JPS60156611A - 抗脂血剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアズレン誘導体を有効成分とする抗脂血剤に関
する−　□ 烏脂血症は高血圧、動脈硬化症等の原因の一つとされ、
その予防及び治療のため種々の抗脂血剤が研究開発され
、例えばクロフィブレート、ニコモール、ＭＬ−２３６
Ｂ等が提案されている。しかしながら、クロフィブレー
トには筋肉痛、肝機能障害、ニコモ―ルには顔面紅潮、
胃腸障害等の副作用のあることが知られ、ＭＬ−２３６
Ｂは合成経路が複雑で高価になる等の問題があった。

本発明者等は優れた抗脂血剤を開発すべく鋭意研究した
結果、一般式 で示される７−フルキル−３−フルキルアズレン−１−
カルボン酸及びそのフルキルエステルが副作用のない優
れた抗脂血剤となることを見いだし、本発明に至った。

上□記一般式中、Ｒ１とＲ２は同−又は異なっていても
よく、水素原生又は炭素数１〜１２のアルキル基、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソブチル、ブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、ベキシル、オクチル、ノニル、デ
シル、ランデル、ドデシル基を表わし、特にメチル、エ
チル、プロピル等の低級アルキル基が好ましく、また、
Ｒ３は水素原子又はメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル等の炭素数１〜３の低級アルキル基を表わす。

Ｒ１が水素原子の場合は、塩の形を含む。塩の例として
はナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カル
シウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩、さらにはリジン、プロカイン、ピリミジン等
の有機塩基による塩があり、それは常法の造塩法によっ
て製造することができる。

本発明の抗脂血剤は次式 に示されるように、３−アルコキシ力ルボニルー２Ｈ−
シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オンの５−位置換体（
又は非置換体）をエタノール溶媒中で７゜ルデヒドおよ
び第２級アミンと反応させることに□ より高収率で合成することができる［安並ら、第１４回
非ベンゼン系芳香族化学討論会予稿集　ｐ８６　（１９
８１）］。

式中、Ｒ２ＣＨ，ＣＨＯはアズレン誘導体に導入すべき
アルデヒドであり、例えばアセトアルデヒド、プロピル
アルデヒド、ｎ−ブチルアルデヒド、イソブチルアルデ
ヒド等炭素数２〜１５の脂肪族アルデヒドを表わし、第
２級アミンと、してはジメチルアミン、ジエチルアミン
、ジプロピルアミン等の直鎖状アミンやモルホリン、ピ
ペリジン、ピロリジンのような環状アミンが用いられる
。

なお、原料となる３−アルコキシ力ルボニルー２Ｈ−シ
クロヘプタ［ｂ１７ランー２−オン又はその５−位置換
体は、２−ヒドロキシトロポン又はその５−位置換体を
公知の方法でトシル化およびマロン酸ジメチルを用いて
環化することにより定量的に合成することができる（　
Ｗ　ｖｏｎ　Ｄｏｅｒｉｎｇｅｔ　ａｌ、Ｊ、Ａｍ、Ｃ
ｈｅ＋＋＋、Ｓｏｃ、、ユ４　５６８苧、安並ら、特開
昭５−７−．１２．６．４２’　７号、公報参照）。

このようにして得られる本発−のアズレン誘導体は減圧
下溶媒を留去した後、１．７ノリナカラムを、、用いて
分離精製することがマ終る。

李発叩の抗脂血剤はヒトおよプその他の　乳動１　甲　
１１　１□ 、物の高脂血症予防、槍療剤と（て使用することがで外
る。即ヲ７本発明の抗脂血剤畔占トに包含さ、終る高脂
皇　乳動物を治療掌る、抗脂血剤或いはその予防剤とし
て有用であり１．、、経口棹ケとして錠剤、カプセル剤
またはエリキシル剤のような調剤でまたは非経口投与と
して無歯−：液剤または懸濁液剤で処方することによ・
て脂與を低下させるために　。

利用することがで外る。

本発明に使用する有効成分である。アズレざ誘導、、（
Ｇは、かかる治療を必要と木、、矛、患者、、（ｌ！Ｉ
ＩＪ物および　、。

ヒト）に対して患者当９０．２〜５００ｍｇの用量範囲
で一般的に数回に分けて従って１日当、９１〜２００ａ
＋Ｈの全日用量で投与する。こ、とがで終る。使用 用量は病気の重さ、患者の外爪、お、キび当業者が認め
る他の因子によって変化させる。　。

本発明のアズレン誘、導体＊年は生理学的に認め　。

、られる塩の化合物若しくは混和物（約０．２〜５００
ｍｇ）は生理、学的に認められ予ベヒクル、担体、賦形
剤、結合剤、防合剤、防腐側、安定剤、香味　、、□剤
などとともに一般ｉ日認めシれた製剤実施に要求　１さ
れる単位用量形態で混和される。これらの組成　■物ま
たは製剤における活性物質の量は指示された範囲の適当
な用量が得られるようにする。　：　□＊Ｍ、ｌ’ヤ２
゜イｌｌ’ｊ。？Ｈ□オ６ユゎｈ”Ｃ”！　Ｚ　□−。

（１１ 具体的な製剤は次に示すものｔある；トラヵ゛ント、　
□。

アラビゴム、コーシスターチまたはゼラチンのような結
合剤；微晶性セル・−スのような賦形剤；コ　１　′。

−ンスターチ、煎ゼラチン化デンプペアルギン　。

１　１　：　１１　１　□　１ 酸などのような膨化剤；ステでリン酸マグネウムの士辞
潤滑剤；シジ糖、乳糖またはサラ男すン　□のような甘
味剤；ペパーミシ、ト、７カモノ油また　量。

はチェリーのような香味剤、調剤単位形態がカブヤ７１
、あ６８．。６．よ、、。２４７．。工＊、１ｍ！　ｂ
　ｉ、ｍ　四・：・□油脂のようｆｔ１ｌ状担体を蒼有
することができる。　璽　□：・□、、。明４工４゜、
□６よ４エケ。　−：：轡形態号別な方性べ変イリせる
ために存在さ　１．、．１．、、。

せることができる。例えば鹸剤はシェラツク、砂　、　
１□、□糖またはその両方で被啄することができる。シ
ロ・ノブまたはエリキシルは活性化合物、甘味剤として
ショ糖、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、
色素およびチェリーまたはオレンジ香味のような香味剤
を含有することができる。

注射のための無菌組成物は注射用水のようなベヒクル中
の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油などの
ような天然産出植物油またはエチルオレエートなどのよ
うな合成脂肪ベヒクルを溶解または懸濁させる通常の製
剤実施に従って処方することができる。緩衝剤、防腐剤
、酸化防止剤などが必要に応じて結合することができる
。

次に、本発明を参考例及び実施例により具体的に説明す
る。

参考例 ５−イソプロピルトロボロン１６２．２ｇ（１ｍｏｌ）
を乾燥ピリジン（７００ｍｌ）に溶解した。この溶液に
水冷攪拌下ｐ−）ルエンスルホニルクロリド２８５ｇ　
（１，３ｍｏｌ）の結晶を１ｏ−ｉｓ分を要して加え、
更に１゛０時間攪拌を続けた。Ｆｅ３＋溶液で原料のな
いことを確認した後、反応混合物を水（４，０００ｍ１
　）中にあけ、よく攪拌し２０〜３０分間放置した後に
析出した結晶を濾取した。

水でピリジン臭がなくなるまでよく洗浄（５〜６回、３
〜４１の水）した後、減圧デシケータ中で室温下で乾燥
した。３〜４日を要して重量が一定になるまで乾燥し、
２−トシロキシ−５−イソブａピルトロボン３１８ｇ（
１ｍｏｌ）を無色の結晶として得た。収率１００％。

次いで、上記トロボン６３．６ｇ　（０，２ｍｏｌ）及
びマロン酸ジメチル５２．８ｇ（０，４ｍｏｌ）を無水
メタノール４００＋ａｌに懸濁させ水冷攪拌した。この
懸濁溶液に金属ナトリウム９．２ｇ（０，４ｍｏｌ）と
無水メタノール４００ｍ１より生成したナトリウムメチ
ラート溶液を１０分を要して加えた。水冷攪拌を７時間
続けた後、反応混合物を水（４０００ｍ１）にあけ結晶
の析出を確認して放置した。−夜放置後析出した結晶を
濾取し、水洗後減圧デシケータ中で乾燥し、５−イソプ
ロピル−３−メトキシ力　−ルボニルー２Ｈ−シクロヘ
プタ［ｂ］７ランー２−オン３９．０ｇを得た。また、
濾液及び洗液をベンゼンで抽出し、同一物２．４ｇを得
た。収量合計は４１．４．で８４％収率であった。

実施例１ ５−イソプロピル−３−ノドキシカルボニル−２Ｈ−シ
クロヘプタ［ｂ］７ランー２−オン２０ｇ（０，０８ｍ
ｏｌ）のエタノール（３００ｍ１）の懸濁液に１１−ブ
チルアルデヒド１７．６ｇ（０，２４ｍｏｌ）及びモル
ホリン２１　、２ｇ（０，２４ｍｏｌ）を加え、加熱還
流した。６時間後、溶媒を減圧下留去し、残留物をベン
ゼンで溶かし、水（飽和食塩水を含む）で３回洗浄後、
乾燥した。減圧下で溶媒を留去後、アルミナカラムを用
いて分離した。これをベンゼンで溶離し、第−溶離部と
して濃紫色の溶液を得た。

減圧下溶媒を留去し、電】−ヘキサンから再結晶し、７
−イソプロビル−３−エチルアズレン−１−カルボン酸
メチル２０．１ｇ（０，０７８ｍｏｌ）を得た。

収率９６％、ｍｐ６１．５〜６２．５℃。

実施例２〜９ 実施例１のｎ−ブチルアルデヒドに代えて他のアルデヒ
ドを用い、反応時間を変えたほかは実施例１と同様に操
作し、各種の７−イツブロビルー３−フルキルアズレン
−１−カルボン酸メチルを合成し、その結果を表１に示
した。

次に、本発明による抗脂血剤の薬理効果について説明す
る。

（１）急性毒性 ７−イソプロビル−３−エチルアズレン−１−カルボン
酸メチルの急性毒性を経口投与により試験した。

その結果、マウスに対する経口投与で３００ｍｇ／Ｋｇ
以上、腹腔内投与で２００ｍｇ／Ｋｌ？以上でそれぞれ
急性毒性は認められなかった。

（２）薬理効果 ＩＣＲ系２１日齢雄マウスを２日間市販飼料で飼育した
。その後１％コレストロールを含む実験飼料で７日間飼
育した。飼育期間中、給餌給水は不断給与とした。実験
飼料の組成は次のとおりである。

原　料　百分率 シミ糖　５９．４９ カゼイン　２０．０ 口紙粉末　４．０ ミネラル混合物＊４．０ ビタミン混合物×１．０ 塩化フリ□ン　０．２ コレステロール　１．０ コール酸　０．３ □　牛脂　□　１０．０ ビタミンＥ　Ｏ，０１ Ｘ；オリエンタル−母工業（株）製　ノ１−パー配合を
使翔□した。

実験飼料給与後、６日目と７日目に表２に示した投与物
を胃ゾンデにより胃内強制経口した。群分けは実験飼料
給与後６日目の第−回投与前に行ない、１群１０匹とし
た。体重は平均２１．１　±０．７４ｇのものを用いた
。実験飼料給与７日目第　゛・′二回投与終了時より１
６時間絶食させた。絶食終　′□了後、エーテル麻酔下
で採血し常法により血清を　□採取した。血清中の総コ
レステロール、β−リポタンパク、総タンパクを日立７
０６Ｄ形自動分析装置で測定した。飼育成績及び各測定
値は表３に示した。なお、測定法は、総コレステロール
には酵素法、β−リポタンパクにはヘパリン比濁法、祿
タンパクはビューレット法を使用した。

表３から明らかなように、本発明の抗脂血剤は血−総コ
レスチロールおよ□び血清β−リポプロティンを大巾に
低下させる効果がある。

□ 、１ 次に、本発明の製剤例を示す。

７−イソプロビル−３−二チルアズレンー１−カルボン
酸メチル ・・・・・・　２５．０ｇ シａ糖　・・・・・・　７４．０ｇ ステアリン酸マグネシウム　・・・・・・　１．０ｇ上
記の成分粉末を均一に混合し、６０メツシユのふるいを
通して、この粉末をゼラチンカプセルに充填した。１カ
プセル当りの内容物量は２００拍ｇである。

特許出願人　味の素株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ［上記一般式中、Ｒ１とＲ２は同一または異なっていて
   もよく、水素原子または炭素数１〜１２のアルキル基を
   表わし、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜３のアルキル
   基を表わす。］で示されるアズレン誘導体を有効成分と
   して含有讐る抗脂血剤。