CZ2002928A3 - Taxanová proléčiva - Google Patents
Taxanová proléčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002928A3 CZ2002928A3 CZ2002928A CZ2002928A CZ2002928A3 CZ 2002928 A3 CZ2002928 A3 CZ 2002928A3 CZ 2002928 A CZ2002928 A CZ 2002928A CZ 2002928 A CZ2002928 A CZ 2002928A CZ 2002928 A3 CZ2002928 A3 CZ 2002928A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- taxane
- prodrug
- paclitaxel
- oligomers
- taxane prodrug
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se obecně týká konjugátů taxan-oligomer a metod pro přípravu a použití těchto konjugátů. Konjugáty taxan-oligomer vynálezu jsou proléěivy, která jsou za normálních fyziologických podmínek hydrolyzována za vzniku terapeuticky aktivních taxanů, jako jsou například paciitaxei nebo docetaxel. Konjugáty taxan-oligomer mají zlepšené charakteristiky rozpustnosti, zleplšenou orální biodostupnost a zlepšený farmakologický profil. Předkládaný vynález se rovněž týká farmakologických prostředků zahrnujících konjugáty taxan-oligomer a metody přípravy a použití těchto konjugátů taxan-oligomer a farmakologických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Paciitaxei (Taxol) je přírodní diterpenový produkt, který byl izolován z tichomořského tisu (Taxus brevifolia}. Wani et al. poprvé izolovali paciitaxei v roce 1971 pomocí rentgenových krystalografických metod. Paciitaxei je komplexní diterpen, nesoucí taxanový kruh s čtyřčlenným oxetanovým kruhem a postranním esterovým řetězcem na pozici C-13. Paciitaxei má strukturní vzorec I
(I) .4* • · • · ···· · · · · • · · · · · · • · · · · · · ·
Bylo zjištěno, že paclitaxel je vhodný pro klinické použití při léčbě refraktemího karcinomu ovaria v US. (Markman, 1991; McGuire et al, 1989). Bylo rovněž zjištěno, že paclitaxel je vhodný pro léčbu karcinomu prsu (Holmes et al., 1991). Dále, paclitaxel je kandidátem pro léčbu nádorů kůže (Einzig et al.), hlavy a krku (Forastire et al., 1990). Paclitaxel je rovněž užitečný v léčbě polycystických ledvin (Wo et al, 1994), v léčbě karcinomu plic a malárie.
Paclitaxel zprostředkovává svůj protinádorový efekt tím, že snižuje kritickou koncentraci tubulinu, který je nepostradatelný pro tvorbu mikrotubulů. Mikrotubuly jsou polymery tubulinu v dynamické rovnováze s tubulinovými heterodimery, které jsou složeny za a β proteinových podjednotek. Paclitaxel posouvá rovnováhu směrem ktvorbě mikrotubulů. Paclitaxelem indukované mikrotubuly jsou neobyčejně stabilní, tudíž zabraňují dynamické reorganizaci sítě mikrotubulů. Výsledkem jsou svazky mikrotubulů, které se tvoří ve všech fázích buněčného cyklu, jako i početné abnormální mitotické figury, které nejsou asociovány s centrioly.
Paclitaxel vstoupil do první fáze klinických pokusů v roce 1983, ale okamžitě se objevily problémy s lékovou formou, související s jeho nerozpustností ve vodě. Tato nesnáz byla částečně překonána lékovou formou Paclitaxelu jako emulze s Cremophor EL ®. Protože paclitaxel musí být podáván v relativně vysokých dávkách, je potřeba velkého množství Cremophor EL ®. Když je podáván intravenózně, tato léková forma způsobuje vazodilataci, dechové potíže, letargii, hypertenzi a smrt, a je rovněž zodpovědná za alergické reakce po podání paclitaxelu u bdí. Je tudíž potřeba prostředku pro dopravování pacbtaxelu, který má zlepšenou rozpustnost ve vodě a tudíž bude možné se vyhnout takové lékové formě pacbtaxelu, která by obsahovala potenciálně alergogenní emulze.
Snaha překonat alergické problémy související s lékovými formami pacbtaxelu byla zaměřena na prodlužování iníuzního času a premedikaci pacientů imunosupresivními látkami, jako například glukokortikoidy a antihistaminika. Tyto látky mají nežádoucí účinky, a navíc představují další zátěž již tak finančně náročné léčby nádorů. Dále, zatím co jsou tyto látky schopny snižovat incidenci a závažnost hypersenzitivní reakce, nejsou úplně protektivní (Rowinsky et al., 1992). Je tudíž potřeba prostředku pro dopravování pacbtaxelu, který nevyžaduje prodloužené infuzní podávání a brání alergickým reakcím spojeným s podáváním emulzních přípravků a tudíž bude možné se vyhnout podávání výše uvedené podpůrné léčby.
·· ·· • · · · • ·
Několik skupin vědců zkoumalo syntézu proléěiv paclitaxelu (Taylor, 1994; Kingston, D.G., 1991). Proléěiva jsou neaktivní nebo částečně aktivní chemické deriváty léčiv, která jsou metabolizována za vzniku farmakologicky aktivního léčiva. Studie byly zaměřeny na syntézu paclitaxelových analog, kde 2- a/nebo 7-pozice jsou derivatizovány skupinami, které zvyšují rozpustnost ve vodě. Na základě tohoto snažení byla vyvinuta proléěiva, která jsou rozpustná ve vodě lépe než rodičovská sloučenina, zatímco po aktivaci mají cytotoxické vlastnosti paclitaxelu. Například, zvýšené rozpustnosti ve vodě bylo dosaženo derivatizací paclitaxelu vysokomolekulámími polyethylenglykolovými (PEG) polymery (Viz Greenwald et al., 1996; Greenwald et al., 1995). Nicméně, zatímco tyto derivatizované sloučeniny paclitaxelu mají zlepšenou rozpustnost ve vodě, kvůli vysoké molekulové hmotnosti PEG, která je potřebná pro dosažení adekvátní rozpustnosti ve vodě, je nutné podávat proporcionálně menší dávku proléěiva. Je tudíž potřeba taxanového proléěiva, které zlepší rozpustnost paclitaxelu, aniž by drasticky zvyšovalo molekulovou hmotnost sloučeniny paclitaxelu.
Účinné využití proléěiva, hlavně taxanového proléěiva, vyžaduje, aby byly vlastnosti proléěiva vhodně vyrovnané, čímž se dosáhne vhodného farmakokonetického profilu. Je žádoucí, aby bylo proléěivo hydrofilní, aby bylo možné zlepšit lékovou úpravu proléěiva. Na druhou stranu, proléěivo musí být dostatečně hydrofobní, aby se zabránilo interakci proléěiva s biologickými membránami. Je tudíž potřeba připravit taxanová proléěiva, které se vyznačují všemi výše uvedenými požadavky pro terapeuticky účinnou látku.
Podstata vynálezu
Autoři předkládaného vynálezu překvapivě a neočekávaně objevili sloučeniny typu taxan-oligomer a sole těchto sloučenin (společně zde uvedené jako „taxanová proléěiva“), které významně zvyšují rozpustnost ve vodě taxanových léčiv, aniž by drasticky zvyšovaly jejich molekulovou hmotnost. Taxanová proléěiva popsaná zde eliminují potřebu mikroemulzních lékových forem za použití Cremophor EL ®.
Předkládaný vynález obecně představuje taxanová proléěiva, která obsahují alespoň jeden taxan, napojen pomocí hydrolyzovatelné vazby na jeden nebo více polyethylenglykolových (PEG) oligomerů. PEG oligomery se skládají z nevětveného nebo větveného polyethylenglykolového oligomerů, nesoucího od 1 do 25 polyethylenglykolových jednotek a případně obsahují sůl tvořící skupinu. S výhodou, PEG oligomer obsahuje sůl tvořící skupinu, jako například amoniový radikál nebo karboxylát.
• · · · • ·
S výhodou je v předkládaném vynálezu jako taxanová složka taxanového proléčiva použit paclitaxel nebo jeho analog, který má některé a nebo všechny terapeutické aktivity paciitaxelu. Jiný s výhodou použitý taxan je docetaxel.
Taxanové proléčivo může být derivatizováno tolika PEG oligomery, kolik je míst na taxanu pro nasednutí těchto oligomerů. Například, paclitaxel má 3 nasedací místa (hydroxylové skupiny) a může být tudíž derivatizován 1 až 3 oligomery. Podobně, docetaxel má 4 nasedací místa (hydroxylové skupiny) a může být tudíž derivatizován 1 až 4 oligomery. Jiným hlediskem je, že se taxanová proléčiva podávají orálně a poskytují terapeuticky efektivní dávku taxanu v krevním oběhu. Dále, orálně podávané deriváty umožňují dosáhnout terapeuticky efektivní dávky taxanu v cílovém orgánu nebo tkáni.
Předkládaný vynález rovněž představuje farmakologický prostředek obsahující taxanová proléčiva vynálezu ve spojem s farmakologický přijatelným nosičem. Takovéto farmakologické prostředky jsou ve formách vhodných pro orální podání, a jsou v dávkovačích formách vybraných ze skupiny: tablety, kapsule, tobolky, gelové kapsule, pilulky, tekuté roztoky, suspenze a elixíry, prášky, čípky, mikropartikule a osmotické dopravovací systémy. Dalším hlediskem je, že předkládaný vynález představuje taxanové proléčivo, které obsahuje taxan spojený hydrolyzovatelnou vazbou s jedním nebo více polyethylenglykolovými oligomery vybranými ze skupiny sloučenin obecného vzorce II
II I
C—(CHj)s—N— CHjCHjÍOCjH^OCHj σο kde n je od 1 do 7, m je od 2 do 25 a R je nižší alkyl, s výhodou ze skupiny vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl a t-butyl;
obecného vzorce III
(III) · ······ · · « • · ·· · · · · ···· ···· ·· ·*· ·· ···· kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, m je od 2 do 25 a R je nižší alkyl, s výhodou ze skupiny vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl a t-butyl;
obecného vzorce IV
O O R
II II h I 'C— (CH^—C—N—- CHjCH^OC^X-N-C^CH^O^H^OCHj (iv>
kde n je od 1 do 6, m a r jsou oba na sobě nezávisle od 2 do 25 a R je nižší alkyl, s výhodou ze skupiny vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl a t-butyl;
obecného vzorce V
OO R
II II h I •C—(CHj)j—C—N— (V) kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, m je od 2 do 25 a R je nižší alkyl, s výhodou ze skupiny vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl a t-butyl;
obecného vzorce VI
II II h I .
—c—(CHj)j—c—N—(CHiJj—N-CHjCH/OCzH^^NHjOr ,VI) kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, m je od 2 do 25, X je negativní iont, s výhodou chloro-, bromo-, iodo-, fosfát, acetát, uhličitan, sulfát, tosylát a mesylát a R je nižší alkyl, s výhodou ze skupiny vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl a t-butyl;
• * ·· · · · · · · · » 4 »*·· ··· ··« • · fc···· 9 · • · · · · fc ·· ··· ·· ··« obecného vzorce VII o
II II •c-ích^—cŤ
Η I , •N—(CHjk—N-C^CHjíOCjIUlmNHR (vii) kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, m je od 2 do 25 a R1 a R2 jsou nezávisle na sobě alkyl, s výhodou ze skupiny vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl a t-butyl;
obecného vzorce VIII nižší
O Q O
II II h II
-C-fCHj)—c—N—•CH2CH2(OC2H4)mOCH2-*“C—NH(CH2)pN(CH3)2 (VIII) kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, m je od 2 do 25;
obecného vzorce IX o
II o
II —C-(CH3)„(OC2H4]mO(CH2)ř-C-O-X?
kde nap jsou oba na sobě nezávisle od 1 do 6, m je od 2 do 25 a X+ je kladně nabitý iont, s výhodou vodík, sodík, kalium, vápník, lithium a amoniové sole;
(ix)
4 « · · • · obecného vzorce X
R1
I (CHíVN-CHjCHjÍOCí^OCHj
R2 (X) kde n je od 1 do 5, m je od 2 do 25 a R1 a R2 jsou nezávisle na sobě nižší alkyl, s výhodou nezávisle vybrány ze skupiny: vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl a t-butyl; a obecného vzorce XI
kde n je od 1 do 6, m je od 2 do 25, X' je negativní iont, s výhodou chloro, bromo, iodo, fosfát, acetát, uhličitan, sulfát, tosylát a mesylát.
Kterýkoliv z výše uvedených oligomerů obecného vzorce II až XI vhodně obsahuje sůl tvořící skupinu. S výhodou použité sůl tvořící skupiny jsou amoníový radikál, vodík, sodík, kalium, lithium, vápník, karboxylát, chlorid, bromid, jodid, fosfát, sultát a mesylát.
S výhodou použité taxanové složky taxanových proléčiv jsou paclitaxel a docetaxel. Taxanem může být i jiný analog paclitaxelu, který má některé a nebo všechny terapeutické aktivity paclitaxelu, nebo má dokonce vyšší aktivitu ve srovnání s paclitaxelem. Taxan je derivatizován velkým počtem PEG oligomerů, který ale nepřesahuje počet nasedacích míst pro tyto oligomery. Tudíž, tam, kde taxanovou složkou taxanového proléčiva je paclitaxel a
• · 0 0 0 0 • 0 •0 00 • 0 0 0 · *
0 0 ··· • 0 0 0 0 0
nebo docetaxel, může být tento derívatizován 1 až 3 PEG oligomery obecného vzorce II až XI.
Předkládaný vynález rovněž představuje farmakologický prostředek obsahující taxanové proléčivo obecného vzorce II až XI a farmakologický přijatelný nosič. Farmakologický prostředek je ve formě vhodné pro orální podávání a může mít různé farmakologické lékové formy, jako například tablety, kapsule, tobolky, gelové kapsule, pilulky, tekuté roztoky, suspenze a elixíry, prášky, čípky, mikropartikule a osmotické dopravovací systémy.
Předkládaný vynález rovněž představuje metodu léčby savčího organizmu trpícího nemocí odpovídající na léčbu paclitaxelem, přičemž uvedená metoda zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství taxanového proléčiva, obsahujícího taxan, který je pomocí hydrolyzovatelné vazby napojen na jeden a nebo více polyethylenglykolových oligomerů nesoucích 2 až 25 polyethylenglykolových podjednotek a případně obsahujícího sůl tvořící skupinu; a/nebo jeho odpovídající sůl.
Předkládaný vynález rovněž představuje metodu léčby savčího organizmu trpícího nemocí odpovídající na léčbu taxanem, jako například odpovídajícího na léčbu paclitaxelem nebo docetaxelem, přičemž uvedená metoda zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství taxanu derivatizovaného kteroukoliv sloučeninou obecného vzorce I až XI. Savčím organizmem je s výhodou člověk.
V jedné z metod léčby je taxanové proléčivo podáváno orálně, čímž je dosaženo terapeuticky účinné dávky taxanu v krevním oběhu. V jiné modifikaci je taxanové proléčivo podáváno parenterálně, čímž je dosaženo terapeuticky účinné dávky taxanu v cílových orgánech a/nebo tkáních. V dalším případě je taxanové proléčivo podáváno orálně, čímž je dosaženo terapeuticky účinné dávky taxanu v cílových orgánech a/nebo tkáních. Dále, taxanové proléčivo může být podáváno ve spojem s farmakologický přijatelným nosičem.
Dále, nemoc odpovídající na léčbu taxanem, léčená podle léčebných metod předkládaného vynálezu, je ze skupiny zahrnující: benigní a maligní nádory, hepatocelulámí karcinom, urogenitální karcinomy, metastázy v játrech, gastrointestinální tumory, lymfomy, leukemie, melanom, Kaposiho sarkom a karcinomy pankreatu, ledviny, děložního čípku, prsu, ovaria, mozku a prostaty. V jednom případě zahrnuje nemoc karcinom ovaria. V tomto případě je taxanové proléčivo případně podáváno společně s cis-platinou, bud’ simultánně a nebo po sobě. V jiném případě zahrnuje nemoc karcinom prsu, a taxanové proléčivo je případně podáváno společně s doxorubicinem, buď simultánně a nebo po sobě.
Použité definice
Jak je používáno zde, termín „PEG“ je použit pro nevětvené nebo větvené oligomery polyethylenglykolu, a rovněž zahrnuje polyethylenglykolové oligomery, které jsou modifikovány tak, že obsahují skupiny, které neruší amfifilní vlastnosti takovýchto oligomerů, například a bez omezení, alkyl, nižší alkyl, aryl, aminoalkyl a aminoaryl. Název „PEG podjednotka“ představuje jednu polyethylenglykolovou jednotku, tj. -(GH2CH2O)-.
Jak je používáno zde, termín „nižší alkyl“ představuje nevětvený a nebo větvený CH řetězec, nesoucí 1 až 8 uhlíkových atomů.
Jak je používáno zde, názvy, jako například „nehydrolyzovatelný“, jsou použity pro vazby, které není možné hydrolyzovat za normálních fyziologických podmínek, jako i vazby, které nepodléhají rychlé hydrolýze za normálních fyziologických podmínek, jako například karbamátové a amidové vazby. Termín „hydrolyzovatelný“ je používán pro vazby, které jsou za běžných fyziologických podmínek hydrolyzovány. V nejvýhodnějším případě vynálezu je u normální populace hydrolyzováno 50 % taxanového proléčiva za 4 hodiny po intravenózním podání.
„Terapeuticky efektivní množství“ je takové množství, které zabraňuje, oddaluje nebo snižuje závažnost začátku onemocnění; a nebo množství nutné pro zastavení nebo zmenšení závažnosti probíhajícího onemocnění; a rovněž zahrnuje množství nutné k podpoře normálních fyziologických funkcí.
Jak je používáno zde, „farmaceuticky přijatelná“ složka (jako například sůl, nosič, excipient nebo rozpouštědlo) formy léku podle předkládaného vynálezu, je složka, která 1) je slučitelná s jinými složkami formy léčiva, ve kterém je kombinovaná s taxanovým proiéčivem předkládaného vynálezu, aniž by byla snížena biologická aktivita taxanového proléčiva;
2) je vhodná pro použití na zvířeti (tj. člověku) bez nežádoucích vedlejších účinků (jako například toxicita, podráždění a alergické reakce). Vedlejší účinky jsou „nežádoucí“, když jejich riziko převáží blahodárné účinky způsobené farmaceutickou sloučeninou. Příklady farmaceuticky přijatelných složek zahrnují, bez omezení, jakýkoliv standartní farmaceutický nosič, jako například fosfátový pufr (PBS), vodu, emulze jako například emulze oleje ve vodě, mikroemulze a různé typy zvlhčujících látek.
Jak je použito zde, termín „taxan“ je používán pro skupinu sloučenin nesoucích strukturu složenou ze tří základních kruhů, které zahrnují kruh A, B a C paclitaxelu » · · · · φ φ
Φφφφ
a zahrnují, bez omezení, paclitaxel a paclitaxelová analoga, která mají některé a nebo všechny protinádorové aktivity paclitaxelu.
Stručný popis obrázků
Obr. 1 představuje přeměnu acetátu (sloučenina 4) (viz příklady níže) na paclitaxel za dobu 26 dnů při pokojové teplotě, přičemž acetát (sloučenina 4) byl rozpuštěn ve vlhkém acetonitrilu. Obr. 1 ukazuje, že acetát (sloučenina 4) je hladce kvantitativně přeměněn na paclitaxel, bez vzniku významných vedlejších produktů, jak bylo zjištěno pomocí HPLC analýzy.
Obr. 2 znázorňuje in vitro hydrolýzu acetátu (sloučenina 4) v heparinizované krysí plazmě a ukazuje, že většina taxanového proléčiva v průběhu 2 hodin rychle hydrolyzuje, za vzniku volného paclitaxelu.
Detailní popis vynálezu
Pro jednoduchost je následující detailní popis vynálezu rozdělen do oddílů. Názvy jednotlivých oddílů neomezují oblast zájmu předkládaného vynálezu.
Proléčiva typu taxan-oligomer
Předkládaný vynález představuje proléčiva složená z taxanu a oligomerů (rovněž nazývaná „taxanová proléčiva“). Taxanová proléčiva předkládaného vynálezu obecně obsahují taxanovou složku a složku PEG oligomerů. Taxanová proléčiva jsou obecně užitečná pro umožnění přípravy hydrofilní formy taxanů, orální podávání taxanů a dopravování taxanů do cílových orgánů a tkání.
Taxany
S výhodou použité taxany jsou například paclitaxel a docetaxel, které, jak je známo, jsou nepostradatelné pro zvýšení tvorby mikrotubulů. Struktura paclitaxelu a docetaxelu je známá; nicméně pro jednoduchost je strukturní vzorec paclitaxelu uveden v odstavci dosavadní stav techniky a strukturní vzorec docetaxelu je uveden níže
Ve výhodném uspořádání je taxanem taxanového proléěiva analog paclitaxelu. Je známo mnoho analogů paclitaxelu, které se vyznačují více-méně protinádorovou aktivitou ve srovnání se samotným paclitaxelem. Předkládaný vynález uvažuje použití jakéhokoliv analoga paclitaxelu, který nemá zcela eliminovanou protinádorovou aktivitu.
V jedné skupině analog je postranní řetězec N-benzoylu nahrazen jinými acylovými skupinami. Jeden z těchto analog, docetaxel (Taxotere ®) má v místě N-benzoylu paclitaxelu N-t-butoxykarbonylovou skupinu a rovněž postrádá 10-acetátovou skupinu. Je známo, že docetaxel je přibližně 5-krát aktivnější než paclitaxel proti paclitaxel-rezistentním buňkám. Docetaxel je v současné době klinicky zkoušen ve Francii a USA.
Je rovněž známo, že redukce C-9 karbonylové skupiny na α-OH skupinu způsobuje mírný nárůst tubulin-polymeračm aktivity. Navíc, je rovněž známo, že produkt přestavby
♦ to ·« ♦ ♦ · · • · to · • · •tototo ··«· • to • ♦to vyznačující se tím, že jeho cyklopropanový kruh přemosťuje sedmou a osmou pozici, je stejně cytotoxický jako paclitaxel.
Další vhodné taxany pro použití vtaxanových proléčivách předkládaného vynálezu jsou deriváty paclitaxelu se strukturními variacemi kolem „severního obvodu“ paclitaxelové molekuly. „Severní obvod“ zahrnuje uhlíky 6 až 12, s kyslíkovými funkčními skupinami na C-7 , C-9 a C-10. Mnoho těchto derivátů je známo a rovněž se ví, že tyto deriváty mají biologickou aktivitu srovnatelnou s paclitaxelem. Tak například je známo, že acylace C-7 hydroxylové skupiny, nebo její nahrazení vodíkem, nesnižuje významně aktivitu paclitaxelu. Navíc, nahrazení 10- acetoxy skupiny vodíkem způsobuje jenom nepatrné snížení aktivity.
Bylo uvedeno, že m-substituované benzoyl deriváty jsou aktivnější než jejich p-substituovaná analoga, a jsou často aktivnější než paclitaxel samotný.
Jiným paclitaxelovým analogem vhodným pro použití jako taxanové proléčivo předkládaného vynálezu je A-nor-paclitaxel. Tento analog má tubulin-polymeračm aktivitu, která je jenom 3-krát menší než aktivita paclitaxelu. Molekuly a-nor-paclitaxelu a paclitaxelu jsou si velmi podobné, což může vysvětlovat jejich podobnou tubulin-polymeračm aktivitu.
Polymery/Oligomery
Amfifilní oligomery/polymery taxanových proléěiv předkládaného vynálezu jsou buď nevětvené nebo větvené. S výhodou použité oligomery jsou složeny z 2 až 25 PEG jednotek, ještě lépe z 2 do 20 PEG jednotek, nejlépe od 2 do 15 PEG jednotek. V ideálním případě má PEG polymer 2 až 10 PEG jednotek. PEG polymer má molekulovou hmotnost ne větší než 1 000.
S výhodou má PEG polymer/oligomer obecný vzorec I
-tCH2CH2O)x-CH3 ® kde X= 2 až 25
Mnohem výhodnější je, když X je od 2 do 20, ještě výhodněji od 2 do 15, nejlépe od 2 do 10. V ideálním případě je X= 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10.
*« ·· * · · · • 4
4 • 8 998 9 9999
9· 94«4
4 8 • · 8 8 9
8 9 8
8 8
8 · · « • «4 4 • · ·
4 · 4 • · 4 •« 4444
S výhodou použité PEG oligomery jsou vybrány ze skupiny skládající se ze sloučenin obecného vzorce II i i —C-tCH^N-CHJCH2(OCjH4)raOCH3 <n) kde n je od 1 do 7, m je od 2 do 25 a R je nižší alkyl, s výhodou ze skupiny vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl a t-butyl;
obecného vzorce III o o
II II •C-ÍCH^—cR
Η I
-N—N—CHjCHjÍOCj^OCHj (III) kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, m je od 2 do 25 a R je nižší alkyl, s výhodou ze skupiny vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl a t-butyl;
obecného vzorce IV
O
II
-C-CCHj);0
II cH
-NCH2CH2(OC2H4)r-N-CH^COCjH^OCHj (IV) kde n je od 1 do 6, m a r jsou oba na sobě nezávisle od 2 do 25 a R je nižší alkyl, s výhodou ze skupiny vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl a t-butyl;
obecného vzorce V * · 4 4 · 4« 4
(V) o? R
II II η I ,
C-ÍCHjJj-C—Ν— (CHz)^—Ν-σΗ2εΗ2(θε,Η4)„ΝΗ2 kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, m je od 2 do 25 a R je nižší alkyl, s výhodou ze skupiny vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl a t-butyl;
obecného vzorce VI —C-CCH^—C—N—(CHj)—N-CHjCH/OCjřL.^jLX- W kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, m je od 2 do 25, X' je negativní iont, s výhodou chloro-, bromo-, iodo-, fosfát, acetát, uhličitan, sulfát, tosylát a mesylát a R je nižší alkyl, s výhodou ze skupiny vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl a t-butyl;
obecného vzorce VII
O o
II II h •C-(CH2)—C—NN-CH2CH2(OC2H4)mNHRx (VII) kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, m je od 2 do 25 a R1 a R2 jsou nezávisle na sobě nižší alkyl, s výhodou ze skupiny vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl a t-butyl;
obecného vzorce VIII
(VIII) «4 «V·· · 0 • 0 000 •4 0 0 « 0 0
0 000
O
II •C-CCH^r
Q
II
-cO
II
-N—CHzCH^OCj^OCHz—C—NH(CH2)pN(CH3)2 kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, mje od 2 do 25;
obecného vzorce IX —C-ÍCH^OCjH^CXCH^-C-O-X* (K) kde nap jsou oba na sobě nezávisle od 1 do 6, m je od 2 do 25 a X+ je kladně nabitý iont, s výhodou vodík, sodík, kalium, vápník, lithium a amoniové sole;
obecného vzorce X
O R1
II I •C-ÍCHíJj-y-CHiCHíCOCi^OCHj
I (X) kde n je od 1 do 5, m je od 2 do 25 a R1 a R2 jsou nezávisle na sobě nižší alkyl, s výhodou nezávisle ze skupiny: vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl a t-butyl; a obecného vzorce XI (xi)
> · e » · ··· kde n je od 1 do 6, m je od 2 do 25, X' je negativní iont, s výhodou chloro, bromo, iodo, fosfát, acetát, uhličitan, sulfát, tosylát a mesylát.
Ve všech výše uvedených obecných vzorcích I až XI je počet PEG jednotek s výhodou 2 až 25, lépe 2 až 20, ještě lépe 2 až 15 a nejlépe 2 až 10. V ideálním případě je celkový počet PEG jednotek 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10. V obecných vzorcích, jako například ve vzorci IV, který obsahuje dva PEG segmenty, s výhodou použitý počet PEG jednotek, jak je uvedeno v tomto odstavci, je obsažen v jakémkoliv ze dvou PEG segmentů, nebo je rozdělen mezi oba PEG segmenty.
PEG- oligomer/polymer rovněž může obsahovat jednu nebo více sůl tvořících skupin. S výhodou použité sůl tvořící skupiny jsou amino a karboxylát. Vhodné sole rovněž zahrnují jakékoliv farmakologický přijatelné acidifikující sole pro PEG-oligomery/polymery nesoucí bazickou amino skupinu; a farmakologický přijatelné sole odvozené od farmakologický přijatelných baží pro PEG-oligomery/polymery, nesoucí například volnou karboxy skupinu. Farmakologický přijatelné sole kyseliny se připraví reakcí volné kyseliny s vhodnou zásadou. Farmakologický přijatelné zásadité sole zahrnují, například, sole alkalických kovů jako například sodík nebo draslík, alkalické sole zemin, jako například sodík nebo draslík, vápník nebo hořčík nebo alkylamoniové sole.
Paciitaxei je komerčně dostupný a je možné jej za pomoci jedné ze známých metod získat izolací z kůry Taxus brevifolia. Paciitaxei se rovněž izoluje z listů (nebo jehličí) různých druhů Taxus v množství srovnatelném s množstvím vyizolovaným z kůry Taxus brevifolia. US Patent 5 019 504 popisuje metodu tkáňových kultur pro produkci paclitaxelu. Je rovněž známo, že paciitaxei je produkován houbou Taxomyxes andreanae.
Navíc, paciitaxei je možné připravit pomocí známých syntetických metod, jako například podle Holton et al., J. Am. Chem. Soc, 116:1 597-1 598, (1994); Holton et al., J. Am. Chem. Soc, 116:1 5999-1 600, (1994); aNicolaou et al., Nátuře, 367: 630-634 (1994).
·» ··
I »4 « »·* · ···0
999· • 9 9 • · 999
9 4
9 9
9· 999
99 • · 9 9 * · ·
9 9 • · 9
99 9 9
V následujících příkladech jsou symboly a, p, m, R a R1 a R2 používány tak, jak bylo uvedeno výše u obecných vzorců I až XI.
Sloučenina obecného vzorce I
Polymery obecného vzorce I jsou komerčně dostupné a/nebo snadno syntetizovatelné.
Sloučenina obecného vzorce II
Při syntéze oligomerů obecného vzorce II —c—(CH2)—N— CHjCiyOCjH^OCHj <>
kde n je od 1 do 7, m je od 2 do 25 a R je nižší alkyl, je žádoucí začít s esterem mastné kyseliny, která nese koncový uhlík s primární aminoskupinou. Tyto sloučeniny jsou komerčně dostupné.K amínoesteru v inertním rozpouštědle je přidán roztok monomethoxypolyethylenglykolu vhodné molekulové hmotnosti, který nese koncový uhlík s aldehydovou skupinou. Poté je přidán roztok borohydrátu sodného. Produkt je purifikován po extrakci rozpouštědlem sloupcovou chromatografii.
CH3CH2O2C(CH2)nNH2 + O=CHCH2(OC2H4)mOCH3
Íl.THF
2. NaBBL,
CH3CH2O2C(CH2)nNHCH2CH2(OC2H4)mOCH3 kde n a m jsou jak bylo uvedeno výše.
Někdy je výhodné alkylovat sekundární amino skupinu za tvorby kýženého oligomerů nesoucího terciární amin. K roztoku oligomerů v inertním rozpouštědle je přidán jeden • € • »·β • 9 • 9 •
·♦ • 9 •
• * ···· ···· • 9 • 9
9 • 9999 ekvivalent alkylhalogenidu. Po extrakci rozpouštědla je produkt je purifikován pomocí sloupcové chromatografie.
CH3CH2O2C(CH2)nNHCH2CH2(OC2H4)mOCH3 j„.
CH3CH2O2C(CH2)„N(R)CH2CH2(OC2H4)niOCU3
Ester je přeměněn na kyselinu přidáním ředěného roztoku hydroxidu sodného v inertním rozpouštědle při pokojové teplotě. Uvolněná kyselina je purifikována po extrakci rozpouštědlem sloupcovou chromatografií. Kyselina je připojená na léčivo po aktivaci in šitu.
• » • · • · · · • · · · • · · · · ·
CH3CH2O2C(CH2)BN(R)CH2CH2(OC2H4)m0CH3
N.OH
HOC(O)(CH2)nN(R)CH2CH2(OC2H4)mOCHj
1. Léčivo - OH
2. dicyklohcxylcarbonolamid (DCCE) a
- dimethylaminopyrídin (DMAP)
Léčivo - OC(O)(CH2)„N(R)CH2CH2(OC2H4)»OCH3
Léčivo v těchto případech může být například paclitaxel a nebo docetaxel.
Někdy je žádoucí syntetizovat léčivo-oligomer tak, že se začíná s terapeutickou sloučeninou derivatizovanou jako ester mastné kyseliny nesoucí koncový uhlík s halogenidem; a vhodným monomethoxypolyethylenglykolem, nesoucím koncový uhlík s primární amino skupinou. Polyethylenglykolové reagens je rozpuštěno v inertním rozpouštědle při pokojové teplotě. Ekvivalentní množství léčivo-halogenidu je rozpuštěno v inertním rozpouštědle a je pomalu přidáváno k roztoku polyethylenglykolu. Produkt je purifikován po extrakci rozpouštědlem sloupcovou chromatografii.
Léčivo - O2C(CH2)„CH2Br + NH2CH2CH2(OC2H4)mOCH3 • · • · • φ
THF
Léčivo - 02C(CH2)ttCH2NHCH2CH2(OC2H4)mOCH3
Ester je hydrolyzován pomocí ředěného hydroxidu sodného jako v předešlé proceduře a napojen na léčivo (t.j. paclitaxel a nebo docetaxel) po in šitu aktivaci jako v předchozím příkladu.
Sloučenina obecného vzorce III
Při syntéze oligomerů obecného vzorce III
—N—(CH2^—N-CH2CH2(OC2H4)biOCH3 <™>
kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, m je od 2 do 25 a R je nižší alkyl, je žádoucí začít s poloesterem dikarboxylové kyseliny alifatické sloučeniny a polyethylenem, obsahujícím amino skupinu. Při syntéze amino skupinu obsahujícího polyethylenu je k monomethylpolyethylenglykolu vhodné molekulové hmotnosti, nesoucímu terminální aldehydovou skupinu, v inertním rozpouštědle přidána alifatická sloučenina nesoucí amino skupinu na dvou koncových uhlících. Jedna amino skupina je chráněná tercbutoxykarbonylem, zatímco volný amin reaguje s aldehydovou skupinou. Produkt je purifikován po extrakci rozpouštědlem sloupcovou chromatografií. Produkt je deprotekován přidáním kyseliny trifluoroctové v inertním rozpouštědle, poté je kyselina neutralizována a produkt je purifikován po extrakci rozpouštědlem sloupcovou chromatografií.
• 4 4 · · 44 4 4 ·· 4 4
4 4 4 4 · 4 4 4 4
4 4 · 444
444 4444 44 4 44 4444 (CH3)3C-OC(O)NH(CHj)pNH2 + O=CHCH2(OC2H4)mOCH3
I {CH3)3C-OC(0)NH(Cn2)pN-CHCH2(OC2H4)nlOCK3
NH2(CH2)pN=CHCHi(OC3a,)mOCH3
Kpoloesteru v inertním rozpouštědle je přidán roztok amino derivatizovaného polyethylenglykolu při pokojové teplotě po in šitu aktivaci kyseliny. Produkt je purifíkován po extrakci rozpouštědlem sloupcovou chromatografií. Imino skupina je redukována přidáním roztoku borohydrátu sodného a produkt je purifíkován jak bylo popsáno v předchozí proceduře.
Někdy je žádoucí alkylovat sekundární amin. Pro provedení této reakce je potřeba rozpustit oligomer v inertním rozpouštědle a přidat roztok alkylhalogenidu, rovněž v inertním rozpouštědle.
Ester je hydrolyzován, aktivován in šitu, a připojen na terapeutickou sloučeninu (t. j. paclitaxel a nebo docetaxel).
···· ·· ·· « · · · · • · · · · ·
Nn2(CH2)pN=CHCH2(OC2H4)„OCII2 + CH3CU2O2C(CH2).C(O)OH ^DCC/DMAT
CH3CH2O2C(CH2)BC(O)NH(CH2)pN=CHCH2(OC2H4)mOCH3 ^NaBltyRBr
CH3CH2O2C(CH2).C(O)NH(CH2)pNRCHCH2(OC2H4)mOCH3 j^NaOH
HOC(CH2)aC(O)NH(CH2)pNRCHCH2(OC2H4)IBOCH3
Léčivo - OHZDCC/DMAP
DOC(CH2)BC(O)NH(CH2)pKRCHCH2(OC2H4)n1OCH3 kde D představuje léčivou složku konjugátu léčivo-amfifihu látka. Amfifilní lékový konjugát je přeměněn na sůl pro zlepšení rozpustnosti ve vodě jak je potřeba pomocí farmakologicky přijatelné kyseliny.
···* ···· · <
Sloučenina obecného vzorce IV
Proces syntézy oligomerů obecného vzorce IV
O
II 'C (CHji)”
O
II H
C—N—CH2CH2(OC2H4)r
R
I
N^CHzC^OCaH^OCHj (IV) kde n je od 1 do 6, m a r jsou na sobě nezávislé a jsou od 2 do 25 a R je nižší alkyl; je stejný jako proces syntézy oligomerů obecného vzorce 3 stou výjimkou, že alifatické diamino skupiny jsou nahrazeny polyethylenglykoldiaminem.
Sloučenina obecného vzorce V
Při syntéze proléčiva zahrnujícího oligomer obecného vzorce V
O •c· (CHlk o R
II h I
-c—N—(CHi);—N—CHjCHjCOCjH^NHj (V) kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8 a m je od 2 do 25 a R je nižší alkyl; je k léčivu nesoucímu hydroxylovou skupinu v inertním rozpouštědle přidán alifatický acidanhydrid za tvorby poloesteru. Poloester je rozpuštěn v inertním rozpouštědle, je aktivován a k roztoku je přidán jeden ekvivalent polyethylenglykolu vhodné molekulové hmotnosti, ve kterém jsou terminální hydroxylové skupiny nahrazeny amino skupinami.
• « · · • · • · · · • · · • ·
Léčivo-OH +
(CH2). o
Léčivo - 0C(O)(CHi).C(O)OH
1. 1,1'- karbonylimidizol (CDI)
2. NH2(CH2)pNRCH2(OC2H4)mNHC(O)OC(CH3)3
3. TFA/baze kolona
Léčivo - 0C(O)(CH2)BC(0)NH2CH2CH2(OC2H4)wNH2 kde všechny substituující skupiny (např. n, m a p) jsou, jak bylo uvedeno výše.
Sloučenina obecného vzorce VI Oligomer obecného vzorce VI ·· ·· φ· ··· · « · · · · · ♦ • · φ φ * · · • · · ♦ · · • φ · · · «•••••ΦΦ ·· Φ·· φφ φφ ♦ ♦ · · φ · · ο Η
C-CCHjj—C·
(VI) kde η je od 1 do 6, ρ je od 2 do 8, m je od 2 do 25, X' je záporný iont; je připraven tak, že se ke sloučenině obecného vzorce 5 přidá farmakologicky přijatelná kyselina za vzniku vhodné sole. Sůl zvyšuje rozpustnost amfifilního konjugátu léčiva ve vodě.
Sloučenina obecného vzorce Vil
Syntéza oligomeru obecného vzorce VII
0 R1 ii ii h T 7 —C-(CHi)r-C—N—(CHj^—N-CH2CH2(OC2H4)nlNHR2 (VII) kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, m je od 2 do 25 a R1 a R2 jsou oba na sobě nezávislé nižší alkyly; je analogická syntéze oligomeru obecného vzorce 5, stím rozdílem, že koncová aminoskupina je alkylována pomocí halogenidu s krátkým řetězcem alkylu, jako například methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo t-butyl, předtím než dojde k reakci s poloesterem léčiva.
(CH&COCCOjNHzíCBOpBr + NHjCBttCH^OCjHOJNHj i
(CHahCOCCOJNfí^CH^NHCHjCTjtOCiJGyjNHj
1. RBr
2. TFA
3. Bazická kolona
4. D-OSC(CH ACOjH/DCC
Léčivo - OCíOXCHO.CíOJNHÍCH^NRCHjCEUÍOQHJ.NHR kde n, m, a R jsou jak bylo uvedeno výše.
Sloučenina obecného vzorce VIII
Při syntéze oligomeru obecného vzorce VIII
O Q il il H •C-(CH2)r~C-“No ii •C^^OCjH^OCHí— C—NH(CH2)pN(CH3)2 (8) kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8 a m je od 2 do 25, reaguje poloester alifatické dikarboxylové kyseliny v inertním rozpouštědle s polyethylenglykolem, který byl derivatizován amino skupinami, po in šitu aktivaci.
♦ · · to • · • · · to • · to
CH3CH2OC(O)(CH2)aC(O)OH
+
NH2CH2CH2(OCH2CH2)eOCH2C(O)NH(CH2)pN(CH3)2
1. DCC;2.NaOH
HOC^CCH^aC^NHCHzCHXOCHzCH^OCHzCWNHíCH^NfCHah
Amínoderivatizovaný polyethylenglykol je připraven zN-chráněné polyethylenglykolové aminokyseliny.
terč- BOCNHCH2CH2(OCH2CH2)mOCH2C(O)-OH + NH2(CH2)PN(CH3)2
DCC/DMAP tert-BOCNHCH2CH2(OCH2CH2)mOCH2C(O)~NH(CH2)PN(CH3)2
TFA/Bazická kolona
NH2CH2CH2(OCH2CH2)„OCH2C(O)-NH(CH2)pN(CH3)2 « · « · • ·
Primární aminoskupina je deprotekovaná pomocí kyseliny trifluoroctové a bazifíkovaná předtím, než dojde k reakci s poloesterem.
Sloučenina obecného vzorce IX
Při syntéze oligomeru obecného vzorce IX ) o ?-(CH2)B(0C2H4)n,0(CH2)i)-C-O-X+ kde nap jsou oba nezávisle od 1 do 6, m je od 2 do 25 a X4- je kladně nabitý iont; je kyselina, která je reaktantem, komerčně dostupná. Někdy je potřeba připravit dikyselinu. V tomto případě je k vhodně modifikovanému polyethylenglykolovému oligomeru přidán hydrid sodný v inertním rozpouštědle a ester mastné kyseliny nesoucí halogenidovou skupinu na koncovém uhlíku. Diester karboxyiové kyseliny je hydrolyzován ředěným roztokem hydroxidu sodného a připojen na léčivo po aktivaci in šitu. Získaný produkt je separován a purifikován pomocí sloupcové chromatografie.
• * • · · « ♦ · • · « • · · · · • · · ·· ·· • to · · • · * • · ♦ to · to ·· « ♦ · · to ·
CH3CH2O2C(CH2)nBr +
HOCH2CH2(OC2H4)n,O(CH2)pCO2CH2CH3
2NaEDTHF
CH3CH2O2C(CH2)B(OCH2CH2)n,O(CH2)pCO2CH2CH3
NaOH
HOC(0)(CH2)B(OCH2CH2)raO(CH2)pC(O)OH
Léčivo - OH/CH2C12
DCCZDMAP
Léčivo - 0C(0XCH2)n(OCHiCH2)mO(CH2)pC(O)OH kde n, map jsou jak bylo uvedeno výše.
• · · ♦ » · * « · · *♦ ·<··
Sloučenina obecného vzorce X
Při syntéze oligomerů obecného vzorce X
R1
II I •C-ÍCHJrN-CHiCHjfOCi^XnOCHj
R1 (X) kde ne je od 1 do 5, m je od 2 do 25 a kde Rl a R2 jsou oba na sobě nezávislé nižší alkyly; se postupuje analogicky jako při syntéze oligomerů obecného vzorce 2, s tím rozdílem, že amino skupina je kvartemizovaná pomocí krátkořetězcových alifatických skupin. Navíc, methoxy skupina může nést jinou alifatickou skupinu s krátkým řetězcem (1 až 6 atomů uhlíku).
Sloučenina obecného vzorce XI
Při syntéze oligomerů obecného vzorce XI
kde n je od 1 do 6, m je od 2 do 25 a X je záporně nabitý iont; je k 2-fluoro-neho 4-fluoropyridinu v inertním rozpouštědle přidán monomethoxypolyethylenglykol s koncovým uhlíkem nesoucím halogenidový, tosylátový nebo mesylátový iont. Tento derivát pyridinu je precipitován, saturován vhodným rozpouštědlem a vysušen. Ke soli v inertním rozpouštědle je přidáno léčivo, jako například taxan, za přítomnosti kvarterní sůl tvořící zásady, za vzniku derivátu polyethylenglykolpyridinu.
• 0 ί
0 0 ·
· ·« ♦ » · · ► Μ·· ♦ « * · 0 • 0
0 • ♦ 00 0 0
+ Br(CHj)»CHi(OCHjCHj)niOCHj
Léčivo
(CHjJ.COCHjCH^OCHj
Napojení PEG polymeru/oligomeru na taxanovou rodičovskou sloučeninu
Oligomery jsou vhodně napojeny na taxanovou rodičovskou sloučeninu na kterékoliv hydroxylové funkční skupině taxanové rodičovské sloučeniny. V případě, že taxanovou rodičovskou sloučeninou je paclitaxel, docetaxel nebo jejich analog, jsou oligomery napojeny na jedné nebo vícero z těchto pozic: C-2' hydroxylové skupině, C-7 hydroxylové skupině a C-l hydroxylové skupině. Ve výhodném případě se vyskytuje jenom jeden oligomer, který je napojen na C-2' hydroxylovou skupinu. Odborník jistě ocení, že roztok taxanových proléčiv podle předkládaného vynálezu, kde taxan je paclitaxel, docetaxel nebo jim podobné, může obsahovat mono-, di-, a/nebo tri-substituovaná taxanová proléčiva.
PEG-oHgomery/polymery předkládaného vynálezu se napojí na taxanovou sloučeninu za vzniku taxanového proléčiva podle následující obecné syntetické procedury.
Taxanová sloučenina je rozpuštěna v organickém rozpouštědle, jako například chloroform. Pyridin, nebo jiná kvarterní sloučeniny tvořící látka se přidá do výše uvedené směsi. Aktivovaný PEG-oligomer/polymer je po kapkách přidán do reakční směsi a směs je míchána po dobu 3 až 5 hodin. Poté se reakční směs propere 1 % H2SO4 a deionizovanou vodou, usuší se přes MgSCb a zakoncentruje. Zbytek se nanese na silikagelovou kolonu, za použití vyvíjejícího činidla, například směsi chloroform-methanol (90 % - 10 %). Frakce obsahující kýžený produkt se zbírá, zakoncentruje a vysuší. Produkt je charakterizován pomocí TLC, HPLC, NMR a/nebo MS.
Farmaceutické směsi a metody použití
Farmakologické prostředky obsahující nové proléčivo jako aktivní součást mohou mít jakoukoliv známou farmakologicky přijatelnou lékovou formu, která zcela nesnižuje aktivitu taxanového proléčiva. Příklady zahrnují orální, injekční nebo intravenózní lékové formy. Každá léková forma obsahuje dostatečné množství proléčiva a farmakologicky inertních složek, jako například běžné excipienty, vehikula, plnidla, pojidla, dezintegranty, rozpouštědla, látky zvyšující rozpustnost, sladidla, přibarvovadla a mnohé další inaktivní složky, které se pravidelně objevují ve farmakologických lékových formách. Vhodné lékové formy pro orální použití zahrnují tablety, kapsule, uzavřené tobolky, gelové tobolky, pilulky, tekuté roztoky, suspenze nebo elixíry, prášky, čípky, mikropartikule aosmotické systémy. Vhodné injekční a intravenózní lékové formy zahrnují isotonické roztoky solí nebo roztoky dextrózy, obsahující vhodné pufry a konzervační látky. Mnohé takovéto formy a vehikula, a dlouhé seznamy inaktivních součástí vhodných pro ně, jsou dobře známy a jsou uvedeny • to to·«· ··
• to v učebnicích (například The Pharmaceutical Codex: Principles and Practice of th
Pharmaceutics, 12 edition, 1994).
Taxanová proléěiva předkládaného vynálezu lze podávat orálně (zahrnuje podání bukální a sublinguální), vlčkové formě jako tablety, kapsule (tyto zahrnují kapsule s načasovaným uvolňováním léčiva nebo s nepřerušovaným uvolňováním léčiva), pilulky, prášky, granule, elixíry, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Proléěiva mohou být rovněž podávána ve formě nazální, oční, ušní, rektální, místní, intravenózní (buď bolus a nebo infuze), intraperitoneální, intraartikulámí, subkutánní nebo intramuskulámí, inhalace nebo insuflace a rovněž ve všech ostatních známých lékových formách.
Dávkovači režim podávání proléčiva předkládaného vynálezu je navržen podle mnohých faktorů, zahrnujících typ, druh, věk, hmotnost, pohlaví a zdravotní stav pacienta, tíhu onemocnění, způsob podávání léčiva, ledvinové a jaterní funkce pacienta, a konkrétní sloučeninu nebo její sůl, která se použije. Běžně zběhlý lékař nebo zvěrolékař je schopen velmi rychle určit a předepsat účinné množství léčiva, potřebné pro prevenci, zvládnutí nebo zastavení progrese onemocnění.
Orální podávání léčiva je v humánní medicíně preferováno. V některých případech postačuje poměrně nízká dávka, v některých případech je nutná dávka vyšší nebo opakované podávání. Místní podávání může být prováděno jednou nebo vícekrát denně, v závislosti na běžných medicínských zvyklostech. S výhodou, proléčiva předkládaného vynálezu se můžou podávat v jediné denní dávce, a nebo je možné denní dávku rozložit do několika menších dávek, například dvou, tří nebo čtyř.
V metodě předkládaného vynálezu tvoří taxanová proléčiva aktivní složky a tyto jsou obvykle podávány ve směsi s vhodným farmakologickým ředidlem, ecipientem nebo nosičem (zde pod společným názvem „nosič“), které jsou vhodně vybrány s ohledem na zamýšlenou lékovou formu podávání, tzn. orální tablety, kapsule, elixíry, sirupy a jim podobné, a jsou slučitelné s obvyklými lékárenskými postupy.
V případě orálního podávání ve formě tablet nebo kapsulí, je možné aktivní léčivo kombinovat s orálním, netoxickým, farmakologicky přijatelným inertním nosičem jako například etanolem, glycerolem, vodou a jim podobnými. Prášky se připravují drcením sloučeniny na jemné částečky a míšením s podobně nadrceným farmakologickým nosičem, jakým je například jedlý cukr, například škrob nebo manitol. Příchutě, konzervační látky, dispergující látky a barviva se rovněž vyskytují v uvedených lékových přípravcích.
Kapsule se připravují tak, že se prášková směs, jak bylo uvedeno výše, naplní do želatinových tobolek. Lubrikanty, jako například koloidní křemík, talk, magnesiumstearát, ·0 ♦ ♦♦·
0 ♦ ·
0000 0000
0 0 * 0 ·
0 0 0*
00» · kalciumstearát nebo pevný polyethylenglykol, se přidávají k prášku předtím, než se použije k plnění tobolek. Pro zlepšení dostupnosti léčiva, když je polknuto, je možné přidat dezintegrující a solubilizující látky, jakými jsou například agar-agar, uhličitan vápenatý, uhličitan sodný.
V nutných nebo vybraných případech je rovněž možné přidat vhodná pojidla, lubrikanty, desintegrující látky nebo barviva. Vhodná pojidla zahrnují škrob, želatinu, přírodní cukry jako například glukózu nebo β-laktózu, kukuřičná sladidla, přírodní nebo syntetické pryskyřice, jako například akácii, tragakant nebo alginát sodný, karboxymethylcelulózu, polyethylenglykol, vosky nebo jim podobné. Lubrikanty obsažené v těchto lékových formách zahrnují oleát sodný, stearát sodný, stearát hořečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný a podobně. Desintegrující látky zahrnují, bez omezení, škrob, methylcelulózu, agar, bentonit, xantanovou pryskyřici a jim podobné. Tablety se připravují například tím, že se připraví směs prášků, ve formě granulí nebo kaše, přidá se Iubrikant a desintegrant a směs se stlačí do formy tablet. Směs prášků se připraví smícháním taxanového proléčiva, které je s výhodou rozdrcené, s diluentem nebo jiným základem jako bylo uvedeno výše. Je rovněž možné přidat pojidlo, jako například karboxymethylcelulózu, alginát, želatinu, polyvinylpyrrolidon, tekutý retardant jako například parafin, resorpění akcelerátor jako například kvarterní sůl a/nebo absorbční látku, jako například bentonit, kaolin nebo dikalciumfosfát.
Možností je, že se nechá směs prášků vygranulovat pomocí vlhkého pojidla, jako například sirupu, škrobové pasty, acadia mucilage, nebo roztoků celulózových nebo polymerních materiálů a protlačí se přes formu. Alternativou granulování je, že se nechá směs prášků projet přes tabletovací stroj a výsledkem je nestejnoměrná směs kousků různé velikosti. Granule je možno lubrikovat, aby se zabránilo jejich adherenci na barviva přítomná v tabletách tak, že se přidá kyselina stearová, stearátové sole, talk nebo minerální olej. Lubrikovaná směs je poté vytlačena do formy tablet. Taxanová proléčiva předkládaného vynálezu mohou být rovněž kombinována s inertním nosičem a stlačena do tablet přímo, aniž by bylo proléčivo předtím granulováno nebo jinak rozmělňováno. Průhledný nebo opalescentní ochranný obal skládající se z šelakové hmoty, cukru nebo polymerního materiálu, lesklý obal z vosku, to jsou rovněž možnosti, jak upravit výslednou formu proléčiva. Pro rozlišení obsahu léčiva v jednotlivých tabletách je rovněž možné do ochranných vrstev léčiva přidat barviva.
Orálně podávané tekutiny, jako například roztoky, sirupy a elixíry se připravují tak, že dávková jednotka léčiva odpovídá určitému přesně stanovenému objemu tekutiny. Sirupy se tt ·· 44 4444 44 44
4 4 4 · ♦ · 4 4·4
3j 4 4·*·«·*·*
4 4 ♦ *·4* • 444 «444 4· 4·· · * 444» připravují rozpuštěním sloučeniny ve vhodně aromatizovaném vodném roztoku, zatímco elixíry se připravují použitím netoxického alkoholového vehikula. Suspenze se připravují disperzí sloučeniny v netoxickém vehikulu. Je možné přidat také solubilizátory a emulzifíkátory jako například ethoxylované isostearylalkoholy a polyoxyethylenové sorbitolové estery, konzervačně látky a aromatizující látky, jako například peprmintový olej nebo sacharín a jim podobné.
Ve vhodných případech je možné jednotlivé dávky léčiva pro orální podávání uzavřít do mikrokapsulí. Tento postup se použije, když je potřeba prodloužit uvolňování léčiva nebo zaručit jeho nepřerušované uvolňování. V těchto případech se léčivo obalí nebo zabuduje do polymerů, vosku a jim podobných.
Taxanová proléěiva předkládaného vynálezu se rovněž podávají ve formě liposomu, což jsou malé jednolamelámí měchýřky, velké jednolamelámí měchýřky nebo mnoholamelámí měchýřky. Liposomy se připravují z různých druhů fosfolipidů, jako například cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholiny.
Taxanová proléěiva předkládaného vynálezu se můžou rovněž podávat ve formě monoklonálních protilátek, které představují nosič, na který je navázána sloučenina léčiva. Proléěiva předkládaného vynálezu se můžou vázat na rozpustné polymery. Tyto polymery zahrnují polyvinylpyrrolidon, pyranové kopolymery, polyhydroxypropylmethakrylamidfenol, polyhydroxyethyl-aspartamidfenol, a nebo polyethylenoxidpolylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Dále, proléčiva předkládaného vynálezu se můžou napojovat na třídu biodegradovatelných polymerů, které jsou užitečné v případech, kdy je podtřeba kontrolovat uvolňování léčiva. Příklady jsou kyselina polyoctová, polepsilon kaprolakton, kyselina polyhydroxymáselná, polyorthoestery, polyacetály, polydihydropyrany, polycyanoakryláty a spojené nebo amťifatické kopolymery hydrogelů, kyseliny polyaspartové a polyglutamové.
Předkládaný vynález zahrnuje farmaceutickou sloučeninu, obsahující od 0,01 do 99,5 %, konkrétněji od 0,5 do 90 % proléčiva složeného z léčiva a oligomerů, které jsou v kombinaci s farmakologicky přijatelným nosičem.
Pro parenterální podávání jsou léčiva rozpuštěna ve sterilních roztocích a suspenzích, které je možno rovněž použít pro subkutánní, intramuskulární nebo intravenózní injekce. Tyto jsou připraveny resuspendováním nebo rozpuštěním změřeného množství proléčiva léčivooligomer v netoxickém tekutém vehikulu, vhodném pro injekce, jako například vodné oleaginosní médium. Poté je suspenze nebo roztok vysterilizován.
Alternativou je, že je naměřené množství taxanového proléčiva vloženo do nádobky a nádobka i s obsahem jsou vysterilizovány a uzavřeny. Společně s nádobkou s léčivem je »4 · 4
4·· 4
4 4
4 4 4
4 4 • *4 4 • 4 4 • 4 4 4 4
4 4 4
4 4 4·· dodávána i nádobka s vehikulem, se kterým je léčivo před použitím smícháno. Pro zajištění isotonicity injekčního roztoku se přidává netoxická sůl a solné roztoky. Rovněž se přidávají stabilizátory, konzervační látky a emulzifikátory.
Pro rektální podávání se připravují čípky, které jsou složeny z taxanového proléčiva, smíchaným s nízko tajícími ve vodě rozpustnými nebo nerozpustnými pevnými látkami, jako například polyethylenglykol, kakaové máslo, vyšší estery, jako například aromatizované vodné roztoky, zatímco elixíry se připravují pomocí myristylpalmitátu nebo jeho směsí.
Lékové formy pro místní použití se připravují v podobě mazání, krémů nebo mlék, očních mazání a očních nebo ušních kapek, dresinků nebo earosolů, a mnohé obsahují další běžné přídavky, jako například konzervační látky, rozpouštědla napomáhající prostupu léčiva a změkčovadla v mazáních a krémech. Lékové formy rovněž obsahují slučitelné běžné nosiče, jako například základy pro krémy nebo mazání a ethanol nebo oleyl alkohol v případě mlék. Tyto nosiče jsou v lékových formách zastoupeny od 1 do 98 %. Obvyklejší je, když tyto nosič tvoří do 80 % lékové formy.
Pro inhalaění podávání taxanového proléčiva předkládaného vynálezu je léková forma upravena do podoby aerosolového spreje. Tento je ve formě tlakové nádobky neboli nebulizátoru, s vhodným hnacím plynem, například dichlorodifluoromethanem, trichlorofluoromethanem, ichlorotetrafluoroethanem, tetrafluoroethanem, heptafluoropropanem, oxidem uhličitým nebo jiným vhodným plynem. V případě tlakovaného aerosolu musí být dávková jenotka určena ventilem, který dopraví měřené množství. Kapsule a kartridže například ze želatiny, které se používají pro inhalátor nebo insuflátor, jsou připraveny tak, že obsahují práškovou směs sloučeniny předkládaného vynálezu a vhodný práškový základ, jako například laktózu nebo škrob.
S výhodou použité farmakologické směsi jsou ty, které jsou ve formě vhodné pro orální použití, jako například tablety a tekutiny a jim podobné; a směsi pro místní použití.
Předkládaný vynález rovněž zahrnuje metodu léčby zvířete trpícího nádorem, karcinomem nebo jinou nemocí odpovídající na taxan (tj. paclitaxel a nebo docetaxel). Metoda léčby zahrnuje podávání farmakologického prostředku výše uvedenému zvířeti, přičemž tento obsahuje farmakologicky účinné množství proléčiva složeného z taxanu a oligomeru, vzhledem k předkládanému vynálezu. Nemoci nebo stavy, které odpovídají na taxan, zahrnují bez omezení karcinomy, tumory a jiné malignity. Nemoci nebo stavy, které lze léčit pomocí předkládaného vynálezu zahrnují maligní nádory, tumory, malignity, nekontrolované sekundární proliferace tkání nebo buněk po zranění tkání, nemoc polycystických ledvin a malárii. Mezi maligní nádory, které lze léčit uvedeným způsobem
44
4 4 4 «
4 4 4
patří hepatocelulámí karcinom, metastázy v játrech, gastrointestinální tumory, lymfomy, leukemie, melanomy, Kaposiho sarkomy, karcinom pankreatu, ledviny, děložního čípku, prsu, ovaria, mozku, prostaty a karcinomy urogenitálního systému.
Taxanová proléčiva předkládaného vynálezu se podávají intravenózně, infozí, neintravenózní injekcí, intraperitoneálně a injekcí bolusu. Taxanová proléčiva předkládaného vynálezu se podávají rovněž orálně ve vhodné lékové formě buď samostatně a nebo v kombinaci s látkou, zvyšující orální biodostupnost léčiva. Těmito látkami jsou například látky ze skupiny cyklosporinu A až Z, (Me-Ile-4)-cyklosporin, dihydrocyklosporin A, dihydrocyklosporin C, acetylcyklosporin A, genistein a příbuzné isoflavonoidy, quercetin, calphostin, ceramidy, morfin a jemu podobné. S výhodou použité látky zvyšující biodostupnost léčiva jsou cyklosporin A, cyklosporin C, cyklosporin D, cyklosporin F, dihydrocyklosporin A, dihydrocyklosporin C, acetylcyklosporin A a B cyklodextrin.
Dále, taxanová proléčiva předkládaného vynálezu se mohou podávat samostatně a nebo v kombinaci s jiným chemoterapeutikem (tj. jinou protinádorovou látkou). V případě, že je proléčivo paclitaxel-PEG předkládaného vynálezu podáváno s jiným chemoterapeutikem, je proléčivo paclitaxel-PEG a jiné chemoterapeutikum podáváno současně nebo postupně. Navíc, proléčivo paclitaxel-PEG je možné podat před, po nebo současně s radiační terapií.
Z jednoho hlediska představuje předkládaný vynález metodu léčby maligních nádorů tím, že se nemocnému podává kombinace taxanového proléčiva předkládaného vynálezu a cís-platiny. Maligním nádorem je s výhodou karcinom ovaria a taxanovým proléčivem je s výhodou paclitaxel, který je podáván před podáním cis-platiny. Bylo rovněž prokázáno, že je možné účinně podávat paclitaxel společně s cis-platinou. Ukázalo se, že neutropenie je závislá na dávce společně podávaného paclitaxelu a cis-platiny. Klinické zkoušky ukázaly, že při podávání cis-platiny až po paclitaxelu je neutropenie nižší. Například, zatím co s výhodou použité dávky proléčiva paclitaxel-PEG jsou do 340 mg/m2 , následovaných cis-platinou (75 mg/ m2 ), lepším dávkovacím režimem je: proléčivo paclitaxel-PEG 25 mg/ml, které je náslodováno cis-platinou (75 mg/ ml) a podáním G-CSF v standardních dávkách (5pg/kg/d subkutánně).
0« ·0 · · 0 000 0 0 0 0
0 0 « *0« 0000
0 0 0 0 0 0 00 0
0000 0000 0
0 00 0000 00000000 0 0 000 00 0000
Příklady použití vynálezu '-sukcinylpaclitaxel
a) sukcinylanhydrid (10 ^^3 /?. ekv) pyridin, pokojová teplota, 5h
HO AcÓv' ”) rekrystalizovat
Následující protokol představuje zlepšenou verzi procedury v Deutsch et al.
110 ml bezvodého pyridinu bylo přidáno ke směsi 5,00 g (5,86 mmol) paclitaxelu a 5,86 g (58.6 mmol) sukcinylanhydridu. Po 5-ti hodinovém míchání výsledného roztoku při pokojové teplotě, tenkovrstvová chromatografie (TLC) prokázala kompletní spotřebování paclitaxelu. Rozpouštědlo bylo odstraněno v podtlaku pomocí rotačního odpařování a zbytek byl usušen ve vakuu po dobu 2 hodin. Vzniklá voskovitá polopevná látka byla úspěšně rozmíchána ve 200 ml vody za vzniku flokulující bílé pevné látky, která byla sbírána pomocí podtlakové filtrace na Buchnerově trychtýři. Pevná látka byla proprána vodou a poté byla odsávána do sucha po dobu 30 minut, načež byla při pokojové teplotě po dobu 15 minut vysušena in vacuo v desikátoru přes P2O5. Bílá pevná látka byla vložena do 30 ml acetonu a poté, za stálého míchání bylo pomalu přidáno 30 ml vody. Vzniklá hustá bílá pasta byla důkladně promíchána po dobu 15 minut, filtrována pomocí podtlakové filtrace na Buchnerově trychtýři, který byl proplachován nadbytkem vody, a usušena za 1 hodinu. Vzniklá vlhká bílá pevná látka byla důkladně usušena při pokojové teplotě in vacuo v desikátoru přes P2O5 po dobu 18 hodin. Protože v tomto období byla pevná látka sušší a méně koagulovaná, P2O5 byl nahrazován a pevná látka byla periodicky rozmělňována na menší kousky až na středně jemný prášek (5,29 g, 95 % výtěžek). Analytická HPLC analýza prokázala čistotu materiálu 97 %. MS (FAB+)m/z (rel. inten.) 954 (M+, 100), 570 (15), 509 (64).
• 4 4 •4 »··· • «
4 * ·
44
4 4 4
4 *
2'sukcinamidyl-PEG-aminopaclitaxeltrifluoroacetát
d) Preparativní HPLC purifikace
O
a) CDI (1.3 eq), CH3CN. Δ 1
b) (HaNCHsCHaOCHzMi aeq) Ph * ?
—---—* Ph^S^QAcO O OH
HO AcO*
HN
NH3* O2CCF3
Směs 200 mg (0,210 mmol) 2'-sukcinylpaclitaxelu (sloučenina 2) a 47 mg (0,273 mmol, 98 % čistota) Ι,Γ-karbonylimidazolu pod dusíkem byla rozpuštěna v 2,9 ml bezvodého acetonitrilu. Do septa reakční nádoby byla zasunuta odvětrávací jehla, aby byl udržen mírný tok dusíku a přitom byl odvětráván CO2. Reakční nádoba byla ponořena do olejové lázně předehřáté na 48 °C, čímž došlo k vývoji plynu. Po důkladném míchání po dobu 15 minut byla reakční nádoba z olejové lázně vyňata a ponechána při pokojové teplotě k ochlazení. Acetonitril, který se odpařil, byl opět doplněn. Odvětrávací jehla byla odstraněna, takže bylo dosaženo statické dusíkové atmosféry. Po kapkách byl přidán roztok 37 μΐ (0,252 mmol) 2,2'-(ethylendioxy)bis(ethylamin) v 1,4 ml acetonitrilu. Po 45 minutách byl po kapkách přidán roztok 81 μΐ (1,05 mmol) kyseliny trifluoroctové v 0,7 ml acetonitrilu. Výsledný hrubý reakční roztok typicky obsahuje 70 až 74 % výtěžku, kýženého trifluoroacetátového produktu (sloučenina 3), jak bylo potvrzeno pomocí HPLC analýzy.
Preparativní HPLC purifikace trifiuoroacetátu (sloučenina 3)
Produkt byl purifikován preparativní HPLC a produkt obsahující frakce byly spojeny.
• 9 «9
9
9 «9 « · ·9»9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 99 9999 • 99 999· 99 999 99 9999
Zlepšení rozlišení HPLC
Středně objemová reakce: Pro zlepšení rozlišení HPLC pro středně objemové reakce, hrubý reakční roztok byl naředěn vodou, aniž by došlo k precipitaci. Za stálého míchání bylo k alikvotu 3,30 ml výše uvedené reakční směsi pomalu přidáno 4,03 ml vody , za vzniku roztoku skládajícího se z 55 % z vody. Výsledná mírně zakalená směs byla filtrována přes 0,45 pm Gelman acrodisc 13 stříkačkový filtr, poté chromatografována na vodném 600E HPLC přístroji za použití Vydac kolony s reverzní fází (22 mm x 250 mm, Cl8, 300 A°, 10-15 p). Mobilní fází byl roztok acetonitrilu ve vodě obsahující 0,1 % obj. kyseliny trifluoroctové. Hlavní frakce obsahující kýžený produkt čistší než 97 % byly získány gradientovou elucí, od 40 : 60 do 45 : 55, acetonitril: voda s 0,1 % obj. TFA, v průběhu 30 minut, při průtoku 5 ml/min. Následná isokratická eluce pomocí 90 : 10, acetonitril : voda obsahující 0,1 % obj. TFA odstranila neidentifikované vedlejší produkty preparace pro další chromatografické analýzy.
Pro analytické účely byly purifikované frakce pocházející zvýše uvedené amidaění reakce (200 mg, (0,210 mmol) 2'-sukcinylpaclitaxelu (2)) zakoncentrovány ve vakuu pomocí rotační evaporace se zahříváním do 55 °C, poté ve vakuu vysušeny při pokojové teplotě za vzniku 170 mg (68 % výtěžek) trifluoroacetátu (sloučenina 3), ve formě amorfní bílé pevné látky.
’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.10 (2H, d, >7.2 Hz), 7.99-7.81 (2H, m), 7.66-720 (11H, xn), 6.92 (1H, brs), 6.28 (1H, s). 6.07 (1H, ζ >10.0 Hz), 5.86 (1H, dd, >3.9, 5.0 Hz), 5.65 (1H, d, >6.9 Hz), 5.42 (1H, d, >5.4 Hz), 4.94 (1H, d, >8.2 Hz), 4.36 (1H, m), 429 (1H, d, >8.5 Hz), 4.16 (1H, d, >8.5 Hz), 3.74 (1H, d, >6.9 Hz), 3.66-3.04 (16H, m), 2.80-2.60 (2H, m), 2.38 (3H, s), 220 (3H, s), 1.84 (3H, s), 1.66 (3H, s), 120 (3H, s), 1.13 (3H, s); MS (FAB+) m/z 1084 (M4).
Velkoobiemová reakce: Pomocí HPLC analýzy bylo zjištěno, že při velkoobjemové reakci se reakční roztok, skládající se z 1 000 mg (1,05 mmol) 2'-sukcinylpaclitaxelu (sloučenina 2), 27 ml celkového objemu obsahuje 44 % kýženého trifluoroacetátového produktu (sloučenina 3). 10,0 ml alikvot byl zakoncentrován podtlakem pomocí rotační evaporace přesně do okamžiku, kdy vznikla mírně viskózní žlutá olejovitá látka. Olejovitá látka byla rozpuštěna přidáním 1,0 ml acetonitrilu, filtrována přes 0,45 pm Gelman acrodisc 13 stříkačkový filtr, poté chromatografována na vodném 600E HPLC přístroji za použití Vydac kolony s reverzní fází (22 mm x 250 mm, Cl8, 300 A°, 10-15 p). Mobilní fází byl «· ·« ·· ··<·« ·* ·» ·««· · · · t ·» · • · » » ··« · · · • 4 · · t 4 · · · · * 4 4 * » · · ·
44·· ··*· ·· «·· ·· ·»·· roztok acetonitrilu ve vodě obsahující 0,1 % obj. kyseliny trifluoroctové. Hlavní frakce obsahující kýžený produkt čistší než 97 % byly získány gradientovou elucí, od 40 : 60 do 45 :
55, acetonitril: voda s 0,1 % obj. TFA, v průběhu 30 minut, při průtoku 26 ml/min. Následná isokratická eluce pomocí 90 : 10, acetonitril : voda obsahující 0,1 % obj. TFA odstranila neidentifikované vedlejší produkty preparace pro další chromatografické analýzy.
Frakce definované pomocí analytické HPLC analýzy jako vysoce čisté, byly kombinovány s analogickými preparativními HPLC frakcemi za vzniku kombinovaného roztoku o celkovém objemu 870 ml, který obsahuje trifluoroacetát (sloučenina 3) v čistotě větší než 97 %. Roztok byl přímo použit (bez zakoncentrování) v ionexové chromatografii.
Stabilita trifluoroacetátu (sloučenina 3)
HPLC analýzou bylo zjištěno, že několik frakcí trifluoroacetátových produktů, které byly získány preparativní HPLC mají původně čistotu 98,8 %, ale po 16 denním skladování při 8 °C jejich čistota klesá na 97,4 %.
Určení rozpustnosti trifluoroacetátu (sloučenina 3) ve vodě
Ke vzorku 2,5 mg trifluoroacetátu (sloučenina 3) v malé nádobce bylo přidáno 200 μΐ deionizované vody. Nádobka byla uzavřena a výsledná směs byla sonikována po dobu 15 minut. Výsledná neprůhledná směs byla filtrována přes 0,45 pm Gelman acrodisc 13 stříkačkový filtr. Filtrát byl zvážen (140 mg) a lyofilizován za vzniku 1,4 mg bílé načechrané pevné látky. Tudíž, když uvážíme, že vodní roztok má denzitu 1,00, je rozpustnost trifluoroacetátu ve vodě 7,4 mg/ml (tj. 1,4 mg/0,190 ml).
Ionexová chromatografie trifluoroacetátového aniontu za vzniku acetátový aniont : acetát-proléčivo (sloučenina 4) ·· ·· ··#· *· ·· « · · * · · · · · · · • · · · ··· · · <
• ···· ···· · • · ·· ···· ···<· ·*·· ·· ·«< ·· ··«·
Pro účely preparace byly podle HPLC purifikačního protokolu popsaného výše získány frakce trifluoroacetátu (sloučenina3) s čistotou větší než 97 %. Tyto frakce byly spojeny a přímo, bez zakoncentrování, použity pro iontovou chromatografií. Například, kombinované preparativní HPLC frakce v celkovém objemu 870 ml a teoreticky obsahující 0,462 mmol substrátu a 11,3 mmol TFA (0,1 % obj.) byly použity pro následující ionexový protokol:
g DOWEX ® lx 8-400 (silně zásaditý, chloridová forma) ionexové pryskyřice bylo 3-krát promyto 270 ml deionizované vody, a pokaždé byla odstraněna žlutá suspenzní hmota a část promývací vody. Aby bylo možno získat pryskyřici v její acetátové formě, byla vzniklá řídká hmota promíchávána s roztokem 1,882 g NaOAc. 3 H2O v 4,00 1 deionizované vody po dobu 1 hodiny. Pryskyřice byla dvakrát promyta 750 ml 0,013 M HOAc (aq) (tj. 0,1 % obj. HOAc, analogicky k 0,1 % obj. TFA použité v preparativních HPLC protokolech), filtrována pomocí podtlakové filtrace na Buchnerově trychtýři, a poté ponechána k vysušení po dobu 10 minut. Pryskyřice byla resuspendována v 0,013 M HOAC (aq), nalita do chromatografické kolony, eluována pod mírným přetlakem vzduchu pomocí 200 ml 0,013 M HOAc (aq), čímž vznikla 10 cm vysoká a 3,8 cm v průměru, pryskyřicová kolona. Kolona byla posléze uzavřena 4 cm písku. Kolona byla poté eluována 250 ml acetonitrilu, poté 250 ml 0, 013 M HOAc (aq). Z 870 ml objemu trifluoroacetátu (sloučenina 3) vznikl 0,013 M roztok v HOAc tím, že bylo přidáno 0,63 ml ledové kyseliny octové v 10 ml acetonitrilu za důkladného míchání. Roztok byl nanesen na kolonu a za mírného přetlaku byl eluován. Frakce byly okamžitě sbírány do 50 ml testovacích zkumavek. Jakmile celých 870 mí proteklo kolonou, byla kolona dále eluována 0,013 M HOAc (aq). Frakce, které obsahovaly produkt čistší než 97 % (určeno analytickou HPLC při 210 nm) byly spojeny a zakoncentrovány v podtlaku pomocí rotační evaporace se stoupající teplotou do 55 °C a při pokojové teplotě ve vakuu usušeny po dobu 16 hodin za vzniku čistě bílého amorfního zbytku. Zbytek byl pomocí škrabky odstraněn ze dna reakční nádoby ve formě jemného amorfního prášku. Zbytky, které se nepodařilo odstranit ze dna nádobky je možné použít dále tak, že se přidá minimální množství 0,013 M HOAc (aq) jako rozpouštědlo, zakoncentruje se jak bylo popsáno výše, poté se seškrábne pomocí škrabky za vzniku dalšího produktu, který se spojí a vysuší při pokojové teplotě in vacuo v desikátoru přes P2O5 po dobu 24 hodin za vzniku acetátového proléčiva (sloučenina 4) (293 mg, 24 % neoptimalizovaný výtěžek z celkového materiálu s čistotou větší než 97 %) v podobě žlutého prášku. Spojení frakcí s čistotou menší než 97 % podobným způsobem jak bylo popsáno výše dalo vzniknout 146 mg (12 % neoptimalizovaný výtěžek) dalšího acetátu (sloučenina 4). Analýza produktů pomocí ionexové chromatografie (Quantitative Technologies, lne., (QTI)) nedokázala přítomnost žádné trifluoroctové kyseliny (TFA analýza: spodní detekční limit 100 ppm).
mp 114-117°C; Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 8.11 (2H, d, >72 Hz), 7.85 (2H, d, >7.7 Hz), 7.62-7.36 (11H, m), 6.29 (ÍH, s), 6.11 (ÍH, ζ >10.0 Hz), 5.87 (ÍH, dd, >3.9,4.4 Hz), 5.65 (ÍH, d, >6.9 Hz), 5.44 (ÍH, d, >4.9 Hz), 4.95 (ÍH, d, >9.5 Hz), 4.38 (ÍH, m), 4.28 (ÍH, d, >8.5 Hz), 4.18 (ÍH, d, >82 Hz), 3.76 (ÍH, d, >6.4 Hz), 3.63-3.34 (16H, m), 3.04 (2H, brs), 2.75 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.87 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.13 (3H, s); MS (FAB+) m/z (rel. inten.) 1084 (M*).
Obecná rozpustnost acetátu (sloučenina 4)
Acetát (sloučenina 4) je vysoce rozpustný v CDC13 a slaběji rozpustný v diethylétheru a v hexanech. Tři oddělené vzorky po 3,0 mg acetátu (sloučenina 4) daly vzniknout homogennímu roztoku v 81 μΐ 100 % bezvodého ethanolu, v 81 μΐ acetonu a v 81 μΐ 0,5 M vodného roztoku kyseliny octové. Tudíž, rozpustnost v každém z těchto tří rozpouštědel musí být stejná nebo větší než 37 mg/ml (tj. 3,0 mg/0,081 ml).
• ·
Stanovení rozpustnosti acetátu(sloučenina 4) ve vodě pomocí množství
Ke vzorku 10,0 mg acetátu v malé reakční nádobce bylo přidáno 176 μΐ deionizované vody. Nádobka byla uzavřena a vzniklá směs byla sonikována po dobu 15 minut. Pomocí analytické HPLC při 210 nm bylo zjištěno, že vznikající tekutina obsahuje acetát (sloučenina 4) v čistotě 98,7 %. Tekutina byla filtrována přes 0,45 pm celulózový acetátový stříkačkový filtr. Množství (76 mg) známého objemu (75 μΐ) filtrátu bylo změřeno a bylo zjištěno, že hustota roztoku byla 1,01 g/ml. Pomocí analytické HPLC při 210 nm bylo zjištěno, že filtrát obsahuje acetát (sloučenina 4) v čistotě 98,8 %. 118 mg filtrátu bylo lyofilizováno za vzniku 6,4 mg čistě bílé načechrané pevné látky. Tudíž, pomocí této metody bylo zjištěno, že rozpustnost acetátu (sloučenina 4) ve vodě je 55 mg/ml (tj. 6,4 mg/0,117 ml).
Stanovení rozpustnosti acetátu(sloučenina 4) ve vodě pomocí analytické HPLC
Ke vzorku 10,0 mg acetátu (sloučenina 4) v malé reakční nádobce bylo přidáno 150 μΐ deionizované vody. Nádobka byla uzavřena, vortexována po dobu 3 minut a sonikována po dobu 15 min. Vzniklá viskózní, světle žlutě-oranžová směs byla pomalu a opatrně natažena do 1 ml stříkačky a poté pod tlakem přefiltrována přes 0,45 pm celulózový acetátový stříkačkový filtr za vzniku viskózního homogenního žlutě-oranžového roztoku. 75 μΐ filtrátu bylo naředěno 88-krát acetonitrilem a poté analyzováno pomocí HPLC při 270 nm. Plochy pod křivkou zjištěné při 229 nm a 270 nm byly srovnány stři bodovou kalibrační křivkou získanou při 229 nm (r2 = 0,99999) a pěti bodovou křivkou při 270 nm (r2 = 0,99996). Podle této metody je rozpustnost acetátu (sloučenina 4) ve vodě 40,1 mg/ml (při 229 nm) a 39,7 mg/ml (při 270 nm).
Chemická hydrolýza acetátu (sloučenina 4)
Vzorek pevného acetátu (sloučenina 4) byl rozpuštěn (cca. 1 mg/ml) ve vlhkém acetonitrilu (nikoliv bezvodý v důsledku expozice vzdušné vlhkosti). Pomocí analytické HPLC (viz Obr. 1) bylo zjištěno, že po dobu 26 dnů při pokojové teplotě byl acetát (sloučenina 4) hladce kvantitativně přeměněn na paciitaxei (1), bez vzniku významných vedlejších produktů.
Chemická hydrolýza acetátu (sloučenina 4) při různých hodnotách pH
Do velkého počtu 13 mm x 100 mm skleněných testovacích zkumavek bylo přidáno 5,15 μΐ 8,74 x 10 M vodného roztoku acetátového proléěiva (sloučenina 4). Do každé • · • · « · zkumavky bylo poté přidáno 295 μΐ PBS těchto hodnot pH: 8,00, 7,40, 7,00 a 5,80; a kyselinou octovou/mraveněí pufrovaný roztok spH 2,00. Zkumavky byly uzavřeny a inkubovány při 37 °C ve vířivé vodní lázni. Po různě dlouhé inkubaci byly testovací zkumavky vyňaty z vodní lázně, bylo do nich přidáno 900 μΐ acetonitrilu a poté byly vzorky intenzivně vortexovány po dobu 3 minut. Vzniklý roztok byl analyzován pomocí HPLC a byly vygenerována data hydrolyzaěních rychlostí (viz tabulka a grafy, níže).
In vitro hydrolýza acetátového proléčiva (sloučenina 4)
Do devíti 13 mm x 100 mm testovacích zkumavek bylo přidáno 5,15 μΐ 8,74 χ ΙΟ4 M vodného roztoku acetátového proléčiva (sloučenina 4). Do každé zkumavky bylo poté přidáno 295 μΐ čerstvě získané heparinizované krysí plasmy získané ze samečka kmene Sprague Dawley rat (CD) (zdroj Charles River, Raleigh, NC). Zkumavky byly uzavřeny a inkubovány při 37 °C ve vířivé vodní lázni. Po různě dlouhé inkubaci byly testovací zkumavky vyňaty z vodní lázně, bylo do nich přidáno 900 μΐ acetonitrilu, poté byly vzorky intenzivně vortexovány po dobu 3 minut a zamraženy na teplotu -12 °C na 30 až 90 minut. Vzorky byly centrifugo vány při 25 °C po dobu 10 minut při 1 600 x g a vzniklý čistý bezbarvý supernatant byl analyzován pomocí HPLC (viz obr. 2).
• to · to • to· ·
... w. r. w ·· · « · · to · · · to · · • · · to ·
Claims (119)
- Patentové nároky1. Taxanové proléčivo, vyznačující se tím, že obsahujea) alespoň jeden taxan; ab) jeden a nebo více PEG polymerů a/nebo oligomerů, z kterých každý je pomocí hydrolyzovatelné vazby připojen k vazebnému místu na terapeutické sloučenině, přičemž PEG polymery a/nebo oligomery každý:• obsahuje nevětvený a nebo větvený PEG segment, skládající se z 2 až 25 po lyethylenglykolových jednotek; a • případně obsahuje sůl tvořící skupinu.
- 2. Taxanové proléčivo podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více PEG polymerů/oligomerů, přičemž každý se nezbytně skládá ze 2 až 20 polyethylenglykolových jednotek.
- 3. Taxanové proléčivo podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více PEG polymerů/oligomerů, přičemž každý se nezbytně skládá ze 2 až 15 polyethylenglykolových jednotek.
- 4. Taxanové proléčivo podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více PEG polymerů/oligomerů, přičemž každý se nezbytně skládá ze 2 až 10 polyethylenglykolových jednotek.
- 5. Taxanové proléčivo podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje oligomer polyethylenglykolu, který se skládá z 1 až 9 polyethylenglykolových jednotek.
- 6. Taxanové proléčivo podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více PEG polymerů/oligomerů, které obsahují alespoň jednu sůl tvořící skupinu.
- 7. Taxanové proléčivo podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje sůl tvořící skupinu vybranou ze skupiny: amoniový radikál, vodík, sodík, draslík, lithium, vápník, karboxylát, chlorid, bromid, jodid, fosfát, sulfát a mesylát.
- 8. Taxanové proléčivo podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že taxan obsahuje paclitaxel.
- 9. Taxanové proléčivo podle nároku 1,vyznačující se tím, že taxan obsahuje analog paclitaxelu, která si zachová některé nebo všechny terapeutické aktivity paclitaxelu.
- 10. Taxanové proléčivo podle nároku 1,vyznačující se tím, že taxan obsahuje docetaxel.·· · · • ··
- 11. Taxanové proléčivo podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že taxan je derivatizován 1 až 4 oligomery polyethylenglykolu.
- 12. Taxanové proléčivo podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pomocí orálního podání dosáhne v krvi terapeuticky účinné dávky taxanu.
- 13. Farmakologický prostředek, vyznačující se tím, že obsahujea) taxanové proléčivo podle nároku 1; ab) farmaceuticky přijatelný nosič.
- 14. Farmakologický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že je ve formě vhodné pro orální podání.
- 15. Farmakologický prostředek podle nároku 13,vyznačující setím, že je ve formě vybrané ze skupiny: tablety, kapsule, tobolky, gelové kapsule, pilulky, tekuté roztoky, suspenze nebo elixíry, prášky, čípky, mikropartikule a osmotické dopravovací systémy.
- 16. Taxanové proléčivo, vyznačující se tím, že obsahuje taxan spojený hydolyzovatelnou vazbou (vazbami) s jedním nebo vícero PEG oligomery, vybranými ze skupiny sloučenin obecného vzorce IIII c—(CH2)—N— CH2CH2(OC2H4)raOCH3 (Π) kde n je od 1 do 7, m je od 2 do 25 a R je nižší alkyl;obecného vzorce III kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, mje od 2 do 25, a R je nižší alkyl;• to • · obecného vzorce IV0 0 RII II h I —C-CCH^C—N— CHiCHzCOC^X-N-CHjCI^ÍOCj^Jn.OCHj (iv) kde n je od 1 do 6, m a p jsou každý nezávisle od 2 do 25, a R je nižší alkyl;obecného vzorce VO O RII II h I —C—(CHj)j— c—N—(CHjjj—N— CH2CH2(OC2H4)mNH2 (V) kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, m je od 2 do 25, a Rje nižší alkyl;obecného vzorce VI —C-(CHj)^C—β—(VI) kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, m je od 2 do 25, a X'je záporně nabitý iont;obecného vzorce VII ·· * · 9 9 · 9 ·* • · φ 9 »«· · • 9 9 9 9 9 9 99 · φ · · · 9 · · 9 9 * • 9 9· 9 9 9 »9999 9999 99 9·· 9» 999«0 0 R'II II η I ,-C-tCH^C—Ν— (CHjjf—N-CH2CH2(OC2H4W<HR2 (VII) kde η je od 1 do 6, p je od 2 do 8, m je od 2 do 25, a R1 a R2 jsou každý nezávisle nižší alkyl;obecného vzorce VIIIO Q O il II H II —C—(CH2)r-c“ N~ CH2CH2(OC2H4)mOCH2— C—NHCCH^CH^ (Vin) kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, m je od 2 do 25;obecného vzorce IX oIIC-(CHJ)„(OC2H4)mO(CH2)p-C-O-X* (ix) kde nap jsou každý nezávisle od 1 do 6, m je od 2 do 25 a X4 je kladně nabitý iont;obecného vzorce X ·» · · ♦ ♦ · « • * · • · · · · · · · ··· ··«· «· ··» 89 8999O R‘R2 (X) kde n je od 1 do 5, m je od 2 do 25, a R1 a R2 jsou každý nezávisle nižší alkyl; a obecného vzorce XI °Ύ (XI) (CH2)nCH2(OCH2CH2)mOCH3 kde n je od 1 do 6, m je od 2 do 25, a X? je záporně nabitý iont
- 17. Taxanové proléčivo podle nároku 16, vyznačující se tím, že polyethylenglykolový oligomer obsahuje sůl tvořící skupinu.
- 18. Taxanové proléčivo podle nároku 17, vyznačující se tím, že obsahuje sůl tvořící skupinu vybranou ze skupiny: amoniový radikál, vodík, sodík, draslík, lithium, vápník, karboxylát, chlorid, bromid, jodid, fosfát, sulfát a mesylát.
- 19. Taxanové proléčivo podle nároku 16, vyznačující se tím, že taxan obsahuje paclitaxel.
- 20. Taxanové proléčivo podle nároku 16, vyznačující se tím, že taxan obsahuje analog paclitaxelu, který nemá zcela eliminovanou terapeutickou aktivitu paclitaxelu.
- 21. Taxanové proléčivo podle nároku 16, vyznačující se tím, že taxan obsahuje docetaxel.
- 22. Taxanové proléčivo podle nároku 16, vyznačující se tím, že taxan je derivatizován pomocí 1 až 4 polyethylenglykolových oligomerů.« · · ·· • ♦ · • · « · ·
- 23. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že se skládá za) taxanového pro léčiva podle nároku 16; ab) farmaceuticky přijatelného nosiče.
- 24. Farmaceutický prostředek podle nároku 23,vyznačující se tím, že je ve formě vhodné pro orální podání.
- 25. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že je ve formě vybrané ze skupiny: tablety, kapsule, tobolky, gelové kapsule, pilulky, tekuté roztoky, suspenze nebo elixíry, prášky, čípky, mikropartikule a osmotické dopravovací systémy.
- 26. Taxanové proléčivo podle nároku 16, vyznačující se tím, že taxan je pomocí hydrolyzovatelné vazby napojen najeden nebo více PEG-oligomerů obecného vzorce IIC—(CH2)—N— CHiCH/OCjH^OCHj (H) kde n je od 1 do 7, m je od 2 do 25, a Rje nižší alkyl.
- 27. Taxanové proléčivo podle nároku 26, v y z n a č u j í c í se tím, že taxan obsahuje paclitaxel.
- 28. Taxanové proléčivo podle nároku 26, vyznačující se tím, že taxan obsahuje analog paclitaxelu, který má některé nebo všechny terapeutické aktivity paclitaxelu.
- 29. Taxanové proléčivo podle nároku 26, vyznačující se tím, že taxan obsahuje docetaxel.
- 30. Taxanové proléčivo podle nároku 26, vyznačující se tím, že taxan je derivatizován 1 až 4 polyethylenglykolovými oligomery.
- 31. Taxanové proléčivo podle nároku 16, v y z n a č u j í c í se tím, že taxan je pomocí hydrolyzovatelné vazby napojen na jeden nebo více PEG oligomerů obecného vzorce IIIOII HC—N-CHjCKjíOCiI^JnOCHj <ni) kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, mje od 2 do 25, a Rje nižší alkyl.« 0 • · ♦4 ♦0 0 • «
- 32. Taxanové proléčivo podle nároku 31,vyznačující se tím, že taxan obsahuje paclitaxel.
- 33. Taxanové proléčivo podle nároku 31,vyznačující se tím, že taxan obsahuje analog paclitaxelu, který má některé nebo všechny terapeutické aktivity paclitaxelu.
- 34. Taxanové proléčivo podle nároku 31,vyznačující se tím, že taxan obsahuje docetaxel.
- 35. Taxanové proléčivo podle nároku 31,vyznačující se tím, že taxan je derivatizován 1 až 4 polyethylenglykolovými oligomery.
- 36. Taxanové proléčivo podle nároku 16, vyznačující se tím, že taxan je pomocí hydro lyzovatelné vazby napojen najeden nebo více PEG oligomerů obecného vzorce IVO O RII II h I —N—^CH^OC^-N-C^CH^OÍ^H^OCHj (IV) kde n je od 1 do 6, m a r jsou oba nezávisle od 2 do 25, a R je nižší alkyl.
- 37. Taxanové proléčivo podle nároku 36, vyznačující se tím, že taxan obsahuje paclitaxel.
- 38. Taxanové proléčivo podle nároku 36, vyznačující se tím, že taxan obsahuje analog paclitaxelu, který má některé nebo všechny terapeutické aktivity paclitaxelu.
- 39. Taxanové proléčivo podle nároku 36, vyznačující se tím, že taxan obsahuje docetaxel.
- 40. Taxanové proléčivo podle nároku 36, vyznačující se tím, že taxan je derivatizován 1 až 4 polyethylenglykolovými oligomery.
- 41. Taxanové proléčivo podle nároku 16, vyznačující se tím, že taxan je pomocí hydrolyzovatelné vazby napojen najeden nebo více PEG oligomerů obecného vzorce VO O RII II h I —C-ÍCHa)—c—N—(CH2)j—N— eHjCHaíOCjIQnNHi W kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, mje od 2 do 25, a Rje nižší alkyl.
- 42. Taxanové proléčivo podle nároku 41,vyznačující se tím, že taxan obsahuje paclitaxel.
- 43. Taxanové proléčivo podle nároku 41,vyznačující se tím, že taxan obsahuje analog paclitaxelu, který má některé nebo všechny terapeutické aktivity paclitaxelu.
- 44. Taxanové proléčivo podle nároku 41,vyznačující se tím, že taxan obsahuje docetaxel.
- 45. Taxanové proléčivo podle nároku 41,vyznačující se tím, že taxan je derivatizován 1 až 4 polyethylenglykolovými oligomery.
- 46. T axanové proléčivo podle nároku 16, vyznačující se tím, že taxan je pomocí hydrolyzovatelné vazby napojen najeden nebo více PEG oligomerů obecného vzorce VI θ O f (VI) kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, m je od 2 do 25, a X je záporně nabitý iont.
- 47. Taxanové proléčivo podle nároku 46, vyznačující se tím, že taxan obsahuje paclitaxel.
- 48. Taxanové proléčivo podle nároku 46, vyznačující se tím, že taxan obsahuje analog paclitaxelu, který má některé nebo všechny terapeutické aktivity paclitaxelu.
- 49. Taxanové proléčivo podle nároku 46, vyznačující se tím, že taxan obsahuje docetaxel.
- 50. Taxanové proléčivo podle nároku 46, vyznačující se tím, že taxan je derivatizován 1 až 4 polyethylenglykolovými oligomery.
- 51. Taxanové proléčivo podle nároku 16, vy z n a č uj í c í se tím, že taxan je pomocí hydrolyzovatelné vazby napojen najeden nebo více PEG oligomerů obecného vzorce VIIO O R1 —C-(CHj)r- c—N—(CH2^—N-CHjCHjCOCjH^bNHR2 w kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, m je od 2 do 25, a R1 a R2 jsou oba nezávisle nižší alkyl.
- 52. Taxanové proléčivo podle nároku 51,vyznačující se tím, že taxan obsahuje paclitaxel.0« 00 • · 000 000 · 0 00 0 0000«00 ·0 0 00 0000000 ··*· »· 0·0 00 0000
- 53. Taxanové proléčivo podle nároku 51,vyznačuj ící se tím, že taxan obsahuje analog paclitaxelu, který má některé nebo všechny terapeutické aktivity paclitaxelu.
- 54. Taxanové proléčivo podle nároku 51,vyznačuj ící se tím, že taxan obsahuje docetaxel.
- 55. Taxanové proléčivo podle nároku 51, v y z n a č u j í c í se tím, že taxan je derívatizován 1 až 4 polyethylenglykolovými oligomery.
- 56. Taxanové proléčivo podle nároku 16, vyznačující se tím, že taxan je pomocí hydrolyzovatelné vazby napojen najeden nebo více PEG oligomerů obecného vzorce VIII kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8 a m je od 2 do 25.
- 57. Taxanové proléčivo podle nároku 56, vyznačující se tím, že taxan obsahuje paclitaxel.
- 58. Taxanové proléčivo podle nároku 56, vyznačující se tím, že taxan obsahuje analog paclitaxelu, který má některé nebo všechny terapeutické aktivity paclitaxelu.
- 59. Taxanové proléčivo podle nároku 56, vyznačující se tím, že taxan obsahuje docetaxel.
- 60. Taxanové proléčivo podle nároku 56, vyznačující se tím, že taxan je derívatizován 1 až 4 polyethylenglykolovými oligomery.
- 61. Taxanové proléčivo podle nároku 16, vyznačující se tím, že taxan je pomocí hydrolyzovatelné vazby napojen najeden nebo více PEG oligomerů obecného vzorce IX o o —C-ťCH^OCjHíVXCHj);-C-OX* TO kde n a p jsou oba nezávisle od 1 do 6, mje od 2 do 25, a X+ je kladně nabitý iont.
- 62. Taxanové proléčivo podle nároku 61, v y z n a č uj í c í se tím, že taxan obsahuje paclitaxel.ΦΦ φ φ φ φ φφφφ
- 63. Taxanové proléčivo podle nároku 61,vyznačuj ící se tím, že taxan obsahuje analog paclitaxelu, který má některé nebo všechny terapeutické aktivity pacbtaxelu.
- 64. Taxanové proléčivo podle nároku 61, v y z n a č uj í c i se tím, ž e taxan obsahuje docetaxel.
- 65. Taxanové proléčivo podle nároku 61,vyznačující se tím, že taxan je derivatizován 1 až 4 polyethylenglykolovými obgomery.
- 66. Taxanové proléčivo podle nároku 16, vy z n a č uj i c i se tím, že taxan je pomocí hydrolyzovatelné vazby napojen najeden nebo více PEG obgomerů obecného vzorce X kde n je od 1 do 5, m je od 2 do 25, a R1 a R2 jsou oba nezávisle nižší alkyl.
- 67. Taxanové proléčivo podle nároku 66, vyznačující se tím, že taxan obsahuje pacbtaxel.
- 68. Taxanové proléčivo podle nároku 66, v y z n a č u j í c í se tím, že taxan obsahuje analog pacbtaxelu, kteiý má některé nebo všechny terapeutické aktivity pacbtaxelu.
- 69. Taxanové proléčivo podle nároku 66, vyznačující se tím, že taxan obsahuje docetaxel.
- 70. Taxanové proléčivo podle nároku 66, vyznačující se tím, že taxan je derivatizován 1 až 4 polyethylenglykolovými obgomery.
- 71. Taxanové proléčivo podle nároku 16, vyznačující se tím, že taxan je pomocí hydrolyzovatelné vazby napojen najeden nebo více PEG obgomerů obecného vzorce XI (XI) (CH^CHjCOCHjCHjJmOCHj kde n je od 1 do 6, m je od 2 do 25, a X je záporně nabitý iont.9·44 ··4 9 4 · • 4 4 • 9 40 0 494 9999
- 72,
- 73,
- 74,
- 75,
- 76,
- 77.
- 78.
- 79.
- 80.
- 81.
- 82.Taxanové proléčivo podle nároku 71, vyznačující se tím, že taxan obsahuje paclitaxel.Taxanové proléčivo podle nároku 71,vyznačuj ící se tím, že taxan obsahuje analog paclitaxelu, který má některé nebo všechny terapeutické aktivity paclitaxelu. Taxanové proléčivo podle nároku 71,vyznačující se tím, že taxan obsahuje docetaxel.Taxanové proléčivo podle nároku 71, vyznačující se tím, že taxan je derivatizován 1 až 4 polyethylenglykolovými oligomery.Způsob léčby savčího organismu trpícího nemocí odpovídající na taxan, vyznačující se tím, ž e se organizmu podá terapeuticky účinné množství taxanového proléčiva obsahujícího:a) alespoň jeden taxan; ab) jeden a nebo více PEG polymerů a/nebo oligomerů, z kterých každý je pomocí hydrolyzovatelné vazby připojen k vazebnému místu na terapeutické sloučenině, přičemž PEG polymery a/nebo oligomery každý • obsahuje nevětvený a nebo větvený PEG segment, skládající se z 2 až 25 polyethylenglykolových jednotek; a • případně obsahuje sůl tvořící skupinu.Způsob podle nároku 76, v y z n a č u j í c í se tím, ž e se použije jeden nebo vícePEG polymerů/oligomerů, z kterých každý se nezbytně skládá ze 2 až 20 polyethylenglykolových jednotek.Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že se použije jeden nebo vícePEG polymerů/oligomerů, z kterých každý se nezbytně skládá ze 2 až 15 polyethylenglykolových jednotek.Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že se použije jeden nebo vícePEG polymerů/oligomerů, z kterých každý se nezbytně skládá ze 2 až 10 polyethylenglykolových jednotek.Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že se použije oligomer polyethylenglykolu, který se skládá z 1 až 9 polyethylenglykolových jednotek.Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že se použije jeden nebo více PEG polymerů/oligomerů, které obsahují alespoň jednu sůl tvořící skupinu.Způsob podle nároku 81,vyznačující se tím, že se použije sůl tvořící skupina vybraná ze skupiny: amoniový radikál, vodík, sodík, draslík, lithium, vápník, karboxylát, chlorid, bromid, jodid, fosfát, sulfát a mesylát.to · • to to to to to to to to to • · ♦ · · · ♦ to to · • · ·· *··· «·· ··«· ·· ·*· ♦· totototo
- 83. Taxanové proléčivo podle nároku 76, vyznačující se tím, že taxan obsahuje paclitaxel.
- 84. Taxanové proléčivo podle nároku 76, v y z n a č u j í c í se tím, že taxan obsahuje analog paclitaxelu, který má některé nebo všechny terapeutické aktivity paclitaxelu.
- 85. Taxanové proléčivo podle nároku 76, vyznačující se tím, že taxan obsahuje docetaxel.
- 86. Taxanové proléčivo podle nároku 76, vyznačující se tím, že taxan je derivatizován 1 až 4 polyethylenglykolovými oligomery.
- 87. Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že se taxanové proléčivo podá orální cestou.
- 88. Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že se taxanové proléčivo podá parenterální cestou.
- 89. Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že se proléčivo podá jednou z těchto cest: intradermální, intramuskulámí, intraperitoneální, intravenózní, subkutánní, intraoseální a intranazální.
- 90. Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že se použije k léčbě onemocnění ze skupiny karcinomů, tumorů, malignit, nekontrolovaných proliferaci tkání a nebo buněk, které jsou sekundární po poranění tkání, nemoci polycystických ledvin a malárie.
- 91. Způsob podle nároku 76, v y z n a č u j í c í se tím, že se použije k léčbě karcinomů.
- 92. Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že se použije k léčbě onemocnění vybraných ze skupiny: hepatocelulámí karcinom, metastázy v játrech, karcinomy gastrointestinálního traktu, pankreatu, ledviny, střeva, děíožního čípku, prostaty, plic, leukemie a Kaposiho sarkom, melanom.
- 93. Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že se použije k léčbě karcinomu ovaria a taxanové proléčivo je podáváno společně s cis-platinou a to buď simultánně a nebo po sobě.
- 94. Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že se použije k léčbě karcinomu prsu a taxanové proléčivo je podáváno společně s doxorubicinem a to buď simultánně a nebo po sobě.
- 95. Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že se taxanové proléčivo podá intraperitoneální cestou a použije se k léčbě karcinomu ovaria.4 4 4 4 44 4 · 44 4 4 44 4 4
- 96. Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že se taxanové proléčivo podá jako složka farmaceutického prostředku, který obsahujec) taxanové proléčivo; ad) farmaceuticky přijatelný nosič.
- 97. Způsob léčby podle nároku 96, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek je ve formě vhodné pro orální podání.
- 98. Způsob podle nároku 96, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek je ve formě vhodné pro parenterální podání.
- 99. Způsob podle nároku 96, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek je ve formě vybrané ze skupiny: tablety, kapsule, tobolky, gelové kapsule, pilulky, tekuté roztoky, suspenze nebo elixíry, prášky, čípky, mikropartikule a osmotické dopravovací systémy.
- 100. Způsob léčby léčby savčího organismu trpícího nemocí odpovídající na taxan, vyznačující se tím, že se organizmu podá terapeuticky účinné množství taxanového proléčiva, obsahujícího taxan, který je pomocí hydrolyzovatelné vazby připojen k vazebnému místu na jeden a nebo více PEG oligomerů ze skupiny sloučenin obecného vzorce IIC—(CHa^N—CHjCHjíOCjH^OCHa (Π) kde n je od 1 do 7, m je od 2 do 25, a R je nižší alkyl;obecného vzorce III kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, m je od 2 do 25, a Rje nižší alkyl;*4 ·· 44 44*4 44 444444 444 44444 4 44444 «4 44 4 44 4444444 4444 4· 444 *4 4444 obecného vzorce IVJí II Η i —C-(CH2)r-C—N— CHzCHzCOCjH^-N-CH^^OC^^OCHj (IV) kde n je od 1 do 6, m ar jsou oba nezávisle od 2 do 25, a R je nižší alkyl;obecného vzorce VO O RII lí h IC-ÍCH^—C—N— (CHaífr-N-CHiCH^OCj^VíHj (V) kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, m je od 2 do 25, a R je nižší alkyl;obecného vzorce VI jí II h I —C-(CHit-C—N—N-CHjCajfOCjiyj^ljYr (VI) kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, m je od 2 do 25, a X'je záporně nabitý iont;obecného vzorce VIIO O RII II H I ,-C-CCHsír-C—N—(CHj);—N-CHiCHjCOCjH^yQHR2 (VII) kde n je od 1 do 6, p je od 2 do 8, m je od 2 do 25, a R1 a R2 jsou oba nezávisle je nižší alkyl;obecného vzorce VIIICH2CH2(OC2H4)mOCH2 »» ·« »» 444* ·< ·· • 444 444 44444 4 44444 4· ·4 4444 444· * • 4 44 44444444 4444 ♦♦ 444 44 4444O QII 11 —c—(ch^jt-cH-NOII-c-NHCCHíJpNCCHah (VIII) kde nje od 1 do 6, p je od 2 do 8 a mje od 2 do 25;obecného vzorce IX o oII IIC-(CHJ„(OC2H4)„,O(CH2)ř;-C-θΧ (ix) kde nap jsou oba nezávisle od 1 do 6, mje od 2 do 25 a X+ je kladně nabitý iont;obecného vzorce XO R1II I •C-CCH^-N-CHjCHaíOCi^OCHjR2 (X) kde n je od 1 do 5, mje od 2 do 25, a R1 a R2 jsou oba nezávisle nižší alkyl;obecného vzorce XI • 4 •4 ·»»·4 «4 44 4 όα>N (XI) (CH^CHiťOCHjCH^OCHj kde n je od 1 do 6, m je od 2 do 25, a X'je záporně nabitý iont.
- 101. Způsob podle nároku 100, v y z n a č u j í c í se tím, že se použije PEG oligomer, který se skládá z 2 až 9 PEG jednotek.
- 102. Způsob podle nároku 100, vyznačující se tím, že se použije sůl tvořící skupina vybraná ze skupiny: amoniový radikál, vodík, sodík, draslík, lithium, vápník, karboxylát, chlorid, bromid, jodid, fosfát, sulfát a mesylát.
- 103. Taxanové proléčivo podle nároku 100, vyznačující se tím, že taxan obsahuje paclitaxel.
- 104. Taxanové proléčivo podle nároku 100, vyznačující se tím, že taxan obsahuje analog paclitaxelu, který má některé nebo všechny terapeutické aktivity paclitaxelu.
- 105. Taxanové proléčivo podle nároku 100, v y z n a č uj í c í se tím, že taxan obsahuje docetaxel.
- 106. Taxanové proléčivo podle nároku 100, vyznačující se tím, že taxan je derivatizován 1 až 4 polyethylenglykolovými oligomery.
- 107. Způsob podle nároku 100, vyznačující se tím, že se taxanové proléčivo podá orální cestou.
- 108. Způsob podle nároku 100, vyznačující se tím, že se taxanové proléčivo podá parenterální cestou.
- 109. Způsob podle nároku 100, vyznačující se tím, že se proléčivo podá jednou z těchto cest: intradermální, intramuskulární, intraperitoneální, intravenózní, subkutánní, intraoseální a intranazální.
- 110. Způsob podle nároku 100, v y z n a č u j í c í se tím, že se použije k léčbě onemocnění ze skupiny karcinomů, tumorů, malignit, nekontrolovaných proliferací tkání ·· ·· « • · · · a nebo buněk, které jsou sekundární po poranění tkání, nemoci polycystických ledvin a malárie.
- 111. Způsob podle nároku 100, v y z n a č uj í c í se tím, že se použije k léčbě karcinomů.
- 112. Způsob podle nároku 100, v y z n a č u j í c í se tím, že se použije k léčbě onemocnění vybraných ze skupiny: hepatocelulámí karcinom, metastázy v játrech, karcinomy gastrointestinálního traktu, pankreatu, ledviny, střeva, děložního čípku, prostaty, plic, leukemie a Kaposiho sarkom, melanom.
- 113. Způsob podle nároku 100, vyznačující se tím, že se použije k léčbě karcinomu ovaria a taxanové proléčivo je podáváno společně s cis-platinou a to buď simultánně a nebo po sobě.
- 114. Způsob podle nároku 100, v y z n a č uj í c i se tím, že se použije k léčbě karcinomu prsu a taxanové proléčivo je podáváno společně s doxorubicinem a to buď simultánně a nebo po sobě.
- 115. Způsob podle nároku 100, vyznačující se tím, že se taxanové proléčivo podá íntraperitoneální cestou a použije se k léčbě karcinomu ovaria.
- 116. Způsob podle nároku 100, vyznačující se tím, že se taxanové proléčivo podá jako složka farmaceutického prostředku, který obsahujee) taxanové proléčivo; a í) farmaceuticky přijatelný nosič.
- 117. Způsob léčby podle nároku 116, vyznačující se tím, že fermaceutický prostředek je ve formě vhodné pro orální podání.
- 118. Způsob podle nároku 116, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek je ve formě vhodné pro parenterální podání.
- 119. Způsob podle nároku 116, v y z n a č u j í c í se tím, že farmaceutický prostředek je ve formě vybrané ze skupiny: tablety, kapsule, tobolky, gelové kapsule, pilulky, tekuté roztoky, suspenze nebo elixíry, prášky, čípky, mikropartikule a osmotické dopravovací systémy.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15364999P | 1999-09-13 | 1999-09-13 | |
US09/474,915 US6713454B1 (en) | 1999-09-13 | 1999-12-31 | Prodrugs of etoposide and etoposide analogs |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2002928A3 true CZ2002928A3 (cs) | 2002-09-11 |
Family
ID=26850733
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2002928A CZ2002928A3 (cs) | 1999-09-13 | 2000-09-07 | Taxanová proléčiva |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6713454B1 (cs) |
EP (1) | EP1212099A2 (cs) |
JP (1) | JP2003509385A (cs) |
KR (1) | KR20020059398A (cs) |
CN (1) | CN1390143A (cs) |
AU (1) | AU7575600A (cs) |
BR (1) | BR0013948A (cs) |
CA (1) | CA2384645A1 (cs) |
CZ (1) | CZ2002928A3 (cs) |
HU (1) | HUP0204110A3 (cs) |
IL (1) | IL148558A0 (cs) |
MX (1) | MXPA02002712A (cs) |
NO (1) | NO20021213L (cs) |
NZ (1) | NZ517681A (cs) |
PL (1) | PL354261A1 (cs) |
RU (1) | RU2002109595A (cs) |
WO (1) | WO2001019406A2 (cs) |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6703381B1 (en) * | 1998-08-14 | 2004-03-09 | Nobex Corporation | Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier |
US6541508B2 (en) | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Nobex Corporation | Taxane prodrugs |
US6713454B1 (en) * | 1999-09-13 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Prodrugs of etoposide and etoposide analogs |
US6380405B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-04-30 | Nobex Corporation | Taxane prodrugs |
DE60032255T2 (de) * | 1999-10-04 | 2007-06-28 | Nektar Therapeutics Al, Corp., Huntsville | Polymer-stabilisierte neuropeptide |
WO2001078784A1 (en) * | 2000-04-15 | 2001-10-25 | Kolon Industries, Inc. | Aqueous-prodrug compound comprising moiety of paclitxel or derivatives thereof, method of preparing same and pharmaceutical composition comprising same |
JP2005521729A (ja) * | 2002-03-28 | 2005-07-21 | カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ | 抗癌剤として有用な新規4−β−1’’−(2’’−(置換ベンゾイル)アニリノ)ポドフィロトキシンアナログ |
US7632866B2 (en) | 2002-10-21 | 2009-12-15 | Ramot At Tel Aviv University | Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators |
JP2006513154A (ja) * | 2002-10-21 | 2006-04-20 | ラモト アット テル アヴィヴ ユニヴァーシティ リミテッド | カリウムチャネルおよび/または皮質ニューロン活性モジュレーターとしての、n−フェニルアントラニル酸および2−ベンズイミダゾロンの誘導体 |
US7648962B2 (en) * | 2002-11-26 | 2010-01-19 | Biocon Limited | Natriuretic compounds, conjugates, and uses thereof |
ATE459370T1 (de) * | 2002-11-26 | 2010-03-15 | Biocon Ltd | Modifizierte natriuretic verbindungen, konjugate und ihre verwendungen |
EP2260874A1 (en) * | 2003-01-06 | 2010-12-15 | Angiochem Inc. | Aprotinin analogs as carriers across the blood-brain barrier |
US7140522B2 (en) * | 2003-06-26 | 2006-11-28 | Spencer Forrest, Inc. | Applicator for hair building solids |
US20060182692A1 (en) | 2003-12-16 | 2006-08-17 | Fishburn C S | Chemically modified small molecules |
WO2005058367A2 (en) * | 2003-12-16 | 2005-06-30 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Pegylated small molecules |
NZ589967A (en) * | 2004-01-14 | 2012-07-27 | Gilead Sciences Inc | Lipid-based dispersions useful for drug delivery |
US8329958B2 (en) | 2004-07-02 | 2012-12-11 | Biocon Limited | Combinatorial synthesis of PEG oligomer libraries |
KR101203475B1 (ko) | 2004-09-22 | 2012-11-21 | 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 | 신규 블록 공중합체, 미셀 제제물 및 이를 유효성분으로함유하는 항암제 |
US20080207505A1 (en) * | 2005-01-12 | 2008-08-28 | James Kenneth D | Bna Conjugates and Methods of Use |
US20090016959A1 (en) * | 2005-02-18 | 2009-01-15 | Richard Beliveau | Delivery of antibodies to the central nervous system |
ES2383901T5 (es) * | 2005-02-18 | 2015-02-25 | Angiochem Inc. | Polipéptidos de aprotinina para transportar un compuesto a través de la barrera sangre-cerebro |
EP2233156B1 (en) | 2005-07-15 | 2013-05-01 | Angiochem Inc. | Use of aprotinin polypeptides as carriers in pharmaceutical conjugates |
JP5173199B2 (ja) * | 2006-01-16 | 2013-03-27 | 株式会社アイ・ティー・オー | 創傷治癒用高分子組成物 |
WO2007111211A1 (ja) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | タキサン類の高分子結合体 |
WO2007135910A1 (ja) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | ポドフィロトキシン類の高分子結合体 |
ES2584840T3 (es) * | 2006-10-03 | 2016-09-29 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Compuesto de un derivado de resorcinol con un polímero |
JP5503872B2 (ja) | 2006-11-06 | 2014-05-28 | 日本化薬株式会社 | 核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体 |
US8188222B2 (en) | 2006-11-08 | 2012-05-29 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite |
US9365634B2 (en) * | 2007-05-29 | 2016-06-14 | Angiochem Inc. | Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues |
CN101868443A (zh) | 2007-09-20 | 2010-10-20 | 特拉维夫大学拉莫特有限公司 | N-苯基邻氨基苯甲酸衍生物及其用途 |
JP5349318B2 (ja) | 2007-09-28 | 2013-11-20 | 日本化薬株式会社 | ステロイド類の高分子結合体 |
KR101589582B1 (ko) * | 2008-03-18 | 2016-01-28 | 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 | 생리활성물질의 고분자량 결합체 |
PT2279008T (pt) * | 2008-04-18 | 2019-05-20 | Angiochem Inc | Composições farmacêuticas de paclitaxel, análogos de paclitaxel ou conjugados de paclitaxel e métodos relacionados de preparação e utilização |
EP2284209B1 (en) | 2008-05-08 | 2016-08-31 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative |
CA2734991A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Activation of histone deacetylase 1 (hdac1) protects against dna damage and increases neuronal survival |
BRPI0920209A2 (pt) | 2008-10-15 | 2015-12-22 | Angiochem Inc | conjugados de agonistas de glp-1 e usos dos mesmos |
BRPI0920121A2 (pt) | 2008-10-15 | 2019-09-24 | Angiochem Inc | conjugados de etoposida e doxorubicina para liberação de fármaco |
EP2370471B1 (en) * | 2008-12-05 | 2017-02-22 | Angiochem Inc. | Neurotensin conjugate and uses thereof |
US8853353B2 (en) | 2008-12-17 | 2014-10-07 | Angiochem, Inc. | Membrane type-1 matrix metalloprotein inhibitors and uses thereof |
US9173891B2 (en) | 2009-04-20 | 2015-11-03 | Angiochem, Inc. | Treatment of ovarian cancer using an anticancer agent conjugated to an angiopep-2 analog |
JP5544357B2 (ja) | 2009-05-15 | 2014-07-09 | 日本化薬株式会社 | 水酸基を有する生理活性物質の高分子結合体 |
JP5932642B2 (ja) | 2009-07-02 | 2016-06-08 | アンジオケム インコーポレーテッド | 多量体ペプチドコンジュゲートおよびその使用 |
WO2011053876A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | The use of ci-994 and dinaline for the treatment of memory/cognition and anxiety disorders |
US9561285B2 (en) * | 2010-01-22 | 2017-02-07 | Ascendis Pharma As | Carrier-linked carbamate prodrug linkers |
SA111320200B1 (ar) | 2010-02-17 | 2014-02-16 | ديبيوفارم اس ايه | مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة |
WO2011141891A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Use of cycloundecadepsipeptide compounds |
WO2012048204A2 (en) * | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Virginia Commonwealth University | Prodrugs utilizing a transporter directed uptake mechanism |
EP2641605B1 (en) | 2010-11-17 | 2018-03-07 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer derivative of cytidine metabolism antagonist |
JP6240063B2 (ja) | 2011-04-28 | 2017-11-29 | ザ ブロード インスティテュート, インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
DK2734510T3 (en) | 2011-07-22 | 2019-03-04 | Massachusetts Inst Technology | CLASS I-HISTONDEACETYLASES (HDAC) ACTIVATORS AND APPLICATIONS THEREOF |
RU2623426C2 (ru) | 2011-09-11 | 2017-06-26 | Ниппон Каяку Кабусики Кайся | Способ получения блок-сополимера |
US8993614B2 (en) | 2012-03-15 | 2015-03-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted pyrrolidine-2-carboxamides |
CA2873984A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Stemergie Biotechnology Sa | Inhibitors of the activity of complex (iii) of the mitochondrial electron transport chain and use thereof |
WO2014100438A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | The Broad Institute, Inc. | Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors |
CN107921143B (zh) | 2015-06-15 | 2021-11-19 | 安吉奥开米公司 | 用于治疗软脑膜癌病的方法 |
US20170007618A1 (en) | 2015-06-17 | 2017-01-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Serotonin 2c receptor antagonists to prevent and treat stress-related trauma disorders |
CN111107869A (zh) | 2017-09-18 | 2020-05-05 | 麻省理工学院 | 细胞周期蛋白依赖性激酶5(cdk5)抑制肽 |
CN112266409B (zh) * | 2020-10-28 | 2022-05-13 | 南开大学 | 依托泊苷自组装纳米纤维多肽、制备方法及应用 |
Family Cites Families (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US611107A (en) * | 1898-09-20 | Method of forming tobacco into wrappers | ||
DE3372965D1 (en) | 1982-07-23 | 1987-09-17 | Ici Plc | Amide derivatives |
US4567253A (en) | 1984-02-03 | 1986-01-28 | Tony Durst | 2-Substituted derivatives of podophyllotoxin and etoposide |
US5122614A (en) | 1989-04-19 | 1992-06-16 | Enzon, Inc. | Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides |
US5324844A (en) | 1989-04-19 | 1994-06-28 | Enzon, Inc. | Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides |
US5411947A (en) | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
DE3935016A1 (de) | 1989-10-20 | 1991-04-25 | Behringwerke Ag | Glycosyl-etoposid-prodrugs, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung in kombination mit funktionalisiertem tumorspezifischen enzym-konjugaten |
US5219564A (en) | 1990-07-06 | 1993-06-15 | Enzon, Inc. | Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon |
US5407683A (en) | 1990-06-01 | 1995-04-18 | Research Corporation Technologies, Inc. | Pharmaceutical solutions and emulsions containing taxol |
AU4406793A (en) | 1992-06-04 | 1993-12-30 | Clover Consolidated, Limited | Water-soluble polymeric carriers for drug delivery |
US5602112A (en) | 1992-06-19 | 1997-02-11 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulation |
IT1256345B (it) | 1992-08-20 | 1995-12-01 | Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione | |
US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
WO1994005282A1 (en) | 1992-09-04 | 1994-03-17 | The Scripps Research Institute | Water soluble taxol derivatives |
US5817321A (en) | 1992-10-08 | 1998-10-06 | Supratek Pharma, Inc. | Biological agent compositions |
IT1256450B (it) | 1992-11-26 | 1995-12-05 | Soldato Piero Del | Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione |
US5298643A (en) | 1992-12-22 | 1994-03-29 | Enzon, Inc. | Aryl imidate activated polyalkylene oxides |
US5349001A (en) | 1993-01-19 | 1994-09-20 | Enzon, Inc. | Cyclic imide thione activated polyalkylene oxides |
US5321095A (en) | 1993-02-02 | 1994-06-14 | Enzon, Inc. | Azlactone activated polyalkylene oxides |
US5439686A (en) | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
US5547981A (en) | 1993-03-09 | 1996-08-20 | Enzon, Inc. | Taxol-7-carbazates |
WO1994020453A1 (en) | 1993-03-09 | 1994-09-15 | Enzon, Inc. | Taxol polyalkylene oxide conjugates of taxol and taxol intermediates |
US5681811A (en) * | 1993-05-10 | 1997-10-28 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
JPH0782291A (ja) | 1993-09-13 | 1995-03-28 | Microbial Chem Res Found | 水溶性アンスラサイクリン誘導体 |
US5880131A (en) | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5824701A (en) | 1993-10-20 | 1998-10-20 | Enzon, Inc. | Taxane-based prodrugs |
AU8052194A (en) | 1993-10-20 | 1995-05-08 | Enzon, Inc. | 2'- and/or 7- substituted taxoids |
US5965566A (en) | 1993-10-20 | 1999-10-12 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5840900A (en) | 1993-10-20 | 1998-11-24 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5919455A (en) | 1993-10-27 | 1999-07-06 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US5605976A (en) | 1995-05-15 | 1997-02-25 | Enzon, Inc. | Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids |
US5643575A (en) | 1993-10-27 | 1997-07-01 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US5618528A (en) | 1994-02-28 | 1997-04-08 | Sterling Winthrop Inc. | Biologically compatible linear block copolymers of polyalkylene oxide and peptide units |
US5730990A (en) | 1994-06-24 | 1998-03-24 | Enzon, Inc. | Non-antigenic amine derived polymers and polymer conjugates |
US5547027A (en) * | 1994-07-14 | 1996-08-20 | Dowell, A Division Of Schlumberger Technology Corporation | Low temperature, low rheology synthetic cement |
US5932462A (en) | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
US5756593A (en) | 1995-05-15 | 1998-05-26 | Enzon, Inc. | Method of preparing polyalkyene oxide carboxylic acids |
PT932399E (pt) | 1996-03-12 | 2006-05-31 | Pg Txl Co Lp | Pro-farmacos de paclitaxel hidrossoluveis |
DE69734709D1 (de) | 1996-04-15 | 2005-12-29 | Asahi Chemical Ind | Arzneimittelkomplexe enthaltend taxan-verbindungen oder steroiden |
US5795909A (en) | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
DE19636889A1 (de) * | 1996-09-11 | 1998-03-12 | Felix Dr Kratz | Antineoplastisch wirkende Transferrin- und Albuminkonjugate zytostatischer Verbindungen aus der Gruppe der Anthrazykline, Alkylantien, Antimetabolite und Cisplatin-Analoga und diese enthaltende Arzneimittel |
WO1998010651A1 (en) | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
JP2002505682A (ja) | 1997-06-20 | 2002-02-19 | ベーカー ノートン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | パクリタクセルの可溶性プロドラッグ |
US6011042A (en) | 1997-10-10 | 2000-01-04 | Enzon, Inc. | Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds |
US6111107A (en) | 1997-11-20 | 2000-08-29 | Enzon, Inc. | High yield method for stereoselective acylation of tertiary alcohols |
AU1825299A (en) | 1997-12-17 | 1999-07-05 | Enzon, Inc. | Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents |
US6180095B1 (en) | 1997-12-17 | 2001-01-30 | Enzon, Inc. | Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents |
US5965119A (en) | 1997-12-30 | 1999-10-12 | Enzon, Inc. | Trialkyl-lock-facilitated polymeric prodrugs of amino-containing bioactive agents |
WO1999048536A2 (en) | 1998-03-23 | 1999-09-30 | Conjuchem, Inc. | Delivery of long lasting therapeutic agents by forming covalent attachments in vivo |
US6153655A (en) | 1998-04-17 | 2000-11-28 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
US6703381B1 (en) * | 1998-08-14 | 2004-03-09 | Nobex Corporation | Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier |
AU772074B2 (en) | 1999-04-28 | 2004-04-08 | Vectramed, Inc. | Enzymatically activated polymeric drug conjugates |
US6309633B1 (en) * | 1999-06-19 | 2001-10-30 | Nobex Corporation | Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same |
US6593292B1 (en) | 1999-08-24 | 2003-07-15 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues |
US6380405B1 (en) * | 1999-09-13 | 2002-04-30 | Nobex Corporation | Taxane prodrugs |
US6713454B1 (en) * | 1999-09-13 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Prodrugs of etoposide and etoposide analogs |
US6541508B2 (en) * | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Nobex Corporation | Taxane prodrugs |
-
1999
- 1999-12-31 US US09/474,915 patent/US6713454B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-09-07 AU AU75756/00A patent/AU7575600A/en not_active Abandoned
- 2000-09-07 CA CA002384645A patent/CA2384645A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-07 NZ NZ517681A patent/NZ517681A/en unknown
- 2000-09-07 MX MXPA02002712A patent/MXPA02002712A/es unknown
- 2000-09-07 JP JP2001523037A patent/JP2003509385A/ja active Pending
- 2000-09-07 KR KR1020027003276A patent/KR20020059398A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-09-07 PL PL00354261A patent/PL354261A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-09-07 BR BR0013948-3A patent/BR0013948A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-07 EP EP00964949A patent/EP1212099A2/en not_active Withdrawn
- 2000-09-07 CN CN00815508A patent/CN1390143A/zh active Pending
- 2000-09-07 WO PCT/US2000/024520 patent/WO2001019406A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-09-07 RU RU2002109595/14A patent/RU2002109595A/ru not_active Application Discontinuation
- 2000-09-07 IL IL14855800A patent/IL148558A0/xx unknown
- 2000-09-07 HU HU0204110A patent/HUP0204110A3/hu unknown
- 2000-09-07 CZ CZ2002928A patent/CZ2002928A3/cs unknown
-
2002
- 2002-03-12 NO NO20021213A patent/NO20021213L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-03-24 US US10/808,044 patent/US7119074B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-29 US US10/811,760 patent/US20040253206A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2002109595A (ru) | 2003-11-27 |
PL354261A1 (en) | 2003-12-29 |
WO2001019406A2 (en) | 2001-03-22 |
CA2384645A1 (en) | 2001-03-22 |
HUP0204110A2 (hu) | 2003-04-28 |
IL148558A0 (en) | 2002-09-12 |
US7119074B2 (en) | 2006-10-10 |
AU7575600A (en) | 2001-04-17 |
US20040180840A1 (en) | 2004-09-16 |
KR20020059398A (ko) | 2002-07-12 |
MXPA02002712A (es) | 2003-10-14 |
NZ517681A (en) | 2004-01-30 |
HUP0204110A3 (en) | 2003-08-28 |
US6713454B1 (en) | 2004-03-30 |
BR0013948A (pt) | 2002-05-14 |
JP2003509385A (ja) | 2003-03-11 |
EP1212099A2 (en) | 2002-06-12 |
NO20021213L (no) | 2002-05-13 |
CN1390143A (zh) | 2003-01-08 |
NO20021213D0 (no) | 2002-03-12 |
US20040253206A1 (en) | 2004-12-16 |
WO2001019406A3 (en) | 2002-01-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2002928A3 (cs) | Taxanová proléčiva | |
AU784395B2 (en) | Taxane prodrugs | |
US20110040113A1 (en) | Pure PEG-lipid conjugates | |
WO2016045506A1 (zh) | 一种紫杉醇类磷脂化合物、其药物组合物及应用 | |
JP5520228B2 (ja) | 水溶解度の低い治療剤のナノ粒子 | |
US6541508B2 (en) | Taxane prodrugs | |
TW200522978A (en) | Tocopherol-modified therapeutic drug compounds | |
US20120232169A1 (en) | Highly monodisperse branched peg-lipid conjugates | |
CN112245591B (zh) | 化疗药物-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建 | |
WO2016045505A1 (zh) | 一种喜树碱类磷脂化合物、其药物组合物及应用 | |
CN112250647A (zh) | 紫杉烷类药物前体、制备方法和应用 | |
CN112089845A (zh) | 紫杉烷类药物-阿霉素前药自组装纳米粒及其应用 | |
CN110025789A (zh) | 一种药物磷脂化合物及其药物组合物和应用 | |
CN105037429A (zh) | 一种鬼臼毒素类磷脂化合物、其药物组合物及应用 | |
WO2021213492A1 (zh) | 一类载药的大分子及其制备方法 | |
US11833128B2 (en) | Ketone carbonyl-containing hydrophobic antitumor drug and conjugate thereof as well as nano preparation containing conjugate, preparation method therefor, and application thereof | |
RU2340616C2 (ru) | Токоферол-модифицированные терапевтические лекарственные соединения | |
CN117486835A (zh) | 一种卡巴他赛前药自组装纳米制剂及其制备方法与应用 | |
CA2446659C (en) | Agent for improving tissue penetration | |
CN115960116A (zh) | 偶联前药、纳米粒、药物组合物及制备方法和应用 | |
AU2002342304A1 (en) | Agent for improving tissue penetration |