２−ピロリジノンが特に好ましい。
Ｒ４が意味するフェニルスルフィニル−、フェニルスル
ホニル−、フェニルカルボニル−基又はＲ４が意味する
フェニル−又はフェニルアミノ−基及び置換基としてＲ
５が意味するアルキル基と結合するフェノキシ基は核そ
れ自体に３個までの置換基、すなわちアミノ基、Ｃ−原
子数１〜４、好ましくは１又は２のモノアルキルアミノ
基、全体でＣ−原子数２〜６、好ましくは２〜４のジア
ルキルアミノ基、Ｃ−原子数１〜６、好ましくは１又は
２のアルカノイルアミノ基、Ｃ−原子数１〜４、好まし
くは１又は２のアルキル基、Ｃ−原子数１〜４、好まし
くは１又は２のアルコキシ基、ハロゲン原子、好ましく
はフルオル−、クロル−又はブロム原子、特にフルオル
−又はクロル原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアン基
、カルボキシ基又はアルコキシ基がＣ−原子数１〜４、
好ましくは１又は２のアルコキシカルボニル基を有する
ことができる。場合により核の第二置換基として次のも
のが挙げられる二上記限定したアルキル−又はアルコキ
シ基の１つ又は上記ハロゲン原子の１つ及び第三置換基
として上記アルキル−又はアルコキシ基の１つ。
個々の置換基はフェニル−又はフェノキシ核の２−１３
−又は４−位に存在することができる。２回置換の場合
、可能な位置のうち２．４−１３．４−及び３．５位が
好ましい。３回置換の場合、位置２，３．４及び３．４
．５及び２，４．６が挙げられる。
前記フェニル核に対する好ましい置換基はクロル原子、
Ｃ−原子数１又は２のアルキル基及びアルコキシ基、特
にメチル基又はメトキシ基、カルボキシ基及びアルコキ
シ基がＣ−原子数１又は２のアルコキシカルボニル基で
ある。更に非置換の核の他にモノ置換された及び第二置
換基としてアルコキシ基を有するジ置換された核が好ま
しい。
ピペラジン基に結合するトルイル−、クロルフェニル−
又はアルコキシフェニル基に於て置換基はピペラジン残
基に対して２−１３−１又は４−位に、好ましくは２−
又は４−位に存在することができる。
特に好ましい残基ＲはＣ−原子数１〜３のアルキル基で
あり、これは次の置換基の１つによって置換されている
： ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルア
ミノ基、イソプロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基
、４−クロルフエノキシエセチルアミノ基、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノ−アセチルアミノ基、Ｌ−チアゾリジン−
４−イル−カルボニルアミノ基、４−クロルベンゾイル
アミノ基、５−オキソパーヒドロ（１４）−チアゼピン
−３−イル−カルボニルアミノ基、アミノカルボニルア
ミノ基、４−クロルフェニルアミノカルボニルアミノ基
、２−オキソピロリジン−１−イル基。
Ｒが意味するＣ−原子数１〜３のアルキル基のその他の
価値ある置換基はたとえば次のものであるニアミノ基、
３．４−ジメトキシベンゾイルアミノ基、２−　（４−
（２−メトキシフェニル）−ピペラジニル）−アセチル
アミノ基、イソブチリルアミノ基、４−エトキシ力ルポ
ニルフェニルアミノー力ルポニルアミノ基、４−エトキ
シカルボニルフェニルアミノーチオ力ルポニルアミノ基
、４−カルボキシフェニルアミノ−カルボニルアミノ基
、４−カルボキシフェニルアミノ−チオカルボニルアミ
ノ基。
−数式（Ｉ）に於て残基）７１　、　Ｒ２，！１”及び
Ｒ４はピロール核の夫々任意の位置にある。
Ｒ４は３−（又は４−）位にあり、Ｒ３は４−（又は−
３−）位にあるのが好ましい。残基Ｒ１及びＲ２，は２
−及び５−位にあるのが好ましい。
一般式（１）なる本発明による化合物の製造は、たとえ
ば−数式（ＩＩ［） （式中Ｒ，Ｒ’、Ｒ”及びＲ３は上述の意味を有する。
）なるピロールを基Ｒ４を環中に導入する試剤で求電子
置換して行うことができる。
この様な求電子置換反応は、たとえばフリーデル−クラ
フッ−アシル化（たとえばＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｌｙ
ｌ。
２０、２３０（１９５５）、　５ｙｎｔｈ、　Ｃｏｎ＋
ｍｕｎ、　１０．７７３（１９８０））。
ニトロ化（Ｏｒｇ、　Ｐｒｅｐ、　Ｐｒｏｃｅｄ、　Ｉ
ｎｔ、１９．４８（１９８７））。
スルフィニル化（Ｊ、　Ｏｒｇ、、　Ｃｈｅｍ、４５．
５３３６（１９８０））。
ビニローブ　ビルスマイヤーホルミル化（合成１９８３
、６４１）又はクロルスルホニルイソシアナートとの反
応（合成１９８５．３５５）である。
求電子置換によって基Ｒ４を環中に導入する試剤はたと
えばカルボン酸クロリド、ナトリウムイオン、スルフィ
ン酸クロリド、ジメチルアミノアクロレイン及びイソシ
アナートである。
求電子置換で維持すべき反応条件、たとえば温度、溶剤
、モル割合、触媒は公知であり、これは上記文献、しか
もまた慣用の実験ハンドブック（たとえばＨｏｕｂｅｎ
−Ｗｅｙｌ）から推論することができる。
一般式（ＩＩＩ）なる化合物は公知であり、対応して置
換されたフランと一般式（ＩＶ） Ｈ，Ｎ−Ｒ（ＩＶ） （式中Ｒは上述の意味を有する。） なるアミンとの反応によって（米国特許第２．６５５，
５１２号明細書に準じて）又は１．４−ジカルボニル化
合物と一般式（ＩＶ）なるアミンとの反応によって（ド
イツ特許公開第３５２７７９１号明細書に準じて）得る
ことができる。
本発明による一般式（１）なる化合物（式中Ｒ４はジシ
アンメチレン基、アルコキシカルボニルビニル基、ニト
リル基を示す。）も次の様に製造することができる：対
応するアルデヒド誘導体とマロン酸ジニトリル（Ｏｒｇ
、　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ長、　２３２（１９６７））。
又はマロン酸エステルとを（Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔｉｏ
ｎｓ＋１５゜２２９　（１９６７）　）又はウィッチヒ
ー反応で（Ｊ、　Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｎ＋、　３６．１４９５（１９７１））、　Ｃｈ
ｅｗ、　Ｂａｒ、　８８．１６５４（１９５５））又は
ヒドロキシルアミンとを引き続きの水離脱と共に（合成
１９８２．１９０）反応させる。
上記アルデヒド誘導体は、−数式（ＩＩＩ）なる対応す
るピロールのホルミル化によって得ることができる。
ホルミル化反応として多くの文献に記載された方法が適
する（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｍｅｔｕｏｄｅｎ　
ｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｏ＋ｉｅ＋第４
版、ＥＳ、第１６頁以下参照）。
特別な場合ピロールとクロロホルムとのアルカリ性媒体
中での反応によるライマーティーマンに従う変法が適し
ているが、改良された収率はピロールと１．１−ジハロ
ゲンエーテル及ヒフリーデルタラフツー触媒との反応Ｕ
、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、１５．９７（１９７２））又
はトリアルコキシメタン及びトリフルオル酢酸との反応
（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ＋ｓ、４３．２８３（１９７
８））によって得られる。最も簡単に式（ＩＩＩ）なる
ピロールとホルムアルデヒド及びホスホルオキシクロリ
ドとの反応によるビルスマイヤー・ハック・反応が本発
明による化合物を生じる（ＭｅｔｈｏｄｉｃｕｍＣｈｉ
ｎ＋ｉｃｕｍ　　５＋　　第２３４頁（１９７５）、Ｊ
、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｎ＋。
２８、３０５２（１９６３））　、ホスホルオキシクロ
リドを他の化合物、たとえばオキザリルクロリド、チオ
ニルクロリド、チオニルクロリド、スルフリルクロリド
又はシアヌルクロリドに代えることができる。
この反応を溶剤、たとえばジメチルホルムアミド、１．
２−ジクロルエタン又はエーテルの存在下に実施するの
が有利である。酸性溶液の形でのイソニトリルも本発明
による化合物に対するホルミル化試剤として適する（Ｃ
ｈｅＩｌｌ、　Ｂｅｒ、　９４．２９８（１９６１））
。
本発明によるビロールカルボン酸誘導体は一般式（Ｖ） Ｙ （式中Ｙは基Ｒ１，Ｒ１，Ｒ３及びＲ４を所望される最
終生成物に従って示す。） なる脂肪族１，４−ジカルボニル−化合物と一般式（ｒ
Ｖ）なるアミンとの反応によっても直ちに得ることがで
きる。この反応に代るものは対応して置換された２−ハ
ロゲンケトン、β−ケトエステルと一般式（ＩＶ）なる
第一アミンとの反応である（Ｊ、　　八ｍ、　　Ｃｈｅ
ｗ、　　Ｓｏｃ、　　　７３　　３５７（１９５１））
。
常法でこの反応を適当な溶剤中で２０〜１５０℃、好ま
しくは１００℃以下、特に４０〜２０℃の温度で実施す
る。この際出発成分を通常はぼ等モル量で使用する。
しかし対応するアルデヒドをそのまま米国特許第２，６
５５，５１２号明細書に従ってフランアルデヒド及び対
応するアミンから得ることもできる。
所望により、たとえば特に低沸点溶剤の使用にあたり反
応を加圧下反応混合物の沸点以上で実施することができ
る。
適する溶剤はたとえばアルコール、特にＣ，−Ｃ。
アルコール、たとえばメタノール、エタノール、ｉ−及
びｎ−プロパツール、１−１Ｓ−及びｔ−ブタノール、
ｎ−１ｉ−１Ｓ−１ｔ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノー
ル゛、シクロペンタノール、シクロヘキサノール；エー
テル、特に分子中に炭素原子２〜８個を有するエーテル
、たとえばジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、
ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
メチル−〇−ブチルエーテル、エチルプロピルエーテル
、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン；１，４−ジ
オキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス−β−メト
キシエチルエーテル；ポリエーテル；たとえば約６００
までの分子量を有するポリエチレングリコール；オリゴ
エチレングリコール−ジメチルエーテル、たとえばペン
タグリメ；脂肪族カルボン酸、特にギ酸及び酢酸；グリ
コール及び一部エーテル化されたグリコール、たとえば
エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチ
レングリコール、リチレングリコールーモノメチルエー
テル、リチレングリコールーモノエチルエーテル、ジエ
チレングリコール−モルエチル−エーテル；脂肪族炭化
水素、たとえば低−及び高−沸点石油エーテル；芳香族
炭化水素、たとえばペンゾール、ドルオール、０−、ト
及びｐ−キジロール；ハロゲン化された脂肪族又は芳香
族炭化水素、たとえばメチレンクロリド、クロロホルム
、四基化炭１クロルベンゾール、ジクロルペンゾール；
ニトリル、たとえばアセトニトリル；アミド、たとえば
ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルニビロリドン；ヘキ
サメチルリン酸トリアミド；スルホキシド、たとえばジ
メチルスルホキシド：水である。種々の溶剤の混合物も
使用することができる。
式（ＩＶ）なるアミンを酸付加塩の形でも使用すること
ができる。反応混合物の後処理は常法に従って行われる
。反応は場合により塩基又は塩基混合物の存在下に実施
することもできる。適する塩基はたとえば第三脂肪族ア
ミン、たとえばトリエチルアミン、トリーｎ−プロピル
アミン及びトリイソ−プロピルアミン、さらにピリジン
、並びに炭酸−１炭酸水素−アルカリである。
−数式（Ｔ’／）なるアミンは公知である又は第一アミ
ンの製造に対して慣用の方法に従って容易に製造するこ
とができる。
一般式（Ｖ）なる１、４−ジカルボニル化合物も公知で
ある及び（又は）公知方法に従って製造することができ
る。それはたとえば５ｔｅｔｔｅｒ、　Ａｎｇｅｗ。
Ｃｈｅｍ、　８８　６９５（１９７６）に従って行われ
る。
本発明による式（Ｉ）（式中Ｒは式（ＩＩ）ができる。
添加されうる塩基の種類は原則的に重要ではない。この
試薬は十分に高いＯＨＯ濃度のみをもたらし、反応混合
物の簡単な後処理を可能にしなければならない。したが
ってこの剤の選択は公知の方法で行われる。
Ｒが式（ＩＩ） になる基によって置換されたアルキル基である。）なる
化合物からアシル基を離脱して、対応する化合物（式中
Ｒが意味するアルキル基は第一アミノ基によって置換さ
れている。）を得ることができる。離脱を公知方法で加
水分解によって行う。更に化合物を水又は水を含有する
有機媒体で塩基モル量の存在下に処理する。処理時間は
選ばれた温度に依存する。室温で、あるいは加水分解を
促進するために高められた温度で、好ましくは液状加水
分解媒体の還流温度までの温度で処理することなるアシ
ルアミノ基によって置換されたアルキル基である本発明
による式（１）なる化合物を製造するために、式（Ｉａ
） なるアミノアルキルピロールを反応性カルボン酸誘導体
−これは式（Ｖｌ） Ｒ’−ＣＯＯＨ（Ｖｌ） （式中Ｒ５は上述の意味を有する。） なるカルボン酸から由来する−で又はアルカリシアナー
ト又は−チオシアナートで又は式（■）Ｒ’−ＮＣＺ　
　　　　　（■） （式中Ｚは酸素−又はイオウ−原子を、Ｒ’ｌはＣ−原
子数１〜７のアルキル基又はフェニル基−これは場合に
より上述の様に置換されている−を示す。） なるイソシアナート又はイソチオシアナートでアシル化
することができる。
反応性カルボン酸誘導体としてカルボン酸エステル、無
水カルボン酸、カルボン酸クロリド又はカルボン酸−こ
れはその場でたとえばジシクロへキシルカルボジイミド
（Ｈｏｕｂｅｎ　Ｗｅｙｌ　Ｂ、　５２２）、オキザリ
ルクロリド（ＧＢ　２１３９−２５５）　、Ｎ、Ｎ−カ
ルボニ）Ｌ／ジイミダゾール（Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅ
ｍ、１９８２　：　６２０゜合成１９８２．８３３　；
　Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　３２．５０
４４（１９８４）　；　Ｎ、Ｎ’−カルボニルジアゾー
ル（Ｂｕｌｌ。
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊａｐ、　５７．３５９７（１
９８４））；炭酸−ジー（２−ピリジル）−エステル（
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、２５＋　４９４３
（１９８３））；クロルギ酸エステル（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ。
旦、　３３６５（１９８３））　；　ジホスホルテトラ
ヨーダイド（Ｃｈｅｍ、　Ｌｅｔｔ、１９８３．４９９
）；　ジアルキルジスルフィット（Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ、
　Ｃｈｅｍ、２１．２５９（１９８２））；無水メチル
エチルホスフィン酸で又はその他の反応性試剤で活性化
される−が適当である。
アシル化剤として式Ｒ’−ＮＣＯ又はＲ’−ＮＣＳなる
イソシアネート又はイソチオシアネートを使用した場合
、Ｒが基−ＨＮ−Ｃ０−ＮＨ−Ｒ７又は−ＮＨ−Ｃ５−
ＮＨ−Ｉｌ１７によって置換されたアルキル基である本
発明によるピロール誘導体が得られる。−数式（Ｉａ）
なる本発明による化合物とアルカリシアネート又は−チ
オシアネートとの反応は本発明による化合物（式中Ｒは
基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２又は−Ｎ）ｌ−Ｃ３−ＮＨｚに
よって置換されたアルキル基である。）を生じる。
反応を液相中で実施するのが好ましい。この場合不活性
溶剤の存在が有利である。
対掌体不合カルボン酸誘導体又は−数式（Ｉａ）なる本
発明による化合物を使用した場合、−数式（１）なる本
発明による化合物も対掌体不含化合物として得られる。
−数式（１）なる本発明による化合物が塩基性残基を含
有する場合、これは無機−又は有機酸と酸付加塩を形成
する。この様な酸付加塩の形成のために無機−及び有機
酸が適する。適する酸はたとえば塩化水素、臭化水素、
ナフタリンジスルホン酸、特にナフタリン−１，５−ジ
スルホン酸、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒
石酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン
酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、
ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、スル
ファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アス
コルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタスルホ
ン酸、ｐ−ドルオールスルホン酸、クエン酸、またはア
ジピン酸である。薬理学的に妥当な酸付加塩が好ましい
。酸付加塩を常法で好ましくは適する溶剤又は希釈剤中
で成分を混合することによって製造する。一般弐Ｎ）な
る化合物の合成に於て先ず酸付加塩は一連の後処理で生
じる。酸付加塩から一般式（Ｉ）なる遊離化合物を所望
の場合には公知の方法で、たとえば水中に溶解又は懸濁
化し、たとえば苛性ソーダ溶液を用いてアルカリ性にし
、次いで単離して得ることができる。
一般式（Ｉ）なる化合物（式中Ｒ″及び（又は）Ｒ４は
カルボキシル基を示す。）は塩の形で存在することもで
きる。ナトリウム−、カリウム−及びアンモニウム塩が
好ましく、これは酸の形態と適当な塩基との反応によっ
て得ることができる。−数式（１）なる化合物がカルボ
キシ基と共に遊離のアミン基も残基Ｒ中に含有する場合
、これは内部塩の形で存在することもできる。
−Ｃ式（Ｉ）なる本発明による化合物及びその薬理学的
に妥当な酸付加塩は価値ある薬理学的性質を有する。こ
れは中枢作用があり、たとえばこれは脳代謝賦活作用を
示し、脳機能の疾病、たとえば脳機能不全、脳の老化現
象、記憶効率の低下の治療に使用される。これはアルツ
ハイマー患者又は多硬塞痴呆の場合あるいは学習効率の
低下に適用される。これは従来公知の同一の作用芳香の
化合物に比して著しく優れている。これは種々のテスト
、たとえばＧｉｂｓｅｎ及び旧ｅｓｓ（Ｊ、　Ｎｅｕｒ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　２７．　（１９７６）による
亜硝酸ナトリウム−低酸素下での残生期間の延長に於て
優れた効果を示す。この際試験動物を純粋な窒素を有す
る試験調製物で前投薬後呼吸させ、呼吸の開始と脳波計
の電気的中性状態との間の時間の延長並びに死亡率を測
定する。
直接学習−及び記憶効率の検出を意図しているテスト、
たとえば公知の“回避−テストで本発明による生成物は
極めて良好である。
前記の及び一連のその他のテスト、たとえばγ−プチロ
ラクトンーテストでの試験は、本発明による化合物が低
薬用量で僅かな毒性で驚くべきことに公知の調製物に於
てこの形状で存在しない特別に有効な効果側面を有する
ことを示す。
従って一般式（１）なる化合物及びその生理学的に相客
な塩は薬学の利得である。
したがって本発明による一般式（１）なる化合物及び前
記化合物及びその薬学的に妥当な酸付加塩を人に薬剤と
して、たとえば脳機能の減退が原因となる疾病の克服及
び予防に及び脳の老化現象の治療及び予防に使用するこ
とができる。
−数式（Ｉ）なる化合物及び前記化合物及びその薬理学
的に妥当な酸付加塩はしたがって、薬剤とじて単独で、
相互の混合物として又は薬学的調製物の形で投与するこ
とができる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し
、有効成分として少なくとも１個の一般式（Ｉ）なる化
合物もしくは前記化合物又はその酸付加塩の有効薬用量
を通常の薬学的に申し分のない担体及び添加物の他に含
有する。調製物は一般に治療に有効な化合物の約０．５
〜９０重量パーセントを含有する。
薬剤をたとえば火剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、顆粒
、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマル
ジョン又は懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与
することができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤
の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、又は
経皮にたとえば軟膏又はチンキの形で行うこともできる
。
薬学的調製物の製造は公知の方法で行われる。
この場合薬学的に不活性な無機又は有機担体物質を使用
する。火剤、錠剤、糖衣光及び硬ゼラチンカプセルの製
造にあたりたとえば乳糖、トウモロコシでんぷん又はそ
の誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用
することができる。軟ゼラチンカプセル及び半割に対す
る担体物質は脂質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール
、天然又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造
に対する担体物質はたとえば水、ショ糖、転化糖、ブド
ウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に
対する担体物質はたとえば水、アルコール、グリセリン
、ポリオール、植物油等々が適当である。
薬学的調製物は作用物質及び担体物質の他に更に転化物
質、たとえば充填物質、延伸剤、噴射剤、結合剤、滑剤
、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、
嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に溶剤
又は溶解媒体、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透
圧の変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有する
ことができる。この調製物は２−又は数種の式（１）な
る化合物及び（又は）その薬理学的に妥当な酸付加塩及
び更にその他の治療上有効な物質を含有することもでき
る。
この様なその他の治療上有効な物質はたとえば血流促進
剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、ニセルゴリン
、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステル、ピリジル
カルビノール、ベンジクラン、シンナリジン、ナフチド
ロフリル、ラウバシン及びビンカミン；筋変力作用陽性
化合物、たとえばジゴキシン、アセチルジゴキシン、メ
チルジゴキシン及びラナトーグリコシド；冠状動脈拡張
剤、たとえばカルボクロメン、ジピリダモール、ニフェ
ジピン及びベルヘキシリン；抗狭心生化合物、たとえば
イソソルビットジニトラート、イソソルビットモノニト
ラート、グリセロールニドラード、モルシドミン及びベ
ニラバミル；β−受容体遮断剤、たとえばプロプラノロ
ール、オキシブレノロール、アテノロール、メトプロロ
ール及びペンブトロールである。更にこの化合物はその
他の脳代謝賦活物質、たとえばピラセタム又は中枢神経
興奮薬、たとえばビルリンドール、スルビリフト等々と
組合せることができる。
投薬量は広い範囲内で変化することができ、夫々個々の
場合に個人の適用化に適合する。一般に経口投与で一日
投薬量約０．１〜ＩＢ／ｋｇ体重、好ましくは０．３〜
０．５ｍｇ／ｋｇ体重が有効な結果を生じるために適切
である。静脈内投与に於て一日投薬量は一般に約０．０
１〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜０．
１ｍｇ／ｋｇ体重である。−日没薬量は一般に特により
多くの量を適用する場合、数回、たとえば２．３又は４
回の投与に分ける。場合により各個の作用に応じて記載
された一日投薬量から上下にはずれることができる。薬
学的調製物は一般に投薬量あたり一般式（１）又は前記
化合物又は薬理学的に妥当な塩の有効物質を０．１〜５
０ｍｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇを含有する。
次の例１〜３１は一般式（１）なる化合物の製造に関し
、例Ａ−Ｈは一般式（Ｉ）なる化合物の調製物の製造に
関する。
例１ ｌ−（２−アセチルアミノエチル）−２，４−ジメチル
ピロール−３−カルボン酸メチルエステル アセト酢酸メチルエステル４０．７ｇ（０，３５モル）
に徐々に（２−アセチルアミノエチル）−アミン７１．
５ｇ（０，７０モル）を滴下する。次いでクロルアセト
ン３２．４ｇ（０，３５モル）を滴下し、２０時間還流
加熱する。
冷却の後、水を加え、メチレンクロリドで抽出し、蒸発
する。残留物を酢酸エチルエステルから（活性炭及びシ
リカゲルを介して濾過して）再結晶する。
収！ｔ：　３７．Ｏｇ（理論値の４４％）融点：　　１
３０−１３２℃ 元素分析：　Ｃ＋ｚＨｔｓＮｚＯｓ　（２３８，２９）
計算値：　Ｃ６０，５Ｈ７，６Ｎ　１１．８　０２０．
１測定値：　Ｃ６０，８Ｈ７，７Ｎ　１１．９　０１９
．８例２ ｌ−（２−アセチルアミノエチル）−２，４−ジメチル
ピロール−３−カルボン酸ベンジルエステル例１と同様
にクロルアセトン、２−アセチルアミノエチルアミン及
びアセト酢酸ベンジルエステルの反応によって得られる
。
融点：　　１１５−１１７℃ 例３ ｌ−（２−アセチルアミノエチル）−２，５−ジメチル
ピロール−３−カルボン酸ベンジルエステルアセトニル
アセト酢酸ベンジルエステル７．１ｇ（０，０２９モル
）及び２−（アセチルアミノエチル）−アミン３．０ｇ
（０，０２９モル）をイソプロパツール１００１１１１
中で２時間還流加熱する。蒸発し、希塩酸中に取り、メ
チレンクロリドで抽出する。得られた油状物（８，３ｇ
）をシリカゲルカラムを介してメチレンクロリドでクロ
マトグラフィー分離し、ジブチルエーテルから再結晶す
る。
収量：　５．１ｇ　（理論値の５６％）融点：　８２−
８４℃ 例４ ｌ−（２−アセチルアミノエチル）−２，４，５−）ツ
メチルビロール−３−カルボン酸メチルエステルアセト
酢酸メチルエステルと３−クロル−２−ブタノン及び２
−アセチルアミノエチルアミンとを例１と同様に反応さ
せる。
融点：　　１６３−１６５℃ 例５ ｌ−（２−アセチルアミノエチル）−２，４，５−トリ
メチルピロール−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル
アセト酢酸−ｔ−ブチルエステルと２−クロル−２−ブ
タノール及び２−アセチルアミノエチルアミンとを例１
と同様に反応させる。
融点：　　１５９−１６０℃ 例６ ｌ−（２−アセチルアミノエチル）−２，５−ジメチル
ピロール−３−カルボン酸 例３からの１−（２−アセチルアミノエチル）−２，５
ジメチルビロール−３−カルボン酸ベンジルエステル２
．４ｇ（７，６ａ＋ｍｏｌ）をエタノール２００ｄ中に
溶解し、１０％Ｐｄ−炭０．５ｇの存在下に室温で水素
添加する。
蒸発の後、得られた固体をメチレンクロリドと共に攪拌
し、吸引濾取する。
融点：　　２２３−２２４℃ 例７ ｌ−（２−アセチルアミノエチル）−２，４−ジメチル
ピロール−３−カルボン酸 例６と同様に１−（２−アセチルアミノエチル）−２゜
４−ジメチルピロール−３−カルボン酸ベンジルエステ
ル（例２）から対応する酸が得られる。
融点：　　１６５−１６７℃ 前記方法に従って次の他の本発明による化合物を製造す
ることができる。
例８ ｌ−（３−アセチルアミノプロピル）−２，５−ジメチ
ルピロール−３−カルボン酸メチルエステル。
例９ ｌ−（４−アセチルアミノブチル）−２，５−ジメチル
ピロール−３−カルボン酸エチルエステル。
例１０ １−（２−プロピオニルアミノ−１−メチルメチル）−
ピロール−２−カルボン酸プロピルエステル。
例１１ １−（２−ホルミルアミノエチル）−ピロール−３−カ
ルボン酸メチルエステル。
例１２ １−（２−ベンゾイルアミノプロビニ）−２，５−ジメ
チルピロール−３−カルボン酸ベンジルエステル。
例１３ １−（２−７セチルアミノエチル）−２，５−ジメチル
ピロール−３−アルデヒド５．２ｇ（０，０２５モル）
、ヒドロキシルアミノヒドロクロリド１．７５ｇ　（０
，０２５モル）及びピリジン１２１１ｔ１（０，０２５
モル）をドルオール２５−中で１．５時間還流加熱する
。蒸発後、水中に取り、メチレンクロリドで抽出し、ド
ルオールから再結晶する。
収１：　３．４５ｇ（理論値の６７％）融点：　　１３
１−１３３℃ 元素分析：　Ｃ，ＩＨ，ＳＮ、Ｏ（２０５，２６）計算
値：　Ｃ６４，４Ｈ７，４Ｎ　７．８　０２０．５測定
値：　Ｃ６４，３Ｈ７，Ｉ　　Ｎ　８．０　０２０．５
前駆体が次の方法で得られる： 無水ジメチルホルムアミド１３ｍ（０，１６８モル）に
０℃で徐々にホスホルオキシクロリド１５．５ｉｄ（０
，１６６モル）を滴下する。１５分１０℃で攪拌し、１
．２−ジクロルエタン７０−を加え、次いで１−（２−
アセチルアミノエチル）−２，５−ジメチルピロール２
９．４ｇ（０，１６３モル）と１．２−ジクロルエタン
２５−を５℃で滴下する。６時間室温で攪拌し、酢酸ナ
トリウム７９．５ｇ（０，９７モル）と水１３０−を加
え、１５分還流加熱し、相分離し、有機相を蒸発する。
残留物をドルオールと煮沸し、沈殿した生成物を濾取し
、酢酸エステルから再結晶する。
例１４ １−（２−アセチルアミノエチル）−２，５−ジメチル
ピロール−３−イル−メチレン−マロン酸ジニトリル１
−（２−アセチルアミノエチル）−２，５−ジメチルピ
ロール−３−アルデヒド（例１３参照）　（０，０２モ
ル）及びマロン酸ジニトリル１．３５ｇ（０，０２モル
）をエタノール４０ａｄ中に溶解する。１滴添加した後
、１０％水酸化カリウム溶液を２０時間室温で攪拌し、
濾過し、イソプロパツールから再結晶する。
収１：　３．１ｇ　（理論値の６０％）融点：　　１８
４−１８５℃ 元素分析：　Ｃ１４ＨＩ６Ｎ４０　　（２５６，３−１
）計算値：　Ｃ６５，６１１６，３Ｎ　２１．９　０６
．２測定値：　Ｃ６５，４８６，４Ｎ　２１．７　０６
．６例１５ ３−（１−（２−アセチルアミノエチル）−２，５−ジ
メチルピロール−３−イル）−２−プロペン酸メチルエ
ステルマロン酸モノメチルエステル６．１ｇ　（０，０
５モル）をピリジン２〇−中に？容解する。１−（２−
アセチルアミノエチル）−２，５−ジメチルピロール−
３−アルデヒド（例１３参照）　１０．４ｇ（０，０５
モル）及びピペリジン１１１ｔｌの添加後、１５時間還
流加熱する。更にマロン酸モノメチルエステル２７ｇを
加えた後、２４時間再度加熱し、蒸発し、水中に取り、
メチレンクロリドで抽出し、メチレンクロリド相を希酸
及び苛性アルカリ溶液で洗滌し、蒸発する。展開剤とし
てメチレンクロリド：メタノール＝９８：２でカラムク
ロマトグラフィー分離した後、生成物７．５ｇが得られ
る。これは酢酸エチルエステルから再結晶することがで
きる。
収量：　６．５ｇ　（理論値の４９％）融点：　　１４
４−１４５℃ 元素分析：　Ｃ＋Ｊｚ。Ｎ！０３　（２６４，３２）計
算値：　Ｃ６３，６Ｈ７，６Ｎ　１０．６　０１８．２
測定値：　Ｃ６３，９Ｈ７，Ｉ　　Ｎ　１０．３　０１
８．４例１６ １−（２−アセチルアミノエチル）−２，５−ジメチル
ピロール−３，４−ジカルボン酸ジニトリル１−（２−
アセチルアミノエチル）−２，５−ジメチルピロール９
．０ｇ　（０，０５モル）をアセトニトリル５０−中に
溶解する。アセトニトリル１５Ｍ１とクロルスルホニル
イソシアネー）１０．５ｄ　（０，１２モル）を−１０
℃で滴下した後、１２時間室温で後攪拌し、０℃でジメ
チルホルムアミド４．２１ｄを滴下する。５０℃で１時
間後、氷上に注ぎ、メチレンクロリドで抽出し、蒸発し
、短いシリカゲルカラムでクロマトグラフィー分離する
。
収量：　２．３ｇ　（理論値の２０％）融点：　　１９
７−１９９℃ 元素分析：　Ｃ＋ｚＨ＋Ｊ＃Ｏ（２３０，２７）計算値
：　Ｃ６２，６Ｈ６，Ｉ　　Ｎ　２４，３　０６．９測
定値：　Ｃ６２，６Ｈ６，３Ｎ　２４．１　０７．５例
１７ ３−（１−（２−アセチルアミノエチル）−２，５−ジ
メチルピロール−３−イル）−２−プロペンアルデヒド
１−（２−アセチルアミノエチル）−２，５−ジメチル
ピロール１６．２ｇ（０，０９モル）及び３−ジメチル
アミノアクロレインＬｏｇ　（０，１モル）を１．２−
ジクルエタン８０ｄ中に溶解する。−１０℃でホスホル
オキシクロリド９１１ｒｌ（０，０９８モル）を滴下す
る。２０分後、酢酸ナトリウム４１ｇ　（０，５モル）
と水１５０−を加え、１８時間室温で攪拌し、２時間７
０℃で加熱し、相分離し、有機相をシリカゲルカラムで
クロマトグラフィー分離し、生成物をイソプロパツール
から再結晶する。
収量：　２．３ｇ　（理論値の１１％）融点：　　１８
６−１８７℃ 元素分析：　Ｃ＋Ｊ＋５ＮｚＯ□（２３４，３０）計算
値：　Ｃ６６，６Ｈ７，７Ｎ　１２．０　０１３．７測
定値：　Ｃ６６，４Ｈ７，８Ｎ　１１．７　０１３．８
例１８ １−（２−アセチルアミノエチル）−２，５−ジメチル
−３−ニトロピロール １−（２−アセチルアミノエチル）−２，５−ジメチル
ピロール１８．０ｇ　（０，１モル）を−１０℃で濃硫
酸５４ｗ１中に加え、この際温度は９℃に上昇する。５
分間後攪拌した後、約５℃で亜硝酸カリウム１０．９ｇ
（０，１１モル）を加える。３０分間再攪拌した後、氷
３００ｇ上に注ぎ、メチレンクロリドで抽出し、蒸発し
、短いシリカゲルカラムを介してクロマトグラフィー分
離する。
収量：　４．３ｇ　（理論値の１９％）融点：　　１５
５−１５７℃ 元素分析二０１゜）ＩＩＳＮ３（ｈ　（２２５，２５）
計算値：　Ｃ５３，３Ｈ６，７Ｎ　１８．７　０２１．
３測定値：　Ｃ５３，７８６，５Ｎ　１９．０　０２１
．３例１９ １−（２−アセチルアミノエチル）−２，５−ジメチル
−３−トリフルオルアセチルピロール トルオール１０ｄ中の無水トリフルオル酢酸７ｍ！（０
，０５モル）にドルオール６０＋ｄ中の１−（２−アセ
チルアミノエチル）−２，５−ジメチルピロール８．１
ｇ（０，０４５モル）を−５℃で滴下する。室温で２０
時間後、炭酸水素ナトリウム溶液で加水分解し、吸引濾
取し、リグロインから再結晶する。
収量：　６．８ｇ　（理論値の５５％）融点：　　１２
８−１３０℃ 元素分析：　Ｃ＋ｏＨ＋５ＮｚＯ□ｐｚ　（２７６，２
６）計算値：　Ｃ５２，２Ｈ５，５Ｎ　１０．Ｉ　　Ｆ
　２０．６測定値：　Ｃ５１，９８５，３Ｎ　　９．９
　　Ｆ　２１．０例２０ ３−アセチル−１−（２−アセチルアミノエチル）−２
，５−ジメチルピロール 無水塩化亜鉛１３．７ｇ　（０，１モル）をエーテル１
０〇−中に溶解し、１−（２−アセチルアミノエチル）
−２，５−ジメチルピロール１８．０ｇ　（０，１モル
）、無水酢酸９．５１Ｒ１（０，１モル）及びエーテル
５０−に加える。
室温で１時間後、エチレングリコールジメチルエーテル
５０−を加え、２０時間攪拌する。加水分解後、有機相
を蒸発し、クロマトグラフィー分離し、酢酸エチルエス
テルから再結晶する。
収量：　４．５ｇ　（理論値の２０％）融点：　　１３
６−１３８℃ 元素骨Ｆｒ：ｃ＋□Ｈ１１１Ｎ２０□（２２２，２９）
計算値：　Ｃ６４，８）１８．２　　Ｎ　１２．６　０
１４．４測定値：　Ｃ６５，ＯＨ８，ＯＮ　１２．５　
０１４．５例２１ １−（２−アセチルアミノエチル）−３−ベンゾイル−
２，５−ジメチル−ピロール 無水酢酸の代りに無水安息香酸を用いて例２０と同様に
行う。
融点：　　１５２−１５４℃ 例２２ １−（２−アセチルアミノエチル）−２，５−ジメチル
−３（２−ピロールカルボニル）−ピロール例２０と同
様にピロール−２−カルボン酸クロリドでアシル化する
。
融点：　　１６９−１７１℃ 例２３ メチルスルフィニルクロリド１９．７ｇ　（０，２モル
）をメチレンクロリド５０〇−中に溶解する。０℃で１
−（２−アセチルアミノエチル）−２，５−ジメチルピ
ロール３６．０ｇ　（０，２モル）、トリエチルアミン
２７．６ｗ１１（０，２モル）及びメチレンクロリド５
００　Ｎ１を滴下し、４５分間Ｏ℃で攪拌し、水性炭酸
水素ナトリウム溶液に注ぐ。有機相を吸引濾取し、除去
する。水相を蒸発し、残留物をイソプロパツールと共に
煮沸し、蒸発後クロマトグラフィー分離する。
収量：　９．４ｇ　（理論値の１９％）融点：　　１１
３−１１５℃ 元素分析：　ＣｚＨ＋Ｊｚ（ｈＳ　　（２４２，３４）
計算値：　Ｃ５４，５Ｈ７，５Ｎ　１１．６　０１３．
２測定値：　Ｃ５４，７ＩＩ　７．２　　Ｎ　１１．５
　０１３．３上記例と同様に他の本発明による化合物を
製造することができる、たとえば： 例２４ １−（３−アセチルアミノプロピル）−２，５−ジメチ
ルピロール−３−カルボン酸ベンジルエステル融点：　
７５−７６ 例２５ １−（２−ブチリルアミノエチル）−２，５−ジメチル
ピロ−ルー３−カルボン酸ベンジルエステル融点：　９
２−９３℃ 例２６ ２．５−ジメチル−１−（２−（２−オキソ−ピロリジ
ン−１−イル）−エチル）−ピロール−３−カルボン酸
ニトリル例２７ １−（２−ホルミルアミノエチル）−２，５−ジエチル
−３−フェニルスルホニル−ピロール 例２８ １−（４−アミノカルボニルアミノ−ブチル）−２，５
−ジメチルピロール−３−カルボン５ｇ−ｔ−ブチルエ
ステル 例２９ １−（２−（５−オキソ−パーヒドロ−１，４−チアゼ
ピン−３−カルボニル）−アミノ）−エチル−２−プロ
ピル−ピロール−５−カルボン酸ニトリル 例３０ １−（２−（３，４−ジメトキシベンゾイルアミノ）−
エチル）−２＋５−ジメチルピロール−３−カルボン酸
エチルエステル 例３１ １−（２−アセチルアミノエチル）−２，５−ジメチル
ピロール−３−カルボン酸アミド 融点：　　１８０−１８２℃ 例３２ １−（２−アセチルアミノエチル）−２，５−ジメチル
ピロール−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル融点：
　　１２４−１２５℃ 例３３ ２．５−ジメチル−１−（２−（２−オキソピロリジン
−１−イル）−エチル）−ピロール−３−カルボン酸融
点：　　１９９−２０１℃ 例３４ １−（２−アミノエチル）−２，５−ジメチルピロール
−３カルボン酸 融点：　　１９５−１９６℃ 例３５ １−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）
２．５−ジメチルピロール−３−カルボン酸ベンジルエ
ステル 融点：　９６−９８℃ 例３６ １−　（２−ｎ−ブチリルアミノ−エチル）−２，５−
ジメチルピロール−３−カルボン酸 融点：１７０−・１７１℃ 例３７ １−（３−アセチルアミノプロピル）−２，５−ジメチ
ルピロール−３−カルボン酸 融点：　　１７５−１７６℃ 例３８ １−（３−アセチルアミノプロピル）−２，５−ジメチ
ルピロール−３−カルボン酸アミド 融点：　　１６２−１６５℃ 例Ａ ３１１Ｉｌあたり有効物質３ｍｇを有するエマルジョン
は次の処方によって製造することができる：有効物ｉｔ
　　　　　　　　　　　　　　　　０．０６ｇ中性油　
　　　　　　　　　　　　　　　適宜ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース　０．６ｇポリオキシエチレンス
テアラート　　　　適宜純粋グリセリン 芳香物質 水（脱塩された又は蒸留された） 例Ｂ 次の組成に従って錠剤を製造する 有効物質 ラクトース トウモロコシでんぷん 可溶性でんぷん ステアリン酸マグネシウム ０．２〜２ｇ 適宜 全量　１０〇− ことができる： 　ｍｇ ０　ｍｇ ０　ｍｇ 　ｍｇ −」」Ｌ ００　ｍｇ 例Ｃ １カプセルあたり有効物’Ｉｔ５ｍｇを有する軟ゼラチ
ンカプセルの製造にあたり次の組成が適当である： 有効物質　　　　　　　　　　　　　　　５　ｍｇココ
ヤシ油かち成るトリグリセリド の混合物　　　　　　　　　　　　　　１５０　ｍｇカ
プセル内容１　　　　　　　　　　　１５５　ｍｇ例Ｄ 糖衣丸の製造に対して次の組成が適当である。
有効物質　　　　　　　　　　　　　　　　３　ｒｓｇ
トウモロコシでんぷん　　　　　　　　　１００　ｔａ
ｇラクトース　　　　　　　　　　　　　　５５　ｍｇ
第ユニリン酸カルシウム　　　　　　　　　３０　ｔａ
ｇ可溶性でんぷん　　　　　　　　　　　　３　ｍｇス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　５　Ｂコロイ
ドケイ酸　　　　　　　　　　　−ｎ００　ｍｇ 例Ｅ 本発明による有効物質及びその他の治療上有効な物質を
含有する糖衣丸： 有効物質　　　　　　　　　　　　　　　６　ｍｇプロ
プラノロール　　　　　　　　　　　４０　ｍｇ乳ｔＪ
！！　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０＋ｗｇ
トウモロコシでんぷん　　　　　　　　　９０　ｒａｇ
第ニリン酸カルシウム　　　　　　　　　３４　＋ｍｇ
可溶性でんぷん　　　　　　　　　　　　　３１Ｉ１ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　３　ｔａｇ
コロイドケイ酸　　　　　　　　　　　−ｎ７０　ｍｇ 薬理学滴試験でたとえば次の結果が得られる：“マウス
に於ける亜硝酸低酸素症” このテストに於てＧｉｂｓｅｎ及びＢｉａｓｓの方法（
Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　２７．３７（１９７６）
）の方法に従ってマウスにＮａＮ０　（１７５ｍｇ／ｋ
ｇ、皮下注射）を投与して脳の低酸素症を生じせしめる
。これは動物の多くの行動異常を導く。回転棒の保持能
力がテスト物質の前投与によって影響をうけるかどうか
を測定する。その結果を次表１に示す。
ＮａＮ０ｔ　１７５ａｇ／ｋｇ　（皮下注射）の投与及
び−数式（Ｉなる化合物の前投薬後の保持能力阻害の逆
百分率）例による　　　　　投薬量　　　　　低酸素症
−一般式（Ｉ）　　　　　Ｂ／ｋｇ　　　　　　効果の
なる　ム　　　　（口　　） １　　　　　　０．３　（腹腔内投与）６１投薬量 ｍｇ／ｋｇ （口　） ０．３ ０．３ ０．３ ０．３ ０．３ 低酸素症− 効果の 表１（続き） 例による　　　　　投薬量 一般式（１）　　　　　ｍｇ／ｋｇ なる　八　　　　　（経口　　） 比較　ピラセタム　１０１９ 低酸素症− 効果の “受動滴回避” テスト装置は暗部に電化可能な格子底部を有する明−暗
一箱である。
コントロール及び調剤−注射液の投与５５分後に未熟な
雄マウスをスコポラミンヒドロプロミド（３ｍｇ／ｋｇ
腹腔内）で処理する。５分後マウスを箱の明部に置（。
箱の暗部に移し変えた後、マウスは不愉快な電気的ショ
ックを足に受ける。２４時間後、夫々のマウスをもう一
度テスト装置の明部中に置き、滞留時間を測定する　（
最高１８０秒）、調製物の有効な投薬量及びスコポラミ
ンで処理された動物は長い滞留時間を示す。これとは逆
にスコポラミンで処理されていない動物並びにコントロ
ール注射液及びスコポラミンで処理された動物は短い滞
留時間を示す。その際本発明による化合物を３〜３０ｍ
ｇ／ｋｇ（経口投与）の投薬量で投与する。
その結果を次表２に記載する。このテストで公知の化合
物ピラセタムは６０Ｂ／ｋｇ（経口投与）の投薬量で１
００％の現象率を生じる（３０ｍｇ／ｋｇ経口投与、１
８％）。
一表一 スコポラミンで誘引された健忘症の現象率（受動溝回避
テスト空間の暗部へ出現するまでの延長時間で認められ
る）。
例による　　　　　　投薬量　　　　　減少率−数式（
Ｉ）　　　　　　（ａ＋ｇ／ｋｇ）なる　Ａ　　　　　
　　口 Ｎｏ、　　１　　　　　　１０　　　　　　　　３９表
（続き） 例による　　　　　　投薬量 一般式（１）　　　　　　（ｍｇ／ｋｇ）なる　八　　
　　　　口 ６　　　　　１１（腹腔内投与）２８２ビタセタム（比
較）　　３０　　　　　　　　　１８減少率 例Ｆ 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有する糖衣丸： 有効物質　　　　　　　　　　　　　　　５僧ｇビルリ
ンドール　　　　　　　　　　　　　５　ｍｇ乳１３　
　　　　　　　　　　　　　　　　　６０　ｍｇトウモ
ロコシでんぷん　　　　　　　　　９０　ｍｇ第ユニリ
ン酸カルシウム　　　　　　　　３０　ｍｇｇ溶性でん
ぷん　　　　　　　　　　　　３　ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　３　ｔａｇコロイドケイ酸
　　　　　　　　　　　−ｎ００　ｍｇ 例Ｇ 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有するカプセル： 有効物質　　　　　　　　　　　　　　　５　ｍｇニセ
ルゴリン　　　　　　　　　　　　　　５　ｍｇトウモ
ロコシでんぷん　　　　　　　　」胆」Ｌｉ２Ｓ　ｍｇ 例Ｈ １＋ｄあたり有効物質１＋ａｇを有する注射用溶液は次
の処方によって製造することができる：有効物質　　　
　　　　　　　　　　　１．０　ｍｇポリエチレングリ
コール４００　　　　　　０．３　ｍｇｇ化ナトリウム
　　　　　　　　　　　　２．７　ｍｇ注射用水で１Ｍ
１となす

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中 Ｒはアルキル基であり、これは−ＮＨ＿２、式（II）▲
    数式、化学式、表等があります▼ なるアシルアミノ基によって置換されている、Ｒ＾１及
    びＲ＾２は相互に無関係に水素原子又はＣ−原子数１〜
    ４のアルキル基を示し、 Ｒ＾３は水素原子、Ｃ−原子数１〜４のアルキル基又は
    カルボン酸基を示し、 Ｒ＾４はカルボン酸基、ニトロ基、Ｃ−原子数１〜４の
    アルキルスルフィニル基、場合により 置換されたフェニルスルフィニル基、Ｃ−原子数１〜４
    のアルキルスルホニル基、場合 により置換されたフェニルスルホニル基、 アルキル部分がＣ−原子数１〜６のアルキルカルボニル
    基、トリフルオルメチルカルボ ニル基、場合により置換されたフェニルカ ルボニル基、ジシアンメチレン基、ホルミ ルビニル基、アルコキシ部分がＣ−原子数１〜６のアル
    コキシカルボニルビニル基又は カルボニル基−これは場合により置換され たＮ、Ｏ、Ｓの群より選ばれたヘテロ原子１又は２個を
    有する脂肪族又は芳香族ヘテロ５−又は７−員環によっ
    て置換されている−を示し、 Ｒ＾５は水素原子、場合により置換されたアルキル基、
    Ｃ−原子数５〜７のシクロアルキル基、場合により置換
    されたフェニル基、場合に より置換されたＮ、Ｏ、Ｓより成る群より選ばれたヘテ
    ロ原子１又は２個を有する脂肪族 又は芳香族ヘテロ５−又は７−員環、Ｃ−原子数１〜５
    のアルキルアミノ基又は場合により 置換されたフェニルアミノ基を示し、 Ｒ＾６は水素原子又はＣ−原子数１〜４のアルキル基を
    示し、この際Ｒ＾５及びＲ＾６は▲数式、化学式、表等
    があります▼基と一緒になって環を形成することもでき
    、Ｘは酸素原子又はイオウ原子を示す。） なるピロール誘導体並びにその製造可能な薬学的に妥当
    な塩又は酸付加塩。 ２）Ｒ＾１、Ｒ＾２又はＲ＾３が意味するアルキル基は
    メチル基である請求項１記載のピロール誘導体。 ３）Ｒ＾３又はＲ＾４が意味するカルボン酸基はアミド
    、たとえば非置換アミド、アルキル基あたりＣ−原子数
    １〜３のモノ−又はジアルキルアミド、エステル、たと
    えばアルキル基あたりＣ−原子数１〜４のアルキルエス
    テル基又はベンジルエステル基、ニトリル基又はカルボ
    キシ基それ自体を示す請求項１又は２記載のピロール誘
    導体。 ４）場合により置換された脂肪族又は芳香族ヘテロ５−
    又は７−員環はピロール、ピロリジン、イミダゾール、
    チアゾール、チアゾリジン又はパーヒドロチアゼピンか
    ら由来する請求項１ないし３のいずれかに記載したピロ
    ール誘導体。 ５）Ｒ＾４が意味するフェニルスルフィニル−、フェニ
    ルスルホニル−、フェニルカルボニル基又はＲ＾４が意
    味するフェニル−又はフエニルアミノ−基及び置換基と
    してＲ＾５が意味するアルキル基と結合するフェノキシ
    基は核それ自体に３個までの置換基、すなわちアミノ基
    、Ｃ−原子数１〜４、好ましくは１又は２のモノアルキ
    ルアミノ基、全体でＣ−原子数２〜６、好ましくは２〜
    ４のジアルキルアミノ基、Ｃ−原子数１〜６、好ましく
    は１又は２のアルカノイルアミノ基、Ｃ−原子数１〜４
    、好ましくは１又は２のアルキル基、Ｃ−原子数１〜４
    、好ましくは１又は２のアルコキシ基、ハロゲン原子、
    好ましくはフルオル−、クロル−又はブロム原子、特に
    フルオル−又はクロル原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、
    シアン基、カルボキシ基又はアルコキシ基がＣ−原子数
    １〜４、好ましくは１又は２のアルコキシカルボニル基
    を、場合により核の第二置換基として上記アルキル−又
    はアルコキシ基の１つ又は上記ハロゲンの１つ及び場合
    により第三置換基として上記アルキル−又はアルコキシ
    基の１つを有することができる請求項１ないし４のいず
    れかに記載したピロール誘導体。 ６）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は請求項１に記載
    した意味を有する。） なるピロールを求電子置換によって残基Ｒ＾４を環中に
    導入する試剤と反応させることを特徴とする一般式（
    I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は請求項１に記載
    した意味を有する。） なるピロール誘導体あるいは薬学的に妥当な塩又は酸付
    加塩の製造方法。 ７）対応するアルデヒド誘導体とマロン酸ジニトリル又
    はマロン酸エステルとを又はウィッチヒ反応で又はヒド
    ロキシルアミンとを引き続きの水離脱と共に反応させる
    ことを特徴とする、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は請求項１に記載
    した意味を有し、Ｒ＾４はジシアンメチレン基、アルコ
    キシカルボニルビニル基又はニトリル基を示す。） なるピロール誘導体あるいはその薬学的に妥当な塩又は
    酸付加塩の製造方法。 ８）一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｙは残基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４を所
    望される最終生成物に従って示す。） なる脂肪族１，４−ジカルボニル化合物と一般式（IV） Ｈ＿２Ｎ−Ｒ（IV） （式中Ｒは請求項１に記載した意味を有する。）なるア
    ミンとを反応させることを特徴とする、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は請求項
    １に記載した意味を有する。） なるピロール誘導体あるいはその薬学的に妥当な塩又は
    酸付加塩の製造方法。 ９）請求項１に記載した一般式（ I ）なるピロール誘
    導体あるいはその製造可能な薬学的に妥当な塩又は酸付
    加塩を脳機能の減退が原因となる疾病の克服及び予防用
    あるいは脳の老化現象の治療用薬剤を製造するために使
    用する方法。 １０）請求項１に記載した一般式（ I ）なるピロール
    誘導体あるいはその製造可能な薬学的に妥当な塩又は酸
    付加塩と薬学的に妥当な添加物及び場合により更にその
    他の薬学的有効物質１又は数種を含有する薬学的調製物
    。
JP1148536A 1988-06-14 1989-06-13 ピロール誘導体、その製造方法及びそれを薬学的有効物質として使用する方法 Pending JPH0236167A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3820190.9 1988-06-14
DE3820190A DE3820190A1 (de) 1988-06-14 1988-06-14 Pyrrolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als pharmazeutische wirkstoffe

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0236167A true JPH0236167A (ja) 1990-02-06

Family

ID=6356500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1148536A Pending JPH0236167A (ja) 1988-06-14 1989-06-13 ピロール誘導体、その製造方法及びそれを薬学的有効物質として使用する方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4966901A (ja)
EP (1) EP0346683A1 (ja)
JP (1) JPH0236167A (ja)
KR (1) KR910000637A (ja)
DE (1) DE3820190A1 (ja)
DK (1) DK261689A (ja)
HU (1) HU206675B (ja)
PT (1) PT90841B (ja)
ZA (1) ZA894422B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04366729A (ja) * 1991-06-12 1992-12-18 Japan Electron Control Syst Co Ltd 車両の燃費警報装置
JP2007153906A (ja) * 1994-02-22 2007-06-21 Basf Agro Bv Arnhem (Nederland) Waedenswil-Branch 複素環式化合物のスルフィニル化方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223530A (en) * 1990-07-31 1993-06-29 Sri, International Arylcycloalkanepolyalkylamine ligands
US5290948A (en) * 1990-09-17 1994-03-01 Mcneilab, Inc. Process for producing polyhydroxylated piperidines and pyrrolidines and compounds thereof
CA2106762C (en) * 1991-04-19 2000-10-10 Donald J. Kyle Bradykinin antagonist peptides
DE4211531A1 (de) * 1992-04-06 1993-10-07 Cassella Ag Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten
WO1996040634A1 (fr) * 1995-06-07 1996-12-19 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives du pyrrole et composition medicamenteuse les renfermant
AR019322A1 (es) 1998-06-18 2002-02-13 Smithkline Beecham Corp Derivados de sulfonilo sustituido por heterociclo-etanodionanilina sustituida por heterociclo, composicion farmaceutica que los contiene y su uso para lamanufactura de un medicamento
WO2009121033A2 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 University Of Southern California Substituted nitrogen heterocycles and synthesis and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2805227A (en) * 1956-01-18 1957-09-03 American Cyanamid Co Substituted nitrosopyrroles and method of preparing the same
GB1064293A (en) * 1963-07-15 1967-04-05 Bellon Labor Sa Roger Substituted 2-pyrrylketones
DE3527791A1 (de) * 1985-08-02 1987-02-12 Cassella Ag 2,5-dimethylpyrrolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04366729A (ja) * 1991-06-12 1992-12-18 Japan Electron Control Syst Co Ltd 車両の燃費警報装置
JP2007153906A (ja) * 1994-02-22 2007-06-21 Basf Agro Bv Arnhem (Nederland) Waedenswil-Branch 複素環式化合物のスルフィニル化方法
JP4731503B2 (ja) * 1994-02-22 2011-07-27 バスフ・アグロ・ベー・ベー，アーネム（ネーデルランド），ベーデンスビル−ブランチ 複素環式化合物のスルフィニル化方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK261689A (da) 1990-01-15
KR910000637A (ko) 1991-01-29
US4966901A (en) 1990-10-30
ZA894422B (en) 1990-02-28
PT90841B (pt) 1994-11-30
HU206675B (en) 1992-12-28
DE3820190A1 (de) 1989-12-21
DK261689D0 (da) 1989-05-29
HUT50762A (en) 1990-03-28
PT90841A (pt) 1989-12-29
EP0346683A1 (de) 1989-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU751139B2 (en) Amide derivative
AU2008234017B2 (en) Imidazolidinone derivatives
EP0091726B1 (en) 5-substituted 1,2,4-oxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4785010A (en) 2-(aminoalkyl)-pyrrole derivatives, to treat disorders caused by restriction in cerebral function
AU634966B2 (en) Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation
JPH0236167A (ja) ピロール誘導体、その製造方法及びそれを薬学的有効物質として使用する方法
CA2512243A1 (fr) Produits n-aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
US5714487A (en) 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a!pyrazine derivatives
FR2580282A1 (fr) Derives a cycle imidique de 2-(4-butylpiperazine-1-yl)pyridines et leur application antipsychotique
EP1886996A1 (en) 1H-Quinolin-4-one compounds, with affinity for the GABA receptor, processes, uses and compositions
KR100248643B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체
US7057036B2 (en) Pyrrolothiazine and pyrrolothiazepine compounds having serotonin-2 receptor antagonistic and alpha-1-blocking action
CS262417B2 (en) Process for preparing new 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-thiazoles
US4837225A (en) 2,5-dimethylpyrrole derivatives, their preparation and their use
JPS59206353A (ja) ２−（アミノアルキル）−ピロ−ル−誘導体、その製造方法及びその使用方法
US5043348A (en) Pyrrolealdehydes, their preparation and their use
DD295373A5 (de) Verfahren zur herstellung von alpha-cyan-beta-oxopropionamiden
JPS63280059A (ja) ピロールアルデヒド、その製造方法及びその使用法
JPH04244083A (ja) 三環状ピリドン誘導体
WO1997010214A1 (fr) Nouveaux derives d'acide phenylacetique et compositions medicinales les contenant
AU637848B2 (en) Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof
JPH04330060A (ja) ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキル）アミド、その製造方法およびその使用
US4628057A (en) Tetrahydro-β-carboline derivatives and treatment of liver diseases
US3330837A (en) Substituted hydrazine derivatives and process for the manufacture thereof
JPH04230361A (ja) ２−（アミノアルキル）−ピロールアルデヒド、その製造方法およびその用途