KR20080007640A - 항암성 테트라하이드로-피리미딘 - Google Patents

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마리아 크리스티나 마테오 우르바노
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파르마 마르 에스.에이., 소시에다드 유니퍼스널
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Abstract

Meandrinidae 과, Meandrina 속, meandrites 종의 미로 산호로부터 수득한 화학식 1의 항암성 화합물, 식중 X는 O, S, 또는 NRa 이며, 또는 그 유도체는 항암제로서 유용하다.

Description

항암성 테트라하이드로-피리미딘{ANTITUMORAL TETRAHYDRO-PYRIMIDINES}
본 발명은 신규의 항암성 화합물들, 그들을 포함하는 약학적 조성물들 및 항암제로서의 그들의 용도에 관한 것이다.
Kourany-Lefoll 등.(J. Org. Chem 1992, 57, 3832-3835)은 미기재된 종들의 심해 스펀지 Ploeodictyon sp 로부터 수득된 바이사이클릭 1,2,3,4-테트라하이드로-6H-피롤로[1,2-α]피리미디니움 고리 시스템의 최초 자연 발생 멤버들인 플로에오딕틴(Ploeodictine) A (1) 및 플로에오딕틴(Ploeodictine) B (2)의 생물학적 활성들을 설명하였다.
Figure 112007085744469-PCT00001
화합물 1 및 2는 하기 각각의 MIC's (㎍/mL):스트렙토코커스 페칼리스(5,>15), 스태필로코커스 아우레우스(1,3), 에스케리키아 콜리(Escherichia Coli)(1,30), 및 슈도모나스 에루기노사(10,>30), 를 가지며 몇몇 세균에 대하여 중요한 활성을 나타낸다고 게시되었다.
추가로, 이러한 알칼로이드들은 1 및 2에 대하여 각각 1.5 및 11.2 ㎍/mL 의 IC50를 가지고 KB 인간 상인두암(nasopharyngeal carcinoma) 세포들에 대하여 시험관내 세포독성을 나타내었다.
또한 Kourany-Lefoll 등.(Tetrahedron 1994, 50, 3415-3426)은 이후 플로에오딕틴(Ploeodictines) A1-A7(3-9) 및 C1-C2(10 및 11)이라 명명되는 피롤로[1,2-α]피리미딘을 설명하였으며, 동일한 스펀지로부터 생체활성제들에 대한 추가 연구를 통해 단리하였다. 모든 화합물들은 시험관내 항세균 활성들을 나타내었고 KB세포들에 대하여 적당하게 세포독성을 나타내었다.
Figure 112007085744469-PCT00002
플로에오딕틴(Ploeodictine) A, B, A1-A7 및 C1-C2 의 혼합물들은 하기의 각 각의 MIC's (㎍/mL):스태필로코커스 아우레우스(3, 30, 1, 3), 에스케리키아 콜리(Escherichia Coli)(3, 30, 3, >30), 슈도모나스 에루기노사(30, >30, 30, >30), 클로스트리듐 퍼프린젠스(30, >30, 1, >100), 박테로이드 프라질리스(1, >30, 3, >100) 및 펩토코커스 아사카롤리티쿠스(10,>30, 3, >100) 를 가지며 광범위한 활성을 갖는다. 게다가, 이들 물질들은 또한 플로에오딕틴(Ploeodictine) A, B, A1-A7 및 C1-C2에 대하여 각각 2.2, 3.5, 0.6 및 1.8 ㎍/mL 의 IC50를 가지고 KB 인간 상인두암(nasopharyngeal carcinoma) 세포들에 대하여 시험관내 세포독성을 나타낸다.
US 4,292,429 는 시리안 골든 햄스터(Syrian golden hamsters)의 폐, 기관 및 후두에서 디에틸니트로사민(DAENA)에 의해 유도된 표피암종(epidermoid carcinomas), 또는 쥐에서의 복수암종(Erhlich ascites carcinoma)인 l-[2-[2-(2-클로로페닐)-2-이미다졸린-l-일]-에틸]-3-(p-톨일)-우레아, l-[2-[2-(4-피리딜)-2-이미다졸린-l-일]-에틸]-3-(-4-카복시-페닐)-우레아 및 l-[2-[2-(클로로아닐리노메틸)-2-이미다졸린-l-일]-에틸]-3-(p-톨일)-우레아에 대한 활성을 게시하고 있다.
한편, 몇몇 다른 1,2-이중치환된 고리형 아미드는 선행기술의 관련되지 않은 영역에서 게시되었다. 특히, US 2,743,255 는 화학적 반응물로서 가치있는 레진의 제조 공정을 게시한다. 하기의 화합물 R 은 상기 레진들의 제조에 있어서 적합한 반응물로서 게시된다.
Figure 112007085744469-PCT00003
암은 동물 및 인간에 있어 주요한 죽음의 원인이다. 암환자들에게 투여될 활성적이고 안전한 항암제를 수득하기 위한 여러가지 노력들이 있어왔으며 여전히 단행되고 있다. 본 발명에 의해 해결하고자 하는 문제는 암치료에 있어 유용한 추가적인 화합물들을 제공하는 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 호변체(tautomer), 전구약물 또는 입체이성질체를 목적으로 한다.
Figure 112007085744469-PCT00004
식중 R1, R2, R3 및 R5 는 H, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, C(=O)H, CO2H, COO알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 C4-C18 아릴, 치환 또는 비치환된 C4-C18 헤테로사이클릭 그룹, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알콕시 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 아실로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되며;
Y 는 치환 또는 비치환된 C1- C12 알켄, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐렌 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X 는 O, S 및 NRa 로 이루어진 군에서 선택되며;
Ra는 H, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, C(=O)H, CO2H, COO알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 C4-C18 아릴, 치환 또는 비치환된 C4-C18 헤테로사이클릭 그룹, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알콕시 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 아실로 이루 어진 군에서 선택되며;
R4 는 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알키닐 및 치환 또는 비치환된 C4-C30 알케니닐로 이루어진 군에서 선택되며; 그리고
상기 점선은 R1이 없는 Na-Cb, R5이 없는 Cb-X 또는 R2이 없는 Cb-NC 에 위치하는 임의적인 부가결합을 나타내며;
하기 화학식의 화합물 R을 제외한다.
Figure 112007085744469-PCT00005
본 발명은 또한 Meandrinidae 과, Meandrina 속, meandrites 종의 미로 산호로부터의 화학식 1의 화합물의 단리 및 이들 화합물들로부터의 유도체 형성에 관한 것이다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 암치료 또는 암치료를 위한 약제 제조에서의 화합물 R을 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 호변체(tautomer), 전구약물 또는 입체이성질체의 용도를 목적으로 한다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 화합물 R을 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 호변체(tautomer), 전구약물 또는 입체이성질체를 포함하는 약학적 조성물을 목적으로 한다.
본 발명은 상기 정의된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
이들 화합물에서 치환기들은 하기의 안내에 따라서 선택될 수 있다:
알킬, 알킬렌 및 알콕시기들은 바람직하게는 1 내지 30개 탄소 원자들을 갖는다. 또 하나의 바람직한 군의 알킬, 알킬렌 및 알콕시기들은 1 내지 12개의 탄소원자를 가지며, 특히 바람직하게는 알킬, 알킬렌 및 알콕시기들은 1 내지 약 6 개의 탄소원자를, 그리고 가장 바람직하게는 알킬, 알킬렌 및 알콕시기들은 1 내지 약 4개의 탄소원자를 가진다. 메틸, 에틸, 이소프로필을 포함하는 프로필 및 부틸은 본 발명의 화합물들에서 특히 바람직하게는 알킬기이다. 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시를 포함하는 프로폭시 및 터트-부틸을 포함하는 부톡시는 본 발명의 화합물들에서 바람직하게는 알콕시기이다. 또하나의 더욱 바람직한 군의 알킬 및 알킬렌기는 4 내지 약 12의 탄소원자, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 약 8개의 탄소원자를 가진다. 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸은 본 발명의 화합물들에서 특히 바람직한 알킬기이다. 또다른 바람직한 군의 알킬기는 1 내지 약 20개의 탄소원자, 더욱 더 바람직하게는 6 내지 약 18개의 탄소원자를 가진다. 여기에서 사용된 바와 같이, 알킬은 달리 변형되지 않았다면 고리 및 비고리형기를 의미하며, 고리형기는 적어도 3개의 탄소 고리 구성요소를 포함한다.
알케니닐기는 하나 이상의 이중결합 및 하나 이상의 삼중결합을 포함하는 알킬기로 정의하며, 바람직하게는 알케니닐기는 4 내지 약 30개의 탄소원자를 가지는 것이다. 또 하나의 더욱 바람직한 군의 알케니닐기는 6 내지 약 18개의 탄소원자 를 가진다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알케닐, 알키닐, 알케닐렌 및 알키닐렌기는 하나 이상의 불포화된 결합 및 2 내지 약 30개의 탄소원자를 가진다. 더욱 바람직한 군의 알케닐, 알키닐, 알케닐렌 및 알키닐렌기는 4 내지 약 20개의 탄소원자, 가장 바람직하게는 6 내지 18개의 탄소 원자를 가진다. 여기서 사용되는 알케닐, 알키닐, 알케닐렌 및 알키닐렌은 고리 및 비고리형기 모두를 의미하고, 고리형기는 적어도 3개의 탄소 고리 구성요소를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물들에서 또하나의 바람직한 군의 알케닐, 알키닐, 알케닐렌 및 알키닐렌기는 2 내지 12개의 탄소 원자, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 알케니닐, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌기는 OH, NO2, SH, CN, 할로겐, C(=O)H, 임의로 치환된 C1-C12 알콕시, 임의로 치환된 C1-C12 알카노일옥시, 임의로 치환된 C4-C19 아로일옥시, 임의로 치환된 C4-C16 아르알카노일옥시, 할로겐, 임의로 치환된 C4-C18 아릴, 아미노, 모노-(C1-C12 알킬)아미노 및 디-(C1-C12 알킬)아미노, 임의로 치환된 구아니딘, 임의로 치환된 C1-C12 알콕시카르보닐, 임의로 치환된 C4-C11 아릴옥시카르보닐, 임의로 치환된 C4-C11 아르알킬옥시카르보닐, 카바모일, N-(C1-C2O 알킬)카바모일 및 N,N-디-(C1-C20 알킬)카바모일로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물들에서 적합한 아릴기는 단일고리기 및 분리되거나 융합된 아릴 또는 헤테로아릴 고리들을 함유하는 다중고리기를 포함하는 다중고리기를 포함한다. 대표적인 아릴기는 1 내지 3개 의 고리 및 4 내지 약 18개의 탄소고리 원자를 포함한다. 특히 바람직한 아릴기는 치환 또는 비치환된 페닐, 나프틸, 바이페닐, 페난트릴 및 안트라실(anthracyl)을 포함한다.
적합한 이종고리기들은 이종의 방향족기 및 이종의 지방족기를 포함한다. 본 발명의 화합물에서 적합합 이종의 방향족기는 N, O 및 S 원자들로부터 선택된 하나, 둘 또는 세개의 이종원자들을 함유하며 예를들면, 8-쿠마리닐을 포함하는 쿠마리닐(coumarinyl), 8-퀴놀리닐을 포함하는 퀴놀리닐(quinolinyl), 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 푸릴, 피롤릴, 티에닐(thienyl), 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐 및 벤조티아졸기를 포함한다. 본 발명의 화합물에서 적합합 이종의 지방족기는 N, O 및 S 원자들로부터 선택된 하나, 둘 또는 세개의 이종원자들을 함유하며, 예를들면 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노 및 피롤리디닐기들을 포함한다.
적합한 아실기들은 2 내지 약 12개의 탄소원자들, 더욱 바람직하게는 2 내지 약 8개의 탄소원자, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 약 6개의 탄소원자, 및 가장 바람직하게는 2개의 탄소원자를 가진다.
아릴, 이종고리형기 및 아실기들은 OH, OR', =O, SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, =NR' NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NH(C=NH)NH2, NH(C=NH)NHR', NH(C=NH)NR'2, CN, 할로겐, C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', OC(=O)R' 와 같은 하나 이상의 적합한 기들에 의해 하나 이상의 이용가능한 위치에서 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 R'기는 OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐 및 치환 또는 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 기들은 자체가 치환된 것으로 그 치환기들은 앞선 목록으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물들에서 적합한 할로겐 치환기들은 F, Cl, Br 및 I 를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 전구약물" 은 어떠한 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화합물(solvate), 수화물(hydrate) 또는 수령자에 대한 투여에 있어서 여기서 설명된 바와 같은 화합물로서 (직접 또는 간접적으로) 제공가능한 다른 어떤 화합물을 의미한다. 그러나, 비-약학적으로 허용가능한 염 역시 이들은 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 것이므로 발명의 범위에 속하는 것으로 인정되어야 할 것이다. 염, 전구약물 및 유도체들의 제조는 관련기술분야의 알려진 방법에 의해 실행될 수 있다.
예를들면, 여기에서 제공되는 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들은 염기성 또는 산성 부분을 포함하는 모화합물들로부터 전통적인 화학적 방법들에 의해 합성된다. 일반적으로, 그러한 염들은 예를들면, 물 또는 유기용매 또는 이들의 혼합물 내에서 이들 화합물들의 자유 산 또는 염기 형태를 화학적인 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수용성 매질이 바람직하다. 산 부가 염들의 예는 예를들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이트로이오다이트, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트와 같은 미네랄 산 부가 염들 및 예를들어 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트와 같은 유기 산 부가 염들을 포함한다. 알칼리 부가 염들의 예는 예를들어 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모니움 염과 같은 무기 염들 및 예를들어, 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민 및 염기의 아미노산 염들과 같은 유기 알칼리 염들을 포함한다.
호변체(tautomer)는 평형상태로 존재하며 아미드-이미드, 락탐-락팀, 등과 같은 하나의 이성질 형태에서 다른 이성질형태로 쉽게 전환되는 상기 정의된 화합물들의 2 이상의 구조 이성질체의 하나를 의미한다.
본 발명의 화합물들은 자유 화합물 또는 용매화합물(예, 수소화물) 중 하나로서 결정체 형태로 존재할 수 있으며, 두가지 형태 모두 본 발명의 범위에 속하는 것을 의미한다. 용매화 방법들은 일반적으로 상기 기술분야에서 알려져 있다.
화학식 1의 화합물의 전구약물인 어떠한 화합물도 본 발명의 범위 및 정신에 속한다. "전구약물" 이란 용어는 가장 넓은 의미로 사용되며 생체 내에서 본 발명의 화합물들로 전환되는 그 유도체들을 포함한다. 그러한 유도체들은 기술분야의 당업자들에 용이하게 도출가능하며, 예를들면 자유 수산기가 에스테르 유도체로 전 환하는 화합물을 포함한다.
상기 설명된 화학식 1로 표현된 본 발명의 화합물들은 몇가지 형태의 거울상이성질체를 포함할 수 있다. 상기 이중결합에 대한 다른 성질 또한 가능하며, 따라서 어떤 경우에는 분자가 (E)- 또는 (Z)-이성질체로서 존재할 수 있다. 단일 이성질체 들 및 그들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물들은, Y가 치환 또는 비치환된 C1 - C6 알킬렌, 더욱 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C1 - C4 알킬렌인 화합물이다. 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌 및 부틸렌이 특히 바람직하다. 가장 바람직한 것은 비치환된 C4 알킬렌 사슬이다.
특히 바람직한 R1, R2, R3 및 R5 는 H, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, C(=O)H, CO2H, COO알킬, 치환 또는 비치환된 C1 - C6 알킬 및 치환 또는 비치환된 C2-C6 아실로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 한 실시예에서 그들은 모두 H 이다.
바람직한 실시예에서, X 는 NRa 이고, 여기서 Ra 는 바람직하게는 H, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, C(=O)H, CO2H, COO알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 및 치환 또는 비치환된 C2-C6 아실로 이루어진 군으로부터 선택되며, H 및 COO알킬인 것이 특히 바람직하다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물들은 R4 가 다음과 같은 화합물이다:
Figure 112007085744469-PCT00006
식중 n 은 1 내지 12 의 정수, 더욱 바람직하게는 1 내지 8 의 정수이고;
m 은 1 내지 10 및 더욱 바람직하게는 1 내지 5 의 정수이고;
R6 는 H, OH, NO2, SH, CN, 할로겐, C(=O)H, 임의로 치환된 C1-C12 알콕시, 임의로 치환된 C1- C12 알카노일옥시, 임의로 치환된 C4-C18 아로일옥시, 임의로 치환된 C4-C16 아르알카노일옥시, 임의로 치환된 C4-C18 아릴, 아미노, 모노-(C1-C12 알킬)아미노, 디-(C1-C12 알킬)아미노, 임의로 치환된 구아니딘, 임의로 치환된 C1-C12 알콕시카르보닐, 임의로 치환된 C4-C11 아릴옥시카르보닐, 임의로 치환된 C4-C11 아르알킬옥시 카르보닐, 카바모일, N-(C1-C2O 알킬) 카바모일 및 N,N-디-(C1-C2O 알킬)카바모일로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 그리고
상기 점선은 부가적인 단일 또는 이중 결합을 나타낸다. 특히 바람직한 것은 C1-C2 사이에 위치한 이중결합 및 C3-C4 사이에 위치한 삼중결합이다.
특히 바람직한 것은 부가 결합이 R1 이 없이 Na-Cb 내, R5 이 없이 Cb-X 내, R2 가 없이 Cb-Nc 내에 존재하는 것이고 더욱 바람직하게는 R5 가 없이 Cb 및 X 사이에 존재하는 것이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 화학식 2의 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체(tautomer), 유도체, 전구약물 또는 입체이성질체를 제공한다.
Figure 112007085744469-PCT00007
식중 R1, R2 및 R3 은 H, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, C(=O)H, CO2H, COO알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 C4-C18 아릴, 치환 또는 비치환된 C4-C18 이종고리기, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알콕시 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 아실로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
Y 는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐렌 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
X 는 O, S 및 NH 로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 그리고
R4 는 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알키닐 및 치환 또는 비치환된 C4-C30 알케니닐로 이루어지 는 군으로부터 선택된다.
바람직한 화학식 2의 화합물들은 Y 가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, 더욱 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌인 것이다. 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌 및 부틸렌이 특히 바람직하다. 가장 바람직한 것은 비치환된 C4 알킬렌 사슬이다.
특히 바람직한 R1, R2 및 R3 는 H, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, C(=O)H, CO2H, COO알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 및 치환 또는 비치환된 C2-C6 아실로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 한 실시예에서 그들은 모두 H 이다.
바람직한 실시예에서 X 는 NH 이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 R4 가 다음과 같은 것들이다:
Figure 112007085744469-PCT00008
식중 n 은 1 내지 12 의 정수, 더욱 바람직하게는 1 내지 8 의 정수이며;
m 은 1 내지 10 및 특히 바람직하게는 1 내지 5 의 정수이며;
R6 는 H, OH, NO2, SH, CN, 할로겐, C(=O)H, 임의로 치환된 C1-C12 알콕시, 임의로 치환된 C1-C12 알카노일옥시, 임의로 치환된 C4-C18 아로일옥시, 임의로 치환된 C4-C16 아르아카노일옥시, 임의로 치환된 C4-C18 아릴, 아미노, 모노-(C1-C12 알킬)아미노, 디-(C1-C12 알킬)아미노, 임의로 치환된 구아니딘, 임의로 치환된 C1-C12 알콕시카르보닐, 임의로 치환된 C4-C11 아릴옥시카르보닐, 임의로 치환된 C4-C11 아르알콕시카르보닐 및 카바모일, N-(C1-C20 알킬)카바모일 및 N,N-디-(C1-C2O 알킬)카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고
상기 점선은 부가적인 단일 또는 이중 결합을 나타낸다. 특히 바람직한 것은 C1-C2 사이에 위치한 이중결합 및 C3-C4 사이에 위치한 삼중 결합이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물들은 다음과 같다:
Figure 112007085744469-PCT00009
화합물 A 는 Meandrinidae 과, Meandrina 속, meandrites 종 31712 의 미로 산호의 작은 샘플로부터 단리된 해양의 천연 물질이다. 이 산호는 몬타구아 근처 카리브해에서 40 m 수심으로 [UTM/ NAD 1927 (North American Datum 1927, 15 및 16 구역) X 좌표: 362642; Y 좌표: 1751928] 수쿠버 다이빙에 의해 수집되었고, 그 설명은 다음과 같다: 상기 콜로니들은 meandroid 또는 flabelloid 형태 및 석회질 골격 내에 폴립들을 가지는 덩어리모양 구조(massive structures)이다. 그 크기는 직경 30 cm 에 달하며 엷은 노랑색 또는 밤색을 띈다.
부가적으로, 화합물 A는 하기의 반응식 1의 합성 공정에 따라 합성된다.
Figure 112007085744469-PCT00010
<반응식 1>
본 공정은 하기 일련의 중요한 단계들을 포함한다:
a) 메틸 올리에이트는 알데히드 12 를 수득하기 위해 탄소-탄소 이중결합의 산화적 절단을 거치며 ;
b) 알데히드 12 는 표준 논문 절차를 따라서 비닐 이오다이드 13 로 전환되며;
c) 상기 아이오도알케닐 13 및 1-옥틴 사이의 소노가시라(Sonogashira) 커플링 반응 후 염기성 매질(basic medium)에서 엔아인(enyne) 14 의 에스테르기의 가수분해가 뒤따르며 산 15 가 수득되고;
d) 표준 논문 조건들 하에서 산 15 및 이중보호된 스퍼미딘 유도체 16 사이의 커플링 반응이 아미드 17 을 산출하며;
e) TiCl4 존재하에서 17 의 고리화는 1,4,5,6- 테트라하이드로피리미딘 유도체 18 를 산출하며; 그리고,
f) N,N'-비스(터트-부톡시카르보닐)-2-메틸-2-티오슈도우레아 와의 18 의 커플링 반응 후 19의 Boc 기들의 탈보호화가 뒤따르며, 화합물 A가 수득되었다.
다른 작용기들 또는 치환기들을 가지는 유사물은(Analogues) 합성 유기 화학 및 당해 기술분야의 당업자에게 알려진 통상의 절차에 의해 이러한 화합물들로부터 합성 가능하다. 예를들면 가수분해, 오존분해, Sharpless 에폭시화 또는 Diels-Alder 반응에 의한다. 게다가, 유사물은 또한 적합한 중간체들과 함께 반응식 1 에 게시된 절차들을 이용하여 합성될 수 있다.
상기 게시된 화학식 1 및 2의 화합물들의 중요한 특징은 그들의 생물활성 및 특히 그들의 세포독성 활성이다. 이 발명과 함께 세포독성 활성을 가지는 화학식 1 및 2의 화합물들의 신규한 약학적 조성물들 및 항암제로서 그들의 이용을 제공한다. 따라서 본 발명은 이 발명 화합물, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 그의 약학적으로 허용가능한 염들, 유도체, 전구약물 또는 입체이성질체들을 포함하는 약학적 조성물들을 더 제공한다.
약학적 조성물의 예는 어떠한 경구, 국부 또는 비경구의 투여용 고체 (정제, 알약, 캡슐, 과립 등.) 또는 액체(용액, 현탁물 또는 에멀젼) 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여는 정맥내 주입, 경구 조제, 및 복강내 및 정맥내 투약과 같은 어떠한 적절한 방법에 의해서도 가능하다. 바람직하게는 24 시간까지의 주입시간이 소요되며, 더욱 바람직하게는 2-12 시간, 가장 바람직하게는 2-6 시간이다. 병원에서 하룻밤동안 머무르지 않고 짧은 주입시간에 치료가 수행되어지게 하는 것이 특히 바람직하다. 그러나, 주입은 12 내지 24 시간 또는 필요시 더 연장될 수 있다. 주입은 말하자면 1 에서 4 주의 적절한 간격으로 수행될 수 있다. 상기 발명의 화합물들을 포함하는 약학적 조성물들은, 예를들면 리포좀 또는 지속된 방출 포뮬레이션(sustained release formulations)에서의 나노스피어 캡슐화에 의해, 또는 다른 일반적인 전달 수단에 의해 전달될 수 있다.
상기 화합물들의 정확한 투약량은 특별한 제형(formulation), 적용 방식, 및 특별한 위치, 숙주 및 치료될 종양에 따라서 다양할 수 있다. 나이, 몸무게, 성별, 식이요법, 투여시간, 배설율, 숙주의 상태, 약물조합, 반응 민감도 및 질병의 심각도와 같은 다른 요인들도 고려될 수 있다. 투여는 최대 허용 투약량 내에서 계속적으로 또는 주기적으로 실시될 수 있다.
본 발명의 화합물들 및 조성물들은 결합 치료를 제공하기 위하여 다른 약물과 함께 사용될 수 있다. 다른 약물들은 동일한 조성물의 일부를 형성하거나, 동시 또는 이시에 투여를 위한 독립된 조성물로서 제공될 수 있다.
이러한 화합물들의 항암 활성들은 백형병, 폐암, 대장암, 신장암, 전립선암, 난소암, 유방암, 췌장암, 자궁경부암, 육종 및 흑색종을 포함한다.
실시예
실시예 1: 산호 및 수집 면의 설명
Meandrinidae 과, Meandrina 속, meandrites 종 31712 의 미로 산호의 샘플들이 몬타구아 근처 카리브해의 40 m 수심에서 [UTM/ NAD 1927 (North American Datum 1927, 15 및 16 구역) X 좌표: 362642; Y 좌표: 1751928] 수쿠버 다이빙에 의해 수집되었다.
실시예 2: 화합물 A의 단리
실시예 1의 동결된 표본(1646 g)은 분말화되고 이소프로판올로 두번 완전히 추출되었다. 혼합된 추출물들은 농축되어 8.67 g의 원료를 생성하였다. 이 물질은 H2O (500 mL)에서 다시 부유되고 헥산(3x500 mL, 1.18 g 수율), EtOAc(3x500 mL, 87 mg 수율), 및 n-BuOH (2x250 mL, 394 mg 수율)로 추출되었다.
화합물 A (1.2 mg)는 활성 n-BuOH 단편으로부터 반복된 semipreparative HPLC에 의해 단리되었다(SymmetryPrep C-18 7 μm, 7.8 x 150 mm column, H2O (0.05% TFA): CH3CN (0.05% TFA) 농도차, UV 탐지).
화합물 A: 엷은 노란색 기름. HRFABMS m/z 430.3917 [M+H]+ (calc. for C26H48N5 430.3910). 1H (500 MHz) 및 13C NMR (125 MHz) 표 1 참조.
Figure 112007085744469-PCT00011
* 지정은 서로 교환가능하다.
Figure 112007085744469-PCT00012
실시예 3: 화합물 B 의 합성
Figure 112007085744469-PCT00013
O3 흐름은 화합물 A 용액을 통하여(8.0 mg, 0.015 mmol), CH2Cl2:MeOH (1.0 mL:0.1 niL) 내에서 -78℃ 에서 혼합물이 푸른색이 될때까지 거품이 생겼다. 거품발생 후 -78℃ 에서 10분 동안 상기 반응을 통한 아르곤 흐름, 디메틸설파이드( 14 μL, 0.19 mmol) 가 추가되었다.
상기 반응은 23℃에서 30분 동안 교반되고, 그 후 상기 용매는 진공하에서 증발되어 잔류물을 생성하였고 잔류물은 HPLC (SymmetryPrep C-18 7μm, 7.8 x 150 mm column, H2O (0.1% TFA):CH3CN (0.1% TFA) 농도차, UV 탐지)에 의해 정제되어 화합물 B (2.8 mg, 46%)를 산출하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 3.51 (m, 4H), 3.38 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.63 (m, 6H), 1.38 (m, 14H).
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 165.1, 162.9, 52.4, 47.1, 42.0, 39.9, 32.4, 30.8, 30.5, 30.2, 30.0, 29.9, 27.9, 26.8, 25.9, 19.9.
HRMS (MALDI): 324.2757 [M+H]+ (C17H34N5O1 에 대하여 계산됨, 324.2763).
실시예 4: 화합물 A 의 합성
무수의 CH2Cl2 (100 mL)에서 메틸 올리에이트(10.0 g, 33.7 mmol) 용액은 -78℃ 로 냉각되었고, O3 흐름은 상기 반응 혼합물을 통하여 상기 용액이 엷은 푸른색이 될때까지(10분) 거품이 발생되었다. 아르곤은 상기 혼합물을 통하여 거품이 발생되고 CH2Cl2 (100 mL) 내의 PPh3 (19.7 g, 75.1 mmol) 용액이 천천히 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 23℃ 까지 데워지고 18시간 동안 교반되었다. 상기 용매는 증발되어 건조상태가 되고 상기 고체는 찬 헥산(80 mL)으로 분쇄되었다. 상기 여과액은 증발되어 노란색 기름을 생성하였다. 상기 기름은 실리카 겔(CH2Cl2:Hex, 1:1 및 그리고나서 CH2Cl2:Et2O, 1:1) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제되고 두개의 기대되는 알데히드들, 노나날(4.80 g, 100%) 및 메틸 8-포르밀옥타노에이트 12 (6.28 g, 100%)을, 둘다 무색의 기름으로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.41 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.30 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.31 (m, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 202.4, 173.8, 51.1 , 43.5, 33.7, 28.7, 28.6, 28.5, 24.5, 21.7.
MS (APCI): 187 (M+l)+. Rf= 0.2 (CH2Cl2).
NaHMDS(75.3 mL, THF 내의 1.0M, 75.3 mmol)를 무수의 THF(300 mL) 내의 (아이오도메틸)트리페닐포스포니움 아이오다이드(39.89 g, 75.3 mmol) 용액에 적상으로 첨가하고 23℃에서 10분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 -60℃로 냉각되고, l,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(15.3 mL, 126.4 mmol)이 적상으로 첨가되고 -78℃로 즉시 냉각되었다. THF (290 mL) 내의 메틸 8-포르밀옥타노에이트 12 (5.6 g, 30.1 mmol) 용액이 상기 일리드(ylide) 용액에 30분 이상 천천히 첨가되었고, -78℃에서 5분간 교반되고 23℃로 데워졌다. 2시간 후, 상기 혼합물은 헥산(300 mL)으로 희석되고 포화 수용액(300 mL)으로 세척되었다. 상기 수성 층은 헥산(3x300 mL)으로 추출되었고 혼합된 유기층들은 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발되었다. 실리카 겔(CH2Cl2:헥산, 1:1) 상의 플래쉬 크로마토그래피가 무색 기름으로서 (Z)-메틸 lO-아이오도덱(iododec)-9-에노에이트 13 (7.21 g, 77%)을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.16-6.12 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.30 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.40- 1.20 (m, 8H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.3, 141.3, 82.2, 51.4, 34.6, 34.0, 29.7, 29.0, 28.8, 27.8, 24.9.
MS (APCI): 184 (M-128)+. Rf= 0.25 (CH2Cl2:헥산, 1:1).
아세토니트릴:Et3N (50 mL: 10 mL) 내의 1-옥틴(4.06 mL, 27.51 mmol) 용액을 -20℃에서 4 시간 이상 무수의 아세토니트릴:Et3N (170 mL:34 mL) 내의 (Z)-메틸 10-아이오도덱-9-에노에이트 13 (7.21 g, 22.9 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (1.56 g, 2.29 mmol) 및 CuI (1.31 g, 6.88 mmol) 현탁물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 23℃로 데워졌다. 18시간, HCl 1N (200 mL)이 첨가되고 상기 혼합물은 CH2Cl2(3x250 mL)로 추출되었다. 상기 혼화된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되고, 여과 및 증발되었다. 실리카 겔 (CH2Cl2:헥산, 10:1 내지 1:1) 상의 플래쉬 크로마토그래피는 무색 기름으로서 (Z)-메틸 옥타덱-9-엔-11-이노에이트 14 (5.41 g, 81%)을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.80 (dt, J= 10.3 및 7.3 Hz, 1H), 5.43 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.35-2.23 (m, 6H), 1.61 - 1.40 (m, 6H), 1.40- 1.25 (m, 12H), 0.89 (br t, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.3, 142.4, 109.4, 94.5, 77.3, 51.4, 34.1, 31.3, 29.9, 29.1, 29.0, 28.9, 28.8, 28.7, 28.5, 24.9, 22.5, 19.5, 14.0.
MS (APCI): 293 (M+l)+. Rf= 0.30 (CH2Cl2:헥산, 1:1).
1OM NaOH (1.62 mL, 16.2 mmol) 용액을 23℃에서 메탄올(8.5 mL) 내의 (Z)-메틸 옥타덱-9-엔-11-이노에이트 14 (2.26 g, 8.12 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 용액은 3시간 동안 교반되고, 그 후 추가의 1OM NaOH (1.62 mL, 16.2 mmol)가 첨가되고 2시간 후 1OM NaOH ( 1.62 mL, 16.2 mmol)가 새로이 추가되었다. 최근의 추가 2시간 후 상기 반응이 완성되고 용매는 진공하에서 증발되었다. 상기 잔류물은 H2O로 희석되고 1N HCl 로 pH=2 까지 산성화되었다. 수용성 층은 CH2Cl2 (2x200 mL)로 추출되고, 상기 혼화된 유기 층들은 무수의 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발되어 건조상태가 되어 무색의 기름으로서 (Z)-옥타덱-9-엔-11-이노익산(ynoic acid) 15 (2.0 g, 89%)을 생성하고 이는 추가의 정제없이 사용되었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.79 (dt, J= 10.6 및 7.3 Hz, 1H), 5.42 (br d, J= 10.6 Hz, 1H), 2.37-2.24 (m, 6H), 1.65- 1.40 (m, 6H), 1.40-1.23 (m, 12H), 0.88 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 179.9, 142.4, 109.4, 94.5, 77.3, 34.0, 31.3, 29.9, 29.0, 28.9 (2), 28.8, 28.7, 28.5, 24.6, 22.6, 19.5, 14.0.
MS (APCI): 279 (M+l)+. Rf= 0.40 (CH2Cl2:MeOH, 10:1).
THF(20 mL) 내의 2-(Boc-옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴(10.14 g, 20.6 mmol) 용액을 0℃에서 THF(100 mL) 내의 스퍼미딘(3.0 g, 20.6 mmol) 용액에 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반되고 나서 상기 용매는 진공하에서 증발되었다. 상기 잔류물들은 실리카 겔 상에서 여과되고 CH2Cl2: EtOAc 7:3 으로 용출되고나서 CH2Cl2:MeOH 1:1 로 무색의 기름으로서 터트-부틸 4-(3-(터트-부틸카바메이트)프로필)부틸카바메이트 16 (5.3 g, >100%)를 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.15 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.08 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J= 6.8 Hz, 4H), 1.83 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.44 (bs, 18H).
MS (APCI): 346 (M+l)+. Rf= 0.18 (CH2Cl2:MeOH, 8:2).
Et3N (2.58 mL, 18.6 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포니움 헥사플루오로포스페이트(2.42 g, 5.47 mmol)를 23℃에서 CH2Cl2 (50 mL) 내의 15 (1.01 g, 3.65 mmol), 및 16 ( 1.89 g, 5.47 mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 23℃ 에서 3시간 동안 교반되고, 그 후 CH2Cl2 로 희석되고 1M HCl 및 NaCl 포화수용액으로 세척되었다. 상기 혼화된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발되었다. 상기 수득된 잔류물은 실리카 겔(6:1 내지 3:1 의 CH2Cl2:EtOAc) 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되고 무색 기름으로서 화합물 17 (2.14 g, 96%)을 산출하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 5.79 (dt, J= 10.5 및 7.5 Hz, IH), 5.40 (bd, J= 9.5 Hz, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.07-3.01 (m, 4H), 3.35-2.25 (m, 4H), 1.76- 1.31 (m, 16H), 1.43 (s, 28H), 0.90 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 175.5, 175.2, 158, 142.9, 110.7, 95.0, 78.4, 32.430.9, 30.5, 30.4, 30.3, 30.1, 29.9, 29.9, 29.5, 28.8, 23.6, 20.1, 14.4.
MS (APCI): 628 (M+23)+.
TiCl4 (98 μL, 0.89 mmol)를 무수의 크실렌(16 mL) 내의 17 (542 mg, 0.89 mmol)현탁물에 23℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물은 165℃에서 1시간 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물이 23℃로 냉각된 후, MeOH (15 mL) 내의 NaOH (270 mg, 6.75 mmol) 용액이 첨가되고, Celite® 를 통과하여 여과되며 MeOH (20 mL)로 세척되었다. 상기 여과액은 농축되어 건조상태가 되고, NaCl (50 mL) 포화 수용액이 첨가되며 상기 혼합물은 CH2Cl2(3x50 mL)로 추출되었다. 상기 혼화된 유기층들은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 농축되었다. 상기 잔여물은 실리카-NH2 겔 (CH2Cl2:MeOH, 16:1 내지 1:1) 상의 크로마토그래피에 의해 정제되었고 노란색 기름으로서의 (2)-4-(2-(펜타덱-6-엔-8-이닐(ynyl)-5,6-디하이드로피리미딘-l(4H)-일)부탄-l-아민 18(131 mg, 38%)을 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 5.80 (dt, J= 10.5 및 7.6, 1H), 5.41 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 3.49 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 2.71 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.54 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.32 (m, 4H), 2.02 (m, 2H) 1.69 - 1.30 (m, 22H) 0.92 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.1 , 142.0, 109.2, 94.3, 76.9, 51.2, 45.7, 40.9, 38.5, 31.1, 29.7, 29.4, 28.8, 28.7, 28.5, 28.3, 27.3, 27.2, 25.2, 22.3, 19.3, 19.0, 13.8. (두개의 13C 신호들은 관찰되지 않음).
MS (APCI): 388 (M+1)+. Rf= 0.32 (Si-NH2, CH2Cl2:MeOH, 8:1).
l,3-비스(터트-부톡시카르보닐)-2-메틸-2-티오슈도우레아(20mg, 0.069 mmol)를 23℃에서 무수의 THF (0.6 mL) 내의 용액 18 (18 mg, 0.046 mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 65℃에서 5시간 동안 가열되고 나서, 23℃로 냉각되었다. 진공하에서의 증발로 잔여물이 생성되고 잔여물은 실리카 겔(CH2Cl2: MeOH 99:1 내지 9:1) 상의 크로마토그래피에 의해 정제되어 무색의 기름으로서 19 (7.8 mg, 28%)를 생성하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 5.79 (dt, J= 11.0 및 7.5, 1H), 5.41 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.41 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.37 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.31 (td, J= 7.0 및 2.0, 2H), 2.27 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.49 - 1.28 (m, 8H), 0.91 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD)δ 165.0, 164.5, 157.7, 154.2, 142.8, 110.8, 95.1, 84.5, 80.4, 78.4, 52.5, 47.1, 40.9, 39.9, 32.5, 32.4, 30.9, 30.1, 30.0, 29.59, 28.6, 28.55, 27.9, 27.1, 25.8, 23.7, 20.1, 20.0, 14.4.
MS (APCI): 630 (M+l)+. Rf= 0.10 (CH2Cl2:MeOH, 94:6).
에틸렌 글리콜(2.2 mL) 내의 용액 19 (22 mg, 3.65 mmol)는 200 ℃에서 2분동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 23℃로 냉각되고 3M NaOH (pH 14) 방울들로CH2Cl2 및 NaCl 포화수용액으로 분배되었다. 상기 수용성 유기층은 CH2Cl2 로 추출되고 혼화된 유기층들은 Na2SO4 상에서 건조되고 진공 하에서 여과 및 증발되어 31 mg 의 화합물 A 원료를 생성하고 이는 HPLC (SymmetryPrep C- 18 7 μm, 7.8 x 150 mm column, H2O (0.1% TFA):CH3CN (0.1% TFA) 농도차, UV 탐지)에 의해 정제되어 화합물 A (6.1 mg, 32%)가 수득되었으며, 이는 실시예 2 에서 수득된 모든 요소들과 동일하였다.
실시예 5: 항종양 스크리닝을 위한 바이오에세이
이러한 에세이들의 최종목적은 테스트될 샘플에 대한 세포들의 지속적인 표출에 의하여 "시험관 내" 종양세포 배양의 성장을 저지하는 것이다.
세포계(CELL LINES)
Figure 112007085744469-PCT00014
컬러리메트릭 에세이(COLORIMETRIC ASSAY) 에 의한 세포 성장의 저해
설퍼로다민(sulforhodamine) B (SRB) 반응을 이용하는 컬러리메트릭(colorimetric) 유형의 에세이가, 세포 성장 및 생존 능력으 정량적 측정을 위하여 채택되어 왔다.[following the technique described by Philip Skehan et al. (1990), 항암약물 선별을 위한 신규의 컬러리메트릭 세포독성 에세이, J. Natl. Cancer Inst. 82:1107-1112].
이러한 형태의 에세이는 직경 9 mm의 96 웰 세포 배양 마이크로플레이트를 사용한다(Mosmann, 1983; Faircloth, 1988). 대부분의 상기 세포계들은(cell lines) 다른 인간 암 유형들로부터 파생된 American Type Culture Collection (ATCC)으로부터 수득된다.
세포들은 RPMI 1640 10% FBS 에 유지되고, 0. 1 g/L 페니실린 및 0.1 g/ L 스트렙토마이신 설페이트로 보충되고 나서 37 ℃, 5% CO2 및 98% 습도에서 배양된다. 상기 실험동안, 세포들은 트립신을 이용하는 subconfluent한 배양액으로부터 수확되고 플레이팅 이전에 신선한 배지에 다시 부양되었다.
세포들은 96 웰 마이크로 타이트 플레이트 내에 195 μL 배지의 aliquots 내에 웰당 5x103 세포로 접종되고, 이들은 18시간 동안 약물이 없는 배지에서의 성장에 의하여 플레이트 표면에 접착된다. 그 후, 샘플들이 10 내지 10-8 μg/mL 범위내의 5μL aliquots 에 첨가되고, DMSO:EtOH:PBS (0.5:0.5:99)에 용해된다. 48 시간 노출 후, 상기 항암효과는 SRB 방법에 의해 측정되었다: 세포들은 50 μL 의 차가운 50% (wt/vol) 트리클로로아세트산(TCA)의 첨가에 의해 고정되고 4℃에서 60분간 배양된다. 플레이트들은 비이온화된 물로 세척되고 건조된다. 100 μL 의 SRB 용액(1% 아세트산 내의 0.4% wt/vol)이 각 마이크로타이터 웰에 첨가되고 실온에서 10분간 배양되었다. 풀려나있는 SRB 는 1% 아세트산으로 세척에 의해 제거된다. 플레이트들은 공기 건조되고 결합된 염료는 트리스 버퍼로 가용화된다. 광학 밀도가 490nm 의 단일 파장에서 자동 분광광도 플레이트 리더상에서 읽혀진다.
3중 웰로부터의 데이터 평균값 +/- SD 가 계산되었다. 세포성 반응에 대한 몇가지 요소들이 계산될 수 있다: GI = 성장 저해, TGI = 전체 성장 저해 (세포 증식 억제 효과) 및 LC = 세포 치사(세포 독성 효과).
표 2 는 화합물 A, B 및 19 의 생물학적 활성에 대한 데이터를 설명한다.
Figure 112007085744469-PCT00015

Claims (15)

  1. 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체(tautomer), 유도체, 전구약물 또는 입체이성질체.
    [화학식 1]
    Figure 112007085744469-PCT00016
    식중 R1, R2, R3 및 R5는 H, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, C(=O)H, CO2H, COO알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 C4-C18 아릴, 치환 또는 비치환된 C4-C18 헤테로사이클릭기, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알콕시 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 아실로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되며;
    Y는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐렌 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐렌으로 이루어진 군에서 선택되며;
    X는 O, S, 및 NRa 로 이루어진 군에서 선택되며;
    Ra는 H, OH, NO2 , NH2, SH, CN, 할로겐, C(=O)H, CO2H, COO알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 C4-C18 아릴, 치환 또는 비치환된 C4-C18 헤테로사이클릭기, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알콕시 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 아실로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되며;
    R4는 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C30 알키닐 및 치환 또는 비치환된 C4-C30 알케니닐로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되며;그리고
    상기 점선은 R1이 없는 Na-Cb, R5이 없는 Cb-X 또는 R2이 없는 Cb-NC 에 위치하는 임의적인 부가결합을 나타내며;
    하기 화학식의 화합물 R을 제외함.
    Figure 112007085744469-PCT00017
  2. 제 1 항에 있어서, 하기의 화학식 2 를 갖는 화합물.
    [화학식 2]
    Figure 112007085744469-PCT00018
    식중 R1, R2, R3, R4 및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같으며, X는 O, S, 및 NH 로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌이고 X는 NH인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R5 는 H, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, C(=O)H, CO2H, COO알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 및 치환 또는 비치환된 C2-C6 아실로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, R1, R2 및 R3는 H, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, C(=O)H, CO2H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 및 치환 또는 비치환된 C2-C6 아실로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 는 하기 화학식인 화합물.
    Figure 112007085744469-PCT00019
    식중 n 은 1 내지 12의 정수;
    m 은 1 내지 10의 정수;
    R6 는 H, OH, NO2, SH, CN, 할로겐, C(=O)H, 임의로 치환된 C1-C12 알콕시, 임의로 치환된 C1-C12 알카노일옥시, 임의로 치환된 C4-C18 아로일옥시, 임의로 치환된 C4-C16 아랄카노일옥시, 임의로 치환된 C4-C18 아릴, 아미노, 모노-(C1-C12 알킬)아미노, 디-(C1-C12 알킬)아미노, 임의로 치환된 구아니딘, 임의로 치환된 C1-C12 알콜시카르보닐, 임의로 치환된 C4-C11 아릴옥시카르보닐, 임의로 치환된 C4-C11 아르알킬옥시카르보닐, 카바모일, N-(C1-C20 알킬)카바모일 및 N,N-디-(C1-C20 알킬)카바모일로 이루어진 군에서 선택되며;
    그리고 상기 점선은 부가적인 단일 또는 이중 결합을 나타냄.
  7. 제 6 항에 있어서, n 은 1 내지 8의 정수, m 은 1 내지 5의 정수이며, C1-C2 사이에 이중결합 및 C3-C4 사이에 삼중결합이 존재하는 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기의 화학식 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체(tautomer), 유도체, 전구약물 또는 입체이성질체를 갖는 화합물.
    Figure 112007085744469-PCT00020
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기의 화학식 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체(tautomer), 유도체, 전구약물 또는 입체이성질체를 갖는 화합물.
    Figure 112007085744469-PCT00021
  10. 제 1 항에 있어서, 하기의 화학식 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체(tautomer), 유도체, 전구약물 또는 입체이성질체를 갖는 화합물.
    Figure 112007085744469-PCT00022
  11. 선행항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 그의 트리플루오로아세테이트 염의 형태인 화합물.
  12. 산호 Meandrina meandrites 로부터 추출 및 단리를 포함하는 선행항들 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 수득하는 공정.
  13. 화합물 R을 포함하는 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체(tautomer), 유도체, 전구약물 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  14. 화합물 R을 포함하는 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체(tautomer), 유도체, 전구약물 또는 입체이성질체의 약제 제조에의 용도.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 약제 제조가 암치료를 위한 것인 용도.
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