JPH0236167A - ピロール誘導体、その製造方法及びそれを薬学的有効物質として使用する方法 - Google Patents
ピロール誘導体、その製造方法及びそれを薬学的有効物質として使用する方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式(I)
(式中
Rはアルキル基であり、これは−NH、式(II)−N
−C−R’ (n) なるアシルアミノ基によって置換されている、R1及び
R2は相互に無関係に水素原子又はC−原子数1〜4の
アルキル基を示し、 R3は水素原子、C−原子数1〜4のアルキル基又はカ
ルボン酸基を示し、 R4はカルボン酸基、ニトロ基、C−原子数1〜4のア
ルキルスルフィニル基、場合により置換されたフェニル
スルフィニル基、C−原子数1〜4のアルキルスルホニ
ル基、場合により置換されたフェニルスルホニル基、ア
ルキル部分がC−原子数1〜6のアルキルカルボニル基
、トリフルオルメチルカルボニル基、場合により置換さ
れたフェニルカルボニル基、ジシアンメチレン基、ホル
ミルビニル基、アルコキシ部分がC−原子数1〜6のア
ルコキシカルボニルビニル基又はカルボニル基−これは
場合により置換されたN、 O,Sの群より選ばれたヘ
テロ原子1又は2個を有する脂肪族又は芳香族へテロ5
−又は7−員環によって置換されている−を示し、 R5は水素原子、場合により置換されたアルキル基、C
−原子数5〜7のシクロアルキル基、場合により置換さ
れたフェニル基、場合により置換されたN、 0. S
より成る群より選ばれたヘテロ原子1又は2個を有する
脂肪族又は芳香族へテロ5−又は7−員環、C−原子数
1〜5のアルキルアミノ基又は場合により置換されたフ
ェニルアミノ基を示し、 R6は水素原子又はC−原子数1〜4のアルキル基基と
一緒になって環を形成することもでき、Xは酸素原子又
はイオウ原子を示す。)なるピロール誘導体並びにその
製造可能な薬学的に妥当な塩又は酸付加塩に関する。
−C−R’ (n) なるアシルアミノ基によって置換されている、R1及び
R2は相互に無関係に水素原子又はC−原子数1〜4の
アルキル基を示し、 R3は水素原子、C−原子数1〜4のアルキル基又はカ
ルボン酸基を示し、 R4はカルボン酸基、ニトロ基、C−原子数1〜4のア
ルキルスルフィニル基、場合により置換されたフェニル
スルフィニル基、C−原子数1〜4のアルキルスルホニ
ル基、場合により置換されたフェニルスルホニル基、ア
ルキル部分がC−原子数1〜6のアルキルカルボニル基
、トリフルオルメチルカルボニル基、場合により置換さ
れたフェニルカルボニル基、ジシアンメチレン基、ホル
ミルビニル基、アルコキシ部分がC−原子数1〜6のア
ルコキシカルボニルビニル基又はカルボニル基−これは
場合により置換されたN、 O,Sの群より選ばれたヘ
テロ原子1又は2個を有する脂肪族又は芳香族へテロ5
−又は7−員環によって置換されている−を示し、 R5は水素原子、場合により置換されたアルキル基、C
−原子数5〜7のシクロアルキル基、場合により置換さ
れたフェニル基、場合により置換されたN、 0. S
より成る群より選ばれたヘテロ原子1又は2個を有する
脂肪族又は芳香族へテロ5−又は7−員環、C−原子数
1〜5のアルキルアミノ基又は場合により置換されたフ
ェニルアミノ基を示し、 R6は水素原子又はC−原子数1〜4のアルキル基基と
一緒になって環を形成することもでき、Xは酸素原子又
はイオウ原子を示す。)なるピロール誘導体並びにその
製造可能な薬学的に妥当な塩又は酸付加塩に関する。
本発明は、−数式(I)なる化合物及びその酸付加塩の
製造方法及びこれを薬理学的有効物質として使用する方
法にも関する。
製造方法及びこれを薬理学的有効物質として使用する方
法にも関する。
R1、Hz又はR″が意味するアルキル基はC−原子数
1〜3を有するのが好ましい。メチル基が特に好ましい
。
1〜3を有するのが好ましい。メチル基が特に好ましい
。
Rコ又はR4が意味するカルボン酸基は好ましくはアミ
ド、たとえば非置換アミド、アルキル基あたりC−原子
数1〜3のモノ−及びジアルキルアミド、エステル、た
とえばアルキル基あたりC−原子数1〜4のエステル、
ニトリル基又はカルボキシ基それ自体を示す。
ド、たとえば非置換アミド、アルキル基あたりC−原子
数1〜3のモノ−及びジアルキルアミド、エステル、た
とえばアルキル基あたりC−原子数1〜4のエステル、
ニトリル基又はカルボキシ基それ自体を示す。
アルキルエステルはメチルエステル、エチルエステル及
びt−ブチルエステルであるのが好ましい。
びt−ブチルエステルであるのが好ましい。
R5が意味する又はR4が意味するカルボニル基の置換
基として意味する場合により置換された脂肪族又は芳香
族のへテロ5−ないし7−員環はへテロ環構成員として
好ましくは>0. >S又は>NR’ (式中R7は水
素原子、C−原子数1〜4、好ましくは1又は2のアル
キル基又はアルコキシ部分がC−原子数1〜4、好まし
くは1又は2のアルコキシカルボニル基を示す。)を含
有する。
基として意味する場合により置換された脂肪族又は芳香
族のへテロ5−ないし7−員環はへテロ環構成員として
好ましくは>0. >S又は>NR’ (式中R7は水
素原子、C−原子数1〜4、好ましくは1又は2のアル
キル基又はアルコキシ部分がC−原子数1〜4、好まし
くは1又は2のアルコキシカルボニル基を示す。)を含
有する。
ヘテロ環が2個のへテロ環構成員を有する場合、これら
は同−又は異なっていてよい。窒素原子を含有するヘテ
ロ環はへテロ−N−原子を介して結合してもよい。この
ヘテロ環はその時最初の、結合を仲介する窒素原子の他
に更に前記へテロ環構成員の任意のものを有することが
できる。この様な、ヘテロ−N−原子を介して結合する
ヘテロ環状残基の例はたとえばN−ピロリジン残基又は
チオモルホリン残基である。
は同−又は異なっていてよい。窒素原子を含有するヘテ
ロ環はへテロ−N−原子を介して結合してもよい。この
ヘテロ環はその時最初の、結合を仲介する窒素原子の他
に更に前記へテロ環構成員の任意のものを有することが
できる。この様な、ヘテロ−N−原子を介して結合する
ヘテロ環状残基の例はたとえばN−ピロリジン残基又は
チオモルホリン残基である。
芳香族へテロ環状残基は二重結合の共役によって、場合
により遊離の電子対を有するもので、環の内部に共鳴極
限構造を形成することができるものである。たとえばチ
エニル残基又はピラゾリル残基である。脂肪族へテロ環
状残基は孤立二重結合しか有しないか又は全く二重結合
を有しない。
により遊離の電子対を有するもので、環の内部に共鳴極
限構造を形成することができるものである。たとえばチ
エニル残基又はピラゾリル残基である。脂肪族へテロ環
状残基は孤立二重結合しか有しないか又は全く二重結合
を有しない。
たとえばピロリジン残基、ピペリジン残基、モルホリン
残基又はパーヒドロチアゼピン残基である。
残基又はパーヒドロチアゼピン残基である。
2個のへテロ環構成員を含有するヘテロ環のうち少なく
とも1個の窒素を含有するヘテロ環構成員を有するもの
が好ましい。
とも1個の窒素を含有するヘテロ環構成員を有するもの
が好ましい。
R5が意味する又はR4が意味するカルボニル基の置換
基として意味するヘテロ環状残基はたとえば次のへテロ
環から由来する:チオフエン、ジー又はテトラヒドロチ
オフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン
、ジヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、パーヒドロ
ピラン、オキセピン、チエビン、アゼピン、パーヒドロ
オキセピン、パーヒドロチエピン、パーヒドロアゼピン
、イミダゾール、イミダシリン、イミダゾリジン、オキ
サゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾール
、チアゾリン、チアゾリジン、ピリミジン、ピリダジン
、ピラジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン
、ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン、パーヒドロ
ジアゼピン、−オキサゼピン及び−チアゼピン。
基として意味するヘテロ環状残基はたとえば次のへテロ
環から由来する:チオフエン、ジー又はテトラヒドロチ
オフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン
、ジヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、パーヒドロ
ピラン、オキセピン、チエビン、アゼピン、パーヒドロ
オキセピン、パーヒドロチエピン、パーヒドロアゼピン
、イミダゾール、イミダシリン、イミダゾリジン、オキ
サゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾール
、チアゾリン、チアゾリジン、ピリミジン、ピリダジン
、ピラジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン
、ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン、パーヒドロ
ジアゼピン、−オキサゼピン及び−チアゼピン。
特に好ましいヘテロ環状残基はピロール、ピロリ、ジン
、イミダゾール、チアゾール、チアゾリジン及びパーヒ
ドロチアゼピンから由来する。
、イミダゾール、チアゾール、チアゾリジン及びパーヒ
ドロチアゼピンから由来する。
脂肪族へテロ環状残基、特に窒素へテロ環から由来する
ものは環の炭素原子、好ましくは窒素を含有するヘテロ
環構成員に隣接する環の炭素原子にケト官能基、二重に
結合する酸素原子も有することができる。これはその互
変異性対の形でも存在することができる。
ものは環の炭素原子、好ましくは窒素を含有するヘテロ
環構成員に隣接する環の炭素原子にケト官能基、二重に
結合する酸素原子も有することができる。これはその互
変異性対の形でも存在することができる。
この様な好ましい残基は、たとえば5−オキソ−パーヒ
ドロ−1,4−チアゼピンから由来する。
ドロ−1,4−チアゼピンから由来する。
ヘテロ環状残基は環の炭素原子の1つに置換基、たとえ
ばカルボキシ基、ホルミル基、アルコキシ基がC−原子
数1〜4、好ましくは1又は2のアルコキシカルボニル
基又は好ましくはC−原子数1〜4、好ましくは1又は
2のアルキル基も有することができる。
ばカルボキシ基、ホルミル基、アルコキシ基がC−原子
数1〜4、好ましくは1又は2のアルコキシカルボニル
基又は好ましくはC−原子数1〜4、好ましくは1又は
2のアルキル基も有することができる。
R4が意味するアルキルスルフィニル−及びアルキルス
ルホニル基のアルキル基は、C−原子数1又は2を有す
るのが好ましい。
ルホニル基のアルキル基は、C−原子数1又は2を有す
るのが好ましい。
R4が意味するアルキルカルボニル−及びアルコキシカ
ルボニルビニル基のアルキル基は、C−原子数1〜3を
有するのが好ましい。
ルボニルビニル基のアルキル基は、C−原子数1〜3を
有するのが好ましい。
R5が意味するアルキル基に関して好ましくはC−原子
数1〜5、特に好ましくは1又は2を有し、場合により
−NH2、C−原子数1〜4、好ましくは1又は2のモ
ノアルキルアミノ基、全体でC−原子数2〜6、好まし
くは2〜4のジアルキルアミノM、N−ピロリジニル−
1N−ピペリジニル−1N−モルホリニル−1N−チオ
モルホリニル−基によって又は4−位が場合によりC−
原子数1〜4のアルキル基、フェニル基、トルイル基、
クロルフェニル基又はメトキシ−又はエトキシフェニル
基によって置換されたピペラジン−1−イル基によって
、C−原子数1〜4、好ましくは1又は2のアルコキシ
基によって又は場合により置換されたフェノキシ基によ
って置換されている。
数1〜5、特に好ましくは1又は2を有し、場合により
−NH2、C−原子数1〜4、好ましくは1又は2のモ
ノアルキルアミノ基、全体でC−原子数2〜6、好まし
くは2〜4のジアルキルアミノM、N−ピロリジニル−
1N−ピペリジニル−1N−モルホリニル−1N−チオ
モルホリニル−基によって又は4−位が場合によりC−
原子数1〜4のアルキル基、フェニル基、トルイル基、
クロルフェニル基又はメトキシ−又はエトキシフェニル
基によって置換されたピペラジン−1−イル基によって
、C−原子数1〜4、好ましくは1又は2のアルコキシ
基によって又は場合により置換されたフェノキシ基によ
って置換されている。
R6は水素原子を示すのが好ましい。
形成することができる環は5−又は6−員環が有利であ
り、場合によりペンゾール核と縮合されていてよい。こ
の様な環の例は2−ピロリジノン、2−ピペリジノン、
3−オキソ−モルホリン、3−オキソ−チオモルホリン
、フタルイミド、2−オキソ−インドリン、1−オキソ
−イソインドリン及び4−メチル−2オキソ−ピペラジ
ンである。
り、場合によりペンゾール核と縮合されていてよい。こ
の様な環の例は2−ピロリジノン、2−ピペリジノン、
3−オキソ−モルホリン、3−オキソ−チオモルホリン
、フタルイミド、2−オキソ−インドリン、1−オキソ
−イソインドリン及び4−メチル−2オキソ−ピペラジ
ンである。
2−ピロリジノンが特に好ましい。
R4が意味するフェニルスルフィニル−、フェニルスル
ホニル−、フェニルカルボニル−基又はR4が意味する
フェニル−又はフェニルアミノ−基及び置換基としてR
5が意味するアルキル基と結合するフェノキシ基は核そ
れ自体に3個までの置換基、すなわちアミノ基、C−原
子数1〜4、好ましくは1又は2のモノアルキルアミノ
基、全体でC−原子数2〜6、好ましくは2〜4のジア
ルキルアミノ基、C−原子数1〜6、好ましくは1又は
2のアルカノイルアミノ基、C−原子数1〜4、好まし
くは1又は2のアルキル基、C−原子数1〜4、好まし
くは1又は2のアルコキシ基、ハロゲン原子、好ましく
はフルオル−、クロル−又はブロム原子、特にフルオル
−又はクロル原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアン基
、カルボキシ基又はアルコキシ基がC−原子数1〜4、
好ましくは1又は2のアルコキシカルボニル基を有する
ことができる。場合により核の第二置換基として次のも
のが挙げられる二上記限定したアルキル−又はアルコキ
シ基の1つ又は上記ハロゲン原子の1つ及び第三置換基
として上記アルキル−又はアルコキシ基の1つ。
ホニル−、フェニルカルボニル−基又はR4が意味する
フェニル−又はフェニルアミノ−基及び置換基としてR
5が意味するアルキル基と結合するフェノキシ基は核そ
れ自体に3個までの置換基、すなわちアミノ基、C−原
子数1〜4、好ましくは1又は2のモノアルキルアミノ
基、全体でC−原子数2〜6、好ましくは2〜4のジア
ルキルアミノ基、C−原子数1〜6、好ましくは1又は
2のアルカノイルアミノ基、C−原子数1〜4、好まし
くは1又は2のアルキル基、C−原子数1〜4、好まし
くは1又は2のアルコキシ基、ハロゲン原子、好ましく
はフルオル−、クロル−又はブロム原子、特にフルオル
−又はクロル原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアン基
、カルボキシ基又はアルコキシ基がC−原子数1〜4、
好ましくは1又は2のアルコキシカルボニル基を有する
ことができる。場合により核の第二置換基として次のも
のが挙げられる二上記限定したアルキル−又はアルコキ
シ基の1つ又は上記ハロゲン原子の1つ及び第三置換基
として上記アルキル−又はアルコキシ基の1つ。
個々の置換基はフェニル−又はフェノキシ核の2−13
−又は4−位に存在することができる。2回置換の場合
、可能な位置のうち2.4−13.4−及び3.5位が
好ましい。3回置換の場合、位置2,3.4及び3.4
.5及び2,4.6が挙げられる。
−又は4−位に存在することができる。2回置換の場合
、可能な位置のうち2.4−13.4−及び3.5位が
好ましい。3回置換の場合、位置2,3.4及び3.4
.5及び2,4.6が挙げられる。
前記フェニル核に対する好ましい置換基はクロル原子、
C−原子数1又は2のアルキル基及びアルコキシ基、特
にメチル基又はメトキシ基、カルボキシ基及びアルコキ
シ基がC−原子数1又は2のアルコキシカルボニル基で
ある。更に非置換の核の他にモノ置換された及び第二置
換基としてアルコキシ基を有するジ置換された核が好ま
しい。
C−原子数1又は2のアルキル基及びアルコキシ基、特
にメチル基又はメトキシ基、カルボキシ基及びアルコキ
シ基がC−原子数1又は2のアルコキシカルボニル基で
ある。更に非置換の核の他にモノ置換された及び第二置
換基としてアルコキシ基を有するジ置換された核が好ま
しい。
ピペラジン基に結合するトルイル−、クロルフェニル−
又はアルコキシフェニル基に於て置換基はピペラジン残
基に対して2−13−1又は4−位に、好ましくは2−
又は4−位に存在することができる。
又はアルコキシフェニル基に於て置換基はピペラジン残
基に対して2−13−1又は4−位に、好ましくは2−
又は4−位に存在することができる。
特に好ましい残基RはC−原子数1〜3のアルキル基で
あり、これは次の置換基の1つによって置換されている
: ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルア
ミノ基、イソプロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基
、4−クロルフエノキシエセチルアミノ基、N、N−ジ
メチルアミノ−アセチルアミノ基、L−チアゾリジン−
4−イル−カルボニルアミノ基、4−クロルベンゾイル
アミノ基、5−オキソパーヒドロ(14)−チアゼピン
−3−イル−カルボニルアミノ基、アミノカルボニルア
ミノ基、4−クロルフェニルアミノカルボニルアミノ基
、2−オキソピロリジン−1−イル基。
あり、これは次の置換基の1つによって置換されている
: ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルア
ミノ基、イソプロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基
、4−クロルフエノキシエセチルアミノ基、N、N−ジ
メチルアミノ−アセチルアミノ基、L−チアゾリジン−
4−イル−カルボニルアミノ基、4−クロルベンゾイル
アミノ基、5−オキソパーヒドロ(14)−チアゼピン
−3−イル−カルボニルアミノ基、アミノカルボニルア
ミノ基、4−クロルフェニルアミノカルボニルアミノ基
、2−オキソピロリジン−1−イル基。
Rが意味するC−原子数1〜3のアルキル基のその他の
価値ある置換基はたとえば次のものであるニアミノ基、
3.4−ジメトキシベンゾイルアミノ基、2− (4−
(2−メトキシフェニル)−ピペラジニル)−アセチル
アミノ基、イソブチリルアミノ基、4−エトキシ力ルポ
ニルフェニルアミノー力ルポニルアミノ基、4−エトキ
シカルボニルフェニルアミノーチオ力ルポニルアミノ基
、4−カルボキシフェニルアミノ−カルボニルアミノ基
、4−カルボキシフェニルアミノ−チオカルボニルアミ
ノ基。
価値ある置換基はたとえば次のものであるニアミノ基、
3.4−ジメトキシベンゾイルアミノ基、2− (4−
(2−メトキシフェニル)−ピペラジニル)−アセチル
アミノ基、イソブチリルアミノ基、4−エトキシ力ルポ
ニルフェニルアミノー力ルポニルアミノ基、4−エトキ
シカルボニルフェニルアミノーチオ力ルポニルアミノ基
、4−カルボキシフェニルアミノ−カルボニルアミノ基
、4−カルボキシフェニルアミノ−チオカルボニルアミ
ノ基。
−数式(I)に於て残基)71 、 R2,!1”及び
R4はピロール核の夫々任意の位置にある。
R4はピロール核の夫々任意の位置にある。
R4は3−(又は4−)位にあり、R3は4−(又は−
3−)位にあるのが好ましい。残基R1及びR2,は2
−及び5−位にあるのが好ましい。
3−)位にあるのが好ましい。残基R1及びR2,は2
−及び5−位にあるのが好ましい。
一般式(1)なる本発明による化合物の製造は、たとえ
ば−数式(II[) (式中R,R’、R”及びR3は上述の意味を有する。
ば−数式(II[) (式中R,R’、R”及びR3は上述の意味を有する。
)なるピロールを基R4を環中に導入する試剤で求電子
置換して行うことができる。
置換して行うことができる。
この様な求電子置換反応は、たとえばフリーデル−クラ
フッ−アシル化(たとえばJ、 Org、 Chely
l。
フッ−アシル化(たとえばJ、 Org、 Chely
l。
20、230(1955)、 5ynth、 Con+
mun、 10.773(1980))。
mun、 10.773(1980))。
ニトロ化(Org、 Prep、 Proced、 I
nt、19.48(1987))。
nt、19.48(1987))。
スルフィニル化(J、 Org、、 Chem、45.
5336(1980))。
5336(1980))。
ビニローブ ビルスマイヤーホルミル化(合成1983
、641)又はクロルスルホニルイソシアナートとの反
応(合成1985.355)である。
、641)又はクロルスルホニルイソシアナートとの反
応(合成1985.355)である。
求電子置換によって基R4を環中に導入する試剤はたと
えばカルボン酸クロリド、ナトリウムイオン、スルフィ
ン酸クロリド、ジメチルアミノアクロレイン及びイソシ
アナートである。
えばカルボン酸クロリド、ナトリウムイオン、スルフィ
ン酸クロリド、ジメチルアミノアクロレイン及びイソシ
アナートである。
求電子置換で維持すべき反応条件、たとえば温度、溶剤
、モル割合、触媒は公知であり、これは上記文献、しか
もまた慣用の実験ハンドブック(たとえばHouben
−Weyl)から推論することができる。
、モル割合、触媒は公知であり、これは上記文献、しか
もまた慣用の実験ハンドブック(たとえばHouben
−Weyl)から推論することができる。
一般式(III)なる化合物は公知であり、対応して置
換されたフランと一般式(IV) H,N−R(IV) (式中Rは上述の意味を有する。) なるアミンとの反応によって(米国特許第2.655,
512号明細書に準じて)又は1.4−ジカルボニル化
合物と一般式(IV)なるアミンとの反応によって(ド
イツ特許公開第3527791号明細書に準じて)得る
ことができる。
換されたフランと一般式(IV) H,N−R(IV) (式中Rは上述の意味を有する。) なるアミンとの反応によって(米国特許第2.655,
512号明細書に準じて)又は1.4−ジカルボニル化
合物と一般式(IV)なるアミンとの反応によって(ド
イツ特許公開第3527791号明細書に準じて)得る
ことができる。
本発明による一般式(1)なる化合物(式中R4はジシ
アンメチレン基、アルコキシカルボニルビニル基、ニト
リル基を示す。)も次の様に製造することができる:対
応するアルデヒド誘導体とマロン酸ジニトリル(Org
、 Reactions長、 232(1967))。
アンメチレン基、アルコキシカルボニルビニル基、ニト
リル基を示す。)も次の様に製造することができる:対
応するアルデヒド誘導体とマロン酸ジニトリル(Org
、 Reactions長、 232(1967))。
又はマロン酸エステルとを(Org、 Reactio
ns+15゜229 (1967) )又はウィッチヒ
ー反応で(J、 Org。
ns+15゜229 (1967) )又はウィッチヒ
ー反応で(J、 Org。
Chen+、 36.1495(1971))、 Ch
ew、 Bar、 88.1654(1955))又は
ヒドロキシルアミンとを引き続きの水離脱と共に(合成
1982.190)反応させる。
ew、 Bar、 88.1654(1955))又は
ヒドロキシルアミンとを引き続きの水離脱と共に(合成
1982.190)反応させる。
上記アルデヒド誘導体は、−数式(III)なる対応す
るピロールのホルミル化によって得ることができる。
るピロールのホルミル化によって得ることができる。
ホルミル化反応として多くの文献に記載された方法が適
する(Houben−Weyl、 Metuoden
derOrganischen Cheo+ie+第4
版、ES、第16頁以下参照)。
する(Houben−Weyl、 Metuoden
derOrganischen Cheo+ie+第4
版、ES、第16頁以下参照)。
特別な場合ピロールとクロロホルムとのアルカリ性媒体
中での反応によるライマーティーマンに従う変法が適し
ているが、改良された収率はピロールと1.1−ジハロ
ゲンエーテル及ヒフリーデルタラフツー触媒との反応U
、 Med、 Chem、15.97(1972))又
はトリアルコキシメタン及びトリフルオル酢酸との反応
(J、 Org、 Che+s、43.283(197
8))によって得られる。最も簡単に式(III)なる
ピロールとホルムアルデヒド及びホスホルオキシクロリ
ドとの反応によるビルスマイヤー・ハック・反応が本発
明による化合物を生じる(MethodicumChi
n+icum 5+ 第234頁(1975)、J
、Org、 Chen+。
中での反応によるライマーティーマンに従う変法が適し
ているが、改良された収率はピロールと1.1−ジハロ
ゲンエーテル及ヒフリーデルタラフツー触媒との反応U
、 Med、 Chem、15.97(1972))又
はトリアルコキシメタン及びトリフルオル酢酸との反応
(J、 Org、 Che+s、43.283(197
8))によって得られる。最も簡単に式(III)なる
ピロールとホルムアルデヒド及びホスホルオキシクロリ
ドとの反応によるビルスマイヤー・ハック・反応が本発
明による化合物を生じる(MethodicumChi
n+icum 5+ 第234頁(1975)、J
、Org、 Chen+。
28、3052(1963)) 、ホスホルオキシクロ
リドを他の化合物、たとえばオキザリルクロリド、チオ
ニルクロリド、チオニルクロリド、スルフリルクロリド
又はシアヌルクロリドに代えることができる。
リドを他の化合物、たとえばオキザリルクロリド、チオ
ニルクロリド、チオニルクロリド、スルフリルクロリド
又はシアヌルクロリドに代えることができる。
この反応を溶剤、たとえばジメチルホルムアミド、1.
2−ジクロルエタン又はエーテルの存在下に実施するの
が有利である。酸性溶液の形でのイソニトリルも本発明
による化合物に対するホルミル化試剤として適する(C
heIll、 Ber、 94.298(1961))
。
2−ジクロルエタン又はエーテルの存在下に実施するの
が有利である。酸性溶液の形でのイソニトリルも本発明
による化合物に対するホルミル化試剤として適する(C
heIll、 Ber、 94.298(1961))
。
本発明によるビロールカルボン酸誘導体は一般式(V)
Y
(式中Yは基R1,R1,R3及びR4を所望される最
終生成物に従って示す。) なる脂肪族1,4−ジカルボニル−化合物と一般式(r
V)なるアミンとの反応によっても直ちに得ることがで
きる。この反応に代るものは対応して置換された2−ハ
ロゲンケトン、β−ケトエステルと一般式(IV)なる
第一アミンとの反応である(J、 八m、 Che
w、 Soc、 73 357(1951))
。
終生成物に従って示す。) なる脂肪族1,4−ジカルボニル−化合物と一般式(r
V)なるアミンとの反応によっても直ちに得ることがで
きる。この反応に代るものは対応して置換された2−ハ
ロゲンケトン、β−ケトエステルと一般式(IV)なる
第一アミンとの反応である(J、 八m、 Che
w、 Soc、 73 357(1951))
。
常法でこの反応を適当な溶剤中で20〜150℃、好ま
しくは100℃以下、特に40〜20℃の温度で実施す
る。この際出発成分を通常はぼ等モル量で使用する。
しくは100℃以下、特に40〜20℃の温度で実施す
る。この際出発成分を通常はぼ等モル量で使用する。
しかし対応するアルデヒドをそのまま米国特許第2,6
55,512号明細書に従ってフランアルデヒド及び対
応するアミンから得ることもできる。
55,512号明細書に従ってフランアルデヒド及び対
応するアミンから得ることもできる。
所望により、たとえば特に低沸点溶剤の使用にあたり反
応を加圧下反応混合物の沸点以上で実施することができ
る。
応を加圧下反応混合物の沸点以上で実施することができ
る。
適する溶剤はたとえばアルコール、特にC,−C。
アルコール、たとえばメタノール、エタノール、i−及
びn−プロパツール、1−1S−及びt−ブタノール、
n−1i−1S−1t−ペンタノール、n−ヘキサノー
ル゛、シクロペンタノール、シクロヘキサノール;エー
テル、特に分子中に炭素原子2〜8個を有するエーテル
、たとえばジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、
ジ−n−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
メチル−〇−ブチルエーテル、エチルプロピルエーテル
、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン;1,4−ジ
オキサン、1,2−ジメトキシエタン、ビス−β−メト
キシエチルエーテル;ポリエーテル;たとえば約600
までの分子量を有するポリエチレングリコール;オリゴ
エチレングリコール−ジメチルエーテル、たとえばペン
タグリメ;脂肪族カルボン酸、特にギ酸及び酢酸;グリ
コール及び一部エーテル化されたグリコール、たとえば
エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチ
レングリコール、リチレングリコールーモノメチルエー
テル、リチレングリコールーモノエチルエーテル、ジエ
チレングリコール−モルエチル−エーテル;脂肪族炭化
水素、たとえば低−及び高−沸点石油エーテル;芳香族
炭化水素、たとえばペンゾール、ドルオール、0−、ト
及びp−キジロール;ハロゲン化された脂肪族又は芳香
族炭化水素、たとえばメチレンクロリド、クロロホルム
、四基化炭1クロルベンゾール、ジクロルペンゾール;
ニトリル、たとえばアセトニトリル;アミド、たとえば
ジメチルホルムアミド、N−メチルニビロリドン;ヘキ
サメチルリン酸トリアミド;スルホキシド、たとえばジ
メチルスルホキシド:水である。種々の溶剤の混合物も
使用することができる。
びn−プロパツール、1−1S−及びt−ブタノール、
n−1i−1S−1t−ペンタノール、n−ヘキサノー
ル゛、シクロペンタノール、シクロヘキサノール;エー
テル、特に分子中に炭素原子2〜8個を有するエーテル
、たとえばジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、
ジ−n−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
メチル−〇−ブチルエーテル、エチルプロピルエーテル
、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン;1,4−ジ
オキサン、1,2−ジメトキシエタン、ビス−β−メト
キシエチルエーテル;ポリエーテル;たとえば約600
までの分子量を有するポリエチレングリコール;オリゴ
エチレングリコール−ジメチルエーテル、たとえばペン
タグリメ;脂肪族カルボン酸、特にギ酸及び酢酸;グリ
コール及び一部エーテル化されたグリコール、たとえば
エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチ
レングリコール、リチレングリコールーモノメチルエー
テル、リチレングリコールーモノエチルエーテル、ジエ
チレングリコール−モルエチル−エーテル;脂肪族炭化
水素、たとえば低−及び高−沸点石油エーテル;芳香族
炭化水素、たとえばペンゾール、ドルオール、0−、ト
及びp−キジロール;ハロゲン化された脂肪族又は芳香
族炭化水素、たとえばメチレンクロリド、クロロホルム
、四基化炭1クロルベンゾール、ジクロルペンゾール;
ニトリル、たとえばアセトニトリル;アミド、たとえば
ジメチルホルムアミド、N−メチルニビロリドン;ヘキ
サメチルリン酸トリアミド;スルホキシド、たとえばジ
メチルスルホキシド:水である。種々の溶剤の混合物も
使用することができる。
式(IV)なるアミンを酸付加塩の形でも使用すること
ができる。反応混合物の後処理は常法に従って行われる
。反応は場合により塩基又は塩基混合物の存在下に実施
することもできる。適する塩基はたとえば第三脂肪族ア
ミン、たとえばトリエチルアミン、トリーn−プロピル
アミン及びトリイソ−プロピルアミン、さらにピリジン
、並びに炭酸−1炭酸水素−アルカリである。
ができる。反応混合物の後処理は常法に従って行われる
。反応は場合により塩基又は塩基混合物の存在下に実施
することもできる。適する塩基はたとえば第三脂肪族ア
ミン、たとえばトリエチルアミン、トリーn−プロピル
アミン及びトリイソ−プロピルアミン、さらにピリジン
、並びに炭酸−1炭酸水素−アルカリである。
−数式(T’/)なるアミンは公知である又は第一アミ
ンの製造に対して慣用の方法に従って容易に製造するこ
とができる。
ンの製造に対して慣用の方法に従って容易に製造するこ
とができる。
一般式(V)なる1、4−ジカルボニル化合物も公知で
ある及び(又は)公知方法に従って製造することができ
る。それはたとえば5tetter、 Angew。
ある及び(又は)公知方法に従って製造することができ
る。それはたとえば5tetter、 Angew。
Chem、 88 695(1976)に従って行われ
る。
る。
本発明による式(I)(式中Rは式(II)ができる。
添加されうる塩基の種類は原則的に重要ではない。この
試薬は十分に高いOHO濃度のみをもたらし、反応混合
物の簡単な後処理を可能にしなければならない。したが
ってこの剤の選択は公知の方法で行われる。
試薬は十分に高いOHO濃度のみをもたらし、反応混合
物の簡単な後処理を可能にしなければならない。したが
ってこの剤の選択は公知の方法で行われる。
Rが式(II)
になる基によって置換されたアルキル基である。)なる
化合物からアシル基を離脱して、対応する化合物(式中
Rが意味するアルキル基は第一アミノ基によって置換さ
れている。)を得ることができる。離脱を公知方法で加
水分解によって行う。更に化合物を水又は水を含有する
有機媒体で塩基モル量の存在下に処理する。処理時間は
選ばれた温度に依存する。室温で、あるいは加水分解を
促進するために高められた温度で、好ましくは液状加水
分解媒体の還流温度までの温度で処理することなるアシ
ルアミノ基によって置換されたアルキル基である本発明
による式(1)なる化合物を製造するために、式(Ia
) なるアミノアルキルピロールを反応性カルボン酸誘導体
−これは式(Vl) R’−COOH(Vl) (式中R5は上述の意味を有する。) なるカルボン酸から由来する−で又はアルカリシアナー
ト又は−チオシアナートで又は式(■)R’−NCZ
(■) (式中Zは酸素−又はイオウ−原子を、R’lはC−原
子数1〜7のアルキル基又はフェニル基−これは場合に
より上述の様に置換されている−を示す。) なるイソシアナート又はイソチオシアナートでアシル化
することができる。
化合物からアシル基を離脱して、対応する化合物(式中
Rが意味するアルキル基は第一アミノ基によって置換さ
れている。)を得ることができる。離脱を公知方法で加
水分解によって行う。更に化合物を水又は水を含有する
有機媒体で塩基モル量の存在下に処理する。処理時間は
選ばれた温度に依存する。室温で、あるいは加水分解を
促進するために高められた温度で、好ましくは液状加水
分解媒体の還流温度までの温度で処理することなるアシ
ルアミノ基によって置換されたアルキル基である本発明
による式(1)なる化合物を製造するために、式(Ia
) なるアミノアルキルピロールを反応性カルボン酸誘導体
−これは式(Vl) R’−COOH(Vl) (式中R5は上述の意味を有する。) なるカルボン酸から由来する−で又はアルカリシアナー
ト又は−チオシアナートで又は式(■)R’−NCZ
(■) (式中Zは酸素−又はイオウ−原子を、R’lはC−原
子数1〜7のアルキル基又はフェニル基−これは場合に
より上述の様に置換されている−を示す。) なるイソシアナート又はイソチオシアナートでアシル化
することができる。
反応性カルボン酸誘導体としてカルボン酸エステル、無
水カルボン酸、カルボン酸クロリド又はカルボン酸−こ
れはその場でたとえばジシクロへキシルカルボジイミド
(Houben Weyl B、 522)、オキザリ
ルクロリド(GB 2139−255) 、N、N−カ
ルボニ)L/ジイミダゾール(J、 Mad、 Che
m、1982 : 620゜合成1982.833 ;
Chew、 Pharm、 Bull、 32.50
44(1984) ; N、N’−カルボニルジアゾー
ル(Bull。
水カルボン酸、カルボン酸クロリド又はカルボン酸−こ
れはその場でたとえばジシクロへキシルカルボジイミド
(Houben Weyl B、 522)、オキザリ
ルクロリド(GB 2139−255) 、N、N−カ
ルボニ)L/ジイミダゾール(J、 Mad、 Che
m、1982 : 620゜合成1982.833 ;
Chew、 Pharm、 Bull、 32.50
44(1984) ; N、N’−カルボニルジアゾー
ル(Bull。
Chem、 Soc、 Jap、 57.3597(1
984));炭酸−ジー(2−ピリジル)−エステル(
Tetrahedron Lett、25+ 4943
(1983));クロルギ酸エステル(Tetrahe
dron Lett。
984));炭酸−ジー(2−ピリジル)−エステル(
Tetrahedron Lett、25+ 4943
(1983));クロルギ酸エステル(Tetrahe
dron Lett。
旦、 3365(1983)) ; ジホスホルテトラ
ヨーダイド(Chem、 Lett、1983.499
); ジアルキルジスルフィット(Indian J、
Chem、21.259(1982));無水メチル
エチルホスフィン酸で又はその他の反応性試剤で活性化
される−が適当である。
ヨーダイド(Chem、 Lett、1983.499
); ジアルキルジスルフィット(Indian J、
Chem、21.259(1982));無水メチル
エチルホスフィン酸で又はその他の反応性試剤で活性化
される−が適当である。
アシル化剤として式R’−NCO又はR’−NCSなる
イソシアネート又はイソチオシアネートを使用した場合
、Rが基−HN−C0−NH−R7又は−NH−C5−
NH−Il17によって置換されたアルキル基である本
発明によるピロール誘導体が得られる。−数式(Ia)
なる本発明による化合物とアルカリシアネート又は−チ
オシアネートとの反応は本発明による化合物(式中Rは
基−NH−CO−NH2又は−N)l−C3−NHzに
よって置換されたアルキル基である。)を生じる。
イソシアネート又はイソチオシアネートを使用した場合
、Rが基−HN−C0−NH−R7又は−NH−C5−
NH−Il17によって置換されたアルキル基である本
発明によるピロール誘導体が得られる。−数式(Ia)
なる本発明による化合物とアルカリシアネート又は−チ
オシアネートとの反応は本発明による化合物(式中Rは
基−NH−CO−NH2又は−N)l−C3−NHzに
よって置換されたアルキル基である。)を生じる。
反応を液相中で実施するのが好ましい。この場合不活性
溶剤の存在が有利である。
溶剤の存在が有利である。
対掌体不合カルボン酸誘導体又は−数式(Ia)なる本
発明による化合物を使用した場合、−数式(1)なる本
発明による化合物も対掌体不含化合物として得られる。
発明による化合物を使用した場合、−数式(1)なる本
発明による化合物も対掌体不含化合物として得られる。
−数式(1)なる本発明による化合物が塩基性残基を含
有する場合、これは無機−又は有機酸と酸付加塩を形成
する。この様な酸付加塩の形成のために無機−及び有機
酸が適する。適する酸はたとえば塩化水素、臭化水素、
ナフタリンジスルホン酸、特にナフタリン−1,5−ジ
スルホン酸、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒
石酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン
酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、
ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、スル
ファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アス
コルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタスルホ
ン酸、p−ドルオールスルホン酸、クエン酸、またはア
ジピン酸である。薬理学的に妥当な酸付加塩が好ましい
。酸付加塩を常法で好ましくは適する溶剤又は希釈剤中
で成分を混合することによって製造する。一般弐N)な
る化合物の合成に於て先ず酸付加塩は一連の後処理で生
じる。酸付加塩から一般式(I)なる遊離化合物を所望
の場合には公知の方法で、たとえば水中に溶解又は懸濁
化し、たとえば苛性ソーダ溶液を用いてアルカリ性にし
、次いで単離して得ることができる。
有する場合、これは無機−又は有機酸と酸付加塩を形成
する。この様な酸付加塩の形成のために無機−及び有機
酸が適する。適する酸はたとえば塩化水素、臭化水素、
ナフタリンジスルホン酸、特にナフタリン−1,5−ジ
スルホン酸、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒
石酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン
酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、
ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、スル
ファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アス
コルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタスルホ
ン酸、p−ドルオールスルホン酸、クエン酸、またはア
ジピン酸である。薬理学的に妥当な酸付加塩が好ましい
。酸付加塩を常法で好ましくは適する溶剤又は希釈剤中
で成分を混合することによって製造する。一般弐N)な
る化合物の合成に於て先ず酸付加塩は一連の後処理で生
じる。酸付加塩から一般式(I)なる遊離化合物を所望
の場合には公知の方法で、たとえば水中に溶解又は懸濁
化し、たとえば苛性ソーダ溶液を用いてアルカリ性にし
、次いで単離して得ることができる。
一般式(I)なる化合物(式中R″及び(又は)R4は
カルボキシル基を示す。)は塩の形で存在することもで
きる。ナトリウム−、カリウム−及びアンモニウム塩が
好ましく、これは酸の形態と適当な塩基との反応によっ
て得ることができる。−数式(1)なる化合物がカルボ
キシ基と共に遊離のアミン基も残基R中に含有する場合
、これは内部塩の形で存在することもできる。
カルボキシル基を示す。)は塩の形で存在することもで
きる。ナトリウム−、カリウム−及びアンモニウム塩が
好ましく、これは酸の形態と適当な塩基との反応によっ
て得ることができる。−数式(1)なる化合物がカルボ
キシ基と共に遊離のアミン基も残基R中に含有する場合
、これは内部塩の形で存在することもできる。
−C式(I)なる本発明による化合物及びその薬理学的
に妥当な酸付加塩は価値ある薬理学的性質を有する。こ
れは中枢作用があり、たとえばこれは脳代謝賦活作用を
示し、脳機能の疾病、たとえば脳機能不全、脳の老化現
象、記憶効率の低下の治療に使用される。これはアルツ
ハイマー患者又は多硬塞痴呆の場合あるいは学習効率の
低下に適用される。これは従来公知の同一の作用芳香の
化合物に比して著しく優れている。これは種々のテスト
、たとえばGibsen及び旧ess(J、 Neur
ochemistry 27. (1976)による
亜硝酸ナトリウム−低酸素下での残生期間の延長に於て
優れた効果を示す。この際試験動物を純粋な窒素を有す
る試験調製物で前投薬後呼吸させ、呼吸の開始と脳波計
の電気的中性状態との間の時間の延長並びに死亡率を測
定する。
に妥当な酸付加塩は価値ある薬理学的性質を有する。こ
れは中枢作用があり、たとえばこれは脳代謝賦活作用を
示し、脳機能の疾病、たとえば脳機能不全、脳の老化現
象、記憶効率の低下の治療に使用される。これはアルツ
ハイマー患者又は多硬塞痴呆の場合あるいは学習効率の
低下に適用される。これは従来公知の同一の作用芳香の
化合物に比して著しく優れている。これは種々のテスト
、たとえばGibsen及び旧ess(J、 Neur
ochemistry 27. (1976)による
亜硝酸ナトリウム−低酸素下での残生期間の延長に於て
優れた効果を示す。この際試験動物を純粋な窒素を有す
る試験調製物で前投薬後呼吸させ、呼吸の開始と脳波計
の電気的中性状態との間の時間の延長並びに死亡率を測
定する。
直接学習−及び記憶効率の検出を意図しているテスト、
たとえば公知の“回避−テストで本発明による生成物は
極めて良好である。
たとえば公知の“回避−テストで本発明による生成物は
極めて良好である。
前記の及び一連のその他のテスト、たとえばγ−プチロ
ラクトンーテストでの試験は、本発明による化合物が低
薬用量で僅かな毒性で驚くべきことに公知の調製物に於
てこの形状で存在しない特別に有効な効果側面を有する
ことを示す。
ラクトンーテストでの試験は、本発明による化合物が低
薬用量で僅かな毒性で驚くべきことに公知の調製物に於
てこの形状で存在しない特別に有効な効果側面を有する
ことを示す。
従って一般式(1)なる化合物及びその生理学的に相客
な塩は薬学の利得である。
な塩は薬学の利得である。
したがって本発明による一般式(1)なる化合物及び前
記化合物及びその薬学的に妥当な酸付加塩を人に薬剤と
して、たとえば脳機能の減退が原因となる疾病の克服及
び予防に及び脳の老化現象の治療及び予防に使用するこ
とができる。
記化合物及びその薬学的に妥当な酸付加塩を人に薬剤と
して、たとえば脳機能の減退が原因となる疾病の克服及
び予防に及び脳の老化現象の治療及び予防に使用するこ
とができる。
−数式(I)なる化合物及び前記化合物及びその薬理学
的に妥当な酸付加塩はしたがって、薬剤とじて単独で、
相互の混合物として又は薬学的調製物の形で投与するこ
とができる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し
、有効成分として少なくとも1個の一般式(I)なる化
合物もしくは前記化合物又はその酸付加塩の有効薬用量
を通常の薬学的に申し分のない担体及び添加物の他に含
有する。調製物は一般に治療に有効な化合物の約0.5
〜90重量パーセントを含有する。
的に妥当な酸付加塩はしたがって、薬剤とじて単独で、
相互の混合物として又は薬学的調製物の形で投与するこ
とができる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し
、有効成分として少なくとも1個の一般式(I)なる化
合物もしくは前記化合物又はその酸付加塩の有効薬用量
を通常の薬学的に申し分のない担体及び添加物の他に含
有する。調製物は一般に治療に有効な化合物の約0.5
〜90重量パーセントを含有する。
薬剤をたとえば火剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、顆粒
、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマル
ジョン又は懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与
することができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤
の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、又は
経皮にたとえば軟膏又はチンキの形で行うこともできる
。
、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマル
ジョン又は懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与
することができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤
の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、又は
経皮にたとえば軟膏又はチンキの形で行うこともできる
。
薬学的調製物の製造は公知の方法で行われる。
この場合薬学的に不活性な無機又は有機担体物質を使用
する。火剤、錠剤、糖衣光及び硬ゼラチンカプセルの製
造にあたりたとえば乳糖、トウモロコシでんぷん又はそ
の誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用
することができる。軟ゼラチンカプセル及び半割に対す
る担体物質は脂質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール
、天然又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造
に対する担体物質はたとえば水、ショ糖、転化糖、ブド
ウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に
対する担体物質はたとえば水、アルコール、グリセリン
、ポリオール、植物油等々が適当である。
する。火剤、錠剤、糖衣光及び硬ゼラチンカプセルの製
造にあたりたとえば乳糖、トウモロコシでんぷん又はそ
の誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用
することができる。軟ゼラチンカプセル及び半割に対す
る担体物質は脂質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール
、天然又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造
に対する担体物質はたとえば水、ショ糖、転化糖、ブド
ウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に
対する担体物質はたとえば水、アルコール、グリセリン
、ポリオール、植物油等々が適当である。
薬学的調製物は作用物質及び担体物質の他に更に転化物
質、たとえば充填物質、延伸剤、噴射剤、結合剤、滑剤
、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、
嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に溶剤
又は溶解媒体、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透
圧の変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有する
ことができる。この調製物は2−又は数種の式(1)な
る化合物及び(又は)その薬理学的に妥当な酸付加塩及
び更にその他の治療上有効な物質を含有することもでき
る。
質、たとえば充填物質、延伸剤、噴射剤、結合剤、滑剤
、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、
嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に溶剤
又は溶解媒体、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透
圧の変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有する
ことができる。この調製物は2−又は数種の式(1)な
る化合物及び(又は)その薬理学的に妥当な酸付加塩及
び更にその他の治療上有効な物質を含有することもでき
る。
この様なその他の治療上有効な物質はたとえば血流促進
剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、ニセルゴリン
、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステル、ピリジル
カルビノール、ベンジクラン、シンナリジン、ナフチド
ロフリル、ラウバシン及びビンカミン;筋変力作用陽性
化合物、たとえばジゴキシン、アセチルジゴキシン、メ
チルジゴキシン及びラナトーグリコシド;冠状動脈拡張
剤、たとえばカルボクロメン、ジピリダモール、ニフェ
ジピン及びベルヘキシリン;抗狭心生化合物、たとえば
イソソルビットジニトラート、イソソルビットモノニト
ラート、グリセロールニドラード、モルシドミン及びベ
ニラバミル;β−受容体遮断剤、たとえばプロプラノロ
ール、オキシブレノロール、アテノロール、メトプロロ
ール及びペンブトロールである。更にこの化合物はその
他の脳代謝賦活物質、たとえばピラセタム又は中枢神経
興奮薬、たとえばビルリンドール、スルビリフト等々と
組合せることができる。
剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、ニセルゴリン
、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステル、ピリジル
カルビノール、ベンジクラン、シンナリジン、ナフチド
ロフリル、ラウバシン及びビンカミン;筋変力作用陽性
化合物、たとえばジゴキシン、アセチルジゴキシン、メ
チルジゴキシン及びラナトーグリコシド;冠状動脈拡張
剤、たとえばカルボクロメン、ジピリダモール、ニフェ
ジピン及びベルヘキシリン;抗狭心生化合物、たとえば
イソソルビットジニトラート、イソソルビットモノニト
ラート、グリセロールニドラード、モルシドミン及びベ
ニラバミル;β−受容体遮断剤、たとえばプロプラノロ
ール、オキシブレノロール、アテノロール、メトプロロ
ール及びペンブトロールである。更にこの化合物はその
他の脳代謝賦活物質、たとえばピラセタム又は中枢神経
興奮薬、たとえばビルリンドール、スルビリフト等々と
組合せることができる。
投薬量は広い範囲内で変化することができ、夫々個々の
場合に個人の適用化に適合する。一般に経口投与で一日
投薬量約0.1〜IB/kg体重、好ましくは0.3〜
0.5mg/kg体重が有効な結果を生じるために適切
である。静脈内投与に於て一日投薬量は一般に約0.0
1〜0.3mg/kg体重、好ましくは0.05〜0.
1mg/kg体重である。−日没薬量は一般に特により
多くの量を適用する場合、数回、たとえば2.3又は4
回の投与に分ける。場合により各個の作用に応じて記載
された一日投薬量から上下にはずれることができる。薬
学的調製物は一般に投薬量あたり一般式(1)又は前記
化合物又は薬理学的に妥当な塩の有効物質を0.1〜5
0mg、好ましくは0.5〜10mgを含有する。
場合に個人の適用化に適合する。一般に経口投与で一日
投薬量約0.1〜IB/kg体重、好ましくは0.3〜
0.5mg/kg体重が有効な結果を生じるために適切
である。静脈内投与に於て一日投薬量は一般に約0.0
1〜0.3mg/kg体重、好ましくは0.05〜0.
1mg/kg体重である。−日没薬量は一般に特により
多くの量を適用する場合、数回、たとえば2.3又は4
回の投与に分ける。場合により各個の作用に応じて記載
された一日投薬量から上下にはずれることができる。薬
学的調製物は一般に投薬量あたり一般式(1)又は前記
化合物又は薬理学的に妥当な塩の有効物質を0.1〜5
0mg、好ましくは0.5〜10mgを含有する。
次の例1〜31は一般式(1)なる化合物の製造に関し
、例A−Hは一般式(I)なる化合物の調製物の製造に
関する。
、例A−Hは一般式(I)なる化合物の調製物の製造に
関する。
例1
l−(2−アセチルアミノエチル)−2,4−ジメチル
ピロール−3−カルボン酸メチルエステル アセト酢酸メチルエステル40.7g(0,35モル)
に徐々に(2−アセチルアミノエチル)−アミン71.
5g(0,70モル)を滴下する。次いでクロルアセト
ン32.4g(0,35モル)を滴下し、20時間還流
加熱する。
ピロール−3−カルボン酸メチルエステル アセト酢酸メチルエステル40.7g(0,35モル)
に徐々に(2−アセチルアミノエチル)−アミン71.
5g(0,70モル)を滴下する。次いでクロルアセト
ン32.4g(0,35モル)を滴下し、20時間還流
加熱する。
冷却の後、水を加え、メチレンクロリドで抽出し、蒸発
する。残留物を酢酸エチルエステルから(活性炭及びシ
リカゲルを介して濾過して)再結晶する。
する。残留物を酢酸エチルエステルから(活性炭及びシ
リカゲルを介して濾過して)再結晶する。
収!t: 37.Og(理論値の44%)融点: 1
30−132℃ 元素分析: C+zHtsNzOs (238,29)
計算値: C60,5H7,6N 11.8 020.
1測定値: C60,8H7,7N 11.9 019
.8例2 l−(2−アセチルアミノエチル)−2,4−ジメチル
ピロール−3−カルボン酸ベンジルエステル例1と同様
にクロルアセトン、2−アセチルアミノエチルアミン及
びアセト酢酸ベンジルエステルの反応によって得られる
。
30−132℃ 元素分析: C+zHtsNzOs (238,29)
計算値: C60,5H7,6N 11.8 020.
1測定値: C60,8H7,7N 11.9 019
.8例2 l−(2−アセチルアミノエチル)−2,4−ジメチル
ピロール−3−カルボン酸ベンジルエステル例1と同様
にクロルアセトン、2−アセチルアミノエチルアミン及
びアセト酢酸ベンジルエステルの反応によって得られる
。
融点: 115−117℃
例3
l−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチル
ピロール−3−カルボン酸ベンジルエステルアセトニル
アセト酢酸ベンジルエステル7.1g(0,029モル
)及び2−(アセチルアミノエチル)−アミン3.0g
(0,029モル)をイソプロパツール1001111
中で2時間還流加熱する。蒸発し、希塩酸中に取り、メ
チレンクロリドで抽出する。得られた油状物(8,3g
)をシリカゲルカラムを介してメチレンクロリドでクロ
マトグラフィー分離し、ジブチルエーテルから再結晶す
る。
ピロール−3−カルボン酸ベンジルエステルアセトニル
アセト酢酸ベンジルエステル7.1g(0,029モル
)及び2−(アセチルアミノエチル)−アミン3.0g
(0,029モル)をイソプロパツール1001111
中で2時間還流加熱する。蒸発し、希塩酸中に取り、メ
チレンクロリドで抽出する。得られた油状物(8,3g
)をシリカゲルカラムを介してメチレンクロリドでクロ
マトグラフィー分離し、ジブチルエーテルから再結晶す
る。
収量: 5.1g (理論値の56%)融点: 82−
84℃ 例4 l−(2−アセチルアミノエチル)−2,4,5−)ツ
メチルビロール−3−カルボン酸メチルエステルアセト
酢酸メチルエステルと3−クロル−2−ブタノン及び2
−アセチルアミノエチルアミンとを例1と同様に反応さ
せる。
84℃ 例4 l−(2−アセチルアミノエチル)−2,4,5−)ツ
メチルビロール−3−カルボン酸メチルエステルアセト
酢酸メチルエステルと3−クロル−2−ブタノン及び2
−アセチルアミノエチルアミンとを例1と同様に反応さ
せる。
融点: 163−165℃
例5
l−(2−アセチルアミノエチル)−2,4,5−トリ
メチルピロール−3−カルボン酸−t−ブチルエステル
アセト酢酸−t−ブチルエステルと2−クロル−2−ブ
タノール及び2−アセチルアミノエチルアミンとを例1
と同様に反応させる。
メチルピロール−3−カルボン酸−t−ブチルエステル
アセト酢酸−t−ブチルエステルと2−クロル−2−ブ
タノール及び2−アセチルアミノエチルアミンとを例1
と同様に反応させる。
融点: 159−160℃
例6
l−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチル
ピロール−3−カルボン酸 例3からの1−(2−アセチルアミノエチル)−2,5
ジメチルビロール−3−カルボン酸ベンジルエステル2
.4g(7,6a+mol)をエタノール200d中に
溶解し、10%Pd−炭0.5gの存在下に室温で水素
添加する。
ピロール−3−カルボン酸 例3からの1−(2−アセチルアミノエチル)−2,5
ジメチルビロール−3−カルボン酸ベンジルエステル2
.4g(7,6a+mol)をエタノール200d中に
溶解し、10%Pd−炭0.5gの存在下に室温で水素
添加する。
蒸発の後、得られた固体をメチレンクロリドと共に攪拌
し、吸引濾取する。
し、吸引濾取する。
融点: 223−224℃
例7
l−(2−アセチルアミノエチル)−2,4−ジメチル
ピロール−3−カルボン酸 例6と同様に1−(2−アセチルアミノエチル)−2゜
4−ジメチルピロール−3−カルボン酸ベンジルエステ
ル(例2)から対応する酸が得られる。
ピロール−3−カルボン酸 例6と同様に1−(2−アセチルアミノエチル)−2゜
4−ジメチルピロール−3−カルボン酸ベンジルエステ
ル(例2)から対応する酸が得られる。
融点: 165−167℃
前記方法に従って次の他の本発明による化合物を製造す
ることができる。
ることができる。
例8
l−(3−アセチルアミノプロピル)−2,5−ジメチ
ルピロール−3−カルボン酸メチルエステル。
ルピロール−3−カルボン酸メチルエステル。
例9
l−(4−アセチルアミノブチル)−2,5−ジメチル
ピロール−3−カルボン酸エチルエステル。
ピロール−3−カルボン酸エチルエステル。
例10
1−(2−プロピオニルアミノ−1−メチルメチル)−
ピロール−2−カルボン酸プロピルエステル。
ピロール−2−カルボン酸プロピルエステル。
例11
1−(2−ホルミルアミノエチル)−ピロール−3−カ
ルボン酸メチルエステル。
ルボン酸メチルエステル。
例12
1−(2−ベンゾイルアミノプロビニ)−2,5−ジメ
チルピロール−3−カルボン酸ベンジルエステル。
チルピロール−3−カルボン酸ベンジルエステル。
例13
1−(2−7セチルアミノエチル)−2,5−ジメチル
ピロール−3−アルデヒド5.2g(0,025モル)
、ヒドロキシルアミノヒドロクロリド1.75g (0
,025モル)及びピリジン1211t1(0,025
モル)をドルオール25−中で1.5時間還流加熱する
。蒸発後、水中に取り、メチレンクロリドで抽出し、ド
ルオールから再結晶する。
ピロール−3−アルデヒド5.2g(0,025モル)
、ヒドロキシルアミノヒドロクロリド1.75g (0
,025モル)及びピリジン1211t1(0,025
モル)をドルオール25−中で1.5時間還流加熱する
。蒸発後、水中に取り、メチレンクロリドで抽出し、ド
ルオールから再結晶する。
収1: 3.45g(理論値の67%)融点: 13
1−133℃ 元素分析: C,IH,SN、O(205,26)計算
値: C64,4H7,4N 7.8 020.5測定
値: C64,3H7,I N 8.0 020.5
前駆体が次の方法で得られる: 無水ジメチルホルムアミド13m(0,168モル)に
0℃で徐々にホスホルオキシクロリド15.5id(0
,166モル)を滴下する。15分10℃で攪拌し、1
.2−ジクロルエタン70−を加え、次いで1−(2−
アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチルピロール2
9.4g(0,163モル)と1.2−ジクロルエタン
25−を5℃で滴下する。6時間室温で攪拌し、酢酸ナ
トリウム79.5g(0,97モル)と水130−を加
え、15分還流加熱し、相分離し、有機相を蒸発する。
1−133℃ 元素分析: C,IH,SN、O(205,26)計算
値: C64,4H7,4N 7.8 020.5測定
値: C64,3H7,I N 8.0 020.5
前駆体が次の方法で得られる: 無水ジメチルホルムアミド13m(0,168モル)に
0℃で徐々にホスホルオキシクロリド15.5id(0
,166モル)を滴下する。15分10℃で攪拌し、1
.2−ジクロルエタン70−を加え、次いで1−(2−
アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチルピロール2
9.4g(0,163モル)と1.2−ジクロルエタン
25−を5℃で滴下する。6時間室温で攪拌し、酢酸ナ
トリウム79.5g(0,97モル)と水130−を加
え、15分還流加熱し、相分離し、有機相を蒸発する。
残留物をドルオールと煮沸し、沈殿した生成物を濾取し
、酢酸エステルから再結晶する。
、酢酸エステルから再結晶する。
例14
1−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチル
ピロール−3−イル−メチレン−マロン酸ジニトリル1
−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチルピ
ロール−3−アルデヒド(例13参照) (0,02モ
ル)及びマロン酸ジニトリル1.35g(0,02モル
)をエタノール40ad中に溶解する。1滴添加した後
、10%水酸化カリウム溶液を20時間室温で攪拌し、
濾過し、イソプロパツールから再結晶する。
ピロール−3−イル−メチレン−マロン酸ジニトリル1
−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチルピ
ロール−3−アルデヒド(例13参照) (0,02モ
ル)及びマロン酸ジニトリル1.35g(0,02モル
)をエタノール40ad中に溶解する。1滴添加した後
、10%水酸化カリウム溶液を20時間室温で攪拌し、
濾過し、イソプロパツールから再結晶する。
収1: 3.1g (理論値の60%)融点: 18
4−185℃ 元素分析: C14HI6N40 (256,3−1
)計算値: C65,6116,3N 21.9 06
.2測定値: C65,486,4N 21.7 06
.6例15 3−(1−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジ
メチルピロール−3−イル)−2−プロペン酸メチルエ
ステルマロン酸モノメチルエステル6.1g (0,0
5モル)をピリジン2〇−中に?容解する。1−(2−
アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチルピロール−
3−アルデヒド(例13参照) 10.4g(0,05
モル)及びピペリジン111tlの添加後、15時間還
流加熱する。更にマロン酸モノメチルエステル27gを
加えた後、24時間再度加熱し、蒸発し、水中に取り、
メチレンクロリドで抽出し、メチレンクロリド相を希酸
及び苛性アルカリ溶液で洗滌し、蒸発する。展開剤とし
てメチレンクロリド:メタノール=98:2でカラムク
ロマトグラフィー分離した後、生成物7.5gが得られ
る。これは酢酸エチルエステルから再結晶することがで
きる。
4−185℃ 元素分析: C14HI6N40 (256,3−1
)計算値: C65,6116,3N 21.9 06
.2測定値: C65,486,4N 21.7 06
.6例15 3−(1−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジ
メチルピロール−3−イル)−2−プロペン酸メチルエ
ステルマロン酸モノメチルエステル6.1g (0,0
5モル)をピリジン2〇−中に?容解する。1−(2−
アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチルピロール−
3−アルデヒド(例13参照) 10.4g(0,05
モル)及びピペリジン111tlの添加後、15時間還
流加熱する。更にマロン酸モノメチルエステル27gを
加えた後、24時間再度加熱し、蒸発し、水中に取り、
メチレンクロリドで抽出し、メチレンクロリド相を希酸
及び苛性アルカリ溶液で洗滌し、蒸発する。展開剤とし
てメチレンクロリド:メタノール=98:2でカラムク
ロマトグラフィー分離した後、生成物7.5gが得られ
る。これは酢酸エチルエステルから再結晶することがで
きる。
収量: 6.5g (理論値の49%)融点: 14
4−145℃ 元素分析: C+Jz。N!03 (264,32)計
算値: C63,6H7,6N 10.6 018.2
測定値: C63,9H7,I N 10.3 01
8.4例16 1−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチル
ピロール−3,4−ジカルボン酸ジニトリル1−(2−
アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチルピロール9
.0g (0,05モル)をアセトニトリル50−中に
溶解する。アセトニトリル15M1とクロルスルホニル
イソシアネー)10.5d (0,12モル)を−10
℃で滴下した後、12時間室温で後攪拌し、0℃でジメ
チルホルムアミド4.21dを滴下する。50℃で1時
間後、氷上に注ぎ、メチレンクロリドで抽出し、蒸発し
、短いシリカゲルカラムでクロマトグラフィー分離する
。
4−145℃ 元素分析: C+Jz。N!03 (264,32)計
算値: C63,6H7,6N 10.6 018.2
測定値: C63,9H7,I N 10.3 01
8.4例16 1−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチル
ピロール−3,4−ジカルボン酸ジニトリル1−(2−
アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチルピロール9
.0g (0,05モル)をアセトニトリル50−中に
溶解する。アセトニトリル15M1とクロルスルホニル
イソシアネー)10.5d (0,12モル)を−10
℃で滴下した後、12時間室温で後攪拌し、0℃でジメ
チルホルムアミド4.21dを滴下する。50℃で1時
間後、氷上に注ぎ、メチレンクロリドで抽出し、蒸発し
、短いシリカゲルカラムでクロマトグラフィー分離する
。
収量: 2.3g (理論値の20%)融点: 19
7−199℃ 元素分析: C+zH+J#O(230,27)計算値
: C62,6H6,I N 24,3 06.9測
定値: C62,6H6,3N 24.1 07.5例
17 3−(1−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジ
メチルピロール−3−イル)−2−プロペンアルデヒド
1−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチル
ピロール16.2g(0,09モル)及び3−ジメチル
アミノアクロレインLog (0,1モル)を1.2−
ジクルエタン80d中に溶解する。−10℃でホスホル
オキシクロリド911rl(0,098モル)を滴下す
る。20分後、酢酸ナトリウム41g (0,5モル)
と水150−を加え、18時間室温で攪拌し、2時間7
0℃で加熱し、相分離し、有機相をシリカゲルカラムで
クロマトグラフィー分離し、生成物をイソプロパツール
から再結晶する。
7−199℃ 元素分析: C+zH+J#O(230,27)計算値
: C62,6H6,I N 24,3 06.9測
定値: C62,6H6,3N 24.1 07.5例
17 3−(1−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジ
メチルピロール−3−イル)−2−プロペンアルデヒド
1−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチル
ピロール16.2g(0,09モル)及び3−ジメチル
アミノアクロレインLog (0,1モル)を1.2−
ジクルエタン80d中に溶解する。−10℃でホスホル
オキシクロリド911rl(0,098モル)を滴下す
る。20分後、酢酸ナトリウム41g (0,5モル)
と水150−を加え、18時間室温で攪拌し、2時間7
0℃で加熱し、相分離し、有機相をシリカゲルカラムで
クロマトグラフィー分離し、生成物をイソプロパツール
から再結晶する。
収量: 2.3g (理論値の11%)融点: 18
6−187℃ 元素分析: C+J+5NzO□(234,30)計算
値: C66,6H7,7N 12.0 013.7測
定値: C66,4H7,8N 11.7 013.8
例18 1−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチル
−3−ニトロピロール 1−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチル
ピロール18.0g (0,1モル)を−10℃で濃硫
酸54w1中に加え、この際温度は9℃に上昇する。5
分間後攪拌した後、約5℃で亜硝酸カリウム10.9g
(0,11モル)を加える。30分間再攪拌した後、氷
300g上に注ぎ、メチレンクロリドで抽出し、蒸発し
、短いシリカゲルカラムを介してクロマトグラフィー分
離する。
6−187℃ 元素分析: C+J+5NzO□(234,30)計算
値: C66,6H7,7N 12.0 013.7測
定値: C66,4H7,8N 11.7 013.8
例18 1−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチル
−3−ニトロピロール 1−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチル
ピロール18.0g (0,1モル)を−10℃で濃硫
酸54w1中に加え、この際温度は9℃に上昇する。5
分間後攪拌した後、約5℃で亜硝酸カリウム10.9g
(0,11モル)を加える。30分間再攪拌した後、氷
300g上に注ぎ、メチレンクロリドで抽出し、蒸発し
、短いシリカゲルカラムを介してクロマトグラフィー分
離する。
収量: 4.3g (理論値の19%)融点: 15
5−157℃ 元素分析二01゜)IISN3(h (225,25)
計算値: C53,3H6,7N 18.7 021.
3測定値: C53,786,5N 19.0 021
.3例19 1−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチル
−3−トリフルオルアセチルピロール トルオール10d中の無水トリフルオル酢酸7m!(0
,05モル)にドルオール60+d中の1−(2−アセ
チルアミノエチル)−2,5−ジメチルピロール8.1
g(0,045モル)を−5℃で滴下する。室温で20
時間後、炭酸水素ナトリウム溶液で加水分解し、吸引濾
取し、リグロインから再結晶する。
5−157℃ 元素分析二01゜)IISN3(h (225,25)
計算値: C53,3H6,7N 18.7 021.
3測定値: C53,786,5N 19.0 021
.3例19 1−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチル
−3−トリフルオルアセチルピロール トルオール10d中の無水トリフルオル酢酸7m!(0
,05モル)にドルオール60+d中の1−(2−アセ
チルアミノエチル)−2,5−ジメチルピロール8.1
g(0,045モル)を−5℃で滴下する。室温で20
時間後、炭酸水素ナトリウム溶液で加水分解し、吸引濾
取し、リグロインから再結晶する。
収量: 6.8g (理論値の55%)融点: 12
8−130℃ 元素分析: C+oH+5NzO□pz (276,2
6)計算値: C52,2H5,5N 10.I F
20.6測定値: C51,985,3N 9.9
F 21.0例20 3−アセチル−1−(2−アセチルアミノエチル)−2
,5−ジメチルピロール 無水塩化亜鉛13.7g (0,1モル)をエーテル1
0〇−中に溶解し、1−(2−アセチルアミノエチル)
−2,5−ジメチルピロール18.0g (0,1モル
)、無水酢酸9.51R1(0,1モル)及びエーテル
50−に加える。
8−130℃ 元素分析: C+oH+5NzO□pz (276,2
6)計算値: C52,2H5,5N 10.I F
20.6測定値: C51,985,3N 9.9
F 21.0例20 3−アセチル−1−(2−アセチルアミノエチル)−2
,5−ジメチルピロール 無水塩化亜鉛13.7g (0,1モル)をエーテル1
0〇−中に溶解し、1−(2−アセチルアミノエチル)
−2,5−ジメチルピロール18.0g (0,1モル
)、無水酢酸9.51R1(0,1モル)及びエーテル
50−に加える。
室温で1時間後、エチレングリコールジメチルエーテル
50−を加え、20時間攪拌する。加水分解後、有機相
を蒸発し、クロマトグラフィー分離し、酢酸エチルエス
テルから再結晶する。
50−を加え、20時間攪拌する。加水分解後、有機相
を蒸発し、クロマトグラフィー分離し、酢酸エチルエス
テルから再結晶する。
収量: 4.5g (理論値の20%)融点: 13
6−138℃ 元素骨Fr:c+□H111N20□(222,29)
計算値: C64,8)18.2 N 12.6 0
14.4測定値: C65,OH8,ON 12.5
014.5例21 1−(2−アセチルアミノエチル)−3−ベンゾイル−
2,5−ジメチル−ピロール 無水酢酸の代りに無水安息香酸を用いて例20と同様に
行う。
6−138℃ 元素骨Fr:c+□H111N20□(222,29)
計算値: C64,8)18.2 N 12.6 0
14.4測定値: C65,OH8,ON 12.5
014.5例21 1−(2−アセチルアミノエチル)−3−ベンゾイル−
2,5−ジメチル−ピロール 無水酢酸の代りに無水安息香酸を用いて例20と同様に
行う。
融点: 152−154℃
例22
1−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチル
−3(2−ピロールカルボニル)−ピロール例20と同
様にピロール−2−カルボン酸クロリドでアシル化する
。
−3(2−ピロールカルボニル)−ピロール例20と同
様にピロール−2−カルボン酸クロリドでアシル化する
。
融点: 169−171℃
例23
メチルスルフィニルクロリド19.7g (0,2モル
)をメチレンクロリド50〇−中に溶解する。0℃で1
−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチルピ
ロール36.0g (0,2モル)、トリエチルアミン
27.6w11(0,2モル)及びメチレンクロリド5
00 N1を滴下し、45分間O℃で攪拌し、水性炭酸
水素ナトリウム溶液に注ぐ。有機相を吸引濾取し、除去
する。水相を蒸発し、残留物をイソプロパツールと共に
煮沸し、蒸発後クロマトグラフィー分離する。
)をメチレンクロリド50〇−中に溶解する。0℃で1
−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチルピ
ロール36.0g (0,2モル)、トリエチルアミン
27.6w11(0,2モル)及びメチレンクロリド5
00 N1を滴下し、45分間O℃で攪拌し、水性炭酸
水素ナトリウム溶液に注ぐ。有機相を吸引濾取し、除去
する。水相を蒸発し、残留物をイソプロパツールと共に
煮沸し、蒸発後クロマトグラフィー分離する。
収量: 9.4g (理論値の19%)融点: 11
3−115℃ 元素分析: CzH+Jz(hS (242,34)
計算値: C54,5H7,5N 11.6 013.
2測定値: C54,7II 7.2 N 11.5
013.3上記例と同様に他の本発明による化合物を
製造することができる、たとえば: 例24 1−(3−アセチルアミノプロピル)−2,5−ジメチ
ルピロール−3−カルボン酸ベンジルエステル融点:
75−76 例25 1−(2−ブチリルアミノエチル)−2,5−ジメチル
ピロ−ルー3−カルボン酸ベンジルエステル融点: 9
2−93℃ 例26 2.5−ジメチル−1−(2−(2−オキソ−ピロリジ
ン−1−イル)−エチル)−ピロール−3−カルボン酸
ニトリル例27 1−(2−ホルミルアミノエチル)−2,5−ジエチル
−3−フェニルスルホニル−ピロール 例28 1−(4−アミノカルボニルアミノ−ブチル)−2,5
−ジメチルピロール−3−カルボン5g−t−ブチルエ
ステル 例29 1−(2−(5−オキソ−パーヒドロ−1,4−チアゼ
ピン−3−カルボニル)−アミノ)−エチル−2−プロ
ピル−ピロール−5−カルボン酸ニトリル 例30 1−(2−(3,4−ジメトキシベンゾイルアミノ)−
エチル)−2+5−ジメチルピロール−3−カルボン酸
エチルエステル 例31 1−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチル
ピロール−3−カルボン酸アミド 融点: 180−182℃ 例32 1−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチル
ピロール−3−カルボン酸−t−ブチルエステル融点:
124−125℃ 例33 2.5−ジメチル−1−(2−(2−オキソピロリジン
−1−イル)−エチル)−ピロール−3−カルボン酸融
点: 199−201℃ 例34 1−(2−アミノエチル)−2,5−ジメチルピロール
−3カルボン酸 融点: 195−196℃ 例35 1−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル)
2.5−ジメチルピロール−3−カルボン酸ベンジルエ
ステル 融点: 96−98℃ 例36 1− (2−n−ブチリルアミノ−エチル)−2,5−
ジメチルピロール−3−カルボン酸 融点:170−・171℃ 例37 1−(3−アセチルアミノプロピル)−2,5−ジメチ
ルピロール−3−カルボン酸 融点: 175−176℃ 例38 1−(3−アセチルアミノプロピル)−2,5−ジメチ
ルピロール−3−カルボン酸アミド 融点: 162−165℃ 例A 311Ilあたり有効物質3mgを有するエマルジョン
は次の処方によって製造することができる:有効物it
0.06g中性油
適宜ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース 0.6gポリオキシエチレンス
テアラート 適宜純粋グリセリン 芳香物質 水(脱塩された又は蒸留された) 例B 次の組成に従って錠剤を製造する 有効物質 ラクトース トウモロコシでんぷん 可溶性でんぷん ステアリン酸マグネシウム 0.2〜2g 適宜 全量 10〇− ことができる: mg 0 mg 0 mg mg −」」L 00 mg 例C 1カプセルあたり有効物’It5mgを有する軟ゼラチ
ンカプセルの製造にあたり次の組成が適当である: 有効物質 5 mgココ
ヤシ油かち成るトリグリセリド の混合物 150 mgカ
プセル内容1 155 mg例D 糖衣丸の製造に対して次の組成が適当である。
3−115℃ 元素分析: CzH+Jz(hS (242,34)
計算値: C54,5H7,5N 11.6 013.
2測定値: C54,7II 7.2 N 11.5
013.3上記例と同様に他の本発明による化合物を
製造することができる、たとえば: 例24 1−(3−アセチルアミノプロピル)−2,5−ジメチ
ルピロール−3−カルボン酸ベンジルエステル融点:
75−76 例25 1−(2−ブチリルアミノエチル)−2,5−ジメチル
ピロ−ルー3−カルボン酸ベンジルエステル融点: 9
2−93℃ 例26 2.5−ジメチル−1−(2−(2−オキソ−ピロリジ
ン−1−イル)−エチル)−ピロール−3−カルボン酸
ニトリル例27 1−(2−ホルミルアミノエチル)−2,5−ジエチル
−3−フェニルスルホニル−ピロール 例28 1−(4−アミノカルボニルアミノ−ブチル)−2,5
−ジメチルピロール−3−カルボン5g−t−ブチルエ
ステル 例29 1−(2−(5−オキソ−パーヒドロ−1,4−チアゼ
ピン−3−カルボニル)−アミノ)−エチル−2−プロ
ピル−ピロール−5−カルボン酸ニトリル 例30 1−(2−(3,4−ジメトキシベンゾイルアミノ)−
エチル)−2+5−ジメチルピロール−3−カルボン酸
エチルエステル 例31 1−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチル
ピロール−3−カルボン酸アミド 融点: 180−182℃ 例32 1−(2−アセチルアミノエチル)−2,5−ジメチル
ピロール−3−カルボン酸−t−ブチルエステル融点:
124−125℃ 例33 2.5−ジメチル−1−(2−(2−オキソピロリジン
−1−イル)−エチル)−ピロール−3−カルボン酸融
点: 199−201℃ 例34 1−(2−アミノエチル)−2,5−ジメチルピロール
−3カルボン酸 融点: 195−196℃ 例35 1−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル)
2.5−ジメチルピロール−3−カルボン酸ベンジルエ
ステル 融点: 96−98℃ 例36 1− (2−n−ブチリルアミノ−エチル)−2,5−
ジメチルピロール−3−カルボン酸 融点:170−・171℃ 例37 1−(3−アセチルアミノプロピル)−2,5−ジメチ
ルピロール−3−カルボン酸 融点: 175−176℃ 例38 1−(3−アセチルアミノプロピル)−2,5−ジメチ
ルピロール−3−カルボン酸アミド 融点: 162−165℃ 例A 311Ilあたり有効物質3mgを有するエマルジョン
は次の処方によって製造することができる:有効物it
0.06g中性油
適宜ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース 0.6gポリオキシエチレンス
テアラート 適宜純粋グリセリン 芳香物質 水(脱塩された又は蒸留された) 例B 次の組成に従って錠剤を製造する 有効物質 ラクトース トウモロコシでんぷん 可溶性でんぷん ステアリン酸マグネシウム 0.2〜2g 適宜 全量 10〇− ことができる: mg 0 mg 0 mg mg −」」L 00 mg 例C 1カプセルあたり有効物’It5mgを有する軟ゼラチ
ンカプセルの製造にあたり次の組成が適当である: 有効物質 5 mgココ
ヤシ油かち成るトリグリセリド の混合物 150 mgカ
プセル内容1 155 mg例D 糖衣丸の製造に対して次の組成が適当である。
有効物質 3 rsg
トウモロコシでんぷん 100 ta
gラクトース 55 mg
第ユニリン酸カルシウム 30 ta
g可溶性でんぷん 3 mgス
テアリン酸マグネシウム 5 Bコロイ
ドケイ酸 −n00 mg 例E 本発明による有効物質及びその他の治療上有効な物質を
含有する糖衣丸: 有効物質 6 mgプロ
プラノロール 40 mg乳tJ
!! 90+wg
トウモロコシでんぷん 90 rag
第ニリン酸カルシウム 34 +mg
可溶性でんぷん 31I1g
ステアリン酸マグネシウム 3 tag
コロイドケイ酸 −n70 mg 薬理学滴試験でたとえば次の結果が得られる:“マウス
に於ける亜硝酸低酸素症” このテストに於てGibsen及びBiassの方法(
J、 Neurochem、 27.37(1976)
)の方法に従ってマウスにNaN0 (175mg/k
g、皮下注射)を投与して脳の低酸素症を生じせしめる
。これは動物の多くの行動異常を導く。回転棒の保持能
力がテスト物質の前投与によって影響をうけるかどうか
を測定する。その結果を次表1に示す。
トウモロコシでんぷん 100 ta
gラクトース 55 mg
第ユニリン酸カルシウム 30 ta
g可溶性でんぷん 3 mgス
テアリン酸マグネシウム 5 Bコロイ
ドケイ酸 −n00 mg 例E 本発明による有効物質及びその他の治療上有効な物質を
含有する糖衣丸: 有効物質 6 mgプロ
プラノロール 40 mg乳tJ
!! 90+wg
トウモロコシでんぷん 90 rag
第ニリン酸カルシウム 34 +mg
可溶性でんぷん 31I1g
ステアリン酸マグネシウム 3 tag
コロイドケイ酸 −n70 mg 薬理学滴試験でたとえば次の結果が得られる:“マウス
に於ける亜硝酸低酸素症” このテストに於てGibsen及びBiassの方法(
J、 Neurochem、 27.37(1976)
)の方法に従ってマウスにNaN0 (175mg/k
g、皮下注射)を投与して脳の低酸素症を生じせしめる
。これは動物の多くの行動異常を導く。回転棒の保持能
力がテスト物質の前投与によって影響をうけるかどうか
を測定する。その結果を次表1に示す。
NaN0t 175ag/kg (皮下注射)の投与及
び−数式(Iなる化合物の前投薬後の保持能力阻害の逆
百分率)例による 投薬量 低酸素症
−一般式(I) B/kg 効果の
なる ム (口 ) 1 0.3 (腹腔内投与)61投薬量 mg/kg (口 ) 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 低酸素症− 効果の 表1(続き) 例による 投薬量 一般式(1) mg/kg なる 八 (経口 ) 比較 ピラセタム 1019 低酸素症− 効果の “受動滴回避” テスト装置は暗部に電化可能な格子底部を有する明−暗
一箱である。
び−数式(Iなる化合物の前投薬後の保持能力阻害の逆
百分率)例による 投薬量 低酸素症
−一般式(I) B/kg 効果の
なる ム (口 ) 1 0.3 (腹腔内投与)61投薬量 mg/kg (口 ) 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 低酸素症− 効果の 表1(続き) 例による 投薬量 一般式(1) mg/kg なる 八 (経口 ) 比較 ピラセタム 1019 低酸素症− 効果の “受動滴回避” テスト装置は暗部に電化可能な格子底部を有する明−暗
一箱である。
コントロール及び調剤−注射液の投与55分後に未熟な
雄マウスをスコポラミンヒドロプロミド(3mg/kg
腹腔内)で処理する。5分後マウスを箱の明部に置(。
雄マウスをスコポラミンヒドロプロミド(3mg/kg
腹腔内)で処理する。5分後マウスを箱の明部に置(。
箱の暗部に移し変えた後、マウスは不愉快な電気的ショ
ックを足に受ける。24時間後、夫々のマウスをもう一
度テスト装置の明部中に置き、滞留時間を測定する (
最高180秒)、調製物の有効な投薬量及びスコポラミ
ンで処理された動物は長い滞留時間を示す。これとは逆
にスコポラミンで処理されていない動物並びにコントロ
ール注射液及びスコポラミンで処理された動物は短い滞
留時間を示す。その際本発明による化合物を3〜30m
g/kg(経口投与)の投薬量で投与する。
ックを足に受ける。24時間後、夫々のマウスをもう一
度テスト装置の明部中に置き、滞留時間を測定する (
最高180秒)、調製物の有効な投薬量及びスコポラミ
ンで処理された動物は長い滞留時間を示す。これとは逆
にスコポラミンで処理されていない動物並びにコントロ
ール注射液及びスコポラミンで処理された動物は短い滞
留時間を示す。その際本発明による化合物を3〜30m
g/kg(経口投与)の投薬量で投与する。
その結果を次表2に記載する。このテストで公知の化合
物ピラセタムは60B/kg(経口投与)の投薬量で1
00%の現象率を生じる(30mg/kg経口投与、1
8%)。
物ピラセタムは60B/kg(経口投与)の投薬量で1
00%の現象率を生じる(30mg/kg経口投与、1
8%)。
一表一
スコポラミンで誘引された健忘症の現象率(受動溝回避
テスト空間の暗部へ出現するまでの延長時間で認められ
る)。
テスト空間の暗部へ出現するまでの延長時間で認められ
る)。
例による 投薬量 減少率−数式(
I) (a+g/kg)なる A
口 No、 1 10 39表
(続き) 例による 投薬量 一般式(1) (mg/kg)なる 八
口 6 11(腹腔内投与)282ビタセタム(比
較) 30 18減少率 例F 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有する糖衣丸: 有効物質 5僧gビルリ
ンドール 5 mg乳13
60 mgトウモ
ロコシでんぷん 90 mg第ユニリ
ン酸カルシウム 30 mgg溶性でん
ぷん 3 mgステアリン酸マ
グネシウム 3 tagコロイドケイ酸
−n00 mg 例G 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有するカプセル: 有効物質 5 mgニセ
ルゴリン 5 mgトウモ
ロコシでんぷん 」胆」Li2S mg 例H 1+dあたり有効物質1+agを有する注射用溶液は次
の処方によって製造することができる:有効物質
1.0 mgポリエチレングリ
コール400 0.3 mgg化ナトリウム
2.7 mg注射用水で1M
1となす
I) (a+g/kg)なる A
口 No、 1 10 39表
(続き) 例による 投薬量 一般式(1) (mg/kg)なる 八
口 6 11(腹腔内投与)282ビタセタム(比
較) 30 18減少率 例F 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有する糖衣丸: 有効物質 5僧gビルリ
ンドール 5 mg乳13
60 mgトウモ
ロコシでんぷん 90 mg第ユニリ
ン酸カルシウム 30 mgg溶性でん
ぷん 3 mgステアリン酸マ
グネシウム 3 tagコロイドケイ酸
−n00 mg 例G 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有するカプセル: 有効物質 5 mgニセ
ルゴリン 5 mgトウモ
ロコシでんぷん 」胆」Li2S mg 例H 1+dあたり有効物質1+agを有する注射用溶液は次
の処方によって製造することができる:有効物質
1.0 mgポリエチレングリ
コール400 0.3 mgg化ナトリウム
2.7 mg注射用水で1M
1となす
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中 Rはアルキル基であり、これは−NH_2、式(II)▲
数式、化学式、表等があります▼ なるアシルアミノ基によって置換されている、R^1及
びR^2は相互に無関係に水素原子又はC−原子数1〜
4のアルキル基を示し、 R^3は水素原子、C−原子数1〜4のアルキル基又は
カルボン酸基を示し、 R^4はカルボン酸基、ニトロ基、C−原子数1〜4の
アルキルスルフィニル基、場合により 置換されたフェニルスルフィニル基、C−原子数1〜4
のアルキルスルホニル基、場合 により置換されたフェニルスルホニル基、 アルキル部分がC−原子数1〜6のアルキルカルボニル
基、トリフルオルメチルカルボ ニル基、場合により置換されたフェニルカ ルボニル基、ジシアンメチレン基、ホルミ ルビニル基、アルコキシ部分がC−原子数1〜6のアル
コキシカルボニルビニル基又は カルボニル基−これは場合により置換され たN、O、Sの群より選ばれたヘテロ原子1又は2個を
有する脂肪族又は芳香族ヘテロ5−又は7−員環によっ
て置換されている−を示し、 R^5は水素原子、場合により置換されたアルキル基、
C−原子数5〜7のシクロアルキル基、場合により置換
されたフェニル基、場合に より置換されたN、O、Sより成る群より選ばれたヘテ
ロ原子1又は2個を有する脂肪族 又は芳香族ヘテロ5−又は7−員環、C−原子数1〜5
のアルキルアミノ基又は場合により 置換されたフェニルアミノ基を示し、 R^6は水素原子又はC−原子数1〜4のアルキル基を
示し、この際R^5及びR^6は▲数式、化学式、表等
があります▼基と一緒になって環を形成することもでき
、Xは酸素原子又はイオウ原子を示す。) なるピロール誘導体並びにその製造可能な薬学的に妥当
な塩又は酸付加塩。 2)R^1、R^2又はR^3が意味するアルキル基は
メチル基である請求項1記載のピロール誘導体。 3)R^3又はR^4が意味するカルボン酸基はアミド
、たとえば非置換アミド、アルキル基あたりC−原子数
1〜3のモノ−又はジアルキルアミド、エステル、たと
えばアルキル基あたりC−原子数1〜4のアルキルエス
テル基又はベンジルエステル基、ニトリル基又はカルボ
キシ基それ自体を示す請求項1又は2記載のピロール誘
導体。 4)場合により置換された脂肪族又は芳香族ヘテロ5−
又は7−員環はピロール、ピロリジン、イミダゾール、
チアゾール、チアゾリジン又はパーヒドロチアゼピンか
ら由来する請求項1ないし3のいずれかに記載したピロ
ール誘導体。 5)R^4が意味するフェニルスルフィニル−、フェニ
ルスルホニル−、フェニルカルボニル基又はR^4が意
味するフェニル−又はフエニルアミノ−基及び置換基と
してR^5が意味するアルキル基と結合するフェノキシ
基は核それ自体に3個までの置換基、すなわちアミノ基
、C−原子数1〜4、好ましくは1又は2のモノアルキ
ルアミノ基、全体でC−原子数2〜6、好ましくは2〜
4のジアルキルアミノ基、C−原子数1〜6、好ましく
は1又は2のアルカノイルアミノ基、C−原子数1〜4
、好ましくは1又は2のアルキル基、C−原子数1〜4
、好ましくは1又は2のアルコキシ基、ハロゲン原子、
好ましくはフルオル−、クロル−又はブロム原子、特に
フルオル−又はクロル原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、
シアン基、カルボキシ基又はアルコキシ基がC−原子数
1〜4、好ましくは1又は2のアルコキシカルボニル基
を、場合により核の第二置換基として上記アルキル−又
はアルコキシ基の1つ又は上記ハロゲンの1つ及び場合
により第三置換基として上記アルキル−又はアルコキシ
基の1つを有することができる請求項1ないし4のいず
れかに記載したピロール誘導体。 6)一般式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中R、R^1、R^2及びR^3は請求項1に記載
した意味を有する。) なるピロールを求電子置換によって残基R^4を環中に
導入する試剤と反応させることを特徴とする一般式(
I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中R、R^1、R^2及びR^3は請求項1に記載
した意味を有する。) なるピロール誘導体あるいは薬学的に妥当な塩又は酸付
加塩の製造方法。 7)対応するアルデヒド誘導体とマロン酸ジニトリル又
はマロン酸エステルとを又はウィッチヒ反応で又はヒド
ロキシルアミンとを引き続きの水離脱と共に反応させる
ことを特徴とする、一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中R、R^1、R^2及びR^3は請求項1に記載
した意味を有し、R^4はジシアンメチレン基、アルコ
キシカルボニルビニル基又はニトリル基を示す。) なるピロール誘導体あるいはその薬学的に妥当な塩又は
酸付加塩の製造方法。 8)一般式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (式中Yは残基R^1、R^2、R^3及びR^4を所
望される最終生成物に従って示す。) なる脂肪族1,4−ジカルボニル化合物と一般式(IV) H_2N−R(IV) (式中Rは請求項1に記載した意味を有する。)なるア
ミンとを反応させることを特徴とする、一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中R、R^1、R^2、R^3及びR^4は請求項
1に記載した意味を有する。) なるピロール誘導体あるいはその薬学的に妥当な塩又は
酸付加塩の製造方法。 9)請求項1に記載した一般式( I )なるピロール誘
導体あるいはその製造可能な薬学的に妥当な塩又は酸付
加塩を脳機能の減退が原因となる疾病の克服及び予防用
あるいは脳の老化現象の治療用薬剤を製造するために使
用する方法。 10)請求項1に記載した一般式( I )なるピロール
誘導体あるいはその製造可能な薬学的に妥当な塩又は酸
付加塩と薬学的に妥当な添加物及び場合により更にその
他の薬学的有効物質1又は数種を含有する薬学的調製物
。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3820190.9 | 1988-06-14 | ||
DE3820190A DE3820190A1 (de) | 1988-06-14 | 1988-06-14 | Pyrrolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als pharmazeutische wirkstoffe |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0236167A true JPH0236167A (ja) | 1990-02-06 |
Family
ID=6356500
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1148536A Pending JPH0236167A (ja) | 1988-06-14 | 1989-06-13 | ピロール誘導体、その製造方法及びそれを薬学的有効物質として使用する方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4966901A (ja) |
EP (1) | EP0346683A1 (ja) |
JP (1) | JPH0236167A (ja) |
KR (1) | KR910000637A (ja) |
DE (1) | DE3820190A1 (ja) |
DK (1) | DK261689A (ja) |
HU (1) | HU206675B (ja) |
PT (1) | PT90841B (ja) |
ZA (1) | ZA894422B (ja) |
Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
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CA2106762C (en) * | 1991-04-19 | 2000-10-10 | Donald J. Kyle | Bradykinin antagonist peptides |
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WO2009121033A2 (en) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | University Of Southern California | Substituted nitrogen heterocycles and synthesis and uses thereof |
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GB1064293A (en) * | 1963-07-15 | 1967-04-05 | Bellon Labor Sa Roger | Substituted 2-pyrrylketones |
DE3527791A1 (de) * | 1985-08-02 | 1987-02-12 | Cassella Ag | 2,5-dimethylpyrrolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung |
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1988
- 1988-06-14 DE DE3820190A patent/DE3820190A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-05-23 US US07/355,993 patent/US4966901A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-29 DK DK261689A patent/DK261689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-05-31 EP EP89109808A patent/EP0346683A1/de not_active Withdrawn
- 1989-06-12 ZA ZA894422A patent/ZA894422B/xx unknown
- 1989-06-13 KR KR1019890008083A patent/KR910000637A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-06-13 JP JP1148536A patent/JPH0236167A/ja active Pending
- 1989-06-13 HU HU893065A patent/HU206675B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-06-14 PT PT90841A patent/PT90841B/pt not_active IP Right Cessation
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