CN108014325B - 多肽在治疗癌症中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药领域，具体涉及多肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种多肽在治疗癌症中的应用。
背景技术
ATAP(Amphipathic tail-anchoring peptide)是从Bfl-1(氨基酸147-175)衍生的一个新型的双亲尾锚多肽。实验表明，ATAP可以特异性靶向线粒体触发凋亡。对比其他以线粒体为靶向的治疗，ATAP有着独特的可以避开Bcl-2家族蛋白并诱导有效凋亡的作用。尤其，ATAP可以不在Bax和Bak的参与下透过线粒体的膜，Bax和Bak通常会影响携带药物的功能以及影响携带药物在癌症细胞内的表达。此外，ATAP诱导的凋亡不受Bcl-2或其他抗凋亡家族成员的影响，Bcl-2或其他抗凋亡家族成员常常在癌细胞中过表达。
ATAP-M8是一种含38个氨基酸残基的长肽，它是天然ATAP序列经序列优化和改造而来。为了改进理化性质、促进临床应用，对天然ATAP序列进行氨基酸取代和化学修饰以提高其生物活性。。ATAP-M8系ATAP结构和在很多肿瘤细胞表面高表达的整合素受体(Integrin)高结合的iRGD序列融合，经结构修饰得到的融合多肽。ATAP-M8能特异性识别细胞线粒体膜，经特殊的双亲螺旋结构定位在线粒体膜上打孔，物理性破坏线粒体结构，诱导细胞凋亡。通过将ATAP连接至内化的RGD肽(iRGD)，实现了ATAP对肿瘤细胞的选择性靶向。它可有效的识别癌细胞与正常细胞，定向将多肽带入到肿瘤细胞区域，特异性杀死肿瘤细胞而降低对正常细胞的损伤。
获得的修饰肽ATAP-M8，其序列如SEQ ID NO.1所示：
其中：在氨基酸位置30和38的两个Cys残基之间形成分子内二硫键。
分子量为：4375.20。
C末端和N末端未经修饰的序列的结构式如下：
ATAP-M8具有改善的稳定性和水溶性，同时它仍然在癌细胞中保持相似的细胞毒性。研究数据表明ATAP-M8能够有效地抑制前列腺肿瘤生长并产生少量的系统毒性。(参见Gejing De,Jae-Kyun Ko,Tao Tan,Hua Zhu,Haichang Li and Jianjie Ma,Amphipathictail-anchoring peptide is a promising therapeutic agent for prostate cancertreatment,Oncotarget,Advance Publications 2014,www.oncotarget.com/index.php？ journal＝oncotarget&page＝art％20icle&op＝view&path％5b％5d＝2301)。
发明内容
发明人令人惊讶地发现，ATAP-M8能够有效抑制多种人源癌症细胞，包括胶质母细胞瘤、食管鳞状细胞癌、急性骨髓性白血病、肝癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、乳腺癌、结肠癌等人源癌细胞。
本发明涉及SEQ ID NO.1所示多肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症选自胶质母细胞瘤、食管鳞状细胞癌、急性骨髓性白血病、肝癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、乳腺癌和结肠癌，
其中：在氨基酸位置30和38的两个Cys残基之间形成分子内二硫键。
在一个实施方式中，本发明涉及SEQ ID NO.1所示多肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症选自肝癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、乳腺癌和结肠癌。
本发明还涉及含有SEQ ID NO.1所示多肽或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症选自胶质母细胞瘤、食管鳞状细胞癌、急性骨髓性白血病、肝癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、乳腺癌和结肠癌，
其中：在氨基酸位置30和38的两个Cys残基之间形成分子内二硫键。
在一个实施方式中，本发明还涉及含有SEQ ID NO.1所示多肽或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症选自肝癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、乳腺癌和结肠癌。
本发明中，所述的SEQ ID NO.1所示多肽或其药学上可接受的盐可以单独作为活性成分用于治疗癌症，也可以与额外的药物活性化合物联合用于治疗癌症。
本发明所述SEQ ID NO.1所示多肽可使用Fmoc固相合成方法制备。本发明实施例用到的所述SEQ ID NO.1所示多肽由青岛双元泰和药业有限公司合成。
本文中，单位“M”代表mol/L，“μM”代表μmol/L。
本文中，“药学上可接受的盐”是指保留目标化合物的所需生物活性并表现出最小的不希望的毒理学效应的盐。这些药学上可接受的盐可在该化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者通过单独地将其游离酸或游离碱形式的纯化的化合物分别与合适的碱或酸反应进行制备。
本发明所述多肽的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.001-1000mg/kg体重/天。该使用量以每天单一剂量进行给药或以每天若干亚剂量进行给药，例如每天给药2、3、4、5或6个剂量。或者所述给药可间歇进行，例如每隔一天一次、每周一次或每月一次。盐或溶剂合物等的治疗有效量可确定为所述多肽本身的治疗有效量的比例。
在一些实施方案中，所述药物组合物可任选地还包含一种或多种额外的药物活性化合物。
根据本发明，所述药物组合物包含本发明所述多肽以及药学上可接受的载体或赋形剂。该药物组合物可通过例如口服或非肠道等途径给药。本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，经例如口服或非肠道等途径给药。
本发明所述药物组合物可以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型存在。这种单位可含有0.001-1000mg，例如，0.05mg、0.1mg、0.5mg、1mg、10mg、20mg、50mg、80mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、500mg、750mg或1g的本发明化合物，其取决于所治疗的疾病、给药途径和受试者的年龄、体重和症状，或者药物组合物可以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型存在。在另一实施方案中，所述单位剂量组合物是含有本文所述的每日剂量或亚剂量或其适当分数的活性成分的那些。此外，这种药物组合物可通过本领域技术人员熟知的任意方法制备。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1体外药效学评价
评价受试药物SEQ ID NO.1所示多肽对不同组织来源的人肿瘤细胞及正常组织细胞的体外增殖抑制作用。本实施例中用到的肿瘤细胞株和人正常肝细胞均来自浙江大学药学院细胞库。
细胞培养和接种：实验用肿瘤细胞株培养于含10％血清、青霉素100IU/mL和链霉素100IU/mL的RPMI1640培养液(HyClone公司，SH30809.01B,500ml)，置于37℃，5％CO2培养箱中培养。根据细胞生长速率接种一定量的肿瘤细胞于白色96孔培养板。
给药:实验设受试药物组和阳性对照组。各受试药物组均设置8个浓度梯度，倍半稀释，每个浓度三个复孔。受试药物最高起始浓度：100μM。实验均重复三次。
CellTiter法检测:受试药物及阳性对照作用细胞48h后，每孔加入50μL的CellTiter-Glo试剂(购自Promega公司)。室温避光孵育10min，酶标仪(SpectraMax M5型，购自Molecular Devices公司)检测化学发光信号。记录结果，以药物浓度为横坐标，吸光值为纵坐标绘制细胞生长曲线，并计算IC50值。
结果处理:
根据酶标仪测定的OD值，按下列公式计算抑制率：
抑制率(％)＝(1-OD给药/OD对照)×100％，
若抑制率≤0％，记为0％。
计算IC50，实验重复三次，计算平均值和标准差，数据表示为：平均值±标准差
实验结果见表1。
表1 SEQ ID NO.1所示多肽对多种人细胞株的增殖抑制作用
实施例2体内抗肿瘤药效学评价
评价不同剂量SEQ ID NO.1所示多肽对人肿瘤细胞裸小鼠皮下移植瘤的实验治疗作用。
裸小鼠移植瘤模型建立：采用人胃癌HGC-27细胞(浙江大学药学院细胞库)进行体内抗肿瘤活性评价。将1×107个人肿瘤细胞注射入裸小鼠(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)腋下，待肿瘤性状稳定后(一般为传2-3代)，剖取种鼠瘤块，放入盛有生理盐水的玻璃皿内，剥弃表面血管，切开去除坏死区域后，将瘤块切成1-2mm3，用套管针接入裸小鼠左腋下。
动物分组及给药：待肿瘤生长至平均体积100-300mm3后，每组5～6只，分组情况及给药情况如表2所示。
表2.受试药物对胃癌细胞实验治疗研究的分组给药表
注：q.d.表示每日一次，i.v表示静脉注射。
数据测定和处理：每周称重和测量肿瘤体积2次，于末次给药次日，称量体重和测量肿瘤体积后处死裸小鼠取瘤块称重，计算相对肿瘤体积(RTV)、相对肿瘤增值率(T/C)和肿瘤抑制百分率(IR)，做统计学检测。肿瘤组织拍照记录。
数据测定和统计:
每周称重和测量肿瘤体积2次，给药周期21天，于第22天称量体重和测量肿瘤体积后处死裸小鼠取瘤块称重，计算相对肿瘤体积(RTV)、相对肿瘤增值率(T/C)和肿瘤抑制百分率(IR)，做统计学检测。计算公式如下：
(1)TV(tumor volume)＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示肿瘤的长和宽；
(2)RTV(relative tumor volume)＝Vt/V0，其中V0为分组给药时(即d0)所测得的肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积；
(3)T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％，其中TRTV为治疗组的RTV，CRTV为溶剂对照组的RTV；
(4)IR(％)＝(1-TWt/TWc)×100％，其中TWt为治疗组的瘤重，TWc为溶剂对照组的瘤重。
疗效评价标准：T/C(％)>40％，IR(％)≤60％为无效；T/C(％)≤40％，IR(％)≥60％，并经统计学处理p<0.05为有效。
实验结果：见表3和表4。
表3 受试药物对人胃癌HGC-27细胞裸小鼠皮下移植瘤的实验治疗作用
表4 受试药物对人胃癌HGC-27细胞裸小鼠皮下移植瘤的实验治疗作用
SEQUENCE LISTING
<110> 北京爱泰浦生物医药科技有限责任公司
<120> 多肽在治疗癌症中的应用
<130> IDC180015
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETYLATION
<220>
<221> DISULFID
<222> (30)..(38)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> AMIDATION
<400> 1
Lys Lys Phe Glu Pro Lys Ser Gly Trp Met Thr Phe Leu Glu Val Thr
1 5 10 15
Gly Lys Ile Ala Glu Met Leu Ser Leu Leu Lys Gln Tyr Cys Arg Gly
20 25 30
Asp Lys Gly Pro Asp Cys
35
Claims (4)
1.SEQ ID NO.1所示多肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症为胃癌，
其中：在氨基酸位置30和38的两个Cys残基之间形成分子内二硫键。
2.含有SEQ ID NO.1所示多肽或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症为胃癌，
其中：在氨基酸位置30和38的两个Cys残基之间形成分子内二硫键。
3.权利要求1所述的用途，其中所述多肽或其药学上可接受的盐单独作为活性成分，或者，
所述多肽或其药学上可接受的盐与额外的药物活性化合物联合应用。
4.权利要求2所述的用途，其中所述药物组合物中还含有药学上可接受的辅料或赋形剂。
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| Amphipathic Tail-anchoring Peptide and Bcl-2 Homology Domain-3 (BH3) Peptides from Bcl-2 Family Proteins Induce Apoptosis through Different Mechanisms;Jae-Kyun Ko等;《The Journal of biological chemistry》;20101228;第286卷(第11期);第9038-9048页 * |
| Amphipathic tail-anchoring peptide is a promising therapeutic agent for prostate cancer treatment;Gejing De等;《Oncotarget》;20140731;第5卷(第17期);摘要、第7735页右栏第1段、右栏倒数第1段至第7736页右栏第1段、第7740页右栏第2段至第7742页左栏第1段、第7742页右栏倒数第2段至第7743页左栏第2段、图1、表2 * |
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