JPS63301857A - 含硫アミン−脂肪酸のアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、含硫アミンと不飽和脂肪酸のアミド誘導体に
関する。

〔従来の技術〕

人血清１ｇＧのアルキル化Ｈ１Ｎ、Ｌｔｉには共に強い
抗消化晶系潰瘍活性と抗炎症活性が認められ、その作用
機作の一つとして、抗消化晶系潰瘍活性についてはこれ
ら物質の示す強い胃液分泌抑制活性の関与が明らかとな
った。抗炎症活性については、血管透過性抑制、白血球
遊出抑制等の関与が明らかにされている。また、その活
性本体としてＩｇＧのヒンジ領域の−Ｓ　Ｈ基の関与が
示唆された。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明は、抗消化晶系潰瘍活性を有する新規化合物を提
供することである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、抗消化晶系潰瘍活性を有する化合物を得
るべく種々研究を重ねて来たところ、今回、含硫アミン
と炭素数４の不飽和脂肪酸をアミド結合させたアミド誘
導体を創製することに成功すると共に、驚くべきことに
当該アミド誘導体が優れた抗消化晶系潰瘍活性を有する
ことを見出して、本発明を完成した。

即ち本発明は、含硫アミン（Ｓ原子を有するアミノ化合
物）と炭素数４の不飽和脂肪酸とをアミド結合させてな
るアミド誘導体である。即ち、本発明のアミド３Ｆ’ｈ
Ｒ体は含硫アミン化合物のアミノ基と上記脂肪酸のカル
ボキシル基とをアミド結合させたものである。

本発明のアミド誘導体は、当該化合物中にＳ　Ｈ基を有
する場合、当該ＳＨ基をアルキル化した化合物をも包含
するものである（以下、特に言及しない限り、アミド誘
導体はかかるアルキル化した化合物をも包含する）、ま
た、アルキル化した化合物におけるアルキル基としては
置換アルキル基をも包含するものである。アルキル基と
しては、たとえば次の如きものが例示される。

なお、本明細書において低級とは、通常、炭素数１〜４
のものをいう。

■低級アルキル基： メチル、エチル、ｎ−プロピルなど ■Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバミド−低級アルキル基
： Ｎ、Ｎ−ジエチル−カルバミドメチルなど■低級アルコ
キシカルボニルー低級アルキル基：エトキシカルボニル
メチル、エトキシカルボニルエチルなど ■カルボキシー低級アルキル基： カルボキシメチル、　カルボキシエチルなど■シアノー
低級アルキル基ニ ジアノメチルなど ■ββ−アミノ−低級アルキル基 −ＣＨ２Ｃ８２ＮＨ２など ■ベンゾイルー低級アルキル基： ＣＨ２Ｃ０Ｃｓ　Ｈｓなど ■カルボキサミドー低級アルキル基ニ ーＣＨｚＣＯＮ８２など ■置換低級アルキル基： 置換基としては、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン
、イミダゾールなどの含窒素複素環が好ましい。

本発明において、含硫アミンとしては、Ｓ原子を有する
アミノ化合物であれば特に限定されない。

含硫アミン中のアミノ基の数は１または２個であること
が好ましい、含硫アミンとしては、具体的には、シスチ
ン、システィン、シスタミン、システアミン、タウリン
、メチオニン、エチオニン、ランチオニン等が挙げられ
、特にシスタミン、システアミンが好ましい、また、含
硫アミンとしては、上記アルキル基でそのＳＨ基が置換
された化合物も包含する。

一方、不飽和脂肪酸は、炭素数４である。不飽和基とし
ては二重結合が好ましく、また不飽和基の数は１である
ことが好ましい、かかる不飽和脂肪酸としては具体的に
は、下式で表わされる化合物が、好ましいものとして挙
げられる。

ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨＣ０ＯＨ アミド誘導体の好ましい態様としては、−ａ式％式％（
１） 〔式中、Ａはアルキレン基を、Ｘは水素原子、カルバモ
イルアルキル基、またはＣＢ　３　Ｃ１）＝ＣＨＣＯＮ
ＩＩ−＾−５−（ただし、Ａは前記と同意義である）を
示す、〕で表わされる化合物が挙げられる。

一般式（＋）においてＡで表されるアルキレン基として
は炭素数１〜３の直鎖または分岐鎖のものが好ましく、
たとえばメチレン、エチレン等が例示され、特にエチレ
ンが好ましい。

本発明のアミド誘導体は自体既知のアミド化方法によっ
て製造される。たとえば、不飽和脂肪酸またはその反応
性誘導体を、必要に応じて脱水剤の存在下に、含硫アミ
ンと反応させることによって製造される。

不飽和脂肪酸の反応性誘導体としては、酸クロライド、
酸ブロマイド等の酸ハライド、活性エステル、酸無水物
等が例示される。

脱水剤としては、たとえばＮ、　Ｎ’　−ジシクロへキ
シルカルボジイミドのようなＮ、Ｎ’　　−ジ置換カル
ボジイミド類、Ｎ、Ｎ’　　−カルボニルジイミダゾー
ル等が挙げられる。

当該反応は、反応に不活性な溶媒の存在下に実施される
。かかる溶媒としては、たとえば酢酸エチル、クロロホ
ルム、エーテルなどが挙げられる。

反応時間は、通常３０分〜４時間であり、反応温度は一
般に０〜５０℃程度である。

不飽和脂肪酸は含硫アミン１モルに対して１〜３モル程
度使用される。また、脱水剤は１〜３モル程度配合する
ことが好ましい。

尚、不飽和脂肪酸の反応性誘導体、例えば酸ハライドは
、通常、不飽和脂肪酸を三塩化リン、五塩化リン、より
好ましくは塩化チオニル（重量混合比、脂肪酸：塩化チ
オニル＝１：１〜５）で処理することによって製造され
る。その際、４０〜８０℃で４〜２９時間反応させるこ
とが好ましい。

当該酸ハライドは、例えば蒸留によって精製される。

Ｓ　Ｒ基を有するアミド誘導体はアルキル化を行ってア
ルキル化化合物とすることができ、また、Ｓ−３（ジス
ルフィド）基を有するアミド誘導体は、Ｓ−８基を還元
してＳＨ基とした後アルキル化を行ってアルキル化化合
物とすることが出来る。

当該アルキル化は自体既知の手段にて行われる。

かくして合成したアミド誘導体は、転溶、再結晶、クロ
マトグラフィーなどの既知の手段にて単離、精製するこ
とができる。

〔作用・効果〕

本発明のアミＦＫＡ体は、哺乳動物（ヒト、ウマ、イヌ
、マウス、ラットなど）に対して優れた抗消化晶系潰瘍
活性を有するものであり、抗潰瘍剤として有用である。

本発明のアミド誘導体は、適当かつ常用の製薬上許容さ
れるキャリアとの医薬製剤の形で経口的または非経口的
に投与される。

医薬製剤は錠剤、カプセル剤、散剤、坐剤、注射剤等の
常用の形を取りうる。

本発明のアミド誘導体は、例えば、消化器系潰瘍の治療
剤としては、経口投与の場合、通常１０〜１００＋ｇを
１日１回または数回にわたって投与されるが、年齢、体
重および／または処置すべき病状の重度や治療に対する
反応によりその投与量は変わりうる。

特に、本発明のアミド誘導体は水に溶けやすく、従って
活性の発現上より有利であり、注射剤（特に、静脈注射
剤）としての投与に便宜的である。

Ｃ実験例〕 実験例１ ストレス潰瘍 ケイ・タカギおよびニス・オカベ（Ｋ、　Ｔａｋａｇｉ
。

５、０ｋａｂｅ）　；ジャパニーズ　ジャーナル　オブ
ファーマコロジー（Ｊｐｎ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、）＋　１８＋　９（１９６８）に記載の方法に準じ
てストレス潰瘍を作成した。

検体（実施例１の化合物）を生理食塩水に溶解　−後静
脈内に投与し、直後にラットを拘束、７時間水浸（水温
２２±１’Ｃ）後、エーテル麻酔下に胃を摘出しホルマ
リン固定した。腺胃部に生じた潰瘍の長さの総和を潰瘍
指数として表わした。

投与量　　　　潰瘍指数　抑制率（％）コントロール　
　１７．８　　　− ２０　（■／ｋｇ）　　　７．０　　７８．３１０（〃
）　　　８．８　　５０．６ ２．５（〃）　　　１３．１　　２６．４実験例２ 本発明化合物の水溶解性 本発明化合物は、生理食塩水に対して良好な溶解性を示
した。

〔実施例〕

実施例１ Ｓ−カルバモイルメチル−Ｎ−クロトノイルシステアミ
ン（３）の合成を次の反応式で行った。

〔反応式〕

（イ）Ｎ、Ｎ’　　−ビス−クロトノイルシスタミン（
２）の合成 シスタミン２．２８　ｇをクロロホルム３０＋ＩＩｌに
ｔ８解した溶液にトリエチルアミン５１を加え、水冷下
、塩化クロトノイル３．２４　ｇのクロロホルム溶ｉ’
６Ｅ（３ｍｌ）を滴下し、室温で１．５時間攪拌する。

反応終了後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、順次
、ＩＮ−塩酸水溶液、ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液、
水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで溶
媒を乾燥後、溶媒を留去する６得られる残留物をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付して精製す
ると標記化合物（２）の結晶２．３２　、ｇが得られる
。

融点：１３８．５〜１４０．５℃ 赤外吸収スペクトル（Ｋ［ｌｒ錠）　　ｖｍａｘ　ｃｍ
−’　：３２３０、１６２０．１５５０゜ （ロ）Ｓ−カルバモイルメチル−Ｎ−クロトノイルシス
テアミン（３）の合成 （イ）で得られたシスタミン誘導体（２）５００■ｇを
メタノール水（９：　１）　　３０ｍｌに懸濁した液に
、水冷下トリーローブチルホスフィン４６０Ｐ１を加え
、室温で１時間撹拌する。この溶液に水冷下、ＩＮ−水
酸化ナトリウム水溶液３．８２＋＋１および２−クロル
アセトアミド３５７Ｂを加え、室温でさらに１時間攪拌
する０反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得ら
れた濃縮液に酢酸エチル−メタノール（７：　３）５１
）＋ｌおよび飽和食塩水２０ｍ１を加えて振とうし、有
機溶媒層を分取する。有機溶媒層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去する。得られる残留物をシリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフィーに付して精製する
と結晶の目的化合物３５３ｍｇが得られる。

融点：１３２〜１３３℃ 赤外吸収スペクトル（にＢ「錠）ｖｍａｘ　ｃｍ−Ｉ：
３３９０、３３２０．１６５０．１６２０．１５４５゜
核磁気共鳴スペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｔａ　
：１．７８（３１），ｄｄ、　Ｊ＝６．８．１．７Ｈｚ
）。

２．６０−２．７０（２１），ｍ）。

３．０９（２Ｈ，ｓ）。

３．２５−３．３５（２ｔｌ、　ａ）　。

５．８９（ＩＨ，ｄｑ、　Ｊ＝１５．３．１．７１）ｚ
）。

６．６１（Ｉｌｌ、　ｄｑ、　Ｊ＝１５．３．６．８Ｈ
ｚ）。

７．０２（１）１．　ｂｒｓ）。

７．４２（ＩＨ，ｂｒｓ）。

８．０３（ＩＨ，ｂｒｔ）。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）含硫アミンと炭素数４の不飽和脂肪酸とをアミド
   結合させてなるアミド誘導体。
2. （２）含硫アミンがシスタミンあるいはアルキル化シス
   テアミンである特許請求の範囲第（１）項記載のアミド
   誘導体。
3. （３）不飽和脂肪酸が、一般式 ＣＨ＿３ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ で表わされる特許請求の範囲第（１）項または第（２）
   項記載のアミド誘導体。