CN103446053A - 一种用于多药耐药性肿瘤的靶向脂质体递药系统 - Google Patents
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Abstract
本发明属制药和临床药学领域，涉及一种由叶酸修饰的包载长春新碱的主动靶向脂质体递药系统、制备方法及其向多药耐药性肿瘤靶向递药的用途。本发明公开了叶酸修饰的包载长春新碱的脂质体的制备方法。细胞特异性摄取和活体动物成像试验表明，该递药系统具有良好的体内外肿瘤细胞靶向性；3-(4,5-二甲基噻唑)-3,5-二苯基四氮唑溴盐（MTT）分析提示，该递药系统具有较好的抑制肿瘤细胞体外生长的作用；药效学结果说明，该递药系统具有良好的抑制多药耐药肿瘤体内生长的作用。该递药系统可通过静脉注射给药进入全身血液循环，后经由肿瘤EPR效应和叶酸介导靶向至多药耐药性肿瘤部位并进入肿瘤细胞。
Description
技术领域
本发明属制药和临床药学领域，涉及一种用于向多药耐药性肿瘤靶向递药的脂质体递药系统，具体涉及由叶酸修饰的包载长春新碱的主动靶向脂质体递药系统、制备方法及其医药用途。
背景技术
多药耐药性是肿瘤化疗失败的主要原因。对于大多数抗肿瘤药物，在经过一段时间的化疗后，肿瘤细胞均会产生多药耐药现象，但其耐药机制，目前尚没有统一的看法，较为流行的观点之一是P-糖蛋白介导的药物外排作用。所以，国内外有许多研究者试图将P-糖蛋白抑制剂（如维拉帕米等）与抗肿瘤药物共同包载于纳米递药系统内递药，既可以拮抗肿瘤细胞主动外排药物的作用，又可以降低药物毒副作用。但因第一、二、三代P-糖蛋白抑制剂均存在无选择性的缺陷，即在抑制肿瘤细胞的P-糖蛋白的同时，正常细胞的P-糖蛋白也受到抑制，这会使得患者的正常组织中出现抗癌药物蓄积。
叶酸被证明与许多肿瘤细胞表面具有较强的亲和活性。长春新碱在治疗过程中会使患者对阿霉素、紫杉醇、秋水仙素等产生交叉耐药性；相应地，在用阿霉素、紫杉醇治疗时也会使患者对长春新碱发生交叉耐药性。
在临床上，肿瘤患者出现的多药耐药性不能仅通过P-糖蛋白过量表达进行解释。细胞间相互作用、药物溶解问题、细胞粘附等原因已被许多研究者证明与临床多药耐药性有关。所以，单纯针对其中某一种机制（如抑制P-糖蛋白）尚无法彻底解决多药耐药性。大多数生物（包括细菌和人体器官）共用一套多药耐药机制（即肿瘤细胞的多药耐药机制），这套防御系统经过上亿年的进化以便这些生物在遭遇有毒物质时能够存活下来。然而，即便有这套自身防御系统，当耐药性肿瘤细胞处在比敏感株致死浓度高出10-100倍的药物浓度中时，它们也会死。这就说明，无论是什么多药耐药机制，细胞进行自我防御是有一个药物浓度上限的，一旦药物浓度超过此上限，任何多药耐药机制都会失灵。
因此，研究者关注出现有一种递药系统能够有效提高靶标部位的药物浓度，使得多药耐药细胞处在自我防御药物浓度上限以上的环境中，那么，即便不存在上述提及的多种化疗增敏剂，这些多药耐药细胞也会被杀灭，肿瘤的生长也会被抑制，患者的生存期也会得到延长。
所以，针对上述问题，本发明拟构建一种不含P-糖蛋白抑制剂的、包载有长春新碱的主动靶向纳米递药系统——叶酸-聚乙二醇-脂质体/长春新碱递药系统，旨在提高脂质体包载抗癌药物对多药耐药性肿瘤的靶向性和治疗效果，改善肿瘤细胞对长春新碱的多药耐药性。该递药系统可通过静脉注射给药，通过实体瘤自身的EPR效应和叶酸介导的主动靶向作用增强肿瘤细胞对递药系统的摄取，增加胞内长春新碱的浓度，实现杀灭或抑制多药耐药性肿瘤细胞的目的。迄今为止，尚未见有将叶酸修饰的脂质体包载长春新碱的报道。
发明内容
本发明的目的是构建一种叶酸修饰的包载长春新碱的脂质体递药系统，以实现向多药耐药性肿瘤靶向递药的目的。
本发明还提供了叶酸修饰的长春新碱脂质体递药系统用于多药耐药性肿瘤治疗的物质基础。本发明的试验结果表明，该递药系统可显著提高包载药物对多药耐药性细胞的靶向效率、肿瘤细胞毒性以及对肿瘤的生长抑制效果，且毒副作用显著降低、治疗指数显著提高。
本发明同时提供了该递药系统的的制备方法、以及体内外靶向性评价和体内外药效学评价。
本发明的多药耐药性肿瘤的靶向脂质体递药系统，其特征在于，由叶酸、长春新碱和脂质体组成。
本发明中，所述的脂质体膜材料选自：a)天然大豆卵磷脂或合成的磷脂；b)胆固醇；c)甲氧基聚乙二醇-磷脂复合物和d)叶酸-聚乙二醇-磷脂复合物；所述的甲氧基聚乙二醇-磷脂复合物中甲氧基聚乙二醇的分子量为1000-5000克/摩尔；所述的叶酸-聚乙二醇-磷脂复合物中聚乙二醇的分子量为1000-8000克/摩尔；所述的脂质体膜材料的摩尔比为a∶b=5∶1-1∶2，a∶c=1000∶1-1000∶100，a∶d=1000∶1-1000∶100。
本发明中，合成的磷脂是合成的不饱和磷脂或饱和磷脂。
本发明中，脂质体粒径范围为20-500纳米。
本发明中，所述的脂质体包载抗肿瘤药物。
本发明进行了：
1.叶酸-聚乙二醇-脂质体递药系统的构建与表征
以一定比例的氢化大豆磷脂、胆固醇、甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、叶酸-聚乙二醇3350-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺为膜材料，采用成膜水化法制备叶酸修饰的脂质体（叶酸-聚乙二醇-脂质体），用挤压过膜的方法减小脂质体粒径，构建平均粒径在70-90纳米的脂质体。激光散射法测定粒径分布，负染色电镜法和原子力显微镜法定性观察脂质体形态。
2.叶酸-聚乙二醇-脂质体递药系统的体内外靶向性评价
考察多药耐药性人口腔表皮癌细胞KBv200分别对叶酸-聚乙二醇-脂质体/5-羧基荧光素、聚乙二醇-脂质体/5-羧基荧光素和游离5-羧基荧光素的摄取情况，验证叶酸对肿瘤细胞的体外亲合能力。给多药耐药性肿瘤动物模型静脉注射叶酸-聚乙二醇-脂质体/碘化羰花青和聚乙二醇-脂质体/碘化羰花青，在活体成像仪下观测碘化羰花青在多药耐药性实体瘤的影像分布。
3.叶酸-聚乙二醇-脂质体递药系统的体内外药效学评价
以MTT法研究叶酸-聚乙二醇-脂质体/长春新碱、聚乙二醇-脂质体/长春新碱和游离长春新碱对KBv200细胞的体外生长抑制效果；以肿瘤体积、裸鼠体重、肿瘤体积与裸鼠体重之比等指标评价叶酸-聚乙二醇-脂质体/长春新碱递药系统的体内抑制肿瘤生长效果。
本发明经细胞特异性摄取和活体动物成像试验表明，该递药系统具有良好的体内外肿瘤细胞靶向性；3-(4,5-二甲基噻唑)-3,5-二苯基四氮唑溴盐（MTT）分析提示，该递药系统具有较好的抑制肿瘤细胞体外生长的作用；药效学结果说明，该递药系统具有良好的抑制多药耐药肿瘤体内生长的作用。该递药系统可通过静脉注射给药进入全身血液循环，后经由肿瘤EPR效应和叶酸介导靶向至多药耐药性肿瘤部位并进入肿瘤细胞。
本发明的多药耐药性肿瘤的靶向脂质体递药系统可进一步制备治疗多药耐药性肿瘤药物。所述的多药耐药性肿瘤药物通过静脉注射或皮下注射或肌肉注射治疗多药耐药性肿瘤。
附图说明
图1：叶酸-聚乙二醇-脂质体/5-羧基荧光素与聚乙二醇-脂质体/5-羧基荧光素粒径分布图，
叶酸-聚乙二醇-脂质体/5-羧基荧光素（左）与聚乙二醇-脂质体/5-羧基荧光素（右）粒径分布图，两者的平均粒径均在70-90纳米之间，多分散系数均小于0.1，叶酸修饰对脂质体粒径基本无影响。
图2：叶酸-聚乙二醇-脂质体/碘化羰花青与聚乙二醇-脂质体/碘化羰花青粒径分布图，
叶酸-聚乙二醇-脂质体/碘化羰花青（左）与聚乙二醇-脂质体/碘化羰花青（右）粒径分布图，两者的平均粒径均在70-90纳米之间，多分散系数均小于0.1，叶酸修饰对脂质体粒径基本无影响。
图3：叶酸-聚乙二醇-脂质体/长春新碱与聚乙二醇-脂质体/长春新碱粒径分布图，
叶酸-聚乙二醇-脂质体/长春新碱（左）与聚乙二醇-脂质体/长春新碱（右）粒径分布图，两者的平均粒径均在70-90纳米之间，多分散系数均小于0.1，叶酸修饰对脂质体粒径基本无影响。
图4：透射电镜图（醋酸铀染色）
A：聚乙二醇-脂质体；B：叶酸-聚乙二醇-脂质体；C：聚乙二醇-脂质体/长春新碱；D：叶酸-聚乙二醇-脂质体/长春新碱，叶酸修饰和载药对脂质体粒径基本无影响。
图5：聚乙二醇-脂质体/长春新碱和叶酸-聚乙二醇-脂质体/长春新碱的原子力显微镜图，上面一行表示聚乙二醇-脂质体/长春新碱，下面一行表示叶酸-聚乙二醇-脂质体/长春新碱；第一列表示高度，第二列表示振幅，第三列表示相，标尺条位于右侧，
两种脂质体的平均粒径均在70-90纳米之间，粒径均匀、外形规整，为球形或类球形粒子。
图6：KBv200细胞对不同制剂的摄取图
流式细胞仪检测KBv200细胞对游离5-羧基荧光素（A）、聚乙二醇-脂质体/5-羧基荧光素（B）、叶酸-聚乙二醇-脂质体/5-羧基荧光素（C）的摄取情况，各组的阳性细胞比例分别为1.7±0.1%、30.6±0.3%、90.7±0.4%；各组的阳性细胞平均荧光强度分别为333±11、410±9、2033±16。
图7：KBv200肿瘤对不同制剂的摄取图，
上图：荷KBv200瘤裸小鼠经尾静脉注射叶酸-聚乙二醇-脂质体/碘化羰花青（右侧）和聚乙二醇-脂质体/碘化羰花青（左侧）后不同时间点的活体荧光成像图，图片右侧色卡表示荧光强弱程度；下图：荷KBv200肿瘤裸小鼠经尾静脉注射叶酸-聚乙二醇-脂质体/碘化羰花青（上方）和聚乙二醇-脂质体/碘化羰花青（下方）后的药动学曲线图（数据以“平均值±标准差”表示，n=3）；基于半定量“感兴趣区域”活体荧光成像分析，叶酸-聚乙二醇-脂质体/碘化羰花青组的曲线下面积为16792，聚乙二醇-脂质体/碘化羰花青组的曲线下面积为10023，前者比后者高出了67.53%。
图8：叶酸-聚乙二醇-脂质体/长春新碱、聚乙二醇-脂质体/长春新碱和游离长春新碱对KBv200细胞的体外生长抑制作用图，
MTT分析法考察叶酸-聚乙二醇-脂质体/长春新碱、聚乙二醇-脂质体/长春新碱和游离长春新碱在体外抑制KBv200生长曲线图：三者的半数抑制浓度分别为23.99、363.08、1096.48纳摩尔/升，其中，叶酸-聚乙二醇-脂质体/长春新碱的半数抑制浓度是游离长春新碱的1/46；聚乙二醇-脂质体/长春新碱的半数抑制浓度是游离长春新碱的1/3。
图9：荷瘤裸鼠肿瘤体积随时间变化图，
皮下接种KBv200多药耐药肿瘤的荷瘤裸小鼠的肿瘤生长抑制试验（n=6），共给药3次，间隔时间为1天，高剂量叶酸-聚乙二醇-脂质体/长春新碱组（以下简称“组I”）每次按2毫克/千克裸鼠体重给药，共给药6毫克/千克，低剂量叶酸-聚乙二醇-脂质体/长春新碱组（以下简称“组II”）、聚乙二醇-脂质体/长春新碱组（以下简称“组III”）、游离长春新碱组（以下简称“组Ⅳ”）每次按0.67毫克/千克裸鼠体重给药，共给药2毫克/千克，生理盐水组（以下简称“组V”）作为对照组。
图10：荷瘤裸鼠体重随时间变化图，
皮下接种KBv200多药耐药性肿瘤的荷瘤裸小鼠的体重变化趋势图（n=6），给药次数、频率、方式、组I-V的设置均同附图9所述。
图11：荷瘤裸鼠肿瘤体积与裸鼠体重之比随时间变化图，
给药后第2、4、6、8、10、12、14天时皮下瘤体积与荷瘤鼠体重的比值图（给药时间为第0、4、8天），给药次数、频率、方式、组I-V的设置均同附图9所述。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1 叶酸-聚乙二醇-脂质体的制备与表征
1.叶酸-聚乙二醇-脂质体/5-羧基荧光素的制备与表征
聚乙二醇-脂质体膜材料处方为氢化大豆磷脂/胆固醇/甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（55∶45∶2，摩尔/摩尔），叶酸修饰的聚乙二醇-脂质体膜材料处方为氢化大豆磷脂/胆固醇/甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺/叶酸-聚乙二醇3350-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（55∶45∶2∶1，摩尔/摩尔）。称取上述膜材料溶于氯仿，减压旋转蒸发除去有机溶媒，得均匀脂质膜，真空干燥24小时。加入5-羧基荧光素水溶液水化，65℃水浴震荡2小时，得脂质体混悬液。在65℃水浴中，使用高压均质机（若脂质体体积少于10毫升则改用微型挤出器）依次将脂质体挤压过400、200、100和50纳米核孔膜，使其粒径减小。然后以生理盐水为洗脱液过琼脂糖凝胶Sepharose CL-4B层析柱分离除去未包封的5-羧基荧光素，得叶酸-聚乙二醇-脂质体/5-羧基荧光素或聚乙二醇-脂质体/5-羧基荧光素脂质体。脂质体用动态光散射法测定粒径，结果显示，两者的平均粒径均在70-90纳米之间，多分散系数均小于0.1。叶酸修饰对脂质体粒径基本无影响，如图1所示。
2.叶酸-聚乙二醇-脂质体/碘化羰花青的制备与表征
制备空白脂质体工艺基本同上，但碘化羰花青应同磷脂一同溶于氯仿成膜，且水化介质改为生理盐水。脂质体用动态光散射法测定粒径，结果显示，两者的平均粒径均在70-90纳米之间，多分散系数均小于0.1，叶酸修饰对脂质体粒径基本无影响，如图2所示。
3.叶酸-聚乙二醇-脂质体/长春新碱的制备与表征
采用硫酸铵梯度法包载模型药物长春新碱。成膜、水化等步骤基本同叶酸-聚乙二醇-脂质体/5-羧基荧光素脂质体的制备方法，挤压过膜后，以生理盐水为洗脱剂，将空白脂质体洗脱通过Sepharose CL-4B凝胶柱更换外水相。按照药脂比1∶10（质量/质量）加入长春新碱生理盐水溶液，65℃水浴15分钟。以生理盐水洗脱通过Sepharose CL-4B凝胶柱，收集脂质体部分，除去游离药物。运用动态光散射法测定粒径，运用透射电镜和原子力显微镜表征其形态特征，结果显示，两者的平均粒径均在70-90纳米之间，多分散系数均小于0.1，叶酸修饰对脂质体粒径基本无影响；叶酸修饰和载药对脂质体粒径基本无影响；两种脂质体的平均粒径均在70-90纳米之间，粒径均匀、外形规整，为球形或类球形粒子，如图3、4、5所示。
实施例2 叶酸-聚乙二醇-脂质体的体内外靶向性评价
1.叶酸-聚乙二醇-脂质体/5-羧基荧光素对体外多药耐药性肿瘤细胞的靶向性评价
取对数生长期的单层培养KBv200细胞，用0.25%胰蛋白酶和0.025%乙二胺四乙酸二钠消化单层培养细胞，用含15%胎牛血清的DMEM培养液配成单细胞悬液，以每孔1×105个细胞接种于24孔培养板中，每孔体积1毫升，将培养板移入二氧化碳培养箱中，37℃，5%二氧化碳及饱和湿度条件下培养过夜，使细胞贴壁。次日，用含1%胎牛血清的DMEM培养液配制一系列不同浓度的聚乙二醇-脂质体/5-羧基荧光素和叶酸-聚乙二醇-脂质体/5-羧基荧光素溶液。将培养板中的培养液吸出，分别加入聚乙二醇-脂质体/5-羧基荧光素和叶酸-聚乙二醇-脂质体/5-羧基荧光素溶液，37℃孵育1小时，吸弃上清液。用磷酸盐缓冲液洗板两次，运用流式细胞仪计数阳性细胞比例及其平均荧光强度，结果显示，各组的阳性细胞比例分别为1.7±0.1%、30.6±0.3%、90.7±0.4%；各组的阳性细胞平均荧光强度分别为333±11、410±9、2033±16，如图6所示。
2.叶酸-聚乙二醇-脂质体/碘化羰花青对裸鼠多药耐药性肿瘤的靶向性评价
取多药耐药性肿瘤模型裸小鼠7只，随机分成三组，第一组3只，第二组3只，第三组1只。第一组和第二组的裸鼠分别尾静脉注射等摩尔量的叶酸-聚乙二醇-脂质体/碘化羰花青和聚乙二醇-脂质体/碘化羰花青，剂量为0.01微摩尔/克（裸鼠体重），体积为100微升。30分钟后用10%水合氯醛溶液麻醉裸鼠，在活体动物成像系统内扫描碘化羰花青在裸鼠的体内分布，并选择感兴趣区域定量计算肿瘤组织单位面积内近红外荧光强度随时间的变化情况，设0.5、1、2、4、8、12、24、48、72小时等九个时间点，结果显示，叶酸-聚乙二醇-脂质体/碘化羰花青组的曲线下面积为16792，聚乙二醇-脂质体/碘化羰花青组的曲线下面积为10023，前者比后者高出了67.53%，如图7所示。
实施例3
叶酸-聚乙二醇-脂质体的体内外药效学评价
1.叶酸-聚乙二醇-脂质体/长春新碱对多药耐药性肿瘤细胞体外生长抑制作用评价
将处于对数生长期的KBv200细胞用0.25%胰蛋白酶和0.025%乙二胺四乙酸二钠消化，细胞计数，96孔板中每孔加入200微升细胞悬液（2×103个细胞），留出三孔加不含细胞的培养液作为空白孔，贴壁24小时。用细胞培养液将游离长春新碱溶液、聚乙二醇-脂质体/长春新碱和叶酸-聚乙二醇-脂质体/长春新碱稀释至一系列不同浓度梯度的长春新碱溶液，吸去96孔板内细胞培液，各孔加入200微升一系列浓度的脂质体药液。培养2小时后倾倒掉含药培养液，更换普通培养液。每个浓度均设三副孔，留出三个仅加入培养液的孔作为对照孔，培养48小时。用细胞培液配置MTT，浓度为0.2毫克/毫升，吸去96孔板的药液，每孔加入MTT溶液200微升，37℃培养4小时，小心吸去液体，每孔加入150微升二甲亚砜，水浴振荡10分钟，酶标仪检测吸光度（检测波长570纳米），根据公式：细胞存活率=（A试验-A空白）/（A对照-A空白）（A表示吸光度），计算细胞存活率，并根据存活率计算叶酸-聚乙二醇-脂质体/长春新碱、聚乙二醇-脂质体/长春新碱和游离长春新碱体外抗KBv200细胞的半数抑制浓度（IC50）值，结果显示，三者的半数抑制浓度分别为23.99、363.08、1096.48纳摩尔/升，其中，叶酸-聚乙二醇-脂质体/长春新碱的半数抑制浓度是游离长春新碱的1/46；聚乙二醇-脂质体/长春新碱的半数抑制浓度是游离长春新碱的1/3，如图8所示。
2.叶酸-PEG-脂质体/长春新碱对多药耐药性肿瘤生长抑制作用评价
将30只已接种KBv200耐药细胞的荷瘤裸小鼠随机分成五组，每组6只。设置生理盐水组、游离长春新碱组（2毫克/千克）、聚乙二醇-脂质体/长春新碱组（2毫克/千克）、叶酸-聚乙二醇-脂质体/长春新碱低剂量组（2毫克/千克）、叶酸-聚乙二醇-脂质体/长春新碱高剂量组（6毫克/千克）。分三次尾静脉注射给药，两次给药间隔为一天。每次给药剂量为上述剂量的三分之一，每次给药体积为100微升。最后，绘制裸鼠肿瘤相对体积随时间变化图、裸鼠体重随时间变化图和裸鼠肿瘤体积与裸鼠体重之比随时间变化图，结果显示：14天后，组I、II、III、IV的体积抑瘤率分别为74.75%、60.11%、44.25%、42.60%，质量抑瘤率分别为69.55%、59.98%、44.01%、39.27%，方差分析结果表明：与组IV相比，组I自第4天起就表现出极显著差异（P＜0.01），组II自第8天起表现出显著差异（P＜0.05），自第10天起表现出极显著差异（P＜0.01），组III未表现出显著差异（P＞0.05）；与组III相比，组I自第4天起表现出极显著差异（P＜0.01），组II在第8、12、14天表现出极显著差异（P＜0.01）；组I与组II相比，自第4天起表现出极显著差异（P＜0.01）；
试验过程中，组V的体重随着肿瘤体积的增大而呈逐渐上升趋势；组IV在每次给药后，荷瘤裸鼠体重迅速下降，体重最低时可下降39.45%，表明长春新碱经裸小鼠尾静脉给药有较大的毒性；组I-III与组IV相比，体重变化小，且组I和II的体重增减范围不超过10%，表明该递药系统能够显著降低长春新碱的毒性，方差分析结果表明：与组IV相比，组I和II均自第2天起表现出极显著差异（P＜0.01），组III自第2天至第12天表现出极显著差异（P＜0.01）；与组III相比，组I和II自第8天至第12天表现出极显著差异（P＜0.01），组I在第14天表现出显著差异（P＜0.05）；
方差分析结果表明：自第8天开始，组II与组III、组IV均存在极显著差异（P＜0.01）；组I与它们相比也存在极显著差异（P＜0.01）；组I与组II相比也存在极显著差异（P＜0.01），说明存在剂量依赖性；如图9、10、11所示。
表1是给药后第2天至试验结束各组（共5组）裸小鼠肿瘤体积变化情况表。
表2是给药后第2天至试验结束各组（共5组）裸小鼠体重变化情况表。
表3是肿瘤体积与裸鼠体重之比变化情况表。
表1
表中数据以“平均值±标准差”表示（n=6）。*P＜0.05，**P＜0.01，与组V相比；△P＜0.05，△△P＜0.01，与组IV相比；▲P＜0.05，▲▲P＜0.01，与组III相比；
与组II相比。
表2
表中数据以“平均值±标准差”表示（n=6）。*P＜0.05，**P＜0.01，与组V相比；△P＜0.05，△△P＜0.01，与组IV相比；▲P＜0.05，▲▲P＜0.01，与组III相比；
与组II相比。
表3
表中数据以“平均值±标准差”表示（n=6）。△P＜0.05，△△P＜0.01，与组IV相比；▲P＜0.05，▲▲P＜0.01，与组III相比；
与组II相比。
Claims (9)
1.一种用于多药耐药性肿瘤的靶向脂质体递药系统，其特征在于，由叶酸、长春新碱和脂质体组成。
2.按权利要求1所述的用于多药耐药性肿瘤的靶向脂质体递药系统，其特征在于，所述的脂质体膜材料选自：a)天然大豆卵磷脂或合成的磷脂；b)胆固醇；c)甲氧基聚乙二醇-磷脂复合物和d)叶酸-聚乙二醇-磷脂复合物；所述的甲氧基聚乙二醇-磷脂复合物中甲氧基聚乙二醇的分子量为1000-5000克/摩尔；所述的叶酸-聚乙二醇-磷脂复合物中聚乙二醇的分子量为1000-8000克/摩尔；所述的脂质体膜材料的摩尔比为a∶b=5∶1-1∶2，a∶c=1000∶1-1000∶100，a∶d=1000∶1-1000∶100。
3.按权利要求2所述的用于多药耐药性肿瘤的靶向脂质体递药系统，其特征在于，所述的合成的磷脂是合成的不饱和磷脂或饱和磷脂。
4.按权利要求1所述的用于多药耐药性肿瘤的靶向脂质体递药系统，其特征在于，所述的脂质体粒径范围为20-500纳米。
5.按权利要求1所述的用于多药耐药性肿瘤的靶向脂质体递药系统，其特征在于，所述的脂质体包载抗肿瘤药物。
6.权利要求1所述的多药耐药性肿瘤的靶向脂质体递药系统在制备治疗多药耐药性肿瘤药物中的用途。
7.按权利要求6所述的用途，所述的多药耐药性肿瘤药物通过静脉注射治疗多药耐药性肿瘤。
8.按权利要求6所述的用途，所述的多药耐药性肿瘤药物通过皮下注射治疗多药耐药性肿瘤。
9.按权利要求6所述的用途，所述的多药耐药性肿瘤药物通过肌肉注射治疗多药耐药性肿瘤。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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