JPWO2013081091A1 - 非特異的腎集積が低減された放射性標識ポリペプチド作製用薬剤 - Google Patents
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Abstract
【化1】
ここで、R1は水素原子、メチル基、またはカルボキシメチル基であり、R2はCH2-CH2-NH-CH2-COOH、CH2-CH2-N(CH2-COOH)2、 CH2-CH2-NH2、 CH2-CH2-NHR3、カルボキシメチル基、またはCH2-CH2-NR3R4であって、R3およびR4はそれぞれ異なっていてもよいアルキル基であり、X、Y、およびZはいずれもそれぞれ異なっていてもよいアミノ酸であり、Fはポリペプチドと結合することができる官能基である。本発明に係る化合物は、簡便な操作で製造でき、かつ標的部位への高い集積性を有し非特異的腎集積が低減された放射性標識薬剤を与える。
Description
(1)下式(I)で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩、
X、Y、およびZはいずれもそれぞれ異なっていてもよいアミノ酸であり、
Fはポリペプチドと結合することができる官能基である。
(2)ポリペプチドと結合することができる官能基Fがカルボン酸およびその活性エステル、マレイミド基、ブロモアセチル基、ヨードアセチル基、イソチオシアナート基、並びにアミノ基からなる群から選ばれるいずれか1の官能基である、前記(1)の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
(3)X、Y、およびZがそれぞれグリシン、L-フェニルアラニン、およびリジンである前記(1)または(2)の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
(4)ポリペプチドと結合することができる官能基Fがマレイミド基である前記(1)から(3)のいずれかの化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
(5)下式(II)で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
(7)標的分子に結合するポリペプチドが、抗体のFab断片またはFv断片である前記(6)の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
(8)前記(1)から(5)のいずれかの化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む放射性標識ポリペプチド作製用薬剤。
(9)標的分子に結合するポリペプチドを結合させた前記(1)から(5)のいずれかの化合物またはその薬理学的に許容される塩と、金属放射性同位体とから形成される錯体構造を有する錯体を含む放射性標識薬剤。
(10)金属放射性同位体がテクネチウム-99m、レニウム-186、レニウム-188、インジウム-111、イットリウム-90、およびルテチウム-177から選択されるいずれか1の金属放射性同位体である前記(9)の放射性標識薬剤。
(11)標的分子に結合するポリペプチドが、抗体のFab断片またはFv断片である前記(9)または(10)の放射性標識薬剤。
(12)抗体のFab断片を結合させた下式(II)で示される化合物とテクネチウム-99mとから形成される錯体構造を有する錯体を含む放射性標識薬剤。
(14)金属放射性同位体がテクネチウム-99m、レニウム-186、レニウム-188、インジウム-111、イットリウム-90、およびルテチウム-177から選択されるいずれか1の金属放射性同位体である前記(13)の診断用医薬組成物。
(15)標的分子に結合するポリペプチドを結合させた前記(1)から(5)のいずれかの化合物またはその薬理学的に許容される塩と金属放射性同位体とから形成される錯体構造を有する錯体を有効成分として含む治療用医薬組成物。
(16)金属放射性同位体がテクネチウム-99m、レニウム-186、レニウム-188、インジウム-111、イットリウム-90、およびルテチウム-177から選択されるいずれか1の金属放射性同位体である前記(15)の治療用医薬組成物。
(17)前記(1)から(5)のいずれかの化合物またはその薬理学的に許容される塩の、放射性標識ポリペプチドの製造における使用。
X、Y、およびZはいずれもそれぞれ異なっていてもよいアミノ酸であり、
Fはポリペプチドと結合することができる官能基である。
イソニコチン酸メチル(1)(Methyl isonicotinate (1)、9.93 g, 72.4 mmol)をメタノール(MeOH、100 mL)に溶解し、触媒量の硫酸(0.33 mL)を加えた。加熱還流下、過硫酸アンモニウム(30 g, 131.5 mol)の飽和水溶液(55 mL)を滴下し、混合物を還流温度で30分間撹拌した。冷却後、炭酸ナトリウムを加えpHを7付近に調節し、反応物をろ過し、ろ液のMeOHを減圧留去して得た水層を酢酸エチル(AcOEt、150 mL×5)で抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をAcOEt:n- ヘキサン(Hex)=1:1の溶液を移動相とするシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、黄色結晶を得た。得られた結晶をAcOEt(20 mL) に溶解し、Hex(40mL)を加えることで析出した結晶を、ろ取して、4.80 g(収率39.7 %)のメチル 2-ヒドロキシメチルイソニコチネート(2)(methyl 2-hydroxymethylisonicotinate (2))を白色針状結晶として得た。1H-NMR (CDCl3):δ8.69- 8.71 [1H, d, pyridine], δ7.81 [1H, s, pyridine],δ7.74- 7.75 [1H, d, pyridine], δ4.82[2H, s, CH2OH], δ3.95 [3H,s, COOCH3]. FAB-MS計算値:C8H9NO3[M+H]+:m/z 168, 測定値168.
化合物2(4.04 g,24.0 mmol)を乾燥トルエン(80 mL)に溶解し、氷冷下、塩化チオニル(20.8 mL, 288 mmol)を滴下した。室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧留去することで、5.19 g(収率97.4 %)のメチル 2-クロロシメチルイソニコチネート(3)(methyl 2-chloromethylisonicotinate (3))を白色結晶として得た。1H-NMR(CDCl3) : δ8.79- 8.81 [1H, d, pyridine], δ8.26 [1H, s, pyridine], δ8.04-8.05[1H, d, pyridine], δ4.96 [2H, s, CH2OH], δ4.02 [3H, s, COOCH3].
H-Gly-OtertBu・HCl(0.59 g, 3.51 mmol) と炭酸カリウム(1.13 g, 8.19 mmol)を乾燥アセトニトリル(MeCN、5 mL)に懸濁し、氷冷下、乾燥MeCN(5 mL)に溶解した化合物3(0.26 g, 1.17 mmol)を滴下した。室温で一晩撹拌後、反応溶液をろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣をAcOEt(10 mL)に溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液(10 mL×3)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をAcOEt:Hex=1:2の溶液を移動相とするシリカゲルクロマトグラフィにより精製することで、323.4 mg(収率87.7 %)の化合物4を黄色油状物質として得た。1H-NMR(CDCl3) : δ8.71- 8.70 [1H, d, pyridine], δ8.08 [1H, s, pyridine], δ7.70-7.69[1H, d, pyridine], δ4.01 [2H, s, pyr-CH2], δ3.95 [3H, s, COOCH3], δ3.38 [2H, s, NHCH2CO], δ1.47 [9H, s, tBu].
化合物4(287.4 mg, 1.03 mmol)を乾燥ジクロロメタン(CH2Cl2、3 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.171 mL, 1.23 mmol)を加えた。氷冷下、乾燥CH2Cl2(2 mL)に溶解した二炭酸-tert-ジブチル(268 mg, 1.23 mmol)を滴下した。室温で4時間撹拌後、反応液を5% クエン酸水溶液(5 mL×3)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をAcOEt:Hex=1:5の溶液を移動相とするシリカゲルクロマトグラフィにより精製することで、246.1 mg(収率62.8 %)の化合物5を無色透明油状物質として得た。1H-NMR(CDCl3) : δ8.68- 8.67 [1H, d, pyridine], δ7.87 [1H, s, pyridine], δ7.73-7.72[1H, d, pyridine], δ4.61 [2H, s, pyr-CH2], δ3.95 [3H, s, COOCH3], δ3.86 [2H, s, NHCH2CO], δ1.43 [18H, s, tBu, Boc].
化合物5(246.1 mg, 0.65 mmol)をMeOH(1 mL)に溶解し、氷冷下、2N 水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液(1 mL)を加えた。室温で3時間撹拌後、1N 塩酸(HCl)水溶液を加えてpH 7付近に調節し、MeOHを減圧留去した。得られた水溶液をクロロホルム(CHCl3、3 mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、112.0 mg(収率47.3 %)の化合物6を白色結晶として得た。1H-NMR(CDCl3) : δ8.67- 8.65 [1H, d, pyridine], δ7.94 [1H, s, pyridine], δ7.89-7.88[1H, d, pyridine], δ4.78 [2H, s, pyr-CH2], , δ4.12 [2H, s, NCH2], δ1.42 [18H, s, tBu, Boc].
Cl-Trt(2-Cl)Resin(124.8 mg, 0.196 mmol)、Fmoc-Lys(Z)-OH(98.5 mg, 0.196 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(139.3 μL, 0.78 mmol)をCH2Cl2中、室温で90分間撹拌した。次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(139.3 μL, 0.78 mmol)とMeOH(0.38 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。樹脂をジメチルホルムアミド(DMF、5 mL×3)、CH2Cl2(5 mL×3)、イソプロパノール(5 mL×3)、ジエチルエーテル(Et2O、5 mL×3)で洗浄し、減圧乾燥した。次いで、20% ピペリジン/DMF(v/v)(3 mL)を加え、20分間室温で撹拌した。樹脂をDMF(5 mL×8)で洗浄した後、樹脂の一部を採取してカイザーテスト(Kaiser test)を行い、Nα-Fmoc基の脱保護を確認した。
PG(Boc)-OtBu-Phe-Gly-Trt(2-Cl)Resin(0.196 mmol)に、酢酸(AcOH):2,2,2-トリフロロエタノール:CH2Cl2=3:1:6 (v/v/v)(5 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液をろ過した後ろ液を減圧留去した。残渣をトルエン(5 mL×3)で共沸し、得られた薄黄色油状物質をEtOH(0.2 mL)に溶解し、Et2O(10 mL)を加えることにより析出した白色結晶をろ取して92.8 mg(収率56.9 %)のPG(Boc)-OtBu-Gly-Phe-Lys(Z)-OHを白色結晶として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず、そのまま次の反応に用いた。なお、PGは2-((カルボキシアミノ)メチル)イソニコチン酸(2-((carboxyamino)methyl)isonicotinic acid)の略称である。
化合物8(50 mg, 0.060 mmol)をMeOH:H2O:AcOH=9:0.5:0.5 (v/v/v)の溶液(4 mL)に溶解し、10% Pd/C(5.0 mg, 0.0047 mmol)を懸濁させ、H2雰囲気下、室温で8時間撹拌した。反応溶液を少量のセライト(celiteを用いて吸引ろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣にEt2O(5 mL)を加え、析出した結晶をろ取することで、34.6 mg(収率82. 6%)の PG(Boc)-OtBu-Gly-Phe-Lys-OHを灰色結晶として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず、そのまま次の反応に用いた。
PG(Boc)-OtBu-Gly-Phe-Lys-OH(34.6 mg, 0.050 mmol)を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2 mL)に溶解し、氷冷下、N-(メトキシカルボニル)マレイミド(8.5 mg, 0.055 mmol)を加えた。氷冷下、40分間撹拌した後、室温で50分間撹拌した。再び氷冷し、濃硫酸を加えpH 3付近に調節し、酢酸エチル(3 mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、16.5 mg(収率42.4 %)のPG(Boc)-OtBu-Gly-Phe-Lys(mal)-OHを白色結晶として得た。1H-NMR(DMSO) : δ8.98- 8.97 [1H, d, NH], δ8.63[1H, s, NH], δ8.30-8.28 [1H, m, NH], δ.16-8.14 [1H, d, pyridine], δ7.68-7.65 [2H, m, pyridine], δ7.23-7.16 [5H, m, aromatic], δ6.99 [2H, s, COCHCHCO],δ4.58-4.51 [3H, m, NHCHCH2C6H5,pyr-CH2], δ4.13-4.12 [2H, m,NHCHCOOH], δ4.00-3.76 [4H, m, NHCH2, NCH2], δ3.16 [2H, s, CH2-mal],δ2.77-2.63 [2H, q, CHCH2-C6H5],δ1.72-1.62 [2H, m, CHCH2CH2],δ1.48-1.47 [2H, m, CH2 CH2NH],δ1.39-1.37 [18H, m, tBu,Boc], δ1.27-1.23[2H, m, CHCH2CH2].
PG(Boc)-OtBu-Gly-Phe-Lys(mal)-OH(16.5 mg, 0.021 mmol) をEtOAc(0.5 mL)に溶解し、4N HCl/EtOAc(1.5 mL)を加えた。室温で2時間撹拌後、析出した結晶をろ取し、分取用逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)で精製することで、8.6 mg(収率62.3 %)のPGGFMLの塩酸塩を白色結晶として得た。1H-NMR(DMSO) : δ9.02 [1H, d, NH], δ8.69[1H, s, NH], δ8.25-8.24 [1H, d, NH], δ8.20-8.18 [1H, d, pyridine], δ7.84 [1H, s, pyridine], δ7.69-7.68 [1H, d, pyridine], δ7.24-7.17 [5H, m, aromatic], δ6.99 [2H, s, COCHCHCO],δ4.56 [1H, m, NHCHCH2C6H5],δ4.11 [4H, s, NHCH2COOH,pyr-CH2], δ3.91-3.79 [2H, dq, NHCH2,],δ3.05-3.00 [1H, m, NHCHCOOH], δ2.80-2.74[2H, m, CH2-mal], δ2.33 [2H,m, CHCH2-C6H5],δ1.75-1.72 [2H, m, CHCH2CH2],δ1.48-1.46 [2H, m, CH2 CH2NH],δ1.28-1.24 [2H, m, CHCH2CH2].ESI-MS計算値:C30H34N6O9[M-H]-:m/z 621, 測定621.
PGGFML-IT-Fabを99mTcにより標識化した。標識化は、PGGFML-IT-Fabを[99mTc(CO)3(OH2)3]+と錯形成反応させることにより実施した。また、対照化合物としてPGのカルボン酸をFabのリジン由来のアミノ基に結合して作製したPG-Fabを同様に99mTcにより標識化して使用した。
99mTc-PGGFML-IT-Fab溶液を0.1 Mリン酸緩衝液(pH 7.0)で0.5 mg/mlの濃度に調製し、その溶液20 μLをマウス血漿230 μLに加えた。37 ℃でインキュベーションし、1、3、6時間後に試料の一部を、逆相薄層クロマトグラフィー(RP-TLC)およびSE-HPLCにより分析し、Fabから遊離した放射活性の割合を算出した。
99mTc-PGGFML-IT-Fabをマウス尾静脈より投与し、それぞれの組織の放射活性の経時変化を測定した。対照化合物として99mTc-PG-Fabおよび[125I]HML-IT-Fabを使用して同様に各組織の放射活性の経時変化を測定した。[125I]HML-IT-Fabは、[125I]-ヨードヒプリル N-マレオイル-L-リジン([125I]HML)にITを介してFab断片を結合させた化合物であり、非特許文献1に記載の方法で作製した。試験した放射性標識化合物の構造を図1に示す。
Claims (17)
- 下式(I)で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩、
X、Y、およびZはいずれもそれぞれ異なっていてもよいアミノ酸であり、
Fはポリペプチドと結合することができる官能基である。 - ポリペプチドと結合することができる官能基Fがカルボン酸およびその活性エステル、マレイミド基、ブロモアセチル基、ヨードアセチル基、イソチオシアナート基、並びにアミノ基からなる群から選ばれるいずれか1の官能基である化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- X、Y、およびZがそれぞれグリシン、L-フェニルアラニン、およびリジンである請求項1または請求項2に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- ポリペプチドと結合することができる官能基Fがマレイミド基である請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- 下式(II)で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩に、標的分子に結合するポリペプチドを結合させてなる化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- 標的分子に結合するポリペプチドが、抗体のFab断片である請求項6に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1から請求項5のいずれかの化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む放射性標識ポリペプチド作製用薬剤。
- 標的分子に結合するポリペプチドを結合させた請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と金属放射性同位体とから形成される錯体構造を有する錯体を含む放射性標識薬剤。
- 金属放射性同位体がテクネチウム-99m、レニウム-186、レニウム-188、インジウム-111、イットリウム-90、およびルテチウム-177から選択されるいずれか1の金属放射性同位体である請求項9に記載の放射性標識薬剤。
- 標的分子に結合するポリペプチドが、抗体のFab断片である請求項9または請求項10に記載の放射性標識薬剤。
- 抗体のFab断片を結合させた下式(II)で示される化合物とテクネチウム-99mとから形成される錯体構造を有する錯体を含む放射性標識薬剤。
- 標的分子に結合するポリペプチドを結合させた請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と金属放射性同位体とから形成される錯体構造を有する錯体を有効成分として含む診断用医薬組成物。
- 金属放射性同位体がテクネチウム-99m、レニウム-186、レニウム-188、インジウム-111、イットリウム-90、およびルテチウム-177から選択されるいずれか1の金属放射性同位体である請求項13に記載の診断用医薬組成物。
- 標的分子に結合するポリペプチドを結合させた請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と金属放射性同位体とから形成される錯体構造を有する錯体を有効成分として含む治療用医薬組成物。
- 金属放射性同位体がテクネチウム-99m、レニウム-186、レニウム-188、インジウム-111、イットリウム-90、およびルテチウム-177から選択されるいずれか1の金属放射性同位体である請求項15に記載の治療用医薬組成物。
- 請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の、放射性標識ポリペプチドの製造における使用。
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