JPH0368549A - タウリン誘導体及びこれを有効成分とするロイコトリエン拮抗剤 - Google Patents
タウリン誘導体及びこれを有効成分とするロイコトリエン拮抗剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は医薬、殊にロイコトリエン拮抗剤として有用な
新規タウリン誘導体、その塩、及びこれらをその有効成
分として含有する医薬に関する。
新規タウリン誘導体、その塩、及びこれらをその有効成
分として含有する医薬に関する。
(従来の技術)
ヒトのアレルギー性喘息やその他のアトピー性疾患、あ
るいは動物のアナフィラキシ−ショックに釦いて1種々
の化学伝達物質が肺やその他の組織から遊離され、気管
支筋、肺血管などの平滑筋を収縮したり、皮膚血管の透
過性を亢進するなどして生体に障害をひき訃こすと考え
られている。このような化学伝達物質としてヒスタミン
および5R8−Aがあげられる。
るいは動物のアナフィラキシ−ショックに釦いて1種々
の化学伝達物質が肺やその他の組織から遊離され、気管
支筋、肺血管などの平滑筋を収縮したり、皮膚血管の透
過性を亢進するなどして生体に障害をひき訃こすと考え
られている。このような化学伝達物質としてヒスタミン
および5R8−Aがあげられる。
5R8−A ハ、 ヒスタミンが速効性で持続時間が
短い化学伝達体であるのに対し、遅効性で持続時間が長
い化学伝達体として知られていたが。
短い化学伝達体であるのに対し、遅効性で持続時間が長
い化学伝達体として知られていたが。
最近サムエルソン(S amuelsson )が構造
決定したロイコトリエン拮抗剤 D4釦よびE、の混合
物であることが明らかにされた。ロイコトリエン(Le
u−1cotriens )は多価不飽和脂肪酸(特に
アラキドン酸)のりボキシゲナーゼによる代謝物でアシ
。
決定したロイコトリエン拮抗剤 D4釦よびE、の混合
物であることが明らかにされた。ロイコトリエン(Le
u−1cotriens )は多価不飽和脂肪酸(特に
アラキドン酸)のりボキシゲナーゼによる代謝物でアシ
。
前記アレルギー性反応に釦ける化学伝達体としての作用
以外に粘液分泌亢進作用、繊毛運動低下作用、冠血管収
縮作用、心収縮力低下作用等の作用があることが明らか
にされている。従って、このようなロイコトリエンに拮
抗する薬剤の研究・開発が数多くなされている。
以外に粘液分泌亢進作用、繊毛運動低下作用、冠血管収
縮作用、心収縮力低下作用等の作用があることが明らか
にされている。従って、このようなロイコトリエンに拮
抗する薬剤の研究・開発が数多くなされている。
中でも、カルボン酸官能基を有する多くのロイコ) I
Jエン拮抗剤の研究がなされてきた。
Jエン拮抗剤の研究がなされてきた。
これらの化合物の中には水に不溶または難溶の化合物も
多く、静注等の注射剤、シロップ剤。
多く、静注等の注射剤、シロップ剤。
吸尺剤などの調製に難点を有し、投与方法が限られる等
の問題点を有している。
の問題点を有している。
これらの問題点の解決方法としては従来エステルまたは
アミドの形のプロドラッグを利用する提案がある。これ
らのプロドラックは、それ自体薬理作用を有さす2体内
に入ってから元の薬理活性物質が遊離され薬理作用を発
現するものである。しかし1体内での遊離が好ましい速
度で行われるとは限らず、十分な薬理作用が得られない
等の欠点を有していた。
アミドの形のプロドラッグを利用する提案がある。これ
らのプロドラックは、それ自体薬理作用を有さす2体内
に入ってから元の薬理活性物質が遊離され薬理作用を発
現するものである。しかし1体内での遊離が好ましい速
度で行われるとは限らず、十分な薬理作用が得られない
等の欠点を有していた。
一方、抱合反応とは、生体異物に対して生体成分が結合
する代謝反応であシ、具体的にはグルクロン酸抱合、硫
酸抱合、リン酸抱合、アミノ酸抱合、アセチル化、メチ
ル化などがある。
する代謝反応であシ、具体的にはグルクロン酸抱合、硫
酸抱合、リン酸抱合、アミノ酸抱合、アセチル化、メチ
ル化などがある。
生体異物に限らずステロイドホルモンなど生理的物質の
代謝にかいても重要な役割を果たしている。薬物など生
体異物は、第2相反応として抱合反応によって高い極性
を獲得して膜透過性が低下し、大きな分子修飾を受けた
ことも加わって作用を失うことが多い。
代謝にかいても重要な役割を果たしている。薬物など生
体異物は、第2相反応として抱合反応によって高い極性
を獲得して膜透過性が低下し、大きな分子修飾を受けた
ことも加わって作用を失うことが多い。
このうちアミノ酸抱合とは、カルボン酸とアミノ酸のア
ミノ基との間でペプチド結合が形成される反応をいい、
抱合に利用されるアミノ酸は、抱合を受けるカルボン酸
の構造と、動物種によって異なってくる。一般にアミノ
酸抱合を受けるカルボン酸は、芳香環をもったものであ
る。
ミノ基との間でペプチド結合が形成される反応をいい、
抱合に利用されるアミノ酸は、抱合を受けるカルボン酸
の構造と、動物種によって異なってくる。一般にアミノ
酸抱合を受けるカルボン酸は、芳香環をもったものであ
る。
本発明に関連するタウリン抱合体は、哨乳類で多く見ら
れ、特にナフチル酸酸などとの抱合がよく知られている
。また特殊なタウリン抱合体としてタウロコール酸がよ
く知られている。
れ、特にナフチル酸酸などとの抱合がよく知られている
。また特殊なタウリン抱合体としてタウロコール酸がよ
く知られている。
これは、コール酸とタウリンが抱合した抱合胆汁酸の一
つでアう、ヒト胆汁中では約3分の1がタウリン抱合体
である。抱合胆汁酸はコレステロールなど水に不溶性の
物質の消化・吸収に作用しているものである。
つでアう、ヒト胆汁中では約3分の1がタウリン抱合体
である。抱合胆汁酸はコレステロールなど水に不溶性の
物質の消化・吸収に作用しているものである。
またタウリン自体も遊離の状態で動植物組織中に見いだ
されるものであり、正常な尿中排泄物である。種々の栄
養剤や乳児用調整乳、製剤の安定化剤として用いられて
いる有用な物質である。
されるものであり、正常な尿中排泄物である。種々の栄
養剤や乳児用調整乳、製剤の安定化剤として用いられて
いる有用な物質である。
タウリン抱合体を含む医薬としては、特開昭61−15
2696号、特開昭62−175497号および特開昭
63−63698号などが知られている。しかし、これ
はいずれも天然の胆汁酸の誘導体であり、タウリンと抱
合させることによって特別な作用・効果が生じたもので
はない。
2696号、特開昭62−175497号および特開昭
63−63698号などが知られている。しかし、これ
はいずれも天然の胆汁酸の誘導体であり、タウリンと抱
合させることによって特別な作用・効果が生じたもので
はない。
資た。その構造の一部にタウリンを含む化合物の出願も
公開されている。例えば特開昭62−270555号、
特開昭62−57号、特開昭62−16459号たどで
あるが、いずれも他の部分と一体となって薬理作用を発
現するものであり、タウリン誘導体が活性を有するとい
う示唆はなく。
公開されている。例えば特開昭62−270555号、
特開昭62−57号、特開昭62−16459号たどで
あるが、いずれも他の部分と一体となって薬理作用を発
現するものであり、タウリン誘導体が活性を有するとい
う示唆はなく。
他の化合物にも同様に応用できるという内容も記載され
ていない。
ていない。
(発明の概要)
この発明の目的は、カルボン酸官能基を有するロイコト
リエン拮抗剤をタウリンと縮合させることによって、そ
の薬理活性を失なわせることなく。
リエン拮抗剤をタウリンと縮合させることによって、そ
の薬理活性を失なわせることなく。
水に対する溶解性を向上させた新規誘導体を提供するこ
とである。
とである。
本発明者等は2代謝系の一つである抱合は、従来薬剤の
作用を減じさせると思われていたが、予想に反して、あ
る種のロイコ) IJエン拮抗剤の代謝産物であるタウ
リン抱合体が元の薬剤と同等のロイコトリエン拮抗作用
を有することを見い出した。いくつかのロイコトリエン
拮抗作用を有する化合物について2体内でのタウリン抱
合体と同様の構造を有するタウリン誘導体を合成し、そ
の作用を調べたところ、同様に元の薬剤と同等もしくは
より強いロイコトリエン拮抗作用を有すること。
作用を減じさせると思われていたが、予想に反して、あ
る種のロイコ) IJエン拮抗剤の代謝産物であるタウ
リン抱合体が元の薬剤と同等のロイコトリエン拮抗作用
を有することを見い出した。いくつかのロイコトリエン
拮抗作用を有する化合物について2体内でのタウリン抱
合体と同様の構造を有するタウリン誘導体を合成し、そ
の作用を調べたところ、同様に元の薬剤と同等もしくは
より強いロイコトリエン拮抗作用を有すること。
さらに溶解性が大きく改善されることを見い出し。
本発明を完成したものである。
体内で遊離しなげれば薬理作用を発現し々かった従来の
プロドラックとは異なり、投与されたりウリン誘導体の
ままで元の薬剤と同等の薬理作用を発現することは画期
的なことである。これはカルボン酸官能基と、タウリン
残基が同様の性質を有していることを意味している。こ
のことは、現在迄に知られているカルボン酸基を有する
多くの化合物において、カルボン酸基なタウリン残基に
変えても同様の活性が得られ、また溶解性の改善が期待
されるものである。
プロドラックとは異なり、投与されたりウリン誘導体の
ままで元の薬剤と同等の薬理作用を発現することは画期
的なことである。これはカルボン酸官能基と、タウリン
残基が同様の性質を有していることを意味している。こ
のことは、現在迄に知られているカルボン酸基を有する
多くの化合物において、カルボン酸基なタウリン残基に
変えても同様の活性が得られ、また溶解性の改善が期待
されるものである。
しかも9本発明のタウリン誘導体は9元の薬剤の代謝産
物の一つであることから、生体に対して。
物の一つであることから、生体に対して。
より安全性の高い活性な誘導体として有用性が期待され
るものである。
るものである。
本発明の化合物は、下記一般式(I)で示される新規タ
ウリン誘導体、及びその塩である。
ウリン誘導体、及びその塩である。
A C0NH(CH2)2sO3H(I)(式中、A
−COはA−COOHとしてロイコトリエン拮抗作用を
有するカルボン酸残基を示す。)A−COで示される残
基としては、A−COOH又はその塩として、ロイコト
リエン拮抗作用を有する化合物のカルボン酸残基であれ
ば何でもよく。
−COはA−COOHとしてロイコトリエン拮抗作用を
有するカルボン酸残基を示す。)A−COで示される残
基としては、A−COOH又はその塩として、ロイコト
リエン拮抗作用を有する化合物のカルボン酸残基であれ
ば何でもよく。
有するカルボン酸基が2以上であってもよい。カルボン
酸基が2以上の場合は、その1つ、もしくは2以上がタ
ウリンで縮合されていてもよい。
酸基が2以上の場合は、その1つ、もしくは2以上がタ
ウリンで縮合されていてもよい。
具体的な化合物としては、A−COで示される残基が芳
香族基(フェニル基等のアリール基、チアジアゾリル基
などのへテロアリール基)を有する基、中でも 九“ て低級アルキル基を示す。) で表わされる基を有する基が挙げられる。さらに具体的
には2本発明は一般式(Ia) に1 (Ia) (式中の記号は以下の意味を表わす。
香族基(フェニル基等のアリール基、チアジアゾリル基
などのへテロアリール基)を有する基、中でも 九“ て低級アルキル基を示す。) で表わされる基を有する基が挙げられる。さらに具体的
には2本発明は一般式(Ia) に1 (Ia) (式中の記号は以下の意味を表わす。
R1及びR2:同−又は異って低級アルキル基X:単結
合、 O,S E:水酸基で置換されていてもよい低級アルキレン基 Y : O,S、−NHCO−、又は−CONH−B:
置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を
有していてもよくベンゼン環と縮合していてもよい5乃
至6員のへテロ環 Z:単結合、または式−Z’−A’−22−((式中Z
’:O,S、−NHCO−,−NH−、又は単結合;A
l:水酸基で置換されていてもよい低級アルキレン基;
z2:単結合またはフェニレン基))で示される基) 及び(Ib) (式中の記号は以下の意味を表わす。
合、 O,S E:水酸基で置換されていてもよい低級アルキレン基 Y : O,S、−NHCO−、又は−CONH−B:
置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を
有していてもよくベンゼン環と縮合していてもよい5乃
至6員のへテロ環 Z:単結合、または式−Z’−A’−22−((式中Z
’:O,S、−NHCO−,−NH−、又は単結合;A
l:水酸基で置換されていてもよい低級アルキレン基;
z2:単結合またはフェニレン基))で示される基) 及び(Ib) (式中の記号は以下の意味を表わす。
F:水素原子、低級アルキル基、またはフェニル基もし
くはフェノキシ基で置換されていてもよい低級アルコキ
シ基 G:置換基を有していてもよいフェニレン基。
くはフェノキシ基で置換されていてもよい低級アルコキ
シ基 G:置換基を有していてもよいフェニレン基。
J:炭素数1乃至10のアルキレン基2式−CH=CH
−−CH,−J’−((式中J’:O,Sまたは−NH
))、−J’−CH2−−CO−J2−((式中J2:
−NH、CH2J’−も’L、<ハJ’ CH2)
)または−J2−CO−で示される基、または低級アル
ケニレンオキシ基 L:置換基を有していてもよいフェニル基、まF+J+
M CO NH(CHt)*5OsH(Ib) 素原子、水酸基、または低級アルコキシ基)で示される
基 M:式−CH=CH−、−M’−M2−((式中MI=
単結合。
−−CH,−J’−((式中J’:O,Sまたは−NH
))、−J’−CH2−−CO−J2−((式中J2:
−NH、CH2J’−も’L、<ハJ’ CH2)
)または−J2−CO−で示される基、または低級アル
ケニレンオキシ基 L:置換基を有していてもよいフェニル基、まF+J+
M CO NH(CHt)*5OsH(Ib) 素原子、水酸基、または低級アルコキシ基)で示される
基 M:式−CH=CH−、−M’−M2−((式中MI=
単結合。
0.S、または−NH−;M2:途中硫黄原子で中断さ
れていてもよく置換基を有していてもよい低級アルキレ
ン基)で示される基)で表わされるロイコトリエン拮抗
作用を有する化合物のタウリン誘導体及びその塩に関す
る。
れていてもよく置換基を有していてもよい低級アルキレ
ン基)で示される基)で表わされるロイコトリエン拮抗
作用を有する化合物のタウリン誘導体及びその塩に関す
る。
本明細書において「低級」なる語は特に断わらない限り
、炭素数が1乃至6個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味
する。
、炭素数が1乃至6個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味
する。
従って、「低級アルキル基」としては、具体的には例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、 sec −ブチル基、
tert−ブチル基、ペンチル基、インペンチル基、
ネオペンチル基、 tert−ペンチル基。
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、 sec −ブチル基、
tert−ブチル基、ペンチル基、インペンチル基、
ネオペンチル基、 tert−ペンチル基。
1−メチルブチル基、2−メチルブチル基t 112
−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、
l−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メ
チルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−
ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3
−ジメチルブチル基。
−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、
l−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メ
チルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−
ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3
−ジメチルブチル基。
2.3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基
、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,1.
2−トリメチルプロピル基、 1. 2゜2−トリメ
チルプロピル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、
1−エチル−2−メチルプロピル基等が挙げられる。
、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,1.
2−トリメチルプロピル基、 1. 2゜2−トリメ
チルプロピル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、
1−エチル−2−メチルプロピル基等が挙げられる。
さらに、r低級アルキレン基」としては、具体的にはメ
チレン基、エチレン基、メチルメチレンリメチレン基、
2−メチルトリメチレン基、3メチルトリメチレン基、
l−エチルエチレン基。
チレン基、エチレン基、メチルメチレンリメチレン基、
2−メチルトリメチレン基、3メチルトリメチレン基、
l−エチルエチレン基。
2−エチルエチレン基、ヘンタメチレン基、1−メチル
テトラメチレン基、2−メチルテトラメチレン基、3−
メチルテトラメチレン基、4−メチルテトラメチレン基
、ヘキサメチレン基等の炭素数が1乃至6個の直鎖又は
分岐状のアルキレン基が、水酸基で置換された低級アル
キレン基の具体例としては、ヒドロキシメチレン基、1
−ヒドロキシエチレン基、2−ヒドロキシエチレン基、
1−ヒドロキシトリメチレン基、2−ヒドロキシトリメ
チレン基、3−ヒドロキシトリメチレン基。
テトラメチレン基、2−メチルテトラメチレン基、3−
メチルテトラメチレン基、4−メチルテトラメチレン基
、ヘキサメチレン基等の炭素数が1乃至6個の直鎖又は
分岐状のアルキレン基が、水酸基で置換された低級アル
キレン基の具体例としては、ヒドロキシメチレン基、1
−ヒドロキシエチレン基、2−ヒドロキシエチレン基、
1−ヒドロキシトリメチレン基、2−ヒドロキシトリメ
チレン基、3−ヒドロキシトリメチレン基。
1−ヒドロキシ−2−メチルエチレン基、2−ヒドロキ
シ−1−メチルエチレン基、1−ヒドロキシテトラメチ
レン基、2−ヒドロキシテトラメチレン基、3−ヒドロ
キシテトラメチレン基、4−ヒドロキシテトラメチレン
基、2−ヒドロキシ−1−メチルトリメチレン基、2−
ヒドロキシ−3−メチルテトラメチレン基、2−ヒドロ
キシペンタメチレン基、4−ヒドロキシペンタメチレン
基。
シ−1−メチルエチレン基、1−ヒドロキシテトラメチ
レン基、2−ヒドロキシテトラメチレン基、3−ヒドロ
キシテトラメチレン基、4−ヒドロキシテトラメチレン
基、2−ヒドロキシ−1−メチルトリメチレン基、2−
ヒドロキシ−3−メチルテトラメチレン基、2−ヒドロ
キシペンタメチレン基、4−ヒドロキシペンタメチレン
基。
2−ヒドロキシへキサメチレン基、5−ヒドロキシへキ
サメチレン基等の上記「低級アルキレン基」の任意の位
置の水素原子が水酸基で置換したヒドロキシ低級アルキ
レン基が挙げられる。
サメチレン基等の上記「低級アルキレン基」の任意の位
置の水素原子が水酸基で置換したヒドロキシ低級アルキ
レン基が挙げられる。
また、「低級アルコキシ基」としては、メトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基、インプロポキシ基、ブトキシ
基、インブトキシ基、 5ec−ブトキシ基、 t
ert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチル
オキシ基、ネオペンチルオキシ基。
トキシ基、プロポキシ基、インプロポキシ基、ブトキシ
基、インブトキシ基、 5ec−ブトキシ基、 t
ert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチル
オキシ基、ネオペンチルオキシ基。
tert−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等炭素
数1乃至6個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基が挙げら
れる。
数1乃至6個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基が挙げら
れる。
Bの示す5乃至6員のへテロ環は、酸素原子。
硫黄原子または窒素原子のへテロ原子の1種もしくは2
種を1以上含む環であれば何でもよ(、該ヘテロ環はベ
ンゼン環と縮合していてもよく、又飽和蓋しくは不飽和
のものであってもよい。好適なものを例示すると。
種を1以上含む環であれば何でもよ(、該ヘテロ環はベ
ンゼン環と縮合していてもよく、又飽和蓋しくは不飽和
のものであってもよい。好適なものを例示すると。
アゾール環(
)t 1,2.3−チアジアゾ
これらのへテロ環がベンゼン環と縮合したものの代表的
な具体例としては、ベンゾチアゾール環このヘテロ環は
1乃至3個の置換基を有していてもよく、またへテロ環
がベンゼン環と縮合したものであるときは、置換基は、
ベンゼン環又はヘテロ環部分のいずれにも結合していて
もよい。
な具体例としては、ベンゾチアゾール環このヘテロ環は
1乃至3個の置換基を有していてもよく、またへテロ環
がベンゼン環と縮合したものであるときは、置換基は、
ベンゼン環又はヘテロ環部分のいずれにも結合していて
もよい。
またBで示されるフェニル基もしくは5乃至6員のへテ
ロ環が有していてもよい置換基としては9例えば、低級
アルカノイル基;低級アルキル基;ヒドロキシ−、メル
カプト−置換低級アルキル基;水酸基;メルカプト基;
低級アルコキシ基;低級アルキルチオ基;カルボキシ−
低級アルコキシカルボニル−、N−低Rアルキルヒドロ
キシアミノカルボニル−置換の低級アルコキシ基若しく
は低級アルキルチオ基;オキソ基;チオキソ基;アミノ
基;カルボキシ低級アルカノイルアミノ基。
ロ環が有していてもよい置換基としては9例えば、低級
アルカノイル基;低級アルキル基;ヒドロキシ−、メル
カプト−置換低級アルキル基;水酸基;メルカプト基;
低級アルコキシ基;低級アルキルチオ基;カルボキシ−
低級アルコキシカルボニル−、N−低Rアルキルヒドロ
キシアミノカルボニル−置換の低級アルコキシ基若しく
は低級アルキルチオ基;オキソ基;チオキソ基;アミノ
基;カルボキシ低級アルカノイルアミノ基。
低級アルコキシカルボニル低級アルカノイルアミノ基、
低級アルコキシフェニル低級アルコキシカルボニル低級
アルカノイルアミノ基、オキザロアミノ基、若しくは低
級アルコキシオキザリルアミノ基;カルボキシ基;又は
低級アルコキシカルボニル基である。
低級アルコキシフェニル低級アルコキシカルボニル低級
アルカノイルアミノ基、オキザロアミノ基、若しくは低
級アルコキシオキザリルアミノ基;カルボキシ基;又は
低級アルコキシカルボニル基である。
なお、前記「低級アルカノイル基」、「カルボキシ低級
アルカノイルアミノ基」、「低級アルコキシカルボニル
低級アルカノイルアミノ基」や「低級プルコキシフェニ
ル低級アルコキシカルボニル低級アルカノイルアミノ基
」の1低級アルカノイル基”は、ホルミル基、アセチル
基、ピロピオニル基、ブチリル基、インブチリル基、バ
レリル基、インバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイ
ル基などの炭素数が1乃至6個に直鎖又は分岐状ノアル
キルカルボニル基を意味する。
アルカノイルアミノ基」、「低級アルコキシカルボニル
低級アルカノイルアミノ基」や「低級プルコキシフェニ
ル低級アルコキシカルボニル低級アルカノイルアミノ基
」の1低級アルカノイル基”は、ホルミル基、アセチル
基、ピロピオニル基、ブチリル基、インブチリル基、バ
レリル基、インバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイ
ル基などの炭素数が1乃至6個に直鎖又は分岐状ノアル
キルカルボニル基を意味する。
また、低級アルキルチオ基は、前記低級アルコキシ基の
酸素原子が硫黄原子に置き換ったものが具体例として挙
げられ、Jが示す炭素数1乃至IOのアルキレン基は、
前記低級アルキレン基の具体例の他、ヘプタメチレン基
、1−メチルへキサメチレン基、オクタメチレン基、1
−メチルへブタメチレン基、ノナメチレン基、1−メチ
ルオクタメチレン基、デカメチレン基、l−メチルノナ
メチレン基等が挙げられる。
酸素原子が硫黄原子に置き換ったものが具体例として挙
げられ、Jが示す炭素数1乃至IOのアルキレン基は、
前記低級アルキレン基の具体例の他、ヘプタメチレン基
、1−メチルへキサメチレン基、オクタメチレン基、1
−メチルへブタメチレン基、ノナメチレン基、1−メチ
ルオクタメチレン基、デカメチレン基、l−メチルノナ
メチレン基等が挙げられる。
Jの示す「式−Ct(t J ’−もしくは−J’
−CH。
−CH。
−で示される基」としては、具体的には、メチレンオキ
シ基(−CH,−0−)、メチレンチオ基(−CH2−
57)、 メチレンイミノ基(−CH,−NH−)。
シ基(−CH,−0−)、メチレンチオ基(−CH2−
57)、 メチレンイミノ基(−CH,−NH−)。
オキシメチレン基(−Q−CH,−)、 チオメチレン
基(−5−CH2−) 、イミノメチレン基(−NH−
CH,−)が挙げられる。
基(−5−CH2−) 、イミノメチレン基(−NH−
CH,−)が挙げられる。
またJの示す「式−CO−J’−もしくは−J2−〇〇
−で示される基」としては、具体的にはカルボニルイミ
ノ基(−CONH−)、 カルボニルメチレンオキシ
基(−COCH2−0−)、 カルポニルメ本発明の
原料化合物であるA−COOHで表わされるロイコトリ
エン拮抗作用を有する化合物の具体例としては以下のも
のが挙げられる。
−で示される基」としては、具体的にはカルボニルイミ
ノ基(−CONH−)、 カルボニルメチレンオキシ
基(−COCH2−0−)、 カルポニルメ本発明の
原料化合物であるA−COOHで表わされるロイコトリ
エン拮抗作用を有する化合物の具体例としては以下のも
のが挙げられる。
(化合物A)
に記載の化合物
(Ro233544)
(化合物B)
に記載の化合物
及び
(I、Y 223982 ’)
(FPL55712)
371 (1977)
(SKF104353)
(製造法)
本発明化合物(I)は、カルボン酸官能基を有するロイ
コトリエン拮抗剤と置換基を有するアミンとを常法によ
り縮合することにより製造することができる。以下にそ
の代表的製法を例示する。
コトリエン拮抗剤と置換基を有するアミンとを常法によ
り縮合することにより製造することができる。以下にそ
の代表的製法を例示する。
アミド化法
その他、カルボン酸官能基を有するロイコトリエン拮抗
剤として知られている化合物として。
剤として知られている化合物として。
L648051. FPL59252. WY4432
9.5KF102922゜5KF102081.5KF
101132. NATO4159,AA673(商品
名ソルファ)、 FPL59002. U60257
゜L660711 (MK−571,Am、 Rev、
Pe5pir、 Dig、、 137 (4)。
9.5KF102922゜5KF102081.5KF
101132. NATO4159,AA673(商品
名ソルファ)、 FPL59002. U60257
゜L660711 (MK−571,Am、 Rev、
Pe5pir、 Dig、、 137 (4)。
Pt2.427(1988))、 LY170680.
5C39070゜5C41930,5R−2640,U
19052などが挙げられる。
5C39070゜5C41930,5R−2640,U
19052などが挙げられる。
A CO NH(CHt)2sOsH(I)
(式中、A−COは前記の意味を表わす。)本発明化合
物(I)は、一般式(n)で示されるカルボン酸官能基
を有するロイコトリエン拮抗剤又はその反応性誘導体と
1式(I[)で示されるタウリン又はその塩とを反応さ
せることによって製造することができる。
物(I)は、一般式(n)で示されるカルボン酸官能基
を有するロイコトリエン拮抗剤又はその反応性誘導体と
1式(I[)で示されるタウリン又はその塩とを反応さ
せることによって製造することができる。
化合物(n)の反応性誘導体としては、酸クロライド、
酸ブロマイドの如き酸ハライド:酸アジド°N−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールやN−ヒドロキシスクシンイミ
ド等との活性エステル;対称m酸s水物;アルキル炭酸
+ p )ルエンスルホン酸等との混合酸無水物等が
挙げられる。
酸ブロマイドの如き酸ハライド:酸アジド°N−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールやN−ヒドロキシスクシンイミ
ド等との活性エステル;対称m酸s水物;アルキル炭酸
+ p )ルエンスルホン酸等との混合酸無水物等が
挙げられる。
化合物(II)を遊離のカルボン酸で反応させるときは
、ジシクロへキシルカルボジイミドや1.1’−カルボ
ニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下に実施するのが
有利である。
、ジシクロへキシルカルボジイミドや1.1’−カルボ
ニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下に実施するのが
有利である。
反応条件は原料化合物、殊に化合物(n)の反応性誘導
体の種類によって若干異なるが、ピリジン。
体の種類によって若干異なるが、ピリジン。
テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、 N、N
−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン。
−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン。
キシレン、メチレンクロリド、ジクロルエタン。
クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル等反応に不
活性な有機溶媒中、原料化合物(II)、(In)を等
モル乃至は一方を過剰モルを用いて反応させるのが有利
である。
活性な有機溶媒中、原料化合物(II)、(In)を等
モル乃至は一方を過剰モルを用いて反応させるのが有利
である。
反応性誘導体の種類によって、あるいは原料化合物(I
II)の塩を用いる場合など9反応に際し、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、ピリジン。
II)の塩を用いる場合など9反応に際し、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、ピリジン。
ピコリン、ルチジン、ジメチルアニリン、N−メチルモ
ルホリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の無機塩基などの塩基の存在下に実施するのが有
利な場合がある。なお。
ルホリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の無機塩基などの塩基の存在下に実施するのが有
利な場合がある。なお。
原料化合物(IIDを過剰モルとして反応を促進させる
こともできる。また、ピリジンは溶媒を兼ねることもで
きる。
こともできる。また、ピリジンは溶媒を兼ねることもで
きる。
反応温度は反応性誘導体の種類によって異なり。
適宜設定される。
(発明の効果)
本発明化合物は、ロイコトリエン拮抗剤とタウリンが縮
合した酸アミド誘導体であり5元の薬剤と同等、もしく
はより強いロイコトリエン拮抗作用を有しているので2
元の薬剤と同様の効果が期待される。
合した酸アミド誘導体であり5元の薬剤と同等、もしく
はより強いロイコトリエン拮抗作用を有しているので2
元の薬剤と同様の効果が期待される。
ロイコトリエン拮抗剤
〕ブイブトリイン
私秦輌は俳嗣−幀に起因する種々のアレルギー性疾患(
例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じ゛ロイコトリ
エン ん麻疹)や暴娠−礒に起因する虚血性の心及び脳疾患、
炎症などの予防、治療に有用である。
例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じ゛ロイコトリ
エン ん麻疹)や暴娠−礒に起因する虚血性の心及び脳疾患、
炎症などの予防、治療に有用である。
LTD、によるモルモット回腸の収縮の抑制方法二体重
500−700 gの雄性Hartley系モルモット
を頭部打撲により殺した。回腸を、37°Cで95%0
2十5%CO,混合ガスを通気させた10m1のTyr
ode液を含むマグヌス槽内に1.0gの張力で懸垂し
た。
500−700 gの雄性Hartley系モルモット
を頭部打撲により殺した。回腸を、37°Cで95%0
2十5%CO,混合ガスを通気させた10m1のTyr
ode液を含むマグヌス槽内に1.0gの張力で懸垂し
た。
組織は60分間平衡化させた。この間Tyrode液を
15分ごとに取替え、その都度、張力を1.0gに調節
した。組織が発生した張力は、スレトンゲージトランス
デユーサ−で等尺的に測定した。10−’MLTD。
15分ごとに取替え、その都度、張力を1.0gに調節
した。組織が発生した張力は、スレトンゲージトランス
デユーサ−で等尺的に測定した。10−’MLTD。
に対する回腸の収縮反応を薬物の非存在下で、続いて種
々濃度の試験化合物存在下で測定した。薬物のインキュ
ベーション時間は20分とした。
々濃度の試験化合物存在下で測定した。薬物のインキュ
ベーション時間は20分とした。
結果:表1に示したように1本発明化合物は、摘出回腸
において9元の薬剤と同等またはより強い抗LT04作
用を示した。
において9元の薬剤と同等またはより強い抗LT04作
用を示した。
さらにその水に対する溶解度を測定したところ。
表1に示したように2元の薬剤が水に不溶もしくは難溶
であるのに対し、タウリン抱合体は格別に優れた溶解性
を有している。これは、ロイコトリエン拮抗剤の投与方
法の多様化をもたらすものであり、具体的には注射剤、
吸入剤、シロップ剤などによる投与を容易にするもので
ある。
であるのに対し、タウリン抱合体は格別に優れた溶解性
を有している。これは、ロイコトリエン拮抗剤の投与方
法の多様化をもたらすものであり、具体的には注射剤、
吸入剤、シロップ剤などによる投与を容易にするもので
ある。
本発明化合物(I)又はその塩は、そのままもしくは自
体公知の薬学的に許容されうる担体、賦形剤などと混合
した医薬組成物[例2錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤
、丸剤、軟膏剤、シロップ剤。
体公知の薬学的に許容されうる担体、賦形剤などと混合
した医薬組成物[例2錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤
、丸剤、軟膏剤、シロップ剤。
注射剤(静脈内、皮下、筋肉内)、吸入剤、坐剤]とし
て経口的もしくは非経口的に安全に投与することができ
る。投与量は投与対象、投与ルート。
て経口的もしくは非経口的に安全に投与することができ
る。投与量は投与対象、投与ルート。
症状により異なるが、たとえば、注射の場合、約0.0
1〜100mg好ましくは0.1〜40ff@ (1回
投与量)であり、経口の場合約0.05〜500 ml
i好ましくは1〜200 ff1gであり、これを1日
2〜3回に分けて投与する。
1〜100mg好ましくは0.1〜40ff@ (1回
投与量)であり、経口の場合約0.05〜500 ml
i好ましくは1〜200 ff1gであり、これを1日
2〜3回に分けて投与する。
(実施例)
以下に実施例を掲記し1本発明の詳細な説明する。
実施例 1゜
[[5−[[3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−プロピルフェノキシ)プロピルコチオツー 1.3.
4−チアジアゾール−2−イル]チオ]酢酸20.5
g 、 N、N−ジメチルホルムアミド160m7゜N
−ヒドロキシベンゾトリアゾール6.6g、タウリン・
ナトリウム塩7.5gの混液に、水冷下、ジシクロへキ
シルカルボジイミド10.5gを加え、室温で6時間撹
拌した。生じた結晶を濾過して除き、P液を減圧濃縮し
、残留物に水を加え、不溶物を濾過して除いた。F液を
酢酸エチルで洗い、減圧濃縮した。残留物をメタノール
で洗った後、エタノールより再結晶して、2−[2−[
[5−[[3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
プロピルフェノキシ)プロピルコチオ] −1,3,4
−チアジアゾール−2−イル]チオ]アセトアミド]エ
タンスルホン酸・ナトリウム塩・1水和物15.9gを
得た。
−プロピルフェノキシ)プロピルコチオツー 1.3.
4−チアジアゾール−2−イル]チオ]酢酸20.5
g 、 N、N−ジメチルホルムアミド160m7゜N
−ヒドロキシベンゾトリアゾール6.6g、タウリン・
ナトリウム塩7.5gの混液に、水冷下、ジシクロへキ
シルカルボジイミド10.5gを加え、室温で6時間撹
拌した。生じた結晶を濾過して除き、P液を減圧濃縮し
、残留物に水を加え、不溶物を濾過して除いた。F液を
酢酸エチルで洗い、減圧濃縮した。残留物をメタノール
で洗った後、エタノールより再結晶して、2−[2−[
[5−[[3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
プロピルフェノキシ)プロピルコチオ] −1,3,4
−チアジアゾール−2−イル]チオ]アセトアミド]エ
タンスルホン酸・ナトリウム塩・1水和物15.9gを
得た。
融 点 190℃
元素分析値(C20H26N30754Na−H20と
して)C(%) H(%) N(%) S(%)
計算値 40.74 4.79 7.13 21.75
実験値 40.99 4.58 7.07 21.99
実施例 2゜ 4−[[[5−[4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
プロピルベンジルコチオ−1,3,4−デフジアゾール
−2−イル]チオコメチル]安息香酸を出発物質として
、実施例1と同様にして、2−[4−[[[5−[(4
−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルベンジル)
チオ] −1,3,4−チアジアゾール−2−イル]チ
オ]メチルコペンズアミド]エタンスルホン酸・ナトリ
ウム塩・1乃水和物を得た。
して)C(%) H(%) N(%) S(%)
計算値 40.74 4.79 7.13 21.75
実験値 40.99 4.58 7.07 21.99
実施例 2゜ 4−[[[5−[4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
プロピルベンジルコチオ−1,3,4−デフジアゾール
−2−イル]チオコメチル]安息香酸を出発物質として
、実施例1と同様にして、2−[4−[[[5−[(4
−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルベンジル)
チオ] −1,3,4−チアジアゾール−2−イル]チ
オ]メチルコペンズアミド]エタンスルホン酸・ナトリ
ウム塩・1乃水和物を得た。
融 点 280℃
元素分析値(C24H26N30654Na m 1/
2 H20として)C(%) H(%) N(
%)計算値 47.04 4.44 6.86実
験値 46.90 4.46 7.07実施例
3゜ 4−クロロ−2−[4−(4−−yエニルプトキシ)べ
/ズアミド]フェノキシ酢酸を出発物質として、実施例
1と同様にして、2−[4−クロロ−2−[4−(4−
フェニルブトキシ)ベンズアミド]フェノキシ]アセト
アミトコエタンスルホン酸・ナトリウム塩・1水和物を
得た。
2 H20として)C(%) H(%) N(
%)計算値 47.04 4.44 6.86実
験値 46.90 4.46 7.07実施例
3゜ 4−クロロ−2−[4−(4−−yエニルプトキシ)べ
/ズアミド]フェノキシ酢酸を出発物質として、実施例
1と同様にして、2−[4−クロロ−2−[4−(4−
フェニルブトキシ)ベンズアミド]フェノキシ]アセト
アミトコエタンスルホン酸・ナトリウム塩・1水和物を
得た。
融 点 171〜3℃
元素分析値(C27H21N207SCINa−H,o
として)C(%) H(%) N(%)C1(%)
計算値 53.95 5.03 4.66 5.90
実験値 53.56 4.71 4.91 6.19
つぎに処方例を示す。
として)C(%) H(%) N(%)C1(%)
計算値 53.95 5.03 4.66 5.90
実験値 53.56 4.71 4.91 6.19
つぎに処方例を示す。
処方例 1゜
(注射剤)
注射用蒸留水10m7に実施例2の化合物100 mg
を溶解し、常法により無菌濾過し、1mlmlファンプ
ル rnlずつ分注し、 60℃−60分を1日1回
、3日間低温間げつ滅菌法により滅菌し、注射剤107
ンプルを得た。
を溶解し、常法により無菌濾過し、1mlmlファンプ
ル rnlずつ分注し、 60℃−60分を1日1回
、3日間低温間げつ滅菌法により滅菌し、注射剤107
ンプルを得た。
処方例 2゜
(吸入剤)
実施例2の化合物0.1gをエタノール−プロピレング
リコール精製水(重量比30 : 10 : 60 )
混液約901111に溶解し、さらに同混液を加えて全
量を100m1とした後、 10mZごと所定容器に
充填密栓し吸入剤とした。
リコール精製水(重量比30 : 10 : 60 )
混液約901111に溶解し、さらに同混液を加えて全
量を100m1とした後、 10mZごと所定容器に
充填密栓し吸入剤とした。
処方例 3゜
(錠剤)
実施例2の化合物
乳糖
コーンスターチ
ヒドロキシプロピルセルロース
カルボキシメチルセルロースカルシウムステアリン酸マ
グネシウム 計 0ff1g 1041+11g 7111g 4[1g 4■ ft1g 001ng 実施例2の化合物30 g 、乳糖104 g及びコー
ンスターチ57gを均一に混合し、混合物にヒドロキシ
フロビルセルローズ10%(W/V) 水溶液40rn
lを加え、湿式造粒法により顆粒を調製した。この顆粒
にカルボキシメチルセルロースカルシウム4g及びステ
アリン酸マグネシウム1gを加えて混合したのちこれを
圧縮打錠して錠剤(1錠200mg)とした。
グネシウム 計 0ff1g 1041+11g 7111g 4[1g 4■ ft1g 001ng 実施例2の化合物30 g 、乳糖104 g及びコー
ンスターチ57gを均一に混合し、混合物にヒドロキシ
フロビルセルローズ10%(W/V) 水溶液40rn
lを加え、湿式造粒法により顆粒を調製した。この顆粒
にカルボキシメチルセルロースカルシウム4g及びステ
アリン酸マグネシウム1gを加えて混合したのちこれを
圧縮打錠して錠剤(1錠200mg)とした。
処方例 4゜
(カプセル剤)
実施例2の化合物
結晶セルローズ
結晶乳糖
ステアリン酸マグネシウム
計
30rr@
0mg
29mg
ITIg
200■
上記各成分の1000倍量をとり、常法により混合した
のちゼラチンカプセルに充填しカプセル剤(1カプセル
200 ft1g )とした。
のちゼラチンカプセルに充填しカプセル剤(1カプセル
200 ft1g )とした。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 A−CONH(CH_2)_2SO_3H (式中、A−COはA−COOHとしてロイコトリエン
拮抗作用を有するカルボン酸残基を示 す。) で表されるタウリン誘導体又はその塩。 2、一般式中、A−CO基が芳香族基を含むロイコトリ
エン拮抗化合物のカルボン酸残基である請求項第1項記
載の化合物。 3、一般式中、A−CO基が 式▲数式、化学式、表等があります▼(式中、R^1及
びR^2は同一又は異って低級アルキル基を示す。) で示される基を有するロイコトリエン拮抗化合物のカル
ボン酸残基である第2項記載の化合物。 4、一般式中、A−CO基が下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中の記号は以下の意味を表わす。 R^1及びR^2:同一又は異って低級アルキル基X:
単結合、O,S E:水酸基で置換されていてもよい低級ア ルキレン基 Y:O,S,−NHCO−,又は−CONH−B:置換
基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有し
ていてもよくベン ゼン環と縮合していてもよい5乃至6 員のヘテロ環 Z:単結合、または式−Z^1−A^1−Z^2−(式
中Z^1:O,S,−NHCO−,−NH−,又は単結
合;A^1:水酸基で置換されていてもよい低 級アルキレン基;Z^2:単結合またはフ ェニレン基)で示される基) で表わされる請求項第3項記載の化合物。 5、一般式中、A−CO基が下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中の記号は以下の意味を表わす。 F:水素原子、低級アルキル基、またはフ ェニル基もしくはフェノキシ基で置換 されていてもよい低級アルコキシ基 G:置換基を有していてもよいフェニレン 基、または式▲数式、化学式、表等があります▼で示さ
れる基 J:炭素数1乃至10のアルキレン基、 式−CH=CH−、−CH_2−J^1−(式中J^1
:O、Sまたは−NH−)、−J^1−CH_2−、−
CO−J^2−(式中J^2:−NH−、−CH_2−
J^1−もしくは−J^1−CH_2−)または−J^
2CO−で示される基、または低級アルケニレンオキシ
基 L:置換基を有していてもよいフェニル基、または式▲
数式、化学式、表等があります▼(式中 R^3:水素原子、水酸基、または低級ア ルコキシ基)で示される基 M:式−CH=CH−、−M^1−M^2−(式中M^
1:単結合、O、S、または−NH−;M^2:途中硫
黄原子で中断されていてもよく置換基を 有していてもよい低級アルキレン基) で示される基) で表わされる請求項第2項記載の化合物。 6、化合物が 2−[2−[[5−[[3−(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−プロピルフェノキシ)プロピル]チオ]−
1,3,4−チアジアゾール−2−イル]チオ]アセト
アミド]エタンスルホン酸・ナトリウム塩; 2−[4−[[[5−[(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルベンジル)チオ]−1,3,4−チア
ジアゾール−2−イル]チオ]メチル]ベンズアミド]
エタンスルホン酸・ナトリウム塩;2−[4−クロロ−
2−[4−(4−フェニルブトキシ)ベンズアミド]フ
ェノキシ]アセトアミド]エタンスルホン酸・ナトリウ
ム塩のいずれかである請求項第4項又は第5項記載の化
合物 7、一般式 A−CONH(CH_2)_2SO_3H (式中、A−COはA−COOHとしてロイコトリエン
拮抗作用を有するカルボン酸残基を示す。)で表される
タウリン誘導体またはその塩を有効成分として含有する
ことを特徴とするロイコトリエン拮抗剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20451389A JPH0368549A (ja) | 1989-08-07 | 1989-08-07 | タウリン誘導体及びこれを有効成分とするロイコトリエン拮抗剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20451389A JPH0368549A (ja) | 1989-08-07 | 1989-08-07 | タウリン誘導体及びこれを有効成分とするロイコトリエン拮抗剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0368549A true JPH0368549A (ja) | 1991-03-25 |
Family
ID=16491775
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP20451389A Pending JPH0368549A (ja) | 1989-08-07 | 1989-08-07 | タウリン誘導体及びこれを有効成分とするロイコトリエン拮抗剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0368549A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4987257A (en) * | 1986-05-16 | 1991-01-22 | Director-General Of Agency Of Industrial Science And Technology | Diacetylene compound having double bond and shaped article thereof |
FR2674434A1 (fr) * | 1991-03-27 | 1992-10-02 | Nativelle Sa Ets | Nouvelle composition pharmaceutique a base de taurine pour l'administration par inhalation. |
US5175307A (en) * | 1986-05-16 | 1992-12-29 | Agency Of Industrial Science & Technology | Diacetylene compound having double bond and shaped article thereof |
US5248748A (en) * | 1986-05-16 | 1993-09-28 | Dir. General Of Agency Of Industrial Science And Technology | Diacetylene compound having double bond and shaped article thereof |
-
1989
- 1989-08-07 JP JP20451389A patent/JPH0368549A/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4987257A (en) * | 1986-05-16 | 1991-01-22 | Director-General Of Agency Of Industrial Science And Technology | Diacetylene compound having double bond and shaped article thereof |
US5175307A (en) * | 1986-05-16 | 1992-12-29 | Agency Of Industrial Science & Technology | Diacetylene compound having double bond and shaped article thereof |
US5248748A (en) * | 1986-05-16 | 1993-09-28 | Dir. General Of Agency Of Industrial Science And Technology | Diacetylene compound having double bond and shaped article thereof |
FR2674434A1 (fr) * | 1991-03-27 | 1992-10-02 | Nativelle Sa Ets | Nouvelle composition pharmaceutique a base de taurine pour l'administration par inhalation. |
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