HU228850B1 - Improved chelator conjugates - Google Patents

Improved chelator conjugates Download PDF

Info

Publication number
HU228850B1
HU228850B1 HU0401265A HUP0401265A HU228850B1 HU 228850 B1 HU228850 B1 HU 228850B1 HU 0401265 A HU0401265 A HU 0401265A HU P0401265 A HUP0401265 A HU P0401265A HU 228850 B1 HU228850 B1 HU 228850B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
compound
chelating
hydrogen
Prior art date
Application number
HU0401265A
Other languages
English (en)
Inventor
Colin Mill Archer
Harry John Wadsworth
Torgrim Engell
Original Assignee
Ge Healthcare Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ge Healthcare Ltd filed Critical Ge Healthcare Ltd
Publication of HUP0401265A2 publication Critical patent/HUP0401265A2/hu
Publication of HUP0401265A3 publication Critical patent/HUP0401265A3/hu
Publication of HU228850B1 publication Critical patent/HU228850B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/6425—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the peptide or protein in the drug conjugate being a receptor, e.g. CD4, a cell surface antigen, i.e. not a peptide ligand targeting the antigen, or a cell surface determinant, i.e. a part of the surface of a cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Javított kelátképző konjugátetok
A találmány tárgyát biológiai célzó molekulákhoz kapcsolt, δ javított kelátképző konjegátumok képezik, amelyek alkalmasak arra, hogy radioaktív fémekkel fémkomplexeket adjanak. A radioaktív fémekkel, különösen a 9SffiTc izotóppal alkotott komplexek radioaktív gyógyászati termékként használhatók fel.
A kelátképző szerek ismert csoportját alkotják az (A) áltató lános képietű dlamine-dioximok
t 1
OH OH ahol Q ~ -(CHab- azaz propiién-amin-oxím vagy PnAO,
Q ~ -<CH2)4- azaz buíílén-amln-oxím vagy SnAO,
Q - (CHsb azaz pentilén-amln-oxim vagy PentAO.
Az (A) általános képlete vegyuietekrol kimutatták, hogy komplexet képeznek a 88mTc radioaktív izotóppal,
A PentAO ligandumot először S. Jurisson és munkatársai ismertették (Inorg. Chem., 26, 3576-82 (1987)], rámutatva arra, hogy a hosszú élettartamú &'~Το radioaktív fémmel alkotott fémkomplexe semleges kémhatásó, és Tc(V)-dloxo (azaz TcQf) magrészt tartalmaz. J-M Lo- és munkatársai írták te a. PeníAO szintézisét és a 9áfrTc izotóppal történő komplexképzést [AppL Rád. lesi, 44, 1139-48 (1993)].
Az 5,888,487 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi 5 leírás ismertet biológiai célzó molekulaként nítro-ímidazolboz kapcsolt, 2-5 szénatomos alkilénhídat tartalmazó diamln-díoxim keiátképző konjugátumokat a bipoxia láthatóvá tétele céljára. Az anieríoritás szerint a nitro-ímídazol €1 (oxim-metil) helyzetben kapcsolódik a keiátképző szerhez.
A WO 95/04552 számon publikált PCT-leírás a nkro-ímidazoihoz kapcsolt BnAO és FeníAO keiátképző kon]ugátumoakt tárgyalja. A példa Cl (exim-metil) helyzetben való kapcsolódást mutat be.
A WO 95/19187 számon publikált PCT leírás 3-50 amino15 savból álló, lineáris vagy gyűrűs, szintetikus peptidekhez annak láncvégi karboxiiosoportjánál kapcsolódó: radioaktív gyógyászati termékként használható, keiátképző szereket Ismertet. Alkalmas kelátképző szerekként díamín-dioximokat (például PnAO, BnAO és PenIAQ) Írnak le,
A WO 99/80018 számon publikált PCT-leírás peptidekhez kapcsolt, diamln-dioxím ligandumokat tartalmazó keiátképző konjugátumokat ismertet vérrög láthatóvá tételére. Előnyös kelát-képző szer a leírás szerint olyan diamín-dioxim, ahol Ö~ -(OHá2HR(CH2b-.
A WO 99/60018 számon publikált PCT-leírás szerinti, (!) általános képletű, pepiiddel összekaposoít diámin-dioxim kelátképzo vegyűleteknek
X V * < φ » »♦
A * ♦
X* *«
ahol T ~ N és Y ~ -GHsCH^NH-^peptidX azonban jelentős hátrányaik vannak. Például; a SSfr,Tb Izotóppal történő kelátképzéskor ez az aza-díamín-díoxím többféle technécium-vegyüietet képez, amelyek kromatog ráfiéval szétválaszthatok és kimutathatók. Környezeti hőmérsékleten a radioaktív Izotóppal jelzett eredeti termékek (tulajdonképpen közbenső termékek) idővel (2-3 óra alatt) stabil termékké alakulnak át. Λ közbenső terméknek ez az átalakulása termékké elősegíthető magasabb pH (pH ~ >8) és melegítés alkalmazásával. Ezek a feltétetek nem tekinthetők ideálisnak a kórházban alkalmazott radioaktív gyógyászati készítmények esetén, ezért kívánatos olyan kelátképző szer, amelynél kevesebb közbenső termék képződik és/vagy gyorsabb a közbenső termék átalakulása termékké.
Nyilvánvalóan kevéssé előnyös az, hogy melegítés és viszonylag magas pH-érték szükséges a 83rf;Tc-ot tartalmazó vegyüiet megfelelő radiokémiái tisztaságának eléréséhez, mivel a hevítés során károsodhat a vegyütethez kapcsolt biológiai célzó *
molekula vagy pepiid, Az (1) általános keptetű aza-diamín-díoxlm kelátképző szerekkel kapcsolatos további nehézség az, hogy viszonylag bázikus az áthidaló helyzetben lévő tercier amin nitrogénatomja. Ez azt jelenti, hogy amikor vizes oldatban képződik a megfelelő 98mTc komplex, akkor a tercier amin
- legalább is részben - protonálódík, és így a vegyület elektromos töltéssel rendelkezik. Ez a töltés korlátozhatja a biológiai célzó csoportot tartalmazó, radioaktív izotóppal jelzett vegyulet alkalmazását, mivel a töltés megnehezítheti a vegyidet áthaia1 ö dását a sejtmembránökon,
A találmány alternatív kelátképzö rendszert biztosit (az (I) általános képletben T ~ €), amely kiküszöböli a fenti nehézségeket, és olyan, biológiai célzó molekulákkal összekapcsolt konjugátumokat szolgáltat, amelyek a radioaktív Izotóppal való jelöléskor jó radiokémiái tisztasággal képződnek szobahőmérsékleten, vizes közegben, közel semleges pH-értéken. A radioaktív fémkomplexek kedvező sfabiiításúak. Az ismert tloltartaímú, N2S2 és N3S hífbnkciós kelátképző szerek hátránya az, hogy a ttotok érzékenyek a levegő behatására, gyorsan oxidá20 lódnak a megfelelő dlszulflöokká semleges és bázikus körülmények között. Ezért a felhasználásig közömbös atmoszférában vagy védőmátríxban kell tartani őket. Alternatív megoldásként védőcsopottiaí gátolhatják a bomlásukat, például tioacetátié vagy fetrahidropíranii-hemífloketállá alakítva őket, ebben az esetben azonban a felhasználás előtt el kell távolltanunk a védőosoportokat savval vagy bázissal és melegítéssel. Ezek a jellemzők kevéssé teszik vonzóvá az ismert kelátképző szere*** * » * > χ « χ κκ» * * * « «' « .♦. * * j, ρ.4> ♦* * · kel. összehasonlítva a találmány szerinti kelé amelyek alkalmasak sokféle biológiai célzó sére és radioaktív
szerekkel, a megl dőlésére.
egy olyan konjugátom, amely diamln-dsoxim ligandumot és biológiailag célzó csoportot tartalmaz. A „kelátképző konjugáiurrf kifejezés olyan vegyületre vonatkozik, amelyben egy fémmel keláfot képező szer kovalens kötéssel kapcsolódik egy biológiai célzó csoporthoz. A találmány szerinti kelátképzö konjugáíum a (H) általános képlettel jellemezhető
ahol
R2 és R3 jelentése, egymástól függeflenöl, egy R csoport V jelentése egy -{Ά)η~Χ-Ζ általános képlete csoport, ahol
X jelentése egy-NR4, -CÖr, -N(OSh -N(C=O)-. -S~ vagy jelentése biológiai célzó csoport,
R4 jelentése egy R csoport,
-(A)n- jelentése egy összekapcsoló cs egyes A jelentése, egymástól függetlenül minden CRr. -€R~CR~
-C-C-, -MRGQ-, -CONR-, ~SQ2NR-, -NRSO2-, -CR2OCR2*t
-CR2SCR2- ”CR;?MRCR2- képtető csoport, 4-8 szénatomos dkioheteroaikíléncsoport, 4-8 szénatomos cikloaikHéncsoporf, 5-12 szénatomos anléncsoport. 3-12 szénatomos 5 heteroariíéncsoport vagy egy poKaíkifén-ghkol-, politejsavvagy polígfikobav-csoport, n értéke 0 és 10 közötti egész szánt minden egyes R csoport jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy 1 -10 szénatomos alkllcsoport, 3-1 ö szénaío10 mos alkít-anl-csoport, 2-10 szénatomos alkoxi-alkíl-osoport, ΙΙΟ szénatomos hidroxi-alkll-csoport, 1-10 szénatomos fluoralkil-csoport, vagy két vagy több R csoport, a szomszédos atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, karbocikíusos, heterociklusos, telített vagy telítetlen gyűrűt képez.
A „biológiai célzó csoport5 kifejezésen 3-1 Öő monomerből átló peptideket vagy pepiid analógokat értünk, amelyek lehetnek lineáris pepfidek, gyűrűs pepfidek vagy ezek kombinációi: monoklonálís antitestek vagy ezek töredékei; vagy enzim szubsztrátumok vagy Inhibitorok; receptorhoz kötődő színleü20 kus vegyöletek; oligonukíeotidok vagy ollgo-DNS- vagy oligoRMS-töredékeL A biológiai célzó csoport szintetikus vagy természetes eredetű lehet, előnyösen szintetikus. Az előnyös biológiai célzó csoportok 3-20 monomer egységből álló peptidek, amelyek szintetikus vagy természetes eredetűek lehetnek, előnyösen azonban szintetikus eredetűek, A “gyűrűs pepiid kifejezés 5-15 aminosavból álló szekvenciára vonatkozik, amelyben a két láncvégi aminosav kovalens kötéssel kapcsa25 χ Φ Jí » * ♦ * * « * * « * * χ*
<> *
XX ** födik egymáshoz, amely kötés lehet pepiid- vagy di-szulfidkö~ lés vagy szintetikus nem-peptídkötés, például tieéter-, fosztódiészter-, diszüoxán- vagy uretánkotés.
Aminosavon L- vagy D~amlnosavalt aminosav-analőgot 5 vagy aminosavat utánzó vegyülefel értünk. A felsoroltak előfordulhatnak a természetben vagy teljesen szintetikus eredetű ek lehetnek, és optikailag tiszták, azaz egyes enantiomerek és így kírállsak, vagy enaniiomerek elegyes {ehetnek. A találmány szerinti aminosavak előnyösen optikailag tiszták. Amlnosavat utánzó vegyületen a természetben előforduló aminosavak olyan szintetikus analógjait értjük, amelyek Izoszterek azaz olyan a szerkezetük, hogy utánozzák a természetes vegyűlet tér- és elektronszerkezetét. Az ilyen ízoszeterek a szakember számára ismertek, és magukba foglalják a depszspeptideket, a retro-ín vérző pepíideket, a fcamidokat, cikloalkánokat és az ,5~diszubsztstuá!t-tetrazo!okaf, azonban nem korlátozódnak a felsoroltakra (lásd M Goodman, Slopolymers, 24,137 (1985)}.
A találmány szerint felhasználható célszerű peptldek az
- szomatösztatin, okreotid és analógjaik,
- az ST receptorhoz kötődő peptldek, ahol az ST az E. coli és más mikroorganizmusok által termelt höstabll toxinra vonatkozik,
- teminintöredékek, például YIGSR, PÖSGR, IKVAV, ERE 25 és KCQAGTFALRGDPQG.
- N-fonmíi-pepíídsk a teukociták felhalmozódás! helyeinek megcéizásához, «X- ♦ * φ * *
φ.φ·χ φ* φ X *:· *Φ
- vérlemezke faktor 4 (PF4) és töredékei,
- RGD-íaftaimú peptidek, ~ ez <x2“antiptazmin, fibronektín vagy beta-kazein, fíbnnogen vagy trombospondin peptsdtöredékeí.. Az ^antiplazmin, íihro5 nektin, bela-kazein, íihrinogen és írombospondin aminosavszekvenciái a következő szakirodalmi helyeken találhatók meg: a2-a?itiplazmin eíővegyöiefe [M. Tone és mmkatáraat J. Biochem., 102, 1033 (1987}]; beta-kazein (L Hansson és munkatársai, Gene, 139,193 (1994)]: fibronektín |A, Gutrraan és mun10 katársai, FESS Lett., 207, 145 (1996)]; frombospondín-1 eiövegyület [V. Díxít és munkatársai, Proc. háti Aead. Bei, USA, 83, 5449 (1986)1; E.F, DooKttís, Ann, Rév. Bíochem , 53, 195 (1984)].
A találmány szerinti peptidek előnyösen az alábbiak lánc15 végi nitrogénafomjától számított aminosav-szekvenciát tartalmazzák:
(?) a^-antíplazmin, azaz NHa-Asn-GIn-Glu-GIn-Vál-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-LeuLeu-Lys-GH vagy ennek olyan variánsai, ahol egy vagy több aminosavat kicseréltünk, hozzáadtunk vagy eltávolítottunk, például:
NHg-Asn-Gin-Glu-GIn-Val-Ser-Pro-teu-Thr-Leu-lhr-Leu-LeuLys-Gly-OH,
NHs-Asn-GIn-Gíu-Ala-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu25 Lys-Gly-OH,
NH2-Asn-Gin-Glu~Gln-VaLGIy-OH; vagy (ü) kazein *
«s * *
** azaz Ac-Leu-Gly-Pro-Gly-GIn-Ser-Lys-VaS-lte-Gly.
A találmány szerinti szintetikus peptideket a szokásos szilárd fázisú szintézissel állíthatjuk elő, amint azt a következő kiadványban leírták: P. Lloyd-Wlíkams. F. Alberioio és E. Girald: Chemical Approaehes fo the Synthesis of Peptides and Proteíns, CRC Press, 1997.
A találmány szerint használható célszerű monoklonális anti10 testek vagy ezek töredékei a kővetkezők; a B-sejtek. felületén expresszáiődő CD-20 antigén antitestjei; antiíeukocíta vagy antigranulooita antitestek; antimíozín antitestek vagya karcinoA célszerű enzim szubsztrátumok vagy inhibitorok közé tartoznak a glukóz és glukóz analógok, mint a fiuor-dezoxlgiukőz: zsírsavak vagy elasztáz inhibitorok.
A receptorokhoz kötődő, célszerű, szintetikus vegyöletek közé tartoznak a kővetkezők; ösztradiol, Ösztrogén, progesztin, progeszteron és egyéb szteroid hormonok; ligandumok a dopamín D-1 vagy D-2 receptor számára vagy dopamin transzporter példái tropánok; és ligandumok a szerotonín receptor számára.
A “fluor-alkil” kifejezésen olyan aikilcsoportot értünk, amely legalább egy fluoratomot tartalmaz szubsztítuensként, azaz a kifejezés a monotlucr-alkíl-csoporttól (például -C't-feF) kezdve a perfuor-aikll-csopodíg (például ~~CF3) átfogja a fíuorozott alklh
A találmány szerinti díamin-díexím kelátképző szerekben FV jelentése előnyösen hidrogénatom. Az is előnyös, ha legalább egy R2 szubsztiteens jelentése hidrogénatom, még előnyösebb, ha. valamennyi R2 szubsztítuens jelentése hidrogénatom, Az; egyes R1 szuhsztítuensek jelentése előnyösen 1-3 szénatomos alkílcsoport, 2-4 szénatomos· alkoxí-alkii-csoport, 1-3 szénatomos hídroxí-aíkií-csopod vagy 1-3 szénatomos fluoralkíl-csoport. Még előnyösebb, ha R1 jelentése 1-3 szénatomos alkitesoport vagy 1-3 szénatomos fluor-alkíl-osoport, Különösen előnyösen valamennyi R5 szobszíítuens jelentése metiícsöport
Előnyösek azok a (II) általános képletü keiáíképzö konjugá10 tumokk, ahol két vagy több R szubsztituens a szomszédos atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, karbociklusos, heteroolkfasos, telített vagy telítetlen gyűrűt képez, és ezek a gyűrök 3~6~tagúak, különösen 5- vagy δ-tagóak. Különösen előnyösen ezek telített karbociklusos .gyűrök. Előnyösek azok a karbociklusos gyűrűk, ahol ugyanahhoz a szénatomhoz vagy két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó két R* szubsztiíuens képez a szénatommal/atomokkal 3-6-tagű, különösen 5vagy 8~tagű telített gyűrűket
Az -~(A}« általános képletü összekapcsoló csoport szerepe az, hogy bizonyos távolságot biztosítson a fém komplexbe vitele után a viszonylag terjedelmes radioaktív fémkomplex és a biológiai célzó csoport aktív helye között úgy , hogy ne károsodjon a receptorhoz való kötődés. Ez rugalmasság és/vagy merevség létrehozásával biztosítható, Rugalmasságot például egyszerű alkilíáncok szolgáltatnak, amikor Is a terjedelmes csoport az. aktív helytől távol helyezkedhet eí. Merevséget cikloalklí-vagy anicsoport szolgáltat, amely az aktív helytől elfelé irányítja a fémkonipíexet Az összekapcsoló csoport
««Φκ « X * *x a végső radioaktív fémkompí eloszlását. így ha az összekapcsoló például étertartalmaz, minimálisra csökken a vérplazmában lévő fehérjéhez való kötődés. Az előnyős ~(A)q általános kép-
ből álló lánca 2*1ö atomból, célszerűen 2-5 atomból; különösen előnyösen 2 vagy 3 atomból áll. A minimálisan 2 atomból álló lánccal rendelkező összekapcsoló csoport előnye az, hogy
ezért minimális mértékű az
előny, hogy az X és Z csoportok keíátgyörüjének lehetséges mérete olyan nagy (legalább 8 tagból áll 2 atomos lánc ese~ lén) sogy nem valószínű, hogy hatékonyan versenghet a kelátképzo szerrel a radioaktív fém koordináláséért. Ilyen módon mind a biológiai célzó csoport biológiai célzó jellemzőit, mind a diamin-dioxím kelátképző szer fémkompíexképző képességét fenn todjok tartani az ilyen típusú kelátképző konjugátomoknáí.
A pepiidtől eltérő összekapcsoló csoportok, így az alkiíéncsoportok vagy ariíéncsoportok előnye, hogy nem lépnek feí jelentős, hidrogéoköfést létrehozó kölcsönhatások a biológiai célzó csoporttal, és ezért az összekapcsoló nem csavarodik rá a biológiai célzó csoportra. Előnyős alkiléncsoport a ~(CH2)n általános képletö csoport, ahol n értéke 2-5. Előnyös ariléncsoport a (VI) általános képíetö csoport ' *** ♦X *♦ ♦« * φ <· « * * X* ·
1δ ahol a és b jelentése, egymástól függetlenül, 0, 1 vagy 2.
Ezért Y jelentése előnyösen egy -GHsCHs-X-Z általános képiéin csoport, még előnyösebben egy ~~CH2CH2-NR“-Z általános képtetű csoport, különösen előnyösen egy -GHaCHs-NH-Z általános képlete csoport. A fenti csoportoknak az a további előnyök, hogy az R3C(CH2CH2NH2)s képlete közbenső termékből, előnyösen a HCCGHsCHsHHxjs képletü közbenső termékből származnak, amelyek - szimmetrikusak lévén - lényegesen könnyebben szintetizálhatok. Az eltérő hoszszüságú láncokat tartalmazó triaminok szintézise során ugyanis különbséget kell fennünk a különféle aminek között (például véd besöpörtök alkalmazásával).
A képletekben X funkciós csoportot képvisel, amely lehetővé teszi a kelátképző szer egyszerű hozzákapcsolását a Z biológiai célzó csoporthoz. Tekintettel arra, hogy a legtöbb pepiidnél és fehérjénél reakdőképes karboxS- vagy amíooosoportok esetben, ha Z jelentése pepiid vagy fehérje, X jelentése elö20 nyösen egy -HR4- vagy -€Q2- képiéin csoport, mivel ezek egyszerű összekapcsolást biztosítanak amidköléseken keresztül. A eisztelnt tartalmazó pepfidekben és fehérjékben szabad tiolesöporlök lehetnek jelen, ezért amikor 2 jelentése eisztelnt tartalmazó pepiid vagy fehérje, akkor X jelentése előnyösen «·♦«*.
egy tioilaf reagáló csoport, például maíeínsav-imid- vagy akrílamld-csoport, mivel ezek könnyen tesznek lehetővé összekapcsolódást tioéter kötéseken keresztül.
A. találmány szerinti előnyös diamin-dlojdm kelátképzö 5 szerek szimmetrikusak, azaz a -~CY(R3}~ általános képíetü csoport két-CR^R^NHCR^C^N-OHjR1 általános képietű szuhsztiíuensét úgy választjuk meg, hogy azonosak tegyenek. Ez azzal az előnnyel jár, hogy a kelátképző szer nem tartalmaz kírálb centrumot. Királis centrum jelenléte esetén ugyanis dl10 asztereomer radioaktív fémkomplexek képződhetnek, ami az illető izomerek tisztítását tehet; szükségessé,
A (II) általános képíetü kelátképző konjugátumokat adott esetben savval alkotott só alakjában alkalmazhatjuk, azaz amikor akár a diamín-dioxim íigandum, akár az Y csoport egy 15 vagy több amimét biológiailag összeférhető sav profonáija.
Ilyen sókat vagy közvetlenül nyerhetünk, például nagyteljesítményű folyadékkromatográha (HPLCj segítségével, mobil fázisként ilyen savakat (péfdául ecetsavat vagy trifíuorecetsavat) használva, vagy biológiailag összeférhető savat adva a kelátképzö vegyület oldatához. A só forma hasznos lehet a tisztítás elősegítésére (például kiesapás vagy átkristályosítás útján), vagy megkönnyítheti a vizes közegben való oldódást (amelyet kővetően a pH értékét könnyen beállíthatjuk, ha erre szükség van).
A találmány szerinti kelátképzö konjugátumokat úgy állíthatjuk elő. hogy egy (III) általános képietű bífunkdós kelátot
ahol Ε jelentése egy ~{Α}„-1 általános képlete csoport, ahol J jelentése a Z-vel való összekapcsolódásra alkalmas funkciós csoport,, A, n, RR2 és RJ jelentése a fenti, írtunk a biológiai célzó molekulával.
A ,,2-vel való összekapcsolódásra alkalmas funkciós csövezésen olyan funkciós csoportot értünk, amely reakcióba lép Z egyik megfelelő funkciós csoportjával (ez általában amfno-, karboxíl- vagy fíolcsoport}, és ezáltal kémiai kötés jön létre a diamln-dloxím kelátképzö szer és Z között. Az összekapcsolásra alkalmas előnyös funkciós csoportok a következők: -HR5R8, ~CO2M, ~NCS,-MCG, ~SM\ -GM’, maleimid vagy aknl-amld, ahol R5 és Rs jelentése., egymástól fűg-getlenül, R csoport vagy RG: M jelentése hidrogénatom, egy kation, PG vagy egy aktív észter; M1 jelentése hidrogénatom vagy PG; és PG jelentése védócsoport, A kation célszerűen egy pozitív töltésű ellenien, például valamely fémion, ammóniumion (MHZ) vagy kvafemer ammóniumion vagy foszfónlumion, A kation előnyösen egy biológiailag összeférhető kation. A „biológiailag összeférhető kation”, „aktív észter és „védőcsoport kifejezd* X« * « « X ♦ *♦ X * Μ * * * * *♦ ♦« seket a leírás egy későbbi részében értelmezzük. Ha a funkciós csoport jelentése egy ~NRSR6 általános képletü csoport. akkor R5 és Rs közül legalább az egyik, előnyösen azonA „védőcsoport” kifejezés olyan csoportra vonatkozik» amely gátolja vagy elnyomja a nem kívánt kémiai reakciókat, azonban eléggé reakcióképes ahhoz, hogy a szóbanforgó funkciós csoportról viszonylag enyhe körülmények között Iehasitható, és Így a lebasi'tás során nem módosul a molekula többi része.
A védőcsoport eltávolítása után a szóbanforgó funkciós csoport felhasználható arra, hogy a (111) általános képletü bírunkciős kelátképző szert összekapcsoljuk a biológiai célzó molekulával. A védőcsoportok a szakember számára ismertek, és célszerűen a következők közül választjuk ki őket abban az esetben, amikor J jelentése egy ~-NRsR6 általános képletü csoport: Boc (fercler-buíiloxl-karbonil-csoport), Frnoc (íluorenilmetoxi-karbonil-csoport}, tnfluor-acetii-csoport, alliloxl-karbonilcsoport, Dde [1 -(Aé-dímetll-S^-dioxo-ciklohexllidérh-etilcsoportl vagy Npys {3r-nitro-2-pirid5n-szuíenil-csoport. Ha J jelentése egy -COsR0 általános képletü csoport, akkor a célszerű védőcsoportok: metlkészter, tercier-butil-észter, benzilészter. Abban az esetben, ha J jelentése egy -OPG általános képletü csoport, célszerű védőcsoportok: acefilesopod, benzoilcsoport, tritilesöport (Trt) vagy tetrabutiWimetli-sziiil-osO” port. Amikor J jelentése egy ~~SPG általános képlete csoport, célszerű védőcsoport a tritilesöport és a 4-metoxi-benzil-csoport. További védőcsoportok alkalmazása megtalálható a kő* * *« » «
X ψ · *
9ÍS ♦ »
Α * ♦ ** ♦· vetkező kiadványban: TietecWe Groeps ín Organie Syntbesís’; Theorodora W. Greeneés Peter G,M, Wuts (John WHey & Sons, 1991).
A „biológiailag összeférhető kation” kifejezésen az Ionizált, 5 negatív töltésű csoporttal sót képező, pozitív töltésű elleniont értünk, amely egyúttal nem-toxikus, és ezért alkalmas az emlős szervezetébe, különösen az emberi szervezetbe való beadásra. Célszerű, biológiailag összeférhető kationok például a következők: alkálifémek (így nátrium vagy kálium), alkáli föld10 fémek (így kalcium vagy magnézium) ionjai és az ammóníumfen. Előnyös biológiailag összeférhető kation a nátriumíon (Na).
Az „aktív észter” kifejezésen a karbonsav olyan észferszármazékát értjük, amely a kialakítása alapján jobb távozó eső15 port, és ezért könnyebben reagál a biológiai célzó molekulán jelenlevő nukieoflí csoportokkal, például az amínocsoportokkal. Célszerű aktív észterek például a következők: N-hidroxi-szukcín-imíd (HHS), pentafíuor-fenoL pentafloor-tfefenol, para-niírofenoí és hferoxi-benzotrlazo!,
Funkciós csoportként aminocsoportot tartalmazó, (Hl) általános képletu kelátképző szereket (azaz ahol J jelentése egy ~IMR5R6 általános képíetö csoport) tehát amídkötésekkeí kapcsolhatjuk össze a biológiai célzó molekula karboxlíesoportjához. Ezt az összekapcsolást elvégezhetjük közvetlenül (példa25 ul szilárd fázisú peptidszintézís alkalmazásával), vagy alkalmas aktiváfeszer, például BOR [benzotriazoFI-íi-oxí-trisz(dimetíl-amino)-foszfónlurnj vagy DCCI (Ν,Ν’-díoiklohexil* · ♦ * « » ** *« • * **·*' ♦
«··» karbodiimid jelenlétében. Az összekapcsolást megfelelő közbenső termékekkel Is kivitelezhetjük, amint az a szakirodalomból ismert, például a biológiai célzó molekula karboxiicsoportiának aktivált észterével. Úgy is eljárhatunk, hogy a ölfunkciós keiátképzö szer aminoesoporíját először ízotlooianát (-NGS) vagy izocianái (-NCO) csoporttá alakítjuk, és ezt kapcsoljuk a biológiai célzó molekula aminoosoportjához, amikor is bokán bamld- illetve karbamldkötés jön létre. Alternatív módon a bifunkciós keiátképzö szer amínocsoportját díkarbonsawal rea~ gáítathatjuk, és így láncvégi karboxlícsoportot alakítunk ki egy összekötő csoporton keresztül. Hasonló módon használhatunk egy karboxil funkciós csoportot tartalmazó bifunkcíós kelátképző szert (ahol d jelentése egy -COsM általános képlefű csoport) arra, hogy közvetlenül összekapcsoljuk amídkőtésen keresztül az amínocsoportöt tartalmazó biológiai célzó molekulával. A bifunkciós kelátképző szer olyan csoportot is hordozhat, amely a biológiai célzó molekula tiolcsoportlalvai tud reagálni, stabil tioéterkötéseket képezve. Az ilyen csoportra példák a következők: mateínsav-lmídek (amelyek malelnsav-anhidríd és a megfelelő amin reakciójával, majd ecetsav-anhidríddeí történő melegítéssel állíthatók elő) és akhi-amidok (amelyek akrílH-kiond és az amin reakciójával nyerhetők).
A fentebb leírt keiátképzö vegyítetek radioaktív fémekkel alkotott komplexei is a találmány tárgyát képezik. Az alkalmas radioaktív fémek lehetnek pozltronkíbocsájtók, mint a ^Cu, ^V, s2Fe, 5SCo, S4fRTe vagy SsGa, vagy γ-sugárzást kíbocsájtók, mint
83!«·
Te.
n.
í3;^í n vagy s?Ga, Diagnosztikus rtáshoz * * *·»· * ·> «
*.*« #« * · # ♦ * XX előnyős radioaktív temek a γ-sugárzést kibocsátók, különösen a ^-'Tc, Egyes radioaktív elemek fémkomplexei hasznosak lehetnek radioaktív gyógyászati termékekként különféle betegségek, például a rák radíoferápiájához vagy trombózis vagy szűkület kezeléséhez. Az ilyen radioteráplás alkalmazásokhoz hasznos radioaktív izotópok a kővetkezők: SÖY, S9Sr, 6?Cu, íö3Pd, '8®Re, wEr, 1ö3Sm és ;!áÍSAn. Igen fontos, hogy a Z biológiai célzó csoport olyan módon kapcsolódjon a kelátképzö szerhez, hogy a kémiai kötést ne bontsa fel a vérben könnyen lejátszódó metabolízmus, ami azt eredményezné, hogy a fémkomplex lehasad mielőtt a radioaktív Izotóppal jelzett biológiai célzó molekula elérné a célként megjelölt helyet a szervezetben. Ezért előnyösen kovalens kötéssel kapcsolódnak a biológiai célzó molekulák a találmány szerinti fémkomplexekhez, azaz olyan kötésekkel, amelyek nem hasadnak fel könnyen a metabolízmus folyamán (ilyenek például az észterkötések}.
A találmány szerinti előnyös radioaklív fémkomplexek szimmetrikusak, azaz a -CY(R3}- általános képlefö csoporthoz kapcsolódó két-CR22R22NHCR12C(“N-OH}R': szubszöfuens azonos, Ennek az az előnye, hogy a radioaktív fémkomplex nem tartalmaz királís centrumot, mivel az ilyen centrumok diasztereomer radioaktív fémkomplexeket hozhatnak létre, és ekkor szükség lenne esetleg az egyes izomerek tisztítására. Az is elektromosan sem leges.
Ügy véljük, hogy a találmány szerinti kelátképzö szer 8i:ir'To komplexe semleges, TcfVl-dloxo-komplex, amely a (Vll) áltálé25 nos képtetteI jellemezhető
vu ahol R\ R2, R3 és Y jelentése a fenti'.
A találmány szerinti ss?TÍTctoiamsn-dioxím-komplexeknél R3 jelentése előnyösen hidrogénatom. Az is előnyős, ha legalább egy R2 csoport jelentése hidrogénatom, különösen előnyösen valamennyi Ra csoport jelentése hidrogénatom. Minden egyes R1 csoport jelentése előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport 2~ 4 szénatomos alkoxi-aW-csopört, 1-3 szénatomos hidroxi10 alkil-csoport vagy 1 ~3 szénatomos fteor-alkil-osopork különösen előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos fiuor-alkil-csopoft Különösen előnyösen valamennyi R1 csoport jelentése mefilcsoport. A (VI) általános képlete S9raTckomplex előnyös Y csoportjai azok, amelyeket a keiátképzö vegyülettei kapcsolatán fentebb leírtunk.
Előnyösek azok a találmány szerinti radioaktív fémkomplexek, amelyeknél két vagy több R csoport, azokkal az atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, karboclktesos vagy heterociklusos, telített vagy telítetten gyűrűt képez, ahol ezek a ««8« gyűrűk 3~8~tagúak, különösen 5- vagy 6-taguak. Különösen előnyösek a telített karbocikíusos gyűrűk. Előnyösek ezek a karbocikteos gyűrök, amelyeknél az ugyanahhoz a szénatomhoz vagy szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó két R’ csőδ port képez a szénatommal/atomokkal együtt 3-6-tagú, különösen 5- vagy 5-tagú telített gyűrűket.
A találmány szerinti radioaktív fémkomplexeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő oxidációs állapotban lévő radioaktív fém oldatát a kelátképző vegyűlettel reagáltatok alkalmas pH10 értéken. Az oldat előnyösen olyan lígandumoi tartalmazhat, amely gyenge komplexet képez a fémmel (ilyen például a glukonát vagy a cifrái), azaz a radioaktív fémkomplexet lígandumcserével vagy kelát-átalakítássai állítjuk elő. Az ilyen reakciókörülmények alkalmasak a nem kívánt mellékreakciók, például a fémion hidrolízisének elnyomására. Abban az esetben, ha a radioaktív fémion mTc, a szokásos kiindulási anyag nátriumperteehnetát, amely ssMo generátorból származik. A ^Tc-periechneiáfhan a tecbnéclum a To(VH) oxidációs állapotban van jelen, amely viszonylag kevéssé reakciőképes. A To(l) és
Tc(V) közötti alacsonyabb oxidációs állapotú tecbnéclum komplexeinek elkészítése ezért rendszerint alkalmas, győgyászatíleg elfogadható redukálőszer, így nátnum-ditlonif, nátriumhiszulfít aszkofbínsav, formamidin-szuíinsav, ón{lí)-ion; Fe(ll) vagy Cu(t) hozzáadását igényli a komplexképződés elösegíté25 sére. A győgyászafíiag elfogadható redukálószer előnyösen valamely ón(ll)-ső, különösen előnyösen ón00-klöríd. ón{ll}~ fluorid vagy őn(íí)~tsrta.rát.
**«♦ *«4» ¢¢, * X * « X ♦ * * * « * * X Φ « «4 *Χ ·#* 4Φ
Szintén a találmány tárgyát képezik olyan radioaktív gyógyászati készítmények, amelyek embernek való beadásra alkalmas steril alakban tartalmazzák a kelátképzö vegyület fenti radioaktív fémkomplexeit. Az ilyen radioaktív gyógyászati készítményeket olyan lezárással ellátott (például perem segítségével rögzített válaszfalas lezárást tartalmazó) tartályba töltjük, amelyen keresztül egy vagy több dózist szívhatunk ki injekciós tövei, miközben a tartályban visszamaradó készítmény steril marad. Ezek a tartályok egy vagy több beteg kezeléséhez elegendő dózist tartalmazhatnak. A több dózist magábafoglaló tartályok előnyösen egyetlen ampullából állnak (a térfogatuk például 10-30 cm3), amelyből az egyes betegeknek beadandó dózist klinikai minőségű Injekciós fecskendővel szívjak ki eltérő időpontokban a készítmény felhasználhatósági ideje alatt, a klinikai helyzetnek megfelelően. Embernek beadandó egyetlen dózissal előzetesen megtöltött fecskendő használata esetén az alkalmazott fecskendő célszerűen egyszer használatos vagy más, klinikai használatra megfelelő fecskendő. Az előzetesen megtöltött fecskendő adót esetben védőburokkal van ellátva annak érdekében, hogy a használója védve legyen a radioaktív dózistól. A radioaktív gyógyászati készítményekhez használatos fecskendő-védőburkok a szakember számára Ismertek, és előnyösen ólmot vagy volfrámof tartalmaznak.
A diagnosztikai képalkotáshoz használt radioaktív gyógyászati készítmény célszerű t>SnTc radioaktivitástartalma 1801500 MBq, az ín vívó vizsgálandó helytől, a felvételtől, valamint a cél/hátiéf aránytól függően. Ha a szivet izotópot tártálX # «V * * ♦ JÍ «· «.
♦ * XX * * * * $ * JÍ »Χ *# *» «♦ mazó radioaktív gyógyászati készítmény alkalmazásával vizsgáljuk, mintegy 1110 MBq (30 mCi) használható sztressz esetén, és körülbelül 350 MBg (10 mCi) nyugalmi állapot esetén.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezik a S3;;'Tc Izotópot tartalmazó radioaktív gyógyászati készítmények előállítására szolgáié, nem-radíoaktív reagenskészletek. Az ilyen reagenskészletek olyan összeállításúak, hogy steril radioaktív gyógyászati termékeket szolgáltassanak, amelyek embernek történő beadásra alkalmasak, például a véráramba közvetlenül befecskendezhetek. Előnyösen a készletben lévő reagens iiofiílzáít, és egy S8rnTc radioaktív izofőpot termelő készülékből nyert steril ss<n,Tc-pertechnetát (TcO/J hozzáadásával «kapjuk az oldatot, amely minden további kezelés nélkül beadható a betegnek. A célszerű reagenskészlet tartályt (például válaszfalas lezárásé ampullát} tartalmaz, amelyben a (II) általános képletü kelátképző vegyület van Jeten szabad bázis vagy savval képezett só alakjában, győgyászatílag elfogadható redukálószer. például náfnum-ditionít, náthum-bíszulfit, aszkorbinsav, formamídln-szuldnsav, όη(Ι1)-1οη. Fe(ll) vagy Cu(l) mellett A győgyászatílag elfogadható redukálószer előnyösen egy ón(ll)-só, mint ón(li)-klodd vagy ón0i)~tartarát. Alternatív megoldásként a reaqenskészlei fémkomplexet tartalmaz, amelybe* a radioaktív fém hozzáadásakor fémcsere játszódik le, és a kívánt termék képződik.
A nem-radíoaktív reagenskésztetek adott esetben további alkotórészeket is tartalmazhatnak, például gyenge kelátképző szert, a radiolízis következményeitől védő szert, mikrobaelle25 « * # «
X X Λ « X* .♦'<
nes tartósítószert, pH-beáliító szert vagy töltőanyagot.
A gyenge keíátképző szer olyan vegyöfet, amely gyorsan reakcióba lep és gyenge komplexet képez a fechnéciommal, és ebből a gyenge komplexből kiszorítja a diamin-dioxim. Ez minimálisra csökkenti annak a kockázatát hogy redukált hidroiízált Íechnécium lion a folytán, amely versenyben áll a technécíumkompiex képződésével. Alkalmas gyenge kelátképző szer valamely gyenge szerves sav, például 3-7 közötti pKa értékű szerves sav bioíógiaílag összeférhető kationnal alkotott sója. Célszerű gyenge szerves savak a következők: ecetsav, citromsav, borkösav, giukonsav, glukoheptönsav, benzoessv, fenolok vagy feszionsavak. Ezért a célszerű sok az acetátok, cifrátok, lartarátok, glukonátok, glokohepionáfok, benzoátok, fenolátok vagy foszfonátok. Előnyös sók a taríaráfok, glukonátok, gbkoheptonátok, benzoátok vagy foszfonátok, még előnyösebbek a fosztónátok, és különösen előnyösek a difoszfonátok, Előnyős gyenge keíátképző szer az IMDP azaz metilén-dífoszfonsav valamely biológiailag összeférhető katíonnaí alkotott sója,
A radlolízis következményeitől védő szeren olyan vegyülefet értünk, amely a víz radiolízise folytán képződő, rendkívül reakcióképes szabad gyökök, például az oxigéntartalmű szabad gyökök befogásával gátolja a bomlási reakciókat, így a redox folyamatokat. A találmány szerint erre a célra aszkorbinsavat, para-aminö-beezoesavat (azaz é-amíno-benzoesavat) vagy 2!5-díhídroxí-benzoesavat vagy ezeknek a fentebb leírt, biológiailag összeférhető kationnal alkotott sóit használjuk.
** * * * « *-·« »:y x· ·» 8 *« «* « * * » *· * φ » «ν* **
Φ * * W φ Φ « φ* φ* .*» φφ
Mikrobaellenes tartósítószeren olyan szert értünk, amely gátolja a káros mikroorganizmusok, így a baktériumok, élesztők vagy penészgombák növekedését. A mskrobaeiienes tartósítószer bizonyos fokú bakterídd tulajdonságokkal is rendel5 kezdet a dózistól függően. A találmány szerinti mlkrobaelienes tartósítószernek) fő feladata az, hogy gátolja az ilyen mikroorganizmusok növekedését az összeállítás utáni radioaktív gyógyászati készítményben, azaz magában a radioaktív diagnosztikai termékben, A mikrobaellenes tartósítószert azonban adott esetben arra is felhasználhatjuk, hogy gátoljuk a találmány szerinti nem radioaktív reagenskészlet egy vagy több alkotórészében a káros mikroorganizmusok növekedését. Célszerű mikrobaellenes tartósítószerek a következők; parabének, azaz metii-, etil-, propll- vagy butíl-parabén vagy keverékeik; benzii15 alkohoi; fenol; krezol; cetrimid és tlomerzál. Előnyős mikroba©!A pHdbeáOítő szeren olyan vegyületet vagy vegyöletkeverékef értünk, amely gondoskodik arról, hogy a végső radioaktív gyógyászati készítmény pH-értéke az embernek vagy emlős20 nek való beadáshoz elfogadható határértékek között {mintegy
4,0-10,5} legyen. Célszerű pH-beállItó szerek a következők; győgyászafílag elfogadható pufferek, mint trióim foszfát vagy frisz [azaz trísz(hidroxi-mefii}-amino-metánl, és gyogyászatííag elfogadható bázisok, mint nátrium-karbonát, náthum-hídrogénkarbonáf vagy keverékeik. Abban az esetben, ha a (II) általános képlete kelátképző vegyületet savval alkotott sója alakjában alkalmazzuk, & pH-heáílífó szer adott esetben különálló * » * « « 4( ampullában vagy tartályban helyezkedhet el úgy, hogy a reá genskészlet használója több lépésből álló művelet részeként állít hatja be a pH~értéket
Töltőanyagon olyan gyógyászatílag elfogadható terjedelmesitö szert értünk, amely megkönnyítheti az anyag kezelését a gyártás és a Hoflíizálás során. A célszerű töltőanyagok közé tartoznak a szervetlen sók, mint a nátrium-kláné, és a vízben oldódó cukrok, mint a szacharóz, mailóz vagy behálóz.
Szintén a találmány tárgyát képezik a (111) általános képletö
bííu akciós diamín-dioxim kelátképzö szerek, amelyekből elöálHthatők a kelátképzö szer és a biológiai célzó molekula összekapcsolásával a kelátképző konjugátumok. A (111) általános képlet-ben minden egyes RÍ R2 és R3 jelentése, egymástól függel-lenül, egy R csoport; E jelentése egy ~{Α)η-»1 általános képletö csoport, ahol d jelentése a Z-vel való összekapcsolódásra alkalmas funkciós csoport, ~(A)f,~ jelentése egy összekapcsoló csoport, ahol minden egyes A jelentése, egymástól ül, ~CR2~, -CR=CR-, -OC-, -IMRCO-, -CGNR-, képlető csoport, 4-8 szénatomos cíkloheteroalkhénosoport, 4-8 szénatomos
5-12 szénatomos anlén-csoport 3-12 szénatomos heteroaníéncsoport vagy egy poSíaikiíén-giikok polítejsav· poíigíikoisav-csoport; n értéke 0 és közötti egész szám; minden egyes R csoport jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy 1-1Ö szénatomos alkílcsoport, 3-10 szénatomos alkíl-ahí-csoport, 2-10 szénatomos alkoxkaíkíí-esoport, 1-10 szénatomos hídroxi-alkíl-csoport,
1-10 szénatomos floor-alkü-osoport, vagy két vagy több R csoport, a szomszédos atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, karbocíkícsos, heterociklusos, telített vagy telítetlen gyűrűt
A „konjugálódásra alkalmas funkciós csoport
olyan funkciós csoportot értünk, amely reakcl
dioxim kelátképzo szer és Z között. A konjugálódásra alkalmas
R's jelentése, egymástól függetlenül, R csoport vagy P^;. M jelentése hidrogénatom, egy kation, PG vagy egy aktív észter; M1 jelentése hidrogénatí^n vagy PG; és PG jelentése védő-
például valamely fémion, amntoniumton (NH/) vagy kvaiemer ammóniumlon vagy foszfőnlumíon. A kation előnyösen egy biológiailag összeférhető katí-on. A „biológiailag összeférhető
*♦ «« * » « » * * már értelmeztük. Ha a funkciós csoport jelentése egy ~~HRSR6 általános képietű csoport, akkor R5 és Rs közöl legalább az egyik, előnyösen azonban mindkettő jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti (Ili) általános képietű bifunkcios keiát5 képző szereknél. R3 jelentése előnyösen hidrogénatom. Az is előnyős, ha legalább egy R2 csoport jelentése hidrogénatom. Bég előnyösebb, ha valamennyi R2 csoport jelentése hidrogénatom. Minden egyes R* szuhsztítuens jelentése előnyösen
1-3 szénatomos alkiícsoport, 2-4 szénatomos alkoxi-alkil-cso10 port, 1-3 szénatomos hidroxí-alkii-csoport vagy 1-3 szénatomos fluor-alkíl-csoport, különösen előnyösen 1-3 szénatomos alkílosoport vagy 1-3 szénatomos fíuor-aíkií-csoport. A legelőnyösebb az, ha valamennyi R1' csoport jelentése metiicsoport.
Előnyösek azok a bífunkdős kelátképzö vegyüíefek, ahol két vagy több R szubsztltuens a szomszédos atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, karbocikiusos, heterociklusos, telített vagy telítetlen gyűrűt képez, és ezek a gyűrök
3-6-tagúak, különösen 5- vagy 6~tagűak. Különösen előnyösen ezek telített karbodklusos gyűrűk. Előnyösek azok a karfeocik20 íusos gyűrök, ahol ugyanahhoz a szénatomhoz vagy két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó két R' szubsztftuens képez a szénatommaí/aíomokksí 3-6-tagú, különösen 5- vagy 8-tagú telített gyűrűket.
A (Hí) általános képietű kelátképző konjugátumokat adott esetben savval alkotott só alakjában alkalmazhatjuk, azaz amikor akár a diamín-dioxim ligandum, akár az Y csoport egy vagy több amlnját biológiailag összeférhető sav protonálja.
·**«« Χ«»φ «φ φ* * ♦ X * ♦ φ w ’ * * *» χ * * ♦ * * * » X *·* *φ φφ
Ilyen sókat vagy közvetlenül nyerhetünk, például nagyteljesítményű folyadékkíGmatográfsa (HPLC) segítségével, mobil fázisként ilyen savakat (például ecetsavat vagy thfiuorecetsavat) használva, vagy biológiailag összeférhető savat adva a kelátképzö szer oldatához. A só forma hasznos lehet a tisztítás elősegítésére (például kicsapás vagy átkristályosffás útján), vagy megkönynyíthefí a vizes közegben való oldódást (amelyet köveiden a pH értékét könnyen beállíthatjuk, ha erre szükség van).
A bifunkclős kelátképzö szernél az előnyös ~~(A)n általános képletű összekapcsoló csoportok egymáshoz kapcsolódó atomokból álló lánca 2-1Ö atomból, célszerűen 2-5 atomból, különösen előnyösen 2 vagy 3 atomból áll, A minimálisan 2 atomból álló lánccal rendelkező összekapcsoló csoport előnye az, hogy a biológiai célzó molekulával való összekapcsolás után jól elválasztja a kelátképzö szert a biológiai célzó csoporttól, és ezért minimális mértékű az esetleges kölcsönhatás. További előny, hogy az X és Z csoportok kelátgyöröjének lehetséges mérete olyan nagy (legalább 8 tagból áll 2 atomos lánc ese20 lén), hogy nem valószínű, hogy hatékonyan versenghet a ke~ iátképző szerrel a radioaktív fém koordinálásáért.
A pepiidtől eltérő összekapcsoló csoportok, így az aíkiléncsoportok vagy anléncsoportok előnye, hogy nem lépnek fel jelentős, hidrogénkőtést létrehozó kölcsönhatások a biológiai célzó csoporttal, és ezért az összekapcsoló nem csavarodik rá a biológiai célzó csoportra. Előnyös aikiléncsoport a -(CHsA él· ·* *> Φφ φχ * Φ X- · ♦
talános képletö csoport, ahol n értéke 2-5. Előnyős anléncsoport a (VI) általános képleté csoport.
VI
A (III) általános képletben E jelentése előnyösen tehát egy -CH2CH2-4 általános képleté, még előnyösebben egy ~CH2CH2~NR5' általános képleté vagy -GH2CH2-CGOH képlete csoport vagy ennek aktív észterei, különösen előnyösen egy -CH2CH2-ÍNH2 képtető csoport A sav vegyes an hibriddé is alakítható például kiőr-hangyasav-izobutil~észterrel és bázissal reagáltafva. A vegyes snhldhd nukleofll vegy öletekkel, például aminokkal Is reakcióba lep. Az E « -CH2CH2-NH2 csoportnak az a további előnye, hogy az R^CCCHaCHzNHsjs képleté közbenső termékből, előnyösen a HCCCHsCHaNHsb képleté közbenső termékből származik, amely ~ szimmetrikus lévén ~ lényegesen könnyebben szintetizálható. Az eltérő hosszúságú láncokat tartalmazó triaminok szintézise során ugyanis különbséget kell fennünk a különféle aminek között (például védőcsoportok alkalmazásával).
A találmány szerinti előnyös (Hl) általános képlete bifunkd2Ö os díamm-dimcm ,3 átképző szerek szimmetrikusak, azaz a )- képlete csoporthoz két egymással egyező -~C(R2)2(R2)2lMHCR12G(~N-ÖH)R1 általános képlete szubszflfuens kapcsolódik. Ennek az az előnye, hogy a keiátképzö szer nem tartalmaz klrálls centrumot. Klrálls centrum jelenléte
V « « ♦ ** ♦ « * esetén ugyanis diasztereomer radioaktív fé ződhetnek, ami az illető Izomerek tisztítását teheti szükségessé. Különösen előnyös blfunkclós diamln-dloxlrn kelátképzö szer a (VIII) képletö vegyübt
VI
A fenti vagy ölet savval sói is a találmány körébe tarA találmány szerinti blfunkclós dlamin-dioxim kelátképzö két célszerűen előállíthatjuk egy (IV) általános képlelű
ahol A, d, R2, R3 és n jelentése a fenti, aikíiezéssel, alkliezö szerként (I) a megfelelő, Ci-C(R^2-CH(NG)R’ általános képlető kiér** * φ ♦ ♦ * η if rozó-szá rmazékot, vagy (Η) egy CI-C(R't)2-C(~N0H>R1 általános képletü alfa-klóroximot, vagy (Hí) egy Bf-G{R1)2-C(“O)R* általános képleté alfa-hróm-ketont 5 használva, majd a dlamln-dlketon terméket hidroxO-aminnaí dlamln-dloxlmmá alakítva.
Az (1) reakcíoutat S. durlsson és munkatársai írták le [Inorg. Chem., 26, 3576-82 (1987)). Kiőr-nltrozo vegyületeket úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő álként nltrozll-klorlddal (NOC1) re10 sgátfatjuk a 3. példában leírtak szerint, A klór-ntrozo vegyületek szintézisének további részleteit a következő publikációk tartalmazzák: Ramailngam, K. És munkatársai, Synth. Cemmon., 25(5), 743-52 (1995); Gíaser és munkatársai, J.
Org. Chem,, 81(3), 1047-48 (1936); Clapp, Leallyn B. és mun15 kafársaí, d, Org, Chem., 38(3), 1169-70 (1971); Saito, Giuiichi és munkatársai, Shizen Kagaku, 47,41-3 (1995) és Scbulz, Manfred, Z. Chem,, 21(11),404-5 (1381),
A (Ili) reakcióidat Nowotnlk és munkatársai írták le nagy vonalakban jTeirahedron, 60(29), 8617-8632 (1994)1. Az alfa20 klör-oxlmokat a megfelelő alfa-klór-keton vagy -aldehid oximmá alakításával állíthatjuk elő, ezek a kiindulási vegyítetek a kereskedelemből beszerezhetők. Az alfa-bróm-ketonok szintén beszerezhetők a kereskedelemből.
Abban az esetben, amikor J jelentése -NH2 csoport, a (IV) általános képletü trlamlnt adott esetben először védőcsoporttal látjuk el annak érdekében, hogy a J szubsztiteens helyén jelenlevő primer amlnocsoport védve legyen. Ezután előállítjuk a
1» ♦ » ♦
»♦ dlamin-díoxímot a fenti (í), (ií) vagy (fii) reakcióét szerint, majd eltávolítjuk a védőosoportot. Az alkalmas védócsoportok a szakember számára ismertek., mint a fentebb leírt BOG (azaz fercíer-butoxi-karboníl-csoport) vagy Fmoc.
A (IV) általános képletű vegyieteket célszerűen a
HC<CH.2CH2OAc}3 képletű vegyületből állítjuk elő egy vagy több aeetátésztert primer alkohollá hídroljzáíva, majd távozó csoporttá, például metán-szulfonát-észterré alakítva metánszulfoníí-klorid és píridin alkalmazásával. Ennek a távozó cső10 portnak a helyére alkalmas nokleofil csoportot vihetünk be, amelyet ezután a kívánt funkciós csoporttá alakíthatunk. Karbonsav (J = -COsH) előállításához cianid aniont használhatunk. A cianid savas hidrolízisével kapjuk a kívánt karbonsavat Amin előállításához nukleofíi vegyijeiként egy azidot hasznáig lünk, és a kapott alkií-azíd hidrogénezésével nyerjük az amint Tlol («1« -SH) előállításához a távozó csoportot tioecetsav anionnal cseréljük ki, és a képződő tioaceíát savas hidrolízisével kapjuk a tolt
Szintén a találmány tárgyát képezi egy (V) általános képletű vegyülel
HC(CH2CH2NR7Rs)3 (V) ahol Ry és Rs jelentése, egymástól függetlenül, hídrogénatorn vagy egy PG általános képletű csoport, vagy Rz és R* egyűtte25 sen képez egy PG általános képletű csoportot, PG jelentése a fenti definíció szerinti védöcsopon;, vagy sója. Az (V) általános képletű vegyüíetek hasznos elővegyületek egy sor találmány *»*« ί»ί«. χ.
Φ ΦΓ * * Φ φ **« ««
Φ * ·>
*# »χ szerinti bífunkciós kelátképzö szer előállításához. Előnyős (V) általános képletö vegyűlet a
HC(CH2CH2NH2)2{CH2CH2NR7R8) általános képletö vegyűlet, azaz egy egyetlen védöcsoporttaí ellátott triamin, amint azt fentebb leírtuk. Célszerűen az összes R· és R8 csoport jelentése hidrogénatom, azaz a találmány szerinti előnyös vegyűlet a HC(CH--CH2NH2)3 képleté vegyűlet vagy ennek savval alkotott sója,
Az 1, ábrán az (1) - (8) képletö vegyűlet kémiai szerkezetét 10 mutatjuk be.
A 2, ábrán az (5) képletö vegyűlet teljes szerkezeti képlete látható.
A 3. ábra az 1,1,1-trisz(2-anüoo~etíí)-mefán 1, példában részletezett, azídon keresztül végzett szintézisének reakcióló vázlatát mutatja be.
A 4. ábra az 1,1,1~trisz(2-amíno-etíí)~metán 2, példában részletezett alternatív szintézisének reskclóvázlatát mutatja be,
A találmányi az alábbi példák segítségével részletesen Ismertetjük. Az 1, példában az 1 J l1-t.risz(2-amíno-efil)-metán (amely új vegyűlet) szintézisét írjuk le. A 2, példában az 1,1,1tnsz(2-aminG-eti!)~meián egy alternatív szintézisét Ismertetjük, amelynél elkerüljük a veszélyes szid közbenső termékek használatát. A 3. példában különféle klör-nitrozo-alkán elövegyületek szintézisét írjuk le. A 4. példában egy találmány szerinti, aminoosoporttal helyettesített blfunkoiős diamín-dloxim (az (1) képletö vegyűlet) szintézisét mutatjuk be. Az 5, példában az (1) képletö vegyűlet benzamiddal összekapcsolt termékének (a
X φ * » **«*
X * « X ψ * XX * * » ♦ X
X* ex «« (2) képletü vegyület) szintézisét mutatjuk be. A 6. példában azt szemléltetjük, hogy milyen módon vihető be a vegyületbe olyan összekapcsoló csoport, amely a btokciés kelátképzö szer láncvégi amínocsoportját hatékonyan alakítja át láncvégi kar5 boxilcsoporttá. A 7. példában egy vérrögöt célzó pepiid szilárd fázisú szintézisét Ismertetjük. A 8. példában az (5) képletü vegyület, azaz egy célzó pepiidhez kapcsolt (1) képletü vegyület szintézisét mutatjuk he. A 9. példában a (7) és (8) képletü vegyültek szintézisét írjuk le. Ezek a vegyületek gyűrűs szerke10 zetö, díamin-dioxim analógok.
A 10. példában összehasonlítjuk a (2) képletü vegyület 'wTc radioaktív izotóppal való jelzését a technika állásához tartozó aza analóg kelátképzö szer (amely a (3) képleté vegyület) megjelölésével, és bemutatjuk, hogy a találmány szeri 5 rinti kelátképző szerek lényegesen hatékonyabb és gyorsabb izotópos jelzést tesznek lehetővé enyhébb körülmények között, azaz szobahőmérsékleten és kevésbé lúgos pH-értéken, A technika állásához tartozó kelátképző szer izotópos jelzéséhez ugyanis pH~1Ö érték és legalább 120 perc szükséges szoba20 hőmérsékleten 80 %-ot meghaladó radiokémiái tisztaság eléréséhez, mig a (2) képletü vegyület radioaktív Izotópos jelzése 15 percen beiül lejátszódik 95 % feletti radiokémiái tisztasággal. A 11. példában azt mutatjuk be, hogy az (5) képletü vegyület 9SreTc izotóppal történő jelzése nagy radiokémiái tisztaságú készítményt biztosit. A 12. példában bemutatjuk, hogy a SSmTc izotóppal jelzett (5) képletü vegyületből hasonló mértékű a vérrög általi In vitro felvétel, mint a technika állásához tar25
tozó, s&iTTc izotóppal jelzett (8) képietű vegyületböi, és ennek következtében a peptid biológiai célzó tulajdonságai akkor is megmaradnak, amikor az a találmány szerinti diamin-dioxim kelátképző szerekhez kapcsolódik. A 13. példában a (9) képletes vegyölet enyhe körülmények között kivitelezett §ÖCTTc Izotópos jelzését mutatjuk be, ahol a (9) képletü vegyidet az (1) ö vegyölet és egy, viszonylag érzékeny diszulfidkőtéseíartalmazó gyűrűs peptid összekapcsolási terméke,
1, példa: 1,1,1-tnsz(2-amino-etll)-metán szintézise Ka) lépés: 3~(metöxl-karbonii-mefílén)~giutársav-dimetii-észíer 167 g (0,5 mól) karbómetoxi-metiSén-trifenil-föszforánt 600 ml toluolban 87 g (0,5 mól) 3-oxo-giutársav-dimetíl-észterrel kezeltünk, és a reakcióélegyet 120 °C hőmérsékletű olajfűrdőn 100 öC-on tartottuk 38 órán át nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyét ezután vákuumban hetöményítettük, és az olajos maradékot 40/60 petroiéter és dletil-éter 1:1 arányú elegyének 800 ml mennyiségével trifuráítuk. Trifenii-föszfln-oxid vált ki, amelyről a felütűszó folyadékot dekaníátok/szűrtük, A vákuumban végzett bepárlás utáni maradékot Kugelrohr-feltét alkalmazásával desztilláltuk nagy vákuumban (hevitésí hőmérséklet 180-200 °C 28,6 Pa nyomáson). Ilyen módon 89,08 g (53 %) 3(metoxí-kárbonil-metilén)-glutársav-dimetil-észtert kaptunk. N.MR (CDCIa) δ-értékek: 3,31 (2H, s, CH2), 3,7 (9H, s, SxOCHs), 3,87 (2H, s, CH2), 5,79 (1H, s, «CH) ppm.
NMR ’3C (GDCI3) δ-értékek: 36,56 (CH3), 48,7 (2xCH3), 52,09 és 52,.5 (2xCH2), 122,3 és 148,16 (C=GH), 185,9,170,0 és ·#· *
» « ** χ * ' * * « «ν* «» * * * £* »Λ
1<i?) lépés; 3-(metoxi-kartx>m1-rmtllén)-g:lutárs®v-dimetfl-észter hidrogénezése g (267 mmol) 3-(metei-karbonii-metiíén)-glutársav~ dimetil-észfert 200 ml metanolban 30 órán át rázattunk 9 g 10 %-os palládlum/szén katalizátorral (amely 50 % vizet tartalmazott) 3,5 bar nyomású hldrogéngáz atmoszférában. Az oldatot sztlikagélen keresztül szűrtök, és vákuumban betöményífeftök. 84,8 g (94 %) 3-(metoxi-karboml-metií)-glutársav-dímetÍl-észtert kaptunk olaj alakjában,
NMR 1H (CDCIs) 8-értékek: 2,48 (5H, d, >8 Hz, 3xCH2), 2,78 (1H, hextett, J~8 Hz, CH), 3,7 (9H, s, 3xCH3),
NMR 1SC (COCI2) δ-értékek: 28,6 (CH), 37,50 (3xCH3), 51,8 ), 172,28 (3xCOO). $: a trimetil-észter tn'acetáttá
a és észterezése
Háromnyakú, 2 literes gömblombikban 400 ml tetrahidrofuránban szuszpendált 20 g (588 mmol) litlorn-aluminium-hídrldet nitrogén atmoszférában óvatosan 200 ml tetrahídrofuránban oldott 40 g (212 mmol) tnsz(metoxi-karbonil-metil)-metán~ nal kezeltünk 1 órán át. Erősen exoterm reakció játszódott le, ennek hatására az oldószer intenziven forrt a visszafolyatő hűtő alatt. A reakdóelegyef olajfürdő segítségével 90 GC-on forraltok visszaíöíyatö hűtő alatt 3 napon át. A reakciót leállítottuk olymódon, hogy óvatosan ecetsavaf csepegtettünk a reakcióelegyhez a hldrogénfejlódés megszűnéséig (400 ml ecetsavat használtunk fel). Az elegyhez keverés közben óvatosan 500 mi eeefssv-anhidhdef adtunk hozzá olyan ütemben, hogy enyhe
X * κ« reflux alakuljon ki, A lombikot desztllíáoíőra állítottuk át, kevertük, majd az olajfúróét 90 °C~ra melegítve kidesztilláltuk a tetrahidroforén!. További 300 ml eeefsav-anhidddet adtunk a maradékhoz, a lombikot visszaállítottuk vísszafolyatásra, és keverés közben olajfürdőn melegítettük 140 °C~on 5 érán át. Hagytuk, hogy a reakeíóelegy lehűljön, és szűrtük. Az alomíniom-oxid csapadékot etií-acetáttal mostok, és az egyesített szőrieteket érién betöményltettük 58 °C hőmérsékletű vízfürdőn, vákuumban (866 Pa). A visszamaradó olajat felvettük 500 ml elikaceiátban, és telített vizes káííem-karhonát-oídattaí mostuk. Az efil-aoetáfos oldatot elválasztottuk, nátnum-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. Az olajat nagy vákuumban desztilláltuk Kugelrohr-íeltét alkalmazásával, Ilyen módon 45,3 g (95,9 %) tnsz(2-acetoxi-etií)-metánt kaptunk olaj alakjában. Fp,: 220 °C 13,3 Pa nyomáson.
NMR ’Ή (COCb) 5-értékek: 1,65 (7H, m, 3xCH2, CH), 2,08 (1H, s, 3xCH2), 4,1 (6H, t, 3xCH2O).
C (CDCb) S-érfékek: 20,9 (CH3), 29,34 (CH), 32,17 (CH2), 62,15 (CHsO), 171 <CÖ).
(d). lépés: az acefáfcsopodok eltávolítása a thacetátből
45,3 g (165 mM) frisz(2-acetQXÍ-efíl)-metán, 200 ml metanol és 100 ml tömény ammóníum-bídroxíd (sűrűség: 0,88) elegyét napig melegítettük olajfürdő segítségével 80 °C~on. A reakoióelegyet további 50 ml amménium-hldroxiddai kezeltük, és 24 órán át melegítettük olajíürdőn 80 °C-on, Ismét 50 mi ammónium-hidroxidot adtunk hozzá, és a reakoióelegyet további 24 órán át melegítettük olajfürdőn 80 °C-on. Az elegyef ezután *♦* *
vákuumban befömányítettök, eltávolítva az összes oldószert; A visszamaradó olajat felvettük 150 ml tömény ammőniumhldroxidban, és 24 órán át 80 °C-on melegítettük, Az elegyet vákuumban beföményítettük, ilyen módon eltávolítva az őszszes oldószert, A viszszamaradő olajat Kugelrohr-feítét alkalmazásával desztilláltuk. Először az acetámid desztillált, fp.: 179-180 °C/28,6 Pa. Az aoetamidot tartalmazó lombikokat tisztára mostuk, és a desztiHálást folytattuk, 22,53 g (92 %) trtsz(2-hídroxi~efií)-metánt kaptunk, amely 220 °C~on desztillált
26,6 Pa nyomáson.
NMR 'H (CÜGh) Ó-értékek: 1,45 (6H, q, 3xCH2), 2,2 kvintett, CH), 3,7 (8H, f, 3xCH2ÖH), 5,5 (3H, széles s, 3xOH). NMR (CDCIs) ó-értékek: 22,13 (CH), 33,95 (3xCH2), 57,8
Ke), lépés: a triói átalakítása fnsz(mefán~szuhbnátHá g (0,0676 mól) trlsz(2-hldroxl~etil)-metán 50 ml dikiormetánnal készült, jéggel hűtött oldatához keverés közben és nitrogén atmoszférában lassan hozzáosepegtettük 40 g (0,349 mól) metán-szulfoníl-klond 56 ml dlkfór-metánnaí készült olda20 tát olyan ütemben, hogy a hőmérséklet nem emelkedett 15 ®C fölé. 50 mi díklór-metánban feloldottunk 21,4 g (0,27 mól, 4 ekvivalens) plndínt, és az oldatot hozzácsepegtetWk a reakcióelegy hez olyan ütemben, hogy a hőmérséklet a lejátszódó exoterm reakció ellenére se emelkedjen 15 °C fölé. A reakcióelegyet 24 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd hozzáadtunk 80 ml 5N sósav-oldatot, és a fázisokat szétválasztottuk. A vizes fázist további 50 ml díklór-metánnal extraháltuk, a szer25 * * 44
vés fázisokat egyesítettük, nátrium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, és vákuumban beíöményifetíük. lrlsz[2-(metíl-szuifoniioxi)-etiÍKoetání kaptunk, amelyet a metán-szuffoníl-klorld feleslege szennyezett. Az elméleti termelés 25,8 g.
NMR(CQCh) δ-értékek: 4,3 (6H, t, 2xCH2), 3,0 (9H, s, 3xCH3>, 2 (1H, hextett, CH), 1,85 (8H, q, 3xCH2).
Kft.,lépés: 1,1,1-trisz(2-azido~etil)-mefán előállítása
25,8 g (87 romol) elméleti mennyiségű Msz[2-(metíl~szulfonil-öxi)-etilj~metán (az 1 <e). lépésből származott, a metíi-szuífo10 mi-klond feleslegétől szennyezett) 250 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddai készült, oldatához keverés közben és nitrogén atmoszférában részletekben 15 perc alatt hozzáadtunk
39,7 g (0,47 mól) náái«n>®2ádot Exoterm reakciót figyeltünk meg, és a reakcíóetegyef jeges fürdővel hütöttük. 38 perc eltel15 tévéi a reakcíóelegyet olajfürdőn 50 °Oon tartottuk 24 érán át. A reakoióeiegy színe barna lett. Hagytuk, hogy az elegy lehűljön, 200 ml híg káiíum-karbonát-oldattal kezeltük, és háromszor extraháltuk 40/60 pefroléter és díetíí-éter 18:1 arányú e legyének 3 x 150 ml mennyiségével. A szerves extraktumokat
2 x 150 ml vízzel mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, és szűrtük. 208 ml efanolt adtunk a petroléteres oldathoz, hogy oldatban tartsuk a tnazidot, majd a térfogatot vákuumban 2ÖÖ ml-re (azonban ennél nem kevesebbre) csökkentettük. A maradékhoz ismét hozzáadtunk 200 mi eianoií, és az oldatot vaku25 umban ismét betöményífettük a petroléter utolsó nyomainak az eltávolítására.. Nem kevesebb, mint 280 ml etanoios oldat maradt vissza. A triazld etanoios oldatát közvetlenül felhasználtuk
Φ X * * ♦ * * 4.
»♦* Φφ «4 ♦ * Φ «· *>* >.χ az 1 (g) lépéshez.
Figyelem; ne távolítsuk el az ol vei az azid robbanásveszélyes, és mindig
, mn kell tarAz óidat 0,2 ml-nél kevesebb aiíkvot részét vákuumban hepároltuk az etanoi eltávolítására, és HMR vizsgálatot végezs kapott kis mintával;
(CDCI3) δ-értékek: 3,35 £8H, t, 3xCH2}, 1,8 (1Κ, szeptett, CH), 1,8 (8H, q, 3xCH2).
Kp), lépés: 1,1 ;1-trisz(2-amíno-etil)-metán előállítása
200 ml etanoiban jelenlevő 15,.06 g (0,0676 mól) trisz(2-azldo-eti1)-metánhoz (100 %~os termelést tételezve fel az előző reakciónál} 2 g 1ö %-os palládium/szén katalizátort (amely 50 % vizet tartalmazott) adtunk, és 12 órán át hidrogéneztük. A reakcióedényt 2 éránként evakuáltuk a reakció ződő nitrogén eltávolítására, és ismét megtöl^
st vettünk az
-analízis céljára, hogy megállapítsuk a triazid teljes mennyiségének átalakulását a tnaminná. Figyelem: a redukálatlan azid felrobbanhat a deszfilíálásná!.
A reakciéelegyef oeíít rétegen szűrtük át a katalizátor eltávolítására, és a szühetet vákuumban betöményíietfük. Olaj alakjában maradt vissza a tnsz(2-amino-etil)-amín. Ezt vakuumdesztilíáíással tovább tisztítottuk Kugelrohr-feltéí alkalmazásával. 8,1 g színtelen olajat kaptunk, fp,; 130-200 °C/53 Pa. A trióira számított össztermelés 82,7 %, 'H (CDCb) δ-értékek: 2,72 <8H, t, 3xCH2N), 1,41 (H, ti, CH), 1,39 (8H,q, 3xCH2), nel.
NMR nC (CDCh) S-érfékek: 39,8 {CH2NH2>, 38,2 (CK2), 31,0 (CH).
2. példa: 1,:1!1-trlsz{2~amíno-etíl)-metán alternatív előállítása 2(a). lépés; thmetii-észter amldáiása p-metoxi-benzikamínnal
A fenti 1(b). lépés szerint előállított, 2 g {8,4 romol) Írisz(metoxi-karbonil-metií)-metánt 25 g (178,8 mmol) p-metöxh benzíí-amínban oldottunk. A készüléket desztiííáíásra állítottuk át, és az oldatot 24 érán át melegítettük 120 °C~on nitrogén áramban A reakció előrehaladását a szedőben összegyűjtött metanol mennyisége alapján ügyeltük. A reakoíőelegyet lehütöttük környezeti hőmérsékletre, 30 ml etíhacefátot adtunk hozzá, és a kivált Mamid terméket 30 percig kevertük. A tnamidot szűréssel elkülönítettük, a szürőpogáosát többször átmostuk elegendő mennyiségű etíi-acetáttaí a p-metoxí-benzií-amln fe~ lesíegének eltávolítására. Szárítás után 4,8 g (100 %) fehér port kaptunk. Az Igen oldhatatlan terméket közvetlenül felhasználtuk a kővetkező lépésben, további tisztítás vagy azonosítás nélkül,
2(b). lépés: 1,1,1 -trisz^-Cp-metoxi-benzíl-aminoj-etílj-metán előállítása
1Ö0Ö ml térfogatú, háromnyakú gömbiombikba bemértünk
3,5 g (244,3 mmol) borán! tartalmazó 250 ml 1M borán-oídatot, majd jeges vizes hűtés közben óvatosan hozzáadtunk 18 g (17,89 mmol) tnamidot, amelyet a 2(a). lépésben állítottunk elő. A hozzáadás befejezése után a jeges vizes hűtést megszüntettük, a reakcióelegyei lassan 80 °C-ra melegítettük, és 20 őrén át kevertük ezen a hőmérsékleten. Ezután 1 mi mintát vettunk az ©légyből, 0,5 ml 5N sósavval kevertük össze, és 30 percig állni hagytuk. A mintához 0,5 ml 50 %~os náfrlum-hídfoxid-oldatot adtunk, majd 2 ml vizet, és az oldatot addig kevertük, amíg a fehér csapadék teljesen nem oldódott. Az oldatot ezután 5 ml éterrel extraháltuk, és bepároltuk. A maradékot acetonrtnlben oldottuk 1 mo/mí koncentrációt állítva be, és tő10 megspektrométerrel analizáltuk. Ha mono- és diamid látható a íőmegspektrumban (M+H/z ~ 520 és 534), akkor a reakció még nem játszódott le teljes mértékben. A reakció befejezésére további 100 mi tetrahldrofurános 1M borán-oldafot adunk a reakeióelegyhez, és további 8 órán át keverjük 80 °C~ont majd egy újabb mintával elvégezzük a fenti vizsgálatot. Addig folytatjuk a tefrahldrofurános 1M borán-oldat további hozzáadását, amíg a kiindulási anyag teljes egészében triaminná nem alakul.
Ezután a reakdóelegyet iehütöttük környezeti hőmérsékletre, és lassan hozzáadtunk 5H sósavat, ügyelve arra, hogy erőteljes habképződés lép fel. Addig folytattuk a sósav adagolását, amíg további gázfejlődésf már nem figyeltünk meg. A reakclóelegyet 30 percig kevertük, majd bepárolfuk. A szűrőpogácsát vizes náthum-hidroxid-oídatban (20-40 %; 1:2 tömeg/férfogat) szuszpendáifek, és 30 percig kevertük. Az elegye! vízzel (3 térfogatrész} hígítottuk, és 2x150 ml diefll-éterrei extraháltuk (figyelem: ne használjunk halogénezett oldószereket). Az egyesített szerves fázisokat 200 ml vízzel, 150 ml vizes nátrium-klorid-oldaital mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk. Bepáriás után a termelés 7,6 g (84 %} olaj.
NMR *Η (CDCb) δ-értékek; 1,45 (3Η, m, 3xCH2), 1,54 <1H, rtett, CH), 2,60 (6H„ t, 3xGR2N}; 3,68 (8H, s, ArCH2), 3,78
1, s, 3xCH3O), 6,94 (6H, < 6xAr), 7,20 (8H, d, 6xAr).
ÍR 13C (CDCM S-értékek: 32,17 (CR), 34,44 (CH2), 47,00 <CH2}> 53,56 (ArCH2), 56,25 (CH,O), 113,78 (Ar), 129,29
132,81 {Ár}, 153,60 <Ar).
2{c), lépés: 1,1,1-trisz(2»aminoetfl}-metán előállítása 20,0 g (0,036 mól) 1,1,1-trisz[2~(p~metoxl-benzil-amino)~ etiíj-metánt 1ÖÖ ml metanolban oldottuk, és 3,0 g Pd(OH)2-t ad10 tünk hozzá. Az elegye! 5 órán át kevertük és hidrogéneztük autokiávban 1ÖÖ c'C-on és 3 bar nyomáson. 10 illetve 15 óra elteltével további 5-5 g Pd(GH)2~ot adtunk hozzá. A reakoíőeiegyet szűrtük, a szűrőt metanollal mostuk, az egyesített szerves fázist vákuumban (1xW2, 110 °C) bepereltük. 2,60 g (50 %)
1,1,1 -trisz(2~amíno~etil)-mefánt kaptunk, amely azonos az 1.
példában leírt termékkel
3. példa: 3-klőr-3-metíi~2-nitrozo-bütán előállítása
147 ml (1,4 mól) 2-mefil”but-2-én és 158 ml (1,18 mól) izoamiknifrit ©legyét -30 c€~ra hütöttük metanolból és száraz jégből álló fürdővel, erőteljesen kevertük felső levegőkeverövel, és hozzácsepegfsttünk 140 ml (1,38 mól) tömény sósavat olyan ütemben, hogy a hőmérséklet -20 °C alatt maradjon. Az adagolás körülbelül 1 órán át tartott, mivel jelentős mennyiségű he fejlődött, és vigyáznunk kellett a felmelegedés elkerülésére.
Az adagolás végén létrejövő szuszpenziő viszkozitásának csökkentésére 100 ml etanolt adtunk az elegyhez, és további 2 órán át kevertük -20 és -10 °C közötti hőmérsékleten a reakφ φφ φ.φ ♦ X φ «. « φ • Φ Φ » β- »’*.
X' Φ Φ φ φ φ.
X φ Φ* Λ« » φ ció teljessé léteiére. A csapadékot vákuumban szűrtök, 4x30 mi hideg (-20 ®C) etanoííaí és 100 ml jéghideg vízzel mostuk, és vákuumban szárítottuk. Fehér, szilárd anyag alakjában kaptuk a 3-klór-3-metil-2~nltrozo-butánt. Az etanoios szürietet és a lehű10 lt egyesítettük, 200 ml vízzel hígíic főttük, és 1 órán át állni hagytuk -10 eOon, amikor további 3klór-3-metll-2-nitrozo~izobután kristályosodott ki. A csapadékot szűréssel elkülönítettük, minimális mennyiségű vízzel mostuk, és vákuumban szárítottuk. Összesen 115 g (0,85 mól, 73 %) 3klőr-3-metii-2-nitrozO“izobutánt kaptunk, amely az HMR alapján
NMR \H (CDCI3) δ-értékek: Izomerek elegyeként (1. Izomer, 90 %) Ι,δ (2H, d, CHs), 1,65 (4H, d, 2xCH3), 5,85 q és 5,95 q együttesen 1H. (2. izomer, 10 %) 1,78 (6H, s, 2xCHs), 2,07 (3R, CH3).
1-Klór-1~(1-nitrGzo-etíl)~ciklopentánt hasonló módon állítottunk elő efiiidén-cíklopentánból (termelés 56 %) íJ örg. Chem., 36(8), 1169-70)1
1-Kiőr~l-(1-nltrozo-etll)-clklohexánt hasonló módon állítottunk 20 elő etilidén-oiklohexánból (termelés 63 %) [d. Örg, Chem.,
36(8), 1169-70)1
8tt (CÜCI3; 270 MHz),. 1,52 (3H, d, JHH 7 Hz, CH3), 1,48-2,20 (1 OH, m, CH2 x 5), 5,96 (1H, q, Jhh 7 Hz, CH).
1-Klbr-1-metil-2-nifrozo~ciklohexánf hasonló módon állítottunk elő l-metil-1-ciklohexénböl (termelés 67 %) (Ind. J, Chem.
3. Pract. Chem,,
F51 (1
XX δΗ (CDCfe; 270 MHz), 1,41-2,28 (11H, m, CH3s CH2x4)t 5,725,79(1 K m, CH),
4, példa; bisz[N-( 1,1 -dimetíl~2-IM-hidroxi~imln-propíl)~2~aminoeti0-(2-amino-efii)-metán ((1 j képtetö vegyöletf szintézise
4,047 g (27,9 mmol) fnsz(2~amíno.etil)-metán 30 ml vízmentes etanoííai készült oldatához 7.7 g (55,8 mmol, 2 ekvivalens) vízmentes kálium-karbonátot adtunk szobahőmérsékleten, erőteljes keverés közben, nitrogén atmoszférában. 7,58 g (55,8 mmol, 2 ekvivalens) 3-kior-3-metíí-2-nÍtrozo~butánt 100 ml vlz10 mentes etanoíban oldottunk, és ebből az oldatból 75 ml menynyiséget lassan hozzácsepegtettönk a reakcíóelegyhez. A reakció lefolyását sziltoium-dioxid rétegen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal követtük (a lemezeket diklór-metén, metanol és tömény ammóníum-hidroxid 100:30:5 arányú ele15 gyében futtattuk, a kifejlesztés nínhídrinneí történő permetezéssel és melegítéssel történt). A mono-, di- és triaíkilezett termékek ebben a sorrendben növekvő Rf-éríékkel jelentek meg. Az analitikai HPLC vizsgálathoz RPR fordított fázisú oszlopot használtunk, a 3 %-os· vizes ammónlum-hídroxíd-oidat2ö bán 7,5 %-ról 75 %-ra növelve az acetonitril koncentrációját,
A reakciőelegyet vákuumban betöményítettük az etanol eltávolítására, és a maradékot 110 ml vízben szuszpendáltak. A vizes szuszpenzíöi 100 ml éterrel extraháltuk, elfávollíva ezáltal a trialkiíezett vegyulet egy részét és a ílpofíí szennyező anyagokat, A monoaíkilezett, és a kívánt dialkilezett termék a vizes fázisban maradt, A vizes oldathoz 4,3 g (55,8 mmol, 2 ekvivalens) ammónlum-acetátot adtunk pufferként a jó kroma46 sas tároltuk, majd l A vizes oldatot egy éjszakán át 4 °C-on automatizált preparatlv HPLC kmroaiográfiával
Termelés: 2,2 g (6,4 mmol, 23 %).
Tömegspektrometrla: pozitív Ion 10 V feszültség. Talált érték: 344, számított M+H-344,
NídR (CDCb) S-értékek: 1,24 (8H, s, 2xCHs.), 1,3 (6H, s, 2xCH3), 1,25-1,75 (7.H, m, 3xCH2, CH), (3H, s, 2xCH2), 2,58
I, m, CH2N), 2,88 (2H, 1 CH2M2}, 5,0 (6H, s, NH2i 2xNH, 1H ((CDshSO) δ-értékek: 1,1 <4xCH}, 1,29 (3xCH2), 2,1
NMR Í3C ((CDsbSO) ö-értékek: 9,0 (4xCH3), 25,8 (2xCH3>5 31,0 (2xCH?), 34,8 (CPfeX 58,8 (2xCHsN), 180,3 <C~N).
HPLC körülmények: áramlási sebesség 25 mm átmérőjű PRP oszlopon: 8 ml/pero.
A ~ 3 % tömény ammóntom-hidroxidot (sűrűség: 0,88) tartalmazó víz.
B ~ aoetonltnl
Idő % 8
0 7,5
15 75,0
20 02 75,0 7 5
30 7,5
Üzemeltetésenként 3 ml vizes oldatot vittünk fel az oszlopra, összegyűjtés a 12,5.-13,5. percben.
·* * *
X
¢. « $ * * *x ·« í:. a (2) képíetü vegyidet, amely benzamlddal összekap15
csőit (1) képtetö vegyület, előállítása
0,5 g (1,45 m.mol> (1) képietű vegyület, 50 ml vízmentes acetonitnl és 150 mg (1,45 mmol) trietíí-smin elegyét nitrogén atmoszférában jeges fürdővel 0 °C-ra hűtőtök. Az elegyhez keverés közben 330 mg (1,45 mmol) benzoesav-anhidridet adhogy szobahőmérsékletre melegedjen, és egy án át kevertük. Az acetonltnit vákuumban eltávolítottak, a maradékot 50 ml díklér-metánban oldottuk, 2x50 ml vizes káiium-karbonáf-oidattal mostuk, a szerves fázist elválasztottuk, és nátrium-szulfáton szárítottuk. A vizes kállum-ksrbonát-oldatot 2x50 ml diklór-metánnal extraháltak, nátrium-szulfáton száés az egyesített diklőr-metános oldatokat vákuumban A visszamaradó gumíszerü anyag analitikai HPLC vizsgálata azt mutatta, hogy a termék nem volt a kívánt tisztaságú. Ezért az anyagot automatizált preparatív HPLC kromatográflának vettük alá, amely után a (2) képietű vegyület egyetlen foltot adott mind a vékonyréteg-kromatográfiás, mind az analitikai HPLC vizsgálatnál.
HPLC körülmények: áramlási sebesség 150 mm x 25 mm méretű PRP oszlopon: 8 ml/perc, Az üzemeltetésenként felvitt minta térfogata 2 ml volt (30 % elánok tartalmazó vizes ol A ~ 3 % tömény ammónium-hidroxiöot (sűrűség: 0,38) tartalmazó víz.
B ~ acetonitnl * * » * * ♦ * * *».« #» * ♦ » * * «* 4 *♦ *♦ ♦* 8«
15 75,0
zu 22 /· O;V 7,5
30 7,5
A kívánt termék eiúciója a 15,25-16,5. percben történt. Á termék oldatát vákuumban bepárolva 354 mg (5,58 mmol, 47 %) színtelen, öveges habot kapfenk,. op.: 55 ®€.
NMR '5H (CDCb) δ-értékek: 1,25 (12H, s, 4xCH3), 1,43 <2H, m, CHs-), 1,57 (4H, m, CH2), 1,75 (1H, m, CH), 1,823 (8H, s, 2xCH3)f 2,58 (4H, rs, 2xCH2M), 3,55 (2H, m, CH2NHC0), 6,95 (1H, m, NHCO), 7,42 (3H, m, 3xArH), 7,79 (2H, d, ArH).
NMR nC (CPC13) 5-értékek; 10,09; 25,7; 26,1; 28,5; 32,8; 33,3.; 37,93; 57,57; 127,0; 128,4; 131,4; 158,98; 158,15.
MZS C24H41N5O3 M-t-K ~ 448, talált érték: 448.
vizsgálat: futtatószer dlklór-meés tömény ammónium-hidroxid 100:39:5 arányú elegye, előhívás ninbídnnnet, R? ~ 0,8.
6. példa: bísz[(1,1 ~dimetil~2~N-hídroxi-lmin~propií)~2~amÍno~etiij~ (2-(glutaril-amid)-efilj-metán ((4) képtetű vegyület, amely az (1) képletű vegyület glufanl-amid-származékaj szintézise
0,5 g (1,45 mmol) (1) Reptető vegyület, 59 ml vízmentes acefonítril és 150 mg (1,45 mmol) trietil-amin elegyét nitrogén atmoszférában ö °C-ra hűtőttük jeges fürdő segítségével. Az elegyhez keverés közben 185 mg (1,45 mmol) gtetársav-anhidridet adtunk, hagytuk, hogy szobahőmérsékletre melegedjen, és egy éjszakán át kevertük. Az éjszaka folyamán képződő kot szűrtök, vákuumban szárítottuk. 287 mg (9,583 mól, 40 %) mennyiségő szennyezed mintát a cím szepott színtelen, üvagszerü anyagot a csapadékkal együtt 5 % tömény ammónium-hidroxídof tartalmazó 50 ml vízben oidot5 fűk, és automatizált preparaflv HPLC kromatográflával tisztítottuk.
HPLC körülmények: áramlási sebesség 150 mm x 25 mm mérető PRP oszlopon': 8 mi/perc. Az üzemeltetésenként felvitt minta térfogata 2 ml volt.
A - 3 % tömény ammóníum-bidroxídot (sűrűség: 0,88) tartalmazó víz,
B ~ aoetooifril
Idő %B
0 7,5
15 75,0
20 75,0
22 7,5
31 7,5
A kívánt termék elúdéja a 15,25.-18,5. percben történt. A ter20 mék oldatát vákuumban bepárolva 304 mg (0,58 mmol, 47 %) színtelen, üveges habot kaptunk, op,; 54,8 °C, A termék egyetlen foltot adott mind a vékonyréteg-kromatográfiás, mind az analitikai HPLC vizsgálatnál.
HMR Ή (HDMSO) 8-értékek: 0,7 (12H, s, 4xCH3), 0,85 (4H, m, 25 2xCH2), 1,0 (1H, m, CH), 1,3 (6H, s, 2xCHs), 1,3 (4H, m,
2xCH7;), 1,6 (2H, m, CH2), 1,75 (6H, m, 3xCH2), 2,8 (2H, m, 2xOH), 3,2 (2H, t, HH), 7,3 (1H, t, NH).
♦ X *
NMR t3C (CD3SO) δ-értékek: 3,97; 20,51; 20,91; 25,09; 25,60; 31,05; 33,41; 33,85; 56,89; 86,89; 180,07; 171,234; 174,35; 174,56.
M/S CzsH^NsOs M+H « 457, talált érték: 457,6.
fe az Ae-NQEQVSP(3-i)YTLLKG védett pepiid zise
Az Ao-Asn(Trt)-Gln(Trt)-Glu(OtBu)-Gln(Trt)-Val-Ser(fBu> Pro-Tyr(3l)-Thr(t8u)-Leu-teu-Lys(Boc)~Gly-OH képletű vádéit pepiidet 2-kiór-tritn-csoporttal ellátott szilárd fázisú gyantán állítottuk össze olymódon, hegy először a gyantához kapcsoltuk az Fmoo-Gíy csoportot, majd mindig eítávoütottuk a védőcsőportot és hozzákapcsoltuk a következő védett amlnosavat. Az eljáráshoz a DCCI és HOBt. összekapcsoló reagenseket használtuk, A láncvégi aszparagint acetlieztük, majd a pepiidet 0,5 %~os tríflyor-ecetsavval hasítottuk te a gyantáról és további tisztítás nélkül használtuk fel.
8. példa: az (5) képletű vegyülel (amely pepiiddel összekapcsolt (1) képletű vegyülel) szintézise
A 7. példa szerint előállított, Ao-NGEQVSR(3-I)YTLLKG védett pepiidet lehasttottuk a szilárd fázisú gyantáról, és hozzákapcsoltuk az oldatban lévő (1) képletű vegyöielhez, kapcsolószerként henzofnazol-'Mi-öxí-trisz-pinOlidino-foszfcniumhexahocr-foszfátot és l-bídroxi-benzolriazolt használva. A vé~ dőesopcrtot K reagensben (82,5 % trifiuor-eoetsav, 5 % fenol, % víz, 5 % ticanizot 2,5 % eián-dltíoi} eltávolítva kaptuk az (5) képletű vegyütetet. A nyers terméket először fordított fázisú
HFLC-vel tisztítottuk thhuor-ecetsav alkalmazásával, majd egy második tisztítást és sőoserét végeztünk ecetsav alkalmazásával, Uofilizálás, 0,22 pm pórusméreíü szűrőn történő szűrés és végső íiofillzálás után kaptuk az (5) képletü vegyületek Összehasonlítás céljára hasonló módon állítottuk elő a (6) képletü vegyütetet, amelynél a technika állásából ismert azadíamin-dioxim kelátképző szerrel kapcsoltuk össze ugyanezt a pepiidet (Ac-NQEÖVSP{3-I)YTLLKG).
9, példa: 1 ~{l-[3-(2-amíno-etíí)-5-(1-(1 -hidroxí-imíno-etll)~cíklohexíl-3míno}-pentii-amlnc}-ciklohexil}-etanon-díoxím [(7) képletü vegyület) előállítása t reakcíovázlaí
a
NK. o
(7)
0,96 g (6,6 mmol) 1:,1,1-tns2(2-amino-etil)-metán 7,5 ml vízmentes etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, erőteljes keverés közben hozzáadtunk 1,8 g (13 mmol) vízmentes kálium-karbonátot és 1,33 g (13 mmol) inetil-amink Az eisgyhez 1 óra alatt hozzácsepegtettük 2,3 g (13 mmol) 1~klór1-(1-nítrozo-etil)-cíklohexán 30 ml diklőr-me«« «««« tánnal készült oldatát. A reakcioeíegyet 18 érán át kevertük szobahőmérsékleten, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítóitok. A maradékhoz 30 ml vizet és 25 mi étert adtunk, és a vizes fázist elválasztottuk a szerves fázistól.
Izokmtlkus: 90 % B (MeOH) 10 % (NH3 3 %).
tűm: a HFLC két fő sávot mutatott. Első sáv: dioxím, második sáv: trloxím. 0,55 g, 20 % dioxím, FÁS' m/z 424 (M+H), HRMS talált érték: 424,3842, számított érték: 424,3852 (C^HUsNsOs). HMRr 8h (CDCI3, 270 MHz), 1,34-1,72 (33H, m, CH, CH2x13,, CH3x2), 2,18-2,33 (4H, m. IMCH2x2), 2,55-2,59 £2H, m, NCH2).
Hasonló módon állítottuk elő a (8) képlete vegyüíetet
5-(1-(1-hídroxlikfohexíij-etanonérték: 398.3322, kémiai neve 141-(3-(2-amínoimtno-etlO-ciklohexil-amínoj-penfil-aminc dioxím. FAB m/z 396 (M-HH), HRMS: lak számított érték; 398,3339 (Cs^H^Nsös),
1& példa: a (2) képletö vegyűlet és a megfelelő aza-analög, a technika állásához tartozó (3) Reptető vegyület radioaktív Te izotóppal való jelölésének összehasonlítása
Fagyasztva szárított készítményt állítottunk elő, amely nitrogén gáz (ÜSP/MF) alatt lezárt 10 ml-es üvegampullában helyezkedett el, és a következőket tartalmazta:
(ug (2) képletü vegyület (az (1) képletü vegyidet benzamid-származeka, lásd a 3. pél pg ón(ll)-k1orid-dihídrát, μα medronáMrínáfrlum,
4,0 mg nátnum-acetát.
S3m-j szármázó Tu><
sooldatában oldottuk a fenti készítményt majd HPLG és ITLC (azonnali vékonyréteg-kromaíográfía) sea radlokémlaí tisztaságot, A kapott itottuk a (3) képletü vegyületéivel és az 1, és 2. táblázatban mutatjuk be.
♦ »54
1. táblázat
Radiokémiái tisztasági eredmények (%) ITLC alapján
*♦ ♦♦ ·* <· A
X X * tlal tisztasági eredmények (%) a (2) képletö vegyöietre vonatkozólag ITLC és HPtC alapján
| (2) képletö vegyidet
j Az oldatbavitel után eltelt | PH~9
j idő, perc |
Γ 15 ITLC j 95 ; 5 (5% RHT)
| 15 HPLC 97,7 l
RHT « redukált bídroílzáit téchnédum.
11. példa: az (5) képletö vegyötet, amely egy pepiiddel összekapcsolt (1) képletö vegyiket, jelzése 9SrnTc izotóppal
Fagyasztva szárított készítményt állítottunk elő, amely nltro1Ö gén gáz alatt lezárt 10 mi-es üvegampullában helyezkedett el, és a következőket tartalmazta:
ug FARA (para-amlno-benzcesav), pg SnC12, pg MDP (metílén-difoszfonsav),
1:,32mg NaHCOs, pg Na2CO3, mg NaOAc.
Az ampullát kivettük a fagyasztóból, amelyben tároltuk, 15 percig szobahőmérsékleten hagytuk, majd oldatot készítettünk be20 lóle szobahőmérsékleten 100 pl olyan oldat hozzáadásával, amely az (5) képletö vegyületet tartalmazta (2 mg 2 ml vízben) és S9?riTc~pertechnetát fiziológiás sőoldafának X ml mennyi56 ségét tartalmazta. Az (5) képletü vegyiket az Ac-Asn-Gín-GbGln-VaPSer-Pro-(5-Tyr>Thr-Leu-Leu~Lys-Gly~[(1) képletü vegyületj szerkezetű, pepiiddel összekapcsolt kelátképző szer. A ö9rfiTc-pertechnetát Amertec II 9'*Ke-generátödót származott, és az oldatának radioaktív koncentrációja 0,5 GBq/mi volt. Az aktivitást íonkamra alkalmazásával mértük meg. A radiokémiái tisztaságot ITLC és HPLC alapján határoztuk meg. A kapott eredményeket a 3. táblázat tartalmazza X különféle értékel esetén,
3. táblázat
Radiokémiái tisztasági eredmények (%) az (5) képíetü vegyületre vonatkozólag ITLC és HPLC alapján
Készít- mény Oldat- térfogat X (ml) Aktivitás (GBq) Qldss után eltelt Idő (perc) i Rádió- l· i kémiai i tisztaság: (%) (HPLC) Radiokémia! I tisztaság; (%) (ITLC)
1 2 1,04 15 99,4
| 255 99,2 ~
2 2 1 15 83,0 99,3
60 85,2
3 5 2,47 15 Ί 36,5 99,3 |
150 87,6 j
4 * 2 1,02 15 99,1 1
140 86,6 i
12. példa: a SSrRTc izotóppal jelzett (5) képíetö vegyület vérrög általi in vitro felvétele, összehasonlítva a syraTc izotóppal jelzett (8) képletu ismert vegyület vérrög általi in vítro felvételével
Ass?T!Tc radioaktív Izotóppal való jelzést a 10. példában le5 írtak szerint viteíeztük ki, A -20 ÖC hőmérsékletű tárolóból vérplazmát (vizsgálatonként 5 ml) és trombint (100 egység/ml) vettünk ki, és hagytuk, hogy felmelegedjenek szobahőmérsékletre, Felhasználás előtt a vérplazmát megvizsgáltuk, hogy nem figyelhető-e meg vérrögképződés vagy károsodás.
A mTc izotóppal jelzett (5) képíetö vegyület vagy a SSríTc izotóppal jelzett (8) képíetö vegyület 10 μί mennyiségét .adtuk ampullába bemért 5 ml vérplazmához (amely patkánytól, nyúltál., kutyától vagy embertől származott). Ezzel párhuzamosan egy másik, 5 ml vérplazmát tartalmazó ampullához §SrnTc izo15 táppal jelzett DTPA 10 μί mennyiségét adtuk, ez szolgált negatív kontrollként Az ínkubáláshoz vérrögképzö keverékeket készítettünk olymódon, hogy 800 ul kalcíum-trisz puffért és 40 μί szarvasmarhatromhin-oldatot mértünk be négy ampullába (kalciumban és frombinban gazdag vérrögképzö purter). Vér20 rögöt nem képző ínkubáláshoz a háttérkötődést vizsgáló keverékeket úgy állítottuk ele, hogy írisz portért tartalmazó fiziológiás sóoldat 800 pl mennyiségét 40 μί AnaíaR vízhez adtuk (kalciumban és frombinban hiányos, vérrögöt nem képző
A vizsgálandó anyaggal {^Tc Izotóppal jelzett (5) képletu vegyület vagy δδη'Το izotóppal jelzett (8) képíetö vegyület) vagy a radioaktív izotóppal jelzett negatív kontrollal (9SmTo-OTPA) * Φ «Μ ** ««
* * Μ kezeit 400 μΙ emberi vérplazmát hozzáadtuk mind a kalciumban és trombínban gazdag, mind a kalciumban és trombinban hiányos ínkübáió keverékekhez. Minden esetben 4 párhuzamos vizsgálatot végeztünk. A vérrögképződés megkönnyl5 lésére egy-egy deíibrínáló botot tettünk az egyes ampullákba. Az ampullákat 1 érán át ínkubáituk környezeti hőmérsékleten, A reakciót olymódon állítottuk le, hogy 1 ml 0,4M EDTA (etiiéndiamin-tetraecetsav) oldatot adtunk minden egyes P7 ampullához.
Mindegyik párhuzamos kísérletnél meghatároztuk a teljes jelenlevő radioaktivitást. Ebhez 400-400 pl térfogatú mintákat mértünk be a vizsgálandó anyaggal vagy a negatív kontrollal kezeit vérplazmákból (standard vérplazmák) egy-egy szemülfációs üvegampuliába. Ezeknek a radioaktivitását nátrium-jodid szoinfigráfiával határoztuk meg. Minden egyes P7 ampulla tartalmát egy-egy nitrooeítuióz szűrőre dekantáltuk, a szűréshez vákuumot használva. A szúrók BSA-t [bisz(frimefil-szilíl)-aoetamidj tartalmaztak. Az egyes P7 ampullákat 2 mi TBST-oldattal öblítettük át, Eután minden egyes szűrőt átöblitettúnk 4x5 ml mosofolyadékkah amely TBST-oldatból állt. A vérrögőket 1 órán át szárítottuk vákuumszívás mellett. A szűrőpapírokat egy-egy szcíntiílációs ampullába helyeztük, és meghatároztuk a jelenlevő radioaktivitást.
A vizsgálandó anyagnak a nítroceílulóz szűrőhöz való nem25 specifikus kötődését úgy vettük számításba, hogy levontuk a vérrögképző keverékben jelenlevő teljes radioaktivitást a vérrőgot nem képző keverékben jelenlevő teljes radioaktivitásból. A
* » ♦'·* * *«« «» * χ >
♦ ** ♦♦ vérrög (specifikus és nem-specifikus) radioaktivitás-felvételét mini a vérplazmában lévő vizsgálandó anyag százalékos felvételét fejeztük ki, elosztva a vérrögben jelenlevő radioaktivitást a standard vérplazmákban jelenlevő átlagos radíoakfívh szűrön x az eredményt 10Ö-zal szoroztuk:
% felvétel a vérrögbe a szűrőn - % felvétel a (a háttér értékét korrekcióba
A vérrögböz való specifikus kötődés százalékos határoztuk meg, mint azt a radioaktivitás-felvételt, amely egyedül a XIIla faktor által létrehozóit, a fibnn és a vizsgálandó volt.
A specifikus kötődés kiszámításához a vérrög által a vizsgálandó anyagból felvett és a háttérrel (nilrocellulóz szűrő) korrigált radioaktivitásból levontuk a vérrög által a negatív kontroliból (99rnTc-DTPA) felvett és a háttérrel (nitroceilulóz szűrő) korrigált radioaktivitást (a negatív kontrolinál nem jelentkezett kémiai affinitás a Xiíla faktor Iránt);
a vizsgálandó anyag sse a
DTPA-ból (a vérrögben),
Az in vifro hatékonyságra gyakorolt hatások In vitro vizsgálat során összehasonlítottuk a vérplazmában képződő vérrög radioaktivitás-felvételét a izotóppal jelzett (5) képletű vegyüiet és a S::,n'Tc Izotóppal jelzett (S) képlelő vegyüiet alkalmazása esetén. Nem volt szignifikáns különbség (p>Ö(G5) a vizsgált két molekula hatékonyságában (3Ö,86±5,Ö1 szemben a 29,6918,33 értékkel) ezen a koagutáoiós modellen.
ΦΧΦΦ «φ φ* * « * φ φ « β ♦ »*.*.
« X Φ ♦ » » φ ♦ ♦ χ* *# tű vegyölet jelzése SSí!'Tc izotóppá
ÖN
Η ? I ,N Sí 7 N ·§Υ» Η V 5 « 9 Η » a f « ö ° í H ° f O ; rt O ~ « § / « 5 * ! sA, 'CHA (9) Reptető vegyölet a bemutatott gyűrűs pepiiddel össze5 kapcsolt (1) képletű vegyölet, azaz ((1) képletű vegyüíelj-Cys-Cys-GimLeu-Cys-Cys-Asn-Pro-AíaCys-Ala-Cys-T yr-OH.
A (9) képletű vegyüistst a 7. és 8. példában leírthoz hasonló módon állítottuk elő, és S9wTc izotóppal jelöltük oldatban (1.
készítmény) vagy fagyasztva szárított reagenskészíet felhasználásával a 10, példa szerint (2. készítmény).
Az 1 készítmény előállításához 100 ug (9) képtetö vegyütetet oldottunk 1 ml pH-8,5 értékű borát pufferoldatban. Az oldatot P8 ampullába töltöttük és lezártuk. Szobahomérsék15 létén hozzáadtunk 1 ml fiziológiás sóoídafot, amely vSn?c~ pertechnefátot tartalmazott (1,ö Göq/mL Amertec II generátor segítségével előállítva), továbbá 0,1 ml ón(IS)~klortd-oldatot (10 mg SnCIs-t oldottunk 100 ml fiziológiás sóoldatban, amelyet előzetesen nitrogén gázzal átőblitettünk). Az aktivitást ionkam20 ra segítségével mértük meg. A radiokémiái tisztaságot ITLC és HFLC alapján határoztuk meg.
Az 1, készítmény radiokémiái tisztasága 98 % volt ITtC **♦ <««χ alapján, a 2,. készítmény radiokémia! tisztasága 82 % volt HPLC alapján.
**?* »*** ♦ ♦ φ ν X * * X ♦« φ φ φ* βχ ♦ » * φ φ« * « « >♦ XX

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Egy (II) általános képietű kelátképző konjugétum ahol
    5 R\ R2 és R3 jelentése, egymástól függetlenül, egy R csoport,
    Y jelentése egy -(A^X-Z általános képietű csoport, ahol
    X jelentése egy -NR4, ~CO2-, ~H{C=='S>-, -^(0=0)-, ~S~ vagy -O- képietű csoport.
    Z jelentése biológiai célzó csoport, éspedig 3-100 monomer 10 egységből álló pepíidek vagy pepfidanalógok, amelyek lineáris peptídek vagy gyűrűs pepíidek vagy kombinációik lehetnek; monoklonálls antitestek vagy töredékeik: vagy enzimszubsztráíomok vagy inhibitorok; receptorhoz kötődő szintetikus vegyüleíek; oilgonukleotidok vagy oligo 15 DNS- vagy oligo RNS-tőredék;
    R4 jelentése, egymástól függetlenül, egy R csoport,
    -<A)«~ jelentése egy összekapcsoló csoport, ahol minden agyes A jelentése, egymástól függetlenül, -CRa-v -CR-CR-, -C-C-, -NRCÖ-, -C0NR-, -SCXNR-, ~NR8O2~, -CR2OCR2-> -CRjíSCRr, -CR2NRCR2- képlete csoport, 4-8 szénatomos » * β X * « φ χ oíkloheteroalkiléncsoport, 4-8 szénatomos oikfoaíklíéncsoport, 5-12 szénatomos anléncsoport, 3-12 szénatomos heteroariléncsoport vagy egy pöílalkllén-glíkoi-, politejsavvagy polígtikolsav-csoport,
    5 n értéke 0 és 18 közötti egész szám, minden egyes R csoport jelentése, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkíicsopart 3-10 szénatomos alkll-ahl-csoport, 2-10 szénatomos alkoxl-alkil-esoport 110 szénatomos hídroxl-alkil-csoport, 1-10 szénatomos fluor10 alkil-csoport, vagy két vagy több R csoport, a szomszédos atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, karbodklusos, heterociklusos, telített vagy telítetlen gyűrűt képez,
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti kelátképző konjugátum, ahol R3 je-lentése hidrogénatom.
    15
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kelátképző konjugátum, ahol minden egyes R2 jelentése hidrogénatom.
  4. 4. Az 1.-3, igénypontok szerinti kelátképző konjugátum, ahol X jelentése egy -NR4- vagy -CO2- képletü csoport,
  5. 5. Az 1.-4, igénypontok szerinti kelátképző konjugátum,
    20 ahol ~{Α).η~ 2-10 egymáshoz kapcsolódó atomból álló láncot foglal magába.
    8. Az 1.-5. igénypontok széflnti kelátképző konjugátum, ahol ¥ jelentése -CH2CH2-X-2 általános képletü csoport.
  6. 7. Az 1.-8. igénypontok szerinti kelátképző konjugátum,
    25 ahol R! jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos aíkoxi-alkri-Gsöport 1-3 szénatomos hídroxi-alkll-csoport vagy
    1-3 szénatomos floor-alkll-osoport.
    * X Φ β > « * 9 *Χ« <»Λ * Φ Λ * < * « ** <·❖ ««
  7. 8. Az 1,-7- igénypontok szerinti kelátképző konjugátum, amelyet a (IX) általános képlet
    IX
    5 jellemez, ahol minden egyes P? jelentése, egymástól függetlenül, 1-3 szénatomos alkitesoport vagy 1-3 szénatomos fluoralkil-csoport.
  8. 9. A 8. igénypont szerinti keiáíképzö kenjugátum, ahol valamennyi R1 jelentése metilesoport.
    18 10. Az 1.-9, igénypontok szerinti kelátképző kenjugátum, ahol Z jelentése 8-28 monomer egységből álló pepiid.
    11, Az 1,-18, igénypontok szerinti keiáíképzö kenjugátum radioaktív fémmel alkotott komplexe,
    12, A11. igénypont szerinti radioaktív fémkomplex, azzal 18 jellemezve, hegy elektromosan semleges.
    13, A 11. és 12. Igénypont szerinti radioaktív fémkompiex, azzal jellemezve, hogy a radioaktív fém SSmTc>
    14, Radioaktív gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a 11,-13, igénypontok szerinti radioaktív fémkomplexet
    28 tartalmazza embernek történő beadásra alkalmas alakban.
    15. A 14. igénypont szerinti radioaktív gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a radioaktív fém ')&mTc.
    16. ReageRskészlet a 15, igénypont szerinti, S3mTc izotóppal jelzett radioaktív gyógyászati készítmény előállítására, azzal
    5 jellemezve, hogy (íi) biológiailag összeférhető redukálószert tartalmaz,
    17. A 18. igénypont szerinti reagenskészlet, azzal jellemezíö ve, hogy a biológiailag összeférhető redukáiószer ón(li)vegyüiet,
    18. Egy (III) általános képietű vegyölet ahol
    15 minden egyes R5, R2 és R3 jelentése, egymástól függetlenül, egy R csoport;
    E jelentése egy ~<A)R-J általános képletü csoport, ahol
    J jelentése a 2~vel való konjugálódásra alkalmas funkciós csoport,
    20 ~(A)n~ jelentése egy összekapcsoló csoport, ahol minden egyes A jelentése, egymástól függetlenül, -CR2-, -CR-CR-, -OC-, -NRCÖ-, -CONR-, ~SO2MR~, -NRSO2-, ~CR2OCR2~ -CFhSCR-r, -CR2NRCR2~ képleté csoport, 4-8 szénatómos oikloheteroalkilénosoport, 4-8 szénatomos dkloalkílénesoport,
    5 5-12. szénatomos anlén-csoport, 3-12 szénatómos heteroanlénosoport vagy egy polialkilén-glikoh, poBejsav- vagy poliglikolsav-csoport;
    n értéke ö és 10 közötti egész szám; minden egyes R csoport jelentése,, egymástól függetlenül, hid10 rogénafom vagy 1-10 szénatomos alkllosopod, 3-10 szénafomos alkll-arii-csoport, 2-10 szénatómos alkoxéalkibcsoport, 110 .szénatomos hldroxi-alkil-osoport, 1-10 szénafomos fluoralkii-esoport, vagy két vagy több R csoport, a szomszédos atomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, karbocíklusos, hete15 rociklusos, telített vagy telítetlen gyűrűt képez.
    18. A 18. igénypont szerinti vegyület, ahol
    J jelentése egy ~NR5R5, -CO2M, -NCS, -RCQ, -SM\ -GM1 képletű csoport, maleimld- vagy akrllamid-csoport, ahol
    Rs és Rs jelentése, egymástól függetlenül, R csoport vagy
    26 PG általános képletű csoport,
    M jelentése hidrogénatom, egy kation, RG általános képletű csoport vagy aktív észter,
    M1 jelentése hidrogénatom vagy Pö általános képletű csoport, és
    25 PG jelentése védöcsoport.
    20. A 18. vagy 18. igénypont szerinti vegyület, ahol R° jelentése hidrogénatom.
    *»*♦ «» <· » Φ ♦ X Φ * * *φ« A* * « « « * « A »X *♦ «X X ♦
    21. A 18.-28. igénypontok szerinti veg.yQI.et, ahol minden egyes R2 jelentése hidrogénatom.
    22. A 1 8,-21. igénypontok szerinti vegyület, ahöf R‘ jelentése 1-3 szénafomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos aikoxi-aikíi5 csoport, 1-3 szénatomos hidroxi-alkii-csoport vagy 1-3 szánatomos fluor-aikif-csopert,
    23. A 18.-22. igénypontok szerinti vegyölet, ahol ~-(A)n- 2-10 egymáshoz kapcsolódó atomból álló láncot foglal magába.
    24. A 18.-23. igénypontok szerinti vegyölet, ahol E jelentése 10 ™CH2CH2~J általános képlete csoport.
    25. A 24. igénypont szerinti vegyölet, ahol d jelentése ~MHR5 általános képlete csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
    28. A (Vili) képlete vegyölet
    27, Egy HC(CH2CH2NR7R8)3 általános képlete vegyölet vagy sója, ahol
    R' és Ra jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy PG általános képlete csoport, vagy
    R7 és Rs együttesen egy PG általános képlete csoportot képez, *»»# φφ*φ φφ
    Φ X φ Φ «
    Φ * * Φ * X * χ Φ Φ * φ Φ > V Φ Λ « « φ φ ahol PG jelentése védocsopoh,
    28. A HCfCHsCHaNHáfe képletű vegyűlet
    28. Eljárás a 18. Igénypont szerinti vegyűlet előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyü5 letet alkilezünk (I) egy Ci~€(E’)2-CH(NO)R' általános képlefö klőrn itrozé-származékksl, vagy
  9. 10 (II) egy ΟΕ€(Ε152-€(-ΝΟΗ)Η5 általános képletű alía-kíóroximmaí, vagy (lil) egy Br-C(R1)2“C(~O)R1 általános képletű atfa-brőm-ketonnal. majd a diamin-diketon terméket hidroxil-aminnal diamln-dioxlmmá alakítjuk,
  10. 15 a képletekben A, J, R1, R2, R3 és n jelentése a 18. Igénypontban megadott,
    80. Eljárás a 26. igénypont szerinti vegyűlet előállítására, azzal jellemezve, hogy a HCCCHsCH^HHsb képletű vegyüietet alkliezzök (I) a ChC(CH3)2-CH(NO)CHg. képletű kíér-nifíozo-származékkai, vagy * φ φ κ φ *» («) a CkC(CR3)2~C(NOH)CH3 képtetű alfa-któr-oxímmal vagy (8i) a Br-CCCHsjs-CfeOjCHs képletü aífa-brőm-kelonnaí, majd a dtemimdíkeíon terméket hídroxíbammnaí diamin-díoxim5 má alakítjuk.
HU0401265A 2001-07-10 2002-07-10 Improved chelator conjugates HU228850B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0116815.2A GB0116815D0 (en) 2001-07-10 2001-07-10 Improved chelator conjugates
PCT/GB2002/003168 WO2003006070A2 (en) 2001-07-10 2002-07-10 Improved chelator conjugates

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0401265A2 HUP0401265A2 (hu) 2004-09-28
HUP0401265A3 HUP0401265A3 (en) 2005-11-28
HU228850B1 true HU228850B1 (en) 2013-06-28

Family

ID=9918227

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401265A HU228850B1 (en) 2001-07-10 2002-07-10 Improved chelator conjugates

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7597875B2 (hu)
EP (1) EP1404377B1 (hu)
JP (1) JP5015409B2 (hu)
KR (1) KR100892009B1 (hu)
CN (4) CN101538313A (hu)
AT (1) ATE304866T1 (hu)
AU (1) AU2002317317B2 (hu)
BR (1) BR0210965A (hu)
CA (1) CA2450690C (hu)
DE (1) DE60206272T2 (hu)
DK (1) DK1404377T3 (hu)
ES (1) ES2250671T3 (hu)
GB (1) GB0116815D0 (hu)
HK (1) HK1064585A1 (hu)
HU (1) HU228850B1 (hu)
IL (1) IL159388A0 (hu)
MX (1) MXPA04000210A (hu)
NO (1) NO334093B1 (hu)
RU (1) RU2298012C2 (hu)
WO (1) WO2003006070A2 (hu)
ZA (1) ZA200400143B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2433657A1 (en) * 2001-01-05 2002-07-11 Duke University Contrast enhancement agent for magnetic resonance imaging
RU2303042C2 (ru) * 2001-07-10 2007-07-20 Джи-И Хелткер АС Соединения на основе пептидов для направленной доставки к рецепторам интегринов
NO20030115D0 (no) 2003-01-09 2003-01-09 Amersham Health As Kontrastmiddel
GB0416062D0 (en) 2004-07-19 2004-08-18 Amersham Plc Improved N4 chelator conjugates
WO2005044313A2 (en) * 2003-11-06 2005-05-19 Amersham Health As Conjugates of angiotensin ii and an imaging moiety
US7431914B2 (en) 2003-11-24 2008-10-07 Ge Healthcare As Contrast agent
EP1729823B1 (en) * 2004-03-04 2009-11-04 GE Healthcare AS Conjugates of angiotensin peptidic analogues and chelating agents for diagnosis and therapy
KR20070091609A (ko) * 2004-11-22 2007-09-11 지이 헬스케어 에이에스 세포외 기질을 표적화하기 위한 조영제
WO2006131803A2 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Ge Healthcare Limited Method for the use of [11c] carbon monoxide in labeling synthesis of 11c-labelled esters and acids by sensitized photo-induced free radical carbonylation
GB0515974D0 (en) * 2005-08-03 2005-09-07 Ge Healthcare Ltd Compounds and imaging methods
ES2357861T3 (es) 2006-02-15 2011-05-03 Ge Healthcare As Agentes de contraste.
US7943117B2 (en) * 2006-06-08 2011-05-17 Atomic Energy Council—Institute of Nuclear Research Method for testing radiochemical purity of Tc-99m-TRODAT-1
EP2101826B1 (en) * 2006-12-11 2010-06-23 GE Healthcare AS Radiolabelled peptide based compounds and uses thereof
CN102300866B (zh) * 2008-12-02 2015-08-26 墨尔本大学 作为放射性药物的含氮大环共轭物
GB0922014D0 (en) 2009-12-17 2010-02-03 Ge Healthcare Ltd Novel integrin binders
CN107362376A (zh) * 2010-07-27 2017-11-21 通用电气健康护理有限公司 放射性药物组合物
GB201103696D0 (en) * 2011-03-04 2011-04-20 Ge Healthcare Ltd Technetium labelled peptides
GB201110767D0 (en) 2011-06-24 2011-08-10 Ge Healthcare Ltd Infection imaging
US20130195756A1 (en) * 2012-01-31 2013-08-01 General Electric Company 99mTc IMAGING AGENTS AND METHODS OF USE
WO2014126902A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Thomas Jefferson University Kit for tumor imaging
GB201314936D0 (en) 2013-08-21 2013-10-02 Ge Healthcare Ltd Radiolabelling method
GB201322456D0 (en) 2013-12-18 2014-02-05 Ge Healthcare Ltd Radiotracer compositions and methods
PT3131585T (pt) 2014-03-19 2020-10-23 Univ Zuerich Agentes quelantes bifuncionais multidentados para complexação de radionuclídeos em diagnóstico e terapia
WO2019217571A1 (en) * 2018-05-08 2019-11-14 University Of Miami Materials and methods for the delivery of therapeutic nucleic acids to tissues
WO2019222454A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Emory University Styrylbenzothiazole derivatives and uses in imaging
CN111548275A (zh) * 2020-05-27 2020-08-18 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种2-（氨基甲基）-n1,n1-二甲基丙烷-1,3-二胺三盐酸盐的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1588978A (en) * 1977-07-19 1981-05-07 Ici Ltd Coating processes
DE3930674A1 (de) * 1989-09-11 1991-03-21 Diagnostikforschung Inst Bifunktionelle chelatbildner zur komplexierung von tc- und re-isotopen, verfahren zu ihrer herstellung und darstellung von konjugaten daraus sowie deren verwendung in diagnostik und therapie
US5808091A (en) * 1991-10-29 1998-09-15 Bracco International B.V. Rhenium and technetium complexes containing a hypoxia localizing moiety
CA2168652A1 (en) * 1993-08-04 1995-02-16 Colin Mill Archer Radiometal complexes that localise in hypoxic tissue
WO1995019187A1 (en) * 1994-01-12 1995-07-20 Amersham International Plc Biological targeting agents
ES2114735T3 (es) * 1994-01-12 1998-06-01 Bracco Int Bv Ligandos y complejos metalicos de los mismos.
ATE384075T1 (de) 1998-05-15 2008-02-15 Ge Healthcare Ltd Markierte glutamin- und lysinanaloge
US6783711B2 (en) * 2000-05-23 2004-08-31 Ge Osmonics, Inc. Process for preparing a sulfonamide polymer matrix
WO2002072718A1 (fr) * 2001-03-08 2002-09-19 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Encre d'impression a jet d'encre, procede de production de l'encre, cartouche d'encre et dispositif d'impression comportant cette encre

Also Published As

Publication number Publication date
CN101607913B (zh) 2012-07-04
EP1404377A2 (en) 2004-04-07
WO2003006070A3 (en) 2003-08-21
WO2003006070A2 (en) 2003-01-23
NO20035597L (no) 2004-03-03
DK1404377T3 (da) 2006-01-30
IL159388A0 (en) 2004-06-01
BR0210965A (pt) 2004-06-08
HK1064585A1 (en) 2005-02-04
ES2250671T3 (es) 2006-04-16
AU2002317317B2 (en) 2005-11-17
CN1527727A (zh) 2004-09-08
CA2450690A1 (en) 2003-01-23
DE60206272D1 (de) 2005-10-27
KR20040017287A (ko) 2004-02-26
KR100892009B1 (ko) 2009-04-07
CN101538313A (zh) 2009-09-23
ZA200400143B (en) 2004-12-29
US20100040542A1 (en) 2010-02-18
MXPA04000210A (es) 2004-07-23
JP5015409B2 (ja) 2012-08-29
US8852550B2 (en) 2014-10-07
HUP0401265A2 (hu) 2004-09-28
GB0116815D0 (en) 2001-08-29
JP2005500325A (ja) 2005-01-06
HUP0401265A3 (en) 2005-11-28
DE60206272T2 (de) 2006-07-13
NO334093B1 (no) 2013-12-09
US20040258619A1 (en) 2004-12-23
EP1404377B1 (en) 2005-09-21
ATE304866T1 (de) 2005-10-15
CN101607913A (zh) 2009-12-23
RU2298012C2 (ru) 2007-04-27
CA2450690C (en) 2009-03-24
RU2003137592A (ru) 2005-05-20
US7597875B2 (en) 2009-10-06
NO20035597D0 (no) 2003-12-16
CN101537190A (zh) 2009-09-23
CN100509061C (zh) 2009-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228850B1 (en) Improved chelator conjugates
AU725827B2 (en) Radiometal-binding peptide analogues
AU2002317317A1 (en) Improved chelator conjugates
EP1768708B1 (en) N4 chelator conjugates
JP4264263B2 (ja) コレシストキニンアゴニストおよびアンタゴニストの調製ならびにそれらの治療および診断の使用
JPH11514329A (ja) 標識化ペプチド化合物
US7481993B2 (en) Chelators for radioactively labeled conjugates comprising a stabilizing sidechain
AU2003239351A1 (en) Radiopharmaceutical formulations
MXPA05004418A (es) Conjugados de complejos de tc y porciones enfocadoras y su uso en diagnostico de mri.
TW200812627A (en) Compounds as aptamer-dimers and their uses in diagnosis and therapy
EP1700608A1 (en) Chelators for radioactively labeled conjugates comprising a stabilizing sidechain

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees