MX2007013683A

MX2007013683A - Tetrahidropirimidinas antitumorales.

Info

Publication number: MX2007013683A
Application number: MX2007013683A
Authority: MX
Inventors: Jose Fernando Reyes Benitez; Maria Del Carmen Cuevas Marchante; David Montalvo Lobo; Ma Jesus Martin Lopez; Maria Cristina Mateo Urbano; Andres Francesch Solloso
Original assignee: Pharma Mar Sa
Priority date: 2005-05-03
Filing date: 2006-05-03
Publication date: 2007-12-03
Also published as: US20100216817A1; CN101171236A; EA200702397A1; KR20080007640A; IL186781A0; EA013160B1; NZ563054A; EP1879870A1; CA2605784A1; AU2006243407A1; WO2006117197A1; NO20076162L; JP2008540362A

Abstract

Compuestos antitumorales de la formula (I)en donde X es O, S o Nra, obtenidos a partir de un coral cerebro de la familia Meandrinidae, genero Meandrina, especie meandrites, o sus derivados, son utiles como agentes antitumorales.

Description

TETRAHIDROPIRIMIDINAS ANTITUMORALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos antitumorales, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como agentes antitumorales . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Kourany-Lefoll y col. ( J. Org. Chem. 1992, 57, 3832-3835) describieron las actividades biológicas de la Phloeodictine A (1) y Phloeodictine B (2) , los primeros miembros naturales de sistema anular bicíclico de 1, 2 , 3, 4-tetrahidro-6H-pirrolo [1, 2-a] pirimidinio, obtenidos de una especie no descrita de la esponja de aguas profundas Phloedictyon sp . 1 2 Se ha descrito que los compuestos 1 y 2 presentan actividad significativa frente a varias bacterias con las siguientes CMl respectivas (µg/ml) : Streptococcus fecalis (5, >15), Staphylococcus aureus (1, 3), Escherichia coli (1, 30) y Pseudomonas aeruginosa (10, >30) . Además, estos alcaloides presentan citotoxicidad in vitro contra las células de carcinoma nasofaríngeo humano KB con CI50 de 1,5 y 11,2 µg/ml para 1 y 2, respectivamente.

Además, Kourany-Lefoll y col. (Tetrahedron 1994, 50, 3415-3426) describieron más tarde las pirrólo [1,2- ] pirimidinas llamadas Phloeodictines Al-Al (3-9) y C1-C2 (10 y 11) , aisladas en investigaciones posteriores de agentes bioactivos de la misma esponja. Todos los compuestos presentaban actividades antibacterianas in vitro y eran moderadamente citotóxicas contra las células KB. 3 n = 7, R = -CH2CH=CH2 7 n = 9, R = -CH2CH=CH2 4 n = 5, R = ~CH2CH=CH2 8 n = 7, R = -CH2CH=CH2 5 n = 4» R = -CH2CH=CH2 9 n = 8, R = -CH2{CH3)2 6 n * 8, R = -CH2{CH3}2 Las mezclas de Phloeodictines A, B, Al-Al y C1-C2 tienen un amplio espectro de actividad con las siguientes CMl respectivas (µg/ml): Staphylococcus aureus (3, 30, 1, 3), Escherichia coli (3, 30, 3, >30) , Pseudomonas aeruginosa (30, >30, 30, >30), Clostridium perfringens (30, >30, 1, >100) , Bacteroides fragilis (1, >30, 3, >100) y Peptococcus assaccharolyticus (10, >30, 3, >100) . Además, estas sustancias también presentan citotoxícídad in vitro frente a la células de carcinoma nasofaríngeo humano KB con CI50 de 2,2, 3,5, 0, 6 y 1,8 µg/ml para Phloeodictine A, B, A1-A7, y C1-C2, respectivamente . El documento de EE.UU. 4.292.429 describe la actividad contra carcinomas epidermoides inducidos por dietilnitrosamina (DAENA) en los pulmones, la tráquea y la laringe en hámsteres dorados sirios o contra el carcinoma ascitis de Erhlic en ratones, de la 1- [2- [2- (2-clorofenil) -2-imidazolin-l-il] -etil] -3- (p-tolil) -urea, 1- [2- [2- (4-piridil) -2-imidazolin-l-il] -etil] -3- (-4-carboxi-fenil) -urea y l-[2-[2-(cloroanilinometil) -2-imidazolin-l-il] -etil] -3- (p-tolil) -urea . Por otra parte, algunas otras amidas cíclicas 1,2-disustituidas se han descrito en un área no relacionada de la técnica anterior. Específicamente, el documento US 2.743.255 describe un procedimiento para preparar resinas que tienen valor como reactivos químicos. El siguiente compuesto R se describe como un reactivo adecuado para preparar dichas resinas : El cáncer es una causa que conduce a la muerte en animales y seres humanos. Se han hecho varios esfuerzos y todavía se siguen haciendo con el fin de obtener agentes antitumorales activos y seguros para administrar a pacientes que padecen de un cáncer. El problema que va a resolver la presente invención es proporcionar compuestos adicionales que sean útiles en el tratamiento del cáncer. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención se dirige a compuestos de fórmula general I o una sal, derivado, tautómero, profármaco o estereoisómero de los mismos farmacéuticamente aceptables, en la que R17 R2, R3 y Rs se selecciona cada uno independientemente del grupo constituido por H, OH, N02, NH2, SH, CN, halógeno, C(=0)H, C02H, COO-alquilo, alquilo C?-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo C4-C18 sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico C4-C18 sustituido o no sustituido, alcoxi Ca-C12 sustituido o no sustituido y acilo C2-C12 sustituido o no sustituido; Y se selecciona del grupo constituido por alquileno C-L-C.., sustituido o no sustituido, alquenileno C2-C12 sustituido o no sustituido y alquinileno C2-C12 sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo constituido por 0, S y NRa; Ra se selecciona del grupo constituido por H, OH, N02, NH2, SH, CN, halógeno, C(=0)H, C02H, COO-alquilo, alquilo C?-CI2 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo C4-C18 sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico C4-C18 sustituido o no sustituido, alcoxi Cx-C12 sustituido o no sustituido y acilo C2-C12 sustituido o no sustituido; R4 se selecciona del grupo constituido por alquilo C-L-CJ,, sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C30 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C30 sustituido o no sustituido y alqueninilo C4-C30 sustituido o no sustituido; y la línea discontinua representa un enlace opcionalmente adicional que está situado en Na-Cb, con Rx ausente, en Cb-X, con Rs ausente o en Cb-Nc, con R2 ausente; con la excepción del compuesto R de fórmula: La presente invención también se refiere al aislamiento de los compuestos de fórmula I de un coral cerebro de la familia Meandrinidae, género Meandrina , especie meandrites, y a la formación de derivados a partir de estos compuestos . En otro aspecto, la presente invención se dirige al uso de compuestos de fórmula I incluyendo el compuesto R, o sales, tautómeros, derivados, profármacos o estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, en el tratamiento del cáncer, o en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. En otro aspecto, la presente invención se dirige también a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I incluyendo el compuesto R, o sales, tautómeros, derivados, profármacos o estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES PREFERIDAS La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I como se ha definido antes . En estos compuestos los sustituyentes se pueden seleccionar de acuerdo con la siguiente guía: Los grupos alquilo, alquileno y alcoxi preferiblemente tienen de 1 a 30 átomos de carbono. Una clase más preferida de grupos alquilo, alquileno y alcoxi tiene de 1 a 12 átomos de carbono, los grupos alquilo, alquileno y alcoxi particularmente preferidos tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y los grupos alquilo, alquileno y alcoxi más particularmente preferidos tienen de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Metilo, etilo, propilo incluido isopropilo y butilo son grupos alquilo particularmente preferidos en los compuestos de la presente invención. Metoxi, etoxi, propoxi incluido isopropoxi y butoxi incluido terc-butoxi son grupos alcoxi particularmente preferidos en los compuestos de la presente invención. Otra clase más preferidas de grupos alquilo y alquileno tiene de 4 a aproximadamente 12 átomos de carbono, todavía más preferiblemente de 5 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Pentilo, hexilo, heptilo u octilo son grupos alquilo particularmente preferidos en los compuestos de la presente invención. Otra clase preferida de grupo alquilo tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, todavía más preferiblemente de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono. Tal como se usa en el presente documento, el término alquilo, salvo que se modifique de alguna forma, se refiere tanto a grupos cíclicos como no cíclicos, aunque los grupos cíclicos comprenderán al menos 3 miembros carbono en el anillo. Se define el grupo alqueninilo como un grupo alquilo que contiene uno o más dobles enlaces y uno o más triples enlaces, y los grupos alqueninilo preferidos son los que tiene de 4 a aproximadamente 30 átomos de carbono. Una clase más preferida de grupos alqueninilo tiene de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono . Los grupos alquenilo, alquinilo, alquenileno y alquinileno preferidos en los compuestos de la presente invención tienen una o más uniones insaturadas y de 2 a aproximadamente 30 átomos de carbono. Una clase más preferida de grupos alquenilo, alquinilo, alquenileno y alquinileno tienen de 4 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y más preferiblemente de 6 a 18 átomos de carbono. Los términos alquenilo, alquinilo, alquenileno y alquinileno tal como se usan en el presente documento se refieren a grupos tanto cíclicos como no cíclicos, aunque los grupos cíclicos comprenderán al menos tres miembros carbono en el anillo. Otra clase preferida de grupos alquenilo, alquinilo, alquenileno y alquinileno en los compuestos de la presente invención tienen de 2 a 12 átomos de carbono, todavía más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueninilo, alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado de OH, N02, SH, CN, halógeno, C(=0)H, alcoxi C?-C12 opcionalmente sustituido, alcanoiloxi Ca-C12 opcionalmente sustituido, aroiloxi C4-C19 opcionalmente sustituido, aralcanoiloxi C4-C16 opcionalmente sustituido, halógeno, arilo C4-C13 opcionalmente sustituido, amino, mono- (alquilo C1-C12) amino y di- (alquilo Cx-C12) amino, guanidina opcionalmente sustituida, alcoxi (C1-C12) -carbonilo opcionalmente sustituido, ariloxi (C4-C1X) -carbonilo opcionalmente sustituido, aralquiloxi (C4-C1X) -carbonilo opcionalmente sustituido, carbamoilo, N- (alquil C1-C20) -carbamoilo y N,N-di- (alquil C1-C20) -carbamoilo. Los grupos arilo adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen grupos anulares individuales y múltiples, incluyendo los grupos de anillos múltiples que contienen anillos de arilo o heteroarilo separados o condensados . Los grupos arilo típicos contienen de 1 a 3 anillo y de 4 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo especialmente preferidos incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrilo y antracilo sustituidos o no sustituidos. Los grupos heterocíclicos incluyen grupos heteroaromáticos y heteroaliciclicos . Los grupos heteroaromáticos adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos de N, 0 y S, e incluyen, p. ej . , grupos cumarinilo incluido 8-cumarinilo, quinolinilo incluido 8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzotiazol. Los grupos heteroalicíclicos adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos de N, 0 y S, e incluyen, p. ej . grupos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo. Los grupos acilo adecuados tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, todavía más preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, e incluso más preferiblemente 2 átomos de carbono. Los grupos arilo, heterocíclicos y acilo pueden estar sustituidos en una o más posiciones disponibles con uno o más grupos adecuados tales como OH, OR' , =0, SH, SR' , SOR' , S02R' , N02, NH2, NHR', N(R')2, =NR' , NHCOR', N(C0R')2, NHS02R' , NH(C=NH)NH2, NH(C=NH)NHR' , NH (C=NH) NR' 2, CN, halógeno, C(=0)H, C(=0)R', C02H, C02R' , OC(=0)R' en los que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente del grupo constituido por OH, N02, NH2, SH, CN, halógeno, =0, C(=0)H, C(=0)CH3, C02H, alquilo C?-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido. Cuando dichos grupos están ellos mismos sustituidos, los sustituyentes se pueden elegir de la lista anterior. Los sustituyentes halógeno adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen F, Cl, Br y I . La expresión "sales, derivados, profármacos farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, éster, solvato, hidrato o cualquier otro compuesto farmacéuticamente aceptables, que tras la administración al receptor es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto como se describe en el presente documento. Sin embargo, se apreciará que las sales que no son farmacéuticamente aceptables también entran dentro del alcance de la invención puesto que éstas pueden ser útiles para preparar sales farmacéuticamente aceptables . La preparación de sales, profármacos y derivados se puede llevar a cabo por procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento se sintetizan a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido, por procedimientos químicos convencionales. En general, dichas sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuados en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido mineral, tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y sales de adición de ácido orgánico tales como, por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. Los ejemplos de sales de adición de álcali incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio y amonio, y sales de álcali orgánico tales como, por ejemplo, sales de etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y aminoácidos básicos. El término tautómero se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales del compuesto definido, que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isómera en la otra, tal como amida-imida, lactama-lactima, etc. Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos (p. ej . hidratos) y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Los procedimientos de solvatación son conocidos en general en la técnica. Cualquier compuesto que sea un profármaco de un compuesto de fórmula I está dentro del alcance y espíritu de la invención. El término "profármaco" se usa en un sentido amplio y abarca los derivados que in vivo se convierten en los compuestos de la invención. Dichos derivados serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia, e incluyen, por ejemplo, compuestos en los que un grupo hidroxi libre se convierte en un derivado de éster. Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula I descrita antes, pueden incluir algunos tipos de enantiómeros . También es posible la isomería alrededor del doble enlace, y por lo tanto en algunos casos la molécula puede existir como isómero (E) o (Z) . Los isómeros individuales y las mezclas de los isómeros entran dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que Y es un alquileno C1-C6 sustituido o no sustituido, más preferiblemente un alquileno Oj-d sustituido o no sustituido. Se prefieren en particular metileno, etileno, propileno, isopropileno y butileno. Es más preferida una cadena de alquileno C4 no sustituida. Los R-L, R2, R3 y R5 particularmente preferidos se selecciona cada uno independientemente del grupo constituido por H, OH, N02, NH2, SH, CN, halógeno, C(=0)H, C02H, COOalquilo, alquilo C^C,- sustituido o no sustituido y acilo C2-C6 sustituido o no sustituido. En una realización son todos H. En una realización preferida X es NRa, en el que Ra se selecciona preferiblemente del grupo constituido por H, OH, N02, NH2, SH, CN, halógeno, C(=0)H, C02H, COO-alquilo, alquilo Cj-C3 sustituido o no sustituido y acilo C2-C3 sustituido o no sustituido, siendo particularmente preferidos el H y COOalquilo. Los compuestos particularmente preferidos de la invención son aquellos en los que R4 es : en el que n es un número entero de 1 a 12, más preferido de 1 a 8; m es un número entero de 1 a 10 y particularmente preferido de 1 a 5; R6 se selecciona del grupo constituido por H, OH, N02, SH, CN, halógeno, C(=0)H, alcoxi C?-C12 opcionalmente sustituido, alcanoiloxi C?-C12 opcionalmente sustituido, aroiloxi C4-C18 opcionalmente sustituido, aralcanoiloxi C4-C16 opcionalmente sustituido, arilo C-C18 opcionalmente sustituido, amino, mono-(alquil C?-Cx2) amino, di- (alquil C?-C12) amino, guanidina opcionalmente sustituida, alcoxi (Cx-C12) -carbonilo opcionalmente sustituido, ariloxi (C4-C?a) -carbonilo opcionalmente sustituido, aralquiloxi (C -C1X) -carbonilo opcionalmente sustituido, carbamoilo, N- (alquil C?-C20) -carbamoilo y N,N-di- (alquil C^-Cj,.) -carbamoilo; y la línea discontinua representa un enlace sencillo o doble adicional . Es particularmente preferido un doble enlace situado entre Cx-C2 y un triple enlace situado entre C3-C4. Es particularmente preferida la presencia de un enlace adicional puesto en Na-Cb, con Ra ausente, en Cb-X, con Rs ausente o en Cb-Nc, con R2 ausente, y más preferiblemente entre Cb y X, con R5 ausente. Más particularmente, la invención proporciona compuestos de fórmula II: en la que R-_, R2 y R3 se selecciona cada uno independientemente del grupo constituido por H, OH, N02, NH2, SH, CN, halógeno, C(=0)H, C02H, COO-alquilo, alquilo C?-C?a sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo C4-C18 sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico C4-C18 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C12 sustituido o no sustituido y acilo C2-C12 sustituido o no sustituido; Y se selecciona del grupo constituido por alquileno Cj-G^ sustituido o no sustituido, alquenileno C2-Ca2 sustituido o no sustituido y alquinileno C2-C12 sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo constituido por O, S y NH; y R4 se selecciona del grupo constituido por alquilo Cx-C30 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C30 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C30 sustituido o no sustituido y alqueninilo C4-C30 sustituido o no sustituido; o una sal, tautómero, derivado, profármaco o estereoisómero de los mismos farmacéuticamente aceptables . Los compuestos preferidos de fórmula II son aquellos en los que Y es un alquileno sustituido o no sustituido, más preferiblemente un alquileno Ca-C4 sustituido o no sustituido. Se prefieren particularmente metileno, etileno, propileno, isopropileno y butileno. Es más preferida una cadena de alquileno C4 no sustituida. Los Rx, R2 y R3 particularmente preferidos se selecciona cada uno independientemente del grupo constituido por H, OH, N02, NH2, SH, CN, halógeno, C(=0)H, C02H, COO-alquilo, alquilo Cj-Cg sustituido o no sustituido y acilo C2-C6 sustituido o no sustituido. En una realización son todos H. En una realización preferida X es NH . Los compuestos particularmente preferidos de la invención son aquellos en los que R4 es : R íiCH2)r icH2)J en el que n es un número entero de 1 a 12, más preferido de 1 a 8; m es un número entero de 1 a 10 y particularmente preferido de 1 a 5 ; R6 se selecciona del grupo constituido por H, OH, ?02, SH, C?, halógeno, C(=0)H, alcoxi C?-C12 opcionalmente sustituido, alcanoiloxi C?-C12 opcionalmente sustituido, aroiloxi C4-C18 opcionalmente sustituido, aralcanoiloxi C-C1S opcionalmente sustituido, arilo C4-C1S opcionalmente sustituido, amino, mono-(alquil C?-C12) amino, di- (alquil . Ci-C12) amino, guanidina opcionalmente sustituida, alcoxi (0.-0^) -carbonilo opcionalmente sustituido, ariloxi (C4-C1:L) -carbonilo opcionalmente sustituido, aralquiloxi (C-C11) -carbonilo opcionalmente sustituido, carbamoilo, N- (alquil C?-C20) -carbamoilo y N,N-di- (alquil C-L-C ^ -carbamoilo; y la línea discontinua representa un enlace sencillo o doble adicional . Es particularmente preferido un doble enlace situado entre d-C, y un triple enlace situado entre C3-C4. Los compuestos de la invención particularmente preferidos son los siguientes: Compues o A Compuesto B El Compuesto A es un producto natural marino aislado de una pequeña muestra del coral cerebro de la familia Meandrinidae, género Meandrina , especie meandrites 31712. Este coral se recogió buceando en el mar Caribe, cerca de Motagua, a una profundidad de 40 m [UTM/NAD 1927 (North American Datum 1927, Zonas 15 y 16) Coordenada X: 362642; Coordenada Y: 1751928], y su descripción es la siguiente: Las colonias son estructuras macizas con formas de flabelo o meandroide y con pólipos en el esqueleto calcáreo. El tamaño puede alcanzar 30 cm de diámetro con un color amarillo pálido o marrón.

Además, el compuesto A se sintetizó siguiendo el procedimiento sintético del esquema 1.

Esquema 1 Este procedimiento comprende las siguientes etapas clave secuenciales : a) El oleato de metilo se sometió a escisión oxidativa del doble enlace carbono-carbono para obtener el correspondiente aldehido 12; b) el aldehido 12 se convirtió en el yoduro de vinilo 13 siguiendo procedimientos convencionales de la bibliografía; c) la reacción de acoplamiento de Sonogashira entre el yodoalquenilo 13 y el 1-octino seguido de hidrólisis del grupo éster del enino 14 en medio básico dio el ácido 15; d) la reacción de acoplamiento entre el ácido 15 y el derivado de espermidina diprotegido 16 en condiciones convencionales de la bibliografía dio la correspondiente amida 17; e) la ciclación de 17 en presencia de TiCl4 dio el derivado de 1, 4 , 5 , 6-tetrahidropirimidina 18; y f) la reacción de acoplamiento de 18 con N,N' -bis ( terc-butoxicarbonil) -2-metil-2-tiopseudourea, seguido de desprotección de los grupos Boc de 19 dio el Compuesto A. Los análogos con diferentes grupos funcionales o sustituyentes se pueden sintetizar a partir de este compuesto por procedimientos habituales en la química orgánica sintética y conocidos por un experto en la materia. Por ejeraplo, por hidrólisis, ozonolisis, epoxidación de Sharpless o reacción de Diels-Alder. Además, los análogos también se pueden sintetizar usando los procedimientos descritos en el esquema 1 con los productos intermedios adecuados . Una característica importante de los compuestos de fórmula I y II descritos antes es su bioactividad y en particular su actividad citotóxica. Con esta invención se proporcionan nuevas composiciones farmacéuticas de los compuestos de fórmula general I y II que tienen actividad citotóxica, y su uso como agentes antitumorales. Por lo tanto, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención, sales, derivados, profármacos o estereoisómeros del mismo farmacéuticamente aceptables, con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, pildoras, cápsulas, granulos etc.) o líquida (soluciones, suspensiones o emulsiones) para la administración oral, tópica o parenteral.

La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser por cualquier procedimiento adecuado, tal como infusión intravenosa, preparaciones orales y administración intraperitoneal e intravenosa. Se prefieren usar tiempos de infusión de hasta 24 horas, más preferiblemente 2-12 horas, siendo más preferido 2-6 horas. Se desean en especial los tiempos de infusión cortos que permiten llevar a cabo el tratamiento sin pasar una noche en el hospital. Sin embargo, la infusión pude ser de 12 a 24 horas o incluso más larga si es necesario. La infusión se puede llevar a cabo a intervalos adecuados de 1 a 4 semanas. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención se pueden suministrar, por ejemplo, por encapsulación en liposomas o nanosferas, en formulaciones de liberación sostenida o por otros medios de suministro convencionales . La dosificación correcta de los compuestos variará de acuerdo con la formulación particular, el modo de aplicación y el sitio particular, el huésped y el tumor que se está tratando. Deberán tenerse en cuenta otros factores como la edad, peso corporal, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, afección del huésped, combinaciones de fármacos, reacciones de sensibilidad y gravedad de la enfermedad. La administración se puede llevar a cabo de forma continua o periódica dentro de la dosis máxima tolerada. Los compuestos y las composiciones de esta invención se pueden usar con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o se pueden proporcionar como una composición separada para administrar al mismo tiempo o en tiempos diferentes. Las actividades antitumorales de estos compuestos incluyen leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de cuello uterino, sarcomas y melanomas . EJEMPLOS EJEMPLO 1: DESCRIPCIÓN DEL CORAL Y SITIO DE RECOLECCIÓN Se recogieron muestras de coral cerebro de la familia Meandrinídae, género Meandrina , especie meandrites 31712, buceando en el mar Caribe, cerca de Motagua, a una profundidad de 40 m [UTM/NAD 1927 (North American Datum 1927, Zonas 15 y 16) Coordenada X: 362642; Coordenada Y: 1751928] .

EJEMPLO 2: AISLAMIENTO DEL COMPUESTO A La muestra del ejemplo 1 congelada (1646 g) se trituró y se extrajo exhaustivamente dos veces con isopropanol. Los extractos combinados se concentraron para dar un producto bruto de 8,67 g. Este material se volvió a suspender en H20 (500 ml) y se extrajo con hexano (3x500 ml, 1,18 g de rendimiento) , EtOAc (3x500 ml, 87 mg de rendimiento) y n-BuOH (2x250 ml, 394 mg de rendimiento) . El Compuesto A (1,2 mg) se aisló a partir de la fracción activa en ?-BUOH por HPLC semipreparativa repetida (columna Sy metryPrep C-18 7 µm, 7,8 x 150 mm, gradiente de H20 (TFA al 0,05%):CH3CN (TFA al 0,05%), detección UV) . Compuesto A: aceite amarillo pálido. HRFABMS m/z 430,3917 [M+H]+ (cale, para C26H48N5 430,3910). X (500 MHz) y RMN 13C (125 MHz), véase la Tabla 1.

Tabla 1. Datos de RMM de aH y 13C para el Compuesto A (CDC13) fLas asignaciones pueden intercambiarse Compuesto A EJEMPLO 3: SÍNTESIS DEL COMPUESTO B ?NH2 NH Compuesto A Compuesto B Se burbujeó una corriente de 03 a través de la solución del Compuesto A (8,0 mg, 0,015 mmol), en CH2Cl2:MeOH (1,0 ml:0,l ml) a -78°C hasta que la mezcla se volvió azul. Después de burbujear una corriente de argón a través de la reacción a -78°C durante 10 min, se añadió sulfuro de dimetilo (14 µl, 0,19 mmol) . La reacción se agitó a 23°C durante 30 min, y después el disolvente se evaporó a vacío para dar un residuo que se purificó por HPLC (columna SymmetryPrep C-18 7 µm, 7,8 x 150 mm, gradiente de H20 (TFA al 0,1%):CH3CN (TFA al 0,1%), detección UV) para dar el Compuesto B (2,8 mg, 46%). RMN X (500 MHz, CD3OD) d 3,51 (m, 4H) , 3,38 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,55 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 2,04 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 1,63 (m, 6H) , 1,38 (m, 14H) .

RMN 13C (125 MHz, CD3OD) d 165,1, 162,9, 52,4, 47,1, 42,0, 39,9, 32,4, 30,8, 30,5, 30,2, 30,0, 29,9, 27,9, 26,8, 25,9, 19,9. HRMS (MALDI) : 324,2757 [M+H]+ (calculado para d7H34N50?, 324,2763) .

EJEMPLO 4: SÍNTESIS DEL COMPUESTO A Una solución de oleato de metilo (10,0 g, 33,7 mmol) en CH2C12 anhidro (100 ml) se enfrió a -78°C y se burbujeó una corriente de 03 a través de la mezcla de reacción hasta que la reacción se volvió ligeramente azul (10 min) . Se burbujeó argón a través de la mezcla y se añadió lentamente una solución de PPh3 (19,7 g, 75,1 mmol) en CH2C12 (100 ml) . La mezcla de reacción se calentó a 23 °C y se agitó durante 18 horas . El disolvente se evaporó hasta sequedad y el sólido se trituró con hexano frío (80 ml) . El filtrado se evaporó para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:Hex, 1:1 y después CH2Cl2:Et20, 1:1) para proporcionar los dos aldehidos esperados, el nonanal (4,80 g, 100%) y el 8-formiloctanoato de metilo 12 (6,28 g, 100%), ambos como aceites incoloros. RMN XH (300 MHz, CDC13) d 9,76 (s, ÍH) , 3,66 (s, 3H) , 2,41 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 2,30 (t, <J= 7,3 Hz, 2H) , 1,61 (m, 4H) , 1,31 (m, 6H) . RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 202,4, 173,8, 51,1, 43,5, 33,7, 28,7, 28,6, 28,5, 24,5, 21,7. EM (APCl) : 187 (M+l) + . Rf= 0,2 (CH2C12) A una solución de yoduro de (yodometil) trifenilfosfonio (39,89 g, 75,3 mmol) en THF anhidro (300 ml) se añadió gota a gota NaHMDS (75,3 ml, 1,0 M en THF, 75,3 mmol) y se agitó durante 10 min a 23°C. La mezcla de reacción se enfrió a -60°C y se añadió gota a gota 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (15,3 ml, 126,4 mmol) y se enfrió inmediatamente a -78 °C. Se añadió lentamente una solución de 8-formiloctanoato de metilo 12 (5,6 g, 30,1 mmol) en THF (290 ml) a la solución de iluro, a lo largo de 30 min, se agitó durante 5 min a -78°C y se calentó a 23°C. Después de 2 horas, la mezcla se diluyó con hexano (300 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl (300 ml) . La capa acuosa se extrajo con hexano (3x300 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (CH2C12 :Hexano, 1:1) proporcionó el (Z) -10-yododec-9-enoato de metilo 13 (7,21 g, 77%) en forma de un aceite incoloro. RMN X (300 MHz, CDC13) d 6,16-6,12 (m, 2H) , 3,66 (s, 3H) , 2,30 (t, J= 7,3 Hz, 2H) , 2,13 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H) , 1,40-1,20 ( , 8H) . RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 174,3, 141,3, 82,2, 51,4, 34,6, 34,0, 29,7, 29,0, 28,8, 27,8, 24,9. EM (APCl): 184 (M-128) +. Rf= 0,25 (CH2C12: Hexano, 1:1). A una suspensión de (Z) -10-yododec-9-enoato de metilo 13 (7,21 g, 22,9 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (1,56 g, 2,29 mmol) y Cul (1,31 g, 6,88 mmol) en acetonitrilo anhidro:Et3N (170 ml:34 ml) se añadió una solución de 1-octino (4,06 ml, 27,51 mmol) en acetonitrilo :Et3N (50 ml:10 ml) a lo largo de 4 horas a -20°C. La mezcla de reacción se calentó a 23°C. Después de 18 horas, se añadió HCl 1 N (200 ml) y la mezcla se extrajo con CH2C12 (3x250 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (CH2C12:Hexano, de 10:1 a 1:1) proporcionó el (Z) -octadec-9-en-ll-inoato de metilo 14 (5,41 g, 81%) en forma de un aceite incoloro.

RMN X (300 MHz, CDC13) d 5,80 (dt, J= 10,3 y 7,3 Hz, ÍH) , 5,43 (d, J= 10,3 Hz, ÍH) , 3,66 (s, 3H) , 2,35-2,23 (m, 6H) , 1,61-1,40 (m, 6H), 1,40-1,25 (m, 12H) , 0,89 (t ancho, 3H) . RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 174,3, 142,4, 109,4, 94,5, 77,3, 51,4, 34,1, 31,3, 29,9, 29,1, 29,0, 28,9, 28,8, 28,7, 28,5, 24,9, 22,5, 19,5, 14,0. EM (APCl): 293 (M+l) +. Rf= 0,30 (CH2C12 : Hexano, 1:1). A una solución de (Z) -octadec-9-en-ll-inoato de metilo 14 (2,26 g, 8,12 mmol) en metanol (8,5 ml) se añadió una solución de NaOH 10 M (1,62 ml, 16,2 mmol) a 23°C. La solución se agitó durante 3 horas, después se añadió NaOH 10 M adicional (1,62 ml, 16,2 mmol) y 2 horas más tarde se hizo otra adición de NaOH 10 M (1,62 ml, 16,2 mmol) . Dos horas después de la última adición se completó la reacción y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se diluyó con H20 y se acidificó con HCl 1 N hasta pH=2. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (2x200 ml) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se evaporaron hasta sequedad para dar el ácido (Z) -octadec-9-en-ll-inoico 15 (2,0 g, 89%) en forma de un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional. RMN X (300 MHz, CDC13) d 5,79 (dt, J= 10,6 y 7,3 Hz, ÍH) , 5,42 (d ancho, J= 10,6 Hz, ÍH) , 2,37-2,24 (m, 6H) , 1,65-1,40 (m, 6H) , 1,40-1,23 (m, 12H) , 0,88 (t, J= 7,0 Hz, 3H) . RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 179,9, 142,4, 109,4, 94,5, 77,3, 34,0, 31,3, 29,9, 29,0, 28,9 (2), 28,8, 28,7, 28,5, 24,6, 22,6, 19,5, 14,0. EM (APCl): 279 (M+l) +. Rf= 0,40 (CH2Cl2:MeOH, 10:1). A una solución de . espermidina (3,0 g, 20,6 mmol) en THF (100 ml) se añadió lentamente una solución de 2- (Boc-oxiimino) -2-fenilacetonitrilo (10,14 g, 20,6 mmol) en THF (20 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y después el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se filtró en gel de sílice y se eluyó con CH2C12: EtOAc 7:3 y después con CH2Cl2:MeOH 1:1 para dar el 4- (3- ( terc-butil-carbamato) ropil) butilcarbamato de terc-butilo 16 (5,3 g, >100%) en forma de un aceite incoloro. RMN X (300 MHz, CD3OD) d 3,15 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 3,08 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 3,00 (t, J= 6,8 Hz, 4H) , 1,83 (m, 2H) , 1,69 ( , 2H) , 1,55 (m, 2H) , 1,44 (s ancho, 18H) . EM (APCl): 346 (M+l) +. Rf= 0,18 (CH2Cl2:MeOH, 8:2). A una solución de 15 (1,01 g, 3,65 mmol) y 16 (1,89 g, 5,47 mmol) en CH2C12 (50 ml) se añadió Et3N (2,58 ml, 18,6 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi) tris (dimetilamino) fosfonio (2,42 g, 5,47 mmol) a 23°C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 23°C, después se diluyó con CH2C12 y se lavó con HCl 1 M y una solución acuosa saturada de NaCl . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (CH2C12: EtOAc de 6:1 a 3:1) para dar el compuesto 17 (2,14 g, 96%) en forma de un aceite incoloro. RMN X (500 MHz, CD3OD) d 5,79 (dt, J= 10,5 y 7,5 Hz, ÍH) , 5,40 (d ancho, J= 9,5 Hz, ÍH) , 3,34 (m, 4H) , 3,07-3,01 (m, 4H), 3,35-2,25 (m, 4H) , 1,76-1,31 (m, 16H) , 1,43 (s, 28H) , 0,90 (t, J= 6,8 Hz, 3H) . RMN 13C (125 MHz, CD3OD) d 175,5, 175,2, 158, 142,9, 110,7, 95,0, 78,4, 32,430,9, 30,5, 30,4, 30,3, 30,1, 29,9, 29,9, 29,5, 28,8, 23,6, 20,1, 14,4. EM (APCl) : 628 (M+23)+. A una suspensión de 17 (542 mg, 0,89 mmol) en xileno anhidro (16 ml) se añadió TiCl4 (98 µl, 0,89 mmol) lentamente a 23°C. La mezcla se calentó a 165°C durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla de reacción a 23°C, se añadió una solución de NaOH (270 mg, 6,75 mmol) en MeOH (15 ml) , se filtró a través de Celite® y se lavó con MeOH (20 ml) . El filtrado se concentró hasta sequedad, se añadió una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml) y la mezcla se extrajo con CH2C12 (3x50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice-NH2 (CH2Cl2:MeOH, de 16:1 a 1:1) para dar la ( Z) -4- (2- (pentadec-6-en-8-inil) -5, 6-dihidropirimidin-l (4H)-il)butan-l-amina 18 (131 mg, 38%) en forma de un aceite amarillo. RMN X (300 MHz, CD3OD) d 5,80 (dt, J= 10,5 y 7,6, 1H) , 5,41 (d, J= 10,3 Hz, ÍH) , 3,49 (m, 4H) , 3,37 (m, 2H) , 2,71 (t, J= 7,0 Hz, 2H) , 2,54 (t, J= 7,8 Hz, 2H) , 2,32 (m, 4H) , 2,02 ( , 2H) 1,69-1,30 (m, 22H) 0,92 (t, J= 6,8 Hz, 3H) . RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 163,1, 142,0, 109,2, 94,3, 76,9, 51.2, 45,7, ,40,9, 38,5, 31,1, 29,7, 29,4, 28,8, 28,7, 28,5, 28.3, 27,3, 27,2, 25,2, 22,3, 19,3, 19,0, 13,8 (no se observaron dos señales de 13C) . EM (APCl): 388 (M+l) +. Rf= 0,32 (Si-NH2, CH2Cl2:MeOH, 8:1) . A una solución de 18 (18 mg, 0,046 mmol) en THF anhidro (0,6 ml) se añadió 1, 3-bis ( terc-butoxicarbonil) -2-metil-2-tiopseudourea (20 mg, 0,069 mmol) a 23°C. La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 5 horas y después se enfrió a 23°C. La evaporación a vacío dio un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:MeOH de 99:1 a 9:1) para dar 19 (7,8 mg, 28%) en forma de un aceite incoloro. RMN X (300 MHz, CD3OD) d 5,79 (dt, J= 11,0 y 7,5, 1H) , 5,41 (m, ÍH) , 3,52 (m, 4H) , 3,41 (t, J= 6,5 Hz, 2H) , 3,37 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,55 (t, J= 7,5 Hz, 2H) , 2,31 (td, J= 7,0 y 2,0, 2H), 2,27 (t, J= 7,0 Hz, 2H) , 2,02 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H) , 1,61 (m, 4H) , 1,52 (s, 9H) , 1,46 (s, 9H) , 1,49-1,28 ( , 8H) , 0,91 (t, J= 7,0 Hz, 3H) . RMN 13C (75 MHz, CD3OD) d 165,0, 164,5, 157,7, 154,2, 142,8, 110,8, 95,1, 84,5, 80,4, 78,4, 52,5, 47,1, 40,9, 39,9, 32,5, 32,4, 30,9, 30,1, 30,0, 29,59, 28,6, 28,55, 27,9, 27,1, 25,8, 23,7, 20,1, 20,0, 14,4. EM (APCl): 630 (M+l) + . Rf= 0,10 (CH2Cl2:MeOH, 94:6). Una solución de 19 (22 mg, 3,65 mmol) en etilenglicol (2,2 ml) se calentó a 200°C durante 2 min. La mezcla de reacción se enfrió a 23 °C y se repartió entre CH2C12 y una solución acuosa saturada de NaCl con gotas de NaOH 3 M (pH 14). La capa orgánica acuosa se extrajo con CH2C12, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron a vacío para dar 31 mg del Compuesto A bruto que se purificó por HPLC (columna SymmetryPrep C-18 7 µm, 7,8 x 150 m, gradiente de H20 (TFA al 0,1%): CH3CN (TFA al 0,1%), detección UV) para obtener el Compuesto A (6,1 mg, 32%), el cual era idéntico en todos los parámetros al obtenido en el ejemplo 2.

EJEMPLO 5: BIOENSAYOS PARA LA SELECCIÓN ANTITUMORAL La finalidad de estos ensayos es interrumpir el crecimiento de un cultivo de células tumorales "in vitro" mediante una exposición continuada de las células a la muestra que se va a ensayar.

LINEAS CELULARES INHIBICIÓN DE CRECIMIENTO CELULAR POR ENSAYO COLORIMÉTRICO Se ha adaptado un ensayo de tipo colorimétrico, usando la reacción de sulforrodamina B (SRB) para la medición cuantitativa del crecimiento y viabilidad celular [siguiendo la técnica descrita por Philip Skehan y col. (1990), New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening, J. Nati . Cáncer Inst . 82:1107-1112]. Este tipo de ensayo usa microplacas de cultivo celular de 96 pocilios de 9 mm de diámetro (Mosmann, 1983; Faircloth, 1988) . La mayoría de las líneas celulares se obtienen del American Type Culture Collection (ATCC) obtenidos de diferentes tipos de cáncer humano. Las células se mantienen en RPMl 1640 con FBS al 10%, complementado con penicilina 0,1 g/1 y sulfato de estreptomicina 0,1 g/1 y después se incuban a 37°C, C02 al 5% y 98% de humedad. Para los experimentos, las células se recogen de los cultivos subconfluentes usando tripsina y se vuelven a suspender en medio reciente antes ponerlas en placa.

Las células se siembran en placas de microvaloración de 96 pocilios, con 5xl03 células por pocilio en partes alícuotas de 195 µl de medio, y se deja que se adhieran a la superficie de la placa mediante crecimiento en medio sin fármaco durante 18 horas. Después, se añaden las muestras en partes alícuotas de 5 µl en un intervalo de 10 a 10"8 µg/ml, se disuelven en DMSO:EtOH: PBS (0,5:0,5:99). Después de 48 horas de exposición, se mide el efecto antitumoral por la metodología de SRB: las células se fijan por adición de 50 µl de ácido trifluoroacético (TCA) frío al 50% (p/vol) y se incuban durante 60 minutos a 4°C. Las placas se lavan con agua desionizada y se secan. Se añaden 100 µl de solución de SRB (al 0,4% en p/vol en ácido acético al 1%) a cada pocilio de microvaloración y se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente . La SRB no unida se separa lavando con ácido acético al 1%. Las placas se secan al aire y el tinte unido se solubiliza en tampón de Tris. Las densidades ópticas se leen en un lector de placa espectrofotométrico automático a una única longitud de onda de 490 nm. Se calculan los valores de la media +/- DT de los datos de los pocilios por triplicado. Se pueden calcular algunos parámetros para las respuestas celulares : IC = inhibición del crecimiento, ITC = inhibición total del crecimiento (efecto citostático) y CL = muerte celular (efecto citotóxico) . La Tabla 2 ilustra los datos de la actividad biológica del Compuesto A y B y 19.

Tabla 2. Datos de actividad (Molar) 1

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula general I ¡ en la que Rl r R2, R3 y Rs se selecciona cada uno independientemente del grupo constituido por H, OH, N02, NH2, SH, CN, halógeno, C(=0)H, C02H, COO-alquilo, alquilo C?-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo C4-C18 sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico C4-C18 sustituido o no sustituido, alcoxi C.-C12 sustituido o no sustituido y acilo C2-C12 sustituido o no sustituido; Y se selecciona del grupo constituido por alquileno ^C^ sustituido o no sustituido, alquenileno C2-Ca2 sustituido o no sustituido y alquinileno C2~C12 sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo constituido por O, S y NRa; Ra se selecciona del grupo constituido por H, OH, ?02, ?H2, SH, C?, halógeno, C(=0)H, C02H, COO-alquilo, alquilo d~ C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo C4-C18 sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico C4-C18 sustituido o no sustituido, alcoxi C;.-C12 sustituido o no sustituido y acilo C2-C12 sustituido o no sustituido; R4 se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-C30 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C30 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C30 sustituido o no sustituido y alqueninilo C4-C30 sustituido o no sustituido; y la línea discontinua representa un enlace opcionalmente adicional que está situado en Na-Cb, con R2 ausente, en Cb-X, con R5 ausente o en Cb-Nc, con R2 ausente; en la que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueninilo, alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado de OH, N02, SH, CN, halógeno, C(=0)H, alcoxi C?-C12 opcionalmente sustituido, alcanoiloxi C?-C12 opcionalmente sustituido, aroiloxi C-C19 opcionalmente sustituido, aralcanoiloxi C4-C16 opcionalmente sustituido, halógeno, arilo C-C18 opcionalmente sustituido, amino, mono- (alquilo C-L-C^) amino y di- (alquilo Cx-C12) amino, guanidina opcionalmente sustituida, alcoxi (C1-C12) -carbonilo opcionalmente sustituido, ariloxi (C4-C21) -carbonilo opcionalmente sustituido, aralquiloxi (C4-C1:L) -carbonilo opcionalmente sustituido, carbamoilo, N- (alquil C-L-CJO) -carbamoilo y N,N-di- (alquil Cj-Cjo) -carbamoilo; o una sal, tautómero, derivado, profármaco o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula II : en la que Ra, R2, R3, R4 e Y son como se definen en la reivindicación 1, y X se selecciona del grupo constituido por O, S y NH.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que Y es un alquileno sustituido o no sustituido y X es NH.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R-L, R2, R3 y Rs se selecciona cada uno independientemente del grupo constituido por H, OH, N02, NH2, SH, CN, halógeno, C(=0)H, C02H, COO-alquilo, alquilo C-C6 sustituido o no sustituido y acilo C2-C6 sustituido o no sustituido.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 , en el que R17 R2 y R3 se selecciona cada uno independientemente del grupo constituido por H, OH, N0 , NH2, SH, CN, halógeno, C(=0)H, C02H, alquilo C?-Ce sustituido o no sustituido y acilo C2-C6 sustituido o no sustituido.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 , en el que R4 es : en el que n es un número entero de 1 a 12 ; m es un número entero de 1 a 10; R6 se selecciona del grupo constituido por H, OH, N02, SH, CN, halógeno, C (=0) H, alcoxi C?-C12 opcionalmente sustituido, alcanoiloxi C?-C12 opcionalmente sustituido, aroiloxi C4-C18 opcionalmente sustituido, aralcanoiloxi C4-C16 opcionalmente sustituido, arilo C4-C18 opcionalmente sustituido, amino, mono- (alquil C?-C12) amino, di- (alquil Ci-C12) amino, guanidina opcionalmente sustituida, alcoxi (Cx-C12) -carbonilo opcionalmente sustituido, ariloxi (C4-C11) -carbonilo opcionalmente sustituido, aralquiloxi (C4-C1:L) -carbonilo opcionalmente sustituido, carbamoilo, N- (alquil C?-C20) -carbamoilo y N, N-di (alquil ."^) -carbamoilo; y la línea discontinua representa un enlace sencillo o doble adicional .

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que n es un número entero de 1 a 8, m es un número entero de 1 a 5 y hay un doble enlace situado entre C1-C2 y un triple enlace situado entre C3-C4.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 , que tiene la siguiente fórmula o una sal, tautómero, derivado, profármaco o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 , que tiene la siguiente fórmula o una sal, tautómero, derivado, profármaco o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable .

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula - .NHBoc Y NBoc o una sal, tautómero, derivado, profármaco o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable .

11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto está en forma de su sal de trifluoroacetato.

12. Un procedimiento para obtener un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende una extracción y aislamiento del coral Meandrina meandri tes .

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, incluido el compuesto R, o una sal, tautómero, derivado, profármaco o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable .

14. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, incluido el compuesto R, o una sal, tautómero, derivado, profármaco o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la preparación de un medicamento es para el tratamiento del cáncer.