CN109821021A - P-糖蛋白抑制剂在dcdx修饰的递药系统中的应用 - Google Patents

P-糖蛋白抑制剂在dcdx修饰的递药系统中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109821021A
CN109821021A CN201910237942.4A CN201910237942A CN109821021A CN 109821021 A CN109821021 A CN 109821021A CN 201910237942 A CN201910237942 A CN 201910237942A CN 109821021 A CN109821021 A CN 109821021A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cdx
liposome
modification
brain
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910237942.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109821021B (zh
Inventor
张雪梅
陆伟跃
谢为怡
辛宏
刘敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fudan University
Original Assignee
Fudan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fudan University filed Critical Fudan University
Priority to CN201910237942.4A priority Critical patent/CN109821021B/zh
Publication of CN109821021A publication Critical patent/CN109821021A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109821021B publication Critical patent/CN109821021B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属生物制药领域，涉及一种P‑糖蛋白抑制剂在DCDX修饰的递药系统中的应用，所述DCDX的氨基酸序列如SEQ NO：1所示。本发明证实了P‑gp抑制剂能显著增加DCDX修饰的脂质体递药系统在脑内蓄积量和延长脑内蓄积时间，并进一步证实了P‑gp抑制剂能显著提高DCDX修饰的阿霉素脂质体抗脑胶质瘤的药效，为后续P‑gp抑制剂与DCDX修饰的脂质体递药系统的组合物应用于临床脑部疾病尤其是脑肿瘤治疗提供了依据。

Description

P-糖蛋白抑制剂在DCDX修饰的递药系统中的应用
技术领域
本发明属生物制药领域，涉及一种P-糖蛋白抑制剂在DCDX修饰的递药系统中的应用。
背景技术
脑部重大疾病包括脑肿瘤、帕金森病、阿尔茨海默症、脑卒中等，其中脑肿瘤又包括脑原位瘤和脑转移瘤。脑原位瘤中最为常见是脑胶质瘤，其占到原发性恶性脑肿瘤的50％左右；脑转移瘤中最常见的是乳腺癌脑转移瘤(约16％)和肺癌脑转移瘤(约20％)。脑肿瘤患者的治疗方法以手术切除为主，辅以化疗和放疗，但因肿瘤的浸润生长特点，加上脑内丰富的血管和神经，使手术难以将肿瘤切除干净，且术后放疗副作用大而导致患者生活质量低，化疗药物因难以跨越血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)而限制其药效的发挥。因而导致患者的死亡率居高不下，如脑胶质瘤5年生存率不足5％[1]、脑转移瘤中位生存期不足半年。
不同阶段的脑肿瘤存在不同程度的屏障膜，在脑胶质瘤的早期阶段和胶质瘤细胞浸润区，BBB仍然完整。针对这一问题，目前跨越BBB递药方式主要分为两类，一类是侵入式方法：包括注射甘露醇等渗透调节剂改变细胞间渗透压的化学方法[2]和通过聚焦超声联合微泡方法来“挤压”入脑的物理方法[3]，具有选择性低，对脑部损害大等特点；第二类是非侵入式方法：即利用受体介导转运的方式将大分子物质转运入脑，具有选择性高、毒副作用低等特点。根据前期文献报道，Xiaoli Wei et al采用受体介导转运的方法，通过构建脑靶向分子DCDX修饰的阿霉素脂质体，使其能够与BBB上丰富表达的烟碱型乙酰胆碱受体结合，成功地实现了跨越BBB治疗脑胶质瘤的目标，与无靶头修饰的阿霉素脂质体相比，能够将脑胶质瘤模型鼠的中位生存期延长39.6％，显著提高了治疗的效果[4]。
一般来说，BBB主要分为两方面的屏障功能，一方面是由内皮细胞间紧密连接形成的被动物理屏障，阻碍98％的小分子物质和绝大部分的大分子药物进入脑内。另一方面是BBB上丰富表达的外排蛋白所组成的主动选择性屏障，具有外排脑内的外源性物质的功能，是限制药物发挥药效的关键因素。据统计，至少有90％以上的肿瘤患者因不同程度的耐药而死亡。发生肿瘤的多药耐药(Multidrug resistance,MDR)的机制通常是外排转运蛋白过表达所导致的[5]。通常来说，外排蛋白指的是ATP结合盒(ATP-binding cassette,ABC)转运体，能够有效识别大分子物质并将其排出脑外[6]，维持大脑内环境的稳态。ABC转运体在人体内分布广泛，小肠、肾脏、胎盘和脑等各类屏障(如血-脑脊液屏障、血-脑屏障)均有表达[7]。其中P-糖蛋白(P-gp)介导的MDR机制是目前研究中较为深入的，且临床上的MDR逆转剂主要以P-gp为靶点。然而现有技术中如何通过P-gp的外排功能来提高药物靶向治疗肿瘤的效率这一问题还未进行了深入的研究。
参考文献：
1.P.Y.Wen,S.Kesari.Malignant gliomas in adults[J].New England Journalof Medicaine,2008,359(5):492-507
2.N.Abbott,P.Revest.Control of brain endothelial permeability[J].Cerebrovascular and brain metabolism reviews,1990,3(1):39-72.
3.J.J.Choi,K.Selert,F.Vlachos,et al.Noninvasive and localizedneuronal delivery using short ultrasonic pulses and microbubbles[J].Proceedings of the National Academy of Sciences,2011,108(40):16539-16544.
4.Wei X,Zhan C,Shen Q,et al.A D-peptide ligand of nicotineacetylcholine receptors for brain-targeted drug delivery.[J].Angew Chem IntEd Engl,2015,127(10):3066-3070.
5.Rocha G D G,Oliveira R R,Kaplan M A C,et al.3β-Acetyl tormenticacid reverts MRP1/ABCC1mediated cancer resistance through modulation ofintracellular levels of GSH and inhibition of GST activity[J].EuropeanJournal of Pharmacology,2014,741:140-149.
6.Hartz A M S,Bauer.Regulation of ABC Transporters at the Blood-Brain Barrier:New Targets for CNS Therapy[J].Molecular Interventions,2010,10(5):293-304.Zhang,Y.Y.,Yue,J.,Che,H.,Sun,H.Y.,Tse,H.F.and Li,G.R.(2014)BKCaand hEag1channels regulate cell proliferation and differentiation in humanbone marrow-derived mesenchymal stem cells.Journal of cellular physiology229,202-212.
7.Chaves,Catarina.Human ABC Transporters at blood-CNS Interfaces asDeterminants of CNS Drug Penetration[J].Current Pharmaceutical Design,2014,20(10).
发明内容
本发明通过：1)利用P-gp抑制剂阻止BBB外排功能，考察P-gp抑制剂如维拉帕米对DCDX修饰的脂质体递药系统(以下简称DCDX-脂质体)在脑内的动态分布情况的影响，发现了P-gp抑制剂能够增加DCDX-脂质体递药系统在脑内蓄积量并延长在脑内的蓄积时间；2)利用P-gp抑制剂阻止BBB外排功能，考察P-gp抑制剂如维拉帕米对DCDX修饰的抗肿瘤药物脂质体(以下简称DCDX-脂质体/抗肿瘤药物)治疗原位脑胶质瘤模型鼠的药效影响。本发明证明，P-gp抑制剂可显著提高DCDX-脂质体/阿霉素在治疗脑胶质瘤方面的药效，为以DCDX为靶头的脑部递药系统组合物的优化和未来临床应用提供了依据。
本发明的具体技术方案如下：
本发明一方面公开了一种P-糖蛋白抑制剂在DCDX修饰的脂质体递药系统中的应用，所述DCDX的氨基酸序列如SEQ NO：1所示。
优选的，所述P-糖蛋白抑制剂包括维拉帕米、地尔硫卓、苯甲酰亚胺衍生物、LY335979或R101933中的一种或任意组合。
应当理解，本发明的P-糖蛋白抑制剂并不限于维拉帕米、地尔硫卓、苯甲酰亚胺衍生物、LY335979或R101933，本领域技术人员根据需要能够选择任何合适的P-糖蛋白抑制剂来完成本发明，并且在本发明的保护范围之内。
本发明第二个方面公开了一种构建上述的DCDX修饰的脂质体递药系统的方法，包括以下步骤：
S1、膜材料制备与表征；
S2、包载3D的DCDX-脂质体制备与表征；
S3、包载抗肿瘤药物的DCDX-脂质体制备与表征。
应该理解，本发明不限于上述步骤，还可以包含其他的步骤，例如在步骤S1之前、步骤S1和S2之间、步骤S2和S3之间、步骤S3之后，还包含其他额外的步骤，而不超出本发明的保护范围。
优选的，所述S1包括：
S11：制备DCDX-PEG-DSPE；
S12：制备DCDX修饰的PEG脂质体膜材料。
应该理解，本发明不限于上述步骤，还可以包含其他的步骤，例如在步骤S11之前、步骤S11和S12之间、步骤S12之后，还包含其他额外的步骤，而不超出本发明的保护范围。
在本发明的一具体实施例中，首先将DCDX-Cys与Mal-PEG-DSPE反应，冷冻干燥得到DCDX-PEG-DSPE，接着根据HSPC/Chol/mPEG2000-DSPE/DCDX-PEG-DSPE(52：43：3：2，mol/mol)的处方制备DCDX修饰的PEG脂质体膜材料。将Mal-PEG-DSPE和上述步骤得到的DCDX-PEG-DSPE溶于CDCl3，核磁共振仪检测其核磁图谱。
优选的，所述S2包括：
S21：制备脂质膜；
S22：将S21得到的脂质膜水化后水浴震荡得到脂质体混悬液；
S23：将脂质体混悬液挤压过核孔膜后过葡萄糖凝胶柱分离出未包封的染料，即得到包载3D的DCDX-脂质体。
应该理解，本发明不限于上述步骤，还可以包含其他的步骤，例如在步骤S21之前、步骤S21和S22之间、步骤S22和S23之间、步骤S23之后，还包含其他额外的步骤，而不超出本发明的保护范围。
优选的，所述S3包括：
S31：制备脂质膜；
S32：将S21得到的脂质膜加入铵盐溶液后水浴震荡得到脂质体混悬液；
S33：制备抗肿瘤药物的DCDX-脂质体。
应该理解，本发明不限于上述步骤，还可以包含其他的步骤，例如在步骤S31之前、步骤S31和S32之间、步骤S32和S33之间、步骤S33之后，还包含其他额外的步骤，而不超出本发明的保护范围。
优选的，所述抗肿瘤药物包括抗肿瘤药物。
应当理解，本发明的抗肿瘤药物并不限于抗肿瘤药物，本领域技术人员根据需要能够选择任何合适的抗肿瘤药物来完成本发明，并且在本发明的保护范围之内。
更优选的，所述蒽环类药物包括阿霉素和表阿霉素。
更优选的，所述紫杉烷类药物包括紫杉醇、多西紫杉醇和卡巴他赛。
本发明第二个方面公开了上述P-糖蛋白抑制剂在制备DCDX修饰的抗肿瘤药物中的应用。
优选的，所述肿瘤为脑肿瘤。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，而不超出本发明的构思与保护范围。
本发明相对于现有技术具有如下的显著优点及效果：
本发明首次公开了P-gp抑制剂能够增加DCDX-脂质体递药系统在脑内蓄积量并延长在脑内的蓄积时间，并且可显著提高DCDX-脂质体/阿霉素在治疗脑胶质瘤方面的药效，为以DCDX为靶头的脑部递药系统组合物的优化和未来临床应用提供了依据。
附图说明
图1为1H-NMR表征图，其中，A图为Mal-PEG-DSPE的1H-NMR图谱，B图为DCDX-PEG-DSPE的1H-NMR图谱；
图2为DCDX修饰的脂质体注射12h、24h和48h后脑部活体/离体近红外光学图；
图3为包载3D(DiO，Dil，DiD)DCDX-脂质体尾静脉注射12h后小鼠大脑切片荧光成像图；
图4为原位脑胶质瘤模型鼠的生存时间曲线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的技术方案进行详细描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本发明所用试剂和原料均市售可得。
实施例1DCDX-脂质体递药系统构建与表征
本实施例公开了DCDX-脂质体递药系统构建与表征方法，具体包括以下步骤：
(1)膜材料制备与表征：首先将DCDX-Cys与Mal-PEG-DSPE(磷脂聚乙二醇马来酰亚胺)反应，冷冻干燥得到DCDX-PEG-DSPE，接着根据HSPC/Chol/mPEG2000-DSPE/DCDX-PEG-DSPE(52：43：3：2，mol/mol)的处方制备DCDX修饰的PEG(聚乙二醇)脂质体膜材料。将Mal-PEG-DSPE和上述步骤得到的DCDX-PEG-DSPE溶于CDCl3，核磁共振仪检测其核磁图谱，试验结果如图1所示。图1中A图为Mal-PEG-DSPE的1H-NMR图谱，B图为DCDX-PEG-DSPE的1H-NMR图谱。如图1所示，Mal-PEG-DSPE在6.3ppm位置显示出马来酰亚基团的吸收峰，而DCDX-PEG-DSPE的1H-NMR图谱中该峰消失，而其余峰基本保持不变，显示Mal-PEG-DSPE中的马来酰亚胺基团已与DCDX-PEG-DSPE发生反应。
(2)包载3D的DCDX-脂质体制备与表征：取上述的膜材料及2:2:1比例的DiD(1,1'-二十八烷基-3,3,3'，3'-四甲基吲哚二羰基高氯酸盐)、Dil(1,1’-二十八烷基-3,3,3’,3’-四甲基吲哚三羰花青)和DiO(3,3-二十八烷基羰基酞菁高氯酸盐)溶于氯仿，减压旋转蒸发除去氯仿，得均匀脂质膜，真空干燥24h。加入生理盐水水化，60℃水浴震荡2h，得脂质体混悬液。在60℃水浴中，依次将脂质体挤压过400、200、100和50nm核孔膜，使其粒径减小。然后以生理盐水为洗脱液过葡萄糖凝胶G-50柱分离除去未包封的染料，得载3D脂质体。DCDX-LP/3D的粒径为105.8±0.5nm(n＝3)，多分散系数(Polydispersity index，PDI)为0.181±0.010(n＝3)，因此可以看出脂质体的粒径大小一致，分布均匀，符合试验要求。
(3)包载阿霉素的DCDX-脂质体制备与表征：取上述膜材料溶于氯仿，减压旋转蒸发除去氯仿，得均匀脂质膜，真空干燥24h。加入一定体积0.32M硫酸铵溶液，60℃水浴震荡2h，得脂质体混悬液。在60℃水浴中，使用高压均质机(若脂质体体积少于10ml则改用微型挤出器)依次将脂质体挤压过400、200、100和50nm核孔膜，得空白脂质体。采用硫酸铵梯度法包载模型药物阿霉素。将上述空白脂质体用生理盐水洗脱通过Sephadex G-50凝胶柱更换外水相。按照药物和脂质体1：10的重量比例加入阿霉素生理盐水溶液，60℃水浴20min。以生理盐水洗脱通过Sephadex G-50凝胶柱，除去游离药物，得阿霉素脂质体。DCDX-LP/DOX的粒径为113.3±1.4nm(n＝3)，多分散系数(Polydispersity index，PDI)为0.223±0.020(n＝3)，因此可以看出脂质体的粒径大小一致，分布均匀，符合试验要求。
实施例2维拉帕米对DCDX-脂质体递药系统脑靶向的影响
(1)活体/离体近红外考察脑靶向效果：为了检测P-gp与DCDX-脂质体在脑内蓄积的关系，随机将ICR小鼠分为3组：对照组、DCDX-脂质体组、DCDX-脂质体+维拉帕米组。具体操作：将三组ICR小鼠分别尾静脉注射100别L DCDX-脂质体/3D、DCDX-脂质体/3D和生理盐水，对其中一组注射脂质体的小鼠腹腔注射维拉帕米(15mg/kg)，分别在12h、24h和48h利用活体成像仪进行在体荧光检测。检测完毕后，用水合氯醛麻醉，生理盐水心脏灌流，取出脑组织，用活体成像仪检测脑组织在12h、24h和48h的荧光强度，结果如图2所示。
免疫荧光染色考察脑组织分布：将上述脑组织制成冰冻切片。配制2制织/ml DAPI溶液孵育切片15min，PBS轻轻冲洗干净后，使用Leica TCS SP5共聚焦系统聚焦显微镜(Leica，Wetzlar，德国)采集图像，结果见图3所示蓝色代表细胞核，红色代表脂质体；刻度尺＝100μm。结果表明：通过维拉帕米抑制P-gp功能，能够促进DCDX-脂质体在正常动物脑内蓄积量的增加。
实施例3维拉帕米对DCDX-脂质体递药系统抗脑胶质瘤效果
(1)原位脑胶质瘤模型鼠构建：取对数生长期的U87细胞，消化细胞并计数，用适量的PBS缓冲液悬浮，每只裸鼠接种8×105个细胞。实验前将裸鼠用8％水合氯醛麻醉后，用脑立体定位仪固定，将悬浮细胞接种于纹状体部位(即前囟向前0.6mm，向右1.8mm，纵深3mm)，定期观察手术后裸鼠的状态。
(2)抗原位脑胶质瘤药效试验：将荷原位脑胶质瘤模型鼠随机分成4组(n＝8)，分别在第6、9、12和15天注射100别在DCDX-脂质体/阿霉素、生理盐水、维拉帕米、100米、DCDX-脂质体/阿霉素+维拉帕米，单次维拉帕米的注射剂量为15mg/kg，记录模型鼠的生存时间。图4结果显示，对照组、维拉帕米组、DCDX-脂质体/阿霉素组、维拉帕米+DCDX-脂质体/阿霉素组的荷瘤裸鼠的中位生存期分别为29、28.5、34和38.5天。与单纯注射DCDX-脂质体/阿霉素组相比，维拉帕米+DCDX-脂质体/阿霉素组的荷瘤裸鼠中位生存时间延长期(9.5天)是单纯注射DCDX-脂质体/阿霉素组(5天)的1.9倍。P-gp抑制剂与脑靶向递药系统组合可显著提高抗脑肿瘤疗效。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
序列表
<110> 复旦大学
<120> P-糖蛋白抑制剂在DCDX修饰的递药系统中的应用
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Glu Arg Glu Ile Arg Thr Gly Arg Ala Glu Arg Trp Ser Glu Lys Phe
1 5 10 15

Claims (10)

1.一种P-糖蛋白抑制剂在DCDX修饰的脂质体递药系统中的应用，所述DCDX的氨基酸序列如SEQ NO：1所示。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述P-糖蛋白抑制剂包括维拉帕米、地尔硫卓、苯甲酰亚胺衍生物、LY335979或R101933中一种或任意组合。
3.一种构建权利要求1所述的DCDX修饰的脂质体递药系统的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、膜材料制备与表征；
S2、包载3D的DCDX-脂质体制备与表征；
S3、包载抗肿瘤药物的DCDX-脂质体制备与表征。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述S1包括：
S11：制备DCDX-PEG-DSPE；
S12：制备DCDX修饰的PEG脂质体膜材料。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述S2包括：
S21：制备脂质膜；
S22：将S21得到的脂质膜水化后水浴震荡得到脂质体混悬液；
S23：将脂质体混悬液挤压过核孔膜后过葡萄糖凝胶柱分离出未包封的染料，即得到包载3D的DCDX-脂质体。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述S3包括：
S31：制备脂质膜；
S32：将S21得到的脂质膜加入铵盐溶液后水浴震荡得到脂质体混悬液；
S33：制备抗肿瘤药物的DCDX-脂质体。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述抗肿瘤药物包括蒽环类药物和紫杉烷类药物。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述蒽环类药物包括阿霉素和表阿霉素。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述紫杉烷类药物包括紫杉醇、多西紫杉醇和卡巴他赛。
10.一种P-糖蛋白抑制剂在制备DCDX修饰的抗肿瘤药物中的应用。
CN201910237942.4A 2019-03-27 2019-03-27 P-糖蛋白抑制剂在cdx修饰的递药系统中的应用 Active CN109821021B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910237942.4A CN109821021B (zh) 2019-03-27 2019-03-27 P-糖蛋白抑制剂在cdx修饰的递药系统中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910237942.4A CN109821021B (zh) 2019-03-27 2019-03-27 P-糖蛋白抑制剂在cdx修饰的递药系统中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109821021A true CN109821021A (zh) 2019-05-31
CN109821021B CN109821021B (zh) 2020-12-25

Family

ID=66872568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910237942.4A Active CN109821021B (zh) 2019-03-27 2019-03-27 P-糖蛋白抑制剂在cdx修饰的递药系统中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109821021B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111840255A (zh) * 2020-07-31 2020-10-30 北京丰帆生物医药科技有限公司 一种维拉帕米温敏缓释制剂及其制备方法和应用
CN113243338A (zh) * 2021-05-14 2021-08-13 福州大学 一种小鼠缺血性卒中模型的构建与评估方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1183011A1 (en) * 1999-05-14 2002-03-06 Esperion Mergerco, Inc. Method of treating angina and/or anginal equivalents, and pharmaceutical compositions and kit related thereto
US20110288238A1 (en) * 1998-01-05 2011-11-24 University Of Massachusetts Enhanced transport using membrane disruptive agents
CN103012562A (zh) * 2011-09-24 2013-04-03 复旦大学 一种双重靶向的d构型多肽及其递药系统
CN103446053A (zh) * 2012-05-28 2013-12-18 复旦大学 一种用于多药耐药性肿瘤的靶向脂质体递药系统
CN104558117A (zh) * 2013-10-25 2015-04-29 复旦大学 一种乙酰胆碱受体介导靶向的d构型多肽及其应用
CN106333926A (zh) * 2015-07-10 2017-01-18 复旦大学 一种稳定性多肽介导跨屏障膜的脑部肿瘤多重靶向递药系统

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110288238A1 (en) * 1998-01-05 2011-11-24 University Of Massachusetts Enhanced transport using membrane disruptive agents
EP1183011A1 (en) * 1999-05-14 2002-03-06 Esperion Mergerco, Inc. Method of treating angina and/or anginal equivalents, and pharmaceutical compositions and kit related thereto
CN103012562A (zh) * 2011-09-24 2013-04-03 复旦大学 一种双重靶向的d构型多肽及其递药系统
CN103446053A (zh) * 2012-05-28 2013-12-18 复旦大学 一种用于多药耐药性肿瘤的靶向脂质体递药系统
CN104558117A (zh) * 2013-10-25 2015-04-29 复旦大学 一种乙酰胆碱受体介导靶向的d构型多肽及其应用
CN106333926A (zh) * 2015-07-10 2017-01-18 复旦大学 一种稳定性多肽介导跨屏障膜的脑部肿瘤多重靶向递药系统

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHANGYOU ZHAN ET AL: "Micelle-Based Brain-Targeted Drug Delivery Enabled by a NicotineAcetylcholine Receptor Ligand", 《ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITON》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111840255A (zh) * 2020-07-31 2020-10-30 北京丰帆生物医药科技有限公司 一种维拉帕米温敏缓释制剂及其制备方法和应用
CN111840255B (zh) * 2020-07-31 2022-03-01 北京丰帆生物医药科技有限公司 一种维拉帕米温敏缓释制剂及其制备方法和应用
CN113243338A (zh) * 2021-05-14 2021-08-13 福州大学 一种小鼠缺血性卒中模型的构建与评估方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN109821021B (zh) 2020-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Li et al. Histology and antitumor activity study of PTX-loaded micelle, a fluorescent drug delivery system prepared by PEG-TPP
Belhadj et al. Multifunctional targeted liposomal drug delivery for efficient glioblastoma treatment
Huang et al. Photodynamic priming mitigates chemotherapeutic selection pressures and improves drug delivery
US11260032B2 (en) Method for preparing biofilm-coated drug nanocrystal and application thereof
Yu et al. Mitochondrial targeting topotecan-loaded liposomes for treating drug-resistant breast cancer and inhibiting invasive metastases of melanoma
Ray et al. PEG-b-poly (carbonate)-derived nanocarrier platform with pH-responsive properties for pancreatic cancer combination therapy
Seo et al. Self-assembled 20-nm 64Cu-micelles enhance accumulation in rat glioblastoma
US20170189343A1 (en) Drug carrier for tumor-specific targeted drug delivery and use thereof
Wang et al. Glioma and microenvironment dual targeted nanocarrier for improved antiglioblastoma efficacy
CN105534896B (zh) 一种多肽和化疗药物联合的载药胶束及其制备方法和应用
KR20180120220A (ko) 난소암을 특이적으로 표적하는 생분해성 양친성 폴리머, 이로부터 제조된 폴리머 배시클 및 용도
CN102697795B (zh) 一种抗肿瘤联合用药物
CN107157950B (zh) 一种白蛋白纳米粒及其制备方法和用途
Li et al. Enhanced tumor delivery and antitumor response of doxorubicin-loaded albumin nanoparticles formulated based on a Schiff base
Liu et al. Inhibition of growth and metastasis of breast cancer by targeted delivery of 17-hydroxy-jolkinolide B via hyaluronic acid-coated liposomes
Wang et al. Matrix metalloproteinase 2/9-triggered-release micelles for inhaled drug delivery to treat lung cancer: preparation and in vitro/in vivo studies
Zhai et al. A dual pH-responsive DOX-encapsulated liposome combined with glucose administration enhanced therapeutic efficacy of chemotherapy for cancer
US11622990B2 (en) VAP polypeptide and use thereof in preparation of drug for targeted diagnosis and treatment of tumor
Wu et al. Combined Therapeutic Effects of 131I-Labeled and 5Fu-Loaded Multifunctional Nanoparticles in Colorectal Cancer
CN109821021A (zh) P-糖蛋白抑制剂在dcdx修饰的递药系统中的应用
Wu et al. Multifunctional Protein Hybrid Nanoplatform for Synergetic Photodynamic‐Chemotherapy of Malignant Carcinoma by Homologous Targeting Combined with Oxygen Transport
Wang et al. AY 1 receptor ligand synergized with a P-glycoprotein inhibitor improves the therapeutic efficacy of multidrug resistant breast cancer
Huang et al. Co-delivery of TRAIL and paclitaxel by fibronectin-targeting liposomal nanodisk for effective lung melanoma metastasis treatment
Wu et al. Combined biomimetic MOF-RVG15 nanoformulation efficient over BBB for effective anti-glioblastoma in mice model
CN110898231A (zh) 一种功能化拉洛他赛脂质体及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant