ES2276629B1 - Compuestos antitumorales. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevos compuestos antitumorales de fórmula general **FIGURA** así como sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos y estereoisómeros. Estos compuestos se pueden obtener por aislamiento de una esponja, de la familia Theonellidae, género Theonella y especie swinhoei, y por la formación de derivados a partir de los compuestos aislados. Estos compuestos presentan actividad citotóxica y tienen utilidad para el tratamiento del cáncer.
Description
Compuestos antitumorales.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos antitumorales, a composiciones farmacéuticas que los
contienen y a su uso como agentes antitumorales.
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Varios macrólidos diméricos simétricos han
demostrado poseer propiedades antitumorales, antivirales y/o
antifúngicas. Concretamente, Kitagawa et al. (Chem. Pharm.
Bull., 1994, 42(1), 19-26) aislaron varios
macrólidos diméricos simétricos de la esponja marina de Okinawan,
Theonella swinhoei:
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Swinholide A(1), B(2) y
C(3) mostraron poseer una potente citotoxicidad frente a
células L1210 y KB con valores de IC_{50} de 0.03, 0.30 y 0.14
\mug/ml (para L1210) y 0.04, 0.04 y 0.05 \mug/ml (para KB),
respectivamente. Sin embargo, se observó que isoswinholide
A(4) mostraba una citotoxicidad inferior [IC_{50} 1.35
\mug/ml (L1210) y 1.1 \mug/ml (KB)] a la de los otros análogos
antes mencionados.
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Kitagawa et al. también examinaron la
citotoxicidad de varios dímeros derivados de Swinholide A (1):
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observando que ambos dímeros (8 y
9) presentan un escaso poder inhibidor del crecimiento en células
KB (51.1% inhibición a 50 \mug/ ml y 19.3% inhibición a 10
\mug/ml,
respectivamente).
Otros macrólidos diméricos que se obtuvieron de
Swinholide A (1) fueron los siguientes:
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La citotoxicidad de estos compuestos
(10-13) frente a células L1210 y KB es inferior a la
que presenta Swinholide A (1).
Paralelamente, Kitagawa et al. examinaron
los efectos antitumorales de Swinholide A(1) y sus isómeros
frente a leucemia P388 en ratones CDF1. Inesperadamente, se observó
que Swinholide A(1), isoswinholide A(4) y el isómero
(11) eran tóxicos y no mostraban una actividad antitumoral
prometedora.
Por otro lado, en la solicitud de patente WO
88/00195 se describen los siguientes compuestos (Misakinolide (14)
y derivados (15)), los cuales fueron extraídos de una esponja
marina del género Theonella:
En dicha solicitud de patente se describe
actividad antitumoral in vitro de Misakinolide (14) frente a
células cancerígenas P388, HCT-8, A549 y
MDA-MB-231. Asimismo, también se ha
descrito que Misakinolide A además de poseer una potente
citotoxicidad [IC_{50} 0.035 \mug/ml (L1210)] también posee
actividad antitumoral [T/C 140% a una dosis de 0.1 mg/kg (ratón)
frente a leucemia P388] (Chem. Pharm. Bull., 1994, 42(1),
19-26).
El cáncer sigue siendo una de las principales
causas de muerte entre las especies animales y el hombre. Se han
destinado y se siguen destinando grandes esfuerzos para encontrar
nuevos agentes antitumorales seguros y eficaces que contribuyan a
aumentar el arsenal terapéutico necesario para el tratamiento
eficaz de pacientes con esta enfermedad. En este sentido, la
presente invención trata de ayudar a resolver este problema,
proporcionando nuevos compuestos útiles en el tratamiento del
cáncer.
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La presente invención está dirigida a macrólidos
diméricos asimétricos con fórmula general I, así como sus
correspondientes sales farmacéuticamente aceptables, derivados,
profármacos y estereoisómeros,
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en la
cual,
R_{1-16} son grupos
independientemente seleccionados entre hidrógeno, hidroxilo
protegido o no protegido, C_{1}-C_{24} alquilo
sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{24}
alquenilo sustituido o no sustituido,
C_{2}-C_{24} alquinilo sustituido o no
sustituido, =O, OR_{a}, OCOR_{a}, NR_{a}R_{b},
NR_{a}COR_{b}, CONR_{a}R_{b}, COR_{a}, COOR_{a} y
halógeno.
X e Y son grupos independientemente
seleccionados entre C_{1}-C_{24} alquilo
sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{24}
alquenilo sustituido o no sustituido,
C_{2}-C_{24} alquinilo sustituido o no
sustituido, =O, OR_{a}, OCOR_{a}, NR_{a}R_{b},
NR_{a}COR_{b}, CONR_{a}R_{b}, COR_{a}, COOR_{a} y
halógeno;
R_{a} y R_{b} son grupos independientemente
seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido,
C_{2}-C_{12} alquenilo sustituido o no
sustituido, C_{2}-C_{12} alquinilo sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclo
sustituidos o no sustituido; y
la línea de puntos representa la presencia
opcional de un doble enlace.
La presente invención también se refiere al
aislamiento de compuestos de formula I de una esponja, de la
familia Theonellidae, género Theonella y especie
swinhoei, y a la formación de derivados a partir de los
compuestos aislados.
Por otro lado, la presente invención también se
refiere al uso de los compuestos de formula I, así como de sus
correspondientes sales farmacéuticamente aceptables, derivados,
profármacos y estereoisómeros en el tratamiento de cáncer, o en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
La presente invención se refiere igualmente a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
I o una de sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables,
derivados, profármacos o estereoisómeros en mezcla con un
excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
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Los compuestos objeto de la presente invención
responden a macrólidos diméricos asimétricos de fórmula general
I
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en la
cual,
R_{1-16} son grupos
independientemente seleccionados entre hidrógeno, hidroxilo
protegido o no protegido, C_{1}-C_{24} alquilo
sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{24}
alquenilo sustituido o no sustituido,
C_{2}-C_{24} alquinilo sustituido o no
sustituido, =O, OR_{a}, OCOR_{a}, NR_{a}R_{b},
NR_{a}COR_{b}, CONR_{a}R_{b}, COR_{a}, COOR_{a} y
halógeno.
X e Y son grupos independientemente
seleccionados entre C_{1}-C_{24} alquilo
sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{24}
alquenilo sustituido o no sustituido,
C_{2}-C_{24} alquinilo sustituido o no
sustituido, =O, OR_{a}, OCOR_{a}, NR_{a}R_{b},
NR_{a}COR_{b}, CONR_{a}R_{b}, COR_{a}, COOR_{a} y
halógeno;
R_{a} y R_{b} son grupos independientemente
seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido,
C_{2}-C_{12} alquenilo sustituido o no
sustituido, C_{2}-C_{12} alquinilo sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclo
sustituidos o no sustituido; y
la línea de puntos representa la presencia
opcional de un doble enlace.
En estos compuestos los grupos o sustituyentes
pueden ser seleccionados de acuerdo con los siguientes
criterios:
El término alquilo representa una cadena
carbonada lineal o ramificada que tiene de 1 a 24 átomos de
carbono. Los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono son
preferidos, y particularmente preferidos los constituidos por 1, 2,
3 y 4 átomos de carbono. Los grupos metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, sec-butilo y terc-butilo son
grupos alquilo particularmente preferidos en los compuestos de la
presente invención. Asimismo, tal y como se usa en la presente
invención, el término alquilo se refieren tanto a un grupo cíclico
como no cíclico, teniendo en cuenta que los grupos cíclicos
comprenderán al menos tres átomos de carbono en el anillo. Otros
grupos alquilo preferidos son aquellos que presentan de 5 a 12
átomos de carbono, siendo particularmente preferidos aquellos
constituidos por 6, 7, 8, 9 y 10 átomos de carbono. Los grupos
hexilo, heptilo, 1,3-dimetilpentilo, octilo,
1,3-dimetilhexilo y nonilo son grupos alquilo
particularmente preferidos en los compuestos de la presente
invención.
Los términos alquenilo y alquinilo representan
cadenas alquílicas insaturadas lineales o ramificadas que contienen
de 2 a 24 átomos de carbono y que incluyen una o más
instauraciones. Los grupos alquenilo y alquinilo que tienen de 2 a
6 átomos de carbono son preferidos, y particularmente preferidos
los constituidos por 2, 3 y 4 átomos de carbono. Asimismo, los
términos alquenilo y alquinilo, tal y como son usados en la
presente invención, se refieren tanto a grupos cíclicos como no
cíclicos, teniendo en cuenta que los grupos cíclicos comprenderán al
menos tres átomos de carbono en el anillo. Otros grupos alquenilo y
alquinilo preferidos son aquellos que presentan de 5 a 12 átomos
de
carbono.
carbono.
Entre los grupos arilo que pueden estar
presentes en los compuestos de la invención encontramos aquellos
que contienen uno o varios anillos, incluyendo anillos múltiples
con grupos arilo o heteroarilo separados o fusionados. Típicamente,
los grupos arilo contienen de 1 a 3 anillos y de 4 a 18 átomos de
carbono en el/los anillo/s. Entre los grupos arilo preferidos
encontramos fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrilo y antracilo,
todos ellos sustituidos o no sustituidos.
Entre los grupos heterociclo que pueden estar
presentes en los compuestos de la invención encontramos tanto
grupos heteroaromáticos como heteroalicíclicos. Los grupos
heteroaromáticos contienen uno, dos o tres heteroátomos
seleccionados entre N, O y S e incluye, por ejemplo, grupos tales
como cumarinilo preferiblemente 8-cumarinilo,
quinolinilo preferiblemente 8-quinolinilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo,
tiazolilo, ozaxolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y
benzotiazolilo. Los grupos heteroalicíclicos contienen uno, dos o
tres heteroátomos seleccionados entre N, O, y S e incluye, por
ejemplo grupos tales como tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo,
piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo. Los grupos heterociclo
pueden hallarse tanto sustituidos como no
sustituidos.
sustituidos.
Los grupos anteriormente mencionados pueden
estar opcionalmente sustituidos en una o varias de sus posiciones
disponibles, de forma independiente, por uno o varios sustituyentes
adecuados, tales como OR', =O, SR', SOR', SO_{2}R', NO_{2},
NHR', N(R')_{2}, =N-R', NHCOR',
N(COR')_{2}, NHSO_{2}R', CN, halógeno, C(=O)R',
COOR', OC(=O)R', CONHR', CON(R')_{2},
C_{1}-C_{12} alquilo sustituido o no sustituido,
C_{2}-C_{12} alquenilo sustituido o no
sustituido, C_{2}-C_{12} alquinilo sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclo
sustituido o no sustituido, donde cada grupo R' es seleccionado
independientemente entre H, OH, NO_{2}, NH_{2}, SH, CN,
halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)alquilo, COOH,
C_{1}-C_{12} alquilo sustituido o no
sustituido, C_{2}-C_{12} alquenilo sustituido o
no sustituido, C_{2}-C_{12} alquinilo
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y
heterociclo sustituido o no sustituido. Entre los sustituyentes
halógeno que pueden estar presentes en los compuestos de la
presente invención se incluye F, Cl, Br y I. En el caso de aquellos
grupos que a su vez están sustituidos, el correspondiente
sustituyente puede ser escogido de la lista de sustituyentes aquí
mencionada.
Los grupos hidroxilos pueden hallarse
opcionalmente protegidos. Existe un gran número de grupos
protectores de hidroxilo, y son bien conocidos por el experto en la
materia. A modo de guía, ver Protecting groups, Kocienski, 2004,
3^{rd} edition.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables, derivados, profármacos" se refiere a cualquier sal
farmacéuticamente aceptable, éster, solvato, hidrato o cualquier
otro compuesto que, tras su administración al paciente sea capaz de
proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto de
fórmula general I. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que sales no
farmacéuticamente aceptables también caen dentro del ámbito de la
invención ya que éstas pueden ser útiles en la preparación de sales
farmacéuticamente aceptables. La preparación de las sales,
profármacos y derivados puede realizarse mediante métodos conocidos
en el estado de la técnica.
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la presente invención se obtienen a
partir de los correspondientes compuestos que poseen unidades
ácidas o básicas, mediante métodos químicos convencionales.
Generalmente, dichas sales son preparadas, por ejemplo, por
reacción de la correspondiente forma básica o ácido libre de dicho
compuesto con una cantidad estequiométricas de la base o ácido
apropiados en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de
ambos. Habitualmente los medios no acuosos preferidos son éter,
acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Entre las
sales de adición ácidas se incluyen sales de adición ácidas
minerales tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroioduro,
sulfato, nitrato y fosfato, y sales de adición ácidas orgánicas
tales como acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato,
tartrato, malato, mandelato, metansulfonato y
p-toluensulfonato. Entre las sales de adición
básicas se incluyen sales inorgánicas tales como sales de sodio,
potasio, calcio y amonio, y sales orgánicas tales como sales de
etilendiamina, etanolamina,
N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y de
aminoácidos básicos.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar en forma cristalina, tanto como compuestos libres como
solvatos (por ej. hidratos) quedando ambas formas incluidas dentro
del ámbito de la presente invención. Los métodos de solvatación son
generalmente conocidos en el estado de la técnica.
Cualquier compuesto que sea un profármaco de un
compuesto de fórmula general I se halla incluido dentro del ámbito
de la presente invención. El término "profármaco" es empleado
en su sentido más amplio y abarca todos aquellos derivados
susceptibles de ser transformados in vivo en alguno de los
compuestos de la invención. Cualquier experto en la materia sabe de
qué derivados se puede tratar e incluye, por ejemplo, compuestos en
los que el grupo hidroxilo libre se convierte en un derivado éster,
o un éster se modifica por transesterificación o se forma una amida
adecuada.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula general I poseen más de un centro
estereogénico, por lo que la invención se refiere igualmente a
todos y cada uno de los posibles enantiómeros y diastereoisómeros
que pueden formularse, así como a los posibles esteroisómeros Z y E
que pueden formarse al existir un doble enlace en la molécula.
Tanto los isómeros puros como las mezclas de isómeros de dichos
compuestos se hallan dentro del ámbito de la presente
invención.
Entre los compuestos preferidos de la presente
invención hallamos aquellos en los que R_{1-16}
son grupos independientemente seleccionados entre hidrógeno,
hidroxilo protegido o no protegido, OR_{a}, OCOR_{a}, =O,
NR_{a}R_{b}, NR_{a}COR_{b}, halógeno y
C_{1}-C_{24} alquilo sustituido o no sustituido,
donde R_{a} se ha definido anteriormente. Particularmente
preferidos son aquellos compuestos en los que
R_{1-7} y R_{9-15} son grupos
independientemente seleccionados entre hidrógeno, hidroxilo,
C_{1}-C_{6} alquilo y OR_{a}; y entre ellos
se prefiere hidrógeno, hidroxilo, metilo y metoxilo. Asimismo, es
particularmente preferido que los grupos R_{8} y R_{16} sean
=O.
Preferiblemente X e Y son grupos
independientemente seleccionados entre
C_{5}-C_{12} alquilo sustituido o no sustituido
y C_{5}-C_{12} alquenilo sustituido o no
sustituido. Particularmente se prefiere que, de forma
independiente, estén sustituidos por uno o varios sustituyentes
adecuados, y en particular que estén sustituidos por uno o varios de
los siguientes sustituyentes: OH, OR', NHCOR' y heterociclo
sustituidos o no sustituido, donde R' se ha definido anteriormente.
Más preferiblemente X e Y están constituidos por grupos
C_{5}-C_{12} alquilo sustituidos por uno o
varios grupos hidroxilo y/o heterociclos sustituidos.
Particularmente preferido es cuando X e Y son
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La presencia de dobles enlaces en aquellos
lugares señalados con líneas de puntos en la fórmula general I es
preferible.
El siguiente compuesto es un compuesto
particularmente preferido en la presente invención:
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El compuesto A es un producto natural aislado de
una esponja marina, en concreto una esponja de la especie
Theonella swinhoei (Clase: Demospongiae, Subclase:
Tetractinomorpha, Orden: Lithistida, Suborden: Triaenosina,
Familia: Theonellidae). Dicho organismo fue recolectado en Iles
Glorieuses (al noroeste de Madagastar).
Esta especie de esponja es usual en el Pacífico
oeste, en el Océano Índico y en el Mar Rojo, localizándose desde el
litoral hasta 48 m de profundidad. Se han hallado especímenes
en:
- Kenia, Mombasa, frente a Shelly Beach, en la
vertiente exterior del arrecife, a una profundidad de
12-16 m.
- North Kenya Banks (02° 25.5'S - 40° 52.5'E, a
una profundidad de 48 m)
- Tulear, zona de Ifaty (Madagascar)
- Isla de Aldabra (noroeste de Madagascar)
- Ternate, Celebes, Amboina, Manila, Formosa
(Filipinas), Taiwán.
Por otro lado, los análogos de dicho compuesto
pueden ser sintetizados por cualquier experto en la materia
mediante, por ejemplo, hidrólisis ácida o básica, oxidación,
esterificación, condensación aldólica, ozonolisis, reacción de
Wittig, reacción de Horner-Emmons, epoxidación de
Sharpless o reacción de Pictet-Spengler.
Un aspecto importante de los compuestos de la
presente invención es su bioactividad y en particular su actividad
citotóxica. Por ello, con la presente invención proporcionamos
nuevas composiciones farmacéuticas de los compuestos de fórmula
general I que poseen actividad citotóxica, así como su empleo como
agentes antitumorales. Por otro lado, la presente invención
proporciona, además, composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable,
un derivado, un profármaco o un estereoisómero, en mezcla con un
excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Como ejemplos de composiciones farmacéuticas se
incluye cualquier composición sólida (comprimidos, píldoras,
cápsulas, gránulos, etc) o líquida (soluciones, suspensiones o
emulsiones) para administración oral, tópica o parenteral. Las
composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la
presente invención también pueden ser formuladas en forma de
liposomas o nanosferas, de formulaciones de liberación sostenida o
de cualquier otro sistema convencional de liberación.
La administración de los compuestos o
composiciones de la presente invención puede realizarse mediante
cualquiera de los métodos usuales tales como infusión intravenosa,
preparaciones orales y/o administración intraperitoneal e
intravenosa. Es preferible que los tiempos de infusión usados no
excedan las 24 horas, siendo preferibles de 1 a 12 horas, y aún más
preferibles de 1 a 6 horas. Los tiempos cortos de infusión son
especialmente deseados ya que permiten que el tratamiento se lleve a
cabo sin necesidad de tener que pernoctar en el hospital. Sin
embargo, tiempos de infusión de 12 a 24 horas e incluso superiores,
pueden ser empleados si estos fueran necesarios. La infusión puede
llevarse a cabo en intervalos convenientes, tales como de 1 a 4
semanas.
La dosificación correcta de los compuestos
variará según el tipo de formulación empleada, el modo de
aplicación y el situs, huésped y tumor a tratar. También deberán
tenerse en cuenta otros factores tales como la edad, peso corporal,
sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción,
estado de salud del huésped, combinación de principios activos,
sensibilidades a nivel de reacciones y la gravedad de la
enfermedad. La administración puede ser llevada a cabo de forma
continua o periódica dentro de la máxima dosis tolerada.
Los compuestos y composiciones de la presente
invención pueden ser empleados junto a otros principios activos a
modo de terapia combinada. Los otros principios activos pueden
formar parte de la misma composición o bien pueden ser
proporcionados mediante una composición distinta, siendo
administrados al mismo tiempo o en tiempos diferentes.
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Diversas muestras de la esponja Theonella
swinhoei fueron recogidas mediante buceo en las Iles Glorieuses
(noroeste de Madagascar, al oeste del Océano Índico), a una
profundidad de 18 metros, en Noviembre del 2003. Las coordenadas
del lugar de muestreo eran las siguientes: Latitud: 11°34'995'' S
y, Longitud: 47°16'829'' E. El fondo marino era rocoso y arenoso, y
el sustrato de las muestras eran rocas.
Descripción del organismo: esponja masiva. La
superficie superior soporta varios orificios (osculum) redondeados.
La superficie es lisa y la consistencia es dura, sin embargo los
especímenes preservados son frágiles. El color de la esponja en
vida es marrón y su interior es de color beige claro. La membrana
dérmica es uniformemente porosa. Esta especie se caracterizada
fácilmente por los elementos esqueléticos. El esqueleto está
formado por haces irregulares de estrongilos, tangencialmente
orientados cerca de la superficie y por espiculas ramificadas
(desmas) escasas. El esqueleto choanosomal está compuesto por
espiculas tetrazones, que pueden ser lisas o pobremente
tuberculadas.
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Una muestra congelada (604 g) de la esponja del
ejemplo 1 se troceó y se extrajo con H_{2}O (3 x 500 mL) y, a
continuación, con una mezcla MeOH:CH_{2}Cl_{2} (50:50, 3 x 500
mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron para dar un
residuo (7.48 g) que se fraccionó en VLC sobre Lichroprep
RP-18 con un gradiente desde H_{2}O:MeOH hasta
CH_{2}Cl_{2}. El compuesto A (5.8 mg) se aisló a partir de la
fracción eluída con MeOH que se purificó por HPLC semipreparativo
(SymmetryPrep C-18, 7 \mum, 7.8 mm x 150 mm,
gradiente H_{2}O:MeCN, detección UV) para dar una fracción que
contenía compuesto A y que se volvió a purificar por HPLC
semipreparativo (SymmetryPrep C-18, 7 \mum, 19 mm
x 150 mm, gradiente H_{2}O:MeCN, detección UV).
Compuesto A: MS (ESI) = 1362 (M+). MS (APCI)=
1345 (M+1-H2O)+. ^{1}H y ^{13}C RMN ver tabla
1.
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Los ensayos de actividad antitumoral permiten
detectar extractos o compuestos con actividad citotóxica (muerte
celular) o citostática (inhibición del crecimiento) en cultivos
in vitro de células tumorales de origen humano.
| Nombre | N° ATCC | Especie | Tejido | Características |
| A549 | CCL-185 | Humana | Pulmón | Carcinoma de pulmón "NSCL" |
| HT29 | HTB-38 | Humana | Colon | Adenocarcinoma de colon |
| MDA-MB-231 | HTB-26 | Humana | Mama | Adenocarcinoma de mama, |
| Her2/neu+ (efusión pleural) |
La cuantificación del crecimiento celular in
vitro se lleva a cabo mediante un ensayo colorimétrico con
sulforhodamina B (SRB) (siguiendo una adaptación del método
previamente descrito por Philip Skehan et al. 1990, J. Natl.
Cancer Inst., 82:1107-1112).
Este tipo de ensayo emplea microplacas de
cultivo de 96 pocillos, (Mosmann, 1983, Faircloth, 1988). La mayoría
de las líneas celulares utilizadas se obtienen de la American Type
Culture Collection (ATCC) y derivan de diferentes tipos de tumores
humanos.
Los cultivos celulares se mantienen en medio de
cultivo DMEM (suplementado con un 10% de suero fetal bovino (FBS),
1% penicilina/estreptomicina 1% glutamina) a 37°C, 5% CO_{2} y
98% de humedad.
Para los ensayos, las células se tripsinizan y
se siembran en microplacas de 96 pocillos a diferentes
concentraciones dependiendo de la línea celular, y se incuban
durante 24 horas en un medio libre de principio activo para su
estabilización. A continuación, se procede al tratamiento de los
cultivos, (concentración final variable dependiendo del tipo de
ensayo) con vehículo (DMSO:DMEM, 1:1) o principio activo. Después de
48 horas de exposición al principio activo, el efecto antitumoral es
medido mediante el método SRB mencionado anteriormente, que
básicamente consiste en: fijar las células con una solución de
glutaraldehído al 1% (30 min, RT), lavado del fijador en PBS (3
lavados, RT), tinción de los cultivos con una solución de SRB al
0.4% (30 min, RT), lavado del colorante en solución de ácido
acético al 1% (3 lavados, RT), secado de las placas al aire y
extracción final del colorante con tampón Tris. La cuantificación
del ensayo se lleva a cabo mediante lectura de la densidad óptica
de las placas en un lector espectrofotométrico de microplacas a una
única longitud de onda de 490 nm.
Para la estimación del crecimiento celular a
partir de los valores de densidad óptica obtenidos, se aplica un
algoritmo (equivalente al aplicado en el programa de screening
antitumoral del NCI) que permite calcular el porcentaje de
crecimiento con respecto al tiempo cero (inicio del experimento)
tanto en ausencia como en presencia del principio activo en
cuestión. Los parámetros de respuesta celular al principio activo
calculados son los siguientes: GI_{50} = concentración que produce
un 50% de inhibición del crecimiento, TGI = concentración que
produce inhibición total del crecimiento (efecto citostático) y
LC_{50} = concentración que produce un 50% de muerte celular
(efecto citosóxico).
En la Tabla 2 se indican los datos de actividad
biológica del Compuesto A.
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula general I, o una sal
farmacéuticamente aceptable, un derivado, un profármaco o un
estereoisómero del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual,
R_{1-16} son grupos
independientemente seleccionados entre hidrógeno, hidroxilo
protegido o no protegido, C_{1}-C_{24} alquilo
sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{24}
alquenilo sustituido o no sustituido,
C_{2}-C_{24} alquinilo sustituido o no
sustituido, =O, OR_{a}, OCOR_{a}, NR_{a}R_{b},
NR_{a}COR_{b}, CONR_{a}R_{b}, COR_{a}, COOR_{a} y
halógeno;
X e Y son grupos independientemente
seleccionados entre C_{1}-C_{24} alquilo
sustituido o no sustituido, C_{2}-C_{24}
alquenilo sustituido o no sustituido,
C_{2}-C_{24} alquinilo sustituido o no
sustituido, =O, OR_{a}, OCOR_{a}, NR_{a}R_{b},
NR_{a}COR_{b}, CONR_{a}R_{b}, COR_{a}, COOR_{a} y
halógeno;
R_{a} y R_{b} son grupos independientemente
seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido o no sustituido,
C_{2}-C_{12} alquenilo sustituido o no
sustituido, C_{2}-C_{12} alquinilo sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclo
sustituidos o no sustituido; y
la línea de puntos representa la presencia
opcional de un doble enlace.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en
donde R_{1-16} son grupos independientemente
seleccionados entre hidrógeno, hidroxilo protegido o no protegido,
OR_{a}, OCOR_{a}, =O, NR_{a}R_{b}, NR_{a}COR_{b},
halógeno y C_{1}-C_{24} alquilo sustituido o no
sustituido.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en
donde R_{1-7} y R_{9-15} son
grupos independientemente seleccionados entre hidrógeno, hidroxilo,
C_{1}-C_{6} alquilo y OR_{a}.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde R_{8} y R_{16} son =O.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde X e Y son grupos
independientemente seleccionados entre
C_{5}-C_{12} alquilo sustituido o no sustituido
y C_{5}-C_{12} alquenilo sustituido o no
sustituido.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en
donde X e Y son grupos independientemente seleccionados entre
C_{5}-C_{12} alquilo y
C_{5}-C_{12} alquenilo, los cuales están
sustituidos por uno o varios de los siguientes sustituyentes: OH,
OR', NHCOR' y heterociclo sustituidos o no sustituido, en donde R'
es seleccionado entre H, OH, NO_{2}, NH_{2}, SH, CN, halógeno,
=O, C(=O)H, C(=O)alquilo, COOH,
C_{1}-C_{12} alquilo sustituido o no
sustituido, C_{2}-C_{12} alquenilo sustituido o
no sustituido, C_{2}-C_{12} alquinilo
sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido y
heterociclo sustituido o no sustituido.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en
donde X e Y son grupos C_{5}-C_{12} alquilo,
los cuales están sustituidos por uno o varios grupos hidroxilo y/o
heterociclos sustituidos.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, que presenta la fórmula siguiente:
9. Un procedimiento para la obtención de un
compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, que comprende su extracción y aislamiento a partir de
un organismo de la especie Theonella swinhoei.
10. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o
una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un profármaco o
un estereoisómero del mismo, en mezcla con un excipiente o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable,
un derivado, un profármaco o un estereoisómero del mismo, en la
preparación de un medicamento.
12. Uso de un compuesto según la reivindicación
11, en el cual el medicamento es para el tratamiento del
cáncer.
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