JPH01238554A - 抗脂血剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規アズレン誘導体およびこれを有効成分とし
て含有する抗脂血剤に関する。

従来の技術 抗脂血剤に使用できるアズレン誘導体としては、例、ｔ
　Ｉｄ　１−メトキシカシメニル−３−エチル−７−イ
ツプロビルアズレンが知られている（特開昭６０−１５
６６１１号公報参照。）。

高脂血症は高血圧症、動脈硬化症、心筋梗塞等疾病の原
因の一つとされ、その予防及び治療においてさらに優れ
た実用性のある医薬の開発が望まれている。

本発明者らは前記問題点を解決するために鋭意研究を行
った結果、−最大 で示されるアズレン誘導体の合成に成功し、かつこの誘
導体が抗脂血活性が高く、又、安全性も高いことを見出
し、この発見に基き本発明を完成するに至った。

上記式中８１は炭素数ｉ〜５のアシル基、炭素数２〜５
のアルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基もしく
は窒素に置換基を有するカルバモイル基、またはシアノ
基を表わし、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基を表わす。

Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜９のアリー
ル基、炭素数７〜１０のアラルキル基をそれぞれ表わす
。

本発明のアズレン誘導体は１例えば次の如く製造するこ
とができる。対応するトロポロン誘導体を出発物質とし
て、塩基性触媒の存在下トシル化して２−）シロキシト
ロポン誘導体を得る（大有機化学「非ベンゼン系芳香族
化合物」朝倉書店昭和３５年発行参照）。このようにし
て得られた２−トシロキシトロビン誘導体をメタノール
に懸濁し、メタノール中ナトリウムメトキシド又はメタ
ノール性水酸化アルカリの存在下、マロン酸ジメチルと
反応させると３−メトキシカルゲニル−もれる。このも
のに、アルデヒド及びこのアルデヒドとエナミンを形成
するような塩基例えばモル）となる（特開昭５７−１２
６４２７ 号参照）。

本発明のアズレン誘導体を含有する抗脂血剤はヒトおよ
びその他の哺乳動物の高脂血症予防、治療剤として使用
することができる。即ち１本発明の抗脂血剤はヒトに包
含される高脂血哨乳動物を治療する抗脂血剤或いはその
予防剤として有用でメジ、経口投与として錠剤、カプセ
ル剤またはエリキシル剤のような調剤でまた非経口投与
として無菌溶液剤または懸濁液剤で処方することにより
て脂血を低下させるために利用することができる。

本発明に使用する有効成分であるアズレン誘導体は、か
かる治療を必要とする患者（動物およびヒト）に対して
患者当ｆｉ０．２〜５００ηの用量範囲で一般的に数回
に分けて従って１日当シ１〜２０００＃の全日用量で投
与することができる。使用量は病気の重さ、患者の体重
および当業者が認める他の因子によって変化させる。

本発明に使用するアズレン誘導体または生理学的に認め
られる塩の化合物若しくは混合物（約０．２〜５ｏｏｎ
）は生理学的′ＶＣ認められるベヒクル、担体、賦形剤
、結合剤、防合剤、防腐剤、安定剤、香味剤などととも
に一般に認められた製剤実施に要求される単位用量形態
で混和される。これらの組成物または製剤における活性
物質の量は指示された範囲の適当な用量が得られるよう
にする。

錠剤、カプセル剤などに混和することができる具体的な
薬剤は次に示すものである；トラガント、アラピゴム、
コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；微品性
セルロースのような賦形剤；コーンスターチ、前ゼラチ
ン化デングン、アルギン酸などのような膨化剤；ステア
リン酸マグネシウムのような潤滑剤；ショ糖１、乳糖ま
たはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、７カモ
ノ油またはチェリーのような香味剤、調剤単位形態がカ
プセルである場合には上記のタイプの材料にさらに油脂
のような液状担体を含有することができる。種々の他の
材料は被覆剤としてまたは調剤単位の物理的形態を別な
方法で変化させるために存在させることができる。例え
ば錠剤はシェラツク、砂糖またはその両方で被覆するこ
とができる。シロップまたはエリキシルは活性化合物、
甘味剤としてショ糖、防腐剤としてメチルおよびプロピ
ルパラベン、色素およびチェリーまたはオレンジ香味の
ような香味剤を含有することができる。

注射のための無菌組成物は注射用水のようなベヒクル中
の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油などの
ような天然所出植物油またはエチルオレエートなどのよ
うな合成脂肪ベヒクルを溶解または懸濁させる通常の製
剤実施に従って処方することができる。緩衝剤、防腐剤
、酸化防止剤などが必要に応じて結合することができる
。

実施例 ／ 以下、実施例及び試験例によシ本発明の詳細な説明する
。

実施例１．１−メトキシカルボニル−３，６−ジイツプ
ロビルアズレン（３） ３−メトキシカルダニルー６−イソゾロビル−２Ｈ−シ
クロヘプタ（ｂ）フラン−２−オン（２）。

２．４６ＩＩにエタノール１４ゴ、イソバレルアルデヒ
ド５．１６．９およびモルホリン４．３６＃を加えて油
浴上１６時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去し、油
状の残渣１をトルエン２０１ｎｌに溶解後、同量の水で
２回、同量のＩ　Ｎ　ＨＣｌで４回、さらに４０−の水
で２回洗浄した。トルエン層を５０ｇのアルミナカラム
にかけ、トルエンで溶出した。

溶出液を濃縮して、シリカダル１．０５ｋｇのカラムに
かけトルエンで溶出して主成分を含むフラクシ曹ンを分
取した。トルエンを減圧下に留去して赤紫色油状物とし
て（３）　２．０８　Ｎを径比。収率７６．９％。元素
分析値：　Ｃ，８０，０６；Ｈ，８，０４、Ｃｌ８Ｈ２
２０□としての計算値：　Ｃ，７９，９６；Ｈ，８，２
０％、ＩＲスＲクトル（液膜）：　１６９０信−’（ｃ
＝ｏ）、マススペクトル２７０　（Ｍ”）。

試験例　マウスにおける抗脂血効果 ＩＣＲ系２１日令雄性マウスを２日間市販飼料で飼育し
之後、１％コレステロール含有、実験飼料で７日間飼育
し念。飼育期間中、給餌給水は不断給与とした。

実験飼料の組成は次のとおシである。

飼　　　料　　　　　　　　百分率 しょ糖　　　　　　　　　　　　５９．７９カゼイン　
　　　　　　　　　　　２０．０口紙粉末　　　　　　
　　　　　　４．０ミネラル混合物＄４．０ ビタミン混合物＄１．０ 塩化コリン　　　　　　　　　　　０，２コレステロー
ル　　　　　　　　　１．０パーム油　　　　　　　　
　　　　５．０大豆油　　　　　　　　　　　　　５．
０ビタミンＫ　　　　　　　　　　　　　Ｏ，０１傘：
オリエンタル酵母工業■製ハーバー氏配合を使用し念。

実験飼料給与開始後、６日目と７日目に表１に示した投
与物を胃ゾンデによシ胃内強制経ロ投与し念。

群分けは実験飼料給与開始後６日目の第−回投与前に行
ない１群１０匹とし念。体重は平均２１．２±１．２１
のものを用いた。実験飼料給与開始後７日目の第二回投
与終了時よシ１６時間絶食させた。

絶食終了後、エーテル麻酔下で採血し常法によシ血清を
採取した。血液中の総コレステロール（酵素法）、及び
ヘパリン沈殿βリポ蛋白（比濁法）を日立７０６Ｄ形自
動分析装置で測定した。

第　　１　　表 傘投与物はアズレン誘導体結晶を乳鉢で粉砕した後、０
．２５％ＣＭＣ溶液に混合する。混合後、超音波処理し
、よく懸濁する。また投与時にも再度粉砕し投与するよ
うにする。

投与による総コレステロール値の変化は減少率で第３表
に示した。

総コレステロール値は本発明品の投与によシ著るしく減
少し、殊に少量投与に於てもその効果が持続されている
。

発明の効果 以上から明らかな如く、本発明の抗脂血剤は活性が大き
くかつ安全性も高く医薬産業上極めて有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式で示されるアズレン誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ＾１は炭素数１〜５のアシル基、炭素数２〜５の
   アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基もしくは
   窒素に置換基を有するカルバモイル基又はシアノ基を表
   わし、Ｒ＾２は炭素数１〜５のアルキル基を、Ｒ＾３は
   炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜９のアリール基
   、炭素数７〜１０のアラルキル基をそれぞれ表わす。 ２、窒素に置換基を有するカルバモイル基の置換基が炭
   素数１〜３のアルキル基である請求項１記載のアズレン
   誘導体。 ３、下記一般式で示されるアズレン誘導体を含有する抗
   脂血剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ＾１は炭素数１〜５のアシル基、炭素数２〜５の
   アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基もしくは
   窒素に置換基を有するカルバモイル基又はシアノ基を表
   わし、Ｒ＾２は炭素数１〜５のアルキル基を、Ｒ＾３は
   炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜９のアリール基
   、炭素数７〜１０のアラルキル基をそれぞれ表わす。 ４、窒素に置換基を有するカルバモイル基の置換基が炭
   素数１〜３のアルキル基である請求項３記載の抗脂血剤
   。