JPS6257A - 含硫アミン−脂肪酸のアミド誘導体 - Google Patents

含硫アミン−脂肪酸のアミド誘導体

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JPS6257A
JPS6257A JP61037563A JP3756386A JPS6257A JP S6257 A JPS6257 A JP S6257A JP 61037563 A JP61037563 A JP 61037563A JP 3756386 A JP3756386 A JP 3756386A JP S6257 A JPS6257 A JP S6257A
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JP
Japan
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sulfur
fatty acid
acid
compound
amide
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JP61037563A
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English (en)
Inventor
Kazumasa Yokoyama
和正 横山
Masakazu Iwai
岩井 正和
Yoichiro Naito
内藤 洋一郎
Tsutomu Fukaya
深谷 力
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Green Cross Corp Japan
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Publication date
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    • C07C319/22Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、含硫アミンと不飽和脂肪酸のアミド誘導体に
関する。
〔従来技術〕
大血清1gGのアルキル化H鎖、L鎖には共に強い抗消
化層系潰瘍活性と抗炎症活性が認められ、その作用機作
の一つとして、抗消化層系潰瘍活性についてはこれら物
質の示す強い胃液分泌抑制活性の関与が明らかとなった
。抗炎症活性については、血管透過性抑制、白血球遊出
抑制等の関与が明らかにされている。また、その活性本
体としてrgGのヒンジ領域の一3H,lの関与が示唆
された。
〔発明が解決しようとする問題点〕
本発明は、抗消化層系潰瘍活性ないしは抗炎症活性を有
する新規化合物を提供することである。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明者らは、抗消化層系潰瘍活性及び抗炎症活性を有
する化合物を得るべく種々研究を重ねて来たところ、今
回、含硫アミンと炭素数5〜18の不飽和脂肪酸をアミ
ド結合させたアミド誘導体を創製することに成功すると
共に、驚くべきことに当該アミド誘導体が優れた抗消化
層系潰瘍活性および抗炎症活性を有することを見出して
本発明を完成した。
即ち本発明は、含硫アミン(S原子を有するアミノ化合
物)と炭素数5〜18の不飽和脂肪酸とをアミド結合さ
せてなるアミド誘導体である。即ち、本発明のアミド誘
導体は含硫アミノ化合物のアミノ基と上記脂肪酸のカル
ボキシル基とをアミド結合させたものである。
本発明のアミド誘導体は、当該化合物中にSH基を有す
る場合、当該SH基をアルキル化した化合物をも包含す
るものである(以下、特に言及しない限り、アミド誘導
体はかかるアルキル化した化合物をも包含する)。また
、アルキル化した化合物におけるアルキル基としては置
換アルキル基をも包含するものである。アルキル基とし
ては、たとえば次の如きものが例示される。
なお、本明細書において低級とは、通常、炭素数1〜4
のものをいう。
■低級アルキル基: メチル、エチル、n−プロピルなど ■N、N−ジ低級アルキルカルバミド−低級アルキル基
: N、N−ジエチル−カルバミドメチルなど■低級アルコ
キシカルボニルー低級アルキル基:エトキシカルボニル
メチル、エトキシカルボニルエチルなど ■カルボキシー低級アルキル基: カルボキシメチル、カルボキシエチルなど■シアノ−低
級アルキル基: ジアノメチルなど ■ββ−アミノ−低級アルキル基 :CIhCIhNHzなど ■ベンゾイルー低級アルキル基: −CHgC0Citlsなど ■カルボキサミドー低級アルキル基ニ ーCl1xCONhなど ■置換低級アルキル基: 置換基としては、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン
、イミダゾールなどの含窒素複素環が好ましい。
本発明において、含硫アミンとしては、S原子を有する
アミノ化合物であれば特に限定されない。
含硫アミン中のアミノ基の数は1または2個であること
が好ましい。含硫アミンとしては、具体的には、シスチ
ン、システィン、シスタミン、システアミン、タウリン
、メチオニン、エチオニン、ランチオニン等が挙げられ
、特にシスタミン、システアミンが好ましい。また、含
硫アミンとしては、上記アルキル基でそのSH基が置換
された化合物も包含する。
一方、不飽和脂肪酸としては、炭素数5〜18、好まし
くは8〜13であれば特に限定されない。
不飽和基としては二重結合が好ましく、また不飽和基の
数には特に制限はないが、好ましくは1〜3である。さ
らに不飽和基の位置にも特に制限はない。かかる不飽和
脂肪酸としては具体的には、以下のものなどが挙げられ
る。
2−オクテン酸(2−0ctenoic acid) 
;CHs (CHi2) 4CII=CIICOO1+
2−デセン酸(2−Decenoic acid) ;
C1)s (Clot) acIl=cIlcOO1)
2−ウンデセン酸(2−Undecenoic aci
d) ;CHi(C1l□) qcH=c)ICOOH
2−トリデセン酸(2Tridecenoic aci
d) ;C1h(C1l□) ICH−C1(COOI
Iかかる不飽和脂肪酸としては、特に一般式0式% (式中、m+n=L〜14の整数) で表わされる不飽和脂肪酸であることが好ましい。
ここにmとしては、1〜9の整数が好ましく、またnと
しては0または1が好ましい。
アミド誘導体の好ましい態様としては、一般式0式%(
1) 〔式中、p+qは1〜14の整数を、Aはアルキレン基
を、Xは水素原子、カルバモイルアルキル基、またはC
Hx (C1l z) pcII=cH(CHt) q
cONII−ミーS−<ただし、p、Q、Aは前記と同
意義である)を示す〕で表わされる化合物が挙げられる
一般式(りにおいて、p+qは1〜14の整数を示すが
、好ましくは1〜9の整数である。pは好ましくは1〜
14の整数、特に好ましくは4〜9の整数であり、qは
好ましくは0である。Aで表わされるアルキレン基とし
ては炭素数1〜3の直鎖または分岐鎖のものが好ましく
、たとえばメチレン、エチレン等が例示され、特にエチ
レンが好ましい。
本発明のアミド誘導体は自体既知のアミド化方法によっ
て製造される。たとえば、不飽和脂肪酸またはその反応
性誘導体を、必要に応じて脱水剤のn左下に、含硫アミ
ンと反応させることによって製造される。
不飽和脂肪酸の反応性誘導体としては、酸クロライド、
酸ブロマイド等の酸ハライド、活性エステル、酸無水物
等が例示されるつ 脱水剤としては、たとえばN、N’−ジシクロへキシル
カルボジイミドのようなN、N’−ジ置換カルボジイミ
ド類、N、N’−カルボニルジイミダゾール等があげら
れる。
当該反応は、反応に不活性な溶媒の存在下に実施される
。かかる溶媒としては、たとえば酢酸エチル、クロロホ
ルム、エーテルなどが挙げられる。
反応時間は、通常30分〜4時間であり、反応温度は一
般にO〜50°C程度である。
不飽和脂肪酸は含硫アミン1モルに対して1〜3モル程
度使用される。また、脱水剤は1〜3モル程度配合する
ことが好ましい。
尚、不飽和脂肪酸の反応性誘導体、例えば酸ハライドは
、通常、不飽和脂肪酸を三塩化リン、五塩化リン、より
好ましくは塩化チオニル(重役混合比、脂肪酸:塩化チ
オニル=1:1〜5)で処理することによって製造され
る。その際、40〜80℃で4〜29時間反応させるこ
とが好ましい。当該酸ハライドは、例えば蒸留によって
精製される。
SH基を有するアミド3M’lL体はアルキル化を行っ
てアルキル化化合物とすることができ、また、S−3(
ジスルフィド)基を有するアミド誘導体は、S−3基を
還元してS H基とした後アルキル化を行ってアルキル
化化合物とすることが出来る。
当該フルキル化は自体既知の手段にて行われる。
かくして合成したアミド誘導体は、転溶、再結晶、クロ
マトグラフィーなどの既知の手段にて単離、精製するこ
とができる。
〔作用・効果〕
本発明のアミド誘導体は、哺乳動物(ヒト、ウマ、イヌ
、マウス、ラットなど)に対して優れた抗消化層系潰瘍
活性および抗炎症活性を有するものであり、抗潰瘍剤あ
るいは抗炎症剤として有用である。
本発明のアミド誘導体は、適当かつ常用の製薬上許容さ
れるキャリアとの医薬製剤の形で経口的または非経口的
に投与される。
医薬製剤は錠剤、カプセル剤、散剤、坐剤、注射剤等の
常用の形を取りうる。
本発明のアミド誘導体は、例えば経口投与の場合、通常
10〜loOmgを1日1回または数回にわたって投与
されるが、年齢、体重および/または処置すべき病状の
重度や治療に対する反応によりその投与量は変わりうる
実験例1 (1)胃液分泌抑制活性 各投与検体の胃液分泌抑制活性はシャイ等の方法〔エイ
チ、シャイ、ニス、ニー、コマロブ、ニス、ニス、フェ
ルズら(1),5hay、 S、^、 Komarov
+S、 S、 Pa1s et al)  ;  ガス
トロエンテロロジー(Gastroenterolog
y)+  5.43 (1945) )による幽門結紮
法により実施した。即ち、48時間絶食した体重150
〜200gのウィスター系雄性ラット1群8〜10匹を
用い、エーテル麻酔下に開腹し、幽門結紮後、開腹し、
さらに4時間線食、施水下に放置した。検体は5%アラ
ビアゴム(生理食塩水溶液)に5mg/−となるよう懸
濁し、開腹後直ちに25mg/kgの用量で各ラットに
腹腔内投与した。4時間後各ラットをクロロホルムにて
薬殺し、胃を摘出後貯留胃液を採取した。各貯留胃液に
ついて胃液量、総酸度、総ペプシン活性を測定した。
総酸度はフェノールフタレインを指示薬として0.02
 N−NaOHで滴定して求め、又、総ペプシン活性は
カゼインを基質として、アンソン(Anson)法〔プ
リティッシュ ジャーナル オブ ファーマコロジー(
Brit、 J、 Pharmacol、)、13.5
4 (1958))に準じて測定した。
(2)アスピリン潰瘍 ニス、才力へ、ケイ、タケウチ(S、 0kabe、 
K。
Takeuchi)ら:ジャパニーズ ジャーナル オ
ブ77−710ジー(Jpn、 J、 Pharmac
ol、)、  24+363 (1974)に記載の方
法に準じてアスピリン潰瘍を作成した。
ウィスター系雄性ラット(体重150〜200g)を2
4時間絶食後、幽門部を結紮し、その直後に5%アラビ
アゴムに懸濁したアスピリン150mg/kgを経口投
与し、同時に検体(20mg/kg)を腹腔的投与した
絶食絶水下に7時間放置後、エーテル麻酔下に胃を摘出
し、ホルマリン固定した。腺胃部に生じた潰瘍の長さの
総和を潰瘍指数として表わした。
+31 HC1−エタノール潰瘍 岡部進、上木茂等;応用薬理、舒、 829 (198
4)に記載の方法に準じてHCl−エタノール潰瘍を作
成した。
検体投与2時間後に15mM塩酸、60%エタノール溶
液1. s m7を経口投与して1 i@間放置する以
外は、(2)と同じ操作を施した。
(4)ストレス潰瘍 ケイ、タカギおよびニス、オカベ(K、 Takagl
+S、 0kabe)  ;ジャパニーズ ジャーナル
 オプファーマコロジー(Jpn、 J、 Pharm
acol、)+ 18+ 9(1968)に記載の方法
に車してストレス潰瘍を作成した。
検体投与直後にラットを拘束し、7時間水浸(水温22
±1℃)しておく以外は、(2)と同じ操作を行った。
(5)酢酸潰瘍 ケイ、タカギ、ニス、オカベら(K、 Takagi、
 S。
0kabe et al) ;ジャパニーズ ジャーナ
ル オブファーマコロジ−(Jpn、 J、 Phar
macol、)+  IL418 (1969)  に
記載の方法に準して酢酸潰瘍を作成した。
術後1日目から各検体は1日2回、14日間連続的に経
口投与した。最終投与口から24時間絶食後、う7)を
薬殺し、胃を摘出した後、ホルマリン固定した。潰瘍の
長径と短径の積を潰瘍指数として表示した。
第2表 (投与検体量; 20mg/kg、 i、p、)第3表 〔化合物6  NHzCOCHtSClltCHtNl
l−COCII・CH(CIlz)icIl+)実験例
2(抗炎症活性) ■)カラゲニン足諺浮腫法 SD系雌雄性ラット体重150〜180g)を−夜絶食
後、各検体25mg/kgを予めラットに腹腔内投与し
ておき、30分後に1.5%カラゲニン溶液(生理食塩
液)0.1−を後肢足踏皮下に投与した。その後4時間
目のラットの定容積を水銀マノメーターを用いて測定し
、カラゲニン投与前の定容積と比較し、浮腫率、浮腫抑
制率を算出した。
なお、検体は、5mg/mlの濃度となるように5%の
アラビアゴムン容液に懸濁したものを用いた。
■n:起炎刺激処理前の定容積 EC:対照群の一定時間後の平均浮腫率Et:薬物投与
群の一定時間後の平均浮腫率2)グラニュローマポーチ
法 イー、イトガ、ワイ、ミャケ([!、 Itoga、 
Y。
Miyake)  :応用薬理、 66、316 (1
970)に記載の方法に準じて、体重150−180g
のSD系雌雄性ラット背部皮下にN2ガス20−を注入
してポーチ(pouch)を作成した後、綿実油に溶解
した1%クロトン油1ff17をン主人した。注入後8
日目にポーチ(pouch)の湿重量と浸出液量を測定
した。
検体は1日1回、8日間径口的に連続投与した。
(以下余白) 第4表 (投与検体量: 251g/ kg、 i、ρ、)第5
表 実施例1 −fSC)1zCIItNHCOCII=C
Il(CHi) tcHz)z(化合物l)の合成 2−ウンデセン酸(15g)および塩化チオニル(20
d)を混合し、加熱撹拌を15時間行った0反応後、塩
化チオニルを留去し、残留物を減圧下に蒸留し゛、酸塩
化物を得た(12.3g、74%、tlps 102.
5〜107.5℃)。シスタミン(4,2g)、トリエ
チルアミン(8,50+7)の酢酸エチル(150m7
)溶液に水冷下、上記酸塩化物(12,3g)の酢酸エ
チル溶液(15m7)を滴下した。0°Cにて30分、
その後室温で一夜反応させた。反応液に水(100If
17)を加え、固形物を濾取し、更に酢酸エチルを用い
て再結晶を行い、化合物1を得た(9.14 g、68
%、mp、 133〜133.5℃)。
化合物1の性状 !1)融点:133〜133.5℃(酢酸エチル)、 
 (2+  1  Rシx:;  :  3300. 
3050. 2920. 2850. 1650゜16
00、1545.975.650 c1’(31NMR
:δ(CDCI+十CF3CO0H)0.9 (brt
、 6H)。
2.4 (brq、 4H)。
2.9 (t、 4)1. J=7Hz)。
3.8 (brt、 4H) 。
6.2 (d、 21+、 J=16Hz) 。
7.2 (dt、 J=16.71)z)。
7.8 (br、 21)) 実施例2  NHtCOCIhSCIhCH2Nll−
COCH=CI(C1b) 、CH2(化合物2)の合
成 化合物1(2,0g)をメタノール−水(9:1)60
−に′M、濁し、窒素雰囲気下にトリブチルホスフィン
(1,13mりを滴下し、0℃にて30分、室温にて1
時間反応させた。この反応液にヨードアセトアミド(1
,6g)を加え再び冷却し、lN−NaOH(8,7a
Z)を滴下した。滴下後、室温にて1時間攪拌した。反
応液に水(100−)を加え、白色沈澱物を濾取し、エ
タノール−水から再結晶を行い、化合物2を得た(2.
0g、81%、麟p、1so、s〜151.0℃)。
化合物2の性状 (1)融点:iso、s〜151.0℃(エタノール−
水)+21) Rν二:シ: 3350.3300.3
150.2950.2850゜1650、1620.1
540.1460.970 cm”+31NMR:δ(
DMSO−db+ CDCl*)0.9 (br、 t
、 3H)。
2.1 (br、 21))。
2.7 (t、 21). J=7Hz)。
3.3 (s、 2H)。
3.35 (q、 2■、 J=7Hz)。
5.85  (d、  III、  J=161)z)
6.7  (dt、  J=16. 71)z) 。
7.2  (br、  LH)。
7.9  (br、  2B) 実施例3 −+5Cl(zcHzNH−COCH=CI
(Ctlx) 4cHs)t(化合物3)の合成 2−オクテン酸(3,9g 、 27.6 mmol)
を用いて実施例1と同様の操作を行い、化合物3(3,
4g、85%)を得た。
化合物3の性状は以下の通りであった。
fll融点:131〜133℃ +21 T RV We: : 3300.3050.
2920.2850.1650゜1620、1445.
970 cm−’+31NMR:δ(CDCIs + 
CFsCOOH)0.9 (brt、 6H) 。
2.15 (brt、 41I)。
2.85 (t、 4+1. J・7Hz) 。
3.6 (t、 4H,J=71)z)。
5.9 (dt、 21). J=16. Ez)。
6.8 (dt、 28. J=16.71)z)。
6.9  (br、  21() 実施例4  NHzCOCthSCt(tcLNH−C
OCH=CIl(CLLClh(化合物4)の合成 実施例3で得られた化合物3 (1,0g、2.5 m
mol)を用いて実施例2と同様の操作を行い、化合物
4(1,0g、77%)を得た。
化合物4の性状は、以下の通りであワた。
(1)融点:146.5〜147℃ (21)Rv L2響: 3350.3300.315
0.2920.2B50゜1635、1600.154
0.970 ctm−’[31NMR:δ(CDCl2
 + DMSO−dJo、9 (brt、 31))。
2.1 (br、 28)。
2.65 (t、 21). J=71)z)。
3.3 (s、 21))。
3.35 (q、 2H,J=71)z)。
5.8 (d、 II、 J=16Hz)。
6.7 (dt、 III、 J=16.7Hz)。
7.4 (br、 III)。
7.9 (br、 21)) 実施例5  +5CHzCHtNH−COCH=CII
(C1l□)6cII*)z(化合物5)の合成 2−デセン酸(15g)を用いて実施例1に準して、化
合物5 (10,75g、75%)を得た。
その性状は以下の通りであった。
(1)融点:136〜136.5℃ +2+ 1 RνIΩ: 3300.3050.292
0.2850.1665゜1620、1540.970
 c+w−’(31NMR:δ (CDCI、 + C
F、C00H)0.9 (br、 6H)。
2.4 (br、 4H)。
2.9 (t、 41). J=7Hz)。
3.7 (t、 4H,J=71)z)。
6、1 (d、 21). J=151)z) 。
7.1 (dt、 2H,J=15.6Hz)。
7.2 (br、 21)) 実施例6  N1hCOCIhSCHzC)IJII−
COCII・Cl1(CHt) bcHx(化合物6)
の合成 化合物5 (2,0g 、4.381)1ffioりを
用いて実施例2に準じて、化合物6(2,1g、84%
)を得た。
その性状は以下の通りであった。
(1)融点=151〜151.5℃ (21)Rシ二x; : 3350.3300.315
0.2920.2850゜1650、1620.154
0.970 cm−’(31NMR:δ ([1M5O
−d、÷CDCl*)0.9 (brt、 3H)。
2.1 (brt、 2H)。
2.65 (t、 2B、 J=61)z)。
3.1 (s、 2H)。
3.4 (q、 21). J=61)z) 。
5.8 (d、 ltl、 J=16Hz)。
6.7 (dt、 IH,J=16.71)z)。
6.9 (br、 III)。
7.3 (br、 l1l)。
7.9 (br、 IH) 実施例7  +5CHzCllJHCOCH=CII(
CHt)*C1h)z(化合物7)の合成 2−トリデセン酸(8,4g)を用いて、実施例1に準
じて、化合物? (3,28g、67%)を得た。
その性状は以下の通りであった。
(1)融点:131〜134℃ (21)Rv j’i’、 : 3300.3050.
2950.2B50.1670゜1630、1550.
980 cm−’f31NMR:δ(CDCh + (
:F3COOH)0.9 (br、 6B)。
2.3 (br、 4B)。
2.9 (br、 41)) 。
3.9 (br、 4H)。
6.1 (brd、 2+1. J=15Hz)。
7.2 (br、 21)) 実施例8  N1(2COC1(!5C1)□CH2N
+1−GOCI(=CIl(CH2)9C1h(化合物
8)の合成 化合物7(3,7g、6.85 mmol)を用いて実
施例2に準じて、化合物8(2,04g)を得た。
その性状は以下の通りであった。
(1)融点=151〜152℃ (21[Rvge’、 : 3400.3350.32
00.2950.2850゜1650、1630.14
50.1460.980 cm−’+3)NMR:δ(
CDCh + CFjCOO1+)0.9  (br、
  3H)。
2.4  (br、  21))。
3.0  (br、  21))。
3.5  (s、  2H)。
3.8  (br、  2H)。
6、1  (brd、  III、  J=151)z
) 。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)含硫アミンと炭素数5〜18の不飽和脂肪酸とを
    アミド結合させてなるアミド誘導体。
  2. (2)含硫アミンがシスタミンあるいはアルキル化シス
    テアミンである特許請求の範囲第(1)項記載のアミド
    誘導体。
  3. (3)不飽和脂肪酸が、一般式 CH_3(CH_2)_mCH=CH(CH_2)_n
    COOH(式中、mとnとの和は、1〜14の整数を示
    す)で表わされる特許請求の範囲第(1)項または第(
    2)項記載のアミド誘導体。 (式中、mとnとの和は、1〜14の整数を示す) で表わされる特許請求の範囲第(1)項または第(2)
    項 記載のアミド誘導体。
JP61037563A 1985-03-19 1986-02-21 含硫アミン−脂肪酸のアミド誘導体 Pending JPS6257A (ja)

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ES8706111A1 (es) 1987-06-16
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