CN108939054A - 一种中药组合物纳米制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中药组合物纳米制剂及其制备方法，属中药技术领域；该纳米制剂为包载藻蓝蛋白、紫河车提取物、沙棘黄酮、八月札阿江橄酸提取物和紫草素的聚合物胶束纳米粒，其具有治疗骨关节炎作用。

Description

一种中药组合物纳米制剂

技术领域

本发明涉及一种中药组合物纳米制剂，具体涉及一种治疗骨关节炎的中药组合物纳米制剂及其制备方法，属于中药技术领域。

技术背景

骨关节炎是一种慢性关节疾病，其主要改变是关节软骨退行性病及继发性骨质增生。因某种已知原因导致软骨破坏或关节结构改变，日后因关节面磨擦或压力不平衡等因素而造成退行性变者称为继发性骨关节病，临床可产生关节疼痛、活动受限和关节畸形等症状，该疾患以手的远端和近端指间关节，膝、肘、肩以及脊柱关节容易受累，而腕、踝关节则较少发病。骨性关节炎属中医学“骨痹”、“膝痹”范畴，中医学认为风、寒、湿、热邪是关节炎发生发展的外部条件，而诸虚内存，正气不足是其发病的内在原因；在此病因病机指导下，无论内服和外用中药大多以补正祛邪为治疗法则组方用药。

聚合物胶束是一种新型的纳米载药系统，内核是疏水集团，外壳是亲水基团，主要是通过自组装形成有序分子聚集体，疏水性内核作为疏水药物的存储库，可以增溶难溶性药物的溶解性，亲水性外壳因为具有生物相溶性，能够减少单核吞噬细胞系统的吞噬以及防止药物的降解，最终提高药物的稳定性，同时，将治疗骨关节的药物包裹成聚合物胶束纳米粒后，局部肌肉注射到患者的炎症部位，聚合物胶束纳米级尺寸具有的EPR效应可以提高靶向性，达到更好的药物累计治疗量。

中国专利公开号CN103006946公开了“治疗骨关节炎和类风湿关节炎”的中药组合物及其制备方法，该发明由中药桑寄生、独活、海马、枸杞子、人参、白芍、秦艽、杜仲、续断、狗脊、牛膝、紫河车、千年健、茯苓、当归、厚朴、肉桂、小茴香、川芎、荆芥和香加皮组成，该组合物以滋补温阳类中药为主。中国专利公开号CN103006884A公开了“一种治疗骨关节炎的中药组合物及其制备方法”，该发明由独活、杜仲、桑寄生、川牛膝、细辛、秦艽、熟地黄、茯苓、肉桂、防风、川芎、党参、香加皮、当归、赤芍、没药、苍术和黄柏组成，该组合物以祛湿止痛，补益肝肾中药为主。中国发明专利公开号CN102302616A公开“治疗膝骨性关节炎巴布剂及其制备方法”，其药用成分由三七、独一味、祖师麻、冰片组成。上述内服和外用中药组合物主要为补肾祛湿，活血止痛方药。

发明内容

本发明的目的是提供一种中药组合物纳米制剂，在中医药理论指导下，通过各药材的合理配比和剂型上的优化，协同作用，从而达到靶向性治疗骨关节炎目的。本发明另一个目的是提供该中药组合物纳米制剂的制备方法。

本发明所述治疗骨关节炎的中药组合物纳米制剂，是从中药材中筛选具有协同祛寒湿、清热消肿和疏筋止痛作用中药组合物，与具有抑制炎症介质生成作用的藻蓝蛋白粉混合制成纳米制剂，从而改善患者关节肿胀疼痛症状，具有毒副作用小和靶向性强优点。本发明组合物原料包括：藻蓝蛋白粉、紫河车提取物、沙棘黄酮、八月札阿江橄酸提取物、紫草素，其中藻蓝蛋白是颤藻科植物钝顶螺旋藻中所富含的一种蓝色蛋白，具有益气，提高机体免疫力作用；紫河车提取物具有通经活络，行气止痛作用；沙棘黄酮具有活血祛瘀，可用于四肢挛急疼痛，腰膝关节酸重疼痛；八月札阿江橄酸提取物和紫草素具有清热解毒功效。上述原料合理配伍，共同体现清热消肿祛寒湿作用，将其制备成纳米制剂，直接靶向作用于患者疼痛部位，提高治疗效果。

制备本发明中药组合物纳米制剂原料重量份配比为：藻蓝蛋白粉10-20份、紫河车提取物70-200份、沙棘黄酮200-400份、八月札阿江橄酸提取物180-250份、紫草素2-20份。

优选本发明中药组合物纳米制剂由以下重量份原料制成：藻蓝蛋白粉15份、紫河车提取物100份、沙棘黄酮300份、八月札阿江橄酸提取物200份、紫草素10份。

本发明中药组合物纳米制剂具体制备方法如下：

1)将藻蓝蛋白粉和紫河车提取物充分混合后，溶于浓度为0.9-1.5％的碳酸氢钠溶液中，搅拌均匀，作为水相；

2)将沙棘黄酮、八月札阿江橄酸提取物和紫草素混合均匀，用5-10倍无水乙醇冷浸三次，每次24小时，浸出液用石油醚萃取数次后蒸发浓缩，得粉末备用；

3)将上述2)制备的粉末和两亲性聚合物材料等体积溶于无水乙醇中，在搅拌状态下缓慢加入上述1)水相溶液，70℃加热3小时后，冷却到室温，过滤除菌，得聚合物胶束纳米粒；上述两亲性聚合物材料为PEG-聚苯乙烯、PEO-聚氨基酸、PVP-聚丙烯、PEG-聚乳酸和壳聚糖-精胺中的一种。

具体实施和实验例

以下结合实施例和实验例对本发明作进一步阐述，所描述实施例和实验例仅为本发明一部分实施例和实验例，而不局限于以下实施例和实验例。

实施例1

1)将10份藻蓝蛋白粉和70份紫河车提取物充分混合后，溶于0.9％碳酸氢钠溶液中，搅拌均匀，作为水相；

2)将200份沙棘黄酮、180份八月札阿江橄酸提取物、2份紫草素混合均匀后，用5倍量的无水乙醇冷浸三次，每次24h，浸出液用石油醚萃取数次后旋转蒸发浓缩，得到的粉末作为备用粉；

3)将得到的备用粉和两亲性聚合物材料PEG-聚苯乙烯等体积溶于无水乙醇中，在搅拌的状态下缓慢加入水相溶液，70℃加热3h后，冷却到室温，过滤除菌，即得中药组合物的聚合物胶束纳米粒。

测得包封率为69％(以藻蓝蛋白计)，载药量为2.75mg/g(以藻蓝蛋白计)。

实施例2

1)将15份藻蓝蛋白粉和100份紫河车提取物充分混合后，溶于1％碳酸氢钠溶液中，搅拌均匀，作为水相；

2)将250份沙棘黄酮、200份八月札阿江橄酸提取物、10份紫草素混合均匀后，用6倍量的无水乙醇冷浸三次，每次24h，浸出液用石油醚萃取数次后旋转蒸发浓缩，得到的粉末作为备用粉；

3)将得到的备用粉和两亲性聚合物材料PEO-聚氨基酸等体积溶于无水乙醇中，在搅拌的状态下缓慢加入水相溶液，70℃加热3h后，冷却到室温，过滤除菌，即得中药组合物的聚合物胶束纳米粒。

测得包封率为71％(以藻蓝蛋白计)，载药量为2.64mg/g(以藻蓝蛋白计)。

实施例3

1)将20份藻蓝蛋白粉和200份紫河车提取物充分混合后，溶于1.2％碳酸氢钠溶液中，搅拌均匀，作为水相；

2)将400份沙棘黄酮、250份八月札阿江橄酸提取物、20份紫草素混合均匀后，用7倍量的无水乙醇冷浸三次，每次24h，浸出液用石油醚萃取数次后旋转蒸发浓缩，得到的粉末作为备用粉；

3)将得到的备用粉和两亲性聚合物材料PVP-聚丙烯等体积溶于无水乙醇中，在搅拌的状态下缓慢加入水相溶液，70℃加热3h后，冷却到室温，过滤除菌，即得中药组合物的聚合物胶束纳米粒。

测得包封率为67％(以藻蓝蛋白计)，载药量为2.63mg/g(以藻蓝蛋白计)。

实施例4

1)将10份藻蓝蛋白粉和150份紫河车提取物充分混合后，溶于1.5％碳酸氢钠溶液中，搅拌均匀，作为水相；

2)将300份沙棘黄酮、220份八月札阿江橄酸提取物、18份紫草素混合均匀后，用10倍量的无水乙醇冷浸三次，每次24h，浸出液用石油醚萃取数次后旋转蒸发浓缩，得到的粉末作为备用粉；

3)将得到的备用粉和两亲性聚合物材料PEG-聚乳酸等体积溶于无水乙醇中，在搅拌的状态下缓慢加入水相溶液，70℃加热3h后，冷却到室温，过滤除菌，即得中药组合物的聚合物胶束纳米粒。

测得包封率为63％(以藻蓝蛋白计)，载药量为2.88mg/g(以藻蓝蛋白计)。

实验例1.本发明对实验大鼠佐剂性关节炎的抑制作用

实验动物及分组：SPF级SD实验大鼠100只，雌雄各半，体重220±10g，随机分组为5组，包括空白组、可的松组(阳性对照组)、本发明受试组(高、中、低剂量)，每组20只。

实验方法：以Freund完全佐剂对大鼠足致炎，从致炎前2天开始给药，给药方法为：将本发明的中药组合物纳米制剂受试物原液稀释到相应浓度(4.0g/kg、2.0g/kg和1.0g/kg)分别局部肌肉注射给药，空白对照组注射同等量的生理盐水，阳性对照组用醋酸氢化可的松 25mg/kg皮下注射，隔天1次；致炎后第20天给药各组停药。采用容积法测量大鼠致炎足后不同时间点的体积，按下述公式计算肿胀度，结果见表1。

实验结果：各组受试组动物在致炎后的3h、2d、12d、20d的不同时间点，大鼠足肿胀度与空白组比较均具有显著性差异(P＜0.05)；在致炎后3h、2d、12d、20d各时间点中，2d足肿胀度各组达到最高点，12d和20d后逐渐呈下降趋势，一方面与各组药物作用有关，另一方面也说明本实验动物模型制备成功。在3h、2d、12d、20d各时间点中各受试物不同剂量组呈现确定的量效正相关趋势。由此提示：本发明中药组合物纳米制剂具有改善大鼠佐剂性关节炎病变的作用。

表1 本发明对大鼠佐剂性关节炎的影响(N＝20，X±SD)

*代表与空白组比较P＜0.05 。

Claims (8)

1.一种中药组合物纳米制剂，其特征在于该纳米制剂为包载藻蓝蛋白、紫河车提取物、沙棘黄酮、八月札阿江橄酸提取物和紫草素五种原料的聚合物胶束纳米粒。

2.根据权利要求1所述，其特征在于该纳米制剂各原料重量份配比为：藻蓝蛋白粉10-20份、紫河车提取物70-200份、沙棘黄酮200-400份、八月札阿江橄酸提取物180-250份、紫草素2-20份。

3.根据权利要求1-2所述，其特征在于该纳米制剂由以下重量份的原料制成：藻蓝蛋白粉15份、紫河车提取物100份、沙棘黄酮300份、八月札阿江橄酸提取物200份、紫草素10份。

4.根据权利要求1-3所述，其特征在于该纳米制剂各原料中：藻蓝蛋白粉中必需氨基酸总含量≥35％；紫河车提取物中丙种球蛋白含量≥0.7％，白细胞介素含量≥0.5％；沙棘黄酮中异鼠李素和槲皮素总含量≥23％；八月札阿江橄酸提取物中阿江橄酸含量≥85％。

5.根据权利要求1-4所述，该中药组合物纳米制剂的制备方法如下：

1)将藻蓝蛋白粉和紫河车提取物充分混合后，溶于碳酸氢钠溶液中，搅拌均匀，作为水相；

2)将沙棘黄酮、八月札阿江橄酸提取物和紫草素混合均匀，用无水乙醇冷浸三次，每次24小时，浸出液用石油醚萃取数次后蒸发浓缩，得粉末备用；

3)将上述2)制备的粉末和两亲性聚合物材料等体积溶于无水乙醇中，在搅拌状态下缓慢加入上述1)水相溶液，70℃加热3小时后，冷却到室温，过滤除菌，得聚合物胶束纳米粒；上述两亲性聚合物材料为PEG-聚苯乙烯、PEO-聚氨基酸、PVP-聚丙烯、PEG-聚乳酸和壳聚糖-精胺中的任一种。

6.根据权利要求1-5所述的中药组合物纳米制剂，其特征在于：该中药组合物纳米制剂制备步骤1)中碳酸氢钠溶液浓度为0.9-1.5％。

7.根据权利要求1-5所述的中药组合物纳米制剂，其特征在于：该中药组合物纳米制剂制备步骤2)中的原料与无水乙醇比为1∶5-1∶10。

8.根据权利要求1-5所述中药组合物纳米制剂具有治疗骨关节炎作用。