JPH02269A

JPH02269A - アルキル化アミド誘導体

Info

Publication number: JPH02269A
Application number: JP63081104A
Authority: JP
Inventors: Masakazu Iwai; 岩井　正和; Isao Koda; 甲田　伊佐男; Tsutomu Fukaya; 深谷　力; Yoshio Arakawa; 荒川　良夫
Original assignee: Green Cross Corp Japan
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1987-11-09
Filing date: 1988-03-31
Publication date: 1990-01-05

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、含硫アミンと不飽和脂肪酸とを結合させてな
る、医薬として有用な新規アルキル化アミド誘導体に関
する。

〔従来技術・発明が解決しようとする課題３人血清１ｇ
Ｇのアルキル化旧ＬＬ鎖には共に強い抗消化性潰瘍活性
と抗炎症活性が認められ、抗消化性潰瘍活性については
、その作用機作の一つとして、これら物質の示す強い胃
液分泌抑制活性の関与が明らかとなった。また、抗炎症
活性については、血管透過性抑制、白血球遊出抑制等の
関与が明らかにされている。さらに、その活性本体とし
てＩｇＧのヒンジ領域の一５Ｒ基の関与が示唆された。

この知見を基に、本願出願人は合繊アミンと炭素数４〜
１８の不飽和脂肪酸とをアミド結合させたアミド誘導体
が優れた抗消化性潰瘍活性および抗炎症活性を有するこ
とを見出している（特開昭６２−５７号公報）。

本発明の目的は、前記公開公報に開示の化合物よりさら
に優れた抗消化性潰瘍活性を有する化合物を提供するこ
とにある。

（問題点を解決するための手段〕本発明者らはかかる目的を達成するために種々研究を重
ねてきた結果、後述する特定化合物が上記の目的を達成
しうることを見出し、さらに研究を重ねて本発明を完成
した。

即ち本発明は、合繊アミン（Ｓ原子を有するアミノ化合
物）のアミノ基と炭素数４〜１８の不飽和脂肪酸のカル
ボキシル基とをアミド結合させてなるアミド誘導体であ
って、合繊アミンのＳ原子がアルキル基、シクロアルキ
ル−アルキル基、アラルキル基、Ｎ−アルキル−ピペリ
ジニル−アルキル基、ピペリジニル−アルキル基および
Ｎ、　Ｎジアルキル−カルボキサミド−アルキル基から
選ばれる置換基でアルキル置換されてなることを特徴と
するアルキル化アミド誘導体である。

当該アルキル化アミド誘導体は、そのＳ原子がＳ酸化物
の態様であってもよい。

本発明において、合繊アミンのＳ原子をアルキル置換し
ている置換基は、アルキル基、シクロアルキル−アルキ
ル基、アラルキル基、Ｎ−アルキル−ピペリジニル−ア
ルキル基、ピペリジニル−アルキル基、Ｎ、Ｎ−ジアル
キル−カルボキサミド−アルキル基である。

上記アルキル基あるいは−アルキル部分（−ジアルキル
におけるーアルキル部分も含む）は、直鎖状または分岐
状の炭素数１〜４のものであることが好ましい、当該置
換基としては具体的には次のような基が例示される。

■アルキル基：上述した通りメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ルなどの直鎖状または分岐状の炭素数１〜４のもの。

■シクロアルキルーアルキル基ニジクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチルなどのシ
クロアルキル部分の炭素数が３〜８、好ましくは４〜７
のもの ■アラルキル基：ベンジル、フェニルエチルなど ■Ｎ−アルキルーピペリジニルーアルキル基：Ｎ−メチ
ル−２−ピペリジニル−メチルなど■ピペリジニルーア
ルキル基： β−（１−ピペリジニル）−エチルなど■Ｎ、Ｎ−ジア
ルキルカルボキサミド−アルキル基：ＮＮ−ジメチル−カルボキサミトメチル、Ｎ、Ｎ−ジエ
チル−カルボキサミトメチルなど本発明において、合繊
アミンはＳ原子を有するアミノ化合物であれば特に限定
されない。もっともそのＳ原子はＳ酸化物の態様であっ
てもよい。

含硫アミン中のアミノ基の数は１または２個であること
が好ましい。ところで、本発明のアルキル化アミド誘導
体はそのＳ原子が上記特定のアルキル基で置換されたも
のであるが、当該アルキル基は、予め合繊アミンに置換
していてもよい。かかるアルキル化された合繊アミンの
場合は、前記不飽和脂肪酸と結合させることによって、
目的とするアミド誘導体を製造することができる。なお
、アルキル化されていない合繊アミンと前記不飽和脂肪
酸とを結合させてなるアミド誘導体にあっては、後に含
硫アミン部分のＳＨ基をアルキル化する必要がある。

合繊アミン（不飽和脂肪酸と結合させる以前のもの）と
しては、具体的にはシスティン、システアミン、アミノ
プロパンチオール等が挙げられ、特にシステアミンが好
ましく、またアルキル化含硫アミンとしてもシスティン
、システアミン、アミノプロパンチオールのＳＨ基が前
述のアルキル基で置換された化合物（たとえば、メチオ
ニン、エチオニン等）が好ましく、特にアルキル化シス
テアミン（たとえば、メチルシステアミン、ブチルシス
テアミン、シクロヘキシルエチルシステアミン、シクロ
ヘキシルエチルシステアミン等）が好ましい。また、合
繊アミンとして、所望によりＳ酸化物であるものを使用
してもよい。

一方、不飽和脂肪酸は、炭素数４〜１８、好ましくは８
〜１３であれば特に限定されない、不飽・和基としては
二重結合が好ましく、また不飽和基の数には特に制限は
ないが、好ましくは１〜３個である。さらに不飽和基の
位置にも特に制限はない。

かかる不飽和脂肪酸としては、特に−紋穴％式％（式中、ｍ＋ｎ＝ｏ〜１４の整数）で表わされる不飽和脂肪酸が好ましい、ここにｍ＋ｎは
０〜１４の整数を示し、好ましくは４〜９の整数、より
好ましくは６または７を示す。また、ｍは、好ましくは
０〜１４の整数、より好ましくは４〜９の整数、特に好
ましくは６または７であり、ｎは好ましくは０または１
、より好ましくは０である。

当該不飽和脂肪酸としては具体的には、次のもの等が挙
げられる。

２−オクテン酸（２−０ｃｔｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）　
；ＣＨ３（ＣＨｉ）　４ＣＨ−ＣＨＣＯＯＩＩ２−デセ
ン酸（２−Ｄｅｃｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）　；ＣＨｓ　
（ＣＨ，）　６ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ２−ウンデセン酸（
２−１ｌｎｄｅｃｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）　；ＣＨｉ　
（ＣＨｔ）　ｔｃＴｏｃＨｃＯＯＨ２−トリデセン酸（
２−Ｔｒｉｄｅｃｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）　；ＣＨｓ　
（ＣＨｘ）　＊ＣＨ＝ＣＨＣ０ＯＨ本発明のアルキル化
アミド誘導体の、特に好ましい態様としては一般式％式％（１）（［）〔式（１）および（ＩＩ）中、ｍおよびｎは前記と同意
義であり、Ａはアルキレン基を、Ｘは前記のＳＨ基をア
ルキル化する置換基、即ちアルキル基、シクロアルキル
−アルキル基、アラルキル基、Ｎ−アルキル−ピペリジ
ニル−アルキル基、ピペリジニル−アルキル基およびＮ
、Ｎ−ジアルキル−カルボキサミド−アルキル基から選
ばれる置換基を示す〕で表わされる化合物が挙げられる。

−紋穴（１）および（ＩＩ）においてＡで表わされるア
ルキレン基としては炭素数１〜３の直鎖または分岐鎖の
ものが挙げられる。具体的にはメチレン、エチレン等が
例示されるが、特にエチレンが好ましい。

本発明のアルキル化アミド誘導体は自体既知のアミド化
方法によって製造される。たとえば、不飽和脂肪酸また
はその反応性誘導体を、必要に応じて脱水剤の存在下に
、合繊アミンと反応させ、必要に応じてアルキル化およ
び／または酸化することによって製造される。

不飽和脂肪酸の反応性誘導体としては、酸クロライド、
酸ブロマイド等の酸ハライド、活性エステル、酸無水物
等が例示される。

なお、不飽和脂肪酸の反応性誘導体、たとえば酸ハライ
ドは、通常不飽和脂肪酸を三塩化リン、五塩化リン、よ
り好ましくは塩化チオニル（重量混合比、不飽和脂肪酸
：塩化チオニル＝１：１〜５）で処理することによって
製造される。その際、４０〜８０°Ｃで４〜２９時間反
応させることが好ましい、当該酸ハライドは、たとえば
蒸留によって精製される。

脱水剤としては、たとえばＮ、Ｎ’　−ジシクロへキシ
ルカルボジイミドのようなＮ、Ｎ’　−ジ置換カルボジ
イミド類、Ｎ、Ｎ“−カルボニルジイミダゾール等が挙
げられる。

当該反応は、反応に不活性な溶媒の存在下に実施される
。かかる溶媒としては、たとえば酢酸エチル、クロロホ
ルム、エーテルなどが挙げられる。

反応時間は、通常３０分〜４時間であり、反応温度は一
般にＯ〜５０°Ｃ程度である。

不飽和脂肪酸は合繊アミン１モルに対して、通常１〜３
モル程度使用される。また、脱水剤は１〜３モル程度配
合することが好ましい。

アルキル化されていない合繊アミンを使用して製造され
た遊離のＳＨ基を有するアミド誘導体は、さらにアルキ
ル化を行ってアルキル化アミド誘導体とされる。なお、
Ｓ−Ｓ　（ジスルフィド）基を有するアミド誘導体はＳ
−８基を還元してＳＨ基とした後アルキル化を行ってア
ルキル化アミド誘導体とすることが出来る。当該アルキ
ル化は自体既知の手段にて行われる。

具体的にはアルコール（たとえばメタノール）−水系混
合溶媒中で、まずトリアルキルホスフィン（たとえばト
リブチルホスフィン）と１０〜３０°Ｃで１０分間〜２
時間程度反応させた後、アルカリ条件下、ハロゲン化ア
ルキルまたは置換アルキルと０〜３０°Ｃで５〜２０時
間反応させる方法などが例示される。

合繊アミンとしてＳ酸化物でないものを使用することに
よって、Ｓ酸化物でないアルキル化アミド誘導体が得ら
れた場合には、必要に応じて当該アルキル化アミド誘導
体を酸化することによってＳ酸化物の態様であるアルキ
ル化アミド誘導体を製造することができる。

当該酸化は、たとえばＳ酸化物でないアルキル化アミド
誘導体を過ヨード酸ナトリウム、過酸化水素、空気中の
酵素等の酸化剤にて酸化することによって行われる。当
該反応は、通常反応に不活性な溶媒中（たとえば、メタ
ノール、エタノール、酢酸等）中で行われる。反応時間
は、通常１０分〜３時間であり、反応温度は通常０〜５
０°Ｃである。

かくして合成されたアルキル化アミド誘導体は、転溶、
再結晶、クロマトグラフィーなどの既知の手段にて単離
、精製することができる。

〔作用・効果〕

本発明のアルキル化アミド誘導体は、哺乳動物（ヒト、
ウマ、イヌ、マウス、ラットなど）に対して優れた抗消
化性潰瘍活性を有するものであり、抗潰瘍剤として有用
である。

本発明のアルキル化アミド誘導体は、適当かつ常用の製
薬上許容されるキャリアとの医薬製剤の形で経口的また
は非経口的に投与される。

医薬製剤は錠剤、カプセル剤、散剤、坐剤、注射剤等の
常用の形を取りうる。

本発明のアルキル化アミド誘導体は、たとえば経口投与
の場合、通常５０〜２５０ｍｇを１日１回または数回に
わたって投与されるが、年齢、体重および／または処置
すべき病状の重度や治療に対する反応により投与量は変
わりうる。

〔実施例・実験例〕

本発明をより詳細に説明するために実施例および実験例
を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定されるも
のではない。

実施例Ｉ　　　Ｓ−（シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（
２−デセノイル）システアミン（化合物２）の合成参考例１により得られた化合物１（１，５ｇ）をメタノ
ール−水（９：１）３８Ｉｄに懸濁し、窒素ガス雰囲気
下に、トリーｎ−ブチルホスフィン（０、９Ｉｄ）を滴
下し、室温にて１時間反応させた。

この反応液に（２−ヨードエチル）シクロヘキサン（１
，６４ｇ）を加え冷却し、ＩＮ−水酸化ナトリウム（６
，９ｍｌ　）を滴下した。滴下後、室温にて一夜撹拌し
た。この反応液を減圧下で濃縮し、得られた濃縮液に酢
酸エチルおよび水を加え振盪し、有機溶媒層を分取した
。有機溶媒層を乾燥後、溶媒を留去して得られる残留物
をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し
て精製し、油状の化合物２を得た。（１，８８ｇ、８４
％）化合物２の性状は次の通りであった。

（１）　　Ｉ　Ｒｖ’：：Ｈｔｃｍ−’　：　３２７０
＋　２９００＋　２８４０＋　１６６５゜１６３０、１
５４０．１４５０．９７０（２）ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ
）δｐｐｒｎ：０．８８　（ｂｒｔ、　３ｔ（）、　２
．ＩＱ−２，２３（ｍ、　２１（）。

２．５３　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

２．６９　（ｔ、　２１１．　Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

３．５１　（ｑ、　２Ｂ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ）５．７７
　（ｄｔ、　ＩＨ，Ｊ＝１５．３．１．４Ｈｚ）。

５．９２　（ｂｒ、　ＬＨ）６．８４　（ｄｔ、　ＬＨ，Ｊ＝１５．３．７．０Ｈｚ
）。

実施例２　　　Ｓ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（
２−デセノイル）システアミン（化合物３）の合成ヨードメチルシクロヘキサンを用いて実施例１と同様の
操作により還元アルキル化を行い、油状の化合物３（７
６％）を得た。

化合物３め性状は以下の通りであった。

（１）　　Ｉ　ＲＩ／ＷＲＡ”ＣＩ＋１−’　？　３４
００．２９２０１２８４０１１６６５１１６２０、１５
４０．９８０（２）　　ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉｓ）δｐｐｒｔｚ０．
８８　（ｂｒｔ、　３Ｈ）、　２．１０−２．２３　（
＋＊、　２Ｈ）。

２．４２　（ｄ、　２８．　Ｊ＝６．８Ｈ２）。

２．６７　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

３．５０　（ｑ＋　２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈ２）。

５．７８　（ｄｔ、　ＩＩｌ、　Ｊ＝１５．３．１．４
）１ｚ）。

５．９７　（ｂｒ、　ＩＨ）。

６．８４　（ｄｔ、　ＩＨ，Ｊ＝１５．３．７．０Ｈｚ
）。

実施例３　　Ｓ−メチル−Ｎ−（２−デセノイル）シス
テアミン（化合物４）の合成ヨードメチルを用いて実施例１と同様の操作により還元
アルキル化を行い、化合物４（８３％）を得た。

化合物４の性状は以下の通りであった。

（１）　　融点：　　５１．０〜５１．５°Ｃ（ｎ−ヘ
キサン）（２）　　Ｉ　Ｒｖｇｇ：ｃｔｓ−’　　：　
３３００．　３０９０．　２９３０．　２８６０゜１６
６５．１６３０．１５４５．９８０（３）　　ＮＭＲ（
ＣＤＣｆｆｉ３）δｐｐｍ：０．８８　　（ｂｒｔ、　
　３Ｈ）、　　２．１２　　（ｓ、　　３Ｈ）。

２．１０−２．２２　　（ａｔ、　　２Ｈ）。

２．６’？　　（ｔ＋　　２１１．　　Ｊ＝６．３ｔｌ
ｚ）。

３．５３　　（ｑ、　　２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。

５．７９　　（ｄｔ、　　ＩＨ，Ｊ＝１５．３．　１．
４Ｈｚ）。

６．０５　　（ｂｒ、　　ＬＨ）。

６．８５　　（ｄｔ、　　ＩＨ，Ｊ−１５，３，７，０
Ｈｚ）。

実施例４　　Ｓ−ブチル−Ｎ−（２−デセノイル）シス
テアミン（化合物５）の合成臭化ｎ−ブチルを用いて実施例１と同様の操作により還
元アルキル化を行い、化合物５（８７％）を得た。

化合物５の性状は以下の通りであった。

（１）融点：　　４８．０〜４Ｂ、５°Ｃ（ｎ−ヘキサ
ン）（２）　　Ｉ　Ｒｐ：ｇ；ｃｔｓ−’　：　３２２
０．３０？０．２９２０．２８５０゜１６６０、１６２
０．１５５０．１４６５゜９７５゜（３）　　ＮＭＲ（ＣＤ（１，）δｐｐｍ：０．８８　
（ｂｒｔｂ　３Ｂ）、　０．９１　（ｔ、　３１．　Ｊ
＝１７．０Ｈｚ）。

２．１０−２．２０　　（ａｔ　　２Ｈ）。

２．５３　（ｔ、　　２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

２．６９　（ｔ、　　２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ２）。

３．５１　（ｑ、　２Ｈ，Ｊ−６，３Ｈｚ）。

５．７８　（ｄｔ、　　ＬＨ，Ｊ＝１５．３．　１．４
Ｈｚ）。

５．９５　（ｂｒ、　　ＬＨ）。

６．８５　（ｄｔ；　　ＩＨ，Ｊ−１５，３，７，０）
１ｚ）。

実施例５　　Ｓ−ベンジル−Ｎ−（２−デセノイル）シ
ステアミン（化合物６）の合成臭化ベンジルを用いて実施例１と同様の操作により還元
アルキル化を行い、化合物６（９０％）を得た。

化合物６の性状は以下の通りであった。

（１）融点：ＳＺ、Ｏ〜５２，５℃（ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル）（２）ＩＲシ！！ニーｃｍ−’　：　３３００．３０Ｂ
０．２９２０．２８６０゜１６６５、１６２５．１５４
５．９８０゜７００゜（３）　　ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δＰＰｍ：０．８８　　
（ｂｒｔ、　　３８）、　　２．０５−２．２２　　（
ａｔ、　　２Ｈ）。

２．５８　　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

３．４３　（ｑ、　　２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ２）、　３．
７１’　（Ｓ、　　２Ｈ）。

５．７４　　（ｄｔ、　　ＩＨ，Ｊ＝１５．３．　１．
４Ｈｚ）。

６．０５　　（ｂｒ、　　ＬＨ）。

６．８１　　（ｄｔ、　　ＩＨ，Ｊ＝１５．３．　７．
０Ｈ２）。

７．１５−７．５０　　（ｍ、　　５Ｈ）。

実施例６　　５−（２−フェニルエチル）−Ｎ−（２−
デセノイル）システアミン（化合物７）の合成（２−ブ
ロモエチル）ベンゼンを用いて、実施例１と同様の操作
により還元アルキル化を行い、化合物７（９３％）を得
た。

化合物７の性状は以下の通りであった。

（１）　　融点：　　５３．０〜５３．５°Ｃ（ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル）（２）　　Ｉ　Ｒシ二Ｈｃｍ−’　：　３２Ｂ０．３０
５０．２９１０．２８４０゜１６４０、１６２０．１５
４０．９８０゜７０５゜（３）　　ＮＭＲ（ＣＤ（４２）δＰＰｍ：０．８８　
　（ｂｒｔ、　　３Ｈ）、　　２．１０−２．２３　　
（ｍ、　　２Ｈ）。

２．６９　　（ｔ、　　２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。

２．７３−２．９３　　（ｍ、　　４ｔｌ）３．４９　
　（ｑ、　　２１１．　　Ｊ＝６．３Ｈｚ）５．７５　
　（ｄｔ　　１８　　Ｊ＝１５．３．　１．４Ｈｚ）。

５．８９　　（ｂｒ、　　１８）。

６．８３　　（ｄｔ、　　１８．　　Ｊ＝１５．３．　
７．０）１ｚ）。

７．１６−７．３７　　（ｍ、５Ｈ）。

実施例７　　　Ｎ−（２−デセノイル）　−３−（（１
−メチルピペリジル）メチルコシステアミン　Ｓオキサ
イド（化合物８）の合成１−メチル−２−クロロメチルピペリジン塩酸塩を用い
て、実施例１と同様の操作（ただし、ＩＮ−水酸化ナト
リウムを２倍量使用）により還元アルキル化を行い、油
状の化合物８（９７％）を得た。

化合物８の性状は以下の通りであった。

（１）　　Ｉ　Ｒｖ！！：：’ｃｍ−’　：　３３００
．３０９０．２９２０．２８７０゜２８００、１６６５
．１６３０．１５４０゜９７５゜（２１ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ３）δｐｐｒｎ：０．８８　
（ｂｒｔ、　３Ｈ）、　２．３２と２．４３　（ｓ、　
３Ｈ）。

３．５２　　（Ｑ、　　２）１．　　Ｊ＝６．３）１２
）５．７８　　（ｄｔ、　　ＩＨ，Ｊ＝１５．３．　１
．４Ｈｚ）。

６．１３　　（ｂｒ、　　ＩＨ）。

６．８４　　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１５．３，７．０Ｈｚ
）。

実１１８　　５−（２−シクロヘキシルエチル）Ｎ−（
２−デセノイル）システアミン　Ｓ−オキサイド（化合
物９）の合成化合物２（６４０ｍｇ）をメタノール２０ｍ２に溶かし
、この溶液に過ヨード酸ナトリウム４５０ｍｇを溶かし
た水？８Ｗ１．（５ｍｌ　）を加え、室温で１時間撹拌
した。反応後、反応液に水５０ｍ１を加え析出する沈澱
物を濾取した。濾取物を水で洗浄し、乾燥後、酢酸エチ
ルで再結晶により精製して化合物９を得た。収４ｉｔ５
２２ｍｇ　（７８％）化合物９の性状は次の通りであっ
た。

（１）融点：　９２〜９３°Ｃ（２）　　Ｉ　ＲｖＷ！−ｃｍ−’　：　３２８０＋　
２９１０＋　２８３０．１６７０゜１６３０、１５５０
．１０６０゜（３）　　ＮＭＲＣＣＤＣｌ３＞δｐｐｍ：０．８８　
　（ｂｒｔ、　　３Ｈ）、　　２．１０−２．２５　　
（ｍ、　　２Ｈ）２．６５−２．８５（ｍ、３Ｈ）。

３．００−３．１３　　（ｍ、　　ＩＲ）３．８４（ｑ
、　　２Ｈ，Ｊ・５．７Ｈｚ）５．７８　　（ｄｔ、　
　ＩＨ，Ｊ＝１５．３．　１．５Ｈｚ）。

６．７６　　（ｂｒｓ　　、ＩＨ）６．８３　　（ｄｔ、　　１Ｂ、　　Ｊ＝１５．３．　
６．９Ｈｚ）。

実施例９　　Ｓ−ブチル−Ｎ−（２−デセノイル）シス
テアミン　Ｓ−オキサイド（化合物１０）の合成化合物５を使用して実施例８と同様の操作により、化合
物１０（８５％）を得た。

化合物１０の性状は次の通りであった。

（１）　　Ｉ　Ｒｖ　ＨＣｃｍ−’　：　３２２０＋　
３０７０．２９２０＋　２８４０１６６０、１６２０．
１５５０．１０６０゜実施例１０　５−（２−フェニル
エチル）−Ｎ（２−デセノイル）システアミン　Ｓ−オ
キサイド（化合物１１）の合成化合物７を使用して実施例８と同様の操作により、化合
物１１（８０％）を得た。

化合物１１の性状は次の通りであった。

（１）　　［Ｒν！Ｈｃｍ−’　：　３２８０．３０５
０１２９１０１２８４０゜１６４０、１５４０．１０６
０．９８０，７０５参考例Ｉ　　　Ｎ、Ｎ’−ビス（２
−デセノイル）シスタミン（化合物１）の合成２−デセン酸（１５ｇ）および塩化チオニル（２０成）
を混合し、加熱撹拌を１５時間行った。

反応後、塩化チオニルを留去し、残留物を減圧下に蒸留
し、酸塩化物を得た（１２．３ｇ、７４％、沸点Ｉ　Ｑ
　２．５〜Ｌ　Ｏ７，５°Ｃ）、シスタミン（４，２ｇ
）、トリエチルアミン（８，５ｍｌ　）の酢酸エチル（
１５０ｍｊｌ）溶液に水冷下、上記酸塩化物（１２，３
ｇ）の酢酸エチル溶液（１５ｒｎ１）を滴下した。０°
Ｃにて３０分、その後室温で一夜反応させた。反応液に
水（１００ｍＮ）を加え、固形物を濾取し、更に酢酸エ
チルを用いて再結晶を行い、化合物ｌを得た（１０．７
５ｇ、７５％）。

化合物１の性状は以下の通りであった。

（１）融点：１３６〜１３６．５°Ｃ（２）　　Ｉ　ＲｖＨｇ；ｃｍ−’　：　３３００．３
０５０．２９２０．２８５０゜１６６５．　１６２０．
　１５４０．　９７５゜（３）　　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ
Ｉｓ　＋　ＣｈＣＯＯＨ）δｐｐｒｒｚ０．９　　（ｂ
ｒ、　　６Ｈ）。

２．３　　（ｂｒ、　　４Ｈ）。

２．９　（ｔ＋　　４８．　　Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．８　　（ｔ、　　４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

６．０　　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）。

？、１　　（ｄｔ、　２）！、　　Ｊ−１５，６Ｈｚ）
。

７．２　　（ｂｒ、　　２１）。

参考例２　　　Ｓ−（カルボキサミトメチル）−Ｎ−（
２−デセノイル）システアミン（化合物１°）の合成化合物１　（２，０ｇ）をメタノール−水（９：１）６
０Ｉｄに懸濁し、窒素雰囲気下にトリブチルホスフィ７
　（１，１３ａｌりを滴下し、０°ｃにて３０分、室温
にて１時間反応させた。この反応液にヨードアセトアミ
ド（１，６ｇ）を加え再び冷却し、ＩＮ−水酸化ナトリ
ウム（８，７ｍ）を滴下した。滴下後、室温にて１時間
撹拌した０反応液に水（１００ｄ）を加え、白色沈澱物
を濾取し、エタノール−水から再結晶を行い、化合物１
°を得た（２．１ｇ、８４％）。

化合物ｌ°の性状は以下の通りであった。

（１）　　融点＝１５１〜１５１．５℃（２）　　Ｉ　
ＲｖＨ：ｃｃｍ−’　：　３３７０．３３００．３１？
０．２９２０゜２８５０、１６５０．１６２０．１５４
０゜９７０゜（３）　　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δｐｐｍ：０
．８６　（ｂｒｔ、　３８）、　２．０６−２．１７　
（ｎ＋、　２Ｈ）。

２．６４　（ｔ＋　２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。

３．０９　（ｓ、　２Ｈ）、　３．３０　（ｑ、　２１
＋、　Ｊ＝６．０）。

５．８７　（ｄｔ、　ＩＨ，Ｊ＝１５．４．１．５Ｈｚ
）。

６．６１　（ｄｔ、　ＩＨ，Ｊ＝１５．４．７．０Ｈｚ
）。

７．０４　（ｂｒ、　ＩＨ）、　７．４５　（ｂｒ、　
ＩＨ）。

８．０６　（ｂｒｔ、　ＩＨ）。

実験例１各化合物を１０％ポリオキシエチレン硬化しマシ油（Ｈ
ＣＯ−６０：日光ケミカルズ株式会社製）含有生理食塩
液に懸濁後、検体に供した。

実験は、間部らのラット水浸拘束ストレス潰瘍法（Ｊｐ
ｎ、Ｊ、Ｐｈａｒ＋＋ａ＋ｃｏ１．＋且９　（１９６８
）　）に準じて行った。即ち、体重２３０〜２５０ｇの
ウィスター系雄性ラットを２４時間絶食後ストレスケー
ジに直立位に入れて２２±１°Ｃの恒温水槽内に胸骨突
起まで浸した。７時間後に層殺し、胃を摘出した。幽門
部を結紮し、生理食塩水を胃内に１０ｄ人れ噴門部も結
紮し、１％ホルマリン中に５〜１０分間浸した。その後
、大冑に沿って開き、板の上に拡げて線胃部粘膜上に耐
着する出血部分を軽く拭き取り、残る潰瘍（エロジオン
）の長さを測定した。各ラットの潰瘍の長さの総和（ｍ
ｍ）を潰瘍指数として評価した。なお、検体はストレス
負荷直前、１．５時間前に経口投与した（投与量５■／
ｋｇ）。

結果を第１表に示す。

（以下余白）第１表実験例２体重２００〜２２０ｇのウィスター系雄ラットを一夜絶
食の後、５％アラビアゴムに懸濁した化合物２　（Ｓ−
（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（２−デセノイル
）システアミン〕および、そのＳ−酸化物（Ｓ−（２−
シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（２−デセノイル）シス
テアミン　Ｓ−オキサイド〕、即ち化合物９をラットに
経口投与（２ｍｌ／Ｋｇ）ｌ、た、その後、直ちにラッ
トを金網性ストレスケージに入れて２２±１°Ｃの恒温
水槽内に胸骨突起まで浸した。７時間後にラットを層殺
し、胃を摘出後、原品部活膜上に生じた潰瘍の長さをノ
ギスで測定し、その総和を潰瘍指数として評価した。

その結果は第２表に示す通りである。

第２表一ゝ大豆油手紹Ｅ主甫正書（自発）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）含硫アミンと炭素数４〜１８の不飽和脂肪酸とを
アミド結合させてなるアミド誘導体であって、含硫アミ
ン部分のＳ原子がアルキル基、シクロアルキル−アルキ
ル基、アラルキル基、Ｎ−アルキル−ピペリジニル−ア
ルキル基、ピペリジニル−アルキル基およびＮ，Ｎ−ジ
アルキル−カルボキサミド−アルキル基から選ばれる置
換基でアルキル置換されてなることを特徴とするアルキ
ル化アミド誘導体。
（２）含硫アミン部分がシステアミン由来、またはアル
キル基、シクロアルキル−アルキル基、アラルキル基、
Ｎ−アルキル−ピペリジニル−アルキル基、ピペリジニ
ル−アルキル基およびＮ，Ｎ−ジアルキル−カルボキサ
ミド−アルキル基から選ばれる置換基でアルキル置換さ
れてなるシステアミン由来である請求項第（１）項記載
のアルキル化アミド誘導体。
（３）不飽和脂肪酸部分が、一般式ＣＨ＿３（ＣＨ＿２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）ｎＣＯ
ＯＨ（式中、ｍとｎとの和は０〜１４の整数を示す）で
表わされる脂肪酸由来である請求項第（１）項または第
（２）項記載のアルキル化アミド誘導体。
（４）含硫アミン部分のＳ原子がＳ酸化物の態様である
請求項第（１）〜（３）項のいずれかに記載のアルキル
化アミド誘導体。