CN105778081A - 一种两亲性靶向纳米材料及其纳米制剂和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种基于肿瘤氨基酸转运体ATB0,+高表达的两亲性靶向功能材料及其修饰的纳米制剂在肿瘤靶向治疗中的应用。两亲性靶向功能材料以硬脂酸(SA)为疏水端,氨基酸(AA)为靶头,中间连接桥为聚乙二醇(PEG)。经两亲性靶向功能材料修饰后的纳米制剂可显著提高活性药物的肿瘤靶向能力。本发明的特点是靶向功能材料易于制备,经其修饰的纳米制剂可主动靶向于肿瘤高表达的氨基酸转运体ATB0,+,生物相容性高,可显著提高药物疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种两亲性靶向纳米材料及其纳米制剂和应用,具体涉及一种新型两亲性靶向功能材料及其修饰的具有肿瘤靶向特性的纳米制剂,属于新型纳米靶向药物制剂领域研究。
背景技术
在针对癌症的治疗方式中,化学药物仍然是一个重要治疗手段。然而,由于这类药物的非靶向性分布会导致机体严重的毒性反应,成为当今癌症治疗的主要瓶颈,甚至使患者对化疗药物的副作用的恐惧已超过了肿瘤本身。因此,开发一个有效的药物传递系统,将化疗药物递送至靶部位,降低非靶部位的毒性,提高临床疗效,提高患者的生存质量,是解决这一问题的主要策略之一。
纳米技术是21世纪发展起来的新兴学科,已经应用于人类疾病的许多领域。纳米制剂因其物理、化学性质及生物分布的特性,使其在化疗药物的靶向分布与释放方面显示了优异的性能和全新的功能。普通的纳米制剂主要通过被动靶向即EPR效应进入肿瘤组织,被动靶向依赖于纳米系统通过肿瘤微血管的空隙渗漏进入肿瘤组织细胞。同时,为延长纳米制剂在血液中的循环时间,普遍采用了聚乙二醇(PEG)连接在其表面的策略,PEG修饰的纳米制剂增加了纳米系统表面的亲水性,不易被网状内皮系(reticulo-endothelialsystem,RES)识别而使其摄取显著减小,延长在血液系统的循环时间,并基于EPR效应提高肿瘤部位的浓度。
目前随着分子生物学突飞猛进的发展以及对肿瘤区域特异性研究的不断深入,科学家们在肿瘤部位揭示了许多与膜转运有关的转运体。由于肿瘤的高度生长增殖与分化,这些特异性转运体在肿瘤组织中过度表达,为肿瘤治疗提供了新的靶点。将肿瘤特异性的转运体底物结合在纳米制剂表面,可将药物主动靶向至肿瘤细胞并减少药物的毒副作用。这种针对肿瘤细胞表面高度表达的转运蛋白为靶点而设计的靶向纳米制剂,协同长循环作用,具有治疗特异性强、效果显著、基本不损伤正常组织的优点,具有很大的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种靶向肿瘤高表达氨基酸转运体ATB0,+的两亲性靶向功能材料。
本发明的另一个目的在于提供两亲性靶向功能材料修饰的纳米制剂,通过靶向肿瘤高表达的ATB0,+转运体而实现活性药物的靶向传递。
本发明的技术方案如下:
(a)本发明提供了一种两亲性肿瘤靶向功能材料,可主动靶向于肿瘤高表达的ATB0,+氨基酸转运体。
靶向功能材料是以脂肪酸、疏水性维生素或疏水性聚合物,优选硬脂酸(SA)为疏水端,L-氨基酸及其衍生物为靶头,中间连接桥选择聚乙二醇(PEG),其结构通式如下:
其中n=10-100
所述疏水性聚合物为PLA或PLGA。
所述的桥连聚乙二醇(PEG)分子量范围为400-5000,优选分子量2000-5000的PEG为桥连分子。
所述的靶头为ATB0,+转运体可以识别的L-氨基酸及其衍生物。
所述靶向功能材料的制备方法如下:以聚乙二醇硬脂酸酯(PEG-SA)为起始原料,与L-赖氨酸进行偶联,合成目标产物LPS。
其中n=10-100,优选为40。
(b)本发明还提供了所述肿瘤靶向功能材料所修饰的载药靶向纳米制剂的制备方法,它是由以下步骤所制成:称取120mg大豆卵磷脂,30mg胆固醇,3mg多西紫杉醇,12mg靶向功能材料LPS,溶于10mL二氯甲烷至100mL茄型瓶中,振摇均匀,37℃旋转蒸发0.5-1h,除去有机溶剂。氮气流(N2)吹茄型瓶除去残留的有机溶剂,加入3mL的PBS缓冲液(pH6.8-7.4),于37℃搅拌1h水化。0.22μm滤膜过滤除去未包封药物,即得载药靶向脂质体。
(c)本发明最后提供了所述肿瘤靶向纳米制剂在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。
本发明具有以下有益效果:一种具有肿瘤靶向功能的纳米制剂,粒径均一,包封率高,稳定性好,具备缓释特性和肿瘤主动靶向功能。实验证明本发明的转运体靶向纳米制剂具备肿瘤靶向性,装载抗肿瘤药物能显著地提高化疗疗效。
附图说明
图1为本发明实施例1的聚合物(Ⅰ)的1H-NMR谱图
图2为本发明实施例1的聚合物(Ⅱ)的1H-NMR谱图
图3为本发明实施例2的载药靶向纳米制剂的动态光散射测定胶束粒径图和扫描电镜图
图4为本发明实施例2制得载药靶向纳米制剂在37℃条件下体外释放曲线
图5为本发明实施例2制得载药靶向纳米制剂在37℃条件下的粒径变化图
图6为酶标仪法测定本发明实施例2制得靶向纳米制剂装载荧光探针香豆素6时在L929细胞和HepG2细胞的摄取情况
图7为MTT法测定本发明实施例2制得载药靶向纳米制剂与市售多西紫杉醇制剂对于HepG2细胞的细胞抑制率曲线图
图8为给予本发明实施例2制得载药靶向纳米制剂、生理盐水与市售多西紫杉醇制剂后荷瘤小鼠的肿瘤体积变化图
图9为给予本发明实施例2制得载药靶向纳米制剂、生理盐水与市售多西紫杉醇后荷瘤小鼠的体重变化图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
制备靶向功能材料
(a)取2.1g聚乙二醇硬脂酸酯(PEG-SA,其中PEG为40个乙二醇分子)和3.0g苄氧羰基-赖氨酸(Cbz-Lys)溶于二氯甲烷中,加入1g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)和0.6g的1-4-N,N-二甲基吡啶(DMAP),在N2保护下30℃水浴中磁力搅拌24h。反应完毕后,洗涤,干燥。纯化,即得产物(Ⅰ)。
(b)将产物(Ⅰ)溶于四氢呋喃,在钯碳(Pd/C)和H2作用下,在30℃水浴中磁力搅拌6h。过滤,收集滤液,旋蒸,即得产物(Ⅱ)。合成路线如下式所示:
采用核磁共振测定1H-NMR氢谱来确定实施例1中功能性聚合物材料的结构,选用的溶剂为CDCl3,结果如图1,图2。图1中7.3-7.5ppm为未脱保护前Cbz基团苯环上的H,脱保护后在图2中此峰消失。4.45ppm为-CO-CHN-中的H,3.3-3.4ppm间的质子峰为PEG中的H,0.90ppm的质子峰为硬脂酸端头的甲基-CH3特征峰。验证了所的产物即为(Ⅱ)所示化合物。
实施例2
制备载药靶向纳米制剂(DTX-LPS-Lips)
称取120mg大豆卵磷脂,30mg胆固醇,3mg多西紫杉醇,12mg实例1制得的靶向功能材料,溶于10mL二氯甲烷至100mL茄型瓶中,振摇均匀,37℃旋转蒸发30min,除去有机溶剂。氮气流(N2)吹茄型瓶除去残留的有机溶剂,加入3mL的pH7.4PBS,于37℃搅拌1h水化。0.22μm滤膜过滤除去未包封药物,即得。载药靶向纳米制剂的包封率为94%以上。
将制备的载药靶向纳米制剂通过动态光散射和扫描电镜测定其粒径大小和形态,结果如图3。动态光散射测定赖氨酸修饰的主动靶向纳米制剂的粒径为100.6nm,粒径分布较窄;扫描电镜图表明载药靶向纳米制剂为粒径均一的球形。说明制备方法良好,且简单易操作。
实施例3
载药靶向纳米制剂的体外释放
采用透析法考察实施例2制备的载药靶向纳米制剂和市售多西紫杉醇试剂(DTX-Sol)的体外释药特征。移取500μL1mg/mL载药靶向纳米制剂或DTX-Sol于透析袋中,透析袋两端夹紧,分别置于30mL含0.5%Tween80的pH7.4PBS释放介质中,在37℃恒温振荡器中以100r/min进行体外释放度考察。分别在0.5、1、2、4、8、12、24h取样0.5mL,同时补充0.5mL新鲜的释放介质,样品经0.45μm微孔滤膜过滤,取20μL进行HPLC测定。
图4结果表明,载药靶向纳米制剂在pH7.4PBS条件下具备缓释特征,说明载药靶向纳米制剂在生理环境中能保持稳定的药物释放。
实施例4
载药靶向纳米制剂的稳定性实验
采用动态光散射法测定实施例2制备的载药靶向纳米制剂在大鼠血浆中的粒径变化。取0.2mL靶向纳米制剂与1mL大鼠血浆混合均匀,置于100r/min的37℃恒温振荡器中。分别在0.5、1、2、4、8、12、24h取出样品进行粒径测定。
图5结果表明,载药靶向纳米制剂在血浆中的粒径变化较小,说明其在血浆中能保持较高的稳定性,分析其机制是靶向功能材料中的聚乙二醇长链可以形成一定的空间位阻,减少纳米制剂与血浆蛋白的作用。
实施例5
载药靶向纳米制剂的靶向性实验
以荧光物质香豆素6(C6)为探针,采用多功能酶标仪法测定实施例2制备的靶向纳米制剂在ATB0,+转运体高表达的肝癌细胞株(HepG2)和低表达的成纤维细胞株(L929)中的细胞摄取情况。将HepG2细胞与L929细胞以1×105/孔/1mL的1640培养液埋于6孔板中,24h后将实施例1制备的靶向纳米制剂(以C6探针取代DTX)分别加入各孔。于1h、3h和5h后收集各孔细胞,RIPA细胞裂解液进行裂解,4℃孵化1h,多功能酶标仪测定各孔吸光度。酶标仪参数设定:吸收波长430nm,发射波长485nm。
靶向性实验结果如图6所示。结果说明实施例2制备的靶向纳米制剂在ATB0,+转运体高表达的HepG2细胞株的摄取显著高于转运蛋白低表达的L929细胞株。分析其机制是靶向制剂中的靶头,即ATB0,+转运体底物,与肿瘤细胞表面转运体特异性的结合介导靶向纳米制剂内吞作用进入细胞。
实施例6
载药靶向纳米制剂的细胞毒性实验
将处于对数生长期的HepG2细胞以3×104/孔/0.1mL的1640培养液埋于96孔板中,24h后将实施例2制备的靶向纳米制剂和市售多西紫杉醇试剂(DTX-Sol)以0.001、0.01、0.1、1、10μg/ml浓度分别加入各孔,每个浓度3个平行孔,置37℃培养箱中孵育。培养72h后,取出96孔板,每孔加入50μL的2mg/mLMTT,培养箱中孵育4h,甩板,将96孔板倒扣于滤纸中充分吸干残留液体,每孔加入200μLDMSO于振荡器中振荡10min,酶标仪测定各孔570nm处的吸光度。计算抑制率:
抑制率(%)=(1-A加药孔/A对照孔)×100%
MTT法测定聚合物细胞毒性结果如图7。与溶液组相比,靶向纳米制剂的细胞抑制率增大,表明实施例2制备的靶向纳米制剂具有较强肿瘤细胞杀灭性。实施例7
载药靶向纳米制剂的药效学研究
取12只健康、雄性小鼠,体重20g左右,将小鼠腹腔接种H22细胞,待腹水增加至小鼠腹部明显隆起时,在无菌条件下抽取腹水,生理盐水稀释成密度约为1×106cell/mL的细胞混悬液,取0.2mL接种于小鼠腋下皮下组织内。每日观察,测量肿瘤体积,待肿瘤长到约100mm3时进行实验。将小鼠随机分为3组,给药前禁食12h,自由饮水。第一组静脉注射生理盐水作为阴性对照;第二组静脉注射市售多西紫杉醇试剂(DTX-Sol)作为阳性对照;第三组静脉注射实施例1制备的靶向纳米制剂;剂量为10mg/kg。
给药后每天观察小鼠状态,每隔一天称量小鼠的体重,用游标卡尺测量肿瘤大小,按照公式计算肿瘤体积,其中L为肿瘤最长直径,S为肿瘤最短直径。
由图8可知,给予实施例2中制备的载药靶向纳米制剂后,与溶液组相比,载药靶向纳米制剂对肿瘤具有更强的抑制作用,除了长循环和EPR效应外,其主动靶向于肿瘤细胞表面ATB0,+转运体的作用,使纳米制剂能聚集在肿瘤部位,提高了肿瘤部位药物浓度,促进纳米制剂以主动转运方式进入细胞释放药物,进一步抑制肿瘤的生长,增强抗肿瘤效果。由图9可知,实施例2中制备的载药靶向纳米制剂对小鼠体重无明显影响,说明载药靶向制剂对正常组织毒性较小,不影响机体生长,验证了制剂的安全性。
Claims (10)
1.一种两亲性靶向纳米材料,其特征在于,以脂肪酸、疏水性维生素或疏水性聚合物为疏水端,L-氨基酸及其衍生物为靶头,中间连接桥选择聚乙二醇,其结构通式如下:
n=10-100。
2.如权利要求1所述的两亲性靶向纳米材料,其特征在于,所述的脂肪酸为硬脂酸。
3.如权利要求1或2所述的两亲性靶向纳米材料,其特征在于,所述疏水性聚合物为PLGA或PLA。
4.如权利要求1-3任何一项所述的两亲性靶向纳米材料,其特征在于,PEG分子量为400-5000。
5.如权利要求1-3任何一项所述的两亲性靶向纳米材料,其特征在于,PEG分子量为2000-5000。
6.一种纳米制剂,其特征在于,包括权利要求1-5任何一项所述的靶向功能材料、卵磷脂、胆固醇和活性药物。
7.如权利要求5所述的纳米制剂,其特征在于,处方组成为:活性药物1份,卵磷脂30-40份,胆固醇8-12份,靶向功能材料3-4份。
8.如权利要求5所述的纳米制剂,其特征在于,所述的活性药物为:紫杉烷类、喜树碱类、蒽醌类抗肿瘤药或二氢吡啶类、非甾体抗炎药、基因类药物中的任一物质或其衍生物;基因类药物为DNA或SiRNA。
9.如权利要求6-8任何一项所述的纳米制剂,其特征在于,所述的纳米制剂包括脂质体、纳米粒、胶束、纳米脂质载体。
10.权利要求1-5任何一项所述的两亲性靶向纳米材料在制备靶向于肿瘤ATB0,+转运体药物中的应用。
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C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20160720 |