JP2023515034A - 標的送達及び活性化した免疫刺激性複合体の調製と使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、下記式(I)で示される構造を有し、目的の薬剤(例えば、抗癌剤)と連結することにより、該化合物の薬剤水溶性を高め、薬剤毒性を低減し、薬剤の効果を向上させ、及び/又は免疫細胞に対する選択性に言及したリンカーとして使用可能な化合物である。
MI-S-C-A (I)
本発明は、下記式(II)で示される化合物(複合体)又はその薬学的に許容される塩を提供する。
MI-S-C-A-D (II)
本発明の式(I)及び(II)の化合物の調製のための例示的な方法は、以下を含む:
ステップ1:トリペプチド-PABC又はテトラペプチドの調製:アミノ酸残基を結合し、単離してトリペプチド-PABC又はテトラペプチド、すなわちC-Aを得る;
ステップ2:MI-Sの調製:MI-Sグループに適した化合物を選択して縮合又は環化を行って一端にカルボキシル基を有するMI-Sを得る;
ステップ3:MI-S-C-Aの調製:ステップ1で得られたC-Aとステップ2で得られたMI-Sをアミノ基とカルボキシル基で結合して中間体(MI-S-C-A)を得る;
ステップ4:ステップ3で得られた化合物MI-S-C-AのA末端のカルボキシル又はヒドロキシル活性化生成物を任意薬剤のアミノ基と共有結合させて、標的送達及び活性化した免疫刺激性ドキソルビシン複合体を形成させる。
本発明は、式(II)に記載の本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の本発明の白金誘導体もしくはその薬学的に許容される塩、又はアルブミンに共有結合した式(II)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、又はアルブミンに共有結合したEMC-AANL-DOXもしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物から構成されている。
腫瘍から分泌されるサイトカインは、単球を腫瘍関連マクロファージ(TAM)に変換させ、強い免疫抑制を刺激し、腫瘍細胞の浸潤と転移に直接的に寄与する。腫瘍関連マクロファージ(M2型)と単球や炎症性マクロファージ(M1型)を区別する確認マーカーは、アスパラギニルエンドペプチダーゼの発現である。本発明の化合物は、アスパラギン酸ペプチド鎖エンドヌクレアーゼの存在下で放出するために活性化することができる。アスパラギニルエンドペプチダーゼによる特異的に活性化した複合体の異なる部分は、ターゲティング、活性化、安定化、毒性及び有効性の面で最終的な薬物に大きな影響を与えるため、本発明のアスパラギニルエンドペプチダーゼによる特異的に活性化した複合体の使用は、連結される薬物の毒性を有効に低減し、最終薬物が新しいターゲティング、活性化及び代謝特性を担うことができ、腫瘍に対する治療の効果を高め、完全に新しい構造と機能を生み出す新しい腫瘍適応及び抗腫瘍転移を生成することができる。
いくつかの実施形態では、本発明はまた、肝細胞癌の治療のための薬剤の調製における、以下の式で示される構造を有するEMC-AANL-DOX化合物又はそのアルブミンに結合した薬剤の使用も提供する。
QHL-095-DOXの合成を以下に示す。
乾燥した清潔な2L反応フラスコにTHF500mlを加え、Fmoc-Asn(Trt)-OH80gを秤量し、フラスコに加え、撹拌溶解し、DEPBT46.6gを加え、室温で15分撹拌、PABC16gを加え、室温で30分反応し、DIPEA45mlを加えて窒素置換により保護、室温で3時間反応し、TLCにより反応終了を監視する(Fmoc-Asn(Trt)-OHは完全に反応した)。
2L片口反応フラスコに前工程で得た類白色固体のTHF500mlを順に加え、撹拌溶解し、氷塩浴で0~5℃に冷却し、ピペリジン100mlを滴下し、滴下終了後徐々に室温に戻し、1時間反応を行い、TLCによりモニターした。減圧蒸発で溶剤を除去し、少量のDMFを加えて溶解し、撹拌中に2Lの水を滴下し、機械的に30min撹拌し、抽出ろ過し、重複して2~3回水洗し、抽出ろ過し、ろ過ケーキにメチルtert-ブチルエーテル800mlを加え、30min撹拌し、抽出ろ過し、ろ過ケーキにPEを加える:EA=10:1で2回洗い、抽出ろ過し、ろ過ケーキを収集し、真空乾燥した後、類白色固体80gを得て、純度は70%である。
乾燥した清潔な250ml片口反応フラスコに、順次にnuTHF50ml、Boc-Ala-Ala-OH5.04g、DEPBT3.89gを加え、室温で10分反応させ、窒素置換で保護し、NH2H2H2-Asn(Trt)-PABC2.6gを加え、室温で15分反応させ、窒素で保護しながらDIPEA3.5mlを滴下して加える。室温で3時間反応させ、減圧蒸発で溶媒を除去し、水を加えて2~3回叩解し、抽出、ろ過して、薄黄色の固体3.7gを得る。さらに、カラム精製により生成物2.0gを得た(純度94.8%、収率26.6%)。
250ml片口反応フラスコに中間体3 1.8gを入れ、TFA28.5mlを加え、水1.5mlを滴下し、室温で30分間反応させ、TLCで反応をモニターし、減圧下で溶媒を蒸発。メチルtert-ブチルエーテルを加えて叩解し、抽出、ろ過して固体を得た。ジオキサン:水=1:1液を加えて溶解し、1N水酸化ナトリウムでpH13に調整し、室温で40分間撹拌した後、水酸化ナトリウムで溶解させたものを加える。溶媒を減圧蒸発で除去し、シリカゲルを加えてカラムに通し、生成物450mgを収率47.5%で得た。
MI-S1(338mg、2mmol)とDEPBT(717.6mg、2.4mmol)を100ml片口フラスコに加え、DMF(15ml)を加えて溶解させ、窒素置換で保護し、室温で15分反応させ、R3-b(819mg、2mmol)を加えて溶解させ、室温で15分反応させ、DIPEAを滴下して加えた。137μl、窒素置換で保護しながら、室温で3時間反応させた。R3-aの反応をTLCでモニターし、減圧蒸留で溶媒を除去し、粗生成物をメタノールに溶解して逆相高圧カラムに通し、R3-1の中間体を得た(720mg、収率:64.3%)。
上記の工程で得られた中間体(720mg、1.28mmol)を100ml片口フラスコに加え、ジクロロメタン15mlで溶解し、TFA5ml、水0.25mlを滴下し、室温で30分反応させ、TLCで応終了までモニターした。減圧蒸発で溶剤を除去し、メチルtert-ブチルエーテルを加えて叩解し、抽出ろ過し、固体、シリカゲルを加えて逆相カラムに通して、生成物242mgを得た。収率は37.5%であった。
中間体4(150mg、0.395mmol)及びEMC-6Peg-COOH(239mg、0.474mmol)を100ml片口フラスコに加え、窒素置換で保護しながらDMF(15ml)を加えて溶解し、室温で15分反応させた後、DIPEA137μlを窒素置換で保護しながら滴下し、室温で3時間反応を行い、TLCにより反応をモニターした。中間体4を反応させ、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、粗生成物をメタノールに溶解し、逆相高圧カラムに通し、中間体5を得た(95mg、収率:21%)。
順次に100mlの片口反応フラスコに、DMF25ml、中間体5(300mg、0.346mmol)、Bis-PNP(316mg、1.04mmol)を加え、窒素置換で保護しながら、室温で15分反応させた後、DIPEA258μlを滴下し、窒素置換で保護しながら、室温で3時間反応させた。原料が7%残るようにと、HPLCでモニターし、そのタイミングで反応を終了させ、減圧蒸発で溶媒を除去し、カラム精製により、生成物150mgを、収率42%で得た。
100mLの反応フラスコに塩酸ドキソルビシン84mg(1.0eq、0.145mmol)、中間体6、150mg(1.0eq、0.145mmol)を加え、窒素保護下で室温で15分反応させた後、DIPEA75μlを滴下し、室温で4時間反応させ、減圧蒸発で溶媒を除去し、粗生成物をメタノールに溶かして逆相高圧カラムに通して、QHL-095-DOX(49mg赤固体、収率23.8%)を得た。
乾燥した清潔な2L反応フラスコにTHF500mlを加え、Fmoc-Asn(Trt)-OH80gを秤量し、フラスコに加え、撹拌溶解し、DEPBT46.6gを加え、室温で15分撹拌、PABC16gを加え、室温で30分反応し、DIPEA45mlを加えて窒素置換により保護、室温で3時間反応し、TLCにより反応終了を監視する(Fmoc-Asn(Trt)-OHは完全に反応した)。
2L片口反応フラスコに前工程で得た類白色固体のTHF500mlを順に加え、撹拌溶解し、氷塩浴で0~5℃に冷却し、ピペリジン100mlを滴下し、滴下終了後徐々に室温に戻し、1時間反応を行い、TLCによりモニターした。減圧蒸発で溶剤を除去し、少量のDMFを加えて溶解し、撹拌中の2Lの水に滴下し、機械的に30min撹拌し、抽出ろ過し、重複して水で2~3回洗い、抽出ろ過し、ろ過ケーキにメチルtert-ブチルエーテル800mlを加え、30min撹拌し、抽出ろ過し、ろ過ケーキにPEを加える:EA=10:1で2回洗い、抽出ろ過し、ろ過ケーキを収集し、真空乾燥した後、白色固体80gを得て、純度は70%である。
乾燥した清潔な250ml片口反応フラスコに、順次にnuTHF50ml、Boc-Ala-Ala-OH5.04g、DEPBT3.89gを加え、室温で10分反応させ、窒素置換で保護し、NH2H2H2-Asn(Trt)-PABC2.6gを加え、室温で15分反応させ、窒素で保護しながらDIPEA3.5mlを滴下して加える。室温で3時間反応させ、減圧蒸発で溶媒を除去し、水を加えて2~3回叩解し、抽出、ろ過して、薄黄色の固体3.7gを得る。さらに、カラム精製により生成物2.0gを得た(純度94.8%、収率26.6%)。
250ml片口反応フラスコに中間体3 1.8gを入れ、TFA28.5mlを加え、水1.5mlを滴下し、室温で30分間反応させ、TLCで反応をモニターし、減圧下で溶媒を蒸発。メチルtert-ブチルエーテルを加えて叩解し、抽出、ろ過して固体を得た。ジオキサン:水=1:1液を加えて溶解し、1N水酸化ナトリウムでpH13に調整し、室温で40分間撹拌した後、水酸化ナトリウムで溶解させたものを加える。溶媒を減圧蒸発で除去し、シリカゲルを加えてカラムに通し、生成物450mgを収率47.5%で得た。
Fmoc-Glu(OAll)-COOH(1.554g、3.79mmol)を秤量し、DCMとTHFの混合溶液10mlを加えて溶解し、撹拌しながら、HOtBu2.72ml滴下して加える。N2置換で保護し、室温で16時間反応させ、TLCで反応をモニターした。減圧蒸発で溶剤を除去し、シリカゲルを加えてカラムに通し、生成物1.4gを、収率79.5%で得た。
乾燥した清潔な250ml片口反応フラスコに10mlのTHF、前段階で得た中間体5(1.4g、3mmol)を加え、撹拌溶解し、氷塩浴で0~5℃に冷却し、3mlピペリジンを滴下して加えた後、徐々に室温まで温め、2時間反応させ、TLCで反応をモニターした。減圧蒸発で溶剤を除去し、シリカゲルで精製して、生成物を含む溶離液を収集、真空減圧で一定重量まで乾燥し、生成物583mgを収率80%で得た。
乾燥した清潔な250ml片口反応フラスコに、順次にTHF15ml、中間体6 583mg、DEPBT 932.8mgを加え、室温で10分反応させ、マレイミドヘキサン酸506.4mgを加え、窒素置換で保護し、室温で15分反応させ、DIPEA1.3mlを滴下して加え、窒素置換で保護しながら、室温で3時間反応させ、減圧蒸発で溶剤を除去し、水を加えて2~3回に叩解し、抽出、ろ過して、薄黄色の固体800mgを得る。さらに、カラム精製により生成物628mgを得た(純度94.8%で、収率59.9%)。
乾燥した清潔な100ml片口反応フラスコに、順次にジクロロメタン10ml、中間体7 872mgを加え、均一に撹拌した後、TFA 3mlを滴下して加え、室温で2時間反応させ、TLCで反応終了までモニターした。真空減圧蒸発で溶剤を除去し、メチルtert-ブチルエーテルを加えて叩解し、抽出、ろ過し、固体を得る。シリカゲルを加えて精製し、生成物を含む溶離液を収集し、恒量まで真空減圧で乾燥させ、生成物459mgを、収率60.3%で得た。
乾燥した清潔な250ml片口反応フラスコに、順次にTHF15ml、中間体8 459mg、DEPBT 434mgを加え、室温で10分反応させ、中間体4 457.8mgを加え、窒素置換で保護し、さらに室温で15分反応させ、DIPEA 627mlを滴下して加えた後、窒素置換で保護しながら、室温で3時間反応させ、減圧蒸発で溶剤を除去し、水を加えて2~3回叩解し、抽出、ろ過して、薄黄色の固体750mgを得る。カラム精製により、生成物655mgを、収率63.2%で得た。
順次に100mlの片口反応フラスコに、DMF25ml、中間体9(655mg、0.88mmol)、Bis-PNP(804mg、2.64mmol)を加え、窒素置換で保護しながら、室温で15分反応させた後、DIPEA258μlを滴下し、窒素置換で保護しながら、室温で3時間反応させた。原料が7%残るようにと、HPLCでモニターし、そのタイミングで反応を終了させ、減圧蒸発で溶媒を除去し、カラム精製により、生成物335mgを、収率42%で得た。
100mL反応フラスコにドキソルビシン塩酸塩214.3mg(1.0eq,0.369mmol)と中間体10 335mg(1.0eq,、0.369mmol)を加え、窒素保護下で室温で15分間反応させた。190μlのDIPEAを滴下して加え、室温で4時間反応を行い、減圧蒸発で溶剤を除去し、粗生成物をメタノールに溶かして逆相高圧カラムに通して中間体11を得た(115mg赤色固体、収率:23.8%)。
100mL片口反応フラスコにTHF15ml、中間体11(115mg、0.0877mmol)、トリ-n-ブチル錫水素(76mg、0.2631mmol)を順に加え、反応液を窒素で飽和させた。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14.2mg、0.012mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。変換が完了するまで、混合物をTLCでモニターした。その後、フラスコ内容物を珪藻土でろ過し、残渣をTHFで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムで精製し、目的化合物100mg(収率:90%)を得た。
100ml三口フラスコに原料300mgを加え、15mlのTHF/ETOH(4:1)で溶解し、氷塩浴で-5℃~0℃に冷却し、撹拌下、温度制御したフラスコにLiOH(5ml)水溶液210mgを滴下し、滴下後1時間自然加温、反応液をHPLCに送り原料を完全に反応し、温度制御-5℃~0℃、反応液pHを1mol/LHClで3-4に調整した。反応液のpHを3-4に調整し、温度25-30℃で溶媒を除去し、直接次の工程で使用する中間体1粗生成物を得る。
中間体1に1mol/Lジオキサン塩酸塩溶液15mlを加え、室温で1時間撹拌し、反応液をHPLCに送り、中間体1の反応を完了し、温度25-30℃で溶媒を除去し、中間体2の粗生成物を得て、次のステップに進む。
100ml三口フラスコに中間体2粗生成物を入れ、ジオキサン20mlを加え、氷塩浴で-5~0℃に冷却し、159mg炭酸ナトリウム水溶液(pH約8)を窒素で保護して温度制御しながらフラスコに滴下し、311mgFmoc-Cl溶液のジオキサン滴下後1時間自然に温め、HPLCで検出した。中間体2が完全に反応し、溶剤を除去して、シリカゲルを加えて逆相中圧カラムに通し中間体3 107mgを得た。
50ml片口フラスコに中間体3 107mgを加え、メタノール15mlで溶解し、液体窒素で-20℃まで冷却し、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド(25%メタノール溶液)302ulをフラスコに滴下後、自然に1時間温め、この反応溶液を予備溶液1とする。
中間体4 5mgを10ml片口フラスコに入れ、2mlMeOH/ACN(1:1)を加えて撹拌溶解し、室温で反応液に2ulDBUを滴下し、窒素で30分保護し、HPLCで検出を行った。中間体4が完全に反応し、反応液を6mlメチルtert-ブチルエーテルに滴下し、類白色の固体を沈殿させ、遠心分離して上澄み液を取り除き、固体を水/tert-ブチルアルコールで溶解し、カラムに通して、N-CBP1.8mgを得た。
100ml三口フラスコに原料500mgを入れ、DCM10mlを加えて溶解し、-5℃~0℃に冷却し、撹拌下TFA5mlを滴下し、1時間反応後、HPLCで原料の完全反応をモニターし、反応液の溶媒を除去し、残った油状物質が中間体1である。
中間体1と原料Fmoc-AAN-PABC-PNP1.15gを100ml片口フラスコに加え、DMF20mlで溶解し、窒素で保護し、10分間撹拌下で活性化した後、0.87mlDIPEAを反応フラスコに滴下して加え、0.5時間反応させ、HPLCで検出を行った。反応液からDMFを除去し、粗生成物を水/DMFで溶解して高圧逆相カラムに通し、中間体2 975mgを、収率:78.6%で得た。
250ml三口フラスコに中間体2 400mgを加え、35mlのTHF/ETOH(4:1)を加えて溶解し、氷塩浴で-5℃~0℃に冷却し、温度-5℃~0℃に制御し、LiOH水溶液202mgを滴下後、3時間温度制御反応し、HPLCに送ってモニタリングし、中間体2は完全に反応し、温度-5℃~0℃、反応液pH6~7を1mol/Lで制御する。反応液を1mol/LHCLでpH6-7に調整し、25℃-30℃で溶媒を除去した。粗生成物をメチルtert-ブチルエーテルで2回叩解し、固体をメタノール/水に溶解して高圧逆相カラムに通し、中間体3 230mgを収率86.7%で得た。
中間体3 235mgとEMC-OSU222mgを100ml片口フラスコに加え、DMF30mlを加えて撹拌溶解し、50℃に加熱して一晩(通常16時間)窒素置換し、HPLCに送って検出し、中間体3の反応を完了し、DMFを除去して粗生成物をメタノール/水で溶解し、高圧逆相カラムに通して中間体4 200mgを収率53.6%で得た。
100ml片口フラスコに中間体4 200mgを加え、メタノール20mlで溶解し、液体窒素で-20℃まで冷却し、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド(25%メタノール溶液)279ulをフラスコに滴下後、自然に1時間温め、この反応溶液を予備溶液1とする。
100ml三口フラスコに原料500mgを入れ、DCM10mlを加えて溶解し、-5℃~0℃に冷却し、撹拌下TFA5mlを滴下し、1時間反応後、HPLCで原料の完全反応をモニターし、反応液の溶媒を除去し、残った油状物質が中間体1である。
中間体1と1.15g原料Fmoc-AAN-PABC-PNPを100ml片口フラスコに加え、20mlDMFで溶解し、窒素で保護し、撹拌しながら10min活性化させ、反応フラスコに0.87mlDIPEAを滴下し、0.5h反応させ、HPLCで検出し、原料Fmoc-AAN-PABC-PNPが完全に反応し、反応液中のDMFを除去し、粗生成物を水/DMFで溶解した後、過高圧逆相カラムに通して、中間体2 975mgを収率78.6%で得た。
250ml三口フラスコに中間体2 400mgを加え、35mlのTHF/ETOH(4:1)を加えて溶解し、氷塩浴で-5℃~0℃に冷却し、温度-5℃~0℃に制御し、LiOH水溶液202mgを滴下後、3時間温度制御反応し、HPLCに送ってモニタリングし、中間体2は完全に反応し、温度-5℃~0℃、反応液pH6~7を1mol/Lで制御する。反応液を1mol/LHCLでpH6-7に調整し、25℃-30℃で溶媒を除去した。粗生成物をメチルtert-ブチルエーテルで2回叩解し、固体をメタノール/水に溶解して高圧逆相カラムに通し、中間体3 235mgを収率88.6%で得た。
89mgEMC-2Peg-OHを100ml片口フラスコに加え、DMFを溶解し、97mgDEPBTを加え、室温で1時間撹拌して活性化した後、95ulDEPBTをフラスコに滴下し、1時間撹拌を続けた後、150mg中間体3のDMF溶液を滴下し、滴下後室温で撹拌しHPLCにより検出を行った。反応後、DMFをスピンオフし、粗生成物を水/メタノールに溶解して高圧逆相カラムに通したところ、88mgの生成物を収率37.6%で得た。
50ml片口フラスコに中間体4 88mgを加え、メタノール10mlで溶解し、液体窒素で-20℃まで冷却し、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド(25%メタノール溶液)106ulをフラスコに滴下後、自然に1時間温め、この反応溶液を予備溶液1とする。
100ml三口フラスコに原料500mgを入れ、DCM10mlを加えて溶解し、-5℃~0℃に冷却し、撹拌下TFA5mlを滴下し、1時間反応後、HPLCで原料の完全反応をモニターし、反応液の溶媒を除去し、残った油状物質が中間体1である。
中間体1と原料Fmoc-AAN-PABC-PNP1.15gを100ml片口フラスコに加え、20mlDMFで溶解し、窒素で保護し、10分間撹拌下で活性化した後、0.87mlDIPEAを反応容器に滴下して0.5時間反応し、HPLCで検出を行った,原料Fmoc-AN-PABC-PNP反応は終了し、反応液からDMFを除去し、粗生成物を水/DMFで溶解して高圧逆相カラムに通し、中間体2 975mgを収率78.6%で得た。
250ml三口フラスコに中間体2 400mgを加え、35mlのTHF/ETOH(4:1)を加えて溶解し、氷塩浴で-5℃~0℃に冷却し、温度-5℃~0℃に制御し、LiOH水溶液202mgを滴下後、3時間温度制御反応し、HPLCに送ってモニタリングし、中間体2は完全に反応し、温度-5℃~0℃、反応液pH6~7を1mol/Lで制御する。反応液を1mol/LHCLでpH6-7に調整し、25℃-30℃で溶媒を除去した。粗生成物をメチルtert-ブチルエーテルで2回叩解し、固体をメタノール/水に溶解して高圧逆相カラムに通し、中間体3 235mgを収率88.6%で得た。
中間体3 180mgとEMC-6Peg-OSU240mgを100ml片口フラスコに入れ、DMF20mlを加えて撹拌溶解し、50℃に加熱して窒素で一晩(通常16時間)保護し、HPLCで検出を行った。中間体3が完全に反応し、DMFを除去し、メタノール/水で粗生成物を溶解し、高圧逆相カラムに通して、中間体4 234mgを収率69.2%で得た.
100ml片口フラスコに中間体4 234mgを加え、メタノール15mlで溶解し、液体窒素で-20℃まで冷却し、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド(25%メタノール溶液)234ulをフラスコに滴下後、自然に1時間温め、この反応溶液を予備溶液1とする。
QHL-006のMI-Sグループについては、以下に合成経路を示す。
乾燥した清潔な100ml片口反応フラスコに無水マレイン酸(245mg、2.5mmol)を秤量し、ジクロロメタン10mlを加えて撹拌して溶解し、NH2H2H2-3Peg-COOtBu(624mg、2.25mmol)を秤量、室温で6時間反応し、LC-MSにて無水マレイン酸反応完了をモニター、反応液をスピンドライ、シリカゲルを加えてカラムに通して、MI-S中間体-1(456mg、収率48.6%)を得た。
100ml片口反応フラスコに上記手順で得たMI-S中間体-1 456mgを加え、無水酢酸10mlを加えて撹拌溶解し、NaOAC(98.7mg、1.216mmol)を秤量して一括でゆっくり加え、オイルバスで110℃に昇温して3時間反応し、LC-MSでMI-S中間体-1の反応をモニターして室温まで冷却し、反応溶液をスピンドライ後、カラム精製を行った。反応液を室温まで冷却し、スピンオフした後、カラムで精製し、MI-S中間体-2(312、収率70%)を得た。
前工程で得られたMI-S中間体-2(312mg、0.87mmol)を100mlの片口反応フラスコに加え、ジクロロメタン10mlを加えて溶解し、TFA2mlを滴加し、0.15mlの水を滴加し、室温で30min反応させ、TLCで反応をモニターした。減圧蒸発で溶剤を除去し、メチルtert-ブチルエーテルを加えて叩解し、抽出ろ過し、固体、シリカゲルを加えて逆相カラムに通して、生成物196mgを得る。収率は75%であった。
N-ベンジルオキシカルボニル-L-アラニン(100g、0.45mol)を乾燥したN,N-ジメチルホルムアミド(3L)に溶解し、撹拌しながら1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(72.6g、0.54mol)と1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(103.3g、0.54mol)を加え、撹拌反応1時間後、氷浴で0°Cまで下にL-アラニンメチルエステル(46.2g、0.45mol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(173.8g、1.34mol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1L)溶液を滴下し、滴下完了後、室温で10時間撹拌し、減圧蒸発溶剤を除去し、粗生成物をジクロロメタン(2L)に溶解し、順次に飽和塩化アンモニウム溶液、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発溶剤を除去した後、粗生成物を酢酸エチル/石油エーテルで再結晶してから中間体1(101g白色固体、収率:73.1%)を得る。
中間体1(100g、0.34mol)をテトラヒドロフラン(2L)と水(1L)の混合溶液に溶解し、0℃に冷却して1mol/L水酸化リチウム溶液(400mL)を滴下し、10時間撹拌し、濃塩酸でpH<6まで滴下中和し、減圧下で蒸発してテトラヒドロフランを除き、残りの水相はジクロロメタン(1L×3)で抽出し、有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、中間体2(88g白色固体、収率:92.2%)を得た。
三頚(三つ首)フラスコの中にL-ロイシンtert-ブチルエステル(22.4g、0.1mol)、N-Fmoc-N’-トリフェニルメチルアスパラギン酸(59.6g、0.1mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1000mL)の中に溶解し、撹拌しながら1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(14.85g、0.11mol)と1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(23g、0.12mol)を加え、0°Cで氷浴した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(25.8g、0.2mol)を加え、10時間撹拌した後、減圧蒸発で溶剤を除去し、粗生成物はクロロホルム(1000ml)に溶解し、順次に飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧蒸発で溶剤を除去して得た粗生成物は再結晶(体積比で計算すると、ジクロロメタン:酢酸エチル=1:1)によって純化した後、中間体3(42.4g白色固体、収率:55.4%)を得た。
中間体3(7.65g、0.01mol)をジクロロメタン(100mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)の混合溶液に溶かし、ピペリジン(40ml)を加え、室温で5時間撹拌した後、溶媒を減圧で蒸発させ、その後、真空オーブンで高真空乾燥させて少量のピペリジンを除去し、中間体4を得て薄黄色の固体とし、精製することなく次のステップに用いる。
前工程で得られた中間体4の粗生成物をN,N-ジメチルホルムアミド(200mL)に溶解し、中間体2(2.94g、0.012mol)、ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphate(HBTU)(6.07g、0.016mol)を加え、氷浴後、N,N-disopropylethylamine(2.6g、0.02mol)を0℃まで添加することにより行った。残渣をクロロホルム(100ml)に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して蒸発させ、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、中間体5(3.1g白色固体、2段階での総収率:37.8%)を得た。
Cbz-AAN(trt)-L-Otbu(3.00g、3.65mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(0.3g)を加え、水素ガスを入れ、常温常圧で4時間撹拌反応し、パラジウム炭素をろ過して除去し、メタノールで洗浄し、ろ液と洗液を合わせ、減圧蒸発で溶剤を除去して、中間体6(2.38g白色固体、収率:95.2%)を得た。
中間体6(2.38g、3.4mmol)とEMC-6Peg-OSu(2.4g、4.08mmol)を250ml片口フラスコに加え、DMF(30ml)で溶解し、50℃に加熱して6時間反応した。減圧下で蒸留して溶媒を留去し、粗生成物をメタノールに溶解して逆相高圧カラムに通し、中間体7(2.5g、収率:63.2%)を得た。
中間体7(1.00g、0.852mmol)をDCM(20mL)に溶かし、(10ml)を室温で滴下し、反応液を2時間撹拌し、HPLCに送ってモニターし、中間体1を完全に反応させ、減圧下で蒸留して溶剤を留去し、メチルtert-ブチルエーテルで粗生成物を2回洗浄後、固体はメタノールに溶かし、逆相高圧カラムに通して、中間体8(721mg白色固体、収率:96.8%)を得た。
100mLの反応フラスコに、ドキソルビシン塩酸塩63mg(1.0eq)、中間体895mg(1eq)、DEPBT39mg(1.2eq)及びDMF10mLを加え、窒素保護下でDIPEA60ul(3eq)を反応混合物に加え、室温で4時間反応させた。減圧下で溶剤を蒸発させて粗生成物をメタノールに溶かし、逆相粗生成物をメタノールに溶解し、逆相カラムに通してQHL-096-DOX(52mg赤色固体、収率:34.2%)を得た。
中間体6(1.00g、1.46mmol)をDCM(20mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(10ml)を室温で滴下し、反応液を2時間撹拌し、HPLCでモニターした。中間体1が完全に反応し、減圧蒸留で溶剤を除去し、粗生成物をメチルtert-ブチルエーテルで2回洗浄し、固体をメタノールに溶解し逆相高圧カラムに通して、中間体7(546mg白色固体、収率:96.8%)を得た。
QHL-117の合成経路は以下の通りである。
N-ベンジルオキシカルボニル-L-アラニン(100g、0.45mol)を乾燥したN,N-ジメチルホルムアミド(3L)に溶解し、撹拌しながら1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(72.6g、0.54mol)と1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(103.3g、0.54mol)を加え、撹拌反応1時間後、氷浴で0°Cまで下にL-アラニンメチルエステル(46.2g、0.45mol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(173.8g、1.34mol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1L)溶液を滴下し、滴下完了後、室温で10時間撹拌し、減圧蒸発溶剤を除去し、粗生成物をジクロロメタン(2L)に溶解し、順次に飽和塩化アンモニウム溶液、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発溶剤を除去した後、粗生成物を酢酸エチル/石油エーテルで再結晶してから中間体1(101g白色固体、収率:73.1%)を得る。
中間体1(100g、0.34mol)をテトラヒドロフラン(2L)と水(1L)の混合溶液に溶解し、0℃に冷却して1mol/L水酸化リチウム溶液(400mL)を滴下し、10時間撹拌し、濃塩酸でpH<6まで滴下中和し、減圧下で蒸発してテトラヒドロフランを除き、残りの水相はジクロロメタン(1L×3)で抽出し、有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、中間体2(88g白色固体、収率:92.2%)を得た。
三頚(三つ首)フラスコの中にL-ロイシンtert-ブチルエステル(22.4g、0.1mol)、N-Fmoc-N’-トリフェニルメチルアスパラギン酸(59.6g、0.1mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1000mL)の中に溶解し、撹拌しながら1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(14.85g、0.11mol)と1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(23g、0.12mol)を加え、0°Cで氷浴した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(25.8g、0.2mol)を加え、10時間撹拌した後、減圧蒸発で溶剤を除去し、粗生成物はクロロホルム(1000ml)に溶解し、順次に飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧蒸発で溶剤を除去して得た粗生成物は再結晶(体積比で計算すると、ジクロロメタン:酢酸エチル=1:1)によって純化した後、中間体3(42.4g白色固体、収率:55.4%)を得た。
中間体3(7.65g、0.01mol)をジクロロメタン(100mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)の混合溶液に溶かし、ピペリジン(40ml)を加え、室温で5時間撹拌した後、溶媒を減圧で蒸発させ、その後、真空オーブンで高真空乾燥させて少量のピペリジンを除去し、中間体4を得て薄黄色の固体とし、精製することなく次のステップに用いる。
前記工程で得た中間体4粗生成物をN,N-ジメチルホルムアミド(200mL)に溶解し、中間体2(2.94g、0.012mol)、ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウレタンヘキサフルオロホスファート(HBTU)(6.07g、0.016mol)を加え、0°Cまで氷浴した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.6g、0.02mol)を加え、室温で一晩撹拌し、減圧蒸発で溶剤を除去し、残存物をクロロホルム(100ml)に溶解し、順次に飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、溶剤を蒸発し、得た粗生成物をシリカゲルをカラムで層析して、中間体5(3.1g白色固体、二段階総収率:37.8%)を得た。
Cbz-AAN(trt)-L-Otbu(3.00g、3.65mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(0.3g)を加え、水素ガスを入れ、常温常圧で4時間撹拌反応し、パラジウム炭素をろ過して除去し、メタノールで洗浄し、ろ液と洗液を合わせ、減圧蒸発で溶剤を除去して、中間体6(2.38g白色固体、収率:95.2%)を得た。
乾燥した清潔な250ml片口反応フラスコに、順次にTHF15ml、中間体6(2.387g、3.4mmol)、DEPBT1.35gを加えて、室温で10分反応させ、EMC-Glu(OAll)-COOH(1.3g、3.4mmol)を加え、窒素置換で保護して、室温で15分反応させ、DIPEA1.8mlを滴下して加えた後、窒素置換で保護しながら、室温で3時間反応させ、減圧蒸発で溶剤を除去し、水を加えて2~3回に叩解し、抽出、ろ過して、薄黄色の固体700mgを得る。カラム精製により、生成物2.2gを、収率63.2%で得た。
中間体7(1.53g、1.46mmol)をDCM(20mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(10ml)を室温で滴下し、反応液を2時間撹拌し、HPLCに送ってモニタリングしたところ、中間体1が完全に反応し、減圧蒸留で溶媒を除去し、粗生成物をメチルtert-ブチルエーテルで2回洗浄し、固体をメタノールで溶かし、逆相系高圧カラムに通すと中間体8(928mg白色固体、収率:84.8%)を得た。
100mL反応フラスコにドキソルビシン塩酸塩5 10.4mg(1.0eq,、0.88mmol)と中間体8 659mg(1.0eq,、0.88mmol)を加え、窒素保護下で室温で15分間反応させた。78μlのDIPEAを滴下して加えた。4時間で反応させ、減圧蒸発で溶剤を除去し、粗生成物をメタノールに溶かして逆相高圧カラムに通して中間体9を得た(258mg赤色固体、収率:23.8%)。
100mLの反応フラスコ15mlにTHF、中間体9(258mg、0.202mmol)、n-ブチル錫水素(175.7mg、0.606mmol)を順次加え、反応液を窒素で飽和させた後、反応液を捨てた。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(32.7mg、0.028mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。変換が完了するまで、混合物をTLCでモニターした。その後、フラスコ内容物を珪藻土でろ過し、残渣をTHFで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラム精製し、目的化合物224mg(収率:90%)を得た。
EMC-AANL-DOX、QHL-087-DOX及びQHL-087-N-CBPの製剤化(EMC-AANL-DOXはDMSOで、QHL-087-DOX及びQHL-087-N-CBPは滅菌水で溶解させたもの)。HSAは滅菌水に溶解した。化合物をHSAと3:1(4.8umol/mL、1.6umol/mL)の比率で混合し、37℃のウォーターバスで3時間反応させた。反応液を除去し、未結合化合物を加圧限外ろ過膜でろ過し、生理食塩水で3回希釈ろ過して半製品とした。ヒトアルブミン結合ドキソルビシン抗腫瘍薬の単離には、例えばDEAEイオン交換、ゲルろ過、ハイドロキシアパタイトクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー法が用いられる。半製品は速やかに小分けし、スピン凍結、凍結乾燥を行う。生成物の凍結乾燥工程は、機械の性能特性に応じて開発することができるが、生成物の調製と保存の品質が要求を満たすように保証される必要がある。実験では、レグビシンとHSAの結合を、異なる比率、異なる時間で比較した。その結果、EMC-AANL-DOX、QHL-087-DOX及びQHL-087-N-CBPは37℃の水浴中3:1でHSAと結合し、HSA結合率はそれぞれ62%、99.6%及び99.7%であった。
S-C-Aは、レグメインによって分解される天然ペプチド配列の接合と比較して、化学的に修飾された接合であり、高い活性化効率を示す。AANにCを選択した場合、異なるS-C-A関節と対照関節の活性化を活性化アッセイで評価する。S-C-Aアダクトを使用して溶解し、0.1mM/mlの濃度になるように10倍に希釈した。試料化合物を100μgの酸性化ヒト乳癌(MDA-MB435)腫瘍組織ホモジネート(pH6.0)に1mg/mlの濃度で37℃にて添加した。腫瘍組織のホモジネートから酵素を遊離させ、HPLCで検出することにより、腫瘍組織による接合部の活性化効率を比較することができる。その結果を表2-1、2-2、2-3、2-4に示す。
C3、QHL-087-DOX、QHL-090-DOX、QHL-093-DOX、QHL-094-DOX、QHL-093-DOX、QHL-096-DOX試料をそれぞれ10mg秤り、適量の水を加えて4umol/mLの試料原液とし、水を加えて下記表3の濃度に徐々に希釈した後、試料を測定した。濃度の異なる試料溶液を20ul測定し、80ulLegumainを加え、37℃水浴;2h水浴後取り出し、10ul注入しHPLCで検出;対応する各生成物の面積を読み取り、生成物の線形方程式に従って生成物の濃度を計算し、式に代入して対応のVを得た。
1.マウス脾臓細胞の単離
1) C57BL/6マウスの脾臓を採取し、40uMのふるい付きシャーレの上に置き(氷浴)、約10mLの生理食塩水を加え、滅菌済み注射器の芯で軽くすりつぶす。
2)50mL遠心管に粉砕した細胞懸濁液を移し、生理食塩水を約5mL加えて培養皿を洗浄し、50mL遠心管に移し、懸濁液を合体させる。
3)1000r/min遠心細胞懸濁液10min、上澄み液を捨て、適量の体積生理食塩水を再び懸濁し、3倍体積塩化アンモニウム赤血球溶解液を加え、均一化のためにブローを施した。氷上溶解の約10分後、生理食塩水10mLを加えて、溶解を終了させ、1000r/minで5分間遠心分離する。
4)遠心分離後、上澄み液を捨て、生理食塩水10mLを加えてよく吹き、1000r/minで5分間遠心分離し、この操作を1回繰り返した後、その後の培養には10%RMPI1640培地、その後のT細胞ソーティングには0.5%BSAに細胞を再懸濁させたものを用いる。
マウス脾臓細胞を上記のように単離し、1E8/mLに再懸濁し、100ulMiltenyibiotecCD8a(Ly-2)microBeadsを各1E8細胞に添加し、よく混合し、4℃で15分間遮光してインキュベートを行い、5-10倍量のPBSを加えて洗浄し、よく混合し、300gで5分遠心し、上澄み液除去し、繰り返し洗浄し、再懸濁した。細胞をカラム上で単離するために2E8/mLに再懸濁し、細胞懸濁液をマグネットプレート上のLSカラムに載せた(LSカラムは緩衝液(pH7.2PBS+0.5%BSA+2mMEDTA)で予め平衡化されていた)。細胞懸濁液がLSカラム内をゆっくりと流れ、CD8+T細胞がLSカラム内の磁性粒子に結合した後、3倍量の洗浄バッファーでLSカラムを洗浄し、洗浄後、マグネットプレート下からLSカラムを取り出し、15mLの遠心チューブに入れる。カラムを通過した全ての細胞を回収し、遠心分離して上澄み液を除去した後、緩衝液でもう一度洗浄し、適量の10%RMPI1640培地に再懸濁し、細胞を計数して保存した。
A.CD3/CD28磁気ビーズの洗浄:a.チューブ内の免疫磁気ビーズを振って懸濁させる(30秒以上ボルテックス、又は5分間傾けスピンを行う)。b.必要量の免疫磁気ビーズを1.5mlチューブに取り出し、1mlの血清入り1640を加えてよく混ぜ、30秒以上ボルテックスするか、5分以上ローリングしておく。
C57BL/6マウス2匹を無菌状態で両大腿骨と脛骨を摘出し、超清浄台上で骨端を切り開き、骨髄腔を無血清MEM培養液5mLで4回繰り返し穏やかに洗浄し、すべての細胞懸濁液を採取した。1000r/minで10分間遠心分離し、上澄み液を捨てて細胞沈殿物を得た後、適当量の無血清MEM培地を再懸濁、ブローとホモジナイズを繰り返した後、40uMのフィルターでろ過し、3倍量の赤血球溶解液を加え、氷上で10分間溶解した;1000r/minで5分間遠心分離し、上澄みを捨てて細胞沈殿物を得、無血清MEM培地で2回洗浄して細胞沈殿物を回収した。細胞は、10%体積分画のFBS、1%PSを含む適切な量のMEM完全培養液に再懸濁し、その後の分化を待って細胞を計数した;96ウェル細胞培養プレートに20,000個/ウェルを100uL接種し、M2マクロファージ分化のために100ng M-CSFを添加、37℃、5%CO2体積分率インキュベーターで7日間培養して分化を誘導、細胞形態を観察した。誘導された細胞の形態は、図4を参照してM2マクロファージと確認され、M2マクロファージは単球、DC、GM-マクロファージと異なることがわかる。
実施例13の細胞を計数し、培養液で細胞濃度を調整し、96ウェル培養プレートに、CD8+T細胞は100,000個/ウェル、M2マクロファージは20,000個/ウェルの濃度となるように1ウェルあたり100μlの細胞懸濁液を接種した。96ウェル培養プレートを37℃、CO2(5%)インキュベーターで一晩24時間インキュベートした。24時間後、96ウェル培養プレートに異なる濃度の薬剤を含む細胞培養液100ulを加え、薬剤を含まず、対応する薬剤溶媒(0.1%DMSO)のみのコントロールウェルと、培地のみで細胞を含まないゼロ化ウェル(Blank)を設定した。各グループに3つの平行なウェルを設定し、その後、プレートをCO2(5%)インキュベーター内で37℃、48時間インキュベートした。48時間後、20μlのMTT(濃度5mg/ml)を各ウェルに加え、4時間インキュベーションを続けた。その後、培養液を静かに吸引し、溶媒として150μlDMSOを各ウェルに加え、溶解させた。溶解後、酵素マーカーを用いて490nmの吸光度を測定した。
実施例14の方法に従って、いくつかの化合物のM2マクロファージ阻害の細胞毒性スクリーニングアッセイを実施した。各薬剤について3ウェルを試験し、各ウェルに以下の薬剤を10uM添加し、薬剤無添加群に対する阻害率を試験し、実験結果を表4に示す。
本発明の実施形態に従って調製した化合物を、上記で調製した化合物及び参照化合物C1、C2、C3及びC4から凍結乾燥(-70℃)させた。化合物を異なる濃度の水に溶解し、観察及びHPLC試験により水溶性を確認した(95%以上)。その結果を表4に示す。
目的:腫瘍治療中のマウスモデルにおいて、C3、QHL-085-DOX、QHL-087s-DOX、QHL-091-DOX、QHL-94-DOXの抗腫瘍効果を検討すること。
試験薬:C3、QHL-085-DOX、QHL-087-DOX、QHL-091-DOX、QHL-094-DOXを注射薬として用い、生理食塩水で試験に適した濃度に希釈して使用した。
1.動物:6-8週齢のヌードマウス、すべて雌。
1)HT1080細胞はATCCから購入し、ATCCが提供する説明書に従って同定した。細胞は10%ウシ胎児血清を含むDMEM培地で37℃、5%CO2で培養した。継代は3日おきに行い、15世代までの細胞を使用した。
QHL-085-DOX、QHL-087-DOX、QHL-091-DOX、QHL-094-DOXのC3、臨床応用による点滴静注用薬剤。C3、QHL-085-DOX、QHL-087-DOX、QHL-091-DOX及びQHL-094-DOXをそれぞれ低用量及び同用量の18umol/kgで投与した。対照群には生理食塩水が投与された。週1回、3週間投与した。
目的:上記化合物の腫瘍治療中のマウスモデルにおける抗腫瘍効果を検討する。
被験薬:C1、C2、C3、及び対応する化合物注射剤を試験用の生理食塩水で適切な濃度に希釈したもの。
1.動物:6-8週齢のヌードマウス(すべて雌)。
1)HT1080細胞はATCCから購入し、ATCCが提供する説明書に従って同定した。細胞は10%ウシ胎児血清を含むDMEM培地で37℃、5%CO2で培養した。継代は3日おきに行い、15世代までの細胞を使用した。
対応する化合物の臨床応用に応じた静脈内投与薬(IV)。表に示す化合物を低用量で投与し、36umol/kgの同用量で投与する。対照群には生理食塩水が投与された。週1回、3週間投与した。
実験の目的:肝腫瘍における活性化剤の組織分布の検討。
試験動物:6~8週齢のBALB/cマウス(すべて雌)。
1)CT26細胞はATCCから購入し、10%ウシ胎児血清を含むDMEM培地中、37℃、5%CO2で培養した。継代は3日おきに行い、15世代までの細胞を使用した。
試験目的:in situ移植されたCT26腫瘍に対するQHL-087-DOX、PD-1及びそれらの併用療法の有効性を検討すること。
被験薬:QHL-087-DOX18micromol/kg、マウスPD-1 5mg/kg。
動物:6-8週齢のBALB/cマウス、すべて雌。
試験目的:in situ肝癌に対するEMC-AANL-DOX、レンバチニブとPD‐1の相互併用療法の効果。
治験薬:EMC-AANL-DOX18μmol/kg、PD-1 5mg/kgをマウスで投与。
動物:6-8週齢のBALB/cマウス、すべて雌。
実験の目的:マウス腫瘍治療モデルにおける本発明のいくつかの化合物の抗腫瘍効果を研究すること。
被験薬:表中の対応する化合物の注射剤と対照の注射剤を、試験時に生理食塩水で適当な濃度に希釈したもの。
1.試験動物:6~8週齢のヌードマウス(すべて雌)。
1)ヒト肝細胞癌HepG2細胞はATCCから購入し、ATCCが提供する説明書に従って同定した。細胞は10%ウシ胎児血清を含むDMEM培地で37℃、5%CO2で培養した。継代は3日おきに行い、15世代までの細胞を使用した。
対応する化合物の臨床応用に応じた静脈内投与薬(IV)。化合物及び対照薬は54umol/kgの用量で投与され、DOXは毒性の制限により18umol/kgの用量でのみ利用可能であった。対照群には生理食塩水が投与された。週1回、4週間投与した。
試験の目的:CT26腫瘍モデルを用いた免疫療法において、上記化合物の抗腫瘍効果を検討する。
被験薬:QHL-096-DOX、QHL-087-DOX、QHL-090-DOX、QHL-093-DOX、QHL-117-DOX及びコントロール、用量36umol/k、マウスPD-1抗体、5mg/kg。
試験動物:6~8週齢のBALB/cマウス(すべて雌)。
1)CT26細胞はATCCから購入し、10%ウシ胎児血清を含むDMEM培地にて37℃、5%CO2で培養した。継代は3日おきに行い、15世代までの細胞を使用した。
試験目的:マウスの様々な腫瘍モデルにおいて、QHL-087の抗腫瘍スペクトルを検討する。
試験薬:QHL-087-DOXを注射し、生理食塩水で試験に適した濃度に希釈した。
1.動物:6-8週齢のヌードマウス(すべて雌)。
1)対応する腫瘍細胞は、AmericanTypicalCultureCollection(ATCC)から購入し、ATCCが提供する仕様に従って同定した。細胞は10%ウシ胎児血清を含むDMEM培地にて37℃、5%CO2で培養した。細胞は3日ごとに継代し、15世代目以内の細胞を使用した。
本発明の本実施形態により調製された凍結乾燥EMC-AANL-DOX、HSA-EMC-AANL-DOX、HSA-QHL-087-DOX及びHSA-QHL-087-N-CBPを無菌室で分注し、注射用水で再溶解させた。HSA-EMC-AANL-DOX、HSA-QHL-087-DOX及びHSA-QHL-087-N-CBPは、表9に示すように、すべて完全に溶解することができた。
化合物EMC-AANL-DOX、HSA-EMC-AANL-DOX、QHL-087-DOX、HSA-QHL-087-DOX、QHL-087-N-CBP及びHSA-QHL-087-N-CBPを正確に計量して、無菌室で各5.0mgずつ分注、滅菌水0.5mlを加えて10mg/mlのマスターミックスを作るには、EMC-AANL-DOXの溶解に50%エタノールが必要であった。母液30ulを取り、異なるpH5.5の緩衝液570ulを加えて0.5mg/mlの試料溶液とする。清澄化後、25℃/37℃のウォーターバスで8H静置し、HPLCと電気泳動で相対的な0h含量を測定し、各化合物の安定性データを得た。その結果を表10に示す。
EMC-AANL-DOXは溶媒(注射用水50%+アルコール50%)を用いて溶解し、HSA-EMC-AANL-DOX、HSA-QHL-087-DOX及びHSA-QHL-087-N-CBPは注射用水を用いて均一に溶解し、水で10倍に希釈して1mg/mlとした。本発明の実験では、試料化合物1mg/mlを37℃で酸性化した腫瘍組織ホモジネート100μg(pH6.0)に加え、腫瘍組織ホモジネート中の酵素によりドキソルビシンを遊離させ、腫瘍組織における薬物活性化効率を、化合物の減少及びドキソルビシンの増加を検出できるHPLCにより比較した。EMC-AANL-DOX、HSA-EMC-AANL-DOX、HSA-QHL-087-DOX、HSA-QHL-087-N-CBP結合は、スクリーニングした化合物の中で最も活性化効率が高いことが判明した。その結果を表11に示す。
試験の目的:マウスを用いた静脈内MTD試験の測定により、本発明の薬物生物の急性毒性を把握すること。
試験薬:EMC-AANL-DOXは溶媒(注射用水50%、アルコール50%)に、HSA-EMC-AANL-DOX、QHL-087-DOX、HSA-QHL-087-DOX、QHL-087-N-CBP及びHSA-QHL-087-N-CBPは注射用水で溶解し、試験用の生理食塩水に適当量に薄めながら使用した。
動物:グレード1のBALB/Cマウス(上海スレイク実験動物有限責任会社より購入)、体重19~21g、すべて雌。
試験目的:EMC-AANL-DOX、HSA-QHL-087-DOXと抗PD-1抗体との併用療法の効果を比較検討する。
試験薬:HSA-EMC-AANL-DOX及びHSA-QHL-087-DOX、各18μmol/kg;マウスPD-1抗体、5mg/kg。
試験動物:6~8週齢のBALB/cマウス(すべて雌)。
分離培養した細胞を数え、培養液で細胞濃度を調整した。96ウェル培養プレートに、1ウェルあたり100μlの細胞懸濁液を、CD8+T細胞は100,000個/ウェル、CT26腫瘍細胞は20,000個/ウェルで植え付けた。96ウェル培養プレートを37℃、CO2(5%)インキュベーターで一晩24時間インキュベートした。24時間後、96ウェルプレートに異なる濃度の薬剤を含む細胞培養液100ulを加え、対照ウェル(0.1%DMSO)は薬剤を含まず対応する薬剤溶媒のみ、ゼロイングウェル(Blank)は培地のみで細胞を含まず設定した。各グループに3つの平行なウェルを設定し、その後、プレートをCO2(5%)インキュベーター内で37℃、48時間インキュベートした。48時間後、20μlのMTT(濃度5mg/ml)を各ウェルに加え、4時間インキュベーションを続けた。その後、培養液を静かに吸引し、溶媒として150μlDMSOを各ウェルに加え、溶解させた。溶解後、酵素マーカーを用いて490nmの吸光度を測定した。
試験目的:カルボプラチン、HSA-QHL-095-N-CBP、及び抗PD-1抗体との併用療法の効果を比較検討すること。
治験薬:カルボプラチン、HSA-QHL-095-N-CBP(18μmol/kg)、マウス由来PD-1抗体(5mg/kg)を投与。
試験動物:6~8週齢のBALB/cマウス(すべて雌)。
実験方法:C57マウスを通常群(標準飼料)、モデル群(高脂肪飼料)、シンバスタチン群(陽性対照、3mg/kg)、薬剤群投与群(50mg/kg)にランダムに分け、各群に6匹のマウスを配置した。正常群のマウスには標準飼料を、残りの群のマウスには高脂肪飼料を与え、NAFLDモデルを誘発した。それとともに、各群のマウスに適量の48umol/kgを週2回、合計8週間静脈内投与した。血清生化学的パラメータ:HDL-CとLDL-Cは最終投与から12時間後に自動生化学分析装置で測定された。その結果を表13に示す。
100mL片口反応フラスコにTHF15ml、中間体11(115mg、0.0877mmol)、トリ-n-ブチル錫水素(76mg、0.2631mmol)を順に加え、反応液を窒素で保護した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14.2mg、0.012mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。変換が完了するまで、混合物をTLCでモニターした。その後、フラスコ内容物を珪藻土でろ過し、残渣をTHFで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムで精製し、目的化合物100mg(収率:90%)を得た。
中間体7(1.53g、1.46mmol)をDCM(20mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(10ml)を室温で滴下し、反応液を2時間撹拌し、HPLCに送ってモニタリングしたところ、中間体7が完全に反応し、減圧蒸留で溶媒を除去し、粗生成物をメチルtert-ブチルエーテルで2回洗浄し、固体をメタノールで溶かし、逆相系高圧カラムに通すと中間体8(928mg白色固体、収率:84.8%)を得た。
100mLの反応フラスコ15mlにTHF、中間体9(258mg、0.202mmol)、n-ブチル錫水素(175.7mg、0.606mmol)を順次加え、反応液を窒素で保護した後、反応液を捨てた。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(32.7mg、0.028mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。変換が完了するまで、混合物をTLCでモニターした。その後、フラスコ内容物を珪藻土でろ過し、残渣をTHFで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラム精製し、目的化合物224mg(収率:90%)を得た。
Claims (20)
- 下記式(I)で示される構造を有する化合物。
MI-S-C-A (I)
(式中、
MIはマレイミド基、
Sは酵素切断の効率向上又は選択性を高めるグループ、
Cはタンパク質分解酵素で切断可能なアミノ酸リンカー、
Aは補助リンカーである。) - SがS1-S2-S3で示され、S1が以下から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
以下から選択されるグループによってSがCに接続され、
そして、S1、S2及びS3のうちの少なくとも1つが存在する。) - Sが-R1-[(CH2)pO]q-R2-R3-であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
(ここでR1はMIに連結され、存在しないか、C1-6アルキリデン又はC1-6アルキリデンカルボニルアミノから選ばれ;R2はC1-6アルキリデンから選ばれ;R3は-C(O)O-、-NH-、-O-又は-C(O)-R4から選ばれ、ここでR4はGlu、Asp、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Tyr、Asn、Gln、Lys、Arg及びHisから選ばれるアミノ酸残基、好ましくはGlu及びAspであって、R4がそのアミノ基を介してその-C(O)-とアミド結合を形成し;pは1~4の整数;qは0~15であり、好ましくは1~15の整数、より好ましくは2~6の整数である。) - Cが、腫瘍微小環境において、アスパラギニルエンドペプチダーゼ切断を発現するグループから選択され、Asn残基からなることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- CがX1X2X3であり、X1がL又はD型Ala、Thr、Val及びAsnから選ばれ;X2がL又はD型Ala、Thr、Val及びIleから選ばれ;X3がAsn、好ましくはD-Asnではなく、好ましくは、CはAla-Ala-ASn、Thr-Ala-Asn、Val-Ala-Asn、Asn-Ala-Asn、Thr-Thr-Asn、Val-Thr-Asn、Asn-Thr-Asn、Ala-Val-Asn、Thr-Val-Asn、Val-Val-Asn、Asn-Val-Asn、Ala-Ile-Asn、Thr-Ile-Asn、Val-Ile-Asn、Asn-Ile-Asn、Ala-Thr-Asn、D-Thr-L-Val-L-Asn、D-Thr-L-Ala-L-Asn、D-Ala-L-Val-L-Asn、L-Thr-D-Val-L-Asn、L-Thr-D-Ala-L-Asn、L-Ala-D-Val-L-Asn、D-Thr-D-Val-L-Asn、D-Thr-D-Ala-L-Asn、D-Ala-D-Val-L-Asnから選択されることを特徴とする、請求項7に記載の化合物。
- 下記式(II)で示される複合体又はその薬学的に許容される塩。
MI-S-C-A-D (II)
(式中、MI、S、C及びAは請求項1~10のいずれか1項に記載の通りであり;
Dは薬剤、好ましくは抗癌化合物であり;より好ましくは、Dはドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、メトトレキサート、フルダラビン、ゲムシタビン、シタラビン、メルファラン、ニムスチン、ミトキサントロン、マイトマイシン、カンプトテシン、10-ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、フルオロウラシル、ドキシフルリジン、エトポシド、フルダラビン、カペシタビン、ビンクリスチン、エポジロンB、パクリタキセル、ポリエンパクリタキセル、ダラフェニブ、ドビチニブ、モテサニブ、プレドニゾン、トリヨドチロニン・レスピネ、下記式に示す白金類誘導体:
- 請求項11又は12に記載の複合体とアルブミンとの共有結合により形成される複合体又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項11又は12の複合体又はその薬学的に許容される塩、請求項13の白金誘導体又はその薬学的に許容される塩、又は請求項14の複合体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 癌、脂肪肝(アルコール性及び非アルコール性脂肪肝を含む)、脂肪肝炎、脂肪性肝疾患、肝線維症、肝臓の炎症、肝細胞障害の脂肪変性現象の治療又は予防のための薬剤の調製であって、好ましくは、前記癌は固形癌又は血液腫瘍であり、好ましくは膀胱、脳、乳房/乳腺、子宮頸部、結腸、直腸、食道、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、すい臓、前立腺、皮膚、胃、子宮、卵巣、精巣及び血液部位の癌である、薬剤の調製における、請求項11又は12の複合体又はその薬学的に許容できる塩、請求項13の白金誘導体又はその薬学的に許容できる塩、あるいは請求項14の複合体又はその薬学的許容塩の使用。
- 化合物薬剤の水溶性の増強、薬剤毒性の低減、薬剤効果の向上、及び/又は免疫細胞に対する薬剤の選択性の参照、あるいは水溶性の向上、薬剤毒性の低減、薬剤効果の向上、及び/又は免疫細胞に対する薬剤選択性の向上を有する薬剤の調製、又は肝臓に薬剤を送達するための薬剤分子の調製における請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 免疫抑制細胞抑制剤、腫瘍関連マクロファージ抑制剤、MDSC細胞抑制剤、血管新生抑制剤、抗腫瘍免疫促進剤及び/又はTリンパ球増殖促進剤の調製における請求項11又は12記載の複合体又はその薬学的許容塩、請求項13記載の白金誘導体又はその薬学的許容塩、もしくは請求項14記載の結合物質又はその薬学的許容塩の使用。
- 腫瘍の複合治療薬の調製における、請求項11又は12記載の複合体又はその薬学的に許容される塩、請求項13記載の白金誘導体又はその薬学的に許容される塩、又は請求項14記載の複合体又はその薬学的に許容される塩と抗PD-1抗体との複合治療薬。
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