KR100892009B1 - 개질된 킬레이터 콘쥬게이트 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 방사성금속과 금속 착물을 형성하는데 적적한 화학식(II)와 생물학적 목적 분자의 개질된 킬레이터 콘쥬게이트에 관한 것이다. 특히 방사성금속 99mTc를 갖는 방사성금속 착물이 방사성 약제으로서 유용하다.
화상진찰, 킬레이터 콘쥬게이트
Description
본 발명은 방사성 금속을 갖는 금속 착물을 형성하기에 적절한 생물학적 표적화 분자와의 개질된 킬레이터 콘쥬게이트에 관한 것이다. 방사성 금속 복합체는 특히 99mTc와 함께 방사성약제로 유용하다.
디아민디옥심은 방사성 금속 99mTc를 갖는 하기 구조의 복합체를 형성하는 것으로 나타내는 공지된 종류의 킬레이트제이다:
Q=-(CH2)3-인 경우, 프로필렌아민 옥심 또는 PnAO;
Q=-(CH2)4-인 경우, 부틸렌아민 옥심 또는 BnAO;
Q=-(CH2)5-인 경우, 펜틸렌아민 옥심 또는 PentAO
리간드 PentAO는 수명이 긴 방사성금속 99Tc을 갖는 금속 착물이 Tc(V) 디옥소 코어(TcO2
+)를 이용하여 중성이라는 것을 나타낸 에스. 주리슨(S. Jurisson) 등 의 문헌[Inorg. Chem., 26, 3576-82(1987)]에 의해 처음으로 개시되었다. 제이-엠 로(J-M Lo) 등의 문헌[Appl. Rad. Inst, 44, 1139-46(1993)]은 PentAO의 합성 및 99mTc와의 착물을 개시한다.
US 5688487는 저산소증 화상 진찰을 위해 니트로이미다졸 생물학적 표적화 분자와의 C2-5알킬렌 브릿지를 갖는 디아민디옥심의 킬레이트-콘쥬게이트를 개시한다. C1(옥심 메틸) 위치에서 니트로이미다졸의 콘쥬게이션이 개시되어 있다.
WO 95/04552는 BnAO 및 PentAO의 니트로이미다졸 콘쥬게이트를 개시한다. 실시예는 C1(옥심 메틸) 위치에서 콘쥬게이션을 나타낸다.
WO 95/19187은 방사성약제 용도의 펩티드 카르복실 말단에 부착된 폴리덴테이트 킬레이트제와 선형 또는 환형 3-50 mer 합성 펩티드의 콘쥬게이트를 개시한다. 디아민디옥심, 예를 들어, PnAO, BnAO, PentAO은 적절한 킬레이트제로서 개시한다.
WO 99/60018은 혈전(thrombus) 화상진찰을 위한 펩티드를 갖는 디아민디옥심 리간드의 디아민디옥심 킬레이트 콘쥬게이트를 개시한다. 이러한 바람직한 킬레이터는 Q=-(CH2)2NR(CH2)2-를 갖는 디아민옥심이라고 한다.
그러나, 하기 화학식 I의 WO 99/60018의 디아민디옥심-펩티드 킬레이터 콘쥬게이트는 심각한 단점을 갖고 있다.
(여기서, T=N이고, Y=-CH2CH2NH-[펩티드])
따라서, 99mTc와의 킬레이트화에서 상기 아자-디아민디옥심은 크로마토그래피에 의해 검측되고 분리될 수 있는 수개의 테크네튬 종류를 형성한다. 상온에서, 초기 방사성 표지된 종류(중간체)는 시간이 경과함에 따라(2-3 시간) 안정한 생성물로 전환된다. 상기 중간체-생성물 전환은 더높은 pH(>pH8)의 이용 및 가열에 의해 촉진될 수 있다. 상기 조건은 병원 방사성의약분야에서 이상적이지 않고, 따라서, 더 적은 수의 중간체 및(또는) 더 빠른 중간체-생성물 전환율을 갖는 킬레이터가 요망된다. 명백히, 목적하는 99mTc 종의 방사화학적 순도를 얻기 위해 가열 및 상대적으로 높은 pH를 요구할 수 있는데, 이러한 가열은 부착된 생물학적 표적화 분자 또는 펩티드를 분해시킬 수 있기 때문에 바람직하지 않다. 화학식 I의 아자디아민디옥심 킬레이터가 갖는 추가적인 문제점은 브릿지헤드 위치의 3급 아민 질소가 상대적으로 염기성이라는 점이다. 수용액 중의 대응되는 99mTc 착물의 형성시 3급 아민은 부분이상으로 양성자화되고, 그 결과 콘쥬게이트가 하전된다는 것을 의미하다. 이 하전은 방사성표지된 콘쥬게이트가 세포막을 통과하는 것을 더 어렵게 하기때문에 방사성표지된 생물학적 표적화 잔기의 적용이 제한될 수 있다.
본 발명은 선행 기술의 문제점들을 극복한 대안적인 킬레이터 시스템(T=C인 경우에는 화학식 I)을 제공하고, 중성에 가까운 pH에서 수성 조건하에서 실온에서 우수한 RCP를 제공하도록 방사성 표지될 수 있는 콘쥬게이트를 제공한다. 방사성금속 착물은 우수한 안정성을 갖는다. 선행 기술 N2S2 및 N3S 티올-함유 이관능성 킬레이터는 티올이 공기민감성이므로 공기중에서 중성 내지 염기성 조건하의 대응되는 디술파이드로 빠르게 산화되는 단점을 갖는다. 따라서, 사용 전 불활성 대기중에서 또는 보호 매트릭스 중에서 보관되어야만 한다. 별법으로, 이들은 보호된 종류, 예를 들어, 티오아세테이트 또는 테트라히드로피라닐 헤미티오케탈으로서 사용될 수 있으나, 이들은 산 또는 염기 및 가열을 이용하여 사용전 보호기를 제거하는 것이 요구된다. 이러한 모든 점들이 본 발명의 킬레이터에 비해 상기 킬레이터의 편리성이 감소된다. 따라서, 본 발명의 킬레이터는 광범위한 생물학적 표적화 잔기의 콘쥬게이션 및 방사성표지를 위해 유용하다.
[본 발명의 상세한 설명]
본 발명의 제1 면은 생물학적 표적화 잔기와 디아민디옥심 리간드의 킬레이터 콘쥬게이트를 제공한다. "킬레이터 콘쥬게이트"라는 용어는 금속 킬레이트제가 생물학적 표적화 잔기와 콘쥬게이트된 화합물을 의미한다. 킬레이트 콘쥬게이트는 하기 화학식 II이다:
상기식에서,
각 R1, R2 및 R3는 독립적으로 R기이고;
Y는 -(A)n-X-Z이고;
X는 -NR4-, -CO2-, -N(C=S)-, -N(C=O)-, -S- 또는 -O-이고;
Z는 생물학적 표적화 잔기이고;
R4는 독립적으로 R기이고;
-(A)n-은 각 A가 독립적으로 -CR2-, -CR=CR-, -C≡C-, -NRCO-, -CONR-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CR2OCR2-, CR2SCR2-, -CR2NRCR2-, C4-8시클로헤테로알킬렌기, C4-8시클로알킬렌기, C5-12아릴렌기, C3-12헤테로아릴렌기 또는 폴리알킬렌글리콜, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산 부분인 결합기이고;
n은 0 내지 10의 정수값이고;
각 R기는 독립적으로 H 또는 C1-10알킬, C3-10알킬아릴, C2-10알콕시알킬, C1-10히 드록시알킬, C1-10플루오로알킬이거나 또는 2이상의 R기가 부착된 원소와 함께 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 포화 또는 불포화 고리를 형성한다.
"생물학적 표적화 잔기"라는 용어는 선형 펩티드 또는 환형 펩티드 또는 그의 조합일 수 있는 3 내지 100 mer 펩티드 또는 펩티드 동족체; 모노클로날 항체 또는 그의 단편; 또는 효소 기질 또는 억제제; 합성 수용체-결합 화합물; 올리고뉴클레오티드 또는 올리고-DNA 또는 올리고-RNA 단편을 의미한다. 생물학적 표적화 잔기는 합성 또는 천연 기원일 수 있지만, 바람직하게는 합성이다. 바람직한 생물학적 표적화 잔기는 3 내지 20 당량 (mer) 펩티드이고, 이는 합성 또는 천연 기원일 수 있지만, 바람직하게는 합성이다. "환형 펩티드"라는 용어는 2개의 말단 아미노산이 펩티드 또는 디술파이드 결합 또는 합성 비-펩티드 결합, 예를 들어, 티오에테르, 포스포디에스테르, 디실록산 또는 우레탄 결합일 수 있는 공유 결합에 의해 함께 결합된 5 내지 15개의 아미노산 서열을 의미한다.
"아미노산"이라는 용어는 천연이거나 순수 합성 기원일 수 있고 광학적으로 순수한, 즉, 단일한 에난티오머이어서 키랄이거나, 에난티오머의 혼합물일 수 있는 L- 또는 D-아미노산, 아미노산 동족체 또는 아미노산 유사체를 의미한다. 바람직하게는 본 발명의 아미노산은 광학적으로 순수하다. "아미노산 유사체"라는 용어는 천연 화합물의 입체 및 전자 구조를 모방하여 고안된 것인, 등전자인 천연 아미노산의 합성 동족체를 의미한다. 이러한 등가체는 당업자에게 공지되어 있고, 데프시펩티드, 레트로-전환 펩티드, 티오아미드, 시클로알칸 또는 1,5-이중치환된 테 트라졸을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다(M.Goodman, Biopolymers, 24, 137, (1985) 참고)
본 발명에서 사용하는데 적절한 펩티드는 하기 물질들을 포함한다:
-소마토스타틴, 옥트레오티드 및 동족체,
-ST 수용체에 결합된 펩티드(여기서, ST는 이 콜리(E.Coli) 및 다른 미생물에 의해 생산되는 열-안정성 독소를 말한다);
-라미닌 단편, 예를 들어, YIGSR, PDSGR, IKVAV, LRE 및 KCQAGTFALGDPQG,
-루코사이트(leucocyte) 축적의 표적 부위를 위한 N-포르밀 펩티드,
-혈소판 인자 4(PF4) 및 그의 단편,
-RGD-함유 펩티드,
-α2-안티플라스민, 피브로넥신 또는 베타-캐신, 피브리노겐 또는 트롬보스폰딘의 펩티드 단편을 포함한다.
α2-안티플라스민, 피브로넥신, 베타-캐신, 피브리노겐 또는 트롬보스폰딘의 아미노산 서열은 하기 문헌에서 찾을 수 있다:α2-안티플라스민 전구체[M. Tone et al.,J.Biochem,102,1033,(1987)];베타-캐신[L.Hansson et al,Gene,139,193, (1994)]; 피브로넥틴[A.Gutman et al,FEBS Lett.,207,145,(1996)]; 트롬보스폰딘-1 전구체[V.Dixit et al, Proc. Natl. Acad. Sci., USA,83,5449,(1986)]; 문헌[R.F.Doolittle,Ann.Rev.Biochem.,53,195,(1984) ].
바람직하게는, 본 발명의 펩티드는
(i)α2-안티플라스민, 즉, NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-OH 또는 1종 이상의 아미노산이 변환, 첨가 또는 제거된 그의 변이체, (예를 들어, NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-Gly-OH, NH2-Asn-Gln-Glu-Ala-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-Gly-OH,NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Gly-OH); 또는
(ii) 캐신, 즉, Ac-Leu-Gly-Pro-Gly-Gln-Ser-Lys-Val-Ile-Gly의
N-말단으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 합성 펩티드는 문헌[P.Lloyd-Williams, F.Albericio and E.Girald ;Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins, CRC Press, 1997]에 개시된 바와 같은 종래의 고상 합성에 의해 얻을 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 적절한 모노클로날 항체 또는 그의 단편은 B-세포의 표면 상에 발현된 CD-20 항원에 대한 항체; 항-루코사이트 또는 항-그래뉼로사이트 항체; 항-미오신 항체 또는 카르시노엠브료닉 항원(CEA)에 대한 항체를 포함한다.
적절한 효소 기질 또는 억제제는 글루코스 및 글루코스 동족체, 예를 들어, 플루오로디옥시글루코스; 지방산 또는 엘라스타스 억제제를 포함한다.
적절한 합성 수용체-결합 화합물은 에스트라디올, 에스트로겐, 프로게스타틴, 프로게스테론 및 다른 스테로이드 호르몬; 도파민 D-1 또는 D-2 수용체를 위한 리간드 또는 도파민 전달제, 예를 들어, 트로판; 및 세로토닌 수용체를 위한 리간 드를 포함한다.
"플루오로알킬"이라는 용어는 모노플루오로알킬(예를 들어, -CH2F)로부터 퍼플루오로알킬(예를 들어, CF3)의 군을 총괄하는 것으로 1종 이상의 염소 치환체를 갖는 알킬 군을 의미한다.
본 발명의 디아민디옥심 킬레이터에서 R3는 바람직하게는 H이다. 또한, 하나 이상의 R2기는 H이고, 더 바람직하게는 모든 R2기는 H이다. 각 R1은 바람직하게는 C1-3알킬, C2-4알콕시알킬, C1-3히드록시알킬 또는 C1-3플루오로알킬이고, 가장 바람직하게는 C1-3알킬 또는 C1-3플루오로알킬이다. 가장 특히 바람직한 것은 모든 R1
이 CH3인 경우이다.
2개 이상의 R기 들이 서로 부착된 원자와 함께 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 포화 또는 불포화 고리를 형성한 화학식 II의 바람직한 킬레이터 콘쥬게이트는 3 내지 6원의, 특히, 5 또는 6원을 갖는 고리를 포함한다. 가장 바람직한 고리는 포화된 카르보시클릭 고리이다. 바람직한 카르보시클릭 고리는 동일하거나 인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 R1기가 결합되어 3 내지 6원의, 특히, 5 또는 6원의 포화 고리를 형성한 것이다.
결합기 -(A)n의 역할은 예를 들어 수용체 결합이 손상되지 않도록 생물학적 표적화 잔기의 활성 부위로부터 금속 배위상에 제공되는 상대적으로 거대한 방사성금속 착물과 간격을 두는 것이라고 생각된다. 이는 거대한 기가 활성부위로부터 그 자신으로부터 멀리 위치할 수 있는 자유를 갖게하는 유연성(예를 들어, 단순 알킬 사슬) 및(또는) 활성부위로부터 금속 착물을 멀리 배향하는 시클로알킬 또는 아릴 이격기와 같은 경직성의 조합에 의해 얻을 수 있다. 결합기의 성질은 또한 콘쥬게이트의 생성된 방사성금속 착물의 생물학적분포를 변경하도록 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 결합기중에 에테르기의 도입은 혈장 단백질 결합을 최소화시키도록 돕는다. 바람직한 결합기 -(A)n은 2 내지 10개의 원자, 가장 바람직하게는 2 내지 5개의 원자, 특히 바람직하게는 2 또는 3개의 원자를 포함하는 -(A)n 부분을 구성하는 결합 원자의 주쇄를 갖는다. 2개 원자의 최소 결합기 주쇄는 킬레이터가 생물학적 표적화 잔기로부터 현저히 분리되어 임의의 상호작용도 최소화된다는 장점을 제공한다. 추가의 장점은 X 및 Z기의 잠재적 킬레이트 고리 크기가 이들 기가 방사성금속에 대해 킬레이터의 배위와 효과적으로 경쟁할 수 없을 정도로 상당히 크다(2원자 주쇄를 위해 8개 이상)는 점이다. 이러한 방식으로 생물학적 표적화 잔기의 생물학적 표적 성질 및 디아민디옥심 킬레이터의 금속 착화 능력이 둘다 이 종류의 콘쥬게이트에서 유지된다.
비-펩티드 결합기, 예를 들어, 알킬렌 기 또는 아릴렌 기는 콘쥬게이션된 생물학적 표적화 잔기와 실질적인 수소 결합 상호작용을 나타내지 않아서 결합기는 생물학적 표적화 잔기 상을 둘러 싸지 않는다는 장점을 갖는다. 바람직한 알킬렌 이격기는 -(CH2)n-(여기서, n은 2 내지 5임)이다. 바람직한 아릴렌 이격기는 하기 화학식을 갖는다:
(여기서, a 및 b는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.)
따라서, 바람직한 Y기는 -CH2CH2-X-Z, 가장 바람직하게는 -CH2CH2
-NR4-Z-이고, Y가 -CH2CH2-NH-Z기가 특히 바람직하다. 상기 기들은 중간체 R3C(CH2
CH2NH2)3, 바람직하게는 중간체 HC(CH2CH2NH2)3로부터 유래되는 추가 장점이 있다. 즉, 상이한 사슬 길이를 갖는 트리아민은 다양한 아민과 화학적으로 구별시키는 합성 방법(예를 들어, 보호기를 통함)의 사용이 요구될 수 있기 때문에 대칭인 중간체들이 합성을 더 용이하게 한다.
X기는 킬레이트제와 생물학적 부분 Z의 콘쥬게이션을 수월하게 하는 작용기이다. 대부분의 펩티드 및 프로테인은 관능화를 위해 이용가능한 카르복실 또는 아미노 부분을 갖기 때문에 Z가 펩티드 또는 프로테인인 경우 바람직한 X기는 -NR4- 및 -CO2-이고, 이는 이들이 아미드 결합을 통해 콘쥬게이션을 수월하게 하기 때문이다. 시스테인-함유 펩티드 및 프로테인은 유리 티올기를 가질 수 있고, Z가 시스테인-함유 펩티드 또는 프로테인인 경우 바람직한 X기는 친티올성 기, 예를 들어, 말레이미드 및 아크릴아미드이고, 이는 티오에테르 결합을 통해 용이한 콘쥬게이션을 가능하게 하기 때문이다.
본 발명의 바람직한 디아민디옥심 킬레이터는 대칭이고, 즉, -CY(R3)- 부분 상의 2개의 -CR2
2R2
2NHCR1
2C(=N-OH)R
1 치환체가 동일하게 선택된다. 이는 킬레이터가 키랄 중심을 포함하지 않는 다는 장점을 갖는데 이는 이러한 키랄 중심은 부분입체이성질체 방사성 금속 복합체를 생성할 수 있고, 특정 이성질체의 정제를 요구할 수 있기 때문이다.
화학식 II의 킬레이터 콘쥬게이터는 선택적으로 산 염 형태로 사용될 수 있고, 디아민디옥심 공여체 세트 또는 Y 기 중의 1종 이상의 아민이 생체적합성 산으로 양성자화된다. 상기 염은 예를 들어 이동상에서 상기 산을 사용하는 HPLC 정제(예를 들어, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산)에 의해 또는 생체적합성 산을 킬레이터 콘쥬게이트 용액으로 첨가시킴에 의해 직접 얻을 수 있다. 염 형태는 정제(예를 들어, 침전 또는 재결정)을 보조하는데 유용할 수 있거나 수성 매질 중에 용해를 용이하게 할 수 있다(그 후에, 필요하다면 pH를 쉽게 조절할 수 있다).
본 발명의 킬레이터 콘쥬게이트는 하기 화학식 III의 이관능성 킬레이트와 생물학적 표적 부위의 반응에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서,
각 R1, R2 및 R3는 독립적으로 R기이고;
E는 -(A)n-J이고,
상기 J는 Z와의 콘쥬게이션에 적절한 작용기이고;
-(A)n-은 각 A가 독립적으로 -CR2-, -CR=CR-, -C≡C-, -NRCO-, -CONR-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CR2OCR2-, CR2SCR2-, -CR2NRCR2-, C4-8시클로헤테로알킬렌기, C4-8시클로알킬렌기, C5-12아릴렌기, C3-12헤테로아릴렌기 또는 폴리알킬렌글리콜, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산 부분인 결합기이고;
n은 0 내지 10의 정수이고;
각 R기는 독립적으로 H 또는 C1-10알킬, C3-10알킬아릴, C2-10알콕시알킬, C1-10히드록시알킬, C1-10플루오로알킬이거나 또는 2이상의 R기가 부착된 원자와 함께 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 포화 또는 불포화 고리를 형성한다.
"콘쥬게이션에 적합한 작용기"라는 용어는 Z의 대응 작용기(통상적으로 아민, 카르복시 또는 티올기)와 반응시켜 Z 에 대한 디아민디옥심 킬레이터와 화학적으로 결합되는 작용기를 의미한다. 바람직한 이러한 콘쥬게이션에 적합한 작용기는 -NR5R6, -CO2M, NCS, -NCO, -SM1, -OM1, 말레이미드 또는 아크릴아미드이고, R5 및 R6는 독립적으로 R기 또는 PG이고; M은 H, 양이온, PG 또는 활성 에스테르이고; M1은 H 또는 PG이고; PG는 보호기이다. 양이온은 적절하게 양전하를 띄는 반대이온, 예를 들어, 금속 이온, 암모늄(NH4 +) 또는 4차 암모늄 또는 포스포늄 이온이다. 바람직하게는 양이온이 생체적합성 양이온이다. "생체적합성 양이온", "활성 에스테르" 및 "보호기"라는 용어는 하기 정의한다. 작용기가 -NR5R6인 경우, R5 및 R6 중의 하나 이상, 바람직하게는 둘다가 H이다.
"보호기"라는 용어는 원하지 않는 화학 반응을 억제 또는 금지하는 기를 의미하지만, 충분히 반응성이 있어서 분자의 나머지 부분을 변경하지 않는 충분히 온화한 조건하에서 문제의 작용기로부터 분리될 수 있도록 고안된 기를 의미한다. 탈보호화 후, 문제의 기는 화학식 III의 이관능성 킬레이트와 생물학적 표적 부위를 콘쥬게이션시키기 위해 사용될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지되어 있으며, J가 -NR5R6인 경우에는 Boc(여기서, Boc는 tert-부틸옥시카르보닐임), Fmoc(여기서, Fmoc는 플루오레닐메톡시카르보닐임), 트리플루오로아세틸, 알릴옥시카르보닐, Dde(1-4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)에틸] 또는 Npys(3-니트로-2-피리딘 술페닐)으로부터 선택되고; J가 -CO2PG인 경우에는 메틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 벤질 에스테르로부터 선택되고; J가 -OPG인 경우에는 적절한 보호기가 아세틸, 벤조일, 트리틸(Trt) 또는 테트라부틸디메틸실릴이다. J가 SPG인 경우에는 적절한 보호기는 트리틸 및 4-메톡시벤질이다. 추가적으로 보호기의 사용은 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Theorodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, (John Wiley & Sons, 1991)]에 개시되어 있다.
"생체적합성 양이온"이란 용어는 이온화되고 음전하를 띄는 기와 함께 염을 형성하는 양전하를 띄는 반대이온을 의미하고, 상기 양전하를 띄는 반대이온은 또한 무독성이어서 포유 동물의 신체, 특히 인간의 신체에 투여하는데 적당하다. 적절한 생체적합성 양이온의 예에는 알칼리금속(예를 들어, 소듐 또는 포타슘); 알칼리토금속(예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘) 및 암모늄이온을 포함한다. 바람직한 생체적합성 양이온은 소듐 이온(Na+)이다.
"활성 에스테르"라는 용어는 카르복시산의 에스테르 유도체로서 우수한 이탈기로 고안되어 생물학적 표적화 잔기 상에 존재하는 친핵체, 예를 들어, 아민과 더 용이하게 반응할 수 있게 하는 것을 말한다. 적절한 활성 에스테르의 예는 N-히드록시숙신이미드(NHS), 펜타플루오로페놀, 펜타플루오로티오페놀, 파라-니트로페놀 및 히드록시벤조트리아졸이다.
화학식 III의 아민-관능성 킬레이터(J=-NR5R6)은 생물학적 표적 부위의 카르복실 기와 아미드 결합을 통해 콘쥬게이션될 수 있다. 상기 커플링은 직접(예를 들어, 고상 펩티드 합성을 이용하여) 또는 적절한 활성화제, 예를 들어, BOP[벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄] 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCCI)의 존재하에서 수행될 수 있다. 커플링은 또한 당업계에 공지된 바와 같은 적절한 중간체, 예를 들어 생물학적 표적화 잔기의 카르복실기의 활성 에스테르를 통해 수행될 수 있다. 선택적으로, 이관능성 킬레이터의 펜던트 아민기는 먼저 이소티오시아네이트(-NCS) 또는 이소시아네이트(-NCO) 기로 전환되어 티오우레아 및 우레아 결합 각각의 형성을 통해 아민 함유 생물학적 표적화 잔기와 콘쥬게이션을 가능하게 한다. 선택적으로, 이관능성 킬레이터의 펜던트 아민기는 디애시드(diacid)과 반응하여 결합기를 통해 말단 카르복시기를 도입시킬 수 있다. 카르복실 관능기(J=-CO2M)를 포함하는 이관능성 킬레이터는 아민-함유 생물학적 표적화 잔기가 아미드 결합을 통해 직접 결합되도록 유사한 방식으로 사용될 수 있다. 이관능성 킬레이트는 또한 생물학적 표적화 잔기 상의 티올기와 반응하여 안정한 티오에테르 결합을 형성하도록 고안된 기를 포함할 수 있다. 이러한 기의 예는 말레이미드(이는 말레 무수물과 대응 아민을 반응시키고, 이어서, 아세틱 무수물과 함께 가열하여 제조할 수 있음) 및 아크릴아미드(이는 아크릴일 클로라이드와 아민의 반응에 의해 제조될 수 있음)이다.
본 발명의 제2 면은 상기 킬레이터 콘쥬게이트의 방사성금속 착물을 제공한다. 적절한 방사성 금속은 양전자 방출기, 예를 들어, 64Cu, 48V, 52Fe, 55Co, 94mTc 또는 68Ga; 또는 감마-방출기, 예를 들어, 99mTc, 11In, 113mIn 또는 67Ga일 수 있다. 화상진단을 위해 가장 바람직한 방사성 금속은 감마-방출기, 특히, 99mTc이다. 특정 방사성핵의 금속 착물은 암과 같은 다양한 질병의 방사성 치료 또는 혈전증 또는 재협착증의 치료를 위한 방사성약제으로서 사용될 수 있다. 이러한 방사성치료 적용을 위해 유용한 방사성 동위원소는 90Y, 89Sr, 67Cu, 103Pd, 186Re, 188Re, 169Er, 153Sm 및 198Au를 포함한다. 생물학적 표적화 잔기 Z는 표지된 생물학적 표적 부위가 목적하는 생체내 표적화 잔기에 도달하기 전에 금속 착물이 이탈되도록 혈액내에서 원활한 신진대사가 수행되지 못하는 방식으로 킬레이터와 결합되는 것이 매우 바람직하다. 따라서, 생물학적 표적화 잔기는 쉽게 신진대사되지 않는 결합(에스테르 결합과 같이)을 통해 본 발명의 금속 착물과 콘쥬게이션되는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 방사성 금속 착물은 대칭성이긴, 즉, -CY(R3)-상의 2개의 -CR2
2R2
2NHCR1
2C(=N-OH)R1 치환체가 동일하게 선택된다. 이는 방사성 금속 착물이 키랄 중심을 갖지 않는다는 장점을 제공하는데, 이는 키랄 중심이 부분입체이성질체 방사성 금속 착물을 생성하고, 특정 이성질체의 정제를 요구할 수 있기 때문이다. 또한 킬레이터 콘쥬게이트의 방사성 착물은 전자적으로 중성이다.
본 발명의 킬레이터의 99mTc 착물은 중성이고, 하기 나타내는 바와 같이 Tc(V) 디옥소 착물이라고 여겨진다.
본 발명의 99mTc 디아민디옥심 착물 중에서 R3은 바람직하게는 H이다. 또한 바람직하게는 하나 이상의 R2기가 H이고, 더 바람직하게는 모든 R2기가 H이다. 각각의 R1은 바람직하게는 C1-3알킬, C2-4알콕시알킬, C1-3히드록시알킬 또는 C1-3플루오로알킬이고, C1-3알킬 또는 C1-3플루오로알킬이 가장 바람직하다. 가장 바람직한 것은 모든 R1기가 CH3인 것이다. 99mTc 착물을 위한 바람직한 Y기는 킬레이터 콘쥬게이트에 대해 상기 기술한 것과 같다.
2 이상의 R기가 이들이 부착된 원자와 함께 카르복시클릭, 헤테로시클릭, 포화 또는 불포화 고리를 형성한 본 발명의 바람직한 방사성 금속 착물은 3- 내지 6원의, 특히 5 또는 6원을 갖는 고리를 포함한다. 가장 바람직한 고리는 포화 카르보시클릭 고리이다. 바람직한 카르보시클릭 고리는 동일하거나 인접한 탄소 원자에 부착된 2개 R1기가 결합되어 3 내지 6원, 특히, 5 또는 6원의 포화고리를 형성한 것들이다.
본 발명의 방사성 금속 착물은 적절한 pH에서 킬레이트 콘쥬게이트와 적절한 산화수의 방사성금속의 용액이 반응하여 제조될 수 있다. 바람직하게는 용액은 금속에 약하게 결합된 리간드(예를 들어, 글루코네이트 또는 시트레이트)를 포함하고, 방사성금속 착물은 리간드 교환 또는 상호킬레이트화에 의해 제조된다. 이러한 조건은 원하지 않는 부반응, 예를 들어, 금속 이온의 가수분해를 억제하는데 유용하다. 방사성 금속 이온이 99mTc인 경우, 보통의 출발 물질은 99Mo 발생기로부터의 소듐 퍼테크네테이트이다. 테크네튬은 Tc(VII) 산화수의 99mTc-퍼테크네이트에 존재하여 상대적으로 미반응성이다. 따라서, Tc(V)에 대한 저급 산화수 Tc(I)의 테크네튬 착물의 제조는 착화가 용이하게 일어나도록 적절한 제약학적으로 허용가능한 환원제, 예를 들어, 소듐 디티오나이트, 소듐 바이설파이트, 아스코르브산, 포름아미딘 황산, 주석 이온, Fe(II) 또는 Cu(I)의 첨가가 필요하다. 제약학적으로 허용가능한 환원제는 바람직하게는 주석염, 가장 바람직하게는 염화 주석, 불소화 주석 또는 타르타르산 주석이다.
본 발명의 제3 면은 인간 투여에 적절한 무균 형태의 상기 킬레이터 콘쥬게이트의 방사성 착물을 포함하는 방사성약제를 제공하는 것이다. 이러한 방사성약제는 무균성은 유지되면서 피하조직 바늘을 이용하여 단일 또는 다중 구멍내기에 적절한 밀봉(예를들어, 크림프-온 격벽 밀봉 클로져)을 제공하는 콘테이너 중에서 적절하게 공급된다. 이러한 용기들은 단일 또는 다중 환자 복용량을 포함할 수 있 다. 바람직한 다중 복용 용기는 다중 환자 복용량을 포함하는 단일한 거대 바이알(예를 들어 10 내지 30 cm3 부피)를 포함할 수 있는 반면, 단일 환자 복용량은 임상 상황에 맞춘 제제의 유효 기간 동안 다양한 시간 간격으로 임상 그레이드 시린지(grade syringe)로 빨려 올라갈 수 있다. 예비충전 시린지는 단일 인간 복용량을 포함하도록 고안되고, 따라서, 바람직하게는 임상 용도에 적절한 폐기가능하거나 다른 시린지이다. 적절한 방사성제약물질 시린지 쉴드는 당업계에 공지되고 바람직하게는 납 또는 텅스텐을 포함한다.
화상 진단에 적당한 99mTc 방사성 함량은 생체내 화상진찰되는 부위, 흡수 및 배경 비율에 목적에 따라 180 내지 1500 MBq의 범위내이다. 99mTc 방사성약제를 이용하여 심장 화상진찰을 위해 약 1110 MBq(30mCi)가 강도 연구를 위해 사용될 수 있고, 약 350 MBq(10mCi)가 휴지 연구를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 제4면은 99mTc 방사성 제약조성물의 제조용 비방사성 키트를 제공하는 것이다. 이러한 키트는 예를 들어 혈류로 직접 주입을 통해 인간 투여에 적절한 무균 방사성 제약생성물을 제공하도록 고안된 것이다. 99mTc를 위해 키트는 바람직하게는 동결건조되고, 99mTc 방사성동위원소 발생기로부터 무균 99mTc-퍼테크네테이트(TcO4)으로 재구성되어 추가 조작없이 인간 투여에 적절한 용액을 제공하도록 고안된다. 적절한 키트는 제약학적으로 허용가능한 환원제, 예를 들어, 소듐 디티 오나이트, 소듐 바이설파이트, 아스코르브산, 포름아미딘 황산, 주석 이온, Fe(II) 또는 Cu(I)와 함께 유리 염기 또는 산 염 형태의 화학식 II의 킬레이터 콘쥬게이트를 포함하는 용기(예를 들어, 격벽밀봉 바이알)을 포함한다. 제약학적으로 허용가능한 환원제는 바람직하게는 주석 염, 예를 들어, 염화 주석 또는 타르타르산 주석이다. 선택적으로, 키트는 방사성금속을 첨가하여 목적 생성물을 제공하는 전이금속화(금속 변화)를 수행하는 금속 착물을 임의로 포함할 수 있다.
선택적으로 비-방사성 키트는 예를 들어, 트랜스킬레이터, 방사성보호제, 항미생물성 방부제, pH-조절제 또는 충전제와 같은 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다. "트랜스킬레이터"는 빠르게 반응하여 테크네튬과 약한 착물을 형성한 후, 디아민디옥심에 의해 치환될 수 있는 화합물이다. 이는 테크네튬 착화와 경쟁하는 퍼테크네테이트의 빠른 환원으로 인한 환원 가수분해 테크네튬(RHT)의 형성의 위험을 최소화시킨다. 적절한 트랜스킬레이터는 약유기산, 3 내지 7의의 pKa를 갖는 유기산과 생물학적으로 상용가능한 양이온과의 염이다. 적절한 약유기산은 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 글루코헵톤산, 벤조산, 페놀 또는 포스폰산이다. 따라서, 적절한 염은 아세테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 글루코헵토네이트, 벤조에이트, 페놀레이트 또는 포스포네이트이다. 바람직한 염은 타르트레이트, 글루코네이트, 글루코헵토네이트, 벤조에이트 또는 포스포네이트이고, 가장 바람직하게는 포스포네이트, 특히 바람직하게는 디포스포네이트이다. 바람직한 트랜스킬레이터는 MDP, 메틸렌디포스폰산과 생체적합성 양이온의 염이다.
"방사성보호제"라는 용어는 고-반응성 유리 라디칼, 예를 들어, 물의 방사선분해로부터 발행한 산소함유 유리 라디칼을 포획함에 의해 산화환원 방법과 같은 분해 반응을 억제하는 화합물을 의미한다. 본 발명의 방사성 보호제를 아스크로브산, 파라-아미노벤조산(4-아미노벤조산), 젠티스산(2,5-디히드록시벤조산) 및 상기 생체적합성 양이온을 갖는 그의 염으로부터 적절히 선택된다.
"항미생물 방부제"라는 용어는 박테리아, 이스트 또는 곰팡이와 같은 잠재적으로 해로운 미생물의 성장을 억제하는 약제를 의미한다. 항미생물 방부제는 또한 복용량에 따라 일종의 살충성 성질을 나타낼 수 있다. 본 발명의 항미생물 방부제의 주요 역할은 재구성후 방사성제약조성물내에서, 즉, 방사선 진단 생성물 그 자체 내에서 임의의 미생물의 성장을 억제하는 것이다. 항미생물 방부제는 또한 재구성전 본 발명의 비방사성 키트의 1종 이상의 성분내 선택적으로 잠재적으로 해로울 수 있는 미생물의 성장을 억제하는데 사용될 수 있다. 적절한 항미생물성 방부제에는 파라벤, 즉, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 파라벤 또는 이들의 혼합물; 벤질 알콜, 페놀, 크레졸, 세트리미드 및 티오메잘을 포함한다. 바람직한 항미생물성 방부제는 파라벤이다.
"pH-조절제"라는 용어는 재구성된 키트의 pH가 인간 또는 포유동물 투여에 허용가능한 제한범위(대략 pH 4.0 내지 10.5)에 있도록 하는 것에 이용되는 화합물 또는 화합물의 혼합물을 의미한다. 적절한 pH 조절제는 제약학적으로 허용가능한 완충제, 예를 들어, 트리신, 포스페이트 또는 TRIS(트리스(히드록시메틸)아미노메탄) 및 제약학적으로 허용가능한 염기, 예를 들어, 소듐 카르보네이트, 소듐 비카 르보네이트 또는 그의 혼합물을 포함한다. 화학식 II의 콘쥬게이트가 산염형태로 이용되는 경우, pH 조절제는 키트의 사용자가 다단계 과정의 일부로서 pH를 조절할 수 있도록 분리된 바이알 또는 용기내로 제공될 수 있다.
"충전제"라는 용어는 생산 및 동결건조동안 물질을 용이하게 다룰 수 있도록하는 제약학적으로 허용가능한 부피확장제이다. 적절한 충전제는 유기산, 예를 들어, 소듐 클로라이드 및 수용성 당, 예를 들어, 수크로스, 말토스 또는 트레할로스를 포함한다.
본 발명의 제5면은 킬레이터-생물학적 표적화 잔기의 콘쥬게이트를 제공하는데 이용되는 하기 화학식 III의 이관능성 디아민디옥심 킬레이터를 제공한다:
<화학식 III>
상기 식에서,
각 R1, R2 및 R3는 독립적으로 R기이고;
E는 -(A)n-J이고;
상기 J는 Z와 콘쥬게이션하기에 적합한 작용기이고;
-(A)n-은 각 A가 독립적으로 -CR2-, -CR=CR-, -C≡C-, -NRCO-, -CONR-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CR2OCR2-, -CR2SCR2-, -CR2NRCR2-, C4-8시클로헤테로알킬렌기, C4-8시클로알킬렌기, C5-12아릴렌기, C3-12헤테로아릴렌기 또는 폴리알킬렌글리콜, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산 부분인 결합기이고;
n은 0 내지 10의 정수이고;
각 R기는 독립적으로 H 또는 C1-10알킬, C3-10알킬아릴, C2-10알콕시알킬, C1-10히드록시알킬, C1-10플루오로알킬이거나, 또는 2이상의 R기가 부착된 원자와 함께 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 포화 또는 불포화 고리를 형성한다.
"콘쥬게이션에 적합한 작용기"라는 용어는 Z의 대응 작용기(통상적으로 아민, 카르복시 또는 티올기)와 반응시켜 Z와 디아민디옥심 킬레이터를 화학적으로 결합시키는 작용기를 의미한다. 바람직한 콘쥬게이션에 적합한 작용기는 -NR5R6, -CO2M, -NCS, -NCO, -SM1, -OM1, 말레이미드 또는 아크릴아미드이고, 상기 R5 및 R6는 독립적으로 R기 또는 PG이고; M은 H, 양이온, PG 또는 활성화 에스테르이고, M1은 H 또는 PG이고; PG는 보호기이다. 양이온은 양전하를 띄는 반대이온, 예를 들어, 금속 이온, 암모늄(NH4 +) 또는 4차 암모늄 또는 포스포늄 이온이다. 바람직하게는, 양이온이 생체적합성 양이온이다. "생체적합성 양이온", "활성 에스테르" 및 "보호기"라는 용어는 하기에 정의된다. 작용기가 -NR5R6인 경우, R5 및 R6 중의 하나 이상, 바람직하게는 둘다가 H이다.
본 발명의 화학식 III의 이관능성 킬레이터에서 R3는 바람직하게는 H이다. 또한, 하나 이상의 R2기는 H이고, 더 바람직하게는 모든 R2기가 H이다. 각각의 R1은 바람직하게는 C1-3알킬, C2-4알콕시알킬, C1-3히드록시알킬 또는 C1-3플루오로알킬이고, 가장 바람직하게는 C1-3알킬 또는 C1-3플루오로알킬이다. 가장 특히 바람직한 것은 모든 R1이 CH3인 경우이다.
2개 이상의 R기 들이 부착된 원자와 함께 부착되어 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 경우 바람직한 이관능성 킬레이터는 3 내지 6원의, 특히, 5 또는 6원을 갖는 고리를 포함한다. 가장 바람직한 고리는 포화된 카르보시클릭 고리이다. 바람직한 카르보시클릭 고리는 동일하거나 인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 R1기가 결합되어 3 내지 6원의, 특히, 5 또는 6원의 포화 고리를 형성한 것들이다.
화학식 III의 킬레이터 콘쥬게이터는 선택적으로 산 염 형태로 사용될 수 있고, 디아민디옥심 공여체 세트 또는 Y 기 중의 1종 이상의 아민이 생체적합성 산으로 양성자화된다. 상기 염은 예를 들어 이동상에서 상기 산을 이용하는 HPLC 정제(예를 들어, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산)에 의해 또는 생체적합성 산을 킬레이터 콘쥬게이트 용액으로 첨가시킴에 의해 직접 얻을 수 있다. 염 형태는 정제(예를 들어, 침전 또는 재결정)를 보조하여 이용될 수 있거나 수성 매질 중에 용해를 용이하게 할 수 있다(그 후에, 필요하다면 pH를 쉽게 조절할 수 있다).
바람직한 이관능성 킬레이터의 결합기 -(A)n은 2 내지 10개의 원자, 가장 바람직하게는 2 내지 5개의 원자, 특히 바람직하게는 2 또는 3개의 원자를 포함하는 -(A)n 부분을 구성하는 결합 원자의 주쇄를 갖는다. 2개 원자의 최소 결합기 주쇄는 킬레이터가 생물학적 표적화 잔기로부터 분리되어 임의의 상호작용도 최소화시킨다는 장점을 제공한다. 추가 장점은 X 및 Z기의 잠재적 킬레이트 고리 크기가 이들 기가 방사성금속에 대해 킬레이터의 배위와 효과적으로 경쟁할 수 없을 정도로 크다(2원자 주쇄를 위해 8개 이상)는 점이다.
비-펩티드 결합기, 예를 들어, 알킬렌 기 또는 아릴렌 기는 콘쥬게이션된 생물학적 표적화 잔기와 실질적인 수소 결합 상호작용이 존재하지 않아서 결합기는 생물학적 표적화 잔기상을 둘러 싸지 않는다는 장점을 갖는다. 바람직한 알킬렌 이격기는 -(CH2)n-(여기서, n은 2 내지 5임)이다. 바람직한 아릴렌 이격기는 하기 화학식을 갖는다:
(여기서, a 및 b는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.)
따라서, 바람직한 E기는 -CH2CH2X-J, 가장 바람직하게는 -CH2CH2-NHR
5- 또는 -CH2CH2-CO2H 또는 그의 활성 에스테르이고, E기가 -CH2CH2
-NH2인 것이 특히 바람직하다. 상기 산은 예를 들어 이소부틸클로로프로메이트 및 염과 반응하여 혼합된 무수물로 전환될 수 있다. 혼합된 무수물은 또한 친핵체, 예를 들어, 아민과 반응한다. E가 -CH2CH2-NH2인 기는 상이한 사슬길이를 갖는 트리아민이 다양한 아민과 화학적으로 구별시키는 합성 방법(예를 들어 보호기를 이용함)의 이용을 요구할 수 있기 때문에 중간체가 대칭적인 것이 합성에 매우 용이하므로 중간체 R3C(CH2CH2NH2)3, 바람직하게는 중간체 HC(CH2
CH2NH2)3로부터 유래되는 추가 장점을 갖는다.
본 발명의 화학식 III의 바람직한 이관능성 디아민디옥심 킬레이터는 대칭이고, 즉, -CY(R3)- 부분 상의 2개의 -C(R2)2(R2)2NHCR
1
2C(=N-OH)R1 치환체를 동일하게 선택하는 것이 바람직하다. 키랄 중심을 포함하지 않게 되는 장점을 갖는데, 이는 킬레이터 중심이 부분입체이성질체 방사성금속 착물을 생성할 수 있고, 특정 이성질체의 정제가 필요할 수 있기 때문이다. 특히 바람직한 이관능성 디아민디옥심 킬레이터는 하기 화학식을 갖는다:
상기 화합물의 산 염은 또한 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 이관능성 디아민디옥심 킬레이터는 하기 화학식 IV의 화합물과
(상기 식에서, A, J, R2, R3 및 n은 상기 화학식 III에 정의된 바와 같음),
(i) 적절한 클로로니트로소 유도체 Cl-C(R1)2-CH(NO)R1;
(ii) 화학식 Cl-C(R1)2-C(=NOH)R1의 알파-클로로 옥심;
(iii) 화학식 Br-C(R1)2-C(=O)R1의 알파 브로모케톤을 알킬화 시킨 후, 디아민케톤 생성물을 히드록시아민으로 이용하여 디아민디옥심으로 전환시켜 적절히 제조될 수 있다.
경로 (i)은 에스. 주리슨 등의 문헌[Inorg. Chem., 26, 3576-82(1987)]에 의해 개시된다. 클로로니트로소 화합물은 실시예 3에 기재된 바와 같이 니트로실 클로라이드(NOCl)을 이용하여 적절한 알켄을 처리하여 얻을 수 있다. 클로로니트로소 화합물의 추가 합성 상세사항은 문헌[Ramalingam, K. et al Synth. Commun.(1995) 25(5) 743-52]; 문헌[Glaser et al J.Org.Chem.(1996), 61(3), 1047-48]; 문헌[Clapp, Leallyn B. et al.J.Org Chem.(1971), 36(8) 1169-70]; 문헌[Saito, Giulichi et al Shizen Kagaku (1995), 47,41-9] 및 문헌[Schulz, Manfred Z. Chem (1981), 21(11), 404-5]에 제시되었다. 경로 (iii)은 노워트닉 (Nowotnik) 등의 문헌[Tetrahedron, 50 (29), p.8617-8632 (1994)]에 광범위하게 기술되어 있다. 알파-클로로-옥심은 상업적으로 입수가능한 대응 알파-클로로-케톤 또는 알데히드의 옥심화에 의해 얻을 수 있다. 알파-브로모케톤은 상업적으로 얻을 수 있다.
J가 NH2인 경우, 화학식 IV의 트리아민은 임의로 먼저 J기 일급 아민이 보호되도록 모노-보호화시킬 수 있다. 이어서, 디아민옥심은 상기 경로 (i), (ii) 또는 (iii)을 따라 제조되고, 이어서 보호기는 제거된다. 적절한 보호기는 당업계에 공지되었고, 상기 BOC(즉, tert-부톡시카르보닐) 또는 Fmoc를 포함한다.
화학식 IV의 화합물은 1종 이상의 아세테이트 에스테르를 1급 알콜로 가수분해시키고, 메탄술포닐 클로라이드 및 피리딘을 이용하여 이탈기, 예를 들어, 메탄술포네이트 에스테르로 전환시킴에 의해 HC(CH2CH2OAc)3으로부터 제조될 수 있다. 이어서, 상기 이탈기는 목적하는 관능기로 전환될 수 있도록 적절한 친핵체로 치환될 수 있다. 카르복시산(즉, J=-CO2H)을 생성시키도록 시아니드 음이온이 사용될 수 있다. 시아니드의 산 가수분해는 목적하는 카르복시산을 생성시킬 수 있다. 아민을 생성하도록 아지드 친핵체를 사용하여 알킬 아지드를 생성시킬 수 있다. 알킬 아지드의 수소화는 아민을 제공할 수 있다. 티올을 생성하기 위해서(즉, J=-SH), 이탈기를 티오아세트산 음이온으로 치환시켜 산가수분해상에서 티올을 제조시킨 티오아세테이트를 제공할 수 있다.
본 발명의 추가적인 면은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
(상기 식에서, R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 PG이거나 R7 및 R8은 함께 PG를 형성함)
PG는 상기 정의된 보호기이다. 화학식 V의 화합물은 본 발명의 이관능성 킬레이터의 범위에 유용한 전구체이다. 바람직한 화학식 V의 화합물은 HC(CH2CH2NH2)2(CH2CH2NR7R
8), 즉, 상기한 바와 같은 모노-보호된 트리아민이다. 가장 바람직하게는 모든 R7 및 R8은 H이어서, 즉, 화합물 HC(CH2CH2
NH2)3 또는 그의 산 염이 본 발명의 바람직한 화합물이다.
도 1은 화합물 1 내지 6의 화학 구조를 나타낸다. 도 2는 화합물 5의 전체 화학 구조이다. 도 3은 실시예 1의 1,1,1-트리스(2-아미노에틸)아민의 아지드 합성방법의 반응식을 나타낸다. 도 4는 실시예 2의 1,1,1-트리스(2-아미노에틸)아민의 별법의 합성방법을 위한 반응식을 나타낸다.
본 발명은 하기 설명되는 비제한적 실시예에 의해 예시화된다. 실시예 1은 신규 화합물 1,1,1-트리스(2-아미노에틸)메탄의 합성을 나타낸다. 실시예 2는 잠재적으로 해로운 아지드 중간체의 사용을 피하는 1,1,1-트리스(2-아미노에틸)메탄의 별법의 합성 방법을 제공한다. 실시예 3은 다양한 클로로니트로소알칸 전구체의 합성을 개시한다. 실시예 4는 본 발명의 바람직한 아민-치환된 이관능성 디아민디옥심(화학식 1)의 합성을 개시한다. 실시예 5는 화학식 1의 벤즈아미드 콘쥬게이트(화학식 2)의 합성을 개시한다. 실시예 6은 이격기를 도입시켜 이관능성 킬레이터의 말단 아민 관능기를 말단 카르복실 관능기로 효과적으로 전환시키는 방법을 나타낸다. 실시예 7은 혈전-목적 펩티드의 고상 합성을 개시한다. 실시예 8은 화합물 5, 즉, 목적 펩티드와 화합물 1의 콘쥬게이트의 합성을 제공한다. 실시예 9는 고리 구조를 포함하는 디아민디옥심 동족체인 화합물 7 및 8의 합성을 개시한다.
실시예 10은 화합물 2의 99mTc-방사성표지와 아자 동족체 선행기술 킬레이터(화합물3)의 표지를 비교하여 본 발명의 킬레이터가 온화한 조건, 즉, 실온 및 낮은 알칼리 pH하에서 훨씬 더 효율적이고 빠른 방사성표지를 제공함을 보여준다. 따라서, 선행기술 킬레이터는 80%를 초과하는 RCP를 제공하기 위해 pH 10 및 실온에서 120 분 이상이 요구된다. 실시예 11은 화합물 5은 99mTc를 이용하여 표지되어 고 방사성화학 순도 정제를 제공한다. 실시예 12는 99mTc-표지된 화합물 5는 선행 기술 화합물 99mTc-화합물 6 에 필적할만한 시험관내 혈액 혈전(clot) 흡수를 나타내고, 따라서, 본 발명의 디아민디옥심 킬레이터와 콘쥬게이션된 경우 펩티드의 생물학적 목적 성질은 보유하는 것을 나타낸다. 실시예 13은 상대적으로 민감한 디술파이드 결합을 갖는 시클릭 펩티드와 화합물 1의 콘쥬게이트인 화합물 9의 온화한 조건하의 99mTc 방사성표지를 나타낸다.
실시예 1: 1,1,1-트리스(2-아미노에틸)메탄의 합성
단계 1(a): 3(메톡시카르보닐메틸렌)글루타르산 디메틸에스테르
톨루엔(600ml) 중의 카르보메톡시메틸렌트리페닐포스포란(167g, 0.5mol)을 디메틸 3-옥소글루타레이트(87g, 0.5mol)으로 처리하여 반응물을 36시간 동안 질소 분위기하에서 120℃의 오일배쓰 상에서 100℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 진공에서 농축시키고, 오일성 잔류물을 40/60 페트롤 에테르/디에틸에테르 1:1 600ml를 이용하여 분쇄시켰다. 트리페닐포스핀 옥시드를 침전시키고, 상청액을 기울여따라/여과시켰다. 진공에서 증발시킨 잔류물을 고진공 Bpt하에서 0.2토르에서 180 내지 200℃의 오븐 온도에서 쿠겔러 증류시켜 3-(메톡시카르보닐메틸렌)글루타르산 디메틸에스테르(89.08g, 53%)을 제공하였다.
단계 1(b): 3-(메톡시카르보닐메틸렌)글루타르산 디메틸에스테르의 수소화
메탄올 (200ml) 중의 3-(메톡시카르보닐메틸렌)글루타르산 디메틸에스테르(89g, 267mmol)을 30시간 동안 수소 가스 분위기 하에서(3.5bar) 10% 석탄 상 팔라듐(50% 물)을 이용하여 진탕시켰다. 용액은 키에젤구르(kieselguhr)를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 3-(메톡시카르보닐메틸)글루타르산 디메틸에스테르를 오일로서 얻었다, 수율(84.9g, 94%).
단계 1(c): 트리메틸 에스테르를 트리아세테이트로 환원 및 에스테르화
3구 2L 둥근바닥 플리스크 중의 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(400ml) 중의 리튬 알루미늄 히드리드(20g, 588mmol)를 1시간에 걸쳐 테트라히드로푸란(200ml) 중의 트리스(메틸옥시카르보닐메틸)메탄(40g, 212mmol)으로 조심스럽게 처리하였다. 강한 발열 반응이 일어나서 용매가 강하게 환류되도록 하였다. 반응물을 90℃의 오일 배쓰상에서 3일 동안 가열시켰다. 반응물을 수소의 발생이 멈출때까지 아세트산(100ml)로 조심스럽게 적가하여 켄칭시켰다. 교반된 반응 혼합물을 아세틱 무수물 용액(500ml)으로 온화한 환류가 일어날 정도의 속 도로 처리하였다. 플라스크를 증류를 위해 장치하고, 교반시키고, 이어서, 90℃(오일 배쓰 온도)로 가열하여 테트라히드로푸란을 증류시켰다. 아세틱 안히드리드(300ml)의 추가분을 첨가시키고, 반응물을 환류 형상으로 회수하고 교반시키고, 140℃의 오일 배쓰로 5시간 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과시켰다. 산화 알루미늄 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 결합된 여액을 진공(5mmHg)에서 50℃의 수조에서 회전 증발기상에서 농축시켜 오일을 얻었다. 오일을 에틸 아세테이트(500ml)중에 넣고, 포화 수성 탄산칼륨 용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 분리시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 오일을 얻었다. 오일을 고진공에서 쿠겔로(Kugelrohr) 증류시켜 트리스(2-아세톡시에틸)메탄(45.3g, 95.9%)을 오일로서 얻었다. Bp. 220℃ 0.1mmHg.
단계 1(d): 트리아세테이트로부터 아세테이트 기의 제거
메탄올(200ml) 및 880 암모니아(100ml) 중의 트리스(2-아세톡시에틸)메탄(45.3g, 165mM)을 80℃의 오일 배쓰 상에서 2일 동안 가열시켰다. 반응물을 880 암모니아(50ml)의 추가 부분으로 처리하고, 24시간 동안 오일 배쓰중에서 80℃에서 가열하였다. 880 암모니아(50ml)의 추가 부분을 첨가시키고, 반응물을 80℃에서 24시간동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 진공에서 농축시켜 모든 용매를 제거하여 오일을 얻었다. 이는 880 암모니아(150ml)로 넣 고, 24시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 진공에서 농축시켜 모든 용매를 제거하여 오일을 얻었다. 쿠겔러 증류시켜 아세트아미드 bp 170-180 0.2mm를 얻었다. 아세트아미드를 포함하는 벌브는 청결하게 세척하고, 증류를 계속하였다. bp 220℃ 0.2mm에서 증류된 트리스(2-히드록시에틸)메탄(22.53g, 92%)
단계 1(e): 트리올의 트리스(메탄술포네이트)로의 전환
디클로로메탄(50ml) 중의 트리스(2-히드록시에틸)메탄(10g, 0.0676mol)의 교반된 빙냉 용액으로 질소하에서 온도가 15℃이상으로는 올라가지 않는 속도로 디클로로메탄(50ml) 중의 메탄술포닐 클로라이드(40g, 0.349g)의 용액을 천천히 적가하였다. 이어서, 디클로로메탄(50ml) 중에 용해된 피리딘(21.4g, 0.27mol, 4당량)을 온도가 15℃ 발열 반응 이상으로는 상승되지 않을 속도로 적가하였다. 반응물을 실온에서 24시간동안 교반시키고, 이어서, 5N 염산 용액(80ml)으로 처리하고 층이 분리되었다. 수성층을 추가 디클로로메탄(50ml)를 이용하여 추출하고, 유기추출물을 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 과량의 메탄술포닐 클로라이드로 오염된 트리스[2-(메틸술포닐옥시)에틸]메탄을 얻었다. 이론적 수득량은 25.8g이었다.
단계 1(f): 1,1,1-트리스(2-아지도에틸)메탄의 제조
질소하에서 무수 DMF(250ml) 중의 트리스[2-(메틸술포닐옥시)에틸]메탄의 교 반된 용액(과량의 메틸술포닐 클로라이드로 오염된 것, 단계 1(e)로 부터 얻음) (25.8g, 67mmol, 이론치)의 교반 용액을 소듐 아지드(30.7g, 0.47mol)으로 15분에 걸쳐 적가하였다. 발열 반응이 관찰되었고, 반응물을 얼음수조에서 냉각시켰다. 30분 후, 반응 혼합물을 24시간 동안 50℃에서 오일 배쓰 상에서 가열시켰다. 반응물이 갈색으로 변했다. 반응물을 냉각시키고, 희석 탄산 칼륨 용액(200ml)으로 처리하고, 40/60 페트롤 에테르/디에틸 에테르 10:1(3x150ml)으로 3회 추출시켰다. 유기 추출물을 물(2x150ml)을 이용하여 세척시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 에탄올(200ml)을 페트롤/에테르 용액으로 첨가시키고 용액 중에 트리아지드를 정치시키고, 진공에서 부피를 200ml 정도로 감소시켰다. 에탄올(200ml)를 첨가시키고, 진공에서 재농축시켜 페트롤의 최종 소량을 제거하여 에탄올성 용액 200ml 정도를 남겼다. 트리아지드 에탄올 용액을 단계 1(g)에서 직접 사용하였다.
주의: 아지드는 잠재적으로 폭발가능성이 있어 언제나 희석액으로 유지되어야만 하기 때문에 모든 용매를 제거하지 말 것.
용액의 0.2 ml 미만을 진공에서 증발시켜 에탄올을 제거하여 NMR을 이들 소량의 샘플상에서 진행하였다:
단계 1(g): 1,1,1-트리스(2-아미노에틸)메탄의 제조
에탄올 (200ml) 중의 트리스(2-아지도에틸)메탄(15.06g, 0.0676mol)(상기 반응으로부터 100% 수율을 가정함)을 10% 석탄 상 팔라듐(2g, 50% 물)으로 처리하고, 12시간 동안 수소화시켰다. 반응 베셀을 2시간 마다 진공화시켜 반응물로부터 생성된 질소를 제거하고, 수소로 채웠다. 샘플을 NMR 분석을 통해 트리아지드가 트리아민으로 완전히 전환되었음을 확인하였다.
주의: 환원되지 않은 아지드는 증류 중에 폭발할 수 있음. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켜, 촉매를 제거하고 진공에서 농축시켜 트리스(2-아미노에틸)메탄을 오일로서 얻었다. 이는 쿠겔러 증류 180-220℃ 0.4mm/Hg에 의해 추가 정제하여 무색 오일(8.1g, 82.7% 트리올의 총괄 수율)을 얻었다.
실시예 2: 1,1,1-트리스(2-아미노에틸)메탄의 별법의 제조
단계 2(a): p-메톡시-벤질아민에 의해 트리메틸에스테르의 아미드화
트리스(메틸옥시카르보닐메틸)메탄(2g,8.4mmol; 상기 단계1(b)에서 제조됨)을 p-메톡시-벤질아민(25g, 178.6mmol) 중에 용해시켰다. 기구를 증류를 위해 셋업하고, 질소 흐름하에서 120℃로 24시간동안 가열시켰다. 반응물의 변화를 수거된 메탄올의 양에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 30ml를 첨가시키고, 이어서, 침전된 트리아미드 생성물을 30분 동안 교반시켰다. 트리아미드를 여과에 의해 분리시키고, 필터 케이크를 수회 에틸 아세테이트의 충분한 양으로 세척시켜 과량의 p-메톡시-벤질아민을 제거하였다. 건조 후, 4.6g의 100% 백색 분말을 얻었다. 매우 불용성인 생성물을 추가 정제 또는 특성화없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2(b): 1,1,1-트리스[2-(p-메톡시벤질아미노)에틸]메탄의 제조
빙수조에서 냉각시킨 3구 둥근바닥 플라스크 1000ml로 단계 2(a)로부터의 트리아미드(10g, 17.89mmol)를 1M 보란 용액(3.5g, 244.3mmol)의 250ml으로 첨가시켰다. 완전히 첨가된 후 빙수조를 제거하고, 반응 혼합물을 60℃로 천천히 가열하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물(1ml)의 샘플을 수거하고, 0.5ml 5N HCl을 이용하여 혼합하고 30분동안 정치시켰다. 샘플로 50 NaOH의 0.5ml을 첨가하고, 이어서, 물 2ml을 첨가하고, 모든 백색 침전물이 용해될 때 까지 용액을 교반시켰다. 용액을 에테르(5ml)를 이용하여 추출하고, 증발시켰다. 잔류물을 1mg/ml의 농도로 아세토니트릴 중에 용해시키고, MS에 의해 분석하였다. 단일 및 디아미드(M+H/z=520 및 534)가 MS 스펙트럼에 나타나면 반응이 완료되지 않은 것이다. 반응이 완료되기 위해서 1M 보란 THF 용액의 추가 100ml를 첨가시키고, 반응 혼합물을 6시간 이상동안 60℃에서 교반시키고, 새로운 샘플을 수거하고, 이어서, 종전을 샘플링 과정을 수행하였다. 트리아민으로 완전히 전환될 때 까지 필요하다면 THF 용액 중의 1M 보란의 추가 용액을 계속 첨가하였다.
반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 5N HCl을 천천히 첨가시켰다[주의:거품이 격렬히 형성될 수 있음]. HCl을 기체 발생이 더이상 관찰되지 않을 때 까지 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 이어서 증발시켰다. 케익을 수성 NaOH 용액(20-40%; 1:2 w/v)중에 현탁화시키고, 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 물을 이용하여 희석시켰다(3 부피). 이어서, 혼합물을 디에틸에테르(2x150ml)를 이용하여 추출시켰다[주의: 할로겐화 용매를 사용하지 말 것). 이어서, 합쳐진 유기상을 물(1x200ml), 염수(150ml)를 이용하여 세척시키고, 마그네슘 설페이트상에서 건조시켰다. 증발 후 수율: 7.6g, 오일로서 84%.
단계 2(c): 1,1,1-트리스(2-아미노에틸)메탄의 제조
1,1,1-트리스[2-(p-메톡시벤질아미노)에틸]메탄(20.0 그램, 0.036mol)을 메탄올(100ml) 중에 용해시키고, Pd(OH)2(5.0g)을 첨가시켰다. 혼합물을 수소화시키고(3bar, 100℃, 오토클레이브), 5시간 동안 교반시켰다. Pd(OH)2는 2회의 추가 분량(2x5g)을 각각 10시간 후 및 15시간 후 첨가시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 메탄올을 이용하여 세척하였다. 합쳐진 유기상을 증발시켜 잔류물을 진공(1x10-2, 110℃)하에서 증류시켜 상기 실시예 1에 기재된 것과 동일한 1,1,1-트리스(2-아미노에틸)메탄 2.6g(50%)을 얻었다.
실시예 3: 3-클로로-3-메틸-2-니트로부탄의 제조
2-메틸부트-2-엔(147ml, 1.4mol) 및 이소아밀 니트리트(156ml, 1.16mol)의 혼합물을 카디스 및 메탄올의 반응조에서 -30℃로 냉각시키고, 상부 공기 교반기로 격렬히 교반시키고, 온도를 -20℃미만으로 유지시키는 속도로 농축 염산(140ml, 1.68mol)을 이용하여 처리하였다. 이 과정은 약 1시간이 소요되고, 상당한 발열이 일어나므로, 과열을 방지하도록 주의해야 한다. 에탄올(100ml)를 첨가하여 첨가 후에 형성된 슬러리의 점도를 감소시키고, 반응을 -20 내지 -10℃에서 추가 2시간 동안 교반시켜 반응을 완료시켰다. 침전물을 진공하에서 여과에 의해 수거하여 차가운(-20℃) 에탄올 4x30ml 및 얼음물 100ml를 이용하여 세척하고, 진공에서 건조시켜 백색 고체로서 3-클로로-3-메틸-2-니트로소부탄을 얻었다. 에탄올 여액 및 세척물을 합체 물(200ml)을 이용하여 희석시키고, 냉각시키고 -10℃에서 1시간 동안 정치시켜 3-클로로-3-메틸-2-니트로소부탄을 추가로 결정화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 최소량의 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 3-클로로-3-메틸-2-니트로소부탄(115g, 0.85mol, 73%)의 총 수득량을 얻었다(NMR에 의한 >98% 순도).
NMR 1H(CDCl3), 이성질체의 혼합물로서(이성질체1, 90%) 1.5d(2H, CH3), 1.65 d,(4H, 2xCH3), 5.85, q, 및 5.95, q, 함께 1H. (이성질체 2, 10%), 1.76s, (6H, 2xCH3), 2.07(3H, CH3).
1-클로로-1-(1-니트로소에틸)시클로펜탄을 에틸리덴시클로펜탄으로부터 유사한 방식으로 제조하였다(수율 55%) [J.Org.Chem.,36(8) p.1169-70]
1-클로로-1-(1-니트로소에틸)시클로헥산을 에틸리덴시클로헥산으로부터 유사한 방식으로 제조하였다(수율 63%) [J.Org.Chem.,36(8) p.1169-70]
δH(CDCl3; 270MHz), 1.52(3H, dJHH 7Hz, CH3), 1.48-2.20(10H, m,CH2x5), 5.96(1H,q,JHH7Hz,CH)
1-클로로-1-메틸-2-니트로소-시클로헥산을 1-메틸-1-시클로헥센으로부터 유사한 방식으로 제조하였다(수율 57%) [Ind. J.Org.Chem. Sect B(1978)16B(10)917-20, J.Chem.(1987,21(11) 404-5, J.Pract,Chem(1978) 320(3) 433-51]
δH(CDCl3; 270MHz), 1.41-2.28(11H, m, CH3, CH2x4), 5.72-5.79(1H,m,CH)
실시예 4: 비스[N-(1,1-디메틸-2-N-히드록시이민 프로필)2-아미노에틸]-(2-아미노에틸)메탄(화합물 1)의 합성
무수 에탄올(30ml) 중의 트리스(2-아미노에틸)메탄(4.047g, 27.9mmol)의 용액으로 탄산 칼륨 무수물(7.7g, 55.8mmol, 2당량)을 실온에서 격렬히 교반하면서 질소 분위기하에서 첨가시켰다. 3-(클로로-3-메틸-2-니트로소부탄(7.56g, 55.8mol, 2당량)의 용액을 무수 에탄올(100ml) 중에 용해시키고, 상기 용액 75ml을 반응 혼합물로 천천히 적가시켰다. 반응물을 실리카 상에서 TLC를 수행하였다[플레이트를 디클로로메탄, 메탄올, 농축 (0.88sg) 암모니아 100/30/5중에서 흐르게하고, TLC 플레이트를 닌히드린으로 분무하고, 가열하여 현상시켰다.] 모노, 디 및 트리-알킬화 생성물이 이 순서대로 RF의 증가를 나타냈다. 분석 HPLC을 3% 수성 암모니아 중에 7.5-75% 아세토니트릴 구배의 RPR 역상 컬럼을 이용하여 진행하였다. 반응물을 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하고 물(110ml) 중에서 재현탁시켰다. 수성 슬러리를 에테르(100ml)를 이용하여 추출하여 트리알킬화 화합물 및 친유성 불순물 일부를 제거하여, 수성층에서 모노 및 목적하는 디알킬화 생성물을 남겼다. 수성 용액을 암모니아 아세테이트(2당량, 4.3g, 55.8mmol)을 완충시켜 우수 한 크로마토그래피를 보장하였다. 수성 용액을 4℃에서 밤새 저장시킨 후, 자동화 제조용 HPLC에 의해 정제하였다.
수율(2.2g, 6.4mmol, 23%)
질량 분석: 양이온 10V 콘 전압. 실측치: 344; 계산치 M+H=344
HPLC 조건: 25mm PRP 컬럼을 이용하여 유량 8ml/분
A=3% 암모니아 용액(sp.gr=0.88)/물
B=아세토니트릴
시간 %B
0 7.5
15 75.0
20 75.0
22 7.5
30 7.5
회 당 3ml의 수성 용액을 공급하고, 12.5 내지 13.5분 시간 간격으로 수거시킨다.
실시예 5: 화합물 2, 즉, 화합물 1의 벤즈아미드 콘쥬게이트의 제조
질소 분위기 하에서 무수 아세토니트릴(50ml) 및 트리에틸아민(150mg, 1.45mmol) 중의 화합물 1(0.5g, 1.45mmol)을 0℃에서 빙수조에서 냉각시켰다. 벤조익 무수물(330mg, 1.45mmol)을 교반 반응물로 첨가시키고, 실온에서 가온시켜 밤새 교반시켰다. 아세토니트릴을 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(50ml) 중에 재용해시키고, 수성 포타슘 카르보네이트(2x50ml)을 이용하여 추출하고, 분리시키고, 황산 나트륨상에는 건조시켰다. 수성탄산칼륨 용액을 디클로로메탄(2x500ml)로 추출시켜 황산나트륨상에서 건조시키고, 합쳐진 디클로로메탄 추출물을 진공에서 고무로 농축시켰다. 분석 HPLC는 생성물이 필요한 만큼 순수하지 않았고, 따라서 물질을 자동 제조용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 2를 얻었다. 생성물을 TLC 및 분석 HPLC 둘다에서 원 스팟으로 분석하였다.
HPLC 조건: 150mm/25mm PRP 컬럼을 이용하여 8ml/분의 유량
샘플을 회당 30% 에탄올 용액 2ml중에 공급하였다.
A=3% 암모니아 용액(sp.gr.=0.88)/물
B=아세토니트릴
시간 %B
0 7.5
15 75.0
20 75.0
22 7.5
30 7.5
요구되는 생성물은 15.25-16.5 분 동안 용리하였다. 생성물 용액을 진공에서 증발시켜 m.p. 55℃에서 무색 글래시 폼 304mg, 0.68mmol, 47%을 얻었다.
M/S C24H41N5O3 M+H=448 실측치 448
CH2Cl2:MeOH:880암모니아(100:30:5) 중의 RF 0.8, 닌히드린으로 시각화시킴
실시예 6: 비스[1,1-디메틸-2-N-히드록시이민 프로필)2-아미노에틸]-(2-(글루타릴아미드)에틸)메탄]화합물 4[화합물 1의 글루타릴아미드 유도체]의 합성.
질소 분위기하에서 무수 아세토니트릴(50ml)중의 화합물 1(0.5g, 1.45mmol)및 트리에틸아민(150mg, 1.45mmol)을 0℃에서 얼음수조상에서 냉각시켰다. 글루타릭 안히드리드(165mg, 1.45mmol)을 교반시킨 반응물로 첨가시키고, 실온으로 가온시켜 밤새 교반시켰다. 밤해 형성된 침전물을 여과에 의해 수거하여 진공에서 건조시켜 표제 화합물 불순물 샘플을 얻었다(267mg, 0.583mmol, 40%). 여액을 진공에서 농축시켜 무색 유리를 얻고, 이를 수거된 침전물과 함께 5% 0.880 sg 암모니아, 물(50ml)중에 용해시키고, 자동화 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 조건: 유량 8ml/분, 150mm x 25mm PRP 컬럼을 이용함. 샘플을 회당 2ml 용액중에 공급하였다.
A= 3% 암모니아 용액(sp.gr.=0.88)/물
B=아세토니트릴
시간 %B
0 7.5
15 75.0
20 75.0
22 7.5
31 7.5
목적하는 생성물을 15.25 내지 16.5 분동안 용리시켰다. 생성물 용액을 진공에서 증발시켜 무색 글래시 폼(304mg, 0.68mmol, 47%, m.p. 54.8℃)을 얻었다. 생성물을 TLC 및 분석 HPLC상에서 원스팟으로 분석하였다.
M/S C22H43N5O5 M+H=457 실측치 457.6
실시예 7: 보호된 펩티드 Ac-NQEQVSP(3-I)YTLLKG의 합성
보호된 펩티드 Ac-Asn(Trt)-Gln(Trt)-Gln(OtBu)-Gln(Trt)-Val-Ser(tBu)-Pro-Tyr(3I)-Thr(tBu)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-OH를 Fmoc-Gly-를 수지로 부착시킴에 의해 2-클로로트리틸 고상 수지 상에 수집하고, 이어서, 연속적인 탈보호/커플링을 적절히 보호된 아미노산 및 커플링 시약 DCCI 및 HOBt을 이용하여 반복 수행한다. 말단 아스파라긴을 아세틸화하고 0.5% TFA를 사용하여 수지로부터 분리하고, 펩티드를 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 8: 화합물 5의 합성-화합물1의 펩티드 콘쥬게이트
실시예 7의 보호된 Ac-NQEQVSPY(3I)TLLKG 펩티드는 고상 수지로부터 분리하고, 이어서, 커플링제로서 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 1-히드록시벤조트리아졸을 이용하여 용액중의 화합물 1과 결합시켰다. 화합물 5를 시약 K(시약 K가 82.5% TFA, 5% 페놀, 5% 가공된 물, 5% 티오아니솔, 2.5% 에탄디티올) 중에서 탈보호시킴에 의해 얻었다. 조 펩티드는 먼저 TFA를 이용하여 RP-HPLC에 의해 정제하고, 이어서 추가 정제 및 아세트산을 이용한 염교환, 동결건조, 0.22μ필터를 이용한 여과 및 최종 동결건조를 수행하여 화합물 5를 얻었다.
동일한 펩티드의 선행기술 아자-디아민디옥심 킬레이트 콘쥬게이트(화합물 6-도1 참조), 즉, Ac-NQEQVSPY(3I)TLLKG를 비교를 위해 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 9: 1-(1-(3-(2-아미노에틸)-5-[1-(1-히드록실이미노에틸)시클로헥실아미노]펜틸아미노}시클로헥실)에타논 디옥심[화합물 7]의 제조
무수 에탄올(7.5ml) 중의 1,1,1-트리스(2-아미노에틸)메탄(0.96g, 6.6mmol)의 용액으로 질소 분위기하에서 격렬히 교반하면서 실온에서 탄산 칼륨(무수물)(1.8g, 13mmol) 및 트리에틸아민(1.33g, 13mmol)을 첨가시켰다. 디클로로메탄(30ml) 중의 1-클로로-1-(1-니트로소에틸)시클로헥산(2.3g, 13mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가시켰다. 이어서, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용매를 감압하에서 제거하였다. 물(30ml) 및 에테르(25ml)를 반응 잔류물로 첨가시켰다. 이어서, 수성상 및 유기상을 분리시켰다.
HPLC
ISOCRATIC: 90%B(MeOH) 10%(NH3 3%). 에테르 추출물: HPLC를 2개의 주요 밴드-제1 밴드:디옥심, 제2 밴드: 트리옥심. 디옥심:(0.55g, 20%), FAB m/z 424(M+H), HRMS: 실측치: 424.3642, 계산치: 424.3652(C23H45N5O2
).
1-(1{3-(2-아미노에틸)-5-[1-(1-히드록시이미노에틸)시클로헥실아미노]펜틸아미노}시클로헥실)에타논 디옥심[화합물 8]을 유사한 방식으로 제조하였다:
[화합물 8]
FAB m/z 396(M+H), HRMS: 실측치: 396.3322, 계산치: 396.3339(C21H42N5O
3)
실시예 10: 화합물 2의
99m
Tc 방사성표지 대 대응 아자 동족체(화합물 3, 선행 기술)의 비교
23 μg 화합물 2(화합물 1의 벤즈아미드 유도체-실시예 3의 참조)
36 μg 염화주석 디히드레이트
90 μg 메드로네이트 트리소듐
4.0mg 소듐 아세테이트
를 포함하는 동결 건조 조성물을 10ml 유리 바이알 중의 질소 기체(USP/NF)하에서 밀봉하여 제조하였다. 이는 99mTc 발생기로부터 염수내 99mTc-퍼테크네테이트로 실온에서 재구성하고 RCP를 HPLC 및 ITLC에 의해 연구하였다(초기 박막 크로마토그래피). 생성물을 화합물 3의 것과 비교하고, 표1 및 2에 제시하였다:
표 1: ITLC 방사화학적 순도 결과(%):
화합물 3(선행 기술) | 화합물 3(선행 기술) | 화합물 2 | |
후조직 시간(분) | pH 9 | pH 10 | pH 9 |
15 | 13.2 | 37.0 | 96.5 |
12.8 | 36.4 | ||
30 | 28.4 | 55.3 | 96.3 |
24.3 | 53.4 | ||
60 | 47.8 | 69.5 | 97.0 |
44.4 | 71.0 | ||
120 | 77.4 | 85.0 | |
71.1 | 82.7 |
표 2: 화합물 2에 대한 ITLC 및 HPLC 방사화학적 순도 결과(%):
화합물 2 | |
재구성후 시간(분) | pH 9 |
15 ITLC 15 HPLC | 95(5% RHT) |
97.7 |
(RHT=환원 가수분해 테크네튬)
실시예 11: 화합물 5의
99m
Tc 라벨링- 화합물 1의 펩티드 콘쥬게이트
50 μg PABA(파라-아미노벤조산),
30 μg Sn2Cl,
90 μg MDP(메틸렌디포스폰산)
1.32mg NaHCO3,
98μg Na2CO3
4.0mg NaOAc
을 포함하는 동결 건조 조성물을 10ml 유리 바이알 중의 질소 기체 하에서 밀봉하였다. 바이알을 냉동고로부터 꺼내고, 15시간동안 실온에 정치하고, 이어서, 화합물 5, 즉, 펩티드-킬레이터 콘쥬게이트 Ac-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Ser-Pro-(I-Tyr)-Thr-Leu-Leu-Lys-Gly-[화합물 1](2ml 물 중의 2mg)을 포함하는 용액의 100μl 및 실온에서 아머테크 II 99mTc 발생기로부터 방사성 농도 0.5 GBq/ml을 갖는 염수 중의 99mTc-퍼테크네이트의 Xml으로 재구성하였다. 이온 챔버를 이용하여 활성을 측정하였다. RCP를 ITLC 및 HPLC를 이용하여 측정하였다. 결과를 상이한 X 값에 대해 제시하였다.
표 3: 화합물 5의 ITLC 및 HPLC 방사성 화합물 순도 결과(%)
제조예 | 재구성 부피 X(ml) | 활성(GBq) | 재구성후 시간(분) | RCP% (HPLC) | RCP% (ITLC) |
1 | 2 | 1.04 | 15 | 99.4 | |
255 | 86.8 | 99.2 | |||
2 | 2 | 1 | 15 | 83.0 | 99.3 |
60 | 85.2 | ||||
3 | 5 | 2.47 | 15 | 86.5 | 99.3 |
150 | 87.6 | ||||
4 | 2 | 1.02 | 15 | 99.1 | |
140 | 86.6 |
실시예 12:
99m
Tc-표지된 화합물 5 대
99m
Tc-표지된 화합물 6(선행 기술)의 시험관내 혈전(Clot) 흡수
99mTc 방사선표지는 실시예 10을 따라 수행되었다. 혈장(시험 제품 당 5ml) 및 트롬빈(100 유닛/ml)을 저장고(-20℃)로부터 제거하고, 실온으로 해동하였다. 혈장을 사용전에 관찰하여 혈전 형성 또는 샘플 분해의 징후는 없는지 확인하였다. 99mTc-화합물 5 또는 99mTc-화합물 6의 10㎕을 혈장(래트, 토끼, 개 및 인간)의 5ml 바이알로 첨가시켰다. 99mTc-DTPA 10㎕를 음성대조군으로 대응되게 혈장의 5ml를 포함하는 제2 바이알로 참가시켰다. 혈전 형성 인큐베이션 혼합물이 칼슘 트리스 완충액 800㎕ 및 보빈 트롬빈 용액 40㎕을 4개의 바이알(칼슘/트롬빈 풍부 혈전 형성 완충액)의 첨가하여 제조하였다. 비-혈전 형성 인큐베이션, 바탕 결합 분석 혼합물을 트리스 완충 염수 용액을 40㎕ AnalaR 물(칼슘/트롬빈 결핍 비-혈전 형성 완충액)으로 첨가시켜 제조하였다.
시험 대상(99mTc-화합물 5 또는 99mTc-화합물 6) 또는 방사성표지된 음성 대조군(99mTc-DTPA)와 결합된 인간 혈장 400㎕를 4회에 걸쳐 칼슘/트롬빈 풍부 및 칼슘/트롬빈 결핍 인큐베이션 혼합물 둘다에 각각 첨가하였다. 단일 탈피브리네이트 로드를 각 바이알로 첨가시켜 혈장 혈전 형성을 용이하게 하였다. 분석 바이알을 1시간 동안 상온에서 인큐베이트시켰다. 1ml 0.4M EDTA 용액을 각 P7 바이알으로 첨가시켜 반응을 종결시켰다.
존재하는 전체 방사성은 시험 대상 및 음성대조군과 사전 결합된 혈장의 400㎕ 샘플을 개별 유리 신틸레이션 바이알로 첨가시켜(4회) 측정하였다(4회). 이들 표준과 관련된 방사성을 소듐 요오다이드 신티그램 촬영에 의해 측정하였다. 각 P7 바이알의 내용물을 진공 다기관상에서 개별 BSA 블로킹된 니트로셀룰로오스 필터상으로 기울여 따랐다. 각 P7 필터를 2ml TBST 용액으로 헹구었다. 이어서, 각 필터를 TBST 용액의 4개의 5ml 세척액으로 헹구었다. 혈전을 1시간 동안 진공 다기관상에서 건조시켰다. 이어서, 필터지를 개별 신틸레이션 바이알으로 이동시키고, 존재하는 방사성을 측정하였다.
시험 대상의 니트로셀룰로오스 필터로의 비-부위특이적 결합을 비혈전 형성 혼합물 중에 존재하는 전체 방사성으로부터 혈전 형성 혼합물 중에 존재하는 전체 방사성을 차감함에 의해 계산에서 제외하였다. 혈전 단독으로의 흡수(부위특이적 및 비부위특이적)가 혈전에만 존재하는 방사성을 혈장 표준에 존재하는 평균 방사성에 의해 나눈후, 100을 곱함에 의해 혈장내 시험 대상의 퍼센트 흡수로서 나타내 었다.
% 흡수 = 필터 상 혈전으로의 % 흡수- 필터 상의 %흡수 x 100 (바탕 보정)
퍼센트 특이적 결합을 오로지 인자 XIIIa로 인해서 형성된 피브린 및 시험 대상 사이의 이소펩티드 공유 결합을 방사성 흡수로서 측정하였다. 특이적 결합을 방사성 표지된 시험 대상의 바탕(니트로셀룰로오스 필터) 보정된 퍼센트 흡수로부터 FXIIIa에 대한 친화성을 갖지 않는 방사성 표지된 음성 대조군(99mTc-DTPA)의 바탕(니트로셀룰로오스) 보정된 퍼센트 흡수를 차감하여 계산하였다:
(혈전과의) 시험 대상의 특이적 결합=%흡수 시험 대상(혈전내)-%흡수 DTPA(혈전내)
시험관내 효능 상에서의 효과
데이타는 99mTc-화합물 5 및 99mTc-화합물 6을 시험관내 형성된 혈장 혈전으로 흡수를 비교하였다. 혈액 응집의 상기 모델에서 상기 2개의 분자의 효과(29.69±6.33과 비교한 30.66±5.01)에서 현저한 차이(p>0.05)를 나타내지 않았다.
실시예 13: 화합물9의
99m
Tc-표지
화합물 9을 화합물 1의 콘쥬게이트, 즉, 상기 제시된 시클릭 펩티드를 갖는 [화합물1]-Cys-Cys-Glu-Leu-Cys-Cys-Asn-Pro-Ala-Cys-Ala-Cys-Tyr-OH이다.
화합물 9를 실시예 7 및 8와 유사한 방식으로 제조하여 용액(제조예 1) 중 또는 실시예 10을 따라 동결 건조된 키트를 통해 99mTc로 표지하였다.
제조예 1을 위해, 화합물 9의 100μg을 pH 8.5 보레이트 완충액 1ml 중에 용해시켰다. 이를 P6 바이알로 옮기고, 밀봉하였다. 염수내 1ml 99mTc-퍼테크네테이트(1.0GBq/ml, 아머테크 II 발생기로부터)을 0.1ml SnCl2 용액(100ml N2 퍼징된 염수 중의 10mg SnCl2)과 함께 실온에서 첨가시켰다. 활성을 이온 챔버를 이용하여 측정하였다. RCP를 ITLC 및 HPLC을 이용하여 측정하였다.
제조예 1을 ITLC에 의해 96%의 RCP를 나타내었고, 제조예 2는 HPLC에 의해 82%의 RCP를 나타내었다.
Claims (30)
- 하기 화학식의 킬레이터 콘쥬게이트:(상기 식에서,각 R1, R2 및 R3는 독립적으로 R기이고;Y는 -(A)n-X-Z이고;X는 -NR4-, -CO2-, -N(C=S)-, -N(C=O)-, -S- 또는 -O-이고;Z는 선형 펩티드 또는 환형 펩티드 또는 그의 조합일 수 있는 3 내지 100 량체(mer) 펩티드 또는 펩티드 동족체; 모노클로날 항체 또는 그의 단편; 또는 효소 기질 또는 억제제; 합성 수용체-결합 화합물; 올리고뉴클레오티드 또는 올리고-DNA 또는 올리고-RNA 단편을 의미하는 생물학적 표적화 잔기이고;R4는 독립적으로 R기이고;-(A)n-은 각 A가 독립적으로 -CR2-, -CR=CR-, -C≡C-, -NRCO-, -CONR-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CR2OCR2-, -CR2SCR2-, -CR2NRCR2-, C4-8시클로헤테로알킬렌기, C4-8시클로알킬렌기, C5-12아릴렌기, C3-12헤테로아릴렌기 또는 폴리알킬렌글리콜, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산 부분인 결합기이고;n은 0 내지 10의 정수이고;각 R기는 독립적으로 H 또는 C1-10알킬, C3-10알킬아릴, C2-10알콕시알킬, C1-10히드록시알킬, C1-10플루오로알킬이거나, 또는 2개 이상의 R기가 이들이 부착된 원자와 함께 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 포화 또는 불포화 고리를 형성한다.)
- 제1항에 있어서, R3이 H인 킬레이터 콘쥬게이트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 각 R2가 H인 킬레이터 콘쥬게이트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 -NR4- 또는 -CO2-인 킬레이터 콘쥬게이트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, -(A)n-은 2 내지 10개의 원자의 주쇄(backbone)를 포함하는 킬레이터 콘쥬게이트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Y는 -CH2CH2-X-Z인 킬레이터 콘쥬게이트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 C1-3알킬, C2-4알콕시알킬, C1-3히드록시알킬 또는 C1-3플루오로알킬인 킬레이터 콘쥬게이트.
- 제8항에 있어서, R1기가 모두 CH3인 킬레이터 콘쥬게이트.
- 제8항에 있어서, Z가 3 내지 20 량체(mer) 펩티드인 킬레이터 콘쥬게이트.
- 제1항 또는 제2항의 킬레이터 콘쥬게이트의 방사성 금속 착물.
- 제11항에 있어서, 방사성 금속 착물이 전기적으로 중성인 방사성 금속 착물.
- 제11항에 있어서, 방사성 금속이 99mTc인 방사성금속 착물.
- 제11항의 방사성 금속 착물을 포함하는 인간 투여에 적합한 형태의 방사성약제.
- 제14항에 있어서, 방사성금속이 99mTc인 방사성약제.
- (i) 제1항 또는 제2항의 킬레이터 콘쥬게이트; 및(ii) 소듐 디티오나이트, 소듐 바이설파이트, 아스코르브산, 포름아미딘 황산, 주석 이온, Fe(II) 또는 Cu(I)로부터 선택된 생체적합성 환원제를 포함하는 제15항의 99mTc 방사성 약제의 제조용 키트.
- 제16항에 있어서, 생체적합성 환원제가 주석(stannous) 이온인 키트.
- 하기 화학식의 화합물:(상기 식에서,각 R1, R2 및 R3는 독립적으로 R기이고;E는 -(A)n-J이고;J는 Z와의 콘쥬게이션에 적합한 작용기이며, -NR5R6, -CO2M, -NCS, -NCO, -SM1, -OM1, 말레이미드 또는 아크릴아미드로부터 선택되고;Z는 선형 펩티드 또는 환형 펩티드 또는 그의 조합일 수 있는 3 내지 100 량체 펩티드 또는 펩티드 동족체; 모노클로날 항체 또는 그의 단편; 또는 효소 기질 또는 억제제; 합성 수용체-결합 화합물; 올리고뉴클레오티드 또는 올리고-DNA 또는 올리고-RNA 단편을 의미하는 생물학적 표적화 잔기이고;R5 및 R6는 독립적으로 R기 또는 PG이고;M은 H, 양이온, PG 또는 활성 에스테르이고;M1은 H 또는 PG이고;PG는 보호기이고;-(A)n-은 각 A가 독립적으로 -CR2-, -CR=CR-, -C≡C-, -NRCO-, -CONR-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CR2OCR2-, -CR2SCR2-, -CR2NRCR2-, C4-8시클로헤테로알킬렌기, C4-8시클로알킬렌기, C5-12아릴렌기, C3-12헤테로아릴렌기 또는 폴리알킬렌글리콜, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산 부분인 결합기이고;n은 0 내지 10의 정수이고;각 R기는 독립적으로 H 또는 C1-10알킬, C3-10알킬아릴, C2-10알콕시알킬, C1-10히드록시알킬, C1-10플루오로알킬이거나, 또는 2개 이상의 R기가 이들이 부착된 원자와 함께 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 포화 또는 불포화 고리를 형성한다.)
- 삭제
- 제18항에 있어서, R3이 H인 화합물.
- 제18항에 있어서, 각 R2가 H인 화합물.
- 제18항에 있어서, R1은 C1-3알킬, C2-4알콕시알킬, C1-3히드록시알킬 또는 C1-3플루오로알킬인 화합물.
- 제18항에 있어서, -(A)n-은 2 내지 10개의 원자의 주쇄를 포함하는 화합물.
- 제18항에 있어서, E는 -CH2CH2-J인 화합물.
- 제24항에 있어서, J는 -NHR5이고, R5는 H 또는 C1-3알킬인 화합물.
- 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염:HC(CH2CH2NR7R8)3(상기 식에서, R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 PG이거나, R7 및 R8이 함께 PG를 형성하고; PG는 보호기임)
- HC(CH2CH2NH2)3의 화합물.
- HC(CH2CH2NH2)3을(i) Cl-C(CH3)2-CH(NO)CH3의 클로로니트로소 유도체; 또는(ii) Cl-C(CH3)2-C(=NOH)CH3의 알파클로로 옥심; 또는(iii) Br-C(CH3)2-C(=O)CH3 의 알파브로모케톤으로 알킬화한 후, 히드록실아민을 이용하여 디아민디케톤 생성물을 디아민디옥심으로 전환시키는 것을 포함하는 제26항의 화합물의 제조 방법.
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