TW201340982A - 聚合物複合體、藥物組合物、治療或紓緩疾病或症狀的方法、診斷疾病或症狀的方法以及聚合物複合體的用途 - Google Patents

聚合物複合體、藥物組合物、治療或紓緩疾病或症狀的方法、診斷疾病或症狀的方法以及聚合物複合體的用途 Download PDF

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Abstract

本發明通常是有關於一種具有側位官能基團之生物相容之水溶性聚合物以及一種所述聚合物之製造方法，且特別是有關於一種可使用於各式抗癌藥傳遞應用之聚麩胺酸胺基酸共聚物複合體。

Description

共聚物複合體
本發明通常是有關於一種具有側位(pendant)官能基團之生物相容之水溶性聚合物以及一種所述聚合物之製造方法，且特別是有關於一種可使用於各式藥物傳遞應用(例如抗癌)之聚麩胺酸胺基酸共聚物複合體。
多種系統已被用於傳遞藥物。此系統例如包括膠囊、脂質體(lipsome)、微粒、奈米粒子和聚合物。已表徵且研究數種聚酯類的生物可降解系統。就藥物傳遞應用之設計與效能而言，聚乳酸(polylactic acid；PLA)、聚甘醇酸(polyglycolic acid；PGA)以及其共聚物聚乳酸-共聚-甘醇酸(polylactic-co-glycolic acid；PLGA)為幾種最充分表徵的生物材料。參見1999年Chem.Rev.第99卷第3181到3198頁Uhrich,K.E.等人的發表以及2003年Adv Drug Deliv Rev.第55卷第329到347頁Panyam J.等人的發表。亦已研究以聚原酸酯(polyorthoester)為基準的生物可降解系統。參見2002年Adv Drug Deliv Rev.第54卷第1015到1039頁Heller,J等人的發表。此外，已研究聚酸酐系統。此聚酸酐通常是微生物相容的且在活體(vivo)內可降解為相對無毒的化合物，所述相對無毒的化合物可作為代謝物自體內排除。參見2002年Adv Drug Del.Rev. 卷54第889到891頁Kumar,N.等人的發表。
亦已將胺基酸類之聚合物視為新生物材料之潛力來源。已研究具良好生物相容性之聚胺基酸來以傳遞低分子量化合物。相對少數之聚麩胺酸及共聚物已被鑑別為用於藥物傳遞之後備材料。參見2003年Adv Drug Del.Rev.第55卷第447到466頁Bourke,S.L.等人的發表。
所投與之疏水性抗癌藥、治療用蛋白質以及多肽常面臨有不良的生物可用性(bio-availability)之問題。此不良之生物可用性可歸因於疏水性藥物與水溶液之兩相溶液間的非相容性、及/或此些分子受酵素降解而迅速自血液循環中移除。一種用於增加所投與蛋白質及其他小分子藥劑之功效的技術，需要將所投與之藥劑與例如是聚乙二醇(「PEG」)分子之聚合物複合(conjugate)，所述聚合物可以提供保護以避免活體內受酵素降解。此「聚乙二醇化(PEGylation)」通常會改善所投與之藥劑的循環時間且因此可提高其生物可用性。
然而在某些方面，聚乙二醇具有缺點。舉例而言，與分枝聚合物相比，因為聚乙二醇為線性聚合物，其所能給予之位阻保護(steric protection)相當有限。聚乙二醇之另一缺點是其兩端通常順應於衍生作用(derivatization)。而此衍生作用限制可以與聚乙二醇複合之其他官能分子(例如有助於將蛋白質或藥物傳遞至特定組織者)的數目。
聚麩胺酸(Polyglutamic acid，PGA)為另一用於溶解疏水性抗癌劑之聚合物的選擇。已報導有幾種與PGA複合之抗癌劑物。參見2002年Adv Drug Del.Rev.第54卷第695到713頁Chun Li的發表。然而，這些聚麩胺酸聚合物目前均未得到美國食品與藥品管理局(FDA)的核准。
自太平洋紫杉樹(Pacific Yew tree)的樹皮中提取的太平洋紫杉醇(Paclitaxel，PTX)(1971年JAm Chern Soc.第93卷第2325到2327頁Wani等人的發表)為FDA批准用於治療卵巢癌(ovarian cancer)和乳腺癌(breast cancer)之藥物。然而，如同其他抗癌劑物，由於疏水性與在水溶液中之不溶性，太平洋紫杉醇也面臨具較差生物可用性之問題。將太平洋紫杉醇溶解的方法之一為將其調配於蓖麻油聚氧乙烯醚(Cremophor-EL)與脫水乙醇以體積比1：1混合之混合液(1999年Cancer Research第59卷第1454頁到第1457頁Sparreboom等人的發表)中。此調配物近來已以Taxol®(必治妥施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb))市售。另一種將太平洋紫杉醇溶解的方法為利用高剪切均質化作用將其乳化(2000年Pharmaceutical Research卷17第175頁到第182頁Ruth Duncan的發表)。太平洋紫杉醇聚合物之複合體已在多項臨床試驗中(2003年Nature Reviews Drug Discovery第2卷第347頁到第360頁Constantinides等人的發表)取得進展。已將太平洋紫杉醇與人類血清白蛋白調配為奈米粒子且已將其用於臨床研究。(2001年Cancer.第92卷第2592頁到第2602頁Damascelli等人的發表以及2002年Clin Cancer Res.第8卷第1038頁到第1044頁Ibrahim等人的發表)。此調配物目前以Abraxane®(美國製藥伙伴公司(American Pharmaceutical Partners,Inc.))市售。
相對疏水性藥物(例如是特定疏水性抗癌劑、治療用蛋白 質以及多肽)常面臨具不佳的生物可用性的問題。相信此問題至少部分是由於所述藥物在水溶液系統中的低溶解性。由於特定酵素可降解之藥物在循環系統中相對迅速地被降解，以致其迅速地被身體排出，故其也面臨具不佳的生物可用性的問題。此外，太平洋紫杉醇自聚合物複合體之控制性釋放尚未被優化。
發明人已發現能夠與藥物(包括抗癌劑)複合之一系列新穎之聚麩胺酸胺基酸(polyglutamate-amino acids)，以及發現一種透過在聚合物複合體中併入麩胺酸、白胺酸(leucine)及/或丙胺酸單元來提供藥物控制性釋放之方法。在一些實施例中，聚合物複合體優先累積於特定組織(如腫瘤組織)中及/或特定受體中，且因此聚合物複合對於將藥物傳遞至體內特定處(如將抗癌劑傳遞至腫瘤處)是有用的。在一些實施例中，聚合物複合體形成奈米粒子，所述奈米粒子可以藉由將抗癌劑(anti-cancer agent)分散為分子程度，而可於水溶液系統中有效地將抗癌劑溶解，並從而增加官能性及/或生物可用性。
本文描述之一些實施例是有關於一種聚合物複合體，其可以包括式(I)重複單元、式(II)重複單元以及式(III)重複單元，其中：A1及A2可以各自獨立地為氧或NR5，其中R5可以為氫或C1-4烷基；以及R1及R2可以各自獨立地選自氫、C1-10烷基、C6-20芳基、銨、鹼金屬及可包括抗癌藥之化合物；其限制條件為R1及R2中至少一者為包括抗癌藥之化合物；以及R3及R4可以各自獨立地選自氫、C1-10烷基、C6-20芳基、銨以及鹼金屬，且R6可以為胺基酸衍生基團。在一些實施例中，R6可以獨立地選自：
本文描述之其他實施例是有關於一種藥物組合物，其可以包括一種或多種本文描述之聚合物複合體，並可以進一步地包括至少一種選自藥用可接受之賦形劑(excipient)、載劑和稀釋劑。
本文描述之再其他實施例是有關於一種治療或紓緩疾病或症狀之方法，其可以包括對其有需要之哺乳動物投與有效劑量之一種或多種本文描述之聚合物複合體。在一些實施例中，該疾病或症狀可為癌症或腫瘤。
於下文將詳細說明所述及其他實施例。
圖1說明製備聚(L-麩胺酸鹽)-聚(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)(poly(L-glutamate)-poly(L-γ-glutamyl-glutamine))共聚物之反應方案。
圖2說明於pH值為6.2與5.0時，在木瓜蛋白酵素之存在下，聚(L-麩胺酸)(PGA)降解的情形。
圖3說明具有及不具有木瓜蛋白酵素之數種聚(L-麩胺酸鹽)-聚(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)共聚物、以及具有木瓜蛋白酵素之PGA降解的情形。
圖4說明製備聚(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-太平洋紫杉醇(paclitaxel，PTX)複合體之反應方案。
圖5說明製備聚(L-麩醯胺酸)-聚(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-PTX複合體之反應方案。
圖6說明製備聚(L-白胺酸)-聚(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-PTX(poly(L-leucine)-poly(L-γ-glutamyl-glutamine)-PTX)複合體之反應方案及製備聚(L-丙胺酸)-聚(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-PTX(poly(L-alanine)-poly(L-γ-glutamyl-glutamine)-PTX)複合體之反應方案。
圖7說明製備聚(L-白胺酸)-聚(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-PTX複合體以及製備聚(L-丙胺酸)-聚(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-PTX複合體之反應方案。
圖8說明37℃下，於含20%人類血漿之磷酸鹽緩衝液(phophate buffered saline；PBS)中，分別自具有各種聚(L-麩醯胺酸)重複單元量及20重量%之PTX的數種聚(L-麩醯胺酸)-聚(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-PTX複合體釋放太平洋紫杉醇的方案。
圖9說明37℃下，於含20%人類血漿之PBS中，自各種不同重量平均分子量、具有複合體含20莫耳%之聚(L-麩醯胺酸)重複單元及20重量%之PTX的數種聚(L-麩醯胺酸)-聚(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-PTX複合體釋放太平洋紫杉醇的方案。
圖10說明37℃下，於含20%人類血漿之PBS中，分別自具有各重白胺酸重複單元量及各種丙胺酸重複單元量、及20重量%之PTX的數種聚(L-白胺酸)-聚(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-PTX複合體及數種不同之聚(L-丙胺酸)-聚(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-PTX複合體釋放太平洋紫杉醇的方案。
圖11說明在注射聚(L-麩醯胺酸)-聚(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-PTX複合體或載體控制組(vehicle control)後之腫瘤體積百分比變化圖，其中複合體具有20重量%之聚(L-麩醯胺酸)重複單元、 20重量%之PTX(複合體劑量為355 mpk、267 mpk或200 mpk(mpk為毫克/公斤)。
圖12說明在注射聚(L-麩醯胺酸)-聚(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-PTX複合體或載體控制組後數日之腫瘤體積變化圖，其中複合體具有20重量%之聚(L-麩醯胺酸)重複單元及20重量%之PTX(複合體劑量為355 mpk、267 mpk或200 mpk(mpk為毫克/公斤))。
除非另作定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有與本所屬技術領域具有通常知識者通常所理解相同之含義。除非另有說明，否則本文中參考之所有專利、申請案、公開申請及其他出版物均以全文參考的方式併入本文中。在本文中存在對術語之多個定義之情況下，除非另有說明，否則以本部分中之定義為準。
術語「酯」以其一般涵義用於本文中且因此其包括通式-(R)n-COOR’之化學部分，其中R與R’各自獨立地選自由烷基、環烷基、芳基、雜芳基(透過環上碳鍵結)以及雜脂環基(透過環上碳鍵結)所組成之群組，且n為0或1。
術語「醯胺(amide)」以其一般涵義用於本文中且因此其包括通式-(R)n-C(O)NHR’或-(R)n-NHC(O)R’之化學部分，其中R與R’各自獨立地選自由烷基、環烷基、芳基、雜芳基(透過環上碳鍵結)以及雜脂環基(透過環上碳鍵結)所組成之群組，且n為0或1。醯胺可包括於胺基酸中，其或可包括於附著本文揭露之藥物分子之胜肽分子中，藉以形成前驅藥。
任何於此揭露之化合物，其側鏈上之胺基、羥基或羧基 可被酯化或醯胺化。為達到此末端所使用之流程及特定基團為本所屬技術領域具有通常知識者已知，且其可見於如以下之參考文獻中：Greene及Wuts所發表第3版之有機製備中之保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)及John Wiley & Sons,New York,NY,1999，其以全文參考的方式併入本文中。
如本文所用，「烷基」是指直鏈或分支鏈完全飽和(無雙鍵或參鍵)之烴基。烷基可具有1至20個碳原子(雖然本定義亦涵蓋未指定數值範圍之術語「烷基」，但只要其出現於本文中，如「1至20」之數值範圍是指在既定範圍中之各個整數；例如「1至20個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等直至且包含20個碳原子組成)。烷基亦可為具有1至10個碳原子之中等尺寸之烷基。烷基亦可為具有1至5個碳原子之低碳烷基。化合物之烷基可稱為「C1-C4烷基」或類似名稱。僅舉例而言，「C1-C4烷基」表示烷基鏈中存在一至四個碳原子，亦即烷基鏈選自於由甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基所組成之群組。典型烷基包括但絕不僅限於：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基及其類似基團。
烷基可經取代或未經取代。當經取代時，取代基為個別地且獨立地選自以下之基團中的一者或多於一者：烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基、雜芳烷基、(雜脂環基)烷基、羥基、經保護之羥基、烷氧基、芳氧基、醯基、酯、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲 醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、經保護之C-羧基、O-羧基、異氰酸基、硫氰基、異硫氰基、硝基、矽烷基、次磺醯基(sulfenyl)、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基(如單鹵烷基、二鹵烷基及三鹵烷基)、鹵烷氧基(如單鹵烷氧基、二鹵烷氧基及三鹵烷氧基)、三鹵甲烷磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基及胺基，包含單取代及二取代之胺基，及其經保護之衍生物。只要以「選擇性取代」形容取代基，所述取代基可經上述其一取代基取代。
如本文所用，「芳基」是指碳環(全為碳)單環或多環芳環系統，其具有完全非定域π電子系統。芳基實例包括但不限於：苯、萘及薁。本發明之芳基可經取代或未經取代。當經取代，氫原子被獨立地選自由一個或多個下列基團取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基、雜芳烷基、(雜脂環基)烷基、羥基、經保護之羥基、烷氧基、芳氧基、醯基、酯、巰基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、經保護之C-羧基、O-羧基、異氰酸基、硫氰基、異硫氰基、硝基、矽烷基、次磺醯基(sulfenyl)、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲烷磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基及胺基，包含單取代及二取代之胺基，及其經保護之衍生物，除非另有表示之取代基。
共聚物複合體可包括一個或多於一個對掌性碳原子。對掌性碳原子(可標示為＊)可具有右旋(rectus)(右側旋)或左旋(sinister)(左側旋)構形，也因此重複單元可為消旋混合物、鏡像異構物或富集鏡像異構物(enantiomerically enriched)。除非另有說 明，在本文其他處使用符號「n」與「＊」具有與上述之相同涵義。
應理解，任何於此揭露之具有一個或多個對掌中心之化合物中，若未明確指出其絕對立體化學，則各中心可獨立地為R組態或S組態或其混合物。因此，於此提供之化合物可為高純度鏡像異構物或立體異構物混合物。此外，應理解，任何於此揭露之具有一個或多於一個雙鍵而形成幾何異構物之化合物中，所述雙鍵可定義為E或Z，則各雙鍵可獨立地為E或Z其混合物。同樣地，傾向包括所有互變異構(tautomeric)形式。
本文描述之一些實施例是有關於一種聚合物複合體，其可包括式(I)重複單元、式(II)重複單元以及式(III)重複單元： 其中：A1及A2可以各自獨立地為氧或NR5，其中R5可以為氫或C1-4烷基；以及R1及R2可以各自獨立地選自氫、C1-10烷基、C6-20芳基、銨、鹼金屬及可以包括抗癌藥之化合物；其限制條件在於R1及R2中至少一者為包括抗癌藥之化合物；以及R3及R4可以各自獨立地選自氫、C1-10烷基、C6-20芳基、銨以及鹼金屬，且R6 可以為胺基酸衍生基團。在一些實施例中，R6可獨立地選自：
在一些實施例中，式(I)可以為，而式(II) 可以為。在一些實施例中，式(III)重複單元可以為 。在其他實施例中，式(III)重複單元可以為 。在還有其他實施例中，式(III)重複單元可以為 。在一些實施例中，R1及R2另一者可以為鹼金屬且各R3及各R4可以為鹼金屬。合適鹼金屬之實例包括鋰(Li)、鈉(Na)、鉀(K)、銣(Rb)與銫(Cs)。在一些實施例中，鹼金屬可以為鈉。本技術所屬領域具有通常知識者理解當A1、A2、A3與A4為氧，R1 及R2另一者可以為鹼金屬，各R3及各R4可以為鹼金屬，且式(I)與式(II)可以為麩胺酸單元。在其他實施例中，R1及R2另一者可為氫，且各R3及各R4可以為氫。本技術所屬領域具有通常知識者理解當A1、A2、A3與A4為氧時，R1及R2另一者可以為氫，各R3及各R4可以為氫且式(I)與式(II)可為麩胺酸單元。
存在聚合物複合體中之抗癌藥的量可以變化很大的範圍。在一些實施例中，以抗癌藥對聚合物複合體之質量比計，聚合物複合體可以包括具有範圍約1%至約50%(重量/重量)之抗癌藥。在其他實施例中，以抗癌藥對聚合物複合體之質量比計，聚合物複合體可以包括具有範圍約5%至約40%(重量/重量)之抗癌藥。在再其他實施例中，以抗癌藥對聚合物複合體之質量比計，聚合物複合體可以包括具有範圍約10%至約30%(重量/重量)之抗癌藥。在又其他實施例中，以抗癌藥對聚合物複合體之質量比計，聚合物複合體可以包括具有範圍約1%至約10%(重量/重量)、約1%至約5%(重量/重量)、約5%至約10%(重量/重量)、約10%至約20%(重量/重量)、約15%至約35%(重量/重量)、約30%至約40%(重量/重量)及其類似量之抗癌藥。在一些實施例中，以抗癌藥對聚合物複合體之質量比計，聚合物複合體可包括約20%(重量/重量)之抗癌藥。在其他實施例中，以抗癌藥對聚合物複合體之質量比計，聚合物複合體可包括約5%(重量/重量)、10%(重量/重量)、15%(重量/重量)、25%(重量/重量)、30%(重量/重量)及其類似量之抗癌藥。
現今已發現可選擇抗癌藥的量及式(I)重複單元、式(II)重複單元與式(III)重複單元之百分比量以有利地控制所得之聚合物複合體的溶解性。例如，在較佳實施例中，可選擇藥劑的量及式 (I)重複單元、式(II)重複單元與式(III)重複單元之百分比量，以使聚合物複合體在特定pH值及/或感興趣之pH值範圍內可溶解(或不可溶解)。在一些實施例中，也可選擇聚合物的分子量來控制溶解性。於下提供之實例，其說明藉由適當地選擇抗癌藥的量、式(I)重複單元、式(II)重複單元與式(III)重複單元之百分比量及分子量來控制溶解性(以及降解表現)。本技術所屬領域具有通常知識者經過於本文提供之教示，可以使用一般性實驗來確定合適抗癌藥的量及式(I)重複單元、式(II)重複單元與式(III)重複單元之百分比量，以使聚合物複合體具有所需的溶解性特徵。取決於其應用，此對於溶解性之控制可為有利的。舉例而言，可將於本文提供之實施例中的聚合物複合體使用於改善將溶解性差之抗癌藥傳遞至選定組織的情況，其較佳減少不希望得到之副作用、及/或可降低實驗對象需要投與抗癌藥之頻率。
抗癌藥之量、以及式(I)重複單元、式(II)重複單元與式(III)重複單元之百分比量較佳經選擇以提供：相較於實質包括等量相同抗癌藥之可比較的聚麩胺酸複合體的溶解性之較大的聚合物複合體溶解性可比較的。在一些實施例中，聚合物複合體的溶解性大於可比較的聚麩胺酸複合體的溶解性。在約22℃的0.9重量%之氯化鈉水溶液中，藉由形成至少包括5毫克/毫升的聚合物複合體之聚合物複合體溶液來量測溶解性，並判定光學清晰度。可透過濁度(turbidimetrically)來判定光學清晰度，如藉由肉眼觀察或藉由本技術所屬領域具有通常知識者已知的合適儀器方法。所得的溶解性及以類似方式形成之聚麩胺酸複合體溶液的溶解性的比較顯示：在較寬的pH值範圍內之較大的光學清晰度證明較佳的溶解 性。因此，當受測聚合物複合體溶液(在約22℃，於0.9重量%的氯化鈉水溶液中，包括至少5毫克/毫升的聚合物複合體)在較寬的pH值範圍內，相較可比較的聚麩胺酸複合體溶液具有較大之光學清晰度時，則聚合物複合體的溶解性較實質包括等量抗癌藥之可比較的聚麩胺酸複合體大。本技術所屬領域具有通常知識者將理解「可比較的(comparable)」聚麩胺酸複合體為控制組材料，其中所述複合體的聚合物部分具有與所比較的目標聚合物複合體實驗對象(包括式(I)重複單元、式(II)重複單元與式(III)重複單元)大約相同之分子量。
包括式(I)重複單元、式(II)重複單元與式(III)重複單元之聚合物複合體為共聚物。在一些實施例中，本文描述之聚合物複合體可包括兩種或超過兩種不同之式(I)重複單元、兩種或超過兩種不同之式(II)重複單元及/或兩種或超過兩種不同之式(III)重複單元。此外，在一些實施例中，可以包括式(I)重複單元、式(II)重複單元與式(III)重複單元之聚合物複合體可包括非式(I)重複單元、非式(II)重複單元及/或非式(III)重複單元的其他重複單元。在其他實施例中，聚合物可僅由式(I)重複單元、式(II)重複單元與式(III)重複單元來組成。
包括抗癌藥之化合物可以許多不同方式與聚合物複合。在一些實施例中，包括抗癌藥之化合物可以直接附著至聚合物。在一些實施例中，抗癌藥可透過其氧、硫、氮及/或碳原子直接附著至聚合物。在一些實施例中，抗癌藥可以直接附著至式(I)重複單元。在一些實施例中，包括抗癌藥之化合物更可以包括連接基團。連接基團為將抗癌藥(或包括抗癌藥之化合物)附著至重複單元 的基團。在一些實施例中，抗癌藥可以透過連接基團附著至式(I)重複單元。連接基團可為相對較小的。舉例而言，連接基團可包括胺、醯胺、醚、酯、羥基、羰基或巰基。或者，連接基團可為相對較大的。舉例而言，連接基團可包括烷基、烷氧基、芳基、芳基(C1-6烷基)、雜芳基或雜芳基(C1-6烷基)。在一些實施例中，連接基團可以為NH(CH2)1-4-NH-。在一些實施例中，連接基團可以為-(CH2)1-4-芳基-NH-。連接基團可附著於抗癌藥任何適當的位置。舉例而言，連接基團可取代氫附著於抗癌藥之碳上。連接基團可藉由本技術所述領域具有通常知識者已知之方法添加於抗癌藥上。
在一些實施例中，抗癌藥可以選自紫杉烷(taxane)、喜樹屬(camptotheca)及蒽環黴素(anthracycline)。當藥劑包括紫杉烷，此紫杉烷可以為太平洋紫杉醇(paclitaxel)。在其他實施例中，紫杉烷可以為歐洲紫杉醇(docetaxel)。當抗癌藥為太平洋紫杉醇，透過太平洋紫杉醇的C2’-碳，太平洋紫杉醇可在氧原子處複合至式(I)重複單元。或者或此外，透過太平洋紫杉醇的C7-碳，太平洋紫杉醇可在氧原子處複合至式(I)重複單元。當抗癌藥為喜樹屬，該喜樹屬可為喜樹鹼(camptothecin)。在一些實施例中，當抗癌藥為蒽環黴素，該蒽環黴素可為阿黴素(doxorubicin)。
可改變式(I)重複單元、式(II)重複單元與式(III)重複單元的總數目。在一些實施例中，式(I)重複單元、式(II)重複單元與式(III)重複單元的總數目可在約50至約5000之範圍內。在其他實施例中式(I)重複單元、式(II)重複單元與式(III)重複單元的總數目可在約100至約2000之範圍內。在又一些實施例中，式(I)重複單元、 式(II)重複單元與式(III)重複單元的總數目可在約150至約15000、約50至約2000、約300至約6000及其類似數目之範圍內。
同樣地，聚合物複合體中式(I)重複單元、式(II)重複單元與式(III)重複單元的個別百分比可有很大範圍的變化。表1提供一些可包括式(I)重複單元、式(II)重複單元及式(III)重複單元之聚合物複合體的實施例。例如，如表1中第1行之第1項所示，以式(I)重複單元、式(II)重複單元與式(III)重複單元之總莫耳數計，在一些實施例中，聚合物複合體可以包括約1莫耳%至約60莫耳%的式(I)重複單元。作為另一實例，如表1中第1行之第9項所示，以式(I)重複單元、式(II)重複單元與式(III)重複單元之總莫耳數計，在一些實施例中，聚合物複合體可以包括至少約10莫耳%的式(I)重複單元。作為又另一實例，如表2中第3行之第1項所示，以式(I)重複單元、式(II)重複單元與式(III)重複單元之總重量計，在一些實施例中，聚合物複合體可包括約5重量%至約50重量%的式(III)重複單元。表1中實施例的基準為聚合物複合體中的式(I)重複單元、式(II)重複單元與式(III)重複單元的總莫耳數。表2中實施例的基準為為式(I)重複單元、式(II)重複單元與式(III)重複單元的總重量。
在一些實施例中，聚合物複合體中之藥劑量、式(I)重複單元之百分比、式(II)重複單元之百分比及式(III)重複單元之百分比經選擇以提供相較於實質包括等量藥劑之可比較的聚麩胺酸複合體較大的聚合物複合體溶解性。相較於可比較的聚麩胺酸複合體具有有較大的溶解性的聚合物複合體(包括式(I)重複單元、式(II)重複單元與式(III)重複單元)所涵蓋之pH值範圍可為窄的或寬的。如上所述，在約22℃，於0.9重量%之氯化鈉水溶液中，藉由形成至少包括5毫克/毫升聚合物複合體之聚合物複合體溶液來量測溶解性，並測其光學清晰度。在一些實施例中，聚合物複合體在涵蓋至少約3個pH單位的範圍內為可以溶解的。在其他實施例中，聚合物複合體在涵蓋至少約8個pH單位的範圍內為可以溶解的。在又其他實施例中，聚合物複合體在涵蓋至少約9個pH單位的範圍內為可以溶解的。在仍其他實施例中，聚合物複合體包括至少1個涵蓋pH值約2至約5之範圍內的pH值(如在pH值為2、pH值為3、pH值為4及/或pH值為5)為可以溶解的。較佳地，聚合物複合體為可溶解所涵蓋之pH值範圍，其較可比較的聚麩胺酸複合體為可溶解所涵蓋之pH值範圍寬。例如在一些實施例中，聚合物複合體為可以溶解的所涵蓋之pH值範圍，其較可比較的聚麩胺酸複合體為可溶解所涵蓋之pH值範圍至少寬1個pH單位，較佳至少寬2個pH單位。
量測溶解性時，於溶液中所加聚合物複合體的量也可有很大的改變。在一些實施例中，可以在包括至少約5毫克/毫升的聚合物複合體之受測聚合物複合體溶液中量測溶解性。在其他實 施例中，溶解性可在包括至少約10毫克/毫升的聚合物複合體之受測聚合物複合體溶液中量測。在又其他實施例中，可以在包括至少約25毫克/毫升的聚合物複合體之受測聚合物複合體溶液中量測溶解性。在仍其他實施例中，可以在包括至少約100毫克/毫升的聚合物複合體之受測聚合物複合體溶液中量測溶解性。在一些實施例中，可以在包括至少約150毫克/毫升的聚合物複合體之受測聚合物複合體溶液中量測溶解性。本技術所屬領域具有通常知識者可理解的是，可比較的聚麩胺酸複合體為在與受測聚合物複合體約相同之濃度下量測。
藉由改變式(I)重複單元、式(II)重複單元與式(III)重複單元的量，可以調整聚合物複合體的特性。舉例而言，藉由改變式(III)重複單元的含量，可以調整聚合物之降解及/或可以包括抗癌藥之化合物的釋放速率。同樣地，改變式(III)重複單元也可以調整聚合物複合體的一種或多於一種的特性。在一些實施例中，於包括式(I)重複單元、式(II)重複單元及式(III)重複單元之聚合物複合體中增加式(III)重複單元的數目，可以提供可以包括抗癌藥抗癌劑之化合物增加的釋放速率。比較的基準可以為不包括式(III)重複單元之可比較的聚(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)複合體(如實質相同之分子量、可以包括抗癌藥之化合物的百分比)。
可以改變包括式(I)重複單元、式(II)重複單元與式(III)重複單元之聚合物複合體的重量平均分子量。在一些實施例中，聚合物複合體的重量平均分子量可以在約20千道爾頓(kDa)至約300千道爾頓之範圍內。在其他實施例中，聚合物複合體的重量平均分子量可以在約30千道爾頓至約150千道爾頓之範圍內。在仍其 他實施例中，聚合物複合體的重量平均分子量可以在約35千道爾頓至約85千道爾頓之範圍內。在又其他實施例中，聚合物複合體的重量平均分子量可以在約50千道爾頓至約65千道爾頓之範圍內。在一些實施例中，聚合物複合體的重量平均分子量可以在約45千道爾頓至約70千道爾頓、約35千道爾頓至約100千道爾頓、約50千道爾頓至約85千道爾頓、約50千道爾頓至約60千道爾頓及其類似重量平均分子量之範圍內。在一些實施例中，聚合物複合體的重量平均分子量可以為至少40千道爾頓。在其他實施例中，聚合物複合體的重量平均分子量可以為至少50千道爾頓。在其他實施例中，聚合物複合體的重量平均分子量可以為至少60千道爾頓。在仍其他實施例中，聚合物複合體的重量平均分子量可以小於80千道爾頓。在又其他實施例中，聚合物複合體的重量平均分子量可以小於70千道爾頓。在一些實施例中，改變分子量可改良可以包括抗癌藥之化合物的釋放速率。在一些實施例中，增加聚合物複合體的重量平均分子量可以增加可以包括抗癌藥之化合物的釋放速率。在其他實施例中，增加聚合物複合體之重量平均分子量可降低可包括抗癌藥之化合物的釋放速率。
可將本文描述之聚合物形成為水溶液中的奈米粒子。可將包括本文描述之聚合物及抗癌藥之複合體以類似方式形成為奈米粒子。此奈米粒子可使用於將藥物優先傳遞至所選組織。
可透過各種方式製備可包括式(I)重複單元、式(II)重複單元及式(III)重複單元之聚合物複合體。在一些實施例中，可以從聚麩胺酸及胺基酸(如麩胺酸)開始產生式(I)重複單元與式(II)之重複單元。或者，在其他實施例中，可藉由先將起始之聚麩胺酸材料 轉變為其鹽形式來產生聚合物。聚麩胺酸之鹽形式可以藉由將聚麩胺酸與合適鹼(如碳酸氫鈉)反應而獲得。胺基酸部分或其鹽形式(如麩胺酸或麩胺酸鹽)可以附著至聚麩胺酸之側位羧酸基團。聚麩胺酸之重量平均分子量可有大範圍之變化，但較佳為約10000至約200000道爾頓，且更佳為約25000至約100000道爾頓。
在一些實施例中，胺基酸(如麩胺酸)可以在附著至聚麩胺酸或聚麩胺酸鹽前，受保護基團保護。受保護之胺基酸部分的一個實例為L-麩胺酸二第三丁酯鹽酸鹽(L-glutamic acid di-t-butyl ester hydrochloride)，其適用此反應並示於下：
麩胺酸或麩胺酸鹽與胺基酸可於任何合適溶劑的存在下發生反應。在一些實施例中，溶劑可以為非質子溶劑，如N-N’-二甲基甲醯胺。在一些實施例中，可以使用的耦合劑例如是EDC、DCC、CDI、DSC、HATU、HBTU、HCTU、PyBOP®、PyBroP®、TBTU及BOP。在其他實施例中，反應可於催化劑(如DMAP)之存在下發生。
可透過多種方式將可包括抗癌藥之化合物與本文描述之聚合物複合。一種將包括抗癌藥之化合物複合以形成式(I)重複單元之方法為藉由使用熱(如來自使用微波的熱)。或者，複合可發生於室溫。如本技術所屬領域具有通常知識者習知及/或本文描述之合適的溶劑、耦合劑、催化劑及/或緩衝液，可用於形成聚合物複 合體。正如聚麩胺酸，自聚麩胺酸及/或其鹽與胺基酸獲得之鹽或酸形式的聚合物，可用作為形成聚合物複合體的起始材料。在一些實施例中，抗癌藥可為紫杉烷、喜樹屬及/或蒽環黴素。在一些實施例中，抗癌藥可為紫杉烷，如太平洋紫杉醇或歐洲紫杉醇。在一些實施例中，與聚合物複合之抗癌藥可為喜樹屬，如喜樹鹼。在仍其他實施例中，與聚合物複合之抗癌藥可為蒽環黴素，如阿黴素。在一些實施例中，與聚合物複合之抗癌藥可為太平洋紫杉醇，太平洋紫杉醇包括透過其C2’之氧原子與聚合物複合及/或透過其C7之氧原子與聚合物複合之太平洋紫杉醇。在一些實施例中，太平洋紫杉醇可僅透過其C2’之氧原子與聚合物耦合。在其他實施例中，太平洋紫杉醇可僅透過其C7之氧原子與聚合物耦合。在仍其他實施例中，聚合物可包括C2’複合之太平洋紫杉醇基團及C7複合之太平洋紫杉醇基團。
在一些實施例中，可於溶劑(例如DMF之非質子溶劑)中使用耦合劑(如EDC及/或DCC)及/或催化劑(如DMAP)來耦合包括抗癌藥之化合物。可使用添加劑，如吡啶或羥基苯並三唑。在一些實施例中，反應可發生0.5天至2天。可將本技術所屬領域具有通常知識者已知之合適方法用於分離及/或純化聚合物複合體。例如，可將反應混合物倒入酸性溶液以形成沈澱物，其後可將任何形成之沈澱物過濾並以水洗滌。可選地，可使用任何合適方法來純化沈澱物。舉例而言，可將沈澱物轉移至丙酮中使其溶解，並可再次將所形成之溶液過濾至碳酸氫鈉溶液中。若必要，可將所得之反應溶液於水中使用纖維素膜進行透析，並可將其聚合物凍乾與分離。可透過紫外線光譜儀，判定包括抗癌藥(如太平洋紫杉 醇)之化合物於所得聚合物中之含量。
或者，可將包括抗癌藥之化合物與胺基酸(如麩胺酸或麩胺酸鹽)反應，以形成第二化合物，於所述第二化合物中，包括抗癌藥之化合物共價鍵結至胺基酸。其後，可將胺基酸-藥劑化合物(amino acid-agent compound)與麩胺酸或其鹽反應，以形成式(I)重複單元。在一些實施例中，可將太平洋紫杉醇與麩胺酸反應形成化合物，於所述化合物中，太平洋紫杉醇共價鍵結至麩胺酸之側位羧酸基團。其後，可將麩胺酸-太平洋紫杉醇化合物與麩胺酸或其鹽反應形成式(I)重複單元。若必要，可藉由已知分離方法(如HPLC)，將透過C2’氧與胺基酸耦合之太平洋紫杉醇，自透過C7氧與胺基酸耦合之太平洋紫杉醇分離。
形成聚合物複合體後，也可量測未共價鍵結至聚合物之抗癌藥的任意游離量(free amount)。舉例而言，可使用薄層色層分析(TLC)來確定不具有殘留在與太平洋紫杉醇複合之聚合物組合物中的游離太平洋紫杉醇的物質(substantial)。
若胺基酸中之氧原子受保護，可使用已知方法(如用合適酸(如三氟乙酸))來移除保護基團。若必要，可將麩胺酸與胺基酸反應所得之酸形式聚合物經合適鹼溶液(如碳酸氫納溶液)的處理，以形成其鹽形式聚合物。可使用本技術所述領域具有通常知識者已知的方法來回收及/或純化聚合物。舉例而言，可使用合適方法(如旋轉濃縮方式)移除溶劑。此外，可將反應混合物過濾至酸性水溶液中，以誘發沈澱。其後，可將所產生之沈澱過濾並以水洗滌。關於製備式(I)與式(II)重複單元的進一歩資訊，已闡述於2006年12月1日申請之美國專利公開案第2007-0128118號中， 其完整內容且特別是其描述合成聚合物的部分，以引用的方式併入本說明書中。
可利用各種方法將一個或多於一個式(III)重複包括於聚合物骨架中。在一些實施例中，可於加入包括抗癌藥之化合物前，併入式(III)重複單元。形成包括具有結構： 的式(III)重複單元的聚合物複合體之方法如下所述。可將聚麩胺酸或其鹽形式與胺基酸(如麩胺酸)反應，所述聚麩胺酸或其鹽形式為少於1.0當量胺基酸的量。其後，可使用本技術所述領域具有通常知識者已知的方法及藥劑，將所得之包含式(III) 重複單元及之聚合物轉變成。在一些實施例 中，可將之側位羧酸與耦合劑(如1-羥基-7-氮雜苯並三唑(HOAt))反應，並進一步於二噁烷中與NH3反應。其後，可透過一種或多於一種本文描述之方法，自包括一個或多於一個式(II)重複單元及一個或多於一個式(III)重複單元之聚合物形成式(I)重複單元。在其他實施例中，在添加包括抗癌藥之化合物前，可以將 式(III)重複單元併入。
將白胺酸與丙胺酸併入聚麩胺酸以成為複合體之過程，已揭露於美國專利第3350365號中，其完整內容以引用的方式併入於此。L-白胺酸-N-羧基-α-環內酸酐(L-白胺酸-NCA)或L-丙胺酸-NCA可與L-麩胺酸-5-苄基酯-NCA共聚合，以形成聚(L-白胺酸)-聚(L-麩胺酸-5-苄基酯)及聚(L-丙胺酸)-聚(L-麩胺酸-5-苄基酯)。可於溴化氫/乙酸中移除5-苄基酯保護基；因此，聚(L-白胺酸)-聚(L-麩胺酸-5-苄基酯)及聚(L-丙胺酸)-聚(L-麩胺酸-5-苄基酯)分別變為聚(L-白胺酸)-聚(L-麩胺酸)及聚(L-丙胺酸)-聚(L-麩胺酸)。聚(L-白胺酸)-聚(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-太平洋紫杉醇(poly(L-leucine)-poly(L-γ-glutamyl-glutamine)-PTX)複合體可藉由在聚(L-白胺酸)-聚(L-麩胺酸)上耦合另一麩胺酸，隨後並與太平洋紫杉醇複合來形成。同樣地，聚(L-丙胺酸)-聚(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-PTX複合體可藉由與合成聚(L-白胺酸)-聚(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)-PTX之相同步驟來合成。關於太平洋紫杉醇複合的製備的進一步資訊，已闡述於2006年12月1日申請之美國專利公開第2007-0128118號中，其完整內容且特別是其描述合成聚胺基酸-太平洋紫杉醇複合體的部分，以引用的方式併入本說明書中。
藥物組合物
本文描述之一些實施例是有關於一種藥物組合物，其可包括一種或多於一種本文描述之聚合物複合體、以及至少一種選自藥用可接受之賦形劑、載劑和稀釋劑。在一些實施例中，提供有本文描述之聚合物複合體之前驅藥、代謝產物、立體異構物、水合物、多形體及藥用可接受之其鹽。
「前驅藥」意指其於活體內會被轉變為母藥的藥劑。
術語「藥物組合物」意指本文描述之聚合物複合體與其他化學成分(如稀釋劑或載劑)的混合物。藥物組合物幫助將聚合物複合體投與生物體。已存在此技術領域中的各式投與化合物的技術包括但不限於：口服、注射、噴霧、腸胃外(parenteral)及局部投與。藥物組合物也可透過將化合物與無機酸或有機酸反應得到，其酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物。
術語「載劑」意指利於將化合物結合至細胞或組織中的化學化合物。例如，由於二甲亞碸(DMSO)利於使許多有機化合物被攝入生物體細胞中或組織中，因此其為常用的載劑。
術語「稀釋劑」意指其於水中稀釋時，其將溶解感興趣之化合物(例如本文描述之聚合物複合體)，並可穩定化合物之生物學活性形式。溶解於緩衝溶液中的鹽類在此技術領域中被用作為稀釋劑。由於磷酸鹽緩衝液模擬人體血液中的鹽條件，而使其成為一種習用的緩衝溶液。由於緩衝鹽可在低濃度下控制溶液的pH值，因此，緩衝稀釋劑很少改變化合物的生物活性。術語「生理上可接受」意指不消除化合物之生物活性及特性之載劑或稀釋劑。
術語「藥用可接受鹽」意指不對所投與之生物體引起明顯刺激且不消除化合物之生物活性及特性之化合物之鹽。在一些實施例中，鹽為化合物之酸加成鹽(acid addition salt)。藥用鹽可藉由將化合物與無機酸反應而得，所述無機酸例如氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。藥用鹽也可藉由將化合物與有機酸反應而得，所述有機酸例如脂族或芳族羧酸或磺酸， 如乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸。藥用鹽也可藉由將化合物與鹼反應以形成鹽而得，所述形成之鹽例如銨鹽、鹼金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)、有機鹼之鹽(如二環己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺)、以及具有如精胺酸、離胺酸之胺基酸之鹽，及其類似物。
若藥用調配物的製造需要藥用賦形劑與以其鹽形式存在的活性成分之密切混合，則較佳是使用非鹼性之藥用賦形劑，亦即，酸性或中性賦形劑。
在一些實施方式中，藥物組合物可包括一種或多於一種生理上可接受的表面活性劑、載劑、稀釋劑、賦形劑、光滑劑、懸浮劑、成膜物質和包衣助劑(coating assistants)或其組合；以及本文描述之化合物(如本文描述之聚合物複合體)。用於治療用途之可接受的載劑或稀釋劑在醫藥技術領域中為公知，且已揭露於例如1990年賓州Mack出版公司(Easton，PA)出版的第18版雷明頓的製藥科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)中，其全文以引用方式併入本文。於藥物組合物中可提供防腐劑、穩定劑、染劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及其類似物。例如，可添加苯甲酸鈉、抗壞血酸和對羥基苯甲酸之酯以作為防腐劑。此外，可使用抗氧化劑和懸浮劑。在各種實施例中，醇類、酯類、硫酸化脂族醇類及其類似物可用作表面活性劑；蔗糖、葡萄糖、乳糖、澱粉、結晶纖維素、甘露醇、輕無水矽酸鹽、鋁酸鎂、鋁酸偏矽酸鎂(magnesium metasilicate aluminate)、合成矽酸鋁、碳酸鈣、磷酸氫 鈉、磷酸氫鈣、羧甲基纖維素鈣及其類似物可用作賦形劑；硬脂酸鎂、滑石、硬化油及其類似物可用作平滑劑；椰子油、橄欖油、芝麻油、花生油、大豆可用作懸浮劑或潤滑劑；如例如纖維素或糖之碳水化合物之衍生物形式的鄰苯二甲酸乙酸纖維素，或如聚乙烯之衍生物形式之乙酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物可用作懸浮劑；以及如酯鄰苯二甲酸酯及其類似物之增塑劑可用作懸浮劑。
本文揭露之藥物組合物就其本身可投與人類患者，或可投與於組合療法中與其他活性成分混合之藥物組合物，或與載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合混合之藥物組合物。視所選投藥途徑來決定合適的調配物。本文描述之化合物的調配物與投藥技術為本技術所述領域具有通常知識者已知。
本文描述之藥物組合物可以為人所知之方式製造，例如藉由習知的混合、溶解、製粒、糖錠劑製造、研磨混合、乳化、囊封、俘獲(entrapping)或製錠方法。此外，可將活性成分以能有效實現其預期目的的量包含於藥物組合物中。許多在本文揭露之藥物組合物中所使用的化合物可被以具有藥用相容的相對離子(counterion)的鹽類形式來提供。
已存在此領域中的各式投與化合物的技術包括但不限於：口服、經直腸、局部、噴霧、注射和腸胃外傳遞，包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接心室內、腹膜內、鼻內和眼球內注射。
在多個實施例中，本文揭露之藥物組合物與聚合物複合體可為可注射液體形式。
可將注射劑(injectables)以傳統形式製備為液體溶液或懸 浮液、適於注射前之溶液或於液體中之懸浮液的固體形式或乳液。合適的賦形劑如水、鹽水、右旋糖(dextrose)、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、麩胺酸鈉、胱胺酸鹽酸鹽及其類似物。此外，若必要，可注射之藥物組合物可包括微小量不具毒性之助劑物質，如潤濕劑、pH緩衝劑及其類似物。生理學上可相容之緩衝液包括但不限於：漢克氏溶液(Hanks’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)或生理鹽水緩衝液。若必要，可利用吸收增強製劑(例如脂質體)。
對於跨黏膜之投藥而言，可將適於滲透障壁(barrier)的滲透劑用於調配物中。
用於腸胃外投藥(如透過快速注射或連續輸液)的藥物調配物，其包括水溶性形式之活性化合物(如本文描述之聚合物)的水溶液。此外，可將活性化合物之懸浮液製備成適當的油性注射懸浮液。合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油(如芝麻油)、其他有機油(如大豆、葡萄柚或杏仁油)、合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)或脂質體。水性注射懸浮液可包含增加懸浮液黏性之物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖(dextran)。可選地，懸浮液也可包含合適的穩定劑，或增加化合物溶解性以容許製備高濃度溶液的藥劑。用於注射之調配物可以單位劑型提供，如與所添加的防腐劑一起提供於安瓶(ampoule)或多劑量容器中。組合物可採取如於油性或水性載體中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且可包含如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。或者，在使用前，活性成分可為具有適合載體(例如無菌無熱原水；sterile pyrogen-free water)之構成的粉末形式。
也可透過局部而非全身性的方式投與化合物，例如透過在感染區域直接注射化合物，且往往為儲槽式(depot)或緩釋式調配物。此外，可透過靶向藥物傳遞系統投與化合物，例如，透過具組織特異性抗體塗覆的脂質體。脂質體將導向器官並選擇性地被器官攝取。
若必要，藥物組合物可於捆包(pack)或配藥計(dispenser device)中呈現，且於其中包括一個或多於一個含活性成分之單位劑量形式。捆包可例如包括金屬或塑料鋁箔，如泡罩包裝。捆包藥裝置或配藥計中可附帶投藥指示。捆包藥裝置或配藥計也可於其容器上附帶有貼示，所述貼示為管理製造、使用或銷售藥物的政府機關所規定之形式，且所述貼示反映此藥物為經過行政機關批准投與人或動物的用藥。例如，此貼示可為美國食品和藥物管理局批准的處方藥或產品說明書標籤。也可將由可包括本文描述之化合物所配製成的相容藥物載劑的組合物，製備及存放於適當的容器中，並標記上病症所需的治療。
投藥方法
本文描述的一些實施例關於一種治療或紓緩疾病或症狀之方法，其可以包括對有需要之對象投與有效劑量之一種或多於一種本文描述之聚合物複合體(如可以包括式(I)重複單元、式(II)重複單元及式(III)重複單元之聚合物複合體)、或一種或多於一種本文描述之藥物組合物。本文描述的其他實施例是有關於使用本文描述之聚合物複合體來傳遞抗癌劑至所選組織。在一些實施例中，可將可以包括式(I)重複單元、式(II)重複單元及式(III)重複單 元之聚合物複合體，用於治療或紓緩疾病或症狀(如癌症)。在其他實施例中，可將本文描述之聚合物複合體形成醫藥品(medication)，上述醫藥品可用於治療或紓緩疾病或症狀，例如癌症。在仍其他實施例中，可以將本文描述之聚合物複合體用於治療或改善包括癌症之疾病或症狀。在一些實施例中，疾病或症狀可為癌症，例如肺癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌及黑色素瘤。在一些實施例中，疾病或症狀可為腫瘤，其選自由肺腫瘤、乳腺腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤及黑色素瘤腫瘤所組成的群組。在一些實施例中，可以將本文描述之聚合物複合體透過靜脈投與。
本文所用的「對象」意指治療、觀察或實驗的目標動物。「動物」包括冷血及溫血脊椎動物和無脊椎動物，如魚類、貝類、爬行類及特別是哺乳類。「哺乳類」包括但不限於小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、貓、羊、山羊、牛、馬、靈長類動物例如猴子、黑猩猩、猿猴且特別是人類。
本文所用的「治療(treating)」、「醫療(treatment)」、「治療的(therapeutic)」或「療癒(therapy)」不一定是指將疾病或症狀完全治癒或消除。可以將醫療及/或療癒視為是將疾病或症狀的任何不希望得到之跡象或徵兆在任何程度上的減輕。此外，醫療可包括可使患者整體安寧感或外觀變差的行為。
將術語「有效劑量」使用為意指可引起治療上生物反應或藥效反應的活性化合物或藥物劑的量。舉例而言，化合物之有效劑量可以為預防、減輕或紓緩疾病徵兆、或延長治療對象存活時間所需要的量。反應可發生於組織、系統、動物或人類中，且 反應包括使所治療的疾病跡象或徵兆的減輕。從本文所提供之揭露的觀點來說，有效劑量的判定是在本技術所述領域具有通常知識者的能力範圍內。本文所揭露之需要作為一劑之化合物的有效劑量取決於投藥途徑、治療的動物(包括人)類型以及所考慮之特定動物的身體特徵。劑量可經調整以達到所需效果，但其取決於例如體重、飲食、並行藥物之因素和醫學領域具有通常知識者認定的其他因素。
作為本技術所述領域具有通常知識者顯而易見的，於活體內投藥的有效劑量及特定投藥模式將取決於年齡、體重、痛苦嚴重程度、治療的哺乳動物種類、所使用的特定化合物，以及這些化合物的特定使用方式。有效劑量水準(達到預期效果所需的劑量水準)的判定，可由本技術所述領域具有通常知識者使用一般方法完成，所述一般方法如人體臨床試驗和體外研究。
劑量的範圍可以很廣泛，其取決於所預期效果及治療的徵兆。或者，如本技術所述領域具有通常知識者所能理解，可根據患者的表面積來計算所需的劑量。儘管精確劑量為在逐個藥物(drug-by-drug)之基礎上確定，但在大多數狀況下，劑量的投與具有一些通則可循。舉例而言，成年人類患者的每日給藥方案可為介於0.01毫克和3000毫克間，較佳為介於1毫克和700毫克間(例如介於5毫克至200毫克間)的各活性成分之口服劑量。按患者所需，劑量可為單劑或在一或多天之療程內給予之一系列兩劑或兩劑以上。在一些實施例中，可將化合物投與連續療法一段時間，例如是一週或一週以上、或數月或數年。
在對至少一些症狀而言，化合物之人類劑量已建立之情 況下，可使用相同劑量，或在所建立人類劑量的約0.1%和500%間、更佳在約25%和250%間的劑量。在未建立人類劑量時，如對新發現之藥物組合物的情況而言，合適之人類劑量可從ED50值或ID50值、或藉由動物毒性研究及功效研究所鑑定的得自活體外或活體內研究的其他適當值來推斷。
在投與藥用可接受鹽的情況下，可將劑量以游離鹼計算。如本技術所述領域具有通常知識者所能理解，在特定情況下，可能必須投與呈超過或甚至遠遠超過上述較佳劑量範圍之量的本文描述之化合物，以有效且積極地治療侵襲性很強的疾病或感染。
投藥劑量及間隔可個別地調整，以提供足以維持調節作用或最低有效濃度(minimal effective concentration；MEC)之活性部分之血漿含量。各化合物的MEC有所不同，但可從活體外數據估算。達到MEC所需的劑量取決於個體特徵與投藥途徑。然而，可使用HPLC檢定或生物活性測定法(bioassays)來測定血漿濃度。投藥間隔也可使用MEC值加以判定。應使用維持血漿含量高於MEC長達10%至90%的時間，較佳介於30%至90%，且更加介於50%至90%的時間之方案來投與組合物。在局部投藥或選擇性攝取(uptake)的情況下，藥物的局部有效濃度可能和血漿濃度無關。
應注意，主治醫師應知道如何及何時由於毒性或器官功能障礙而終止、中斷或調整投藥。相反地，若臨床反應不足，主治醫師也應了解如何將治療調整至較高水準(防範毒性)。在控制所關注的病症中，所投與劑量的大小將隨欲治療症狀之嚴重性以及投藥途徑而變化。症狀的嚴重性(例如)可在某種程度上，藉由標準 預後評估方法加以評估。此外，劑量與或稱劑量頻率亦會根據個別患者之年齡、體重和反應而變化。與上述所討論之方案類似的方案可用於獸醫醫藥中。
可使用已知方法來評估本文揭露之化合物的藥效及毒性。舉例而言，可藉由活體外測定對細胞株的毒性，來建立特定化合物或共用某些化學部分的化合物子集(subset)之毒理學，所述細胞株例如哺乳動物細胞株且較佳為人類細胞株。所述研究結果往往可預測在動物(如哺乳動物或更具體的是人類)中的毒性。或者，可使用已知方法測定特定化合物在動物模型中的毒性，所述動物模型如小鼠、大鼠、兔或猴。可使用數種公認方法來建立特定化合物的藥效，所述公認方法如活體外方法、動物模型或人體臨床試驗。當選擇模型以測定藥效時，本技術所述領域具有通常知識者可藉由現有技術領域作為指導以選擇適當模型、劑量、投藥途徑及/或方案。
實例
提供下列實例之目的僅為進一步說明本文描述之實施例且不對申請專利範圍的範圍加以限制。
材料：
具有不同分子量之聚-L-麩胺酸鈉鹽(基於多角度光散射(multi-angle light scattering，MALS)，其平均分子量為41400(PGA(97k))、17600(PGA(44k))、16,000(PGA(32k))和10900(PGA(21k))道爾頓)；1,3-二環己基碳化二亞胺(1,3-dicyclohexyl carbodiimide，DCC)；N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride；EDC)；羥基苯並三唑(HOBt)；吡啶；4-二甲基胺基吡啶(DMAP)；N,N'二甲基甲醯胺(DMF)；乙酸釓(gadolinium-acetate)；氯仿；以及碳酸氫鈉，上述藥品是購自西格瑪奧瑞奇化學公司(Sigma-Aldrich Chemical company)。使用2N鹽酸溶液將聚-L-麩胺酸鹽轉換成聚-L-麩胺酸。三氟乙酸(TFA)購自Bioscience公司。L-天門冬胺酸-β-第三丁基-α-第三丁酯鹽酸化合物(L-Aspartic acid β-t-butyl α-t-butyl ester hydrochloride(H-Asp(OtBu)-OtBu˙HCl))、L-麩胺酸-二-第三丁酯鹽酸化合物(L-glutamic acid di-t-butyl ester hydrochloride(H-Glu(OtBu)-OtBu˙HCl))、N-α-CBZ-L-麩胺酸-α-芐基酯(N-α-CBZ-L-glutamic acid α-benzyl ester(Z-Glu-OBzl))是購買自加州拉霍亞的Novabiochem公司。太平洋紫杉醇是購買自德州休士頓的波利曼德公司(PolyMed)。所有其他化學品及試劑均購自密蘇里州聖路易市的西格瑪奧瑞奇化學公司。
1H核磁共振儀(400兆赫)得自Joel公司，且粒子尺寸藉由ZetalPals(布魯克海文儀器公司)量測。於Biotage製備裝置中進行微波化學作用。聚合物之分子量藉由與MALS(懷雅特公司(Wyatt Corporation))偵測器組合之尺寸排阻層析法(size exclusion chromatography，SEC)測定：
SEC-MALS分析條件：
■HPLC系統：Agilent 1200
■管柱：Shodex SB 806M HQ
(Pullulan之排阻限度為20000000，粒子尺寸：13微米，尺 寸(毫米)內徑×長度：8.0x300)
■移動相：1×杜氏磷酸鹽緩衝液(DPBS)或1%溴化鋰於DPBS中(pH7.0)
■流動速率：1毫升/分鐘
■MALS偵測器：DAWN HELEOS(來自懷雅特)
■DRI偵測器：Optilab rEX(來自懷雅特)
■在線黏度計：ViscoStar(來自懷雅特)
■軟體：ASTRA 5.1.9(來自懷雅特)
■樣品濃度：1至2毫克/毫升
■注射體積：100微升
聚合物之dn/dc值：量測中使用0.185。
BSA用作實際樣品運作前的控制組。
使用上述系統與條件(於下文，稱為具有MALS偵測器之HELEOS系統)，由實驗發現起始聚合物的平均分子量(西格瑪奧瑞奇化學公司使用其系統與MALS表示聚-L-麩胺酸鈉鹽的平均分子量為41400、17600、16000和10900道爾頓)分別為49000、19800、19450和9400道爾頓。
根據甲醇中已知濃度的太平洋紫杉醇所產生的標準曲線，聚合物-太平洋紫杉醇複合體中的太平洋紫杉醇含量是藉由紫外/可見光光譜儀(Lambda Bio 40，珀金埃爾默公司(PerkinEimer))及來估計(波長=228奈米)。
實例1
根據實例1中所示之通用方案可以製備包括具有結構 (Q)之式(III)重複單元的聚合物複合體。
實例2 部分PGGA酯-10%Q
對在烘箱烘乾之具有磁性攪拌棒的小玻璃瓶(40毫升)中秤重的PGA-OH(200毫克)、EDC(446毫克，2.33毫莫耳)和HOAt(317毫克，2.33毫莫耳)中，加入15毫升無水DMSO。於室溫下攪拌反應混合物2小時。加入麩胺酸-二酯鹽酸鹽(Glu-diester HCl)(413毫克，1.40毫莫耳)及DIEA(243微升，1.403毫莫耳)。於室溫下攪拌混合物2小時。加入氨/二氧陸圜(NH3/dioxane)(6.2毫升，0.5M)且將反應混合物於室溫下攪拌隔夜(16小時)。將混合物緩慢倒入0.2N鹽酸水溶液中以沈澱聚合物。以水洗滌沈澱物(2次)並離心分離聚合物。將所得之聚合物冷凍，並凍乾至恆重。所 得產率為83.3%(446.8毫克)，膠體滲透層析儀(GPC)分析之分子量為69.55千道爾頓。
實例3 部分PGGA-10%Q-鈉鹽
於置有實例2得到之酯(446.8毫克)並具有磁性攪拌棒的小玻璃瓶(40毫升)中，加入TFA(10毫升)。於室溫下將混合物攪拌隔夜(16小時)。使用真空系統移除TFA。於殘留物中加入50毫升的水，並進行透析(截留分子量(MWCO)：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得酸形式聚合物。將部分酸形式聚合物移除後溶解於0.3 N碳酸氫鈉水溶液(20毫升)。接著進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得鹽形式聚合物。將所得之兩種樣品冷凍且凍乾至恆重(酸形式cPGGA-10%Q-酸：259毫克，分子量為51.78千道爾頓，且鹽形式PGGA-10%Q-鈉鹽：34.1毫克，分子量為72.34千道爾頓)。
實例4 部分PGGA酯-20%Q
對在烘箱烘乾之具有磁性攪拌棒的小玻璃瓶(40毫升)中秤重的PGA-OH(200毫克)、EDC(446毫克，2.33毫莫耳)和HOAt(317毫克，2.33毫莫耳)中，加入20毫升無水DMSO。於室溫下攪拌反應混合物0.5小時。加入麩胺酸-二酯鹽酸鹽(367毫克，1.24毫莫耳)及DIEA(216微升，1.24毫莫耳)。於室溫下攪拌混合物3小時。加入氨/二氧陸圜(10毫升，0.5M)且將混合物於室 溫下攪拌隔夜(16小時)。將混合物緩慢倒入0.2N鹽酸水溶液中以沈澱聚合物。以水洗滌沈澱物(2次)並離心分離聚合物。最後將所得之聚合物冷凍，且凍乾至恆重且所得產率為74%(421毫克)。
實例5 部分PGGA-20%Q-鈉鹽
於置有實例4得到之酯(421毫克)並具有磁性攪拌棒的小玻璃瓶(40毫升)中，加入TFA(10毫升)。於室溫下將混合物攪拌隔夜(16小時)。使用真空系統移除TFA。於殘留物中加入50毫升的水，並進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得酸形式聚合物。將部分酸形式聚合物移除後溶解於0.3 N碳酸氫鈉水溶液(20毫升)。進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得鹽形式聚合物。將所得之兩種樣品冷凍，且凍乾至恆重(酸形式cPGGA-20%Q-酸：228.1毫克，分子量為50.91千道爾頓；鹽形式PGGA-20%Q-鈉鹽：68.2毫克，分子量為56.55千道爾頓)。
實例6 部分PGGA酯-30%Q
對在烘箱烘乾之具有磁性攪拌棒的小玻璃瓶(40毫升)中秤重的PGA-OH(200毫克)、EDC(446毫克，2.33毫莫耳)和HOAt(317毫克，2.33毫莫耳)中，加入20毫升無水DMSO。於室溫下攪拌反應混合物0.5小時。加入麩胺酸-二酯鹽酸鹽(321毫克，1.09毫莫耳)及DIEA(189微升，1.09毫莫耳)。於室溫下攪拌混合物3小時。加入氨/二氧陸圜(10毫升，0.5M)且將反應混合物 於室溫下攪拌隔夜(16小時)。將溶液緩慢倒入0.2N鹽酸水溶液中以沈澱聚合物。以水洗滌聚合物(2次)並離心分離之。最後將所得之聚合物冷凍，且凍乾至恆重。產率為75%(391.6毫克)。
實例7 部分PGGA-30%Q-鈉鹽
於置有實例6得到之酯(392毫克)並具有磁性攪拌棒的小玻璃瓶(40毫升)中，加入TFA(10毫升)。於室溫下將混合物攪拌隔夜(16小時)。使用真空系統移除TFA。於殘留物中加入50毫升的水，並進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得酸形式聚合物。將部分酸形式聚合物移除後將殘留物溶解於0.3 N碳酸氫鈉水溶液(20毫升)。接著進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得鹽形式聚合物。將所得之兩種樣品冷凍，且凍乾至恆重(酸形式cPGGA-30%Q-酸：221.7毫克，分子量為46.08千道爾頓；鹽形式PGGA-30%Q-鈉鹽：37.7毫克，分子量為75.43千道爾頓)。
實例8 部分PGGA酯-40%Q
對在烘箱烘乾之具有磁性攪拌棒的小玻璃瓶(40毫升)中秤重的PGA-OH(200毫克)、EDC(446毫克，2.33毫莫耳)和HOAt(317毫克，2.33毫莫耳)中，加入20毫升無水DMSO。於室溫下攪拌反應混合物0.5小時。加入麩胺酸-二酯鹽酸鹽(275毫克，0.93毫莫耳)及DIEA(162微升，0.93毫莫耳)。於室溫下攪拌 混合物3小時。加入氨/二氧陸圜(10毫升，0.5M)且將反應混合物於室溫下攪拌隔夜(16小時)。將溶液緩慢倒入0.2N鹽酸水溶液中以沈澱聚合物。以水洗滌聚合物(2次)並離心分離之。最後將所得之聚合物冷凍，且凍乾至恆重。產率為77.3%(367毫克)。
實例9 部分PGGA-40%Q-鈉鹽
於置有實例8得到之酯(367毫克)並具有磁性攪拌棒的小玻璃瓶(40毫升)中，加入TFA(10毫升)。於室溫下將混合物攪拌隔夜(16小時)。使用真空系統移除TFA。於殘留物中加入50毫升的水，並進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得酸形式聚合物。將部分酸形式聚合物移除後溶解於0.3 N碳酸氫鈉水溶液(20毫升)。進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得鹽形式聚合物。將所得之兩種樣品冷凍，且凍乾至恆重(酸形式cPGGA-40%Q-酸：204毫克，分子量為43.1千道爾頓；鹽形式PGGA-40%Q-鈉鹽：62.6毫克，分子量為63.87千道爾頓)。
實例10 部分PGGA酯-50%Q
對在烘箱烘乾之具有磁性攪拌棒的小玻璃瓶(40毫升)中秤重的PGA-OH(200毫克)、EDC(446毫克，2.33毫莫耳)和HOAt(317毫克，2.33毫莫耳)中，加入20毫升無水DMSO。於室溫下攪拌反應混合物0.5小時。加入麩胺酸-二酯鹽酸鹽(229毫 克，0.78毫莫耳)及DIEA(135微升，0.78毫莫耳)。於室溫下攪拌混合物3小時。加入氨/二氧陸圜(10毫升，0.5M)且將反應混合物於室溫下攪拌隔夜(16小時)。將混合物緩慢倒入0.2N鹽酸水溶液中以沈澱聚合物。以水洗滌聚合物(2次)並離心分離之。最後將所得之聚合物冷凍，且凍乾至恆重。產率為80%(343毫克)。
實例11 部分PGGA-50%Q-鈉鹽
於置有實例10得到之酯(343毫克)並具有磁性攪拌棒的小玻璃瓶(40毫升)中，加入TFA(10毫升)。於室溫下將混合物攪拌隔夜(16小時)。使用真空系統移除TFA。於殘留物中加入50毫升的水，並進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得酸形式聚合物。將部分酸形式聚合物移除後將殘留物溶解於0.3 N碳酸氫鈉水溶液(20毫升)。接著進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得鹽形式聚合物。將所得之兩種樣品冷凍，且凍乾至恆重(酸形式cPGGA-50%Q-酸：195.1毫克，分子量為43.231千道爾頓；鹽形式PGGA-50%Q-鈉鹽：59.3毫克，分子量為48.13千道爾頓)。
實例12 部分PGGA酯-20%Q
對在烘箱烘乾之具有磁性攪拌棒的燒瓶(250毫升)中秤重的PGA-OH(1.9克)、EDC(4.2克，22.0毫莫耳)和HOAt(3.0克，22.0毫莫耳)中，加入100毫升無水DMSO。於室溫下攪拌反應混 合物40分鐘。加入麩胺酸-二酯鹽酸鹽(3.5克，11.82毫莫耳)及DIEA(2.05毫升，11.82毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌隔夜(16小時)。加入氨/二氧陸圜(90毫升，0.5M)且於室溫下攪拌混合物7小時。將溶液緩慢倒入0.2N鹽酸水溶液中以沈澱聚合物。以水洗滌聚合物(2次)並離心分離之。最後將所得之聚合物冷凍，且凍乾至恆重(4.54克，96%，分子量為53.48千道爾頓)。
實例13 部分PGGA-20%Q-酸
於置有實例12得到之酯(4.54克)並具有磁性攪拌棒的燒瓶(100毫升)中，加入TFA(40毫升)。於室溫下將混合物攪拌隔夜(16小時)。使用真空系統移除TFA。於殘留物中加入500毫升的水，並進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得酸形式聚合物。將部分酸形式聚合物移除後將殘留物溶解於0.3 N碳酸氫鈉水溶液(50毫升)。接著進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得鹽形式聚合物。將所得之兩種樣品冷凍，且凍乾至恆重(酸形式cPGGA-20%Q-酸：1.63克，分子量為38.59千道爾頓；鹽形式PGGA-20%Q-鈉鹽：1.268克，分子量為56.74千道爾頓)。
實例14 部分PGGA-20%Q-20W%PTX
對在烘箱烘乾之小玻璃瓶(40毫升)中秤重的部分PGGA-20%Q(200毫克)中，加入10毫升無水DMSO。將溶液以乾 燥之氮氣起泡5分鐘。接著於混合物中依序加入DMAP(28.4毫克，0.233毫莫耳)及EDC(193毫克，1.0毫莫耳)。以轉速1500rpm攪拌混合物至固體溶解。接著於混合物中一次性(in one portion)加入PTX(50毫克，0.059毫莫耳)，並於室溫下攪拌所得溶液48小時。使用薄層色層分析(TLC)監測反應。待反應完成，於劇烈攪拌下將混合物緩慢倒入0.2N鹽酸水溶液中。接著進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得酸形式聚合物(78.8毫克，分子量為47.63千道爾頓)。於一部分酸形式聚合物中加入1N碳酸氫鈉水溶液以調整pH至約8。接著對混合物進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得鹽形式聚合物(178毫克)。使用0.20微米之膜過濾器過濾混合物後，將所得之樣品冷凍且凍乾至恆重。
實例15 部分PGGA酯-20%Q
對在烘箱烘乾之具有磁性攪拌棒的燒瓶(2000毫升)中秤重的PGA-OH(10克)、EDC(22.3克，116.5毫莫耳)和HOAt(15.85克，116.5毫莫耳)中，加入750毫升無水DMSO。於室溫下攪拌反應混合物60分鐘。加入麩胺酸-二酯鹽酸鹽(18.3克，62.0毫莫耳)及DIEA(10.8毫升，62.0毫莫耳)。於室溫下攪拌混合物3小時。加入氨/二氧陸圜(500毫升，0.5M)且將反應混合物於室溫下攪拌隔夜。將溶液緩慢倒入0.2N鹽酸水溶液(5倍體積，含100克氯化鈉)中以沈澱聚合物。過濾混合物並以水洗滌(3次)。最後將所得之聚合物冷凍，且凍乾至恆重(21克，75%，分子量為53.36千道爾 頓)。
實例16 部分PGGA-30%Q-酸
於置有實例15得到之酯(21克)並具有磁性攪拌棒的燒瓶(1000毫升)中，加入TFA(500毫升)。於室溫下將混合物攪拌隔夜(16小時)。使用真空系統移除TFA。於殘留物中加入1000毫升的水，並進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得酸形式聚合物。將部分酸形式聚合物移除並溶解於0.3 N碳酸氫鈉水溶液(50毫升)。接著進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得鹽形式聚合物。將所得之兩種樣品冷凍且凍乾至恆重(酸形式cPGGA-30%Q-酸：15克，產率83%，分子量為42.65千道爾頓；鹽形式PGGA-30%Q-鈉鹽：300毫克，分子量為66.20千道爾頓)。
實例17 部分PGGA-30%Q-20W%PTX
對在烘箱烘乾之小玻璃瓶(40毫升)中秤重的部分PGGA-20%Q(200毫克)中，加入10毫升無水DMSO。將溶液以乾燥之氮氣起泡5分鐘。接著逐一於混合物溶液中加入DMAP(28.4毫克，0.233毫莫耳)及EDC(193毫克，1.0毫莫耳)。以轉速1500 rpm攪拌混合物至固體溶解。接著於混合物中一次性加入PTX(50毫克，0.059毫莫耳)後於室溫下攪拌所得混合物48小時。使用TLC監測反應。待反應完成，於劇烈攪拌下將混合物緩慢倒入0.2N鹽酸水溶液中。接著進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內 換水10次)以獲得酸形式聚合物(97.5毫克，分子量為61.32千道爾頓)。於一部分酸形式聚合物中加入1N碳酸氫鈉水溶液以調整pH至約8。接著對混合物進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得鹽形式聚合物(164毫克)。使用0.20微米之膜過濾器過濾混合物後，將所得之樣品冷凍且凍乾至恆重。
實例18 部分PGGA酯-40%Q
對在烘箱烘乾之具有磁性攪拌棒的燒瓶(250毫升)中秤重的PGA-OH(1.9克)、EDC(4.2克，22.0毫莫耳)和HOAt(3.0克，22.0毫莫耳)中，加入100毫升無水DMSO。於室溫下攪拌反應混合物40分鐘。加入麩胺酸-二酯鹽酸鹽(2.63克，8.9毫莫耳)及DIEA(1.54毫升，8.9毫莫耳)。於室溫下將混合物攪拌隔夜(16小時)。加入氨/二氧陸圜(95毫升，0.5M)且於室溫下攪拌混合物7小時。將溶液緩慢倒入0.2N鹽酸水溶液中以沈澱聚合物。以水洗滌聚合物(2次)並離心分離之。最後將所得之聚合物冷凍且凍乾至恆重(4.0克，99%，分子量為60.41千道爾頓)。
實例19 部分PGGA-40%Q-酸
於置有實例18得到之酯(4.0克)並具有磁性攪拌棒的燒瓶(100毫升)中，加入TFA(40毫升)。於室溫下將混合物攪拌隔夜(16小時)。使用真空系統移除TFA。於殘留物中加入500毫升的水，並進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次) 以獲得酸形式聚合物。將部分酸形式聚合物移除並溶解於0.3 N碳酸氫鈉水溶液(50毫升)。接著進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得鹽形式。將所得之兩種樣品冷凍且凍乾至恆重(酸形式cPGGA-40%Q-酸：1.63克，分子量為38.39千道爾頓；鹽形式PGGA-40%Q-鈉鹽：1.452毫克，分子量為42.52千道爾頓)。
實例20 部分PGGA-40%Q-20W%PTX
對在烘箱烘乾之小玻璃瓶(40毫升)中秤重的部分PGGA-20%Q(200毫克)中，加入10毫升無水DMSO。將混合物以乾燥之氮氣起泡5分鐘。接著於混合物溶液中依序加入DMAP(28.4毫克，0.233毫莫耳)及EDC(193毫克，1.0毫莫耳)。以轉速1500rpm攪拌混合物至固體溶解。接著於混合物中一次性加入PTX(50毫克，0.059毫莫耳)後於室溫下攪拌所得混合物48小時。使用TLC監測反應。待反應完成，於劇烈攪拌下將混合物緩慢倒入0.2N鹽酸水溶液中。接著進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得酸形式聚合物(97.5毫克，分子量為61.32千道爾頓)。於一部分酸形式聚合物中加入1N碳酸氫鈉水溶液以調整pH至約8。接著對混合物進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得鹽形式聚合物(164毫克)。使用0.20微米之膜過濾器過濾溶液後，將所得之樣品冷凍且凍乾至恆重。
實例21 部分PGGA酯-50%Q
對在烘箱烘乾之具有磁性攪拌棒的燒瓶(250毫升)中秤重的PGA-OH(1.9克)、EDC(4.2克，22.0毫莫耳)和HOAt(3.0克，22.0毫莫耳)中，加入100毫升無水DMSO。於室溫下攪拌反應混合物40分鐘。加入麩胺酸-二酯鹽酸鹽(2.63克，8.9毫莫耳)及DIEA(1.54毫升，8.9毫莫耳)。於室溫下將混合物攪拌隔夜(16小時)。加入氨/二氧陸圜(95毫升，0.5M)且於室溫下攪拌混合物7小時。將混合物緩慢倒入0.2N鹽酸水溶液中以沈澱聚合物。以水洗滌聚合物(2次)並離心分離之。最後將所得之聚合物冷凍，且凍乾至恆重(3.41克，93%，分子量為74.93千道爾頓)。
實例22 部分PGGA-50%Q-酸
於置有實例21得到之酯(4.0克)並具有磁性攪拌棒的燒瓶(100毫升)中，加入TFA(40毫升)。於室溫下將混合物攪拌隔夜(16小時)。使用真空系統移除TFA。於殘留物中加入500毫升的水，並進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得酸形式聚合物。將部分酸形式聚合物移除後並溶解於0.3 N碳酸氫鈉水溶液(50毫升)。進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得鹽形式。將所得之兩種樣品冷凍且凍乾至恆重(酸形式cPGGA-50%Q-酸：2.13克，分子量為40.08千道爾頓；鹽形式PGGA-50%Q-鈉鹽：0.502克，分子量為39.56千道爾頓)。
實例23 部分PGGA-50%Q-20W%PTX
對在烘箱烘乾之小玻璃瓶(40毫升)中秤重的部分PGGA-20%Q(200毫克)中，加入10毫升無水DMSO。將混合物以乾燥之氮氣起泡5分鐘。接著於混合物溶液中依序加入DMAP(28.4毫克，0.233毫莫耳)及EDC(193毫克，1.0毫莫耳)。以轉速1500 rpm攪拌混合物至固體溶解。接著於混合物中一次性加入PTX(50毫克，0.059毫莫耳)後，於室溫下攪拌所得混合物48小時。使用TLC監測反應。待反應完成，於劇烈攪拌下將混合物緩慢倒入0.2N鹽酸水溶液中。接著進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得酸形式聚合物(163.2毫克，分子量為55.49千道爾頓)。於一部分酸形式聚合物中加入1N碳酸氫鈉水溶液以調整pH至約8。接著對混合物進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)以獲得鹽形式聚合物(150毫克)。使用0.20微米之膜過濾器過濾混合物後，將所得之樣品冷凍且凍乾至恆重。
實例24 聚合物酵素降解作用研究
將聚-L-麩胺酸鈉鹽(PGA)與木瓜蛋白酵素個別地於乙酸鈉緩衝液(20 mM的NaOAc、2 mM的EDTA及5 mM的DTT，pH5.0)中分別以4毫克/毫升與2毫克/毫升之濃度溶解。將配於乙酸緩衝液中之木瓜蛋白酵素溶液(0.2毫升)加入配於乙酸緩衝液中之PGA溶液(2毫升)。接著再於酵素-聚合物溶液混合物中加入乙酸緩衝液(1.8毫升)。於25℃下攪拌反應混合物。於所需的時間期間將100微升的反應混合物送作分子分析。使用具散射光偵測器 之膠體滲透層析儀(gel permeation chromatography，GPC)分析聚合物-酵素降解反應中的PGA之分子量，其結果示於圖2。
將聚-L-麩胺酸鈉鹽(PGA)與木瓜蛋白酵素個別地於乙酸鈉緩衝液(20 mM的NaOAc、2 mM的EDTA及5 mM的DTT，pH6.0)中分別以4毫克/毫升與2毫克/毫升之濃度溶解。將配於乙酸緩衝液中之木瓜蛋白酵素溶液(0.2毫升)加入配於乙酸緩衝液中之PGA溶液(2毫升)。接著再於酵素-聚合物溶液混合物中加入乙酸緩衝液(1.8毫升)。於25℃下攪拌反應混合物。於所需的時間期間將100微升的反應混合物送作分子分析。使用具散射光偵測器之膠體滲透層析儀分析聚合物-酵素降解反應中的PGA之分子量，其結果示於圖2。
將聚-L-麩胺酸鈉鹽(PGA)、聚(L-麩胺酸鹽)-聚(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)共聚物與木瓜蛋白酵素個別地於乙酸鈉緩衝液(20 mM的NaOAc、2 mM的EDTA及5 mM的DTT，pH5.0)中分別以4毫克/毫升、4毫克/毫升與2毫克/毫升之濃度溶解。將配於乙酸緩衝液中之木瓜蛋白酵素溶液(0.2毫升)個別地加入配於乙酸緩衝液中之PGA溶液(2毫升)與共聚物(各2毫升)。接著再於各酵素-聚合物溶液混合物中加入乙酸緩衝液(1.8毫升)。於25℃下攪拌各反應混合物。於所需的時間期間將100微升的反應混合物送作分子分析。使用具散射光偵測器之膠體滲透層析儀分析聚合物-酵素降解反應中的PGA之分子量，其結果示於圖3。
圖3所示的結果說明在酵素降解的條件下，改變也包括聚-L-麩胺酸鈉鹽之共聚物中的聚(L-麩胺酸鹽)-聚(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)重複單元量之影響。如圖3中數據所示，在所示條件下 相較於未併入聚(L-麩胺酸鹽)-聚(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)的PGA，共聚物中聚(L-麩胺酸鹽)-聚(L-γ-麩胺醯基-麩醯胺酸)的相對量和共聚物的緩慢降解作用大致相關。
製備PGGA-y%丙胺酸(A)或白胺酸(L)-35% PTX之反應流程圖示於圖7。
實例25 部分PGA苄酯-20%丙胺酸
將烘箱烘乾(以110℃隔夜烘乾)且配有攪拌棒的500毫升圓底燒瓶以乾燥氬氣吹洗5分鐘。以血清塞密封燒瓶並透過漏斗直接倒入200毫升無水1,4-二氧陸圜。加入γ-芐基-氮-羧基-L-麩胺酸酐(γ-benzyl-N-carboxyl-L-glutamate anhydride，NCA-Benzylester，10克)及NCA-丙胺酸(1.09克)。以乾燥氬氣吹洗後，以轉速700 rpm攪拌混合物至所有固體溶解。以無水氮氣使溶液起泡10分鐘以移除任何溶解之氧氣。於劇烈攪拌(700 rpm)下加入含1,4-二氧陸圜(1.0毫升)之三乙胺(triethylamine，TEA)溶液(0.132毫升)。於室溫持續攪拌1小時後，使反應混合物於室溫且無擾動下靜置24小時，以產生乾淨、無色的黏性溶液。接著將此黏性溶液倒入配有攪拌棒的1公升燒杯中，並於攪拌(700 rpm)下加入藥劑級乙醇(500毫升)。於室溫持續攪拌20分鐘後，使用8至12微米的似鯊皮紡織物中型濾紙(shark skin filter paper)，以3吋陶瓷布氏漏斗過濾纖維狀聚合物以分離之。以藥劑級乙醇洗滌產物(3次每次600毫升) 後。將濕潤之聚合物撕成小片並於室溫下風乾1小時。將此材料進一歩於高真空下乾燥隔夜以得到7.97克作為產物之白色纖維狀聚合物。
實例26 部分PGA苄酯-10%白胺酸
將烘箱烘乾(以110℃隔夜烘乾)且配有攪拌棒的500毫升圓底燒瓶以乾燥氬氣吹洗5分鐘。以血清塞密封燒瓶並透過漏斗直接倒入200毫升無水1,4-二氧陸圜。加入γ-芐基-氮-羧基-L-麩胺酸酐(γ-benzyl-N-carboxyl-L-glutamate anhydride，NCA-Benzylester，10克)及NCA-丙胺酸(0.633克)。以乾燥氬氣吹洗後，以轉速700 rpm攪拌混合物至所有固體溶解。以無水氮氣使溶液起泡10分鐘以移除任何溶解之氧氣。於劇烈攪拌(700 rpm)下加入含1,4-二氧陸圜(1.0毫升)之溶液(0.118毫升)。於室溫攪拌1小時後，使反應混合物於室溫且無擾動下靜置24小時，以產生乾淨、無色的黏性溶液。將此黏性溶液倒入配有攪拌棒的1公升燒杯中，並於攪拌(700 rpm)下加入藥劑級乙醇(500毫升)。於室溫持續攪拌20分鐘後，使用8至12公分的似鯊皮紡織物中型濾紙(shark skin filter paper)，以3吋陶瓷布氏漏斗過濾纖維狀聚合物以分離之。以藥劑級乙醇洗滌產物(3次，每次600毫升)後。將濕潤之聚合物撕成小片並於室溫下風乾1小時。將此材料進一歩於高真空下乾燥隔夜以得到8.35克作為最終產物之白色纖維狀聚合物 (分子量：81.53千道爾頓)。
實例27 部分PGA-20%丙胺酸-鈉鹽
將部分共聚物(200克)加入50毫升之玻璃瓶。於攪拌下加入酸酐/二氯甲烷(40毫升)。接著將混合物溶液超音波震盪30分鐘。將配於乙酸溶液中的33%溴化氫(1毫升)一次加入溶液中。於室溫下以轉速700 rpm將混合物攪拌隔夜。將混合物溶液於-20℃下倒入正己烷(100毫升，於-20℃冰箱中預冷)。白色固體沈澱出。10分鐘後停止攪拌，並將固體於室溫下靜置5分鐘。以傾析將溶劑移除，並以丙酮洗滌濕潤之固體(2次，每次40毫升)。將上清液傾析後，加入超純水(milli Q water)(40毫升)並以1N氫氧化鈉水溶液將pH調至10。於室溫下攪拌1小時後使固體完全溶解。接著使用1千道爾頓之透析袋對溶液進行透析。其中進行透析的第一個4小時中，每小時更換一次去離子水，以超純水作最後更換。接著將經透析之溶液過濾並凍乾至恆重。
實例28 部分PGA-10%白胺酸-鈉鹽
於烘箱烘乾且配有攪拌棒的1000毫升圓底燒瓶中加入部分PGA-10%白胺酸酯共聚物(6克)及酸酐/二氯甲烷(500毫升)。於室溫下將混合物攪拌至固體溶解。加入在乙酸溶液中的33%溴化氫(25毫升)後，於室溫下攪拌混合物12小時。將混合物溶液於-20℃下倒入正己烷(1000毫升，於-20℃冰箱中預冷)。白色固體沈澱出。10分鐘後停止攪拌，並將固體於室溫下靜置5分鐘。以傾析將溶劑移除，並以丙酮洗滌濕潤之固體(2次，每次400毫升)。將上清液傾析後，加入0.3N碳酸氫納溶液(400毫升)並持續攪拌使固體完全溶解。接著使用1千道爾頓之透析袋對溶液進行透析。其中進行透析的第一個4小時中，每小時更換一次去離子水，以超純水作最後更換。接著將經透析之溶液過濾並凍乾至恆重(3.93克，分子量：20.84千道爾頓)。
實例29 部分PGGA酯-20%丙胺酸
將部份PGA-20%丙胺酸-鈉(2克)、1-乙基-3-(3-二甲胺 基丙基)-碳化二亞胺(EDC)(7.62克，39.75毫莫耳)和HOBt(2.44克，15.90毫莫耳)對在烘箱烘乾之具有磁性攪拌棒的圓底燒瓶(250毫升)中秤重，接著加入100毫升無水二甲基甲醯胺(Dimethylformamide，DMF)。於室溫下攪拌反應混合物0.5小時。加入麩胺酸-二酯鹽酸鹽(7.84克，26.49毫莫耳)後，在氮氣環境中，於室溫下攪拌混合物24小時。於攪拌下將反應混合物緩慢倒入蒸餾水(200毫升)中。形成白色沈澱物。藉由過濾來分離沈澱物並以去離子水洗滌殘留物(5次，每次100毫升)。將白色沈澱物乾燥並凍乾超過24小時。將白色固體進一步於高真空下以P2O5乾燥隔夜以得到最後產物(4.10克，分子量：31.67千道爾頓)。
實例30 部分PGGA酯-10%白胺酸
將部份PGA-20%白胺酸-鈉(2.0克)、EDC(7.62克，39.75毫莫耳)和HOBt(2.44克，15.90毫莫耳)對在烘箱烘乾之具有磁性攪拌棒的圓底燒瓶(250毫升)中秤重，接著加入100毫升無水DMF。於室溫下攪拌反應混合物0.5小時。加入麩胺酸-二酯鹽酸鹽(7.84克，26.49毫莫耳)後，在氮氣環境中，於室溫下攪拌混合物24小時。於攪拌下將反應混合物緩慢倒入蒸餾水(200毫升)中。 形成白色沈澱物。藉由過濾來分離沈澱物並以去離子水洗滌殘留物(5次，每次100毫升)。將白色沈澱物乾燥並凍乾超過24小時。將白色固體進一步於高真空下以P2O5乾燥隔夜以得到最後產物(4.4克，分子量：66.64千道爾頓)。
實例31 PGGA-20%丙胺酸
於置有部分PGGA酯-20%丙胺酸(4.0克)並具有磁性攪拌棒的500毫升圓底燒瓶中加入三氟乙酸(TFA)(25毫升)。於室溫下將混合物攪拌隔夜(約16小時)。使用真空系統移除三氟乙酸。於殘留物中加入1000毫升的水並進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)。將溶液凍乾至恆重(2.92克，分子量為20.65千道爾頓)。
實例32 PGGA-10%白胺酸
於置有部分PGGA酯-10%白胺酸(4.3克)並具有磁性攪拌棒的500毫升圓底燒瓶中加入三氟乙酸(25毫升)。於室溫下將混合物攪拌隔夜(約16小時)。使用真空系統移除三氟乙酸。於殘留物中加入1000毫升的水並進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)。將溶液凍乾至恆重(2.87克，分子量為49.38千道爾頓)。
實例33 部分PGGA-20%丙胺酸-35% PTX
將部分PGGA-20%丙胺酸(200毫克)對在烘箱烘乾之小玻璃瓶(40毫升)中秤重，並加入15毫升無水DMSO。將溶液以乾燥之氮氣起泡5分鐘。接著在轉速1500 rpm下於混合物中依序加入4-二甲胺基吡啶(28.4毫克，0.233毫莫耳)及EDC(193毫克，1.0毫莫耳)，將混合物攪拌至固體溶解。於混合物中一次加入 PTX(107.69毫克)。於室溫下將溶液攪拌48小時。使用TLC來監測反應進度直至其分析顯示反應完成。於劇烈攪拌下將溶液緩慢倒入0.2N鹽酸水溶液中。接著進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)。使用0.2微米膜過濾器過濾所得溶液後，將所得溶液凍乾至恆重(0.165克，分子量為29.21千道爾頓)。
實例34 部分PGGA-10%白胺酸-35% PTX
將部分PGGA-10%白胺酸(200毫克)對在烘箱烘乾之小玻璃瓶(40毫升)中秤重，並加入15毫升無水DMSO。將溶液以乾燥之氮氣起泡5分鐘。接著在轉速1500 rpm下於混合物中逐一加入DMAP(28.4毫克，0.233毫莫耳)及EDC(193毫克，1.0毫莫耳)，將混合物攪拌至固體溶解。於混合物中一次性加入PTX(107.69毫克)後，於室溫下將溶液攪拌48小時。使用TLC來監測反應進度直至TLC判定反應完成。於劇烈攪拌下將溶液緩慢倒入0.2N鹽酸水溶液中。接著進行透析(截留分子量：1千道爾頓，24小時內換水10次)。使用0.2微米膜過濾器過濾所得溶液後，將所得溶液冷凍且凍乾至恆重(0.372克，分子量為82.46千道爾頓)。
實例35 抗癌藥釋放之研究
液相層析/質譜(LC-MS)之儀器、方法與規格
LC-MS儀器(安捷倫(Agilent)LC 1100，MS G1956B)
管柱(安捷倫Eclipse XDB C18，5微米，150×4.6毫米，SN # B07016)
溶劑A：含0.1%甲酸的超純水
溶劑B：含0.1%甲酸的LC-MS級用乙腈
流速：0.8毫升/分鐘
偵測波長：230奈米
柱溫：25℃
樣品室溫度：4℃
質譜偵測模式：正電；範圍：70至200
將配於甲醇中的太平洋紫杉醇標準品於每次偵測樣品集後運作一次，以確保系統的適用性為有效，所述系統的適用性為有效定義為百分相對標準偏差(% RSD)小於或等於2%。
含各種聚(L-麩醯胺酸)量之聚合物太平洋紫杉醇複合體：
(1)PGGA-PTX(控制組)
(2)PGGA-50%Q-20% PTX
(3)PGGA-40%Q-20% PTX
(4)PGGA-30%Q-20% PTX
(5)PGGA-20%Q-20%P TX
藉由液相層析儀-質譜儀方法對聚合物太平洋紫杉醇複合體進行藥物釋放的分析。將聚合物太平洋紫杉醇複合體溶液(以0.36毫克/毫升作為太平洋紫杉醇當量)溶解於1毫升含20%人類血漿之PBS中。將樣品瓶置於恆溫箱中維持37℃並持續震盪。於預定的時間間隔(4小時、8小時、24小時、48小時、72小時與96小時)自恆溫箱中取出針對每種藥物的兩個樣品瓶及控制組，接著以乙酸乙酯(EtOAc)作萃取2次(每次2毫升)，並使用離心濃縮機(SpeedVac)移除乙酸乙酯。以1毫升甲醇重建(reconstitute)殘留物後，透過0.2微米之針頭式過濾器過濾並送至液相層析儀-質譜儀進行分析。其結果示於圖8中。
圖8所示的結果說明太平洋紫杉醇隨時間的釋放速率與共聚物複合體中聚(L-麩醯胺酸)百分比之函數關係。如圖8中數據所示，在這些條件下，可使用包含式(I)重複單元、式(II)重複單元及式(III)重複單元的複合體的共聚物之組成成分來大致控制太平洋紫杉醇的釋放速率。如圖8所示，相較於控制組的聚合物複合體，增加聚合物複合體中聚(L-麩醯胺酸)的百分比可持續數小時提供抗癌藥(太平洋紫杉醇)較高的釋放速率。
含各種分子量之PGGA之聚合物太平洋紫杉醇複合體：
(1)PGGA-PTX(控制組)
(2)19kDa-PGGA-20%Q-20% PTX
(3)33kDa-PGGA-20%Q-20% PTX
(4)47kDa-PGGA-20%Q-20% PTX
藉由液相層析儀-質譜儀方法對含各種分子量PGGA之聚合物太平洋紫杉醇複合體進行藥物釋放的分析。將聚合物太平洋紫杉醇複合體溶液(以0.36毫克/毫升作為太平洋紫杉醇當量)溶解於1毫升含20%人類血漿之PBS中。將樣品瓶置於恆溫箱中維持37℃並持續震盪。於預定的時間間隔(4小時、8小時、24小時、48小時、72小時與96小時)自恆溫箱中取出針對每種藥物的兩個樣品瓶及控制組，接著以乙酸乙酯(EtOAc)萃取2次(每次2毫升)，並使用離心濃縮機(SpeedVac)移除乙酸乙酯。以1毫升甲醇重組殘留物後，透過0.2微米之針頭式過濾器過濾並送至液相層析儀-質譜儀進行分析。其結果示於圖9中。
圖9所示的結果說明太平洋紫杉醇隨時間的釋放速率與包括聚(L-麩醯胺酸)重複單元之共聚物複合體之分子量之函數關係。如圖9中數據所示，在這些條件下，可使用各種分子量的包括式(I)重複單元、式(II)重複單元及式(III)重複單元的複合體共聚物組合物的分子量，以大致控制太平洋紫杉醇的釋放速率。
含不同聚(L-丙胺酸)或聚(L-白胺酸)之聚合物太平洋紫杉醇複合體：
(1)PGGA-PTX(控制組)
(2)PGGA-20%A-20% PTX
(3)PGGA-10%A-20% PTX
(4)PGGA-20%L-20% PTX
(5)PGGA-10%L-20%P TX
藉由液相層析儀-質譜儀方法對聚合物太平洋紫杉醇複合體進行藥物釋放的分析。將聚合物太平洋紫杉醇複合體溶液(以0.36毫克/毫升作為太平洋紫杉醇當量)溶解於1毫升含20%人類血漿之PBS中。將樣品瓶置於恆溫箱中維持37℃並持續震盪。於預定的時間間隔(4小時、8小時、24小時、48小時、72小時與96小時)自恆溫箱中取出針對每種藥物的兩個樣品瓶及控制組，接著以乙酸乙酯萃取2次(每次2毫升)，並使用離心濃縮機(SpeedVac)移除乙酸乙酯。以1毫升甲醇重組殘留物後，透過0.2微米之針頭式過濾器過濾並送至液相層析儀-質譜儀進行分析。其結果示於圖10中。
圖10所示的結果說明太平洋紫杉醇隨時間的釋放速率與共聚物複合體中聚(L-丙胺酸)或聚(L-白胺酸)重複單元量之函數關係。如圖10中數據所示，在這些條件下，可使用包括式(I)重複單元、式(II)重複單元及式(III)重複單元的複合體的共聚物之組成成分來大致控制太平洋紫杉醇的釋放速率。如圖10所示，相較於控制組的聚合物複合體，增加聚合物複合體中聚(L-丙胺酸)或聚(L-白胺酸)的百分比可持續數小時提供抗癌藥(太平洋紫杉醇)較高的釋放速率。
實例36 活體外MTT細胞毒性研究
對於含太平洋紫杉醇的本文描述之聚合物複合體，於數種不同藥物濃度下，評估所述含太平洋紫杉醇的本文描述之聚合物複合體對於B16F0黑色素瘤細胞增值的影響。使用1991年由Monks等人於美國國家癌症中心期刊(JNCI)卷83第757至第766頁所作文章中報導的方法進行MTT細胞毒性試驗，所述文章之全文以引用方式併入本說明書中。
實例37 活體內試驗 NCI-H460腫瘤異種移植(xenograft)之建立
NCI-H460細胞株購自美國菌種中心(ATCC)，將其培養於補充有10%小牛血清、100 U/毫升青黴素與100微克/毫升鏈黴素之RPMI-1640培養基中。於細胞對數生長期收集細胞。於組織培養基將細胞以胰蛋白酶-EDTA輕微地處理並收集細胞。使用血球計數器計算判定台酚藍(trypan blue)染色的細胞數目，此即為活細胞數目(僅數活細胞)。將每隻小鼠用25G針頭和注射器於右側腹部皮下接種0.1毫升含3×106 NCI-H460細胞之接種液(每隻小鼠接種一次)。每週監測腫瘤體積兩次，並量測小鼠體重。使用以下公式計算腫瘤體積：腫瘤體積=(長×寬的平方)/2。
受測品之有效性
一旦既定腫瘤長至約75至125立方毫米(平均腫瘤體積100立方毫米)，將小鼠分成載體(vehicle)控制組與各式治療組，使得治療組中之平均腫瘤體積為在載體控制組中之平均腫瘤體積的10%內，且腫瘤體積之變異係數%小於25%。於同日，將新鮮製備 好之受測品與載體控制組分別以劑量175毫克及250毫克透過尾靜脈注射，且其劑量體積為10毫升/公斤。每週監測腫瘤體積兩次，並量測小鼠體重。使用上述公式計算腫瘤體積：個別腫瘤體積到達3000立方毫米或腫瘤潰爛，依動物照護及使用委員會(IACUC)的規範將動物犧牲。
體重量測
自治療第一天算起的第一週，每天監測並記錄體重，並於第一週後(包括研究終止日)每週監測並記錄體重兩次。
投藥溶液之製備
於投藥日當日準備新鮮的投藥溶液。將受測品以符合劑量的濃度：PTX當量/毫升溶解於PBS(pH7.4)中，且劑量體積為每公斤10毫升。將臨床級紫杉醇蛋白質結合顆粒注射懸液(Abraxane)於生理鹽水中稀釋至濃度8毫克/毫升(PTX當量)。
其結果示於圖11及圖12中。圖11說明相較於注射載體控制組，在注射不同劑量之包括本文描述之式(I)重複單元、式(II)重複單元及式(III)重複單元的聚合物複合體後，腫瘤體積有更大程度的減少。圖12顯示相較於載體控制組，不同劑量之包括本文描述之式(I)重複單元、式(II)重複單元及式(III)重複單元的聚合物複合體可更大程度地減少腫瘤體積。
此外，雖然為了清楚明瞭之目的，已於上述藉由圖式與實例詳盡說明本發明，然而本技術所屬領域具有通常知識者應瞭解的是，在不脫離本發明之精神時，可進行許多及各種修改。因 此，應明確瞭解，本發明之形式僅為說明性且不欲限制本發明之保護範圍，但亦涵蓋所有本發明真正範圍與精神內的修改及替代者。

Claims (58)

  1. 一種聚合物複合體，包括式(I)重複單元、式(II)重複單元以及式(III)重複單元： 其中：A1及A2各自獨立地為氧或NR5，其中R5為氫或C1-4烷基；R1及R2各自獨立地選自由氫、C1-10烷基、C6-20芳基、銨、鹼金屬及包括抗癌藥之化合物所組成的群組，其限制條件為R1及R2中至少一者為包括所述抗癌藥之所述化合物；R3及R4各自獨立地選自由氫、C1-10烷基、C6-20芳基、銨以及鹼金屬所組成的群組；以及R6各自獨立地選自由： 及所組成的群組。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的聚合物複合體，其中包括所述抗癌藥之所述化合物更包括連接基團。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的聚合物複合體，其中包括所述抗癌藥之所述化合物直接附著至A1及A2中的一者。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的聚合物複合體，其中所述抗癌藥選自由紫杉烷、喜樹屬及蒽環黴素所組成的群組。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的聚合物複合體，其中所述紫杉烷選自由太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇所組成的群組。
  6. 如申請專利範圍第4項所述的聚合物複合體，其中所述紫杉烷為太平洋紫杉醇。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的聚合物複合體，其中所述太平洋紫杉醇在附著至C2’碳的氧原子處與所述式(I)重複單元複合。
  8. 如申請專利範圍第6項所述的聚合物複合體，其中所述太平洋紫杉醇與在附著至C7碳的氧原子處所述式(I)重複單元複合。
  9. 如申請專利範圍第4項所述的聚合物複合體，其中所述喜樹屬為喜樹鹼。
  10. 如申請專利範圍第4項所述的聚合物複合體，其中所述蒽環黴素為阿黴素。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述的聚合物複合體，其中以所述抗癌藥對所述聚合物複合體之質量比計，所述聚合物複合體包括所述抗癌藥的量是介於約5%至約40%(重量/重量)範圍內。
  12. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述的聚合物複合體，其中以所述抗癌藥對所述聚合物複合體之質量比計，所述聚合物複合體包括所述抗癌藥的量是介於約10%至約30%(重量/重量)範圍內。
  13. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述的聚合物 複合體，其中以所述抗癌藥對所述聚合物複合體之質量比計，所述聚合物複合體包括所述抗癌藥的量為約20%(重量/重量)。
  14. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所述的聚合物複合體，其中所述鹼金屬獨立地選自由鋰、銫、鈉及鉀所組成的群組。
  15. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述的聚合物複合體，其中R1及R2中另一者為所述鹼金屬，且各R3及各R4為所述鹼金屬。
  16. 如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述的聚合物複合體，其中所述鹼金屬為鈉。
  17. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所述的聚合物複合體，其中R1及R2中另一者為氫，且各R3及各R4為氫。
  18. 如申請專利範圍第1項至第17項中任一項所述的聚合物，其中A1及A2各自為氧。
  19. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述的聚合物複合體，其中R6各自為。
  20. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述的聚合物複合體，其中R6各自為。
  21. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述的聚合物複合體，其中R6各自為。
  22. 如申請專利範圍第1項至第21項中任一項所述的聚合物複合體，其中以所述式(I)重複單元、所述式(II)重複單元及所述式 (III)重複單元之總莫耳數計，所述聚合物複合體包括約1莫耳%至約60莫耳%之所述式(I)重複單元。
  23. 如申請專利範圍第1項至第21項中任一項所述的聚合物複合體，其中以所述式(I)重複單元、所述式(II)重複單元及所述式(III)重複單元之總莫耳數計，所述聚合物複合體包括約5莫耳%至約50莫耳%之所述式(I)重複單元。
  24. 如申請專利範圍第1項至第21項中任一項所述的聚合物複合體，其中以所述式(I)重複單元、所述式(II)重複單元及所述式(III)重複單元之總莫耳數計，所述聚合物複合體包括約10莫耳%至約30莫耳%之所述式(I)重複單元。
  25. 如申請專利範圍第1項至第21項中任一項所述的聚合物複合體，其中以所述式(I)重複單元、所述式(II)重複單元及所述式(III)重複單元之總莫耳數計，所述聚合物複合體包括約1莫耳%至約20莫耳%之所述式(I)重複單元。
  26. 如申請專利範圍第1項至第21項中任一項所述的聚合物複合體，其中以所述式(I)重複單元、所述式(II)重複單元及所述式(III)重複單元之總莫耳數計，所述聚合物複合體包括約1莫耳%至約10莫耳%之所述式(I)重複單元。
  27. 如申請專利範圍第1項至第26項中任一項所述的聚合物複合體，其中以所述式(I)重複單元、所述式(II)重複單元及所述式(III)重複單元之總莫耳數計，所述聚合物複合體包括約1莫耳%至約70莫耳%之所述式(II)重複單元。
  28. 如申請專利範圍第1項至第26項中任一項所述的聚合物複合體，其中以所述式(I)重複單元、所述式(II)重複單元及所述式(III)重複單元之總莫耳數計，所述聚合物複合體包括約20莫耳%至約70莫耳%之所述式(II)重複單元。
  29. 如申請專利範圍第1項至第26項中任一項所述的聚合物複合體，其中以所述式(I)重複單元、所述式(II)重複單元及所述式(III)重複單元之總莫耳數計，其中所述聚合物複合體包括約40莫耳%至約60莫耳%之所述式(II)重複單元。
  30. 如申請專利範圍第1項至第26項中任一項所述的聚合物複合體，其中以所述式(I)重複單元、所述式(II)重複單元及所述式(III)重複單元之總莫耳數計，所述聚合物複合體包括約50莫耳%至約60莫耳%之式所述(II)重複單元。
  31. 如申請專利範圍第1項至第30項中任一項所述的聚合物複合體，其中以所述式(I)重複單元、所述式(II)重複單元及所述式(III)重複單元之總莫耳數計，其中所述聚合物複合體包括約1莫耳%至約70莫耳%之所述式(III)重複單元。
  32. 如申請專利範圍第1項至第30項中任一項所述的聚合物複合體，其中以所述式(I)重複單元、所述式(II)重複單元及所述式(III)重複單元之總莫耳數計，所述聚合物複合體包括約10莫耳%至約70莫耳%之所述式(III)重複單元。
  33. 如申請專利範圍第1項至第30項中任一項所述的聚合物複合體，其中以所述式(I)重複單元、所述式(II)重複單元及所述式 (III)重複單元之總莫耳數計，所述聚合物複合體包括約10莫耳%至約20莫耳%之所述式(III)重複單元。
  34. 如申請專利範圍第1項至第30項中任一項所述的聚合物複合體，其中以所述式(I)重複單元、所述式(II)重複單元及所述式(III)重複單元之總莫耳數計，所述聚合物複合體包括約30莫耳%至約40莫耳%之所述式(III)重複單元。
  35. 如申請專利範圍第1項至第30項中任一項所述的聚合物複合體，其中以所述式(I)重複單元、所述式(II)重複單元及所述式(III)重複單元之總莫耳數計，所述聚合物複合體包括約50莫耳%至約60莫耳%之所述式(III)重複單元。
  36. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項所述的聚合物複合體，其中所述聚合物複合體之重量平均分子量介於約20千道爾頓至約200千道爾頓的範圍內。
  37. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項所述的聚合物複合體，其中所述聚合物複合體之重量平均分子量介於約30千道爾頓至約150千道爾頓的範圍內。
  38. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項所述的聚合物複合體，其中所述聚合物複合體之重量平均分子量介於約35千道爾頓至約100千道爾頓的範圍內。
  39. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項所述的聚合物複合體，其中所述聚合物複合體之重量平均分子量介於約50千道爾頓至約85千道爾頓的範圍內。
  40. 如申請專利範圍第1項至第39項中任一項所述的聚合物複合體，其中所述式(I)重複單元的數目介於約50至約2000的範圍內。
  41. 如申請專利範圍第1項至第40項中任一項所述的聚合物複合體，其中所述式(II)重複單元的數目介於約50至約2000的範圍內。
  42. 如申請專利範圍第1項至第41項中任一項所述的聚合物複合體，其中所述式(III)重複單元的數目介於約50至約2000的範圍內。
  43. 如申請專利範圍第1項至第42項中任一項所述的聚合物複合體，其中所述聚合物複合體由所述式(I)重複單元、所述式(II)重複單元以及所述式(III)重複單元所組成。
  44. 一種藥物組合物，包括如申請專利範圍第1項至第43項中任一項所述的化合物中的一者或多者、以及選自藥用可接受之賦形劑、載劑和稀釋劑中的至少一者。
  45. 一種治療或紓緩疾病或症狀的方法，包括對有需要之哺乳動物投與有效劑量之如申請專利範圍第1項至第43項中任一項所述的聚合物複合體，或如申請專利範圍第44項之所述藥物組合物。
  46. 如申請專利範圍第45項所述的治療或紓緩疾病或症狀的方法，其中所述疾病或症狀選自由肺腫瘤、乳腺腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤及黑色素腫瘤所組成的群組。
  47. 如申請專利範圍第45項所述治療或紓緩疾病或症狀之方法，其中所述疾病或症狀選自由肺癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌及黑色素瘤所組成的群組。
  48. 一種診斷疾病或症狀的方法，包括對有需要之哺乳動物投與有效劑量之申請專利範圍第1項至第43項中任一項所述的聚合物複合體或申請專利範圍第44項所述的藥物組合物。
  49. 如申請專利範圍第48項所述的診斷疾病或症狀的方法，其中所述疾病或症狀選自由肺腫瘤、乳腺腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤及黑色素腫瘤所組成的群組。
  50. 如申請專利範圍第48項所述的診斷疾病或症狀的方法，其中所述疾病或症狀選自由肺癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌及黑色素瘤所組成的群組。
  51. 如申請專利範圍第45項至第50項中任一項所述治療、改善或診斷疾病或症狀之方法，其中所述聚合物複合體為可注射液體形式。
  52. 一種如申請專利範圍第1項至第43項中任一項所述的聚合物複合體或申請專利範圍第44項之所述藥物組合物之用途，其用於製備治療或紓緩疾病或症狀之用藥中。
  53. 如申請專利範圍第52項所述的所述聚合物複合體或所述藥物組合物之用途，其中所述疾病或症狀選自由肺腫瘤、乳腺腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤及黑色素腫瘤所組成的群組。
  54. 如申請專利範圍第52項所述的所述聚合物複合體或所述藥物組合物之用途，其中所述疾病或症狀選自由肺癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌及黑色素瘤所組成的群組。
  55. 一種如申請專利範圍第1項至第43項中任一項所述之聚合物複合體或申請專利範圍第44項之所述藥物組合物之用途，其用於製備診斷疾病或症狀之用藥。
  56. 如申請專利範圍第55項所述的所述聚合物複合體或所述藥物組合物之用途，其中所述疾病或症狀選自由肺腫瘤、乳腺腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤及黑色素腫瘤所組成的群組。
  57. 如申請專利範圍第55項所述的所述聚合物複合體或所述藥物組合物之用途，其中所述疾病或症狀選自由肺癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌及黑色素瘤所組成的群組。
  58. 如申請專利範圍第52項至第57項中任一項所述的所述聚合物複合體或所述藥物組合物之用途，其中所述用藥包括為可注射液體形式之所述聚合物複合體。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2846838B1 (en) 2012-05-07 2017-05-03 Nitto Denko Corporation Polymer conjugates with a linker
WO2015125640A1 (ja) * 2014-02-19 2015-08-27 日本化薬株式会社 カンプトテシン誘導体とｈｓｐ９０阻害剤の結合した高分子化合物及びその用途
CA2943733C (en) * 2014-04-07 2022-03-01 Nitto Denko Corporation Polymer-based hydrotropes for hydrophobic drug delivery

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1024393A (en) 1963-03-30 1966-03-30 Asahi Chemical Ind Process for polymerizing n-carboxy-ª‡-amino acid anhydrides
CS254355B1 (en) 1985-04-10 1988-01-15 Vladimir Saudek Soluble and biodegradatable copolymeres activated for bond of biologicaly active substances
CH667874A5 (fr) 1985-12-19 1988-11-15 Battelle Memorial Institute Polypeptide synthetique biodegradable et son utilisation pour la preparation de medicaments.
EP2206736B1 (en) * 2005-12-05 2012-02-08 Nitto Denko Corporation Polyglutamate-amino acid conjugates and methods
US20080181852A1 (en) 2007-01-29 2008-07-31 Nitto Denko Corporation Multi-functional Drug Carriers
US20080277652A1 (en) 2007-02-22 2008-11-13 Nitto Denko Corporation Carbon-containing semiconducting devices and methods of making thereof
CN101674852A (zh) 2007-04-10 2010-03-17 日东电工株式会社 多功能聚谷氨酸盐药物载体
ES2430380T3 (es) 2007-05-09 2013-11-20 Nitto Denko Corporation Composiciones que incluyen un compuesto hidrófobo y un conjugado de poliaminoácido
JP2010526917A (ja) * 2007-05-09 2010-08-05 日東電工株式会社 複数種の薬物を有するポリグルタミン酸塩複合体及びポリグルタミン酸塩−アミノ酸複合体
DK2155254T3 (da) 2007-05-09 2013-03-04 Nitto Denko Corp Med platinlægemidler konjugerede polymere
CA2716662A1 (en) 2008-03-06 2009-03-11 Nitto Denko Corporation Polymer paclitaxel conjugates and methods for treating cancer
RU2011117935A (ru) 2008-10-15 2012-11-27 Нитто Денко Корпорейшн Способ получения конъюгатов полиглутаматов
CA2782410A1 (en) 2009-12-16 2011-06-23 Nitto Denko Corporation Controlled synthesis of polyglutamic acid
MX2012010448A (es) 2010-03-11 2012-12-05 Nitto Denko Corp Conjugados de carbohidrato-poli aminoacido-farmaco.
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