RU2428425C2 - Противоопухолевые соединения - Google Patents
Противоопухолевые соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2428425C2 RU2428425C2 RU2008128816/04A RU2008128816A RU2428425C2 RU 2428425 C2 RU2428425 C2 RU 2428425C2 RU 2008128816/04 A RU2008128816/04 A RU 2008128816/04A RU 2008128816 A RU2008128816 A RU 2008128816A RU 2428425 C2 RU2428425 C2 RU 2428425C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- compounds
- groups
- substituted
- compound according
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 64
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 241001521370 Theonella swinhoei Species 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006686 (C1-C24) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- -1 1,3-dimethylpentyl Chemical group 0.000 description 11
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 11
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- RJVBVECTCMRNFG-ANKJNSLFSA-N swinholide a Chemical compound C1[C@H](OC)C[C@H](C)O[C@H]1CC[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](OC)C[C@H](CC=C2)O[C@@H]2C[C@@H](O)C/C=C(\C)/C=C/C(=O)O[C@H]([C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CC[C@@H]2O[C@@H](C)C[C@H](C2)OC)[C@@H](C)[C@H](O)C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](OC)C[C@H](CC=C2)O[C@@H]2C[C@@H](O)C/C=C(\C)/C=C/C(=O)O1 RJVBVECTCMRNFG-ANKJNSLFSA-N 0.000 description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000243142 Porifera Species 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 7
- GDACDJNQZCXLNU-UHFFFAOYSA-N swinholide-A Natural products C1C(OC)CC(C)OC1CCC(C)C(O)C(C)C1C(C)C(O)CC(O)C(C)C(OC)CC(CC=C2)OC2CC(O)CC=C(C)C=CC(=O)O1 GDACDJNQZCXLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- CNXAVQHYRALFDY-VIPNGKGCSA-N misakinolide a Chemical compound C1[C@H](OC)C[C@H](C)O[C@H]1CC[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](OC)C[C@H](CC=C2)O[C@@H]2C[C@@H](O)C/C=C(C)/C(=O)O[C@H]([C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CC[C@@H]2O[C@@H](C)C[C@H](C2)OC)[C@@H](C)[C@H](O)C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](OC)C[C@H](CC=C2)O[C@@H]2C[C@@H](O)C/C=C(C)/C(=O)O1 CNXAVQHYRALFDY-VIPNGKGCSA-N 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 5
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KOMVIEGHPLWKNT-UHFFFAOYSA-N misakinolide-A Natural products C1C(OC)CC(C)OC1CCC(C)C(O)C(C)C1C(C)C(O)CC(O)C(C)C(OC)CC(CC=C2)OC2CC(O)CC=C(C)C(=O)O1 KOMVIEGHPLWKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102100021888 Helix-loop-helix protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101000897691 Homo sapiens Helix-loop-helix protein 1 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001521381 Theonella Species 0.000 description 2
- 241000190129 Theonellidae Species 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical group C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 0 CC1[C@]2CC(*)CC(C(C3)[C@]3C3)OC3CC(*)C(*)C(*)C(*)C(*)C(*)C(*)OC(*)C3=CC3C(C3)[C@](C)C3CC(*)CC([C@]3C=CC3C3)OC3CC(*)C(*)C(*)C(*)C(*)C(*)C(*)OC(*)C1C2 Chemical compound CC1[C@]2CC(*)CC(C(C3)[C@]3C3)OC3CC(*)C(*)C(*)C(*)C(*)C(*)C(*)OC(*)C3=CC3C(C3)[C@](C)C3CC(*)CC([C@]3C=CC3C3)OC3CC(*)C(*)C(*)C(*)C(*)C(*)C(*)OC(*)C1C2 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000243143 Demospongiae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000285023 Formosa Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000461881 Heteroscleromorpha Species 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006202 Sharpless epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000009189 diving Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007366 host health Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ABDPMKYIGSFOOE-SCJHHIAVSA-N isoswinholide a Chemical compound C1[C@H](OC)C[C@H](C)O[C@H]1CC[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](OC)C[C@@H](CC=C2)O[C@@H]2C[C@@H](O)C/C=C(\C)/C=C/C(=O)O[C@@H]([C@@H](C)CC[C@@H]2O[C@@H](C)C[C@H](C2)OC)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](O)C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](OC)C[C@H](O2)CCC[C@H]2C[C@@H](O)C/C=C(\C)/C=C/C(=O)O1 ABDPMKYIGSFOOE-SCJHHIAVSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000006841 macrolactonization reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- MAZKAODOCXYDCM-UHFFFAOYSA-N tetrazone Chemical compound N\N=N\N MAZKAODOCXYDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003817 vacuum liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D323/00—Heterocyclic compounds containing more than two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение касается новых противоопухолевых соединений общей формулы I
где R1-16 являются группами, независимо выбранными из водорода, защищенного или незащищенного гидроксила, C1-C24 алкила, C2-C24 алкенила, =O и ORa, OCORa; X и Y являются C5-C12 алкильными группами, которые замещены одной или несколькими C1-С6 алкильными группами, гидроксильными группами и/или тетрагидропираном, который необязательно может быть замещен алкилом и/или группой ORa; Ra независимо выбирают из водорода и C1-С12 алкила; и пунктирная линия показывает присутствие двойной связи. А также способа их получения, фармацевтической композиции, на основе данных соединений, обладающей противоопухолевой активностью, и применения соединений формулы I для получения лекарственного средства, направленного на лечение рака. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые обладают цитотоксической активностью и могут быть использованы для лечения рака. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Уровень техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новым противоопухолевым соединениям, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в качестве противоопухолевых агентов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было показано, что некоторые асимметричные димерные макролиды обладают противоопухолевыми, противовирусными и/или противогрибковыми свойствами. В частности, Kitagawa и др. (Chem. Pharm. Bull., 1994, 42(1), 19-26) выделили несколько асимметричных димерных макролидов из окинавской морской губки Theonella swinhoei:
Показано, что Swinholide А (1), В (2) и С (3) проявляют цитотоксическую активность против L1210 и КВ клеток со значением IC50 0,03, 0,30 и 0,14 мкг/мл (для L1210) и 0,04, 0,04 и 0,05 мкг/мл (для КВ), соответственно. Однако наблюдалось, что isoswinhokide A (4) показывал меньшую цитотоксичность [IC50 1,35 мкг/мл (L1210) и 1,1 мкг/мл (КВ)] по сравнению с другими, ранее указанными аналогами.
Kitagawa и др. также проверили цитотоксичность некоторых димеров, полученных из Swinholide А (1):
наблюдая, что оба димера (8 и 9) показывают слабую способность ингибирования роста КВ клеток (51,1% ингибирования при 50 мкг/мл и 19,3% ингибирования при 10 мкг/мл, соответственно).
Другие димерные макролиды, которые были получены из Swinholide А (1), были следующими:
Цитотоксичность данных соединений (10-13) против L1210 и КВ клеток является меньшей, чем цитотоксичность, показанная Swinholide A (1).
Помимо этого, Kitagawa и др. проверили противоопухолевый эффект Swinholide A (1) и его изомеров против Р388 лейкемии у CDF1 мыши. Неожиданно было обнаружено, что Swinholide А (1), isoswinholide А (4) и изомер 11 были токсичны и не показали многообещающей противоопухолевой активности.
Кроме этого, заявка на патент WO 88/00195 описывает следующие соединения (Misakinolide А (15) и производные (15)), которые были выделены из морской губки рода Theonella:
В указанной заявке на патент описывается противоопухолевая активность Misakinolide А (14) in vitro против Р388, НСТ-8, А549 и MDA-MB-231 раковых клеток. Также было описано, что кроме ярко выраженной цитотоксичности [IC50 0,035 мкг/мл (L1210)], Misakinolide А также обладает противоопухолевой активностью [T/C 140% при дозе 0,1 мг/кг (мыши), против Р388 лейкемии] (Chem. Pharm. Bull., 1994, 42(1), 19-26).
Рак продолжает быть одной из главных причин смерти среди видов животных и человека. Были предприняты и продолжают предприниматься огромные усилия, направленные на поиск средств предохранения и новых эффективных противоопухолевых агентов, которые внесут вклад в увеличение терапевтического арсенала, необходимого для эффективного лечения пациентов с этим заболеванием. В этом смысле настоящее изобретение направлено на решение данной проблемы, предоставляя новые соединения, эффективные при лечении рака.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение направлено на асимметрические димерные макролиды с общей формулой I, а также на их соответствующие фармацевтически приемлемые соли, производные, пролекарства и стереоизомеры,
где R1-16 являются группами, независимо выбранными из водорода, защищенного или незащищенного гидроксила, замещенного или незамещенного С1-С24 алкила, замещенного или незамещенного С2-С24 алкенила, замещенного или незамещенного С2-С24 алкинила, =О, ORa, OCORa, NRaRb, NRaCORb, CONRaRb, CORa, COORa и галогена.
X и Y являются группами, независимо выбранными из замещенного или незамещенного С1-С24 алкила, замещенного или незамещенного С2-С24 алкенила, замещенного или незамещенного С2-С24 алкинила, =О, ORa, OCORa, NRaRb, NRaCORb, CONRaRb, CORa, COORa и галогена;
Ra и Rb являются группами, независимо выбранными из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-С12 алкила, замещенного или незамещенного С2-С12 алкенила, замещенного или незамещенного С2-С12 алкинила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероцикла; и пунктирная линия показывает необязательное присутствие двойной связи.
Изобретение также относится к выделению соединений формулы I из губок семейства Theonellidae, рода Theonella и вида swinhoei, и к образованию производных выделенных соединений.
Кроме этого, настоящее изобретение также относится к соединению общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, производному, пролекарству или стереоизомеру, для его применения в качестве лекарственного средства.
Изобретение также направлено на применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, производного, пролекарства или стереоизомера для получения лекарственного средства для лечения рака.
Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I или его соответствующие фармацевтически приемлемые соли, производные, пролекарства или стереоизомеры в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом или разбавителем.
Подробное описание изобретения
Соединения, являющиеся целью изобретения, относятся к асимметрическим димерным макролидам общей формулы I
где R1-16 являются группами, независимо выбранными из водорода, защищенного или незащищенного гидроксила, замещенного или незамещенного С1-С24 алкила, замещенного или незамещенного С2-С24 алкенила, замещенного или незамещенного С2-С24 алкинила, =О, ORa, OCORa, NRaRb, NRaCORb, CONRaRb, CORa, COORa и галогена.
X и Y являются группами, независимо выбранными из замещенного или незамещенного С1-С24 алкила, замещенного или незамещенного С2-С24 алкенила, замещенного или незамещенного С2-С24 алкинила, =О, ORa, OCORa, NRaRb, NRaCORb, CONRaRb, CORa, COORa и галогена;
Ra и Rb являются группами, независимо выбранными из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-С24 алкила, замещенного или незамещенного С2-С24 алкенила, замещенного или незамещенного С2-С24 алкинила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероцикла; и пунктирная линия показывает необязательное присутствие двойной связи.
Группы или заместители в данных соединениях могут быть выбраны согласно следующим условиям.
Термин алкил обозначает линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от 1 до 24 атомов углерода. Предпочтительными являются алкильные группы от 1 до 6 атомов углерода, и особенно предпочтительны те, которые состоят из 1, 2, 3 и 4 атомов углерода. В соединениях настоящего изобретения особенно предпочтительными алкильными группами являются метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, втор-бутильная и трет-бутильная группы. Также термин алкил, используемый в настоящем изобретении, относится как к циклической, так и нециклической группе, принимая во внимание, что циклические группы будут содержать, по крайней мере, три атома углерода в кольце. Другими предпочтительными алкильными группами являются такие, которые имеют от 5 до 12 атомов углерода, причем особенно предпочтительны такие, которые состоят из 6, 7, 8, 9 и 10 атомов углерода. В соединениях настоящего изобретения особенно предпочтительными алкильными группами являются гексильная, гептильная, 1,3-диметилпентильная, октильная, 1,3-диметилгексильная и нонильная группы.
Термины алкенил и алкинил обозначают линейную или разветвленную ненасыщенную алкильную цепь, содержащую от 2 до 24 атомов углерода, и включающую одно или несколько ненасыщенных положений. Предпочтительными являются алкенильные, алкинильные группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, и особенно предпочтительны те, которые состоят из 2, 3 и 4 атомов углерода. Также термины алкенил и алкинил, используемые в настоящем изобретении, относятся как к циклическим, так и нециклическим группам, принимая во внимание, что циклические группы будут содержать, по крайней мере, три атома углерода в кольце. Другими предпочтительными алкенильными и алкинильными группами являются такие, которые имеют от 5 до 12 атомов углерода. В число арильных групп, которые могут присутствовать в соединениях изобретения, включены такие, которые содержат одно или несколько колец, включая множественные кольца с разделенными или конденсированными арильными или гетероарильными группами. Обычно арильные группы содержат от 1 до 3 колец и от 4 до 18 атом углерода в кольце(ах). Предпочтительными арильными группами являются фенил, нафтил, бифенил, фенантрил и антрацил, причем все они замещены или незамещены.
В число гетероциклических групп, которые могут присутствовать в соединениях изобретения, включены как гетероароматические, так и гетероалициклические группы. Гетероароматические группы содержат один, два или три гетероатома, выбранных из N, O и S, например, включая группы, такие как кумаринил, предпочтительно 8-кумаринил, хинолинил, предпочтительно 8-хинолинил, пиридил, пиразинил, пиримидил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил и бензотиазолил. Гетероалициклические группы содержат один, два или три гетероатома, выбранных из N, O и, S, и, например, включая группы, такие как тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолин и пирролидинил. Гетероциклические группы могут быть как замещенными, так и незамещенными.
Ранее упомянутые группы, возможно, могут быть замещены по их одному или нескольким доступным положениям, независимо одним или несколькими подходящими заместителями, такими как OR`, =О, SR`, SOR`, SO2R`, NO2, NHR`, N(R`)2, =N-R`, NHCOR`, N(COR`)2, NHSO2R`, NR`C(=NR`)NHR`, CN, галоген, С(=O)R`, COOR`, OC(=O)R`, CONHR`, CON(R`)2, замещенный или незамещенный С1-С24 алкил, замещенный или незамещенный С2-С24 алкенил, замещенный или незамещенный С2-С24 алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероцикл, где каждая группа R` независимо выбрана из Н, ОН, NO2, NH2, SH, CN, галогена, =О, С(=O)Н, С(=O)алкила, СООН, замещенного или незамещенного С1-С12 алкила, замещенного или незамещенного С2-С12 алкенила, замещенного или незамещенного С2-С12 алкинила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероцикла. В число галогеновых заместителей, которые могут присутствовать в соединениях настоящего изобретения, включены F, Cl, Br и I. В случае таких групп, которые в свою очередь замещены, соответствующие заместители могут быть выбраны из указанного здесь списка заместителей.
Гидроксильная группа, возможно, может быть защищена. Существует огромное число гидроксильных защитных групп, и они хорошо известны специалисту в данной области техники. Для справки см. Protecting groups, Kocienski, 2004, 3-е изд.
Термин «фармацевтически приемлемые соли, производные, пролекарства» относится к любой фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату, гидрату или какому-либо другому соединению, которое после его введения пациенту способно (напрямую или опосредованно) дать соединение формулы I. Однако следует принимать во внимание, что не фармацевтически приемлемые соли также находятся в рамках изобретения, так как они могут быть пригодными при получении фармацевтически приемлемых солей. Получение солей, пролекарств и производных может быть осуществлено с помощью способов, известных в области техники.
Например, фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения получаются из соответствующих соединений, имеющих кислотные или основные части, с помощью традиционных химических методов. В основном указанные соли образуются, например, посредством реакции соответствующей основной или свободнокислотной формы указанного соединения со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде, органическом растворителе или в их смеси. Обычно предпочтительными неводными средами являются эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. В число солей, полученных добавлением кислоты, входят соли, полученные добавлением минеральных кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, нитрат и фосфат, и соли, полученные добавлением органических кислот, такие как ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, соль яблочной кислоты, соль миндальной кислоты, метансульфанат и паратолуолсульфанат. В число солей, полученных добавлением основания, входят неорганические соли, такие как натриевые, калиевые, кальциевые и аммонийные соли, и органические соли, такие как соли этилендиамина, этаноламина, N,N-диалкиленэтаноламина, триэтаноламина и основные соли аминокислот.
Соединения настоящего изобретения могут быть в кристаллической форме как в виде свободных соединений, так и сольватов (например, гидратов), причем обе формы включены в объем настоящего изобретения. Способы сольватации в основном хорошо известны в области техники.
Любое соединение, которое является пролекарством соединения общей формулы I, включено в объем настоящего изобретения. Термин «пролекарство» используется в широком смысле и включает все производные, которые могут быть превращены in vivo в любые соединения изобретения. Специалист в области техники знает, какие это производные могут быть, и они включают, например, соединения, в которых свободная гидроксильная группа превращена в сложноэфирное производное, или сложный эфир модифицирован посредством переэтерификации или образования подходящего амида.
Соединения настоящего изобретения, представленные общей формулой I, имеют более чем один стереогенный центр, так что изобретение в равной степени относится к каждому и любому из возможных энантиомеров и диастериомеров, которые могут быть получены, а также к возможным Z и Е стереоизомерам, которые могут быть образованы при наличии в молекуле двойной связи. В рамках настоящего изобретения находятся как чистые изомеры, так и смеси изомеров указанных соединений.
Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются такие, у которых R1-16 являются группами, независимо выбранными из водорода, защищенного или незащищенного гидроксила, ORa, OCORa, =О, NRaRb, NRaCORb, галогена и замещенного или незамещенного С1-С24 алкила, где Rа определен выше. Особенно предпочтительными являются такие соединения, в которых R1-7 и R9-15 являются группами, независимо выбранными из водорода, гидроксила, С1-С6 алкила и ORа; и среди них предпочтительными являются водород, гидроксил, метил и метокси. Также особенно предпочтительно, чтобы R8 и R16 группы были =О.
Предпочтительно Х и Y являются группами, независимо выбранными из замещенного или незамещенного С5-С12 алкила и замещенного или незамещенного С5-С12 алкенила. Особенно предпочтительно, чтобы они были независимо замещены одним или несколькими подходящими заместителями, и, в частности, замещены одним или несколькими следующими заместителями: ОН, OR`, NHCOR` и замещенным или незамещенным гетероциклом, где R` определен ранее. Более предпочтительно, чтобы X и Y были С5-С12 алкильными группами, замещенными одной или несколькими гидроксильными группами и/или замещенными гетероциклами. Особенно предпочтительно, когда X и Y являются
В данных участках структуры предпочтительно наличие двойных связей, показанных пунктирной линией в общей формуле I.
Следующие соединения являются особенно предпочтительными соединениями настоящего изобретения:
Соединение А
Соединение А является природным продуктом, выделенным из морской губки, а именно из губки вида Theonella swinhoei (Класс: Demosponhiae, Подкласс: Tetractinomorpha, Отряд: Lithistida, Подотряд: Triaenosina, Семейство: Theonellidae). Указанный организм был собран на Островах Глорьез (северо-запад Мадагаскара).
Данные виды губок обычны для запада Тихого Оокеана, в Индийском Океане и в Красном Море, причем располагаются по побережью на глубине до 48 метров. Образцы были найдены:
- Кения, Момбаса, Shelly Beach, на внешнем откосе рифа, на глубине 12-16 метров.
- North Kenya Banks (02° 25,`ю.ш. - 40° 42,5` в.д., на глубине 48 метров)
- Tulear, область Ifaty (Мадагаскар)
- Острова Albadra (северо-запад Мадагаскара)
- Ternate, Celebes, Ambon, Manila, Formosa (Филиппины), Тайвань.
Кроме этого, аналоги указанных соединений могут быть синтезированы специалистом в данной области техники с помощью, например, кислотного или основного гидролиза, окисления, этерификации, альдолльной конденсации, озонолиза, реакции Виттига, реакции Хорнера-Эммонса, эпоксидирования по Шарплессу или реакции Пиктеда-Спенглера. Соединение А и его аналоги могут быть синтезированы, например, посредством описанных синтезов подходящим образом защищенных мономерных единиц Swinholide A и Misakinolide A, последующего проведения реакций макролактонизации, которые позволяют получить Соединение А и его аналоги (см. K-S. Yeung и I. Paterson. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4632-4653).
Важным аспектом соединений настоящего изобретения является их биологическая активность и, в частности, их цитотоксическая активность. Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает новые фармацевтические композиции соединений общей формулы I, имеющих цитотоксический эффект, а также их применение в качестве противоопухолевых агентов. Кроме этого, настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие соединение настоящего изобретения или фармацевтически приемлемую соль, производное, пролекарство или стереоизомер в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем или разбавителем.
Фармацевтические композиции, включенные в качестве примеров, являются любыми твердыми (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и т.п.) или жидкими (растворы, суспензии или эмульсии) композициями для орального, топического или парентерального введения. Фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, также могут быть получены в форме липосом или наносфер, составов замедленного высвобождения или любых других традиционных систем высвобождения.
Введение соединений или композиций настоящего изобретения может быть осуществлено с помощью любых обычных способов, таких как внутривенное вливание, составы для орального введения и/или внутрибрюшинного и внутривенного введения. Предпочтительно, чтобы используемые времена вливания не превышали 24 часа, предпочтительно были от 1 до 12 часов и еще более предпочтительно от 1 до 6 часов. Короткие времена вливания особенно желаемы, так как это позволяет проводить лечение без необходимости проводить ночь в госпитале. Однако времена вливания от 12 до 24 часов и включая большие, при необходимости могут быть использованы. Вливание может быть проведено с подходящими интервалами, такими как от 1 до 4 недель.
Правильная доза соединений меняется в зависимости от типа используемого состава, формы применения и местоположения, хозяина и опухоли, которую необходимо лечить. Также должны приниматься во внимание другие факторы, такие как возраст, вес тела, пол, режим питания, время введения, скорость выведения, состояние здоровья хозяина, комбинация активных ингредиентов, чувствительность с точки зрения реакций и серьезности заболевания. Введение может быть проведено непрерывно или периодически с максимально переносимой дозой.
Соединения и композиции настоящего изобретения могут быть использованы вместе с другими активными ингредиентами в комбинированной терапии. Другие активные ингредиенты могут быть частью той же композиции или могут быть введены посредством другой композиции, причем одновременно или в различное время.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1: ОПИСАНИЕ ОРГАНИЗМА И МЕСТО СБОРА
Несколько образцов губки Theonella swinhoei были собраны при погружении на Островах Глорьез (северо-запад Мадагаскара, запад Индийского Океана) на глубине 18 метров в ноябре 2003 г. Координаты места сбора образцов являются следующими: широта 11° 34` 995`` с.ш. и долгота 47° 16` 829`` в.д. Дно моря было скалистым и песчаным, и подложка образцов была скалистой.
Описание организма: массивная губка. Верхняя поверхность покрыта несколькими округлыми отверстиями (поры). Поверхность является гладкой и консистенция твердая, однако выдержанные образцы являются хрупкими. Цвет живой губки коричневый и ее внутренность светло-бежевого цвета. Дермальная мембрана равномерно пористая. Данные образцы легко характеризуются посредством скелетных элементов. Скелет образован неправильными узлами стронгилидов, направленных по касательным к поверхности, и помощью малоразветвленных спикул (кремнистая спикула губок неправильной формы). Внутренний скелет состоит из тетразоновых спикул, которые могут быть гладко или слабо покрыты бугорками.
ПРИМЕР 2: ВЫДЕЛЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ А
Замороженный образец (604 г) губки Примера 1 нарезают на кусочки и экстрагируют Н2О (3×500 мл) и затем смесью МеОН:CH2Cl2 (50:50, 3×500 мл). Объединенные органические экстракты концентрируют, получая остаток (7,48 г), который разделяют вакуумной жидкостной хроматографией на Lichroprep RP-18 с градиентом от Н2О:МеОН до CH2Cl2. Соединение А (5,8 мг) выделяют из фракции, элюированной с МеОН, которую очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (SymmetryPrep C-18, 7 мкм, 7,8 мм×150 мм, градиент Н2О:CH3CN, УФ-детектирование), получая фракцию, содержащую Соединение А, и которую снова очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (SymmetryPrep C-18, 7 мкм, 19 мм×150 мм, градиент Н2О:CH3CN, УФ-детектирование).
Соединение А: MS (ESI)=1362 (M+). MS (APCI)=1345(M+1-H2O)+. 1Н и 13С ЯМР см. Таблицу 1.
Соединение А
| Таблица 1 Данные 1Н и 13С ЯМР (CD3OD) соединения А |
||||
| 1 Н, мультиплетность, J=Гц | 13 C | COSY | HMBC | |
| 1/32 | - | 170,7/171,1 | - | - |
| 2 | 5,91, д, 16,0 | 116,1 | H-3 | C-1, C-4 |
| 3 | 7,50, д, 16, 0 | 152,4 | H-2 | C-1, C-2, C-4, 4-Мe, C-5 |
| 4/33 | - | 135,6/129,9 | - | - |
| 4-Мe/33-Мe | 1,86, с/1,89, с | 12,7/13,22 | H-5/H-34 | C-3, 4-Мe, C-5/C-32, C-33, C-34 |
| 5/34 | 6,16, т, 7,0/6,99, т, 6,0 | 140,9/142,1 | 4-Мe, H-6/33-Мe, H-35 | C-3, C-4, C-6, C-7/C-32, 33-Мe, C-35, C-36 |
| 6/35 | 2,44, м/2,38, м | 38,8/38,6 | H-5, H-7/H-34, H-36 | C-4, C-5, C-7/C-33, C-34, C-36 |
| 7/36 | 4,02, м/4,08, м | 68,4/67,8 | H-6, H-8/H-35, H-37 | C-8/C-37 |
| 8/37 | 1,38, м/1,80, мa | 41,58/41,63b | H-7, H-9/H-36, H-38 | - |
| 9/38 | 4,49, д, 10,5 | 70,60/70,64с | H-8/H-37, H-40 | C-10/C-39 |
| 10/39 | 5,68, м | 131,1 | H-11, H-13/H-40, H-41 | C-9, C-11, C-12/C-38, C-40, C-41 |
| 11/40 | 5,83, м | 125,05/125,20d | H-10, H-12/H-38, H-39 | C-10/C-39 |
| 12/41 | 2,00, м | 32,37/32,44е | H-11, H-13/H-39, H-42 | C-10, C-11/C-39, C-40 |
| 13/42 | 3,57, м | 65,5/65,7f | H-10, H-12, H-14/H-41, H-43 | - |
| 14/43 | 1,58, м/1,82, мg | 37,1/37,4h | H-13, H-15/H-42, H-44 | C-13/C-42 |
| 15/44 | 3,78, м | 79,04/79,05i | H-14/H-43 | -/C-45 |
| 15-ОМе/44-ОМе | 3,33, с | 57,1/57,2j | - | C-15/- |
| 16/45 | 1,58, м | 43,6/43,8k | 16-Мe/45-Мe | C-15, C-18, C-19/C-47, C-48 |
| 1б-Ме/45-Ме | 0,84, д, 5,5/0,86, д, 5,5l | 9,05/9,40m | H-16/H-45 | C-15, C-16, C-17/C-46, C-44, C-45 |
| 17/46 | 3,65, м/3,66, м11 | 73,8/74,2° | H-18/H-47 | - |
| 18/47 | 1,62, м/1,68, мp | 39,0/39,2кв. | H-17, H-19/H-46, H-48 | C-19/C-48 |
| 19/48 | 3,94, м | 70,9/70,8r | H-18/H-47 | - |
| 20/49 | 1,90, м | 40,2/40,5 | H-21, 20-Мe/H-50, 49-Мe | C-21/C-50 |
| 20-Ме/49-Ме | 0,92, д, 7,5/0,95, д, 7,5с | 9,4/9,5t | H-20/H-49 | С-19, С-20, С-21/С-48, С-49, С-50 |
| 21/50 | 5,41, м | 76,5/76,0 | H-20/H-49 | С-19, С-20, С-22, 22-Ме, С-23, С-32/С-1, С-48, С-49, 51-Мe, C-51, С-52 |
| 22/51 | 2,03, м | 38,5/38,3 | 22-Мe/51-Мe | 22-Ме, С-23/51-Ме, С-52 |
| 22-Ме/51-Ме | 0,97, м | 10,1/9,9 | H-22/H-51 | С-22, С-23/С-51, С-52 |
| 23/52 | 3,13, дд, 2,0, 8,0 | 77,7/77,6U | - | - |
| 24/53 | 1,73, м | 34,7 | 24-Мe/53-Мe | - |
| 24-Ме/53-Ме | 0,98, д, 7,0/0,99, д, 7,0v | 18, 0/18,1w | H-24/H-53 | С-24, С-25/С-53, С-54 |
| 25/54 | 1,23, м/1,43, мx | 25,30/25,35 | H-26/H-55 | С-24, С-26/С-53, С-55 |
| 26/55 | 1,94, м | 30,0 | H-25, H-27/Н-54, Н-56 | С-24, С-29/С-53, С-58 |
| 27/56 | 4,01, м | 73,03/73,06y | Н-26, Н-28/Н-57, Н-55 | - |
| 28/57 | 1,52, м/1,88, мz | 36,1 | Н-27, Н-29/Н-56, Н-58 | С-26, С-27, С-29, С-ЗО/С-55, С-56, С-58, С-59 |
| 29/58 | 3,62, м | 74,5 | Н-28, Н-ЗО/Н-57, Н-59 | - |
| 29-ОМе/58-ОМе | 3,36, с | 55,6 | - | С-29/С-58 |
| 30/59 | 1,11, кв., 12,5/2,03, мaz | 40,0 | Н-29, Н-31/Н-58, Н-60 | С-28, С-29, С-31/С-57, С-58, С-60 |
| 31/60 | 3,76, м | 66,0 | Н-30/Н-59 | - |
| 31-Ме/О-Ме | 1,21, д, 6,5 | 22,1 | - | С-29, С-30, С-31/С-58, С-59, С-60 |
| a-az верхний индекс в ячейке означает, что значения химического сдвига могут быть взаимозаменяемыми. | ||||
ПРИМЕР 3: БИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ
Анализ противоопухолевой активности позволяет обнаруживать выделения или соединения с цитотоксической активностью (клеточной гибелью) или цитостатической активностью (ингибирование роста) в in vitro культурах опухолевых клеток человеческого происхождения.
ЛИНИИ КЛЕТОК
| Название | № В Американской коллекции типовых культур | Виды | Ткани | Характеристики |
| А549 | CCL-185 | Человек | Легкое | “NSCL” рак легкого |
| НТ29 | НТВ-38 | Человек | Толстая кишка | Аденокарцинома толстой кишки, аденокарцинома молочной железы |
| MDA-MB-231 | HTB-26 | Человек | Молочная железа | Her2/neu+ (плевральный выпот) |
ИССЛЕДОВАНИЯ ИНГИБИРОВАНИЯ КЛЕТОЧНОГО РОСТА С ПОМОЩЬЮ КОЛОРИМЕТРИЧЕСКОГО АНАЛИЗА
Измерение клеточного роста in vitro проводилось с помощью колориметрического анализа с сульфородомином В (SRB) (следуя адаптации, ранее описанного способа Philip Skehan и др. 1990, J. Natl. Cancer Inst., 82:1107-1112).
В данном типе анализа используется 96-луночные микроплашки культур (Mosmann, 1983, Faircloth, 1988). Большинство использованных линий клеток получено из Американской коллекции типовых культур (АТСС) и от различных типов человеческих опухолей.
Культуры клеток поддерживались в культурной среде DMEM (с добавлением 10% эмбриональной бычий сыворотки (FBS), 1% пенициллин/стрептомицин 1% глутамин) при 37°С, 5% СО2 и 98% влажности.
Для анализов, клетки трипсинизируются и высеваются в 96-луночные микроплашки при различной концентрации в зависимости от линии клеток и инкубируются в течение 24 часов в активной среде без ингредиента с целью их стабилизации. Затем культуры обрабатываются (конечная концентрация изменяется в зависимости от типа анализа) носителем (DMSO:DMEM, 1:1) или активным ингредиентом. После 48 часов экспонирования активному ингредиенту противоопухолевый эффект измеряют посредством указанного ранее SRB способа, который по существу состоит из: фиксации клеток 1% раствором глутарового альдегида (30 минут, комнатная температура), промывки фиксированных клеток фосфатно-буферным солевым раствором (3 промывки, комнатная температура), окрашивания культур 0,4% раствором SRB (30 минут, комнатная температура), промывки красящего агента в 1% уксусной кислоте (3 промывки, комнатная температура), сушки планшетов на воздухе и окончательной экстракции красящего агента Трис-буфером. Количественное измерение анализа проводят с помощью показаний оптической плотности планшетов в спектрофотометрическом планшет-ридере при одной длине волны 490 нм.
Для определения клеточного роста из полученных значений оптической плотности применялся алгоритм (эквивалентный алгоритму, применяемому в программе противоопухолевого скрининга NCI), который позволяет рассчитывать проценты роста по отношению к нулевому времени (начало эксперимента) как в отсутствии, так и в присутствии активного ингредиента в исследовании. Рассчитанные параметры клеточного ответа по отношению к активному ингридиенту являются следующими: GI50=концентрация, вызывающая 50% ингибирования роста, TGI=концентрация, вызывающая полное ингибирование роста (цитостатический эффект) и LC50=концентрация, вызывающая 50% клеточной гибели (цитотоксический эффект).
В Таблице 2 представлены данные биологической активности Соединения А.
| Таблица 2 Данные противоопухолевой активности (Молярные) |
||||
| Толстая кишка | Молочная железа | NSCL (легкое) | ||
| HT29 | MDA-MB-231 | A549 | ||
| Соединение А | GI50 | 3,38E-7 | 8,08E-7 | 2,28E-7 |
| TGI | 8,81E-7 | 2,35E-6 | 2,28E-7 | |
| LC50 | 2,20E-6 | 4,77E-6 | 5,29E-7 | |
Claims (15)
1. Соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер,
где R1-16 являются группами, независимо выбранными из водорода, защищенного или незащищенного гидроксила, C1-C24 алкила, С2-С24 алкенила, =O и ORa, OCORa;
X и Y являются C5-C12 алкильными группами, которые замещены одной или несколькими C1-С6 алкильными группами, гидроксильными группами и/или тетрагидропираном, который необязательно может быть замещен алкилом и/или группой ORa;
Ra независимо выбирают из водорода и C1-C12 алкила; и
пунктирная линия показывает присутствие двойной связи.
где R1-16 являются группами, независимо выбранными из водорода, защищенного или незащищенного гидроксила, C1-C24 алкила, С2-С24 алкенила, =O и ORa, OCORa;
X и Y являются C5-C12 алкильными группами, которые замещены одной или несколькими C1-С6 алкильными группами, гидроксильными группами и/или тетрагидропираном, который необязательно может быть замещен алкилом и/или группой ORa;
Ra независимо выбирают из водорода и C1-C12 алкила; и
пунктирная линия показывает присутствие двойной связи.
2. Соединение по п.1, где R1-7 и R9-15 являются группами, независимо выбранными из водорода, гидроксила, C1-С6 алкила и ORa.
3. Соединение по п.2, где R1-7 и R9-15 являются группами, независимо выбранными из водорода, гидроксила, метила и метокси.
4. Соединение по п.3, где R1, R5, R9 и R13 являются метилом.
5. Соединение по п.3, где R2, R4, R7, R10; R12 и R15 являются гидроксилом.
6. Соединение по п.3, где R3 и R11 являются водородом.
7. Соединение по п.3, где R6 и R14 являются метокси.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где R8 и R16 являются =O.
9. Соединение по любому из пп.1-7, где Х и Y являются
10. Соединение по п.8, где Х и Y являются
11. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу:
12. Способ получения соединения, определенного по любому из предшествующих пунктов, включающий его экстракцию и выделение из организма вида Theonella swinhoei.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер, в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом или разбавителем.
14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер для применения в качестве лекарственного средства, обладающего противоопухолевой активностью.
15. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера для получения лекарственного средства, направленного на лечение рака.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200503092A ES2276629B1 (es) | 2005-12-15 | 2005-12-15 | Compuestos antitumorales. |
| ESP200503092 | 2005-12-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008128816A RU2008128816A (ru) | 2010-01-20 |
| RU2428425C2 true RU2428425C2 (ru) | 2011-09-10 |
Family
ID=38162592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008128816/04A RU2428425C2 (ru) | 2005-12-15 | 2006-12-14 | Противоопухолевые соединения |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090030068A1 (ru) |
| EP (1) | EP1972633A1 (ru) |
| JP (1) | JP2009519301A (ru) |
| KR (1) | KR20080075911A (ru) |
| CN (1) | CN101331137A (ru) |
| AU (1) | AU2006325165A1 (ru) |
| CA (1) | CA2633543A1 (ru) |
| ES (1) | ES2276629B1 (ru) |
| IL (1) | IL192045A0 (ru) |
| NO (1) | NO20083117L (ru) |
| NZ (1) | NZ569194A (ru) |
| RU (1) | RU2428425C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007068776A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2655166C1 (ru) * | 2017-04-18 | 2018-05-24 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ОСОБО ЧИСТЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ НАЦИОНАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ЦЕНТРА "КУРЧАТОВСКИЙ ИНСТИТУТ" (НИЦ "Курчатовский институт - ИРЕА) | Пиридинилметиленамино-бензо-18-крауны-6 и их медные комплексы |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2009265629A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral macrolides |
| CN103891303B (zh) * | 2011-08-16 | 2018-03-09 | 黛斯悌尼软件产品有限公司 | 基于脚本的视频呈现 |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4859782A (en) * | 1986-06-26 | 1989-08-22 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Misakinolide compositions and their derivatives |
-
2005
- 2005-12-15 ES ES200503092A patent/ES2276629B1/es not_active Withdrawn - After Issue
-
2006
- 2006-12-14 AU AU2006325165A patent/AU2006325165A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-14 CN CNA2006800471304A patent/CN101331137A/zh active Pending
- 2006-12-14 CA CA002633543A patent/CA2633543A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-14 JP JP2008545023A patent/JP2009519301A/ja not_active Withdrawn
- 2006-12-14 KR KR1020087016733A patent/KR20080075911A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-12-14 NZ NZ569194A patent/NZ569194A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-12-14 US US12/097,212 patent/US20090030068A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-14 RU RU2008128816/04A patent/RU2428425C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-14 EP EP06841739A patent/EP1972633A1/en not_active Withdrawn
- 2006-12-14 WO PCT/ES2006/000687 patent/WO2007068776A1/es active Application Filing
-
2008
- 2008-06-10 IL IL192045A patent/IL192045A0/en unknown
- 2008-07-14 NO NO20083117A patent/NO20083117L/no not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CARMELY, S. & KASHMAN, Y. "Structure of Swinholide-A, a new Macrolide from the Marine Sponge Theonella swinhoei", Tetrahedron Letters, 1985, vol.26, n.4, p:511-514. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2655166C1 (ru) * | 2017-04-18 | 2018-05-24 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ОСОБО ЧИСТЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ НАЦИОНАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ЦЕНТРА "КУРЧАТОВСКИЙ ИНСТИТУТ" (НИЦ "Курчатовский институт - ИРЕА) | Пиридинилметиленамино-бензо-18-крауны-6 и их медные комплексы |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL192045A0 (en) | 2008-12-29 |
| NO20083117L (no) | 2008-08-08 |
| CA2633543A1 (en) | 2007-06-21 |
| RU2008128816A (ru) | 2010-01-20 |
| CN101331137A (zh) | 2008-12-24 |
| ES2276629B1 (es) | 2009-04-01 |
| ES2276629A1 (es) | 2007-06-16 |
| WO2007068776A1 (es) | 2007-06-21 |
| NZ569194A (en) | 2010-09-30 |
| JP2009519301A (ja) | 2009-05-14 |
| EP1972633A1 (en) | 2008-09-24 |
| WO2007068776B1 (es) | 2007-08-02 |
| AU2006325165A1 (en) | 2007-06-21 |
| US20090030068A1 (en) | 2009-01-29 |
| KR20080075911A (ko) | 2008-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100829875B1 (ko) | 항암제로서의 병용 의약 조성물 | |
| KR20230127294A (ko) | 코로나 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법 및 변형된뉴클레오사이드 | |
| Zavala et al. | Structure-antitubulin activity relationships in steganacin congeners and analogs. Inhibition of tubulin polymerization in vitro by (.+-.)-isodeoxypodophyllotoxin | |
| KR930009357B1 (ko) | 수용성 캠프토테신 유도체 및 이의 제조방법 | |
| EP3077402B1 (en) | Anticancer maytansinoids with two fused macrocyclic rings | |
| US20190322638A1 (en) | Dipyridyl alkaloid, preparation method therefor and use thereof | |
| RU2428425C2 (ru) | Противоопухолевые соединения | |
| Luo et al. | Isolation, synthesis and bioactivity evaluation of isoquinoline alkaloids from Corydalis hendersonii Hemsl. against gastric cancer in vitro and in vivo | |
| WO2018209239A1 (en) | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis | |
| CN102020649B (zh) | 二酮哌嗪类化合物、其组合物、其制备方法和用途 | |
| EP3369740B1 (en) | New cytidine derivative dimers and applications thereof | |
| JP4554606B2 (ja) | 新規な細胞障害性デプシペプチド | |
| JP4029137B2 (ja) | 新生理活性物質 | |
| US11440916B2 (en) | Selective A2A receptor antagonist | |
| KR20120092677A (ko) | 암의 치료용 마크로사이클릭 락톤 유도체 | |
| CN114507139B (zh) | 环丙烷类化合物及其制备方法与抗流感病毒的应用 | |
| JP4844955B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| KR20020037730A (ko) | 해양 방선균류로부터 분리된 신규한 인돌로카바졸알칼로이드 | |
| EP1758904B1 (en) | Flavopereirine derivatives for cancer therapy | |
| CN115990161A (zh) | 二氢-β-沉香呋喃型倍半萜类化合物的用途 | |
| CN112755043A (zh) | 一种结构新颖的喜树碱衍生物的应用 | |
| WO2011009899A2 (en) | Phenalenones as antitumoral agents | |
| WO2015158306A1 (zh) | 一类乙二醛酶i不可逆抑制剂及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20121215 |