CN108137694B - 整合素αvβ6的配体及其合成和应用 - Google Patents

Abstract

公开了对αvβ6整合素具有高度活性和选择性结合的化合物，其由下述通式(I)表示：环‑(Arg‑X¹‑Asp‑X²‑X³‑X⁴‑X⁵‑X⁶‑X⁷)(I)其中，可变基团X¹至X⁷具有以下含义：X¹:Ser,Gly,Thr,X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,X³:Gly,Ala,X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg,X⁵:D‑Pro,N‑Me‑D‑亲脂氨基酸,X⁶:Pro,N‑Me‑氨基酸,N‑Me‑Lys,N‑Me‑Lys(Ac),X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp或其中子序列‑X⁵‑X⁶‑表示不同于以上含义的β‑转角模拟物，或药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物或由下述通式(II)表示的其修饰形式：(X⁰)_n1L(X⁸)_n2其中，X⁰代表上述通式(I)的化合物(不包括一个允许与连接子结合的氢原子)，L代表连接子，X ⁸代表效应基团，并且其中n1和n2各自独立地选自1至5，其中n1+n2表示连接子的化合价数并且优选在2至6，更优选3‑5的范围内，条件是每个n1和n2至少为1,及其在治疗和成像中的应用。

Description

整合素αvβ6的配体及其合成和应用

1.技术领域

本发明涉及肽基药物领域。具体地，本发明提供了以高活性和选择性与αvβ6整合素结合的肽和改性肽。由于这些结合特性，本发明化合物在多种应用中是有用的，包括用作治疗剂、诊断剂、靶向基团和生物分子研究工具。

2.背景技术

人类异质二聚体整合素受体家族由24个成员组成，其在α和β亚基中彼此不同。该超科的八种整合素(αvβ1，αvβ3，αvβ5，αvβ6，αvβ8，α5β1，α8β1和αIIbβ3)能够识别具有不同活性和选择性的天然的和人造的配体中的RGD三肽片段。因为缺乏活跃的和高选择性的配体(其仅能够与单一整合素亚型相互作用)，单个整合素亚型的作用及其相互作用仅部分被研究。

不过，现在已经确立了不同整合素亚型在不同疾病中的意义。从医学的角度来看，这使整合素引起了极大的兴趣。例如，口蹄疫病毒(FMDV)使用整合素αvβ6进入宿主细胞，并在多种类型的癌症和纤维化过程中高度上调。

到目前为止，只有少数配体对αvβ6整合素具有高度活性并同时对其他RGD识别整合素没有结合亲和力。然而遗憾的是，它们的代谢不稳定性，它们的高分子量以及它们结构的复杂性限制了它们的医学应用。

结果表明FMDV具有RXDLXXL基序，它负责与α-螺旋结构中的αvβ6-整合素选择性相互作用。通过将RXDLXXL基序并入环肽中获得选择性αvβ6配体的尝试产生了10-12元肽(Merck-Serono的WO 01/05810)。该家族的最佳化合物，环(RTDLdALR-Abu-Abu)具有ca.1nM的αvβ6IC50活性。然而，据报道其对αvβ3整合素的选择性没有确切值，并且关于它对其他整合素亚型选择性的资料则完全缺失。

3.发明内容

考虑到上述情况，需要新型的官能化或非官能化αvβ6-配体，其可用作药物或用作分子成像和诊断(PET/SPECT/UV-Vis示踪剂)、用作药物相关表面涂层或用作该整合素亚型功能的生物物理学研究的工具。

令人惊讶地发现，通式(I)的低分子量9-元环肽对αvβ6整合素具有亚纳摩尔活性，并显示出抗其他RGD结合整合素的高选择性。本发明化合物的一个结构特征是存在二肽序列，其可以是D-脯氨酸-L-脯氨酸或相关序列，其诱导负责结合αvβ6受体的氨基酸的最佳构象。

与WO 01/05810中公开的肽相反，本发明的化合物具有较短的氨基酸序列(九肽)。发现之前报道的作为线性αvβ6选择性配体的基序，RGDLXXL序列，对于以高选择性实现与αvβ6的结合不是必需的。因此，本发明化合物的特征在于通式(I)

环-(Arg-X¹-Asp-X²-X³-X⁴-X⁵-X⁶-X⁷) (I)

通式(I)中的可变基团具有所附权利要求1中规定的含义。本发明化合物的优选实施方式特征在所附从属权利要求2至6中。

对αvβ6整合素的高活性和高选择性结合允许使用本发明化合物作为药物来治疗医学适应症，在该医学适应症中αvβ6整合素的表达上调和/或αvβ6整合素参与适应症的分子机制。本发明化合物的这种治疗用途在所附权利要求8-10中进行了说明。

L-脯氨酸被N-甲基-L-赖氨酸取代是可能的，并允许用例如荧光染料或其他标记基团对配体进行官能化，而不具有任何活性或选择性的损失。荧光标记配体可用于诊断应用。这种应用在所附权利要求11中进行了说明。

本发明还提供了如所附权利要求7和12所述的药物组合物。最后，它提供了合成本发明化合物的方法。这些方法在所附权利要求13和14中进行了说明。

诊断应用的适用性已经成功地在具有高水平αvβ6-整合素表达的癌细胞系HN中得到证明。在相同的情况下，具有低αvβ6-和高αvβ3-整合素表达的OVMZ6癌细胞不可检测。建立了对6种RGD结合整合素(αvβ3，αvβ5，αvβ6，αvβ8，αIIbβ3，α5β1)的配体活性的完整资料。它显示本发明化合物在固相结合实验和细胞实验中均具有αvβ6选择性(至少两个数量级)。

4.附图说明

图1显示了使用Cy5.5标记10的具有高水平的αvβ6-整合素表达的人口腔鳞状细胞癌(OSCC)细胞系HN(a)和具有低αvβ6-αvβ3-整合素表达的人卵巢癌细胞系OVMZ6(b)的荧光生物成像。

图2a显示了在用人血浆温育不同时间间隔后的RTDLDSLRT肽(对比化合物)的HPLC色谱图。HPLC色谱图显示了0分钟、30分钟、60分钟、120分钟和180分钟(从顶部到底部)的时间点。

图2b显示了用人血浆温育不同时间间隔后的示例化合物18的HPLC色谱图。HPLC色谱图显示了0分钟、30分钟、60分钟、120分钟和180分钟(从顶部到底部)的时间点。

图2c显示了用人血浆温育不同时间间隔后的示例化合物23的HPLC色谱图。HPLC色谱图显示了0分钟、30分钟、60分钟、120分钟和180分钟(从顶部到底部)的时间点。

5.详细描述

5.1定义

除非另有说明，否则使用标准氨基酸命名法。除非另有说明，否则氨基酸是L-立体异构体。除非另有说明，否则氨基酸基团通过肽键相互连接。

Sar是指肌氨酸。

Nle是指正亮氨酸。

Me是指甲基。

N-Me-氨基酸是指α-氨基带有甲基的基团。

Lys(Ac)是指赖氨酸残基，其中ω-氨基带有乙酰基。

除非上下文另有规定，否则对“本发明化合物”的引用应理解为不仅指下文根据通式(I)所述的本发明化合物，而且还指如下文通式(II)所示的药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物或其修饰形式。

用语“氨基酸”通常是指包含羧酸基团和氨基的有机化合物。除非另有说明，否则用语“氨基酸”意在涵盖天然和合成氨基酸，但其中优选使用天然氨基酸。用语“天然氨基酸”和等同表述是指天然存在的蛋白质中常见的氨基酸。天然氨基酸的实例包括但不限于丙氨酸(Ala)，半胱氨酸(Cys)，天冬氨酸(Asp)，谷氨酸(Glu)，苯丙氨酸(Phe)，甘氨酸(Gly)，组氨酸(His)，异亮氨酸(Ile)，赖氨酸(Lys)，亮氨酸(Leu)，蛋氨酸(Met)，天冬酰胺(Asp)，脯氨酸(Pro)，谷氨酰胺(Gln)，精氨酸(Arg)，丝氨酸(Ser)，苏氨酸(Thr)，缬氨酸(Val)，色氨酸(Trp)和酪氨酸(Tyr)。

应该理解的是，“取代”或“用……取代”包括隐含的条件，即这种取代与取代的原子和取代基的允许价态一致，并且该取代产生稳定的化合物，例如，不自发进行转化，例如通过重排、环化、消除等。本文中，用语“取代的”意指包括有机化合物的所有可允许的取代基。广义而言，可允许的取代基包括有机化合物的无环的和环状的，支链的和无支链的，碳环的和杂环的，芳香族的和非芳族的取代基。可允许的取代基可以是一个或多个。除非另有说明，否则用语“取代的”，当与以下任何基团结合时指在一个或多个位置被取代基如烷基，烯基，炔基，烷氧基，酰基，氨基(包括简单氨基，单和二烷基氨基，单或二芳基氨基，和烷基芳基氨基)，酰胺基(包括氨基甲酰基和脲基)，烷基羰氧基，芳基羰氧基，烷氧基羰氧基，烷氧羰基，羧基，羧酸酯，氨基羰基，单和二烷基氨基羰基，氰基，叠氮基，卤素，羟基，硝基，三氟甲基，硫代，烷硫基，芳硫基，烷基硫代羰基，硫代羧酸酯，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，芳氧基，芳氧基羰氧基，苄氧基，苄基，亚磺酰基，烷基亚磺酰基，磺酰基，硫酸酯，磺酸酯，磺酰胺，磷酸酯，膦酸酯(phosphonato)，亚膦酸酯(phosphinato)，氧代，胍，亚氨基，甲酰基等取代。如果允许的话，任意上述取代基可被进一步取代，例如，如果该基团含有烷基，芳基或其它。

除非另有说明，否则所有缩写意欲具有其通常使用的含义，例如由IUPAC-IUP生物化学命名委员会在生物化学111972942-944中所表示的含义。

除非另有说明，否则本发明的化合物是“药学上可接受的”，这意味着各化合物适合于人和/或动物而不引起不良反应(例如刺激或毒性)，与合理的效益/风险比相称。

除非另有明确规定，否则用语“或”通常以包括“和/或”的意义使用。

本文的化学结构根据本领域已知的常规标准绘制。因此，在所绘制的原子如碳原子看起来具有未满足的化合价的情况下，则假定该价态被氢原子满足，即使该氢原子不一定明确地画出。应该推断氢原子是化合物的一部分。

符号“─”通常表示链中两个原子之间的键。另外，符号“─”也表示取代基与化合物的连接点。因此，例如芳基(C₁-C₆)烷基─表示通过烷基基团与化合物连接的芳基烷基例如苄基。

当多个取代基标示为连接于一个结构时，应该理解取代基可以相同或不同。

本文中，用语“烷基”是指具有1至16个碳原子，更优选1至6个碳原子的饱和烃，包括直链或支链烷基。烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，异丙基，叔丁基，仲丁基，异丁基等。用语“C₁-C_n烷基”是指具有1至指定的“n”个碳原子的烷基。用语“亚烷基”基团是指衍生自如上定义的烷基的基团，但具有二价而不是烷基的一价。优选两个自由价位在亚烷基的相对的末端。

本文中，用语“烯基”是指具有2至16个碳原子，更优选2至6个碳原子的不饱和烃，包括直链或支链烯基，并且包含1至6个碳-碳双键。烯基的实例包括但不限于乙烯基，烯丙基，1-丙烯-2-基，1-丁烯-3-基，1-丁烯-4-基，2-丁烯-4-基，1-戊烯-5-基，1,3-戊二烯-5-基等。用语烯基包括未取代的烯基和取代的烯基。用语“C₂-C_n烯基”是指具有2至指定的“n”个碳原子的烯基。用语“亚烯基”是指衍生自如上定义的烯基的基团，但具有二价而不是烯基的一价。优选地，两个自由价位在亚烯基的相对的末端。

本文中，用语“炔基”是指具有2至12个碳原子，更优选2至6个碳原子的不饱和烃，包括直链或支链炔基，并且包含1至6个碳-碳三键。炔基的实例包括，但不限于乙炔基，1-丙炔-3-基，1-丁炔-4-基，2-丁炔-4-基，1-戊炔-5-基，1,3-戊二炔-5基等。用语炔基包括未取代的炔基和取代的炔基。用语“C₂-C_n炔基”是指具有2至指定的“n”个碳原子的炔基。用语“亚炔基”基团是指衍生自上述定义的炔基的基团，但具有二价而不是炔基的一价。优选地，两个自由价位位于亚炔基的相对的末端。

用语“环烷基”，“碳环”和等同表述是指在单环或多环系统中包含饱和或部分不饱和(非芳族)碳环的基团，包括螺(共享一个原子)或稠合(共享至少一个键)碳环系统，具有三至十五个环成员。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯-1-基，环戊烯-2-基，环戊烯-3-基，环己基，环己烯-1-基，环己烯-2-基，环己烯-3-基，环庚基，二环[4,3,0]壬基，降冰片基等。用语环烷基包括未取代的环烷基和取代的环烷基。用语“C₃-C_n环烷基”是指环结构中具有3至指定的“n”个碳原子的环烷基。

用语“杂环烷基”和等同表述是指在单环或多环系统中包含饱和或部分不饱和(非芳族)碳环的基团，包括螺(共享一个原子)或稠合(共享至少一个键)碳环系统，具有2至15个环成员，其中一个或多个(至多六个)环成员为取代或未取代的杂原子(例如N，O，S，P)或含有此类杂原子的基团(例如NH，NR_x(R_x为烷基，酰基，芳基，杂芳基或环烷基)，PO₂，SO，SO₂等)。在可能的情况下，杂环烷基可以是C-连接的或杂原子连接的(例如，经由氮原子)。杂环烷基的实例包括，但不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢二噻吩基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻喔啉基(thioxanyl)，哌嗪基，氮杂环丁基(azetidinyl)，oxetanyl，硫杂环基(thietanyl)，高哌啶基(homopiperidinyl)，oxepanyl，thiepanyl，氧氮杂基(oxazepinyl)，二氮杂基(diazepinyl)，硫氮杂基(thiazepinyl)，1,2,3,6-四氢吡啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二恶烷基，1,3-二氧戊环基，吡唑啉基，二噻烷基，二硫戊环基，二氢吡喃基，二氢噻吩基，二氢呋喃基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，3-氮杂二环[3,1,0]己烷基，3-氮杂双环[4,1,0]庚烷基，喹嗪基和糖等。用语杂环烷基包括未取代的杂环烷基和取代的杂环烷基。用语“C₃-C_n杂环烷基”是指环结构中具有3至指定的“n”个原子(碳或杂原子或基团)的杂环烷基，包括至少一个如上定义的杂基团或原子。

用语“芳基”和“芳环”是指在共轭单环或多环体系(稠合或不稠合)中具有4n+2π(pi)电子的芳族基团，其中n是1-3的整数，并且具有6至14个环原子。多环系统包括至少一个芳香环。芳基可以直接连接或通过C₁-C₃烷基(也叫作芳基烷基或芳烷基)连接。芳基的实例包括，但不限于苯基，苄基，乙氧苯基，1-苯乙基，甲苯基，萘基，联苯基，三联苯基，茚基，苯并环辛烯基，苯并环庚烯基，甘菊环基(azulenyl)，苊基(acenaphthylenyl)，芴基，菲基，蒽基等。用语芳基包括未取代的芳基和取代的芳基。用语“C₆-C_n芳基”是指在环结构中具有6至指定的“n”个碳的芳基。

用语“杂芳基”和“杂芳基环”是指在共轭单环或多环系统(稠合或不稠合)中具有4n+2π(pi)电子的芳族基团，其中n是1-3的整数，并且具有5至14个环原子，包括1-6个取代或未取代的杂原子(例如N，O，S)，或含有此类杂原子的基团(例如NH，NR_x(R_x是烷基，酰基，芳基，杂芳基或环烷基)，SO等)。多环系统包括至少一个杂芳环。杂芳基可以直接连接或通过C₁-C₃烷基(也叫作杂芳基烷基或杂芳烷基)连接。在可能的情况下，杂芳基可以是C-连接的或杂原子连接的(例如经由氮原子)。杂芳基的实例包括，但不限于，吡啶基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基；异恶唑基(isooxazolyl)，噻唑基，恶唑基，异噻唑基，吡咯啉基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，3H-吲哚基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，色烯基，异色烯基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，噌啉基，吲唑基，吲嗪基，酞嗪基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基，异吲哚基，蝶啶基，嘌呤基，恶二唑基(oxadiazolyl)，噻二唑基，呋咕基(furazanyl)，苯并呋咕基，苯并噻吩基，苯噻嗯基(benzothienyl)，苯并噻唑基，苯并恶唑基，喹唑啉基，喹嗪基，喹酮基，异喹酮基，喹喔啉基，萘啶基，呋喃并吡啶基，咔唑基，菲啶基，吖啶基，咟啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩恶嗪基，二苯并呋喃基等等。用语杂芳基包括未取代的杂芳基和取代的杂芳基。用语“C₅-C_n杂芳基”是指在环结构中具有5至指定的“n”个原子(碳或杂原子或基团)的杂芳基，包括至少一个如上定义的杂基团或原子。

用语“杂环”或“杂环的”或“杂环基”包括杂环烷基和杂芳基。杂环的实例包括但不限于，吖啶基，偶氮辛基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并恶唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异恶唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，4αH-咔唑基，咔啉基，苯并二氢吡喃基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H，6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋咕基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，indolenyl，吲哚啉基，吲嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基(isochromanyl)，异吲唑基，异吲哚啉基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异恶唑基，亚甲二氧基苯酚，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，恶二唑基，1,2,3-恶二唑基，1,2,4-恶二唑基，1,2,5-恶二唑基，1,3,4-恶二唑基，恶唑烷基，恶唑基，恶唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩沙硫嗪基，吩恶嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，哌啶酮基(piperidonyl)，4-哌啶酮基，胡椒基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并恶唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹啉，4H-喹啉，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻嗯基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并恶唑基，噻吩并咪唑基，苯硫基，三嗪基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5三唑基，1,3,4-三唑基，呫吨基等。用语杂环包括未取代的杂环基团和取代的杂环基团。

本文中，用语“氨”或“氨基”是指式-NR^aR^b的未取代或取代的基团，其中R^a和R^b各自独立地为氢，烷基，芳基或杂环基，或R^a和R^b，与它们所连接的氮原子一起形成杂环。用语“酰胺”或“氨基羰基”包括含有与羰基或硫代羰基的碳结合的氮原子的化合物或基团。用语酰基氨基是指直接连接到本文所定义的酰基上的氨基。

用语“硝基”是指-NO₂；用语“卤素”是指溴，氯，氟或碘取代基；用语“硫醇”是指SH；用语“氢氧基”或“羟基”是指-OH。用语“烷硫基”是指连接有巯基的烷基。合适的烷硫基包括具有1至约12个碳原子，优选1至约6个碳原子的基团。这里使用的用语“烷基羧基”是指连有羧基的烷基。

本文中，用语“烷氧基”是指连接有氧原子的烷基。代表性的烷氧基包括具有1至约6个碳原子的基团，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等。烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氯甲氧基，二氯甲氧基，三氯甲氧基等。用语烷氧基包括未取代或取代的烷氧基等，以及卤代烷氧基。

用语“羰基”或“羧基”包括含有以双键与氧原子连接的碳的化合物和基团。含有羰基的基团的实例包括醛，酮，羧酸，酰胺，酯，酸酐等。

用语“酰基”是指通过其碳原子与氢(即甲酰基)，脂族基团(C₁-C_n烷基，C₁-C_n烯基，C₁-C_n炔基，其中n是2至10的整数；例如，乙酰基，环烷基(例如C₃-C₈环烷基)，杂环基(例如，C₃-C₈杂环烷基和C₅-C₆杂芳基)，芳族基团(例如C₆芳基，例如苯甲酰基)等连接的羰基。酰基可以是未取代或取代的酰基(例如水杨酰基)。

用语“溶剂化物”是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子(有机的或无机的)的物理缔合。这种物理缔合包括氢键。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一种或多种溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包含溶液相和可分离的溶剂化物。示例性的溶剂化物包括水合物，乙醇酸盐，甲醇盐，半乙醇酸盐等，优选水合物。

化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的化合物的盐。理想的化合物的盐是能够保留或改善本文所定义的母体化合物的游离酸和碱的生物学有效性和性质，或利用分子上固有的碱性，酸性或电性能，并且不是生物学上或其他方面不合需要的。药学上可接受的盐的实例也在例如Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66,1-19(1977)中描述。这些盐包括：

(1)酸加成盐，通过加入无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，硝酸，磷酸，碳酸酯形成剂等在碱性或带正电的官能团上形成；或与有机酸如乙酸，丙酸，乳酸，草酸，乙醇酸，新戊酸，叔丁基乙酸，β-羟基丁酸，戊酸，己酸，环戊烷丙酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1,2-乙烷二磺酸，2-羟乙基磺酸，环己基氨基磺酸，苯磺酸，磺胺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，3-苯基丙酸，月桂基磺酸，月桂基硫酸，油酸，棕榈酸，硬脂酸，月桂酸，扑酸(双羟萘酸)，棕榈酸(palmoic acid)，泛酸，乳糖酸，海藻酸，半乳糖二酸，半乳糖醛酸，葡糖酸，葡庚糖酸，谷氨酸，萘甲酸，羟基萘甲酸，水杨酸，抗坏血酸，硬脂酸，粘康酸等形成；

(2)碱加成盐，当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(包括碱金属离子(例如锂，钠，钾)，碱土金属离子(例如镁，钙，钡)或其他金属离子如铝，锌，铁等)取代；或与有机碱如氨，乙胺，二乙胺，乙二胺，N,N'-二苄基乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇，N-甲基葡糖胺，哌嗪，氯普鲁卡因，普鲁卡因，胆碱，赖氨酸等配位时形成。

药学上可接受的盐可以通过常规化学方法，由含有碱性或酸性基团的母体化合物合成。通常，这些盐通过这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。盐可以在试剂的最终分离或纯化过程中原位制备，或者通过以游离酸或碱的形式使纯化的本发明的化合物与所需的相应碱或酸单独反应并分离由此形成的盐。用语“药学上可接受的盐”还包括含有与阴离子基团共价键合的阳离子基团的两性离子化合物，因为它们是“内盐”。

所述化合物的所有酸，盐，碱和其它离子和非离子形式均包含在本发明的化合物。例如，如果化合物在本文中显示为酸，则还包括化合物的盐形式。同样，如果化合物显示为盐，则也包括酸和/或碱的形式。

“药学上可接受的媒介物”或“药学上可接受的载体”是指与化合物一起施用的稀释剂，佐剂，赋形剂或载体。

“药物组合物”是指至少一种化合物和至少一种药学上可接受的媒介物或载体，所述化合物与它们一起给予患者。

5.2本公开的化合物

本公开的化合物由下述通式(I)表示：

环-(Arg-X¹-Asp-X²-X³-X⁴-X⁵-X⁶-X⁷) (I)

其中可变基团X¹至X⁷具有以下含义：

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe

X³:Gly,Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro,N-Me-D-亲脂性氨基酸

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp。

子序列-X⁵-X⁶-也可以表示不同于以上含义的β-转角模拟物(β-turn mimetic)，例如在U.Nagai,K.Sato,Tetr.Lett.1985,26,647；Feigel et.al.JACS 1986,108,181；H.Diaz,J.W.Kelly,Tetr.Lett.1991,32,5725；Feigel et.al.Helv.Chem.Acta 1994,77,70；J.A.Robinsonet.al.Angew.Chem.2004,116,2161；和Kessleret.al.J.Am.Chem.Soc.1996,118,7881中公开的那些。

本发明的化合物还可以为其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物或其修饰形式。药学上可接受的盐可以包括，例如，通过酸性残基与无机或有机碱性物质反应形成的盐，以及通过碱性残基与无机或有机酸反应形成的盐。优选的盐是硫酸盐，硝酸盐，氯化物，溴化物，磷酸盐，磺酸盐，酒石酸盐，甲酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，抗坏血酸盐等。药学上可接受的酯可以是通过酪氨酸残基中的侧链羟基与通常具有2至20个碳原子的合适的羧酸反应形成。溶剂化物可以通过用任何药学上可接受的溶剂(包括例如水和乙醇)结晶本发明的化合物而形成。关于多晶型物，没有特别的限制。无定形形式也可以使用。本发明化合物的修饰形式包括下面参考通式(II)描述的特定修饰化合物。本发明化合物的其他修饰形式可以包括通过可水解基团共价连接的药学上可接受的基团例如C_1-20烷基基团修饰的本发明的化合物以产生本发明化合物的前药形式。这种适当的修饰在，例如，WO 01/05810的第11页的第10至25行进行了描述。

本发明优选的化合物由上述通式(I)表示，其中可变基团X¹至X⁷具有下列更具体的含义。

实施方式1

X¹:Gly

X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe

X³:Gly,Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro,N-Me-D-亲脂性氨基酸

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式2

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Nle

X³:Gly,Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro,N-Me-D-亲脂性氨基酸

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式3

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu

X³:Gly,Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro,N-Me-D-亲脂性氨基酸

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式4

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe

X³:Gly

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro,N-Me-D-亲脂性氨基酸

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式5

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe

X³:Gly,Ala

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro,N-Me-D-亲脂性氨基酸

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式6

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe

X³:Gly,Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式7

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe

X³:Gly,Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro,N-Me-D-亲脂性氨基酸

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式8

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe

X³:Gly,Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro,N-Me-D-亲脂性氨基酸

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Phe,Tyr,Trp

实施方式1.1

X¹:Gly

X²:Leu

X³:Gly,Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro,N-Me-D-亲脂性氨基酸

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式1.2

X¹:Gly

X²:Leu

X³:Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro,N-Me-D-亲脂性氨基酸

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式1.3

X¹:Gly

X²:Leu

X³:Ala

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro,N-Me-D-亲脂性氨基酸

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式1.4

X¹:Gly

X²:Leu

X³:Ala

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式1.5

X¹:Gly

X²:Leu

X³:Ala

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式1.6

X¹:Gly

X²:Leu

X³:Ala

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Phe,Tyr,Trp

实施方式1.7

X¹:Gly

X²:Leu

X³:Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式1.8

X¹:Gly

X²:Leu

X³:Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式1.9

X¹:Gly

X²:Leu,Nle

X³:Gly,Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro,N-Me-D-亲脂性氨基酸

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式1.10

X¹:Gly

X²:Leu,Nle

X³:Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro,N-Me-D-亲脂性氨基酸

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式1.11

X¹:Gly

X²:Leu,Nle

X³:Ala

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro,N-Me-D-亲脂性氨基酸

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式1.12

X¹:Gly

X²:Leu,Nle

X³:Ala

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式1.13

X¹:Gly

X²:Leu,Nle

X³:Ala

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式1.14

X¹:Gly

X²:Leu,Nle

X³:Ala

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Phe,Tyr,Trp

实施方式1.15

X¹:Gly

X²:Leu,Nle

X³:Gly,Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式1.16

X¹:Gly

X²:Leu,Nle

X³:Gly,Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式1.17

X¹:Gly

X²:Leu,Nle

X³:Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式1.18

X¹:Gly

X²:Leu,Nle

X³:Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Phe,Tyr,Trp

实施方式2.1

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Nle

X³:Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro,N-Me-D-亲脂性氨基酸

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式2.2

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Nle

X³:Ala

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro,N-Me-D-亲脂性氨基酸

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式2.3

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Nle

X³:Ala

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式2.4

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Nle

X³:Ala

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式2.5

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Nle

X³:Ala

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Phe,Tyr,Trp

实施方式2.6

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Nle

X³:Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式2.7

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Nle

X³:Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式2.8

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Nle

X³:Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Phe,Tyr,Trp

实施方式2.9

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu

X³:Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro,N-Me-D-亲脂性氨基酸

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式2.10

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu

X³:Ala

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro,N-Me-D-亲脂性氨基酸

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式2.11

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu

X³:Ala

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式2.12

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu

X³:Ala

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式2.13

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu

X³:Ala

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Phe,Tyr,Trp

实施方式2.14

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu

X³:Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式2.15

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu

X³:Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式2.16

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu

X³:Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Phe,Tyr,Trp

实施方式3.1

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe

X³:Gly

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro,N-Me-D-亲脂性氨基酸

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式3.2

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe

X³:Gly

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式3.3

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe

X³:Gly

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式3.4

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe

X³:Gly

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Phe,Tyr,Trp

实施方式3.5

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe

X³:Gly

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式3.6

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe

X³:Gly

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式3.7

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe

X³:Gly

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Phe,Tyr,Trp

实施方式4.1

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe

X³:Gly,Ala

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式4.2

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe

X³:Gly,Ala

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式4.3

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe

X³:Gly,Ala

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Phe,Tyr,Trp

实施方式4.4

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe

X³:Gly,Ala

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Phe,Tyr,Trp

实施方式5.1

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe

X³:Gly,Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr,Trp

实施方式5.2

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe

X³:Gly,Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X7:Ala,Phe,Tyr,Trp

实施方式5.3

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe

X³:Gly,Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro

X⁶:Pro,N-Me-氨基酸,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Phe,Tyr,Trp

实施方式6.1

X¹:Ser,Gly,Thr

X²:Leu,Ile,Nle,Val,Phe

X³:Gly,Ala

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp,Arg

X⁵:D-Pro,N-Me-D-亲脂性氨基酸

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys,N-Me-Lys(Ac)

X⁷:Ala,Phe,Tyr,Trp

5.3本发明的修饰化合物

本发明还涉及修饰化合物。本发明的化合物是这些，如上所述，其中至少一个效应基团X⁸通过合适的连接子L与肽结合。连接子也可以是多价的以允许两种或更多种本发明化合物和/或两个或更多个效应基团X⁸结合。优选地，根据该实施例的连接子总价为3-6价，更优选3-5价。连接子的另外一个或多个化合价可以用于结合本发明的另外的化合物和/或另外的效应基团。

因此，本发明的具体实施方案可由以下通式(II)表征：

(X⁰)_n1L(X⁸)_n2 (II)

其中X⁰代表如上所述的本发明的肽化合物(不包括允许与连接子结合的一个氢原子)，L代表连接子，X⁸代表效应基团，并且其中n1和n2各自独立地选自1至5，其中n1+n2表示连接子的化合价数并且优选在2至6的范围内，更优选3-5，条件是每个n1和n2至少为1。优选的本发明的化合物是其中n1＝1且n2＝1的化合物，即以下通式(IIa)的化合物：

X⁰-L-X⁸ (IIa)

其中，X⁰，L和X⁸的含义与上面描述的相同。

5.3.1修饰的位置

原则上，修饰的位置不受特别限制，条件是所述修饰不显著影响化合物与αvβ6整合素结合的强度和选择性。在该条件的范围内，本发明的修饰化合物可以通过用-L-X⁸取代任何氢原子而由上述特定的肽化合物衍生出来。这包括上述本发明的所有化合物，其中上述作为优选的化合物在修饰中也是优选的。

考虑到氨基酸R-X¹-D的伸展(stetch)对于与αvβ6整合素的结合被认为是最重要的，本发明该方面的优选实施方式是在剩余残基X²，X³，X⁴，X⁵，X⁶或X⁷中的一处修饰本发明的肽化合物。更优选修饰残基X⁴，X⁵，X⁶或X⁷中的一个。最优选地，修饰残基X⁶。

在该最优选的实施方式的范围内，使用N-Me-Lys作为残基X⁶并通过ω-氨基结合修饰基团-L-X⁸是特别有利的。因此，在本实施方式的上下文中特别优选使用上述本发明化合物，其中X⁶表示N-Me-Lys。

例如，修饰基团-L-X⁸的键合可以通过使所述ω-氨基与形成连接子L的末端基团的活化羧基反应而形成酰胺键来完成。当然，其他官能团也可以用于将连接子连接至目标氨基酸残基，并且残基X⁶的氨基优选为N-Me-Lys。

5.3.2连接子

连接子基团L可以是任何二价原子团，其中两个化合价之间的最短距离为3至60个共价键，优选5至40个共价键，更优选8至30个共价键。

连接子可以由直链、支链和/或环状结构元素组成或者包含直链、支链和/或环状结构元素，通常结构元素由选自C，H，N，O，S和P的原子组成。连接子(包括任选存在的取代基)中的重原子(即除氢之外的原子)可以在2至250，优选4至100，更优选7至60的范围内。

连接子还可以带有一个或多个取代基。这些取代基优选选自上述定义的取代基，更优选选自由氨基，卤素，氰基，硝基，羧酸，羧酸酯，C₁-C₂₀烷基，C₂-C₂₀烯基，C₃-C₂₀炔基，C₃-C₂₀环烷基，C₄-C₂₀环烯基，C₈-C₂₀环炔基，C₆-C₂₀芳基，C₁-C₆烷基-C₆-C₂₀芳基，杂芳基，具有一个或多个选自由N，O，S和P组成的组的杂原子的5-7元杂环组成的组。

包含在连接子中的优选结构元素选自乙二醇，聚乙二醇(PEG)如具有2-15个乙二醇重复单元的PEG，丙二醇，聚丙二醇(PPG)如具有2-15个丙二醇重复单元的PPG，氨基酸，寡肽如(Gly)_m，其中m＝2-15，糖类如半乳糖和寡糖如蔗糖和其他具有2-15个单糖重复单元的寡糖。可以包含在连接子中的其他结构元素是亚烷基，亚烯基或亚炔基，它们中的每一个优选具有2-20个碳原子，并且它们中的每一个任选地在其中引入一个或多个羰基和/或任选地被上面描述的那些取代。所述结构元素有利地在其末端带有官能团以允许键合到X⁰，X⁸或其他连接子结构元素。所述官能团优选衍生自羟基，氨基和羧基。

当然，这些结构元素也可以结合使用。优选的连接子公开在“Ligands forMappingαvβ3-IntegrinExpressioninVivo”by M.Schottelius etal.inAcc.Chem.Res.2009,42,969-980M.Schottelius，尤其是形成如图12和14中所示结构的一部分的连接子；“Dimerizationof a Phage-Display Selected Peptide for Imagingof αvβ6-Integrin:Two Approaches to the Multivalent Effect”by A.N.Singh etal.inTheranostics 214,4,756-760，尤其是如方案1所示的连接子。另一种连接子公开在“Synthesis and biological evaluationof a peptide-paclitaxel conjugate whichtargets the integrinαvβ6”by S.Li et al.inBioorganic&Medicinal Chemistry 2011,19,5480-5489，特别是图1的化合物。当然，也可以将上述两种或更多种不同的结构单元组合以形成连接子。

在其末端，连接子可以含有活性官能团以促进与本发明的环状肽化合物键合以及与效应基团X⁸键合。

根据另一个优选的实施方式，使用含有允许两个相连的基团裂开的可水解基团的连接子。这种可裂开的连接子的使用可能是有利的，例如，当使用肽化合物X⁰以将治疗活性效应基团X⁸(例如细胞毒剂)靶向表达αvβ6整合素的细胞(见下文)时。合适的可水解基团可以选自诸如–C(O)-O-和–O-C(O)-的酯，诸如-C(O)-NH-和–NH-C(O)-的酰胺(肽)，诸如–NH-C(O)-O-和–O-C(O)-NH-的氨基甲酸酯，诸如–NH-C(O)-NH-的脲和诸如–C(O)-O-C(O)-的酸酐。当然可以将两个或更多个这些可水解基团结合和/或将一个或多个这些可水解基团与一个或多个以上指定的任选取代的连接基团组合。

5.3.3.效应基团X⁸

效应基团可以是适于标记本发明化合物的基团，例如用于成像目的的标记，例如荧光标记，正电子发射断层摄影术(PET)，单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)，光学成像或磁共振成像(MRI)，基于X射线的CT成像，闪烁扫描，超声波检查和热成像。

用于标记本公开化合物的效应基团公开在，例如，“Instrumentationand probesfor molecular and cellular imaging”by Lecchi et al.inThe Quarterly Journal ofNuclear Medicine and Molecular Imaging 2007,51,111-26，“Ligands for Mapping αvβ3-IntegrinExpressioninVivo”by M.Schottelius et al.inAcc.Cem.Res.2009,42,969-980，“Dimerizationof a Phage-Display Selected Peptide for Imaging ofαvβ6-Integrin:Two Approaches to the Multivalent Effect”by A.N.Singh etal.inTheranostics 214,4,756-760的方案1中，WO 01/05810尤其是第12页第1-19行，以及参考文献“The Molecular

Handbook—A Guide to Fluorescent Probes andLabeling Technologies”,11^th Edition,2010by Molecular Probes,Inc./ThermoFisherScientific中。

可用作SPECT或PET成像标记物的效应基团包括各种放射性同位素和含有一种或多种该放射性同位素的原子团。如果放射性同位素是金属原子，则优选以螯合络合物的形式将其结合。合适的螯合基团可以选自1,10-菲咯啉，乙二胺四乙酸，2,2'-联吡啶，DOTA，NODAGA(参见，例如S.Neubauer et al.Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,11656-9)或NOPO(J.

J.Notni，TGKapp，H.Kesler，H.-J.Wester，Molecular Pharmaceutics2014,11,1687-95)，TRAP(J.Notni，J.

P.Hermann，H.-J.Wester.“TRAP,a Powerful andVersatile Framework for Gallium-68Radiopharmaceuticals”Chem.Eur.J.2011,17,14718-14722.)。^99mTc的合适螯合物公开在“^99mTc-Labeled Cystine Knot PeptideTargeting Integrinαvβ6for Tumor SPEC。T Imaging“by X.Zhu et al.inMolecularPharmaceutics 2014,11,1208-1217。非金属放射性同位素优选以共价方式键合到有机基团上。携带非金属放射性同位素的合适原子团在维基百科条目“PET放射性示踪剂列表(List of PET radiotracers)”(2015年9月16日的版本)中公开。

可以用于放射性成像的效应基团因此可以包括各种放射性同位素和含有该放射性同位素的原子团(例如螯合物)。合适的放射性同位素包括¹¹C，¹³N，¹⁵O，¹⁸F，⁶⁴Cu，⁶⁸Ga，⁸⁸Y，⁸⁹Zr，⁹⁰Y，^99mTc，¹¹¹In，¹²³I，¹²⁴I，¹³¹I和¹⁷⁷Lu。在这些放射性同位素中，使用^99mTc，¹¹¹In，¹²³I或¹³¹I进行SPECT成像并将¹¹C，¹³N，¹⁵O，¹⁸F，⁶⁸Ga，⁸²Rb或⁸⁹Zr用于PET成像是有利的。在“单光子发射计算机断层扫描(Single-photonemissioncomputed tomography)”，“PET放射性示踪剂列表(List of PET radiotracers)”(2015年9月16日的版本)的维基百科条目中列出了适合用作效应基团的材料(在键合至连接子L之后)。维基百科条目“药用放射化合物(Medicinal radiocompounds)”(2015年9月16日版)提供了有关此类化合物的更多信息。

使用MRI技术进行成像会受到使用合适的造影剂作为效应基团X⁸的影响。最优选的是Gd(III)螯合物。例如，在维基百科条目“MRI造影剂(MRI Contrast Agent)”(2015年9月16日的版本)和其中引用的文献中找到合适的造影剂的描述。螯合络合物可以与上文所讨论的针对用于SPECT或PET成像中的效应基团相同。

可以用于荧光标记的效应基团包括ThermoFisher市售的

系列如

3，5，5.5，7，7.5和

系列例如

350，405，488，532，546，555，568，594，647，680和750以及荧光素(Fluorescein)，芘(Pyren)，罗丹明(Rhodamin)，BODIPY染料及其类似物。

效应基团和可用于通过基于X射线的技术进行成像的效应基团可以包括例如碘和含有碘的原子团。在维基百科条目“放射性造影剂(Radiocontrast agent)”(2015年9月16日的版本)中列出了适合用作效应基团的材料(在键合至连接子L之后)。

效应基团也可以是具有治疗活性的基团。例如，效应子也可以代表用于选择性杀死携带αvβ6的细胞的有毒试剂(个性化药物)。

用于作为治疗剂的合适的效应基团可以是任何适用于治疗αvβ6整合素上调或者以另一种方式参与病理机制的医学适应症或病症的活性药物分子。优选它是用于治疗癌症，病毒疾病或纤维化的药物。

更具体地说，抗癌症的治疗药物可以选自适用于治疗癌症的治疗药物。例如，抗癌药物可以选自由烷化剂，抗代谢物，蒽环类药物，植物生物碱，拓扑异构酶抑制剂和其他抗肿瘤药物组成的组。更具体地说，可以用到下面的这些：铂类化合物，具有抗癌活性的抗生素，蒽环类药物，蒽二酮类，烷化剂，抗代谢物，抗有丝分裂剂，紫杉类，紫杉烷类，微管抑制剂，长春花生物碱，叶酸拮抗剂，拓扑异构酶抑制剂，抗雌激素剂，抗雄激素药，芳香酶抑制剂，GnRh类似物，5α-还原酶抑制剂，双膦酸盐，代谢抑制剂，优选mTOR抑制剂；表观遗传学抑制剂，优选DNMT抑制剂；蒽环类抗生素；喜树；蒽环霉素；组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，蛋白酶体抑制剂，JAK2抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，PI3K抑制剂，蛋白激酶抑制剂，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，细胞内信号抑制剂，Ras/Raf信号抑制剂，MEK抑制剂，AKT抑制剂，存活信号传导蛋白抑制剂，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，治疗性单克隆抗体，TRAIL途径激动剂，抗血管生成剂，金属蛋白酶抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能抑制剂，免疫缀合物，抗体药物偶联物，抗体片段，双特异性抗体，双特异性T细胞衔接子(BiTEs)。所述抗癌药优选选自由5-氟尿嘧啶，顺铂，盐酸伊立替康，表柔比星，紫杉醇，多西他赛，喜树碱，阿霉素，雷帕霉素，5-氮杂胞苷，阿霉素伊立替康，拓扑替康(1型拓扑异构酶抑制剂)，安非拉酮，依托泊苷，依托泊苷磷酸酯和替尼泊苷(拓扑异构酶2型抑制剂)；UFT，卡培他滨，CPT-II，奥沙利铂，环磷酰胺，甲氨喋呤，诺维本，表柔比星，米托蒽醌，雷洛昔芬，丝裂霉素，卡铂，吉西他滨，依托泊苷和托泊替康组成的组。

治疗药物还可以是选自西妥昔单抗，帕尼单抗，尼妥珠单抗，曲妥单抗，帕妥珠单抗，利妥昔单抗，奥法木单抗，维妥珠单抗，阿仑单抗，拉妥珠单抗，阿德木单抗(adecatumumab)，奥戈伏单抗，onartuzumab；阿托马林，匹伐他莫单抗，来沙木单抗，conatumumab，tigatuzumab，卡妥索单抗，博纳吐单抗，替伊莫单抗，triuxetan，托西莫单抗，brentuximab vedotin，吉妥珠单抗奥佐米星，clivatuzumab tetraxetan，pemtumomab，曲妥单抗emtansine，贝伐单抗，伊瑞西珠，伏洛西单抗(volociximab)，雷莫芦单抗，阿柏西普。

另一种可能性是使用包含用于放射治疗的放射性同位素的原子团。合适的放射性同位素和包含它们的原子团及其应用描述在在德语维基百科条目“Radionuklidtherapie”(2015年9月16日的版本)中。这些物质可以在本发明的上下文中通过经由连接子L与本发明的肽化合物X⁰共价结合而使用。

这种治疗药物，公开在，例如，“Cancer Drugs”by Judith Matray-Devoti,Chelsea House,2006；“Physicians'Cancer Chemotherapy Drug Manual 2015”by EdwardChu,Vincent T DeVita,Jr.,Jones&Bartlett Learning 2015；“Cancer Chemotherapyand Biotherapy:Principles and Practice”by Bruce A.Chabner,DanL.Longo,WoltersKluwer,2011；“Drugs inCancer Care”by Rachel Midgley,Mark R.Middleton,AndrewDickman,David Kerr(Eds.),Oxford University Press 2013。这些书中公开的药物可以在实施本发明时用作治疗剂。因此，这些参考文献中的治疗药物的公开内容在此引入。

用于治疗病毒疾病的治疗药物可以是适用于治疗选自由用于抑制HCMV增殖的抗病毒药物例如更昔洛韦，膦甲酸，缬更昔洛韦；病毒神经氨酸酶抑制剂例如达菲(奥司他韦)和雷替扎唑(扎那米韦)；干扰素-α组成的组的病毒疾病的治疗药物；在乙型肝炎中，可以使用口服抗病毒药物如拉米夫定或阿德福韦；在丙型肝炎中，可以使用利巴韦林，索非布韦，雷迪帕韦，faldaprevir；在流感中，使用摧毁流感病毒M2蛋白离子通道活性的物质，如金刚烷胺和金刚乙胺。可以使用其他抗病毒药物，如阿比朵尔。这些治疗药物公开在，例如，“Antiviral Drugs”by JohnS.Driscoll,Wiley,2002,“Antiviral Drug Strategies”byErik De Clercq,Wiley VCH,2011,“Antiviral Strategies”by Hans-Georg

Ralf Bartenschlager,Springer 2009；“Current Trends inAntiviral DrugDevelopment；Antivirals:latest developments and future progress”Henry StewartTalks,2013；“A Practical Guide to Clinical Virology”by L.R.Haaheim,JohnR.Pattison,Richard J.Whitley,Wiley,2002.

用于治疗纤维化的治疗药物可以选自适于治疗纤维化的治疗药物。这些治疗药物公开在，例如，“Cystic Fibrosis inthe 21st Century”by Andrew Bush(Ed.),S.Karger,2006；“Liver Fibrosis:New Insights for the Healthcare Professional:2013Edition”by Q.AhtonActon,ScholarlyEditions,2013；“Idiopathic PulmonaryFibrosis:A Comprehensive Clinical Guide”by Keith C.Meyer,StevenD.Nathan,Springer,2014；“New Insights into the Pathogenesis and Treatment of IdiopathicPulmonary Fibrosis:A Potential Role for Stem Cells inthe Lung Parenchyma andImplications for Therapy”by M.Gharaee-Kermani et al.inPharmaceuticalResearch,2007,24,819-841；“Pulmonary Fibrosis:pathogenesis,etiology andregulation”by M.S.Wilsonand T.A.WynninMucosal Immunol.2009,2,103-121。特别优选的治疗药物优选选自上述引用的Gharaee-Kermani等人在综述文章的表II中列出的药物和药物类别。

除了上述药物之外，还可以使用核酸基的药物。例如，可以是用于基因治疗的siRNA药物，反义核酸药物，核酶，质粒DNA。这种合适的药物公开在，例如，“Nucleic Acid-Based Drugs”by J.P.Wong(Ed.),Future Science Ltd.2013和“From Nucleic AcidsSequences to Molecular Medicine”by V.A.Erdmannand J.Barciszewski(Eds.)Springer 2012。这种核酸基的药物概念可以应用于治疗本文提到的任何一种医学适应症，包括癌症，病毒疾病和纤维化。

当将上述效应基团X⁸与连接子L连接时，有利的是将连接子共价结合至效应基团内的位置，这使得连接子的结合不会干扰效应基团的治疗活性。

任选地，效应基团可以是锚定基团，其允许将本发明的化合物连接到更大的实体的表面，例如用于防止增殖和/或再狭窄的医疗装置例如支架的表面。本发明的化合物还可以连接到诊断设备的表面以允许检测αvβ6整合素上调的细胞和相关病理。另一种可能的用途是将本发明化合物附着到色谱柱载体材料上，从而允许分离和/或纯化αvβ6整合素或含有它们的生物材料。用于这些可能的应用的合适的锚定基团在WO2007/065691A中以“有机锚定基团”公开，例如在该专利文献的实施例5中。

锚定基团还可以用于将本发明的化合物连接至脂质体或其他囊泡，例如用于将本发明的化合物用于药物靶向。合适的脂质体组合物和相关的囊泡以及它们的合成公开在，例如WO2010/113984,EP2153820A1,WO2008/120736,WO2014/065245,US2013/136790A1,WO2014/025042,US2014/112979A1,WO2004/091578A2,WO2004/047802A2和WO 01/05810A2第22页以及“Lipid Nanoparticles:Production,Characterizationand Stability”byR.Shah,Springer 2015中。连接可以通过共价或非共价(例如离子，氢键或疏水)相互作用。合适的锚定基团可以结合目标表面的表面化学来选择。如果锚定基团要与脂质体或其他基于脂质的囊泡连接，则优选的相互作用是离子相互作用以及更优选为脂质体形成脂质(通常为磷脂)的疏水部分与锚定基团之间的疏水相互作用。用于该目的的合适锚定基团是衍生自脂质分子的基团，其中脂质分子与形成脂质体的脂质分子相同或者是能够并入脂质体脂质双分子层的脂质分子。

锚定基团还可以用于将本发明的化合物共价结合到载体例如聚合物纳米颗粒或病毒纳米颗粒上。因此合适的锚定基团包括可与载体上存在的官能团反应的官能团。这些可以是适用于形成酯或酰胺键的官能团以及适用于如在维基百科条目“点击化学(Clickchemistry)”(2015年9月16日的版本)和其中引用的参考文献中公开的“点击化学”的官能团。例如，使用叠氮基团和炔基进行铜催化的[3+2]环加成反应是有利的。该方法由M.L.Hovlid et al.公开在“Guiding plant virus particles to integrin-displayingcells”inNanoscale 2012,4,3698以及公开在“A shortcut to high-affinity Ga-68andCu-64radiopharmaceuticals:one-pot click chemistry trimerisationonthe TRAPplatform”by Z.Baranyai et al.inDaltonTrans.,2015,44,11137。这些文章中使用的合成方法可适用于本发明化合物。在上式(IIa)化合物的优选实施方式中，连接子和效应子一起由基团–(C＝O)-(CH₂)_n-C≡CH和(C＝O)-(CH₂CH₂O)_m-C≡CH中的一种表示，其中n和m各自选自1,2,3,4,5,6,7,8,9和10的组，其通过形成酰胺键连接到N-甲基-赖氨酸残基X⁶的末端氨基上。如果叠氮基团与该残基键合，也同样优选，例如，通过酰胺结合下面的基团之一–(C＝O)-(CH₂)_n-N₃和–(C＝O)-(CH₂CH₂O)_m-C≡CH，其中n和m还是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的组。当然，上述提及的点击化学也可以用于如在上面5.3.2节所述的形成5元含N杂环基团，作为连接子元素用于连接上述所列的其他效应基团。

将本发明的化合物连接至脂质体或其他囊泡可以允许使用本发明的化合物作为靶向基团以将脂质体或其他囊泡及其各自的内容物特异性递送至靶细胞。所产生的靶细胞附近局部浓度的增加可以实现治疗功效增强而不伴随副作用的增加。甚至有可能通过类似于S.Lucie et al.“Clustering and Internalizationof Integrinαvβ3With aTetrameric RGD-synthetic Peptide”inMolecular Therapy2009,17,837–843中的主动转移机制完成靶细胞对活性剂的内化。

效应基团与连接子一起也可适当选择以产生可用于免疫治疗应用(例如，在治疗癌症中)的功能性嵌合T细胞抗原受体。合适的方法和材料可以源自“Conversionof atumor-binding peptide identified by phage display to a functional chimeric Tcell antigenreceptor”by C.R.J.Pameijer et al.inCancer Gene Therapy2007,14,91-97。

效应基团不仅包括活性原子或原子团(例如放射性标记情况下的放射性原子)，还包括用于键合活性原子或原子团的其他原子或原子团。例如，所述效应基团可以包括“Ligands for Mappingαvβ3-IntegrinExpressioninVivo”by M.Schottelius etal.inAcc.Chem.Res.2009,42,969-980(与适当选择的活性原子一起)中图4和7中所示的配体和螯合剂，也包括该文章中图4,6,10,11,12和14中所示的活性原子和配体的复合物。在有疑问的情况下，如果不清楚哪个原子形成连接子部分，哪个原子形成效应基团部分，则效应基团应理解为仅包括活性原子或原子团，所需的用于键合活性原子或原子基团的最小原子团(官能团)和所需的用于将效应基团键合到连接子末端的原子或原子团(官能团)。

5.4.本发明的化合物的合成

本发明的化合物可以使用标准肽方法合成，例如使用Fmoc作为保护基团的固相肽合成。可用的技术公开在例如J.Chatterjee,B.Laufer,H.Kesler，Nat.Protoc.2012,7,432-444中。

使用标准技术可以实现肽的环化。例如，可以使用HBTU/HOBt/DIEA，PyBop/DIEA或PyClock/DIEA试剂在固体载体上或在溶液中完成环化。可用的环化方法公开在，例如J.Chatterjee,B.Laufer，H.Kesler,Protoc.2012,7,432-444中和其引用的参考文献中。

5.5药物组合物

本发明的化合物可以用赋形剂配制生产药物组合物。这些可以是用于口服或肠胃外给药(包括例如静脉内给药，肌肉内给药，经皮给药，透粘膜给药，肺部给药，鼻内给药以及允许将本发明化合物提供给αvβ6整合素上调或以另一种方式参与病理机制的靶细胞)的药物组合物。

用于肠胃外给药(包括静脉内给药，肌肉内给药，经皮给药，透粘膜给药，肺部给药用和鼻内给药)的药物组合物可以使用“Pharmaceutical Dosage Forms:ParenteralMedications”by Kenneth E.Avis,Herbert A.Lieberman,LeonLachman,M.Dekker,1993和“RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy”Edited by Allen,Loyd V.,Jr,Pharmaceutical Press,22nd Ed.2012；“Pharmazeutische Technologie:ModerneArzneiformen”by R.H.Müller and G.E.Hildebrand,WVG,2nd Ed.1998,“Arzneiformenrichtig anwenden“by Kircher,Wolfgang,Deutscher Apotheker Verlag,3rd Ed.2007；“Lehrbuch der PharmazeutischenTechnologie:Mit einer Einführungindie Biopharmazie”by Kurt H.Bauer,Karl-Heinz

Claus Führer,WVG 2012；“Pharmazeutische Technologie:Für Studium und Beruf(Wissenund Praxis)”byAlfred Fahr,Rudolf Voigt,Deutscher Apotheker Verlag,12th Ed.2015中公开的方法和材料制备。

用于口服给药的药物组合物可以使用Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Second Edition,Volume 3by Herbert A.Liebermanet al.,Taylor&Francis 1990；“DieTablette”by A.Bauer-Brandl,W.A.Ritschel,Editio Cantor Verlag,3^rd Ed.2011以及上述引用的肠胃外给药相关的文献中公开的方法和材料制备。

例如，Ther.Deliv.2015Feb；6(2):149-63“Challenges inthe delivery ofpeptide drugs:anindustry perspective”by Lewis AL1,Richard J.；Biotechnol.Adv.2015Feb14.pii:S0734-9750(15)00023-3.doi:10.1016/j.biotechadv.2015.01.010.[Epub ahead of print]“Recent advances intopicaldelivery of proteins and peptides mediated by soft matter nanocarriers”byWitting,Obst,Friess,Hedtrich；ProteinPept Lett.2014；21(11):1087-101,“Novelnon-invasive proteinand peptide drug delivery approaches”by Wallis L,Kleynhans E,Toit TD,Gouws C,SteynD,Steenekamp J,ViljoenJ,HammanJ；ProteinPeptLett.2014；21(11):1102-20,“Recent advances inproteinand Peptide drug delivery:a special emphasis onpolymeric nanoparticles”by Patel A,Patel M,Yang X,MitraAK；and Curr Drug Deliv.2007Apr；4(2):141-51,“Recent advances inproteinandpeptide drug delivery systems”by Malik DK1,Baboota S,Ahuja A,HasanS,Ali J；andACS Symposium Series Vol.567“Formulationand Delivery of Proteins andPeptides”by AmericanChemical Society1994,Cleland JL and Langer R(Eds.)中描述和讨论其他可用的制备方案。

5.6用作治疗药物

5.6.1癌症的治疗

由于它们与αvβ6整合素高度活性和选择性地结合，本发明的化合物可以用于治疗αvβ6整合素上调或以其他方式参与病理机制的那些类型的癌症。这类癌症包括头颈部鳞状细胞癌，如口腔鳞状细胞癌，喉鳞状细胞癌，口咽鳞状细胞癌，鼻咽鳞状细胞癌，下咽鳞状细胞癌。可用本发明化合物治疗的其他类型的癌症包括结肠癌，卵巢癌，非小细胞肺癌(NSCLC)和胃癌。在任何哺乳动物并优选在人类中，这样的癌症可以得到治疗。

本发明的化合物可以通过如静脉内，透粘膜，经皮，鼻内给药，施用给患者。合适的剂量可以在0.1至2000毫克/天，优选1至1000毫克/天的范围内。本发明的化合物可以每天一次，一天两次，一天三次等给药任意一段时间，其中多个时间段可以被不施用本发明化合物的一个或多个时间段中断。

本发明的化合物也可以用作组合疗法的组分。它们可以与一种或多种有效治疗癌症的其他治疗剂例如上面和/或下面列出的治疗剂组合。这种联合疗法可以通过同时或依次给予两种或更多种治疗剂来进行。

5.6.2纤维化的治疗

本发明的化合物还可以用于治疗纤维化，尤其是αvβ6整合素上调的情况，例如，其中包括肺纤维化，囊性纤维化，特发性肺纤维化，心内膜心肌纤维化，克罗恩氏病和arthofibrosis。

本发明化合物可用于通过任何合适的给药形式(包括静脉内，透粘膜，肺和鼻内给药)治疗纤维化。剂量和施用方案可以与上述用于治疗癌症的相同。联合治疗也是可能的，其中一种或多种其它治疗剂选自适用于治疗纤维化的其他治疗剂，例如如上通过交叉引用Gharaee-Kermani等人的综述文章。本发明的化合物以及一种或多种其他治疗剂可以同时或依次施用。

5.6.3病毒疾病的治疗

某些种类的病毒利用αvβ6整合素进入宿主细胞。例如，口蹄疫病毒，人类副肠孤病毒1和柯萨奇病毒A9，它们是导致脑膜炎和其他疾病的原因。本发明的化合物可以通过阻断病毒进入宿主细胞来治疗这种病毒疾病。

本发明化合物可用于通过包括静脉内，透粘膜，肺部，鼻内和肌肉内给药的任何合适的给药形式来治疗此类病毒疾病。剂量和给药方案可以与上述关于癌症治疗所描述的相同。涉及本发明化合物以及一种或多种其他抗病毒药物的联合疗法也是可行的。在这种情况下，本发明的化合物和一种或多种其他抗病毒药物，(例如，上面所列的)可以同时或依次施用。

5.6.4其他医学病症的治疗

除上述医学病症之外，本发明化合物还适用于治疗医学病症并选自角膜功能障碍，间质性肺病，血栓症，心肌梗塞，冠心病，动脉硬化，骨质疏松症，炎症，牛皮癣和开放性创伤。

本领域技术人员依赖于常规常识和常规程序可以确定合适的剂量，给药形式，给药方案，患者组等。

5.7用作诊断剂

本发明的化合物也适合用作诊断剂。在这种情况下，使用通式(II)的本发明化合物是有利地，其中效应基团X⁸是如上所述的标记基团。根据所选的分析/诊断方法，选择合适的标记组。所选的分析/诊断方法还决定了本发明的诊断剂的施用剂量、形式和时间。

本发明的诊断剂实际上适用于涉及使用诊断剂的任何分析/诊断方法。本发明的诊断剂尤其适用于成像方法，例如基于荧光的成像，正电子发射断层摄影(PET)，单光子发射计算机断层摄影(SPECT)，光学成像或磁共振成像(MRI)，基于X射线的CT成像，闪烁扫描，超声波和热成像。

5.8用于药物靶向

本发明的化合物还可以与其他治疗剂和合适的载体一起用作靶向剂。通常，其他治疗剂包含在合适的载体内，而本发明的化合物附着在载体表面。本发明化合物与αvβ6整合素的选择性结合使得在靶细胞附近的含有其他治疗剂的靶向复合物的局部浓度增加。这种其他治疗剂浓度的局部增加可有利地提高有益治疗效果与不希望的副作用的比率。

用于药物靶向的合适载体可以选自脂质体，包括聚合物纳米粒子和病毒纳米粒子的纳米粒子，胶束，由生物可降解聚合物制成的微球体等。US2015/202316 A1,US2014/178296 A1,CN103446053 A,CN103520207 A,TW201121573 A，“Guiding plant virusparticles to integrin-displaying cells”by M.L.Hovlid et al.inNanoscale2012,4,3698,“Solid-phase-assisted synthesis of targeting peptide–PEG–oligo(ethaneamino)amides for receptor-mediated gene delivery”by I.Martinet al.,Org.Biomol.Chem.2012,10,3258and“Advanced targeted therapies incancer:Drugnanocarriers,the future of chemotherapy”by Pérez-Herrero E.,Fernández-MedardeA.,Eur.J.Pharm.Biopharm.2015,93,52-79以及其中引用的参考文献中讨论了可用于本发明的材料和方法。当然，用本发明的化合物替代这些文献中描述的靶向基团和可能的药物试剂是必要的。根据预期的用途，使用适用于预期用途的治疗剂和/或显像剂代替这些文件的治疗剂和/或显像剂也是合适的。

靶向的其他治疗剂没有特别限制。当然，使用药物靶向方法来治疗αvβ6整合素上调或以其他方式参与病理机制的医学病症是合理的。因此，其他治疗剂有利地选自适于治疗这类医学病症的治疗剂，尤其是包括上述公开的药物。

合适的药物靶向概念由U.KiranMarelli等人公开在“Tumor targeting viaintegrinligands”inFrontiers inOncology,2013,3,1-12。这篇综述文章以及其中引用的文件中公开的药物靶向概念特别是载体系统和药物也可以用于本发明的上下文中。

5.9用于生物分子研究

本发明的化合物也用于获得关于特定感兴趣的医学病症的分子机制的其他信息，用作在亲和色谱柱中纯化αvβ6整合素的配体，或用于FACS分析。本发明的化合物也可用于研究单个整合素的功能和/或不同类型整合素之间的相互作用。因此，本发明还涉及用于这些技术的装置，其中本发明的修饰化合物(或其盐或酯)经由效应基团X⁸共价或非共价结合至各个装置，例如色谱固定相支撑材料。当在FACS分析中使用本发明化合物时，适合使用本发明化合物的修饰化合物形式，其中效应基团X⁸是或含有荧光标记。

6实施例

6.1基本信息

化学药品：所有试剂和溶剂均购自商业供应商，不经进一步纯化即可使用。

色谱分析：HPLC-ESI-MS分析在装配有FinniganLCQ质谱仪的惠普系列(Hewlett-Packard Series)HP 1100上进行，使用MC-Hydrosphere C18柱(12nm孔径,3μm粒度,125mm×2.1mm)或YMC-Octyl C8柱(20nm孔径,5μm粒度250mm×2.1mm)，以H₂O(0.1％体积/体积甲酸)/MeCN(0.1％体积/体积甲酸)作洗脱剂。半制备HPLC使用Beckmann仪器(系统金，溶剂输送模块126，UV检测器166)，YMC ODS-A柱(20×250mm，5μm)进行，流速：8mL/min，H₂O(0.1％体积/体积TFA)和MeCN(0.1％体积/体积TFA)线性梯度。

NMR：在295K下使用500MHz Bruker DMX,360MHz Bruker AV或250MHz Bruker AV光谱仪(布鲁克,卡尔斯鲁厄,德国)记录¹H-NMR和¹³C NMR谱图。化学位移(δ)以百万分率(ppm)表示。使用下面的溶剂峰作为内标：DMSO-d₅:2.50ppm(¹H-NMR)和39.52ppm(¹³C-NMR)；CHCl₃:7.26ppm(¹H-NMR)和77.16ppm(¹³C-NMR).[Gottlieb,H.E.；Kotlyar,V.；Nudelman,A.NMR Chemical Shifts of CommonLaboratory Solvents as TraceImpurities.J.Org.Chem.1997,62,7512-7515.]

6.2实施例1：肽化合物的合成

根据标准Fmoc-固相肽合成(Fmoc-Solid Phase Peptide Synthesis)(Fmoc-SPPS)使用三苯甲基氯化物聚苯乙烯(TCP)树脂随后在溶剂中环化制备环状肽。根据先前报道的方法^[1]在树脂上进行N-甲基化，但有一个例外：N-对甲苯磺酰基(Nosyl)保护在二氯甲烷(DCM)中而不是N-甲基吡咯烷(NMP)中进行。

然后使用酸不稳定基团保护氨基酸侧链：Pbf保护精氨酸；用tBu保护苏氨酸，天冬氨酸和酪氨酸；Boc保护赖氨酸和色氨酸。在室温下使用三氟乙酸(TFA)/DCM/三异丙基硅烷(TIPS)/水(80:10:5:5)的混合物处理1.5h移除它们。在环肽18及其官能化衍生物23和24的大合成中使用赖氨酸侧链的Dde保护。Dde的选择性脱保护使用2体积％水合肼的二甲基甲酰胺(DMF)溶液在室温下进行30分钟，对Pbf或tBu保护基团没有任何影响。

24的合成使用HPLC纯化的18-^LysNH-C(O)CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂缀合物(1当量；通过Dde脱保护的18与Fmoc-6-氨基己酸的常规肽偶联制备，然后用TFA/DCM/TIPS/水(80:10:5:5)脱保护1.5小时)，花青(cyanine)-5.5NHS酯(1,1当量)，DIPEA(10当量)在DMF中反应1h(HPLC-MS监测)，然后蒸发，用TFA/DCM/TIPS/水(80:10:5:5)脱保护1.5小时，并用半制备HPLC纯化。

6.3实施例2整合素结合分析

根据之前报道的使用包被的细胞外基质蛋白和可溶性整合素通过固相结合分析来确定整合素配体的活性和选择性：纤连蛋白(Fn)用于α5β1，潜伏激活蛋白(LAP)用于αvβ6和αvβ8，玻连蛋白(Vn)用于αvβ3和αvβ5，纤维蛋白原(Fbg)用于αIIbβ3。

以下化合物用作内标：西仑吉肽c(-RGDf(NMe)V-)(αvβ3–0.54nM,α5β1–8nM),^[3]线性肽RTDLDSLRT^[4](αvβ6–33nM；αvβ8–100nM)和替罗非班^[5](αIIbβ3-1.2nM)。

在整合素结合分析中获得的结果总结在下表1中。

表1环肽的结构优化

[a]基于ESI-MS,[M+H]⁺,

[b]保留时间,分析HPLC(5-90％,15min),

[c]保留时间,分析HPLC(5-50％,15min),

[d]保留时间,分析HPLC(0-70％,10min),

[e]保留时间,分析HPLC(5-95％,10min),

[f]Lys(Ac),

*对照化合物.

表2中提供了所选环状肽的完整资料。

表2

[a]Lys(Ac).

6.4实施例3：癌细胞的生物成像

方法和材料

细胞系和培养条件

人类口腔鳞状细胞癌(OSCC)细胞系HN购自德国微生物和细胞培养物保藏中心，布伦瑞克，德国(DSMZ no.ACC 417)。HN细胞源自软腭高度侵略性和侵袭性OSCC的颈部淋巴结转移^[9]。作为对照细胞，我们使用具有低整合素avβ6和高整合素avβ3表达的人卵巢癌细胞系OVMZ6^[10]。所有细胞都在Dulbecco's Modified Eagle's Medium(DMEM)(Sigma-Aldrich，St.Louis，Missouri，USA)中培养，补充有10％(体积/体积)胎牛血清(FCS)(Gibco，LifeTechnologies^TM,卡尔斯巴德，加利福尼亚州，美国)。

细胞整合素αvβ6的免疫细胞化学检测

将HN和OVMZ6细胞在纤连蛋白包被的微室载玻片(

ChamberSlide^TMsystem,Sigma-Aldrich)上生长，在2％(质量/体积)多聚甲醛(PFA)中室温固定15分钟，用PBS洗涤一次，然后在室温下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)，2％(质量/体积)牛血清白蛋白(BSA)中封闭1小时。将针对整合素αvβ6(1.6μg/mL)的单克隆抗体在PBS，1％(质量/体积)BSA中的细胞上在室温下温育2小时，随后添加次级Alexa-488-标记的山羊-抗-小鼠IgG(0.6μg/mL)室温下温育45分钟，将载玻片置于PBS中，并通过Zeiss LSM 700(蔡司，耶拿，德国)评估荧光强度。为了将荧光染色强度转换为发光等级的颜色，应用LSM扫描软件Zen(Zeiss)提供的查找表(LUT)“橙到白”：低强度(红色)，中等强度(黄色)和高强度(白色)。

整合素αvβ6-靶向9-Cy5.5缀合物的细胞结合实验

将HN和OVMZ6细胞在纤连蛋白包被的微室载玻片上以25×10³/孔的密度培养24小时，然后在2％(质量/体积)PFA中在室温下固定15分钟，并用PBS洗涤。将溶于PBS，5％(体积/体积)二甲基亚砜(DMSO)中的Cy5.5缀合化合物18-Cy5.5以10μM的终浓度在室温下施用1小时，接着在PBS中洗涤3次。为了证明18-Cy5.5与整合素αvβ6的结合特异性，在加入18-Cy5.5(10μM)之前，将其未标记的类似物18在过量10倍摩尔的细胞上在室温孵育1小时。作为对照，肽通过赖氨酸侧链NH₂基团用Cy5.5荧光染料标记用作未结合的环(R^betaADfK)。温育后，将细胞在PBS中洗涤6次并置于载玻片上。如上所述，通过显微镜Zeiss LSM 700(Zeiss)检测荧光信号强度。

结果

结果示于图1。通过免疫细胞化学染色在OSCC细胞系HN中验证了整合素αvβ6的表达水平^[9]，结果显示了位于细胞膜处整合素的高表达水平。作为对照细胞系，我们使用了低内源性整合素αvβ6水平的人卵巢OVMZ6癌细胞，然而，在稳定细胞转染后，其显示升高的整合素αvβ3水平^[10]。用18-Cy5.5温育HN细胞使细胞膜上产生了强荧光信号强度，而肽并不结合OVMZ6细胞。这些数据表明，18-Cy5.5的实体结合强度与整合素αvβ6的表达水平相关，并且18-Cy5.5不识别细胞整合素αvβ3，这证明了其在相同整合素亚科的不同成员之间的强烈的区分能力。18-Cy5.5结合活性对细胞的特异性通过在添加18-Cy5.5之前，用过量10倍摩尔的未标记的18-Cy5.5类似物预温育细胞证明。通过加入第一种未标记的18-Cy5.5类似物，然后用其9-Cy5.5孵育细胞进行结合竞争实验，结果是荧光信号强度的显著下降。该竞争能力证明了该化合物的高特异性整合素αvβ6靶向。作为进一步的对照，施用未结合的环(R^betaADfK)-ahx-Cy5.5，其不产生荧光信号强度。

6.5实施例4：血浆稳定性分析

材料

在获得书面同意的情况下，从健康成人收集人血浆。水和ACN从商业供应商获得并且不经进一步纯化而使用。HPLC-ESI-MS分析使用配置有安捷伦科技6110四级杆LC/MS的安捷伦科技1200系列，使用Phenomenex Luna C18柱(5μm，4.6×150mm)以及H₂O(0.1％体积/体积TFA)/MeCN(0.1％体积/体积TFA)作为洗脱剂。

方法

在水中制备1mg/ml每种肽(对照肽，化合物18和化合物23)的溶液，并将150μl等分试样与150μl预热的(37℃)血浆混合。在选定的时间点(0、30、60、120和240分钟)，收集样品(50μl)并与1％TFA的乙腈溶液(75μl)混合以沉淀血浆蛋白质，然后通过在13000rpm离心10分钟除去血浆蛋白质。上清液通过HPLC-ESI-MS分析，使用Phenomenex Luna C18柱(5μm，4.6×150mm)，洗脱梯度为10％-90％溶剂B进行20分钟(溶剂A:0.1％TFA的水溶液，溶剂B:0.1％TFA的CAN溶液)，流速为1ml/min。

结果显示在图2a至2c中。它们也总结在下面的表3中。

表3.对照肽、化合物18和23在不同温育时间段的ESI-MS表征

[a]基于ESI-MS,[M+H]⁺,

[b]Lys(Ac)

[c]峰值在8.429min

[d]峰值在8.645min

以上结果表明，本发明的测试化合物在人血浆中稳定至少180分钟，这是最长的测试时间间隔。

提供本发明的实施例仅用于说明的目的。它们并不意味着对本发明的限制。本发明的范围由所附权利要求限定，所述权利要求根据本说明书来解释。本领域技术人员会认识到，或仅仅使用常规实验就能够确定本文描述的特定步骤，实施例，权利要求和示例的许多等同物。这样的等同物被认为是在本发明的范围内，并且由所附的权利要求覆盖。本申请通篇引用的所有参考文献，授权专利和公开的专利申请的内容通过引用并入本文。

其他参考文献

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[17]M.J.Frisch,G.W.Trucks,H.B.Schlegel,G.E.Scuseria,M.A.Robb,J.R.Cheeseman,G.Scalmani,V.Barone,B.Mennucci,G.A.Petersson,H.Nakatsuji,M.Caricato,X.Li,H.P.Hratchian,A.F.Izmaylov,J.Bloino,G.Zheng,J.L.Sonnenberg,M.Hada,M.Ehara,K.Toyota,R.Fukuda,J.Hasegawa,M.Ishida,T.Nakajima,Y.Honda,O.Kitao,H.Nakai,T.Vreven,J.A.Montgomery,Jr.,J.E.Peralta,F.Ogliaro,M.Bearpark,J.J.Heyd,E.Brothers,K.N.Kudin,V.N.Staroverov,R.Kobayashi,J.Normand,K.Raghavachari,A.Rendell,J.C.Burant,S.S.Iyengar,J.Tomasi,M.Cossi,N.Rega,J.M.Millam,M.Klene,J.E.Knox,J.B.Cross,V.Bakken,C.Adamo,J.Jaramillo,R.Gomperts,R.E.Stratmann,O.Yazyev,A.J.Austin,R.Cammi,C.Pomelli,J.W.Ochterski,R.L.Martin,K.Morokuma,V.G.Zakrzewski,G.A.Voth,P.Salvador,J.J.Dannenberg,S.Dapprich,A.D.Daniels,

Farkas,J.B.Foresman,J.V.Ortiz,J.Cioslowski,D.J.Fox,Gaussian09,RevisionD.01,Gaussian,Inc.,Wallingford CT,2009.

[18]W.L.Jorgensen,D.S.Maxwell,J.Tirado-Rives,J.Am.Chem.Soc.1996,118,11225-11236.

[19]H.C.Andersen,J.Comp.Phys.1983,52,24-34.

序列表

<110> 慕尼黑工业大学

<120> 整合素αvβ6的配体及其合成和应用

<130> HE183726

<140> EP15185868.5

<141> 2015-09-18

<160> 3

<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 9

<212> PRT

<213> 对比化合物(人工序列)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)

<223> MeGly 甲基化

<220>

<221> UNSURE

<222> (8)..(8)

<223> The 'Xaa' at location 8 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.

<400> 1

Ala Arg Gly Asp Leu Ala Leu Xaa Pro

1 5

<210> 2

<211> 9

<212> PRT

<213> 对比化合物(人工序列)

<400> 2

Arg Thr Asp Leu Asp Ser Leu Arg Thr

1 5

<210> 3

<211> 7

<212> PRT

<213> 基序(人工序列)

<220>

<221> SITE

<222> (2)

<223> Xaa 可以是任何氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (5)

<223> Xaa 可以是任何氨基酸

<220>

<221> SITE

<222> (6)

<223> Xaa 可以是任何氨基酸

<220>

<221> UNSURE

<222> (2)..(2)

<223> The 'Xaa' at location 2 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.

<220>

<221> UNSURE

<222> (5)..(5)

<223> The 'Xaa' at location 5 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.

<220>

<221> UNSURE

<222> (6)..(6)

<223> The 'Xaa' at location 6 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.

<400> 3

Arg Xaa Asp Leu Xaa Xaa Leu

1 5

Claims (23)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或修饰形式，所述化合物由以下通式(I)表示：

环-(Arg-X¹-Asp-X²-X³-X⁴-X⁵-X⁶-X⁷) (I)

其中，基团X¹至X⁷具有以下含义：

X¹:Gly,

X²:Leu,

X³:Ala,

X⁴:Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Lys,Tyr,Trp或Arg,

X⁵:D-Pro,

X⁶:Pro,Sar,N-Me-Lys或N-Me-Lys(Ac),

X⁷:Ala,Leu,Ile,Nle,Val,Phe,Tyr或Trp，

或者其中子序列-X⁵-X⁶-表示不同于以上含义的β-转角模拟物，

所述修饰形式由下述通式(II)表示：

(X⁰)_n1L(X⁸)_n2

其中，X⁰代表上述通式(I)的化合物但不包括一个允许与连接子结合的氢原子，L代表连接子，X ⁸代表效应基团，并且其中n1和n2各自独立地选自1至5，其中n1+n2表示连接子的化合价数；

其中，所述效应基团X⁸选自

(i)适于标记通式(I)的化合物的原子团，

(ii)具有治疗活性的原子团，其中所述具有治疗活性的原子团为适用于治疗癌症、病毒性疾病或纤维化的原子团，或

(iii)适合用作锚定基团以使通式(I)的化合物适于共价或非共价与其他物质键合的原子基团；

以及其中，所述连接子通过基团X⁴、X⁵、X⁶或X⁷中的一种的侧链与通式(I)的化合物连接。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或修饰形式，其中所述每个n1和n2代表1。

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或修饰形式，其中所述n1+n2在2至6的范围内。

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或修饰形式，其中所述n1+n2在2-5的范围内。

5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或修饰形式，其中基团X⁴和X⁷具有如下特定的含义：

X⁴:Leu,Phe,Lys,Tyr,Trp或Arg，和

X⁷:Ala,Phe,Tyr或Trp。

6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或修饰形式，其中所述化合物选自：

环-(Ala-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Leu-D-Pro-Pro),

环-(Ala-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Phe-D-Pro-Pro),

环-(Ala-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Lys-D-Pro-Pro),

环-(Phe-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Leu-D-Pro-Pro),

环-(Ala-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Leu-D-Pro-Sar),

环-(Ala-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Leu-D-Pro-(NMe)Lys),

环-(Ala-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Phe-D-Pro-(NMe)Lys),

环-(Phe-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Phe-D-Pro-(NMe)Lys),

环-(Phe-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Tyr-D-Pro-(NMe)Lys),

环-(Phe-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Trp-D-Pro-(NMe)Lys),

环-(Tyr-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Phe-D-Pro-(NMe)Lys),

环-(Trp-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Phe-D-Pro-(NMe)Lys),和

环-(Phe-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Phe-D-Pro-(NMe)Lys)。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或修饰形式，其中所述连接子选自乙二醇、聚乙二醇(PEG)、丙二醇、聚丙二醇(PPG)、氨基酸、寡肽、糖类或其组合。

8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或修饰形式，其中所述糖类为寡糖。

9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或修饰形式，其中所述适于标记通式(I)的化合物的原子团为用于荧光标记、正电子发射断层摄影术(PET)、单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)、光学成像或磁共振成像(MRI)的标记基团。

10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或修饰形式，其中所述连接子通过基团X⁶的侧链与通式(I)的化合物连接。

11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或修饰形式，其中基团X⁸是适于荧光标记的原子团。

12.药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或修饰形式以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

13.药物组合物，其包含通过效应基团X⁸将权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或修饰形式共价键合到一种较大的实体上得到的组分，其中所述较大的实体为载体。

14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述载体为病毒衣壳。

15.根据权利要求12-14中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为通过静脉内给药、肌肉内给药、经皮给药、透粘膜给药、肺部给药、鼻内给药或口服给药。

16.权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或修饰形式或权利要求12-15中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗癌症、感染或纤维化的药物中的应用，其中所述癌症选自口腔鳞状细胞癌、喉鳞状细胞癌、口咽鳞状细胞癌、鼻咽鳞状细胞癌、下咽鳞状细胞癌、结肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和胃癌，所述感染选自由口蹄疫病毒、人副肠孤病毒1(HPeV 1)或柯萨奇病毒A9引起的感染，所述纤维化选自肺纤维化、囊性纤维化、心内膜心肌纤维化、克罗恩病和关节纤维化。

17.根据权利要求16所述的应用，其中所述纤维化为特发性肺纤维化。

18.权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或修饰形式或权利要求12-15中任一项所述的药物组合物在制备用于荧光标记、正电子发射断层摄影(PET)、单光子发射计算机断层摄影(SPECT)、光学成像或磁共振成像(MRI)的方法中的诊断剂的用途。

19.根据权利要求16-18中任一项所述的应用，其中所述药物组合物被配制为通过静脉内给药、肌肉内给药、经皮给药、透粘膜给药、肺部给药、鼻内给药或口服给药。

20.用于制备权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或修饰形式的方法，其中所述方法包括使用基于Fmoc的固相肽合成技术产生线性前体分子的第一步骤，接着进行线性前体分子环化得到通式(I)的化合物的第二步骤。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述方法还包括修饰通式(I)的化合物以产生通式(II)的化合物的另一步骤。

22.将权利要求1至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或修饰形式经由效应基团X⁸共价或非共价结合至较大的实体而获得的装置，其中所述较大的实体为医疗设备。

23.根据权利要求22所述的装置，其中所述医疗设备为支架、诊断装置、分析装置或用于纯化或分离化学或生物物质的装置。

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