JP5922104B2 - デューアル機能性の抱合体の化学合成及び抗腫瘍及び抗腫瘍転移作用 - Google Patents
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Description
nが2-12の自然数より選択され、即ち、nが2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12の自然数より選択され、
好ましくは、nが2-10の自然数より選択され、即ち、nが2、3、4、5、6、7、8、9、10の自然数より選択され、
より好ましくは、nが2-8の自然数より選択され、即ち、nが2、3、4、5、6、7、8の自然数より選択され、
最も好ましくは、nが2-5の自然数より選択され、即ち、nが2、3、4、5の自然数より選択され、
XがC1-6のアルキル基、C1-6のアルケニル基、複素原子を含むC1-6のアルキル基より選択され、またはXが単結合を表し、即ち、Mとアシル基とが直接結合し、且つ前記複素原子が酸素原子、イオウ原子、窒素原子より選択され、
好ましくは、XがC1-4のアルキル基、C1-4のアルケニル基、複素原子を含むC1-4のアルキル基より選択され、またはXが単結合を表し、即ち、Mとアシル基とが直接結合し、且つ前記複素原子が酸素原子、またはイオウ原子より選択され、
より好ましくは、XがC1-3のアルキル基、C1-3のアルケニル基、複素原子を含むC1-3のアルキル基より選択され、またはXが単結合を表し、即ち、Mとアシル基とが直接結合し、且つ前記複素原子が酸素原子より選択され、
最も好ましくは、Xが-C=C-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、単結合より選択され、
Mが置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール基より選択され、
M環がアリール基、ヘテロアリール基より選択され、
好ましくは、アリール基が5-14員のアリール基より選択され、
より好ましくは、アリール基が5員のアリール基、6員のアリール基、9員の縮環アリール基、10員の縮環アリール基、13員の縮環アリール基、14員の縮環アリール基より選択され、
前記5員のアリール基が
前記6員のアリール基が
前記9員の縮環アリール基が
前記10員の縮環アリール基が
好ましくは、ヘテロアリール基が1-4個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含むヘテロアリール基より選択され、
より好ましくは、へテロアリール基が1-4個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む5-14員のヘテロアリール基より選択され、
更により好ましくは、へテロアリール基が1-4個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む5員のヘテロアリール基、1-4個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む6員のヘテロアリール基、1-4個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む8員の縮環ヘテロアリール基、1-4個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む9員の縮環ヘテロアリール基、1-4個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む10員の縮環ヘテロアリール基より選択され、
前記1-4個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む5員のヘテロアリール基が
前記1-4個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む6員のヘテロアリール基が
前記1-4個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む8員の縮環ヘテロアリール基が
前記1-4個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む9員の縮環ヘテロアリール基が
前記1-4個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む10員の縮環ヘテロアリール基が
Rが、一つまたは複数の置換基を表し、Mと任意の結合可能な位置において結合することができ、
Rが、水素、置換または非置換のC1-6の直鎖または分枝状アルキル基、ヒドロキシ基、置換または非置換のC1-6の直鎖または分枝状アルコキシ基、メルカプト基、置換または非置換のC1-6の直鎖または分枝状アルキルチオール基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基とジアルキルアミノ基を含む置換または非置換のC1-6の直鎖または分枝状アルキルアミノ基、アルデヒド基、置換または非置換のC1-6の直鎖または分枝状アルキルアシル基、カルボキシ基、置換または非置換のC1-6の直鎖または分枝状アルキルアシルオキシ基、カルバモイル基、置換または非置換のC1-6の直鎖または分枝状アルキルアミド基、C2-6のアルケン、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基より選択され、
C1-6の直鎖または分枝状アルキル基における置換基が、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基より選択され、
好ましくは、Rが、水素、置換または非置換のC1-4の直鎖または分枝状アルキル基、ヒドロキシ基、置換または非置換のC1-4の直鎖または分枝状アルコキシ基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、メルカプト基、置換または非置換のC1-4の直鎖または分枝状アルキルチオール基、アミノ基、モノアルキルアミノ基とジアルキルアミノ基を含む置換または非置換のC1-4の直鎖または分枝状アルキルアミノ基、アルデヒド基、置換または非置換のC1-4の直鎖または分枝状アルキルアシル基、カルボキシ基、置換または非置換のC1-4の直鎖または分枝状アルキルアシルオキシ基、カルバモイル基、置換または非置換のC1-4の直鎖または分枝状アルキルアミド基、C2-4のアルケン、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基より選択され、
C1-4の直鎖または分枝状アルキル基における置換基が、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、カルバモイル基、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ基、シアノ基より選択され、
より好ましくは、Rが、水素、C1-4の直鎖または分枝状アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4の直鎖または分枝状アルコキシ基、メルカプト基、C1-4の直鎖または分枝状アルキルチオール基、アミノ基、C1-4の直鎖または分枝状アルキルアミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基より選択され、
最も好ましくは、Rが、水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基より選択される。
I)タキソール2'-O-アルカンジカルボン酸モノエステルまたはドセタキセル2'-O-アルカンジカルボン酸モノエステルを液相合成し、
II)ムラミールジペプチド簡易体を固相または液相合成し、
III) タキソールまたはドセタキセルとムラミールジペプチド簡易体とによって形成される抱合体を液相合成する。
1)タキソール2'-O-アルカンジカルボン酸モノエステルの液相合成方法
(1)まず、タキソールと、アルカンジカルボン酸無水物と、4-N,N-ジメチルピリジンとをピリジンの中に溶かし、室温において4時間撹拌しながら反応させ、
(2)その後、酢酸エチルでピリジン溶液を希釈し、飽和硫酸銅溶液で酢酸エチル相を洗浄し、水で酢酸エチル相を洗浄し、
(3)最後に、酢酸エチル相を分離し、溶媒を減圧濃縮し、少量の残液中に大量の水を加えることによってシステム内から白色固体を析出させ、濾過し、冷凍乾燥して目的産物を得る。
2)ドセタキセル2'-O-アルカンジカルボン酸モノエステルの液相合成方法
(1)まず、ドセタキセルと、アルカンジカルボン酸無水物と、4-N,N-ジメチルピリジンとをN,N-ジメチルホルムアミドの中に溶かし、室温において2時間撹拌しながら反応させ、
(2)その後、ジクロロメタンでN,N-ジメチルホルムアミド溶液を希釈し、2N塩酸水溶液でジクロロメタン相を洗浄し、水でジクロロメタン相を洗浄し、
(3)最後に、ジクロロメタン相を分離し、溶媒を減圧濃縮し、少量のメタノールで残留物を溶かした後、大量の水を加えることによってシステム内から白色固体を析出させ、濾過し、冷凍乾燥して目的産物を得る。
(1)アミノ酸中間体Fmoc-D-iso-Gln-OHの合成
合成経路は、以下のとおりである。
反応試薬と条件は、(a)室温、3日、(b)DCC、0℃、5時間、室温、20時間、(c)NH3、-10℃、1.5時間である。
反応試薬と条件は、(a)20%ピペリジン/DMF、室温、1時間、(b)Fmoc-Lys(Boc)-OH、HOBt、DIC、室温、8時間、(c)Fmoc-D-iso-Gln-OH、HOBt、DIC、室温、12時間、(d)Fmoc-Ala-OH、HOBt、DIC、室温、8時間、(e)有機酸(c)、HOBt、DIC、室温、8時間、(f)90%TFA/H2O、室温、2時間である。
(1)アミノ酸中間体Boc-D-Glu(Obzl)-NH2の合成
合成経路は、以下のとおりである。
反応試薬と条件は、(a)C6H5CH2OH、BF3・Et2O、室温、15時間、(b)(Boc)2O、NaHCO3、室温、20時間、(c)HOSu、DCC、NH3、-10℃、1.5時間である。
合成経路は、以下のとおりである。
反応試薬と条件は、(a)HOSu、DIC、NH3、-10℃、1.5時間である。
反応試薬と条件は、(a)50%TFA/DCM、室温、1時間、(b)Boc-Ala-OH、HOSu、DIC、0℃、5時間、室温、20時間、(c)有機酸(c)、HOSu、DIC、0℃、5時間、室温、20時間、(d)HBr/HOAc、室温、3時間、(e)HOSu、DIC、0℃、5時間、室温、20時間、(f)BF3・Et2O、TFA、EtSH(9:9:2)、室温、2時間である。
(1)まず、タキソール2'-O-アルカンジカルボン酸モノエステルまたはドセタキセル2'-O-アルカンジカルボン酸モノエステルと、特定モル比(2:1-1:2)のHOSuとDICとをジメチルスルホキシドまたはN,N-ジメチルホルムアミド、またはN-メチルピロリドンなどの溶液の中に溶かし、-20℃-+50℃の温度範囲において1-10時間反応させ、
(2)その後、等モル比のムラミールジペプチド簡易体を上記ジメチルスルホキシド、またはDMF、またはNMFなどの溶液中に加え、N-メチルモルホリンなどの弱アルカリ性試薬で反応系のpH値を6~8となるように調整し、引き続き1-10時間反応させ、十分に反応されることによって抱合体が形成され、
(3)最後に、反応液の中に、例えば、水、メタノールまたはエタノールなど、エチルエーテル、石油エーテル、エチルブチルエーテルなどの沈殿溶媒を加えて固体を析出させ、濾過し、粗品を精製して目的産物を得、
(4)精製方法として、製造用HPLC法、再結晶法が挙げられる。
反応試薬と条件は、(a)酸無水物、DMAP、室温、 4時間、(b)HOSu、EDC・HCl、DMSO、室温、20時間、MDA誘導体、室温、12時間である。
(合成方法については、中国特許200510081265を参照)
合成経路は、以下のとおりである。
反応試薬と条件は、コハク酸無水物、DMAP、室温、4時間である。
13C-NMR(150MHz, DMSO-d6): 76.7(1-C), 74.5(2-C), 46.1(3-C), 80.2(4-C), 83.6(5-C), 36.5(6-C), 70.4(7-C), 57.3(8-C), 202.3(9-C), 74.7(10-C), 133.3(11-C), 139.4(12-C), 70.7(13-C), 34.4(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.3(17-C), 13.8(18-C), 9.7(19-C), 75.2(20-C), 169.6(2-OCO), 169.6, 22.5(4-OCOCH3), 168.7, 20.6(10-OCOCH3), 169.0(1'-C), 74.7(2'-C), 53.9(3'-C), 166.4(3'-NHCO), 137.3(ph-q-C), 127.6(ph-o-C), 128.3(ph-m-C), 131.4(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C), 127.4(NBz-o-C), 128.6(NBz-m-C), 128.2(NBz-p-C), 134.3(OBz-q-C), 129.5(OBz-o-C), 128.6(OBz-m-C), 133.4(OBz-p-C), 172.9, 28.4, 30.9, 171.6(-CO-CH2-CH2-COOH).
IR: 3471.3(νOH and νNH), 3065.2(ν=C-H), 2957.5(ν-C-H), 1717.3,1642.0(νC=O), 1602.4, 1579.8, 1525.9(νC=C), 1487.4, 1370.4(δ-C-H), 1241.4(νC-O-C), 978.6, 904.7, 948.5, 776.0, 708.3(δ=CH).
ESI-MS: 954.75 [M+H]+, 1929.13 [2M+Na]+.
HR-MS(TOF): 954.3552 [M+H]+, 976.3352 [M+Na]+, C51H55NO17.
合成経路は、以下のとおりである。
反応試薬と条件は、(a)室温、3日、(b) DCC、0℃、5時間、室温、20時間、(c)NH3、-10℃、1.5時間である。
13C-NMR(125MHz,DMSO): 173.9, 173.4, 155.9, 143.8, 140.7, 127.6, 127.0, 125.3, 120.0, 65.6, 53.8, 46.6, 30.4, 27.2.
ESI-MS: 369.03 [M+H]+, 759.98 [2M+Na]+.
HR-MS(TOF): 369.1448 [M+H]+, 759.2623 [2M+Na]+, C20H20N2O5.
反応試薬と条件は、(a)20%ピペリジン/DMF、室温、1時間、(b)Fmoc-Lys(Boc)-OH、HOBt、DIC、室温、 8h、(C)Fmoc-D-iso-Gln-OH、HOBt、DIC、室温、12時間、(d)Fmoc-Ala-OH、HOBt、DIC、8時間、(e)4-クロロ-桂皮酸(R)、HOBt、DIC、室温、8時間(f)90%TFA/H2O、室温、2時間である。
13C-NMR(150MHz,DMSO-d6): 134.0(1-C), 129.0(2 and 6-C), 129.2(3 and 5-C), 133.8(4-C), 137.6(7-C), 122.7(8-C), 164.7(9-C), 48.8(11-C), 18.1(12-C), 172.4(13-C), 52.2(15-C), 173.8(16-C), 27.7(18-C), 31.7(19-C), 171.6(20-C), 52.1(22-C), 173.3(23-C), 31.3(25-C), 22.4(26-C), 26.8(27-C), 38.7(28-C).
IR: 3282.3, 3202.2(νOH and νNH), 3067.3(ν=CH), 2938.0(ν-CH), 1609.5(ν-C=O), 1537.5, 1450.2(νC=C), 1199.0, 1180.2, 1130.6(δ-CH), 972.4, 820.4, 799.4, 720.0(δ=CHand νC-Cl).
ESI-MS: 509.60 [M+H]+, 1017.24 [2M+H]+.
HR-MS(TOF): 509.2292 [M+H]+, C23H33ClN6O5.
反応試薬と条件は、(a)HOSu、DIC、NH3、-10℃、1.5時間、(b)50%TFA/DCM、室温、1時間、(c)HOSu、DIC、0℃、5時間、室温、20時間、(d)0℃、5時間、室温、24時間、(e)HBr/HOAc、室温、3時間、(f)BF3・Et2O、TFA、EtSH(9:9:2)、室温、2時間である。
反応試薬と条件は、(a)C6H5CH2OH、BF3・Et2O、室温、15時間、(b)(Boc)2O、NaHCO3、室温、20時間、(c)HOSu、DCC、NH3、-10℃、1.5時間である。
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 28.1(1-C), 78.0(2-C), 155.3(3-C), 53.3(5-C), 173.5(6-C), 27.1(8-C), 30.2(9-C), 172.2(10-C), 65.4(11-C), 127.8(12 and 16-C), 128.4(13 and 15-C), 127.9(14-C).
ESI-MS: 337.75 [M+H]+, 673.32 [2M+H]+.
HR-MS(TOF): 337.1754 [M+H]+, 359.1572 [M+Na]+, C17H24N2O5.
ESI-MS: 380.71 [M+H]+, 759.50 [2M+H]+.
HR-MS(TOF): 380.2201 [M+H]+, 781.4102 [2M+Na]+, C19H29N3O5.
ESI-MS: 408.71 [M+H]+, 815.44 [2M+H]+.
HR-MS(TOF): 408.2137 [M+H]+, 430.1955 [M+Na]+, C20H29N3O6.
Hz, 3〜5-H), 7.39(1H, d, J=15.9Hz, 7-H), 6.76(1H, d, J=15.9Hz, 8-H), 8.39(1H, d, J=6.6Hz, 10-H), 4.38(1H, m, 11-H), 1.23(3H, d, J=6.9Hz, 12-H), 8.25(1H, d, J=8.1Hz, 14-H), 4.18(1H, m, 15-H), 7.16(1H, br.s, 17-Ha), 7.31(1H, br.s, 17-Hb), 1.78(1H, m, 18-Ha), 2.05(1H, m, 18-Hb), 2.38(2H, m, 19-H), 5.07(2H, s, 21-H), 7.31-7.36(5H, m, 23〜27-H).
ESI-MS: 472.33 [M+H]+, 943.17 [2M+H]+.
HR-MS(TOF): 472.1635 [M+H]+, 943.3174 [2M+H]+, C24H26ClN3O5.
Hz, 3〜5-H), 7.42(1H, d, J=15.3Hz, 7-H), 6.75(1H, d, J=15.3Hz, 8-H), 8.39(1H, d, J=6.6Hz, 10-H), 4.37(1H, m, 11-H), 1.25(3H, d, J=6.6Hz, 12-H), 8.21(1H, d, J=8.1Hz, 14-H), 4.16(1H, m, 15-H), 7.11(1H, br.s, 17-Ha), 7.30(1H, br.s, 17-Hb), 1.72(1H, m, 18-Ha), 1.98(1H, m, 18-Hb), 2.22(2H, m, 19-H), 12.25(1H, br.s, 21-H).
ESI-MS: 382.17 [M+H]+, 785.04 [2M+Na]+.
HR-MS(TOF): 382.1171 [M+H]+, 785.2073 [2M+Na]+, C17H20ClN3O5.
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 133.9(1-C), 129.0(2 and 6-C), 129.2(3 and 5-C), 133.8(4-C), 137.6(7-C), 122.8(8-C), 164.7(9-C), 48.9 (11-C), 18.1(12-C), 172.4(13-C), 52.1(15-C), 173.9(16-C), 27.6(18-C), 31.6(19-C), 171.5(20-C), 52.1(22-C), 173.3(23-C), 31.4(25-C), 22.7(26-C), 27.5(27-C), 38.7(28-C), 156.0(30-C), 65.1(31-C), 137.5(32-C), 127.7(33 and 37-C), 128.3(34 and 36-C), 127.0(35-C).
ESI-MS: 643.31 [M+H]+.
HR-MS(TOF): 643.2635 [M+H]+, 665.2451 [M+Na]+, C31H39ClN6O7.
13C-NMR(150MHz,DMSO-d6): 134.0(1-C), 129.0(2 and 6-C), 129.2(3 and 5-C), 133.8(4-C), 137.6(7-C), 122.7(8-C), 164.7(9-C), 48.8(11-C), 18.1(12-C), 172.4(13-C), 52.2(15-C), 173.8(16-C), 27.7(18-C), 31.7(19-C), 171.6(20-C), 52.1(22-C), 173.3(23-C), 31.3(25-C), 22.4(26-C), 26.8(27-C), 38.7(28-C).
IR: 3282.3, 3202.2(νOHand νNH), 3067.3(ν=CH), 2938.0(ν-CH), 1609.5(ν-C=O), 1537.5, 1450.2(νC=C), 1199.0, 1180.2, 1130.6(δ-CH), 972.4, 820.4, 799.4, 720.0(δ=CH and νC-Cl).
ESI-MS: 509.60 [M+H]+, 1017.24 [2M+H]+.
HR-MS(TOF): 509.2292 [M+H]+, C23H33ClN6O5.
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6): 159.0(1-C), 115.8(2 and 6-C), 129.3(3 and 5-C), 125.8(4-C), 139.2(7-C), 118.2(8-C), 165.5(9-C), 48.9(11-C), 17.9(12-C), 172.6(13-C), 52.2(15-C), 173.8(16-C), 27.6(18-C), 31.7(19-C), 171.6(20-C), 52.1(22-C), 173.3(23-C), 31.3(25-C), 22.4(26-C), 26.7(27-C), 38.7(28-C).
IR: 3273.8, 3194.6(νOH and νNH), 3064.6(ν=CH), 2943.4(ν-CH), 1663.6(νC=O), 1605.7, 1537.3, 1515.0, 1450.4(νC=C), 1201.6, 1180.2, 1135.7(δ-CH), 983.8, 835.0, 800.4, 721.6(δ=CH).
ESI-MS: 491.39 [M+H]+, 981.21 [2M+H]+.
HR-MS(TOF): 491.2597 [M+H]+, C23H34N6O6.
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6): 20.9(1-CH3), 139.0(2 and 6-C), 129.6(2 and 6-C), 127.5(3 and 5-C), 132.1(4-C), 139.3(7-C), 120.8(8-C), 165.2(9-C), 48.9(11-C), 18.0(12-C), 172.5(13-C), 52.2(15-C), 173.9(16-C), 27.6(18-C), 31.8(19-C), 171.7(20-C), 52.1(22-C), 173.4(23-C), 31.3(25-C), 22.4(26-C), 26.7(27-C), 38.7(28-C).
IR: 3278.8, 3199.9(νOHand νNH), 3063.3(ν=CH), 2941.3(ν-CH), 1656.3(νC=O), 1540.7, 1452.5(νC=C), 1202.2, 1184.1, 1135.3(δ-CH), 984.0, 835.8, 813.6, 800.7, 721.6(δ=CH).
ESI-MS: 489.48 [M+H]+, 977.29 [2M+H]+.
HR-MS(TOF): 489.2819 [M+H]+, C24H36N6O5.
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 163.7(m, 1-C), 104.7(t, J=26.0Hz, 2-C), 159.6(m, 3-C), 118.5(m, 4-C), 130.6(m, 5-C), 112.4(d, J=18.4Hz, 6-C), 137.4(s, 7-C), 124.3(s, 8-C), 164.7(s, 9-C), 48.9(11-C), 18.0(12-C), 172.2(13-C), 52.1(15-C), 173.2(16-C), 27.6(18-C), 31.7(19-C), 171.6(20-C), 52.0(22-C), 172.3(23-C), 31.3(25-C), 22.4(26-C), 26.8(27-C), 38.7(28-C).
IR: 3279.8, 3198.2(νOHand νNH), 3066.7(ν=CH), 2939.5(ν-CH), 1656.2(νC=O), 1616.4, 1544.6, 1504.2, 1454.1(νC=C), 1202.1, 1181.7, 1138.8(νC-F and δ-CH), 967.5, 836.7, 800.7, 721.4(νC-Cl and δ=CH).
ESI-MS: 511.28 [M+H]+, 1021.02 [2M+H]+.
HR-MS(TOF): 511.2482 [M+H]+, C24H36N6O5.
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 135.1(d, J=10.9Hz, 1-C), 117.2(d, J=25.8Hz, 2-C), 160.7(d, J=252.5Hz, 3-C), 122.1(d, J=11.6Hz, 4-C), 130.8(s, 5-C), 125.9(d, J=3.0Hz, 6-C), 137.3(m, 7-C), 125.8(d, J=6.3Hz, 8-C), 164.6(s, 9-C), 49.4(11-C), 18.5(12-C), 172.8(13-C), 52.7(15-C), 174.3(16-C), 28.1(18-C), 32.2(19-C), 172.1(20-C), 52.6(22-C), 173.8(23-C), 31.8(25-C), 22.9(26-C), 27.5(27-C), 38.7(28-C).
IR: 3358.7, 3284.3, 3199.3(νOH and νNH), 3067.3(ν=CH), 2933.4(ν-CH), 1654.7,1642.5, 1642.5, 1622.9(ν-C=O), 1540.6, 1489.9, 1453.6(νC=C), 1202.4, 1129.9(νC-F and δ-CH), 978.2, 815.0, 720.6, 690.2(νC-Cl and δ=CH).
ESI-MS: 527.49 [M+H]+, 1053.17 [2M+H]+.
HR-MS(TOF): 527.2192 [M+H]+, C23H32ClFN6O5.
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6): 162.7(d, J=250.0Hz, 1-C), 115.9(d, J=21.6Hz, 2-C), 134.6(d, J=10.0Hz, 3-C), 129.9(d, J=3.8Hz, 4-C), 129.7(d, J=10.0Hz, 5-C), 117.7(d, J=25.1Hz, 3-C), 137.5(7-C), 125.4(8-C), 164.8(9-C), 49.3(11-C), 18.6(12-C), 172.1(13-C), 52.6(15-C), 174.2(16-C), 28.2(18-C), 32.2(19-C), 172.1(20-C), 52.5(22-C), 173.7(23-C), 31.8(25-C), 22.9(26-C), 27.2(27-C), 38.2(28-C).
IR: 3279.8(νOH and νNH), 3066.0(ν=CH), 2937.1(ν-CH), 1776.1, 1656.3(νC=O), 1537.0, 1489.0, 1452.2(νC=C), 1238.1, 1201.1, 1181.0, 1135.6(νC-F and δ-CH), 910.6, 835.5, 800.1, 721.3(νC-Cl and δ=CH).
ESI-MS: 527.28 [M+H]+, 1075.00 [2M+Na]+.
HR-MS(TOF): 527.2201 [M+H]+, C23H32ClFN6O5.
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6): 163.2(d, J=245.8Hz, 1-C), 116.4(d, J=21.6Hz, 2 and 6-C), 130.1(d, J=8.5Hz, 3 and 5-C), 131.9(4-C), 138.3(7-C), 122.2(8-C), 165.3(9-C), 49.3(11-C), 18.5(12-C), 172.8(13-C), 52.6(15-C), 174.2(16-C), 27.2(18-C), 32.2(19-C), 172.1(20-C), 52.5(22-C), 173.7(23-C), 31.8(25-C), 22.9(26-C), 27.2(27-C), 38.5(28-C).
IR: 3278.5, 3198.1(νOHand νNH), 3068.1(ν=CH), 2931.9(ν-CH), 1672.8, 1639.9(νC=O), 1614.9, 1539.4, 1509.6, 1451.7(νC=C), 1201.7, 1134.3(νC-F and δ-CH), 971.4, 831.4, 800.6, 721.0(δ=CH).
ESI-MS: 493.25 [M+H]+, 1007.02 [2M+Na]+.
HR-MS(TOF): 493.2580 [M+H]+, 515.2381 [M+Na]+, C23H33FN6O5.
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6): 116.7(d, J=21.0Hz, 1-C), 162.9(d, J=242.3Hz, 2-C), 114.4(d, J=21.4Hz, 3-C), 137.9(d, J=7.8Hz, 4-C), 124.0(d, J=22.6Hz, 5-C), 131.4(6-C), 138.1(7-C), 124.0(8-C), 165.1(9-C), 49.3(11-C), 18.6(12-C), 172.8(13-C), 52.6(15-C), 174.3(16-C), 28.2(18-C), 32.2(19-C), 172.0(20-C), 52.5(22-C), 173.7(23-C), 31.8(25-C), 22.9(26-C), 27.2(27-C), 38.5(28-C).
IR: 3276.4, 3201.1(νOHand νNH), 3069.1(ν=CH), 2938.1(ν-CH), 1647.7(νC=O), 1539.0, 1448.0, 1421.8(νC=C), 1200.8, 1180.2, 1134.1(νC-F and δ-CH), 972.1, 834.9, 798.7, 721.2(δ=CH).
ESI-MS: 493.25 [M+H]+, 1007.09 [2M+Na]+.
HR-MS(TOF): 493.2582 [M+H]+, C23H33FN6O5.
13C-NMR(150MHz,DMSO-d6): 149.3(dd, J=35.6 and 12.8Hz, 1-C), 151.2(dd, J=38.5 and 12.9Hz, 2-C), 118.6(d, J=17.5Hz, 3-C), 133.3(m, 4-C), 125.1(m, 5-C), 116.7(d, J=17.4Hz, 6-C), 137.3(s, 7-C), 123.8(s, 8-C), 165.0(9-C), 49.3(11-C), 18.6(12-C), 172.8(13-C), 52.6(15-C), 174.3(16-C), 28.2(18-C), 31.8(19-C), 172.1(20-C), 52.5(22-C), 173.7(23-C), 31.8(25-C), 22.9(26-C), 27.2(27-C), 38.2(28-C).
IR: 3275.8, 3196.4(νOHand νNH), 3064.8(ν=CH), 2938.1(ν-CH), 1673.1(νC=O), 1612.9, 1542.1, 1516.7, 1451.5(νC=C), 1201.6, 1135.4(νC-F and δ-CH), 969.3, 834.3, 800.6, 721.2(δ=CH).
ESI-MS: 511.30 [M+H]+, 1021.09 [2M+H]+.
HR-MS(TOF): 511.2479 [M+H]+, C23H32F2N6O5.
反応試薬と条件は、(a)HOSu、EDC・HCl、DMSO,室温、 20時間、(b)MDA、DMSO,室温、12時間である。
13C-NMR(150MHz, DMSO-d6): 76.7(1-C), 74.5(2-C), 46.1(3-C), 80.2(4-C), 83.6(5-C), 36.5(6-C), 70.4(7-C), 57.4(8-C), 202.4(9-C), 74.7(10-C), 133.3(11-C), 139.2(12-C), 70.7(13-C), 34.7(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.4(17-C), 13.9(18-C), 9.8(19-C), 75.3(20-C), 165.2(2-OCO), 169.6, 22.5(4-OCOCH3), 168.8, 20.6(10-OCOCH3), 169.1(1'-C), 74.4(2'-C), 54.0(3'-C), 166.4(3'-NHCO), 137.3(ph-q-C), 127.7(ph-o-C), 128.3(ph-m-C), 131.5(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C), 127.4(NBz-o-C), 129.0(NBz-m-C), 128.2(NBz-p-C), 134.3(OBz-q-C), 129.6(OBz-o-C), 128.7(OBz-m-C), 133.5(OBz-p-C), 172.0(21-C), 28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C), 28.5(27-C), 22.9(28-C), 31.6(29-C), 52.3(30-C), 173.9(31-C), 171.5(34-C), 31.7(35-C), 27.7(36-C), 52.1(37-C), 173.3(38-C), 172.3(41-C), 48.8(42-C), 18.1(43-C), 164.7(45-C), 122.7(46-C), 137.6(47-C), 133.8(48-C), 129.0(49 and 53-C), 129.2(50 and 52-C), 133.9(51-C).
IR: 3316.9(νOH and νNH), 3066.0(ν=CH), 2935.0, 2873.1(ν-CH), 1736.0, 1655.0(νC=O), 1537.3, 1492.9(νC=C), 1451.7, 1371.8(δ-CH), 1241.5(νC-O-C), 980.2, 906.6, 822.6, 776.2, 708.9(δ=CH).
ESI-MS: 1444.56 [M+H]+, 1466.46 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1444.5645 [M+H]+, 1466.5475 [M+Na]+, C74H86ClN7O21.
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 76.7(1-C), 74.5(2-C), 46.1(3-C), 80.3(4-C), 83.6(5-C), 36.5(6-C), 70.4(7-C), 57.4(8-C), 202.4(9-C), 74.7(10-C), 133.3(11-C), 139.2(12-C), 70.4(13-C), 34.7(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.4(17-C), 13.9(18-C), 9.8(19-C), 75.3(20-C), 165.2(2-OCO), 169.6, 22.6(4-OCOCH3), 168.8, 20.7(10-OCOCH3), 169.2(1'-C), 74.4(2'-C), 54.0(3'-C), 166.4(3'-NHCO), 137.4(ph-q-C), 127.7(ph-o-C), 128.3(ph-m-C), 131.5(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C), 127.5(NBz-o-C), 129.0(NBz-m-C), 128.2(NBz-p-C), 134.3(OBz-q-C), 129.6(OBz-o-C), 128.7(OBz-m-C), 133.5(OBz-p-C), 172.0(21-C), 28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C), 28.5(27-C), 22.9(28-C), 31.6(29-C), 52.4(30-C), 173.9(31-C), 171.6(34-C), 31.8(35-C), 27.7(36-C), 52.1(37-C), 173.3(38-C), 172.3(41-C), 48.8(42-C), 18.0(43-C), 164.7(45-C), 118.2(46-C), 137.4(47-C), 125.8(48-C), 127.5(49 and 53-C), 115.8(50 and 52-C), 158.9(51-C).
IR: 3324.4(νOH and νNH), 3075.1(ν=CH), 1740.6, 1657.2(νC=O), 1603.9, 1518.3, 1450.8(νC=C), 1243.4(νC-O-C), 980.6, 710.3(δ=CH).
ESI-MS: 1426.31 [M+H]+, 1449.03 [M+Na+H]2+.
HR-MS(TOF): 1426.5974 [M+H]+, 1448.5786 [M+Na]+, C74H87N7O22.
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 76.7(1-C), 74.5(2-C), 46.1(3-C), 80.2(4-C), 83.6(5-C), 36.5(6-C), 70.4(7-C), 57.4(8-C), 202.4(9-C), 74.7(10-C), 133.3(11-C), 139.4(12-C), 70.7(13-C), 34.7(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.4(17-C), 13.9(18-C), 9.8(19-C), 75.3(20-C), 165.2(2-OCO), 169.7, 22.6(4-OCOCH3), 168.8, 20.7(10-OCOCH3), 169.1(1'-C), 74.6(2'-C), 54.0(3'-C), 166.4(3'-NHCO), 137.4(ph-q-C), 127.7(ph-o-C), 128.3(ph-m-C), 131.5(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C), 127.5(NBz-o-C), 129.0(NBz-m-C), 128.3(NBz-p-C), 134.3(OBz-q-C), 129.6(OBz-o-C), 128.7(OBz-m-C), 133.5(OBz-p-C), 172.0(21-C), 28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C), 28.7(27-C), 23.0(28-C), 31.6(29-C), 52.3(30-C), 173.9(31-C), 171.5(34-C), 31.7(35-C), 27.7(36-C), 52.1(37-C), 173.3(38-C), 172.4(41-C), 48.8(42-C), 18.1(43-C), 165.1(45-C), 120.8(46-C), 137.4(47-C), 132.1(48-C), 129.6(49 and 53-C), 128.7(50 and 52-C), 138.9(51-C), 20.9(51-CH3).
IR: 3324.5(νOH and νNH), 3066.3(ν=CH), 2938.3(ν-CH), 1740.3, 1724.1, 1657.2(νC=O), 1603.9, 1535.1, 1451.8(νC=C), 1242.8(νC-O-C), 981.3, 709.7(δ=CH).
ESI-MS: 1424.33 [M+H]+, 1446.55 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1424.6184 [M+H]+, 1446.5996 [M+Na]+, C75H89N7O21.
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 76.7(1-C), 74.5(2-C), 46.1(3-C), 80.2(4-C), 83.6(5-C), 36.5(6-C), 70.4(7-C), 57.4(8-C), 202.4(9-C), 74.7(10-C), 133.3(11-C), 139.6(12-C), 70.7(13-C), 34.7(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.4(17-C), 13.9(18-C), 9.8(19-C), 75.3(20-C), 165.2(2-OCO), 169.7, 22.6(4-OCOCH3), 168.8, 20.7(10-OCOCH3), 169.1(1'-C), 74.6(2'-C), 54.0(3'-C), 166.4(3'-NHCO), 137.4(ph-q-C), 127.7(ph-o-C), 128.3(ph-m-C), 131.5(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C), 127.5(NBz-o-C), 129.0(NBz-m-C), 128.2(NBz-p-C), 134.3(OBz-q-C), 129.6(OBz-o-C), 128.7(OBz-m-C), 133.5(OBz-p-C), 172.0(21-C), 28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C), 28.7(27-C), 23.0(28-C), 31.6(29-C), 52.3(30-C), 173.9(31-C), 171.5(34-C), 31.7(35-C), 27.7(36-C), 52.1(37-C), 173.3(38-C), 172.3(41-C), 48.9(42-C), 18.1(43-C), 164.6(45-C), 124.4(s, 46-C), 137.4(s, 47-C), 118.5(m, 48-C), 161.7(m, 49-C), 104.6(t, J=26.1Hz, 50-C), 163.7(m, 51-C), 112.4(d, J=19.9Hz, 52-C), 130.5(m, 53-C).
IR: 3309.5(νOH and νNH), 3067.0(ν=CH), 2945.0(ν-CH), 1722.0, 1653.8(νC=O), 1531.1, 1451.5(νC=C), 1239.9(νC-O-C), 977.1, 708.3(δ=CH).
ESI-MS: 1446.03[M+H]+, 1468.26 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1446.5877 [M+H]+, 1468.5646 [M+Na]+, C74H85F2N7O21
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 76.7(1-C), 74.5(2-C), 46.1(3-C), 80.2(4-C), 83.6(5-C), 36.5(6-C), 70.4(7-C), 57.4(8-C), 202.3(9-C), 74.7(10-C), 133.3(11-C), 139.4(12-C), 70.7(13-C), 34.4(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.4(17-C), 13.9(18-C), 9.7(19-C), 75.2(20-C), 165.2(2-OCO), 169.6, 22.5(4-OCOCH3), 168.7, 20.6(10-OCOCH3), 169.1(1'-C), 74.7(2'-C), 54.0(3'-C), 166.4(3'-NHCO), 137.3(ph-q-C), 127.6(ph-o-C), 128.3(ph-m-C), 131.4(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C), 127.4(NBz-o-C), 129.0(NBz-m-C), 128.1(NBz-p-C), 134.2(OBz-q-C), 129.5(OBz-o-C), 128.6(OBz-m-C), 133.5(OBz-p-C), 172.0(21-C), 28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C), 28.7(27-C), 22.9(28-C), 31.6(29-C), 52.3(30-C), 173.9(31-C), 171.5(34-C), 31.7(35-C), 27.7(36-C), 52.1(37-C), 173.2(38-C), 172.2(41-C), 48.9(42-C), 18.0(43-C), 164.4(45-C), 125.3(m, 46-C), 137.3(m, 47-C), 122.1(d, J=11.8Hz, 48-C), 160.2(d, J=252.6Hz, 49-C), 116.7(d, J=25.5Hz, 50-C), 134.6(d, J=10.9Hz, 51-C), 125.4(s, 52-C), 130.3(s, 53-C).
IR: 3324.5(νOH and νNH), 3066.4(ν=CH), 2939.7(ν-CH), 1739.5, 1724.2, 1657.7(νC=O), 1604.5, 1534.2, 1451.8(νC=C), 1242.6(νC-O-C), 981.6, 708.7(δ=CH).
ESI-MS: 1462.59 [M+H]+, 1484.93 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1462.5540 [M+H]+, 1484.5361 [M+Na]+, C74H86ClFN7O21.
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 76.7(1-C), 74.5(2-C), 46.1(3-C), 80.2(4-C), 83.6(5-C), 36.5(6-C), 70.4(7-C), 57.4(8-C), 202.4(9-C), 74.7(10-C), 133.3(11-C), 139.4(12-C), 70.7(13-C), 34.7(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.4(17-C), 13.9(18-C), 9.8(19-C), 75.3(20-C), 165.2(2-OCO), 169.7, 22.6(4-OCOCH3), 168.8, 20.7(10-OCOCH3), 169.1(1'-C), 74.6(2'-C), 54.0(3'-C), 166.4(3'-NHCO), 137.4(ph-q-C), 127.7(ph-o-C), 128.3(ph-m-C), 131.5(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C), 127.5(NBz-o-C), 129.1(NBz-m-C), 128.3(NBz-p-C), 134.3(OBz-q-C), 129.6(OBz-o-C), 128.7(OBz-m-C), 133.5(OBz-p-C), 172.0(21-C), 28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C), 28.7(27-C), 23.0(28-C), 31.6(29-C), 52.3(30-C), 173.9(31-C), 171.5(34-C), 31.7(35-C), 27.7(36-C), 52.1(37-C), 173.2(38-C), 172.2(41-C), 48.8(42-C), 18.2(43-C), 164.2(45-C), 124.9(46-C), 137.4(47-C), 128.8(48-C), 134.3(49-C), 115.4(d, J=21.5Hz, 50-C), 162.2(d, J=249.1Hz, 51-C), 117.2(d, J=25.1Hz, 52-C), 129.9(53-C).
IR: 3315.4(νOH and νNH), 3069.3(ν=CH), 2935.0(ν-CH), 1722.8, 1656.5(νC=O), 1601.8, 1534.3, 1451.5(νC=C), 1239.3(νC-O-C), 978.5, 709.7(δ=CH).
ESI-MS: 1462.89 [M+H]+, 1484.21 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1462.5541 [M+H]+, 1484.5350 [M+Na]+, C74H85ClFN7O21.
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 76.7(1-C), 74.5(2-C), 46.1(3-C), 80.2(4-C), 83.6(5-C), 36.5(6-C), 70.4(7-C), 57.4(8-C), 202.3(9-C), 74.7(10-C), 133.3(11-C), 139.4(12-C), 70.7(13-C), 34.7(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.4(17-C), 13.9(18-C), 9.7(19-C), 75.3(20-C), 165.2(2-OCO), 169.6, 22.5(4-OCOCH3), 168.8, 20.6(10-OCOCH3), 169.1(1'-C), 74.7(2'-C), 54.0(3'-C), 166.4(3'-NHCO), 137.3(ph-q-C), 127.6(ph-o-C), 128.3(ph-m-C), 131.5(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C), 127.4(NBz-o-C), 129.0(NBz-m-C), 128.3(NBz-p-C), 134.2(OBz-q-C), 129.5(OBz-o-C), 128.6(OBz-m-C), 133.5(OBz-p-C), 172.0(21-C), 28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C), 28.7(27-C), 23.0(28-C), 31.6(29-C), 52.3(30-C), 173.9(31-C), 171.5(34-C), 31.7(35-C), 27.7(36-C), 52.1(37-C), 173.2(38-C), 172.3(41-C), 48.9(42-C), 18.1(43-C), 164.5(45-C), 123.5(s, 46-C), 137.4(s, 47-C), 133.5(s, 48-C), 130.9(d, J=8.3Hz, 49 and 53-C), 116.2(d, J=21.2Hz, 50 and 52-C), 162.4(d, J=242.4Hz, 51-C).
IR: 3310.1(νOH and νNH), 3063.6(ν=CH), 2939.5(ν-CH), 1740.5, 1724.1, 1658.2(νC=O), 1582.5, 1536.0, 1450.0(νC=C), 1243.5(νC-O-C), 978.0, 779.7, 709.5(δ=CH).
ESI-MS: 1429.41 [M+2H]2+, 1451.54 [M+Na+H]2+.
HR-MS(TOF): 1428.5950 [M+H]+, 1450.5743 [M+Na]+, C74H86FN7O21.
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 76.7(1-C), 74.5(2-C), 46.1(3-C), 80.2(4-C), 83.6(5-C), 36.5(6-C), 70.4(7-C), 57.4(8-C), 202.4(9-C), 74.7(10-C), 133.3(11-C), 139.4(12-C), 70.7(13-C), 34.7(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.4(17-C), 13.9(18-C), 9.8(19-C), 75.3(20-C), 165.2(2-OCO), 169.7, 22.6(4-OCOCH3), 168.8, 20.6(10-OCOCH3), 169.1(1'-C), 74.4(2'-C), 54.0(3'-C), 166.4(3'-NHCO), 137.5(ph-q-C), 127.7(ph-o-C), 128.3(ph-m-C), 131.5(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C), 127.5(NBz-o-C), 129.0(NBz-m-C), 128.2(NBz-p-C), 134.3(OBz-q-C), 129.6(OBz-o-C), 128.7(OBz-m-C), 133.5(OBz-p-C), 172.0(21-C), 28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C), 28.5(27-C), 23.0(28-C), 31.6(29-C), 52.3(30-C), 173.9(31-C), 171.5(34-C), 31.7(35-C), 27.7(36-C), 52.1(37-C), 173.3(38-C), 172.3(41-C), 48.8(42-C), 18.1(43-C), 164.6(45-C), 123.5(46-C), 137.5(47-C), 133.5(48-C), 113.9(d, J=21.6Hz, 49-C), 162.9(d, J=242.3Hz, 50-C), 116.7(d, J=21.0Hz, 51-C), 130.9(d, J=8.5Hz, 52-C), 123.6(d, J=2.5Hz, 53-C)..
IR: 3320.5(νOH and νNH), 3063.6(ν=CH), 2939.0(ν-CH), 1740.0, 1721.0, 1657.2(νC=O), 1582.7, 1536.7, 1450.0(νC=C), 1243.6(νC-O-C), 979.4, 780.5, 709.5(δ=CH).
ESI-MS: 1429.41 [M+2H]2+, 1451.54 [M+Na+H]2+.
HR-MS(TOF): 1428.5950 [M+H]+, 1450.5736 [M+Na]+, C74H86FN7O21.
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 76.7(1-C), 74.5(2-C), 46.1(3-C), 80.2(4-C), 83.6(5-C), 36.5(6-C), 70.4(7-C), 57.4(8-C), 202.4(9-C), 74.7(10-C), 133.3(11-C), 139.5(12-C), 70.7(13-C), 34.7(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.4(17-C), 13.9(18-C), 9.8(19-C), 75.3(20-C), 165.2(2-OCO), 169.7, 22.6(4-OCOCH3), 168.8, 20.7(10-OCOCH3), 169.2(1'-C), 74.6(2'-C), 54.0(3'-C), 166.4(3'-NHCO), 137.4(ph-q-C), 127.7(ph-o-C), 128.3(ph-m-C), 131.5(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C), 127.5(NBz-o-C), 129.0(NBz-m-C), 128.2(NBz-p-C), 134.3(OBz-q-C), 129.6(OBz-o-C), 128.7(OBz-m-C), 133.5(OBz-p-C), 172.0(21-C), 28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C), 28.5(27-C), 23.0(28-C), 31.6(29-C), 52.3(30-C), 173.9(31-C), 171.5(34-C), 31.7(35-C), 27.7(36-C), 52.1(37-C), 173.3(38-C), 172.3(41-C), 48.8(42-C), 18.2(43-C), 164.7(45-C), 123.3(s, 46-C), 137.4(s, 47-C), 133.3(m, 48-C), 118.6(m, 49-C), 151.2(m, 50-C), 149.3(m, 51-C), 116.7(m, 52-C), 125.1(m, 53-C).
IR: 3306.6(νOH and νNH), 3066.4(ν=CH), 2932.6(ν-CH), 1739.8, 1720.2 1658.2(νC=O), 1535.1, 1518.5, 1450.2(νC=C), 1274.4, 1243.6(νC-O-C), 979.7, 775.8, 709.5(δ=CH).
ESI-MS: 1446.25 [M+H]+, 1468.77 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1446.5861 [M+H]+, 1468.5651 [M+Na]+, C74H85F2N7O21.
13C-NMR(150MHz, DMSO-d6): 76.7(1-C), 74.6(2-C), 46.1(3-C), 80.3(4-C), 83.6(5-C), 36.5(6-C), 70.4(7-C), 57.4(8-C), 202.4(9-C), 74.7(10-C), 133.3(11-C), 139.5(12-C), 70.7(13-C), 34.4(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.4(17-C), 13.9(18-C), 9.8(19-C), 75.3(20-C), 165.2(2-OCO), 169.7, 22.6(4-OCOCH3), 168.8, 20.7(10-OCOCH3), 169.1(1'-C), 74.5(2'-C), 54.0(3'-C), 166.5(3'-NHCO), 137.4(ph-q-C), 127.7(ph-o-C), 128.3(ph-m-C), 131.5(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C), 127.5(NBz-o-C), 128.9(NBz-m-C), 128.2(NBz-p-C), 134.3(OBz-q-C), 129.6(OBz-o-C), 128.7(OBz-m-C), 133.5(OBz-p-C), 171.9(21-C), 28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C), 28.8(27-C), 23.0(28-C), 31.6(29-C), 52.3(30-C), 173.9(31-C), 171.5(34-C), 31.7(35-C), 27.8(36-C), 52.2(37-C), 173.2(38-C), 172.0(41-C), 48.6(42-C), 19.0(43-C), 163.3(45-C), 149.6(46-C), 118.5(47-C), 138.0(48-C), 128.1(49-C), 128.6(50-C), 129.2(51-C), 130.7(52-C), 130.3(53-C), 146.0(54-C).
IR: 3324.9(νOH and νNH), 2938.5(ν-CH), 1739.6, 1721.9, 1655.0(νC=O), 1529.9, 1500.2, 1451.7, 1428.7(νC=C), 1371.6, 1242.5, 1177.0, 1070.8(δ-CH), 980.0, 776.8, 708.9(δ=CH).
ESI-MS: 1436.75 [M+2H]2+.
HR-MS(TOF): 1435.6001 [M+H]+, 1457.5774 [M+Na]+, C75H86N8O21.
IR: 3331.9(νOH and νNH), 2963.6, 2936.7(ν-CH), 1739.2, 1712.5, 1649.9(νC=O), 1538.4, 1452.3, 1438.2(νC=C), 1370.7, 1243.8, 1172.5, 1144.1(δ-CH), 980.0, 833.2, 706.6(δ=CH).
ESI-MS: 1417.21 [M+2H]2+.
HR-MS(TOF): 1416.5542 [M+H]+, 1438.5365 [M+Na]+, C72H85N7O21S.
13C-NMR(150MHz, DMSO-d6): 76.7(1-C), 74.5(2-C), 46.1(3-C), 80.2(4-C), 83.6(5-C), 36.5(6-C), 70.4(7-C), 57.4(8-C), 202.4(9-C), 74.7(10-C), 133.3(11-C), 139.4(12-C), 70.7(13-C), 34.7(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.5(17-C), 13.9(18-C), 9.8(19-C), 75.3(20-C), 165.2(2-OCO), 169.6, 22.5(4-OCOCH3), 169.6, 20.6(10-OCOCH3), 169.1(1'-C), 74.4(2'-C), 54.0(3'-C), 166.4(3'-NHCO), 137.4(ph-q-C), 127.7(ph-o-C), 128.7(ph-m-C), 131.5(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C), 127.4(NBz-o-C), 129.0(NBz-m-C), 128.3(NBz-p-C), 134.3(OBz-q-C), 129.5(OBz-o-C), 128.6(OBz-m-C), 133.5(OBz-p-C), 172.0(21-C), 28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C), 28.7(27-C), 22.9(28-C), 31.5(29-C), 52.4(30-C), 173.9(31-C), 171.6(34-C), 31.7(35-C), 27.8(36-C), 52.1(37-C), 173.1(38-C), 173.2(41-C), 48.8(42-C), 19.7(43-C), 164.4(45-C), 131.5(46-C), 130.6(47-C), 134.5(48-C), 147.7(49-C), 124.0(50-C), 149.7(51-C).
IR: 3277.6(νOH and νNH), 3065.0(ν=CH), 2973.2, 2936.4(ν-CH), 1719.3, 1646.9, 1629.8(νC=O), 1537.1, 1452.0(νC=C), 1350.0, 1240.9, 1151.2(δ-CH), 978.4, 895.0, 706.3(δ=CH).
ESI-MS: 1463.70 [M+H]+.
HR-MS(TOF): 1463.5293 [M+H]+, 1485.5120 [M+Na]+, C72H83ClN8O23.
13C-NMR(150MHz, DMSO-d6): 76.7(1-C), 74.5(2-C), 46.1(3-C), 80.2(4-C), 83.6(5-C), 36.5(6-C), 70.4(7-C), 57.4(8-C), 202.3(9-C), 74.7(10-C), 133.3(11-C), 139.4(12-C), 70.7(13-C), 34.4(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.4(17-C), 13.9(18-C), 9.8(19-C), 75.3(20-C), 165.2(2-OCO), 169.6, 22.5(4-OCOCH3), 168.8, 20.6(10-OCOCH3), 169.1(1'-C), 74.4(2'-C), 54.0(3'-C), 166.4(3'-NHCO), 137.4(ph-q-C), 127.7(ph-o-C), 128.3(ph-m-C), 131.5(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C), 127.4(NBz-o-C), 129.0(NBz-m-C), 128.2(NBz-p-C), 134.3(OBz-q-C), 129.6(OBz-o-C), 128.7(OBz-m-C), 133.5(OBz-p-C), 172.0(21-C), 28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C), 28.7(27-C), 22.9(28-C), 31.6(29-C), 52.4(30-C), 173.9(31-C), 171.5(34-C), 31.7(35-C), 27.7(36-C), 52.2(37-C), 173.2(38-C), 173.3(41-C), 48.2(42-C), 18.4(43-C), 167.2(45-C), 67.2(46-C), 153.1(47-C), 105.7(48-C), 126.1(49-C), 120.7(50-C), 134.0(51-C), 127.6(52-C), 126.1(53-C), 125.4(54-C), 121.7(55-C), 127.4(56-C).
IR: 3289.3(νOH and νNH), 3065.7(ν=CH), 2937.8(ν-CH), 1739.5, 1720.9, 1647.6(νC=O), 1577.5, 1537.2, 1450.4(νC=C), 1265.1, 1239.5, 1154.1(δ-CH), 905.9, 853.3, 792.9, 771.3, 707.4(δ=CH).
ESI-MS: 1465.32 [M+2H]2+.
HR-MS(TOF): 1464.6128 [M+H]+, 1486.5942 [M+Na]+, C77H89N7O22.
反応試薬と条件は、コハク酸無水物、DMAP、室温、2時間である。
13C-NMR(150MHz, DMSO-d6): 76.8(1-C), 74.8(2-C), 46.0(3-C), 80.3(4-C), 83.7(5-C), 36.5(6-C), 70.8(7-C), 56.9(8-C), 209.3(9-C), 73.7(10-C), 135.9(11-C), 136.8(12-C), 71.7(13-C), 34.7(14-C), 42.9(15-C), 26.4(16-C), 20.8(17-C), 13.7(18-C), 9.8(19-C), 75.4(20-C), 165.3(2-OCO), 169.5, 22.5(4-OCOCH3), 168.3(1'-C), 75.1(2'-C), 57.4(3'-C), 155.2(3'-NHCO), 78.5, 28.1(-C(CH3)3), 137.4(ph-q-C), 127.4(ph-o-C), 128.5(ph-m-C), 128.0(ph-p-C), 130.0(OBz-q-C), 129.5(OBz-o-C), 128.7(OBz-m-C), 133.4(OBz-p-C), 171.5, 28.4, 28.5, 172.9(-CO-CH2-CH2-COOH).
ESI-MS: 930.31 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 930.3507 [M+Na]+, C47H57NO17.
13C-NMR(150MHz, DMSO-d6): 76.8(1-C), 74.8(2-C), 46.1(3-C), 80.3(4-C), 83.7(5-C), 36.5(6-C), 70.7(7-C), 57.0(8-C), 209.3(9-C), 73.7(10-C), 136.0(11-C), 136.8(12-C), 71.1(13-C), 34.7(14-C), 42.9(15-C), 26.5(16-C), 20.8(17-C), 13.6(18-C), 9.8(19-C), 75.3(20-C), 165.3(2-OCO), 169.6, 22.5(4-OCOCH3), 168.9(1'-C), 75.0(2'-C), 55.1(3'-C), 155.2(3'-NHCO), 78.5, 28.1(-C(CH3)3), 137.5(ph-q-C), 127.4(ph-o-C), 128.5(ph-m-C), 128.0(ph-p-C), 130.0(OBz-q-C), 129.6(OBz-o-C), 128.7(OBz-m-C), 133.4(OBz-p-C), 171.9(21-C), 28.9(22-C), 29.6(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C), 28.9(27-C), 23.0(28-C), 31.4(29-C), 52.1(30-C), 174.1(31-C), 171.6(34-C), 31.7(35-C), 27.7(36-C), 52.4(37-C), 173.4(38-C), 172.3(41-C), 48.8(42-C), 18.1(43-C), 164.7(45-C), 122.7(46-C), 137.6(47-C), 133.8(48-C), 129.0(49 and 53-C), 129.2(50 and 52-C), 134.0(51-C).
IR: 3320.6(νOH and νNH), 2976.8, 2933.5(ν-CH), 1739.7, 1658.6(νC=O), 1531.5, 1496.5, 1452.4(νC=C), 1246.2(νC-O-C), 983.5, 707.9(δ=CH).
ESI-MS: 1398.14 [M+H]+, 1420.32 [2M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1398.5791 [M+H]+, 1420.5609 [M+Na]+, C70H88ClN7O21.
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 77.2(1-C), 75.2(2-C), 46.4(3-C), 80.8(4-C), 84.2(5-C), 36.9(6-C), 71.2(7-C), 57.4(8-C), 209.3(9-C), 74.2(10-C), 136.0(11-C), 136.8(12-C), 71.2(13-C), 35.2(14-C), 43.3(15-C), 26.9(16-C), 21.2(17-C), 14.1(18-C), 10.3(19-C), 75.3(20-C), 165.1(2-OCO), 170.5, 22.9(4-OCOCH3), 168.9(1'-C), 75.0(2'-C), 55.6(3'-C), 155.2(3'-NHCO), 79.0, 28.1(-C(CH3)3), 137.5(ph-q-C), 127.9(ph-o-C), 128.5(ph-m-C), 128.0(ph-p-C), 130.0(OBz-q-C), 129.2(OBz-o-C), 128.7(OBz-m-C), 133.4(OBz-p-C), 172.0(21-C), 28.6(22-C), 29.3(23-C), 170.0(24-C), 39.0(26-C), 28.6(27-C), 23.4(28-C), 31.4(29-C), 52.1(30-C), 174.1(31-C), 171.6(34-C), 31.7(35-C), 27.7(36-C), 52.6(37-C), 173.7(38-C), 172.3(41-C), 49.4(42-C), 18.5(43-C), 164.7(45-C), 122.7(46-C), 137.6(47-C), 118.5(m, 48-C), 161.7(m, 49-C), 104.6(m, 50-C), 163.7(m, 51-C), 112.4(m, 52-C), 130.5(m, 53-C).
IR: 3323.9(νOH and νNH), 2977.6, 2937.6(ν-CH), 1739.5, 1659.3(νC=O), 1532.5, 1504.2, 1452.5(νC=C), 1368.2, 1272.7, 1246.8, 1161.2, 1069.2(δ-CH), 983.0, 852.5, 708.8(δ=CH).
ESI-MS: 1400.98 [M+H]+, 1422.43 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1400.6008 [M+H]+, 1422.5824 [M+Na]+, C70H87F2N7O21.
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 76.8(1-C), 75.3(2-C), 46.4(3-C), 80.8(4-C), 84.2(5-C), 36.9(6-C), 71.2(7-C), 57.4(8-C), 209.8(9-C), 74.2(10-C), 136.5(11-C), 137.3(12-C), 71.5(13-C), 35.2(14-C), 42.6(15-C), 26.9(16-C), 21.3(17-C), 14.1(18-C), 10.3(19-C), 75.5(20-C), 165.7(2-OCO), 169.4, 23.4(4-OCOCH3), 168.9(1'-C), 75.3(2'-C), 55.6(3'-C), 155.7(3'-NHCO), 79.0, 28.2(-C(CH3)3), 137.3(ph-q-C), 127.4(ph-o-C), 128.4(ph-m-C), 128.0(ph-p-C), 130.8(OBz-q-C), 129.0(OBz-o-C), 128.4(OBz-m-C), 133.7(OBz-p-C), 172.0(21-C), 28.9(22-C), 29.3(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C), 28.6(27-C), 22.9(28-C), 32.1(29-C), 52.7(30-C), 174.4(31-C), 172.0(34-C), 32.2(35-C), 28.1(36-C), 52.8(37-C), 173.6(38-C), 172.3(41-C), 49.4(42-C), 18.5(43-C), 164.9(45-C), 122.2(46-C), 138.0(47-C), 122.1(d, J=11.8Hz, 48-C), 160.7(d, J=252.5Hz, 49-C), 117.3(d, J=28.8Hz, 50-C), 130.3(d, J=10.9Hz, 51-C), 125.2(s, 52-C), 130.4(s, 53-C).
IR: 3324.6(νOH and νNH), 2977.0, 2935.8(ν-CH), 1739.5, 1660.5(νC=O), 1533.3, 1452.6(νC=C), 1368.2, 1269.0, 1248.3, 1162.0, 1070.6(δ-CH), 984.2, 856.3, 708.8(δ=CH).
ESI-MS: 1416.05 [M+H]+, 1438.05 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1416.5693 [M+H]+, 1438.5511 [M+Na]+, C70H87ClFN7O21.
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 77.3(1-C), 75.3(2-C), 46.4(3-C), 80.8(4-C), 84.2(5-C), 36.9(6-C), 71.2(7-C), 57.0(8-C), 209.3(9-C), 74.2(10-C), 136.5(11-C), 137.3(12-C), 71.6(13-C), 35.2(14-C), 43.3(15-C), 26.9(16-C), 21.2(17-C), 14.1(18-C), 10.3(19-C), 75.9(20-C), 165.7(2-OCO), 170.0, 22.9(4-OCOCH3), 169.4(1'-C), 75.5(2'-C), 55.5(3'-C), 155.7(3'-NHCO), 78.9, 28.2(-C(CH3)3), 137.3(ph-q-C), 127.9(ph-o-C), 129.0(ph-m-C), 129.1(ph-p-C), 130.5(OBz-q-C), 130.0(OBz-o-C), 129.1(OBz-m-C), 133.6(OBz-p-C), 172.0(21-C), 29.3(22-C), 30.1(23-C), 170.4(24-C), 38.5(26-C), 28.6(27-C), 23.4(28-C), 32.1(29-C), 52.6(30-C), 174.4(31-C), 172.3(34-C), 32.2(35-C), 26.9(36-C), 52.8(37-C), 173.7(38-C), 172.7(41-C), 49.3(42-C), 18.7(43-C), 164.7(45-C), 125.4(46-C), 133.9(47-C), 129.2(48-C), 134.6(49-C), 115.8(d, J=21.6Hz, 50-C), 162.7(d, J=249.6Hz, 51-C), 117.6(d, J=24.9Hz, 52-C), 129.6(53-C).
IR: 3316.8(νOH and νNH), 2977.3, 2938.6(ν-CH), 1739.5, 1659.2(νC=O), 1533.0, 1490.7(νC=C), 1368.3, 1241.6, 1161.7, 1068.6(δ-CH), 982.1, 858.0, 708.6(δ=CH).
ESI-MS: 1416.52 [M+H]+, 1438.42 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1416.5725 [M+H]+, 1438.5523 [M+Na]+, C70H87ClFN7O21.
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 77.3(1-C), 75.3(2-C), 46.4(3-C), 80.7(4-C), 84.2(5-C), 36.9(6-C), 71.2(7-C), 57.4(8-C), 209.8(9-C), 74.2(10-C), 136.5(11-C), 137.2(12-C), 71.6(13-C), 35.1(14-C), 43.3(15-C), 26.9(16-C), 21.2(17-C), 14.1(18-C), 10.3(19-C), 75.9(20-C), 165.8(2-OCO), 170.0, 22.9(4-OCOCH3), 169.4(1'-C), 75.5(2'-C), 55.5(3'-C), 155.7(3'-NHCO), 79.0, 28.5(-C(CH3)3), 137.9(ph-q-C), 127.9(ph-o-C), 129.2(ph-m-C), 128.5(ph-p-C), 130.5(OBz-q-C), 130.1(OBz-o-C), 129.3(OBz-m-C), 133.6(OBz-p-C), 172.3(21-C), 29.3(22-C), 30.0(23-C), 170.5(24-C), 38.7(26-C), 29.2(27-C), 23.4(28-C), 32.1(29-C), 52.6(30-C), 174.4(31-C), 172.0(34-C), 32.2(35-C), 28.2(36-C), 52.8(37-C), 173.7(38-C), 172.8(41-C), 49.3(42-C), 18.6(43-C), 165.3(45-C), 122.3(46-C), 137.9(47-C), 133.9(48-C), 131.9(m, 49 and 53-C), 116.4(d, J=21.8Hz, 50 and 52-C), 163.2(d, J=245.3Hz, 51-C).
IR: 3318.8(νOH and νNH), 2977.6, 2938.0(ν-CH), 1659.3(νC=O), 1535.1, 1511.9, 1452.6(νC=C), 1368.5, 1246.7, 1160.7, 1069.1(δ-CH), 983.0, 832.9, 708.1(δ=CH).
ESI-MS: 1382.00 [M+H]+, 1404.60 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1382.6064 [M+H]+, 1404.5900 [M+Na]+, C70H88FN7O21.
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 77.3(1-C), 75.3(2-C), 46.4(3-C), 80.8(4-C), 84.2(5-C), 36.9(6-C), 71.2(7-C), 57.4(8-C), 209.8(9-C), 74.2(10-C), 136.5(11-C), 137.3(12-C), 71.6(13-C), 35.2(14-C), 43.3(15-C), 26.9(16-C), 21.2(17-C), 14.1(18-C), 10.3(19-C), 75.9(20-C), 165.1(2-OCO), 170.0, 22.9(4-OCOCH3), 169.4(1'-C), 75.5(2'-C), 55.6(3'-C), 155.7(3'-NHCO), 78.9, 28.6(-C(CH3)3), 137.9(ph-q-C), 127.9(ph-o-C), 129.2(ph-m-C), 128.5(ph-p-C), 130.5(OBz-q-C), 130.1(OBz-o-C), 129.3(OBz-m-C), 133.9(OBz-p-C), 172.3(21-C), 29.3(22-C), 30.1(23-C), 170.6(24-C), 38.7(26-C), 29.3(27-C), 23.4(28-C), 32.1(29-C), 52.6(30-C), 174.4(31-C), 172.0(34-C), 32.2(35-C), 28.2(36-C), 52.8(37-C), 173.7(38-C), 172.8(41-C), 49.3(42-C), 18.6(43-C), 165.8(45-C), 124.0(46-C), 138.0(47-C), 133.9(48-C), 114.4(d, J=21.4Hz, 49-C), 162.9(d, J=242.4Hz, 50-C), 116.7(d, J=21.3Hz, 51-C), 131.4(d, J=8.5Hz, 52-C), 124.1(d, J=2.5Hz, 53-C).
IR: 3301.8(νOH and νNH), 2969.9, 2932.2(ν-CH), 1656.3(νC=O), 1529.6, 1449.4(νC=C), 1367.3, 1245.0, 1159.9, 1069.2(δ-CH), 981.7, 783.2, 707.7(δ=CH).
ESI-MS: 1382.83 [M+H]+, 1404.64 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1382.6118 [M+H]+, 1404.5942 [M+Na]+, C70H88FN7O21.
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 77.3(1-C), 75.3(2-C), 46.4(3-C), 80.8(4-C), 84.2(5-C), 37.0(6-C), 71.2(7-C), 57.4(8-C), 209.8(9-C), 74.2(10-C), 136.5(11-C), 137.3(12-C), 71.6(13-C), 35.2(14-C), 43.3(15-C), 26.9(16-C), 21.2(17-C), 14.1(18-C), 10.3(19-C), 75.9(20-C), 165.0(2-OCO), 170.0, 22.9(4-OCOCH3), 169.4(1'-C), 75.5(2'-C), 55.6(3'-C), 155.7(3'-NHCO), 79.0, 28.6(-C(CH3)3), 138.0ph-q-C), 127.9(ph-o-C), 129.1(ph-m-C), 128.5(ph-p-C), 130.5(OBz-q-C), 130.0(OBz-o-C), 129.1(OBz-m-C), 133.9(OBz-p-C), 172.3(21-C), 29.3(22-C), 30.1(23-C), 170.4(24-C), 38.7(26-C), 29.3(27-C), 23.4(28-C), 32.1(29-C), 52.6(30-C), 174.4(31-C), 172.0(34-C), 32.2(35-C), 28.2(36-C), 52.8(37-C), 173.7(38-C), 172.7(41-C), 49.3(42-C), 18.7(43-C), 165.7(45-C), 123.8(s, 46-C), 137.3(s, 47-C), 133.3(m, 48-C), 118.6(d, J=17.1Hz, 49-C), 151.2(m, 50-C), 149.3(dd, J=34.8 and 13.0Hz, 51-C), 116.7(d, J=17.6Hz, 52-C), 125.1(m, 53-C).
IR: 3308.5(νOH and νNH), 2977.6, 2936.9(ν-CH), 1659.6(νC=O), 1517.9, 1452.4(νC=C), 1368.3, 1274.8, 1247.4, 1161.3(δ-CH), 981.7, 775.8, 707.9(δ=CH).
ESI-MS: 1400.82 [M+H]+, 1422.63 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1400.6014 [M+H]+, 1422.5825 [M+Na]+, C70H87F2N7O21.
本発明に係る化合物MTC-220、MTC-302、MTC-213、MTC-219、MTC-233とMDC-400、即ち、本発明の六つの化合物をアメリカ国立がん研究所(NCI)へ送り、インビトロ抗腫瘍活性についてスクリーニングを行った。60株のヒト由来腫瘍細胞株に対して実験を行った結果、該種類の抱合体の成長阻害50%値(GI50値)はタキソールと同じ数字範囲内に保持されており、半数致死濃度(LC50)は全て10 μM以上であることが証明された。実験結果の詳細については、図1-6を参照することができる。
1. MTC-220は無色の透明液体で、それぞれ1.0 mg/mL、1.5 mg/mL、2.0 mg/mLの濃度で標記され、滅菌分注してそのまま使用する。投与量は、それぞれ10 mg/kg、15 mg/kg、及び20 mg/kgに設定され、投与体積は0.2mL/20gである。
2. タキソール注射液として、北京協和製薬の製品であり、承認番号が「国薬准字H10980069」で、製造ロット番号が「080704」で、規格は5mL、30 mgである。
3. タキソール+MDA[P0.54 mg/mL (0.001 M)+T0.9 mg/mL (0.001M)と標記]は、依頼側が調製し、滅菌分注してそのまま使用する。4℃に保存する。実験デザインとして、各自それぞれ0.2mL/20 kgで投与する。
4. MDA[P0.54 mg/mL (0.001 M)と標記、実施例10]は、無色の透明液体で、依頼側が調製し、滅菌分注してそのまま使用する。4℃に保存する。
腫瘍株は、ヒト乳癌高転移株MDA-MB-231のヌードマウス移植腫で、担癌マウスは北京中美冠科バイオテック(北京)有限会社より購入し、本研究室が飼育と繁殖を取り扱っている。
動物は、BALB/c nuマウスで、雌性(♀)、4~5週齢である。中国医学科学院実験動物所より提供される。合格証号は、SCXK(京)2005-0013である。
飼育施設は、中国医学科学院薬物研究所実験動物センターのSPF級の動物実験室で、合格証号は、SYSK(京)2004-0001である。
腫瘍生長が良好で、全身状態が比較的理想な担癌マウスを選び、頸椎脱臼で殺す。無菌条件下において腫塊を取り出し、直径が2-3 mmになるようにメスで腫塊を切り、套管針でヌードマウスの脇後部皮下に接種する。腫瘍は、自然に生長する。11日後に、グループ分けて投与を始める。数匹の腫瘍体積が大きいマウスを選出し、ノギスで腫瘍の長さと幅径を測定し、腫瘍体積の大きさに基づいてグレード付けて幾つのグループに分ける。
八つの観察グループに分け、各グループは6~8匹の動物で構成される。陰性対照グループ、タキソール注射液24 mg/kg間隔投与グループ、MTC-220の投与量が10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kgである三つのグループ、MDA液注射グループとタキソール+MDA液注射グループを設定する。この七つのグループにおいて、動物腫瘍の体積は概ね一致しており、平均値が約140 mm3である。その他の腫瘍体積が比較的大きいマウスをMTC-220 30 mg/kgグループとし、このグループにおいて平均腫瘍体積は340 mm3である。各薬液の投与は腹腔注射にて行い、その頻度は、開始した即日から動物体重に基づいて毎日1回である。
グループを分けて投与を開始した日をD1に設定し、3日置きに一回動物の腫瘍の長さ、幅径及び体重を測定する。タキソール対照グループが間隔的に4回投与、及びMTC-220 30 mg/kgグループが連続的に12回投与した後に投与を中止して観察する以外、その他の各グループについては連続的に24回投与を行う。最後の一回を投与してから24時間後に実験を終了する。
実験が終了すると動物を頸椎脱臼で殺し、腫瘍を剥離して重量を測定し、腫瘍生長に対する薬物の阻害率を算出する。t-検定法を用いて各グループ動物の腫瘍重量、腫瘍体積、RTVなどの指標差の統計学的意義を比較する。
T/C(%)>40は、治療が無効であることを意味する。
T/C(%)≦40で、且つ統計学処理を経てP<0.05であれば、治療が有効であることを意味する。
実験観察の過程において、陰性対照グループのマウス体重がゆっくりと上昇する傾向を示し、グループ分けの開始時と比べて平均体重が3.5g増加となっている。タキソールグループについて間隔的な投与が行われる場合、体重は基本的に動物の毒性副反応の寛容できる範囲内に維持されている。また、MTC-220 30 mg/kgの12回投与グループについて連続的に12日間投与を実施する期間において、動物体重は基本的にグループ分けする時のレベルを維持するが、投与を停止した後に徐々に上昇する傾向を見せ、実験終了時には開始時と比べて平均で2.6g増加となっており、体重増加量において総投与量が同様であるMTC-220 15 mg/kgの24回投与グループと比べて同じレベルである(後者は、2.7gである)。MTC-220 20 mg/kgの24日間連続投与グループの動物体重は、陰性対照グープと比べて体重増加が比較的に少なく、1.9gである。T(0.9 mg/mL)+P(0.54 mg/mL)グループの動物体重は、連続投与早期においてタキソール投与グループと似っているが、投与が引き続き進行される場合、腹部腫れ、倦怠、及び体重減少などと言ったマウスの毒性副反応が徐々に現れ、連続投与20日目には、当該グループにおいて2/3のマウスが死亡に至る。
MTC220:依頼側が調製し、それぞれ0.5 mg/mL、1.0 mg/mL、2.0 mg/mLの濃度で標記され、無色の透明液体である。滅菌分注してそのまま使用する。4℃に保存する。
タキソール注射液:北京協和製薬の製品であり、承認番号が「国薬准字H10980069」で、製造ロット番号が「080704」で、規格は5mL、30 mgである。溶媒(5%DMSOと5%ポリオキシエチレンヒマシ油(Cremphor EL)を含む生理塩水混合液)を滅菌分注してそのまま使用する。4℃に保存する。
腫瘍株:ヒト肺癌H460細胞株はATCCより入手し、本研究室が継代して保存する。体外細胞培養を経て、ヌードマウスに接種して腫瘍を形成させ、継代して使用する。
動物は、BALB/c nuマウスで、雌性(♀)、4~5週齢である。中国医学科学院実験動物所より提供される。合格証号は、SCXK(京)2005-0013である。
飼育施設は、中国医学科学院薬物研究所実験動物センターのSPF級の動物実験室で、合格証号は、SYSK(京)2004-0001である。
腫瘍生長が良好で、全身状態が比較的理想な担癌マウスを選び、頸椎脱臼で殺す。無菌条件下において腫塊を取り出し、直径が2-3 mmになるようにメスで腫塊を切り、套管針でヌードマウスの脇後部皮下に接種する。腫瘍は自然に生長し、8日後に体積が130 mm3の大きさになる。ノギスで腫瘍の長さと幅径を測定し、腫瘍体積の大きさに基づいてグレード付けて幾つのグループに分ける。
実験は五つの観察グループに分け、各グループは8匹の動物で構成される。溶媒を陰性対照グループとし、MTC-220投与量が5 mg/kg、10 mg/kgと20 mg/kgである三つのグループを設定する。即日から実験を開始し、動物体重に合わせて0.2 ml/20gの体積で腹腔注射を施し、頻度は毎日1回である。陽性対照タキソール注射液グループとして、タキソール24 mg/kgの投与量を3日置きに一回投与し、グループ分けの当日から投与を始める。
グループを分けて投与を開始した日をD1に設定し、タキソール対照グループは間隔的に4回投与を行う。MTC-220の各グループは、連続的に25回投与を行う。最後の一回を投与してから24時間後に実験を終了する。
実験の過程において、3日置きに一回動物の腫瘍の長さ、幅径及び体重を測定する。関連文献に記載の方法に従って腫瘍体積(TV)及び相対腫瘍体積(RTV)を算出し、腫瘍体積生長変化図を作製する。
実験が終了すると動物を頸椎脱臼で殺し、腫瘍を剥離して重量を測定し、腫瘍生長に対する薬物の阻害率を算出する。t-検定法を用いて各グループ動物の腫瘍重量、腫瘍体積、RTVなどの指標差の統計学的意義を比較する。
腫瘍阻害率(%)=(対照組平均腫瘍重量-治療組平均腫瘍重量)/対照組平均腫瘍重量×100
腫瘍体積(TV)=長さ×幅2/2
相対腫瘍体積(RTV)の計算式は、Vt/V0である。(V0は、グループ分けて投与する際に測定したTV、Vtは、その後の毎回測定する際のTVである。)
抗腫瘍活性の評価指標は、相対腫瘍増殖率T/C(%)である。
T/C(%)=治療組(T)RTV/陰性対照組(C)RTV×100
T/C(%)>40は、治療が無効であることを意味する。
T/C(%)≦40で、且つ統計学処理を経てP<0.05であれば、治療が有効であることを意味する。
観察よりわかるのは、実験観察が行われる25日間において、陰性対照グループ動物の体重が徐々に増加し、他の通常状態には明らかな変化がない。H460腫瘍の生長速度はやや早く、グループ分け開始時の腫瘍体積と比べて、陰性対照グループの実験終了時における相対腫瘍体積(RTV)の平均値は33.3である。
1. グループ設定は、陰性対照グループと、一つのMTC-220投与グループのみである。
2. 基本方法として、実施例52、実施例52と同じであり、以下の実験記述において更に具体的に詳述しない。
3. 投与量及び治療周期については、前期実験に基づき且つ治療効果が確実である範囲内で選び、最も短い治療周期は、30 mg/kg/日投与量で、一回の実験において最大で12日間投与を行う。
MTC-220投与後、動物が負荷しているMCF-7腫瘍が進行的に縮小する。10回目投与を行う際には、その全体にかけていずれも相当小さくなり、投与を停止して観察を行う。更に1週後、当該腫瘍は徐々に消える。引き続き3週間の観察を行い、腫瘍発生がないと確認できる。但し、乳癌MCF-7腫瘍の生長速度が遅いので、接種から50日余り観察を行い、陰性対照グループの腫瘍体積が600 mm3の大きさより以下であることが確認できる。実験結果が確実であると確認し、観察を中止する。
MTC-220投与期間において、A459腫瘍が徐々に縮小するが、消えることはない。投与停止してから1週間後、1匹のマウスの腫瘍が消える。投与グループの平均腫瘍体積は、投与停止してから2週間内において基本的に投与停止時の大きさを保持しており、生長することはないと見られる。
MTC-220投与は、肺癌H1975腫瘍生長に対して非常に顕著な阻害作用があり、投与期間において、薬物投与グループの腫瘍平均体積が徐所に減少し、一部のマウスにおいて腫瘍が消えることが確認できる。実験結果については、図21-22と表9-10を参照することができる。
MTC-220を用いてヒト乳癌、肺癌、卵巣癌などの複数のヌードマウス異種移植腫についてスクリーニングを行った結果、MTC-220を30 mg/kgの投与量で連続的に10~12回腹腔注射すると、スクリーニング実験で使う腫瘍の生長に対して効果的には一定程度の差があっても薬物投与の阻害作用が確実であることが確認できる。
Claims (11)
- 以下の化合物からなるグループより選択されることを特徴とする化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。
- 前記薬理学的に許容しうる塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ショウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。
- 治療上有効量の請求項1又は2に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩と、薬理学的に許容しうる担体とを含むことを特徴とする、薬用組成物。
- 免疫調節機能を備える薬物を製造するための、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩の応用。
- 各種の腫瘍の治療及び/または予防に必要とする薬物を製造するための、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩の応用。
- 前記腫瘍が、メラノーマ、胃癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、口腔上皮癌、子宮頸癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌より選択されることを特徴とする、請求項5に記載の応用。
- I)ドセタキセル2'-O-アルカンジカルボン酸モノエステルを液相合成し、
II)ムラミールジペプチド簡易体を固相または液相合成し、及び
III)ドセタキセルとムラミールジペプチド簡易体とによって形成される抱合体を液相合成する
ことを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物の製造方法。 - 前記I)において、ドセタキセル2'-O-アルカンジカルボン酸モノエステルの液相合成方法が、
(1)まず、ドセタキセルと、アルカンジカルボン酸無水物と、4-N,N-ジメチルピリジンとをN,N-ジメチルホルムアミドの中に溶かし、室温において2時間撹拌しながら反応させ、
(2)その後、ジクロロメタンでN,N-ジメチルホルムアミド溶液を希釈し、2N塩酸水溶液でジクロロメタン相を洗浄し、水でジクロロメタン相を洗浄し、
(3)最後に、ジクロロメタン相を分離し、溶媒を減圧濃縮し、少量のメタノールで残留物を溶かした後、大量の水を加えることによって白色固体を析出させ、濾過し、冷凍乾燥して目的産物を得る工程
を含むことを特徴とする、請求項7に記載の製造方法。 - 前記II)において、ムラミールジペプチド簡易体の固相または液相合成方法が、
1)固相合成方法
(1)まず、中間体Fmoc-D-iso-Gln-OHを液相合成し、
(2)その後、アミノ樹脂Rink-Amide AMを利用して固相担体とし、ポリペプチド固相合成方法を利用して順にFmoc-L-Lys(Boc)-COOH、Fmoc-D-iso-Gln-COOH、Fmoc-L-Ala-COOHと有機カルボン酸を樹脂に導入し、縮合反応が常規アミド縮合反応であり、毎回において過剰量の前記3種類のアミノ酸または有機カルボン酸の内の一つと、及び縮合剤であるHATU、HBTU、BOPまたはPyBOPの中に任意の一つとを加えることにより縮合反応が十分に行われるようにし、反応終了後、樹脂を十分に洗浄し、樹脂から切り出し及び産物粗品を精製するなどのステップを経てムラミールジペプチド簡易体を得、
2)液相合成方法
(1)まず、中間体Boc-D-Glu(Obzl)-NH2とBoc-Lys(Z)-NH2を合成し、
(2)その後、活性エステル法によりジペプチド断片Boc-Ala-D-Glu(OBzl)-NH2とトリペプチド断片R-Ala-D-Glu(OBzl)-NH2を合成し、臭化水素酸の酢酸溶液または他の酸性またはアルカリ性条件においてトリペプチド断片のBzl保護基を脱去した後、引き続き活性エステル法によりテトラペプチドR-Ala-D-iso-Gln-Lys(Z)-NH2を合成し、
(3)最後に、三フッ化硼素エーテラート、トリフルオロ酢酸とエチルメルカプタンの混合溶液(体積比9:9:2)を使ってZ保護基を脱去して産物粗品を得、精製した後にムラミールジペプチド簡易体を得る工程
を含むことを特徴とする、請求項7に記載の製造方法。 - 固相合成方法におけるアミノ酸Fmoc-L-Lys(Boc)-COOH、Fmoc-D-iso-Gln-COOH、Fmoc-L-Ala-COOHが、他の任意の天然及び非天然アミノ酸に取り替えることができることを特徴とする、請求項9に記載の製造方法。
- 前記III)において、ドセタキセルとムラミールジペプチド簡易体とによって形成される抱合体の液相合成方法が、
(1)まず、ドセタキセル2'-O-アルカンジカルボン酸モノエステルと、特定モル比(2:1-1:2)のHOSuとDICとをジメチルスルホキシドまたはN,N-ジメチルホルムアミド、またはN-メチルピロリドンなどの溶液の中に溶かし、-20℃-+50℃の温度範囲において1-10時間反応させ、
(2)その後、等モル比のムラミールジペプチド簡易体を前記ジメチルスルホキシド、またはN,N-ジメチルホルムアミド、またはN-メチルピロリドンなどの溶液中に加え、N-メチルモルホリンなどの弱アルカリ性試薬で反応系のpH値を6〜8となるように調整し、引き続き1-10時間反応させ、十分に反応されることによって抱合体が形成され、
(3)最後に、反応液の中に水、メタノール、エタノール、エチルエーテル、石油エーテル、エチルブチルエーテルの中で任意な一つを加えて固体を析出させ、濾過し、粗品を製造用HPLC法または再結晶法にて精製して目的産物を得る工程
を含むことを特徴とする、請求項7に記載の製造方法。
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