CN107108698B - 用作免疫调节剂的大环肽 - Google Patents
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
本申请提供免疫调节剂化合物，因此可用于改善多种疾病，包括癌症和感染性疾病。
Description
对相关申请的交叉参考
本申请要求2015年8月13日提交的美国临时专利申请USSN 62/204,689、2015年2月3日提交的USSN 62/111,388和2014年11月14日提交的USSN 62/079,944的优先权，在此将这些申请整体引入作为参考。
技术领域
本申请提供新颖的大环肽，其抑制PD-1/PD-L1及CD80/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用且因此可用于改善多种疾病，包括癌症及感染性疾病。
背景技术
程序性死亡1(PD-1)蛋白质为CD28受体家族中的抑制性成员，而CD28受体家族亦包括CD28、CTLA-4、ICOS及BTLA。PD-1表达在活化B细胞、T细胞及骨髓细胞上(Agata等人,同上；Okazaki等人,Curr.Opin.Immunol.,14:779-782(2002)；Bennett等人,J.Immunol.,170:711-718(2003))。
PD-1蛋白质为55kDa I型跨膜蛋白，其为Ig基因超家族中的部分(Agata等人,Int.Immunol.,8:765-772(1996))。PD-1含有膜近端免疫受体酪氨酸抑制性基序(ITIM)及膜远端基于酪氨酸的转换基序(ITSM)(Thomas,M.L.,J.Exp.Med.,181:1953-1956(1995)；Vivier,E.等人,Immunol.Today,18:286-291(1997))。PD-1虽然在结构上类似于CTLA-4，但缺少就CD80 CD86(B7-2)结合而言关键的MYPPY基序。已鉴别出PD-1的两种配体即PD-L1(B7-H1)及PD-L2(b7-DC)。已证实表达PD-1的T细胞的活化在与表达PD-L1或PD-L2的细胞相互作用时下调(Freeman等人,J.Exp.Med.,192:1027-1034(2000)；Latchman等人,Nat.Immunol.,2:261-268(2001)；Carter等人,Eur.J.Immunol.,32:634-643(2002))。PD-L1和PD-L2都为结合至PD-1但不结合至其它CD28家族成员的B7蛋白质家族成员。PD-L1配体在多种人类癌症中是富含的(Dong等人,Nat.Med.,8:787-789(2002))。PD-1与PD-L1之间的相互作用使肿瘤浸润淋巴细胞、由T细胞受体介导的增殖及癌细胞的免疫逃脱得以减少(Dong等人,J.Mol.Med.,81:281-287(2003)；Blank等人,Cancer Immunol.Immunother.,54:307-314(2005)；Konishi等人,Clin.Cancer Res.,10:5094-5100(2004))。免疫抑制可通过抑制PD-1与PD-L1的局部相互作用来逆转且所述作用当PD-1与PD-L2的相互作用亦被阻断时为相加性的(Iwai等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:12293-12297(2002)；Brown等人,J.Immunol.,170:1257-1266(2003))。
亦已证实PD-L1与CD80相互作用(Butte MJ等人,Immunity；27:111-122(2007))。已证实表达免疫细胞上的PD-L1/CD80相互作用为抑制性相互作用。已证实阻断此相互作用可消除此抑制性相互作用(Paterson AM等人,J Immunol.,187:1097-1105(2011)；Yang J等人,J Immunol.Aug 1；187(3):1113-9(2011))。
当表达PD-1的T细胞接触表达其配体的细胞时，响应于抗原性刺激的功能活性(包括增殖、细胞因子分泌及细胞毒性)是降低的。PD-1/PD-L1或PD-L2相互作用在感染或肿瘤消退期间或在自身耐受性发展期间使免疫应答下调(Keir,M.E.等人,Annu.Rev.Immunol.,26:Epub(2008))。长期抗原刺激例如在肿瘤疾病或长期感染期间发生的长期抗原刺激使T细胞表达提高水平的PD-1且就针对长期抗原的活性而言是功能异常的(综述在Kim等人,Curr.Opin.Imm.(2010)中)。此称为“T细胞耗竭”。B细胞亦呈现PD-1/PD配体抑制及“耗竭”。
已证实使用针对PD-L1的抗体阻断PD-1/PD-L1连接可修复及增强多个系统中的T细胞活化。晚期癌症患者受益于用针对PD-L1的单克隆抗体实施的疗法(Brahmer等人,NewEngl.J.Med.(2012))。肿瘤及长期感染的临床前动物模型已证实通过单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1途径可增强免疫应答且使肿瘤得以消退或使感染得以控制。利用PD-1/PD-L1阻断的抗肿瘤免疫疗法可增强对组织学上不同的多种肿瘤的治疗性免疫应答(Dong,H.等人,“B7-H1 pathway and its role in the evasion of tumor immunity”,J.Mol.Med.,81(5):281-287(2003)；Dong,H.等人,“Tumor-associated B7-H1 promotes T-cellapoptosis:a potential mechanism of immune evasion”,Nat.Med.,8(8):793-800(2002))。
干扰PD-1/PD-L1相互作用可在具有长期感染的系统中增强T细胞活性。阻断PD-L1可在具有慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染的小鼠中改善病毒清除率及修复免疫性(Barber,D.L.等人,“Restoring function in exhausted CD8T cells during chronicviral infection”,Nature,439(7077):682-687(2006))。感染有HIV-1的人源化小鼠显示出针对病毒血症的保护作用增强及CD4+T细胞的病毒排除(Palmer等人,J.Immunol.(2013))。经由针对PD-L1的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1可修复针对来自以下患者的T细胞的体外抗原特异性功能：HIV患者(Day,Nature(2006)；Petrovas,J.Exp.Med.(2006)；Trautman,Nature Med.(2006)；D’Souza,J.Immunol.(2007)；Zhang,Blood(2007)；Kaufmann,Nature Imm.(2007)；Kasu,J.Immunol.(2010)；Porichis,Blood(2011))、HCV患者(Golden-Mason,J.Virol.(2007)；Jeung,J.Leuk.Biol.(2007)；Urbani,J.Hepatol.(2008)；Nakamoto,PLoS Path.(2009)；Nakamoto,Gastroenterology(2008))及HBV患者(Boni,J.Virol.(2007)；Fisicaro,Gastro.(2010)；Fisicaro等人,Gastroenterology(2012)；Boni等人,Gastro.(2012)；Penna等人,J.Hep.(2012)；Raziorrough,Hepatology(2009)；Liang,World J.Gastro.(2010)；Zhang,Gastro.(2008))。
亦已证实阻断PD-L1/CD80相互作用可刺激免疫性(Yang J.等人,J Immunol.Aug1；187(3):1113-9(2011))。已证实由于阻断PD-L1/CD80相互作用而引起的免疫刺激可经由与进一步阻断PD-1/PD-L1或PD-1/PD-L2相互作用组合来增强。
免疫细胞表型的变化被假设为败血症性休克中的一个重要因素(Hotchkiss等人,Nat.Rev.Immunol.(2013))。这些变化包括PD-1及PD-L1的水平提高(Guignant等人,Crit.Care(2011))。来自其中PD-1及PD-L1水平提高的败血症性休克患者的细胞展现出T细胞凋亡的水平提高。针对PD-L1的抗体可降低免疫细胞凋亡的水平(Zhang等人,Crit.Care(2011))。另外，缺乏PD-1表达的小鼠对败血症性休克症状的耐受性比野生型小鼠高(YangJ.等人,J Immunol.Aug 1；187(3):1113-9(2011))。研究已证实使用抗体阻断PD-L1相互作用可抑制不适当的免疫应答且改善疾病迹象。
除增强对长期抗原的免疫应答外，亦已证实阻断PD-1/PD-L1途径可增强对疫苗接种的响应，包括长期感染背景下的治疗性疫苗接种(Ha,S.J.等人,“Enhancingtherapeutic vaccination by blocking PD-1-mediated inhibitory signals duringchronic infection”,J.Exp.Med.,205(3):543-555(2008)；Finnefrock,A.C.等人,“PD-1blockade in rhesus macaques:impact on chronic infection and prophylacticvaccination”,J.Immunol.,182(2):980-987(2009)；Song,M.-Y.等人,“Enhancement ofvaccine-induced primary and memory CD8+t-cell responses by soluble PD-1”,J.Immunother.,34(3):297-306(2011))。
本申请所述分子在生物化学和基于细胞的实验系统中均显示出阻断PD-L1与PD-1相互作用的能力。这些结果与用于在癌症或长期感染中增强免疫性的治疗性给药潜力(包括治疗性疫苗)一致。
本申请所述大环肽能够抑制PD-L1与PD-1及与CD80的相互作用。这些化合物已显示出高效结合至PD-L1，阻断PD-L1与PD-1或CD80的相互作用且能够促进T细胞功能活性增强，从而使其成为候选物用于胃肠外、经口、经肺、经鼻、口腔及持续释放制剂。
发明内容
在第一实施方案，本申请提供式(I)化合物
或其药用盐，其中：
A选自
其中：
n为0或1；
m为1或2；
m’为0或1；
w为0、1或2；
Rx选自氢、氨基、羟基和甲基；
R14和R15独立地选自氢和甲基；
R16a选自氢和C1-C6烷基；
R16选自
–(C(R17a)2)2-X-R30,
-C(R17a)2C(O)N(R16a)C(R17a)2-X’-R31,
-C(R17a)2[C(O)N(R16a)C(R17a)2]w’-X-R31,
-(C(R17a)(R17)C(O)NR16a)n’-H；以及
-(C(R17a)(R17)C(O)NR16a)m’-C(R17a)(R17)-CO2H；
其中：
w’为2或3；
n’为1-6；
m’为0-5；
X为具有1至172个原子的链，其中原子选自碳和氧，以及其中所述链可含有一个、二个、三个或四个选自-NHC(O)NH-和-C(O)NH-的嵌入其中的基团；以及其中所述链任选取代有1-6个独立选自以下的基团：-CO2H、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2以及-(CH2)CO2H；
X’为具有1至172个原子的链，其中原子选自碳和氧，以及其中所述链可含有一个、二个、三个或四个选自-NHC(O)NH-和-C(O)NH-的嵌入其中的基团；以及其中所述链任选取代有1-6个独立选自以下的基团：-CO2H、-C(O)NH2以及-CH2CO2H，条件是X’不是未取代的PEG；
R30选自–CO2H、-C(O)NRwRx以及-CH3，其中Rw和Rx独立地选自氢和C1-C6烷基，条件是当X都为碳时，R30不是-CH3；
R31为-CO2H、-C(O)NRwRx、-CH3、alexa-5-SDP以及生物素；
各R17a独立地选自氢、C1-C6烷基、-CH2OH、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H；
各R17独立地选自氢、-CH3、(CH2)zN3、-(CH2)zNH2、-X-R31、-(CH2)zCO2H、-CH2OH、CH2C＝CH以及-(CH2)z-三唑-X-R35，其中z为1-6，以及R35选自-CO2H、-C(O)NRwRx、CH3、生物素、-2-氟吡啶、-C(O)-(CH2)2–C(O)O-维生素E、–C(O)O-维生素E；以及
条件是至少一个R17不是氢、-CH3或-CH2OH；
Rc、Rf、Rh、Ri、Rm以及Rn是氢；
Ra、Re、Rj以及Rk各自独立地选自氢和甲基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12以及R13独立地选自天然氨基酸侧链和非天然氨基酸侧链，或者各自独立地与如下述相应邻位R基团形成环；
Re和Rk可各自与相应邻位R和它们所连接的原子一起形成环，所述环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑；其中各环任选取代有1至4个独立选自以下的基团：氨基、氰基、甲基、卤素和羟基；
Rb为甲基，或者Rb和R2与它们所连接的原子一起形成环，所述环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑；其中各环任选取代有1至4个独立选自以下的基团：氨基、氰基、甲基、卤素和羟基；
Rd为氢或甲基，或者Rd和R4可与它们所连接的原子一起形成环，所述环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑；其中各环任选取代有1至4个独立选自以下的基团：氨基、氰基、甲基、卤素、羟基和苯基；
Rg为氢或甲基，或者Rg和R7可与它们所连接的原子一起形成环，所述环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑；其中各环任选取代有1至4个独立选自以下的基团：氨基、任选取代有卤素的苄基、苄氧基、氰基、环己基、甲基、卤素、羟基、任选取带有甲氧基的异喹啉氧基、任选取带有卤素的喹啉氧基；以及四唑基；以及其中所述吡咯烷环和哌啶环任选地与环己基、苯基或吲哚基稠合；以及
RL为甲基，或者RL和R12与它们所连接的原子一起形成环，所述环选自氮杂环丁烷和吡咯烷，其中各环任选地取代有1至4个独立选自以下的基团：氨基、氰基、甲基、卤素和羟基。
在第一实施方案的第一方面，本申请提供式(I)化合物或其药用盐，其中A为
在第一实施方案的第二方面:
M和w为1；以及
R14、R15以及R16a各为氢。
在第一实施方案的第三方面：
R16为-(C(R17a)2)2-X-R30。
在第一实施方案的第四方面：
各R17a为氢；
X为具有8至46原子的链，其中原子选自碳和氧，以及其中可含有一个、二个或三个嵌入其中的-C(O)NH-基团；以及其中所述链任选取代有1或2个独立选自以下的基团：-CO2H、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2以及–CH2CO2H；以及
R30选自–CH3、-CO2H以及-C(O)NH2；条件是当X都为碳时，R30不是-CH3。
在第一实施方案的第五方面，本申请提供式(I)化合物或其药用盐，其中：
A为
M和w为1；
R14、R15以及R16a各为氢；以及
R16为-C(R17a)2C(O)N(R16a)C(R17a)2-X’-R31。
在第一实施方案第六方面:
各R17a选自氢、-CO2H以及-CH2CO2H；
X’为具有8至48个原子的链，其中原子选自碳和氧，以及其中可含有一个、二个或三个嵌入其中的-C(O)NH-基团；以及其中所述链任选取代有1或2个独立选自以下的基团：-CO2H、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2以及–CH2CO2H；条件是X’不是未取代的PEG；以及
R30选自–CH3、-CO2H以及-C(O)NH2。
在第一实施方案的第七方面，本申请提供式(I)化合物或其药用盐，其中：
A为
m和w为1；
R14、R15以及R16a各为氢；以及
R16为-C(R17a)2[C(O)N(R16a)C(R17a)2]w’-X-R31。
在第一实施方案第八方面:
各R17a选自氢、-CO2H以及-CH2CO2H；
X为具有8至48个原子的链，其中原子选自碳和氧，以及其中可含有一个、二个或三个嵌入其中的-C(O)NH-基团；以及其中所述链任选取代有1或2个独立选自以下的基团：-CO2H、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2以及–CH2CO2H；以及
R31选自–CH3、-CO2H以及-C(O)NH2。
在第一实施方案第九方面，本申请提供式(I)化合物或其药用盐，其中：
A为
m和w为1；
R14、R15以及R16a各为氢；以及
R16为-(C(R17a)(R17)C(O)NR16a)n’-H。
在第一实施方案第十方面:
各R17a为氢；以及
各R17选自氢、-CH3、(CH2)zN3、-(CH2)zNH2、-X-R31、
-(CH2)zCO2H、-CH2OH、CH2C＝CH以及-(CH2)z-三唑-X-R35；条件是至少一个R17不是氢、-CH3或-CH2OH；
Z为1-4；
R31选自–CH3、-CO2H以及-C(O)NH2；
X为具有7至155个原子的链，其中原子选自碳和氧，以及其中可含有一个、二个或三个嵌入其中的-C(O)NH-基团；以及其中所述链任选取代有1或2个独立选自以下的基团：-CO2H、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2以及–CH2CO2H；以及
R35选自-CO2H、-C(O)NRwRx、CH3、生物素、-2-氟吡啶、-C(O)-(CH2)2–C(O)O-维生素E以及-C(O)O-维生素E。
在第一实施方案的第十一方面，本申请提供式(I)化合物或其药用盐，其中：
A为
m和w为1；
R14、R15以及R16a各为氢；以及
R16为-(CR17a)(R17)C(O)NR16a)m’-C(R17a)(R17)-CO2H。
在第一实施方案的第十二方面:
m’为1-3；
各R17a为氢；
各R17选自氢、-CH3、(CH2)zN3、-(CH2)zNH2、-X-R31、-(CH2)zCO2H、-CH2OH、CH2C＝CH、-(CH2)z-三唑-X-R35以及C(O)O-维生素E；以及
条件是至少一个R17不是氢、-CH3或-CH2OH；
z为1-4；
R31选自–CH3、-CO2H以及-C(O)NH2；
X为具有20至60个原子的链，其中原子选自碳和氧，以及其中可含有一个、二个或三个嵌入其中的-C(O)NH-基团；以及其中所述链任选取代有1或2个独立选自以下的基团：-CO2H、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2以及–CH2CO2H；以及
R35选自-CO2H、-C(O)NRwRx、CH3、生物素、2-氟吡啶、-C(O)-(CH2)2–C(O)O-维生素E以及-C(O)O-维生素E。
在第一实施方案的第十三方面，本申请提供式(I)化合物或其药用盐，其中R1为苯基C1-C3烷基，其中苯基部分任选取代有羟基、卤素或甲氧基；R2为C1-C7烷基，或者R2和Rb与它们所连接的原子一起形成哌啶环；R3为NRxRy(C1-C7烷基)、NRuRv羰基C1-C3烷基或者羧基C1-C3烷基；R4和Rd与它们所连接的原子一起形成吡咯烷；R5为羟基C1-C3烷基、咪唑基C1-C3烷基或者NRxRy(C1-C7烷基)；R6为羧基C1-C3烷基、NRuRv羰基C1-C3烷基、NRxRy(C1-C7烷基)或C1-C7烷基；R7和Rg与它们所连接的原子一起形成任选取代有羟基的吡咯烷环；R8和R10为苯并噻吩或吲哚基C1-C3烷基，其任选取代有羧基C1-C3烷基；R9为羟基C1-C3烷基、氨基C1-C3烷基或C1-C7烷基；R11为C1-C3烷氧基C1-C3烷基或C1-C7烷基；R12为C1-C7烷基或羟基C1-C3烷基；以及R13为C1-C7烷基、羧基C1-C3烷基、或–(CH2)3NHC(NH)NH2。
在第一实施方案的第十四方面，本申请提供式(I)化合物或其药用盐，其中：
A为
m和w为1；
R14、R15和R16a各为氢；
Rd为甲基，或者Rd和R4与它们所连接的原子一起形成环，所述环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑；其中各环任选取代有1或2个独立选自以下的基团：氨基、氰基、甲基、卤素、羟基和苯基；
Rg为甲基，或者Rg和R7与它们所连接的原子一起形成环，所述环选自：
氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑；其中各环任选取代有1或2个独立选自以下的基团：氨基、任选取代有卤素的苄基、苄氧基、氰基、环己基、甲基、卤素、羟基、任选取带有甲氧基的异喹啉氧基、任选取带有卤素的喹啉氧基；以及四唑基；以及其中所述吡咯烷环和哌啶环任选地与环己基、苯基或吲哚基稠合；以及
Rk为甲基，或者Rk和R11与它们所连接的原子一起形成环，所述环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑；其中各环任选取代有1或2个独立选自以下的基团：氨基、氰基、甲基、卤素和羟基。
在第二是实施方案，本申请提供式(II)化合物
或其药用盐，其中：
A选自
其中：
n为0或1；
R14和R15独立地选自氢和甲基；
R16a选自氢和C1-C6烷基；
R16选自
–(C(R17a)2)2-X-R30、
-C(R17a)2C(O)N(R16a)C(R17a)2-X’-R31、
-C(R17a)2[C(O)N(R16a)C(R17a)2]w’-X-R31、
-(C(R17a)(R17)C(O)NR16a)n’-H；以及
-(CR17a)(R17)C(O)NR16a)m’-C(R17a)(R17)-CO2H；其中：
w’为2或3；
n’为1-6；
m’为1-5；
X为具有1至172个原子的链，其中原子选自碳和氧，以及其中所述链可含有一个、二个、三个或四个选自-NHC(O)NH-和-C(O)NH-的嵌入其中的基团；以及其中所述链任选取代有1-6个独立选自以下的基团：-CO2H、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2和-CH2CO2H；X’为具有1至172个原子的链，其中原子选自碳和氧，以及其中所述链可含有一个、二个、三个或四个选自-NHC(O)NH-和-C(O)NH-的嵌入其中的基团；以及其中所述链任选取代有1-6个独立选自以下的基团：-CO2H、-C(O)NH2和-CH2CO2H，条件是X’不是未取代的PEG；
R30选自–CO2H、-C(O)NRwRx和-CH3，其中Rw和Rx独立地选自氢和C1-C6烷基，条件是当X都为碳时，R30不是-CH3；
R31为-CO2H、-C(O)NRwRx、-CH3、alexa-5-SDP和生物素；
各R17a独立地选自氢、C1-C6烷基、-CH2OH、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、
各R17独立地选自氢、-CH3、(CH2)zN3、-(CH2)zNH2、-X-R31、-(CH2)zCO2H、-CH2OH、CH2C＝CH和-(CH2)z-三唑-X-R35，其中z为1-6，以及R35选自-CO2H、-C(O)NRwRx、CH3、生物素、-2-氟吡啶、-C(O)-(CH2)2–C(O)O-维生素E、-C(O)O-维生素E以及
条件是至少一个R17不是氢、-CH3或-CH2OH；
Ra、Rf、Rj、Rk、RL以及Rm是氢；
Rb和Rc是甲基；
Rg选自氢和甲基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地选自天然氨基酸侧链和非天然氨基酸侧链或者各自独立地与如下述相应邻位R基团形成环；
Rd选自氢和甲基，或者Rd和R4与它们所连接的原子一起形成环，所述环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑；其中各环任选取代有1至4个独立选自以下的基团：氨基、氰基、甲基、卤素、卤代甲基和羟基；
Re选自氢和甲基，或者Re和R5与它们所连接的原子一起形成环，所述环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑；其中各环任选取代有1至4个独立选自以下的基团：氨基、氰基、甲基、卤素、卤代甲基和羟基；
Rh选自氢和甲基，或者Rh和R8与它们所连接的原子一起形成环，所述环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑；其中各环任选地取代有1至4个独立选自以下的基团：氨基、氰基、甲基、卤素、卤代甲基和羟基；以及
Ri选自氢和甲基，或者Ri和R9与它们连接的原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑；其中各环任选取代有1至4个独立选自以下的基团：氨基、氰基、甲基、卤素、卤代甲基和羟基。
在第二实施方案第一方面，本申请提供式(II)化合物或其药用盐，其中
A为
n为1；
R16为-(CR17a)(R17)C(O)NR16a)m’-C(R17a)(R17)-CO2H；
各R16a为氢；
m’为2、3或4；
各R17a为氢；
各R17独立地选自氢、-(CH2)zNH2、-X-R31和-CH2C＝CH、
Z为4；
X为具有26至155个原子的链，其中原子选自碳和氧，以及其中可含有一个、二个或三个嵌入其中的-C(O)NH-基团；以及其中所述链任选取代有1或2个独立选自以下的基团：-CO2H、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2和-CH2CO2H；以及
R31为-CH3、alexa-5-SDP和生物素。
在第三实施方案，本申请提供在有此需要的个体中增强、刺激和/或提高免疫应答的方法，该方法包括向该个体给药治疗有效量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。在第三实施方案第一方面，该方法进一步包括在给药式(I)化合物或其治疗上可接受的盐之前、之后或同时给药额外的药剂。在第三实施方案第二方面，该额外的药剂为抗微生物剂、抗病毒剂、细胞毒性剂和/或免疫应答调节剂。在第三实施方案第三方面，该额外的药剂为HDAC抑制剂。
在第四实施方案，本申请提供在有此需要的个体中抑制癌细胞生长、增殖或转移的方法，该方法包括向该个体给药治疗有效量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。在第四实施方案第一方面，该癌症选自黑色素瘤、肾细胞癌、鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)、非鳞状NSCLC、结肠直肠癌、去势抗性前列腺癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌、头颈鳞状细胞癌、食道癌、胃肠道癌、乳腺癌和血液学恶性疾病。
在第五实施方案，本申请提供在有此需要的个体中治疗感染性疾病的方法，该方法包括向该个体给药治疗有效量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。在第五实施方案第一方面，该感染性疾病由病毒引起。在第五实施方案第二方面，该病毒选自HIV、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、疱疹病毒和流感。
在第六实施方案，本申请提供在有此需要的个体中治疗败血症性休克的方法，该方法包括向该个体给药治疗有效量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在第七实施方案，本申请提供在有此需要的个体中增强、刺激和/或提高免疫应答的方法，该方法包括向该个体给药治疗有效量的式(II)化合物或其治疗上可接受的盐。在第七实施方案第一方面，该方法进一步包括在给药式(II)化合物或其治疗上可接受的盐之前、之后或同时给药额外的药剂。在第七实施方案第二方面，该额外的药剂为抗微生物剂、抗病毒剂、细胞毒性剂和/或免疫应答调节剂。在第七实施方第三方面，该额外的药剂为HDAC抑制剂。在第七实施方案第四方面，额外的药剂是TLR7和/或TLR8激动剂。
在第八实施方案，本申请提供在有此需要的个体中抑制癌细胞生长、增殖或转移的方法，该方法包括向该个体给药治疗有效量的式(II)化合物或其治疗上可接受的盐。在第八实施方案第一方面，该癌症选自黑色素瘤、肾细胞癌、鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)、非鳞状NSCLC、结肠直肠癌、去势抗性前列腺癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌、头颈鳞状细胞癌、食道癌、胃肠道癌、乳腺癌和血液学恶性疾病。
在第九实施方案，本申请提供在有此需要的个体中治疗感染性疾病的方法，该方法包括向该个体给药治疗有效量的式(II)化合物或其治疗上可接受的盐。在第九实施方案第一方面，该感染性疾病由病毒引起。在第九实施方案第二方面，该病毒选自HIV、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、疱疹病毒和流感。
在第十实施方案，本申请提供在有此需要的个体中治疗败血症性休克的方法，该方法包括向该个体给药治疗有效量的式(II)化合物或其治疗上可接受的盐。
另一实施方案，本申请提供式(III)化合物
或其药用盐，其中：
A选自
其中：
n为0或1；
m为1或2；
w为0、1或2；
R14和R15独立地选自氢和甲基；
R16a选自氢和C1-C6烷基；
R16选自
–(C(R17a)2)2-X-R30、
-C(R17a)2C(O)N(R16a)C(R17a)2-X’-R31、
-C(R17a)2[C(O)N(R16a)C(R17a)2]w’-X-R31、
-(C(R17a)(R17)C(O)NR16a)n’-H；以及
-(C(R17a)(R17)C(O)NR16a)m’-C(R17a)(R17)-CO2H；
其中：
w’为2或3；
n’为1-6；(2、3)
m’为0-5；(1、2、3)
X为具有1至172个原子的链，其中原子选自碳和氧，以及其中所述链可含有一个、二个、三个或四个选自-NHC(O)NH-和-C(O)NH-的嵌入其中的基团；以及其中所述链任选取代有1-6个独立选自以下的基团：-CO2H、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2以及-CH2CO2H、
X’为具有1至172个原子的链，其中原子选自碳和氧，以及其中所述链可含有一个、二个、三个或四个选自-NHC(O)NH-和-C(O)NH-的嵌入其中的基团；以及其中所述链任选取代有1-6个独立选自以下的基团：-CO2H、-C(O)NH2以及-CH2CO2H，条件是X’不是未取代的PEG；
R30选自–CO2H、-C(O)NRwRx以及-CH3，其中Rw和Rx独立地选自氢和C1-C6烷基，条件是当X都为碳时，R30不是-CH3；
R31为-CO2H、-C(O)NRwRx、-CH3、alexa-5-SDP以及生物素；
各R17a独立地选自氢、C1-C6烷基、-CH2OH、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H；
各R17独立地选自氢、-CH3、(CH2)zN3、-(CH2)zNH2、-X-R31、-(CH2)zCO2H、-CH2OH、CH2C＝CH以及-(CH2)z-三唑-X-R35，其中z为1-6，以及R35选自-CO2H、-C(O)NRwRx、CH3、生物素、-2-氟吡啶、-C(O)-(CH2)2–C(O)O-维生素E以及-C(O)O-维生素E；条件是至少一个R17不是氢、-CH3或者-CH2OH；
Rc、Rf、Rh、Ri、Rm以及Rn是氢；
Ra、Re、Rj以及Rk各自独立地选自氢和甲基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12以及R13独立地选自天然氨基酸侧链和非天然氨基酸侧链或者各自独立地与如下述相应邻位R基团形成环；
Re和Rk可各自与相应邻位R和它们所连接的原子一起形成环，所述环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑；其中各环任选取代有1至4个独立选自以下的基团：氨基、氰基、甲基、卤素和羟基；
Rb为甲基，或者Rb和R2与它们所连接的原子一起形成环，所述环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑；其中各环任选取代有1至4个独立选自以下的基团：氨基、氰基、甲基、卤素和羟基；
Rd为氢或甲基，或者Rd和R4可与它们所连接的原子一起形成环，所述环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑；其中各环任选取代有1至4个独立选自以下的基团：氨基、氰基、甲基、卤素、羟基和苯基；
Rg为氢或甲基，或者Rg和R7可与它们所连接的原子一起形成环，所述环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑；其中各环任选取代有1至4个独立选自以下的基团：氨基、任选取代有卤素的苄基、苄氧基、氰基、环己基、甲基、卤素、羟基、任选取带有甲氧基的异喹啉氧基、任选取带有卤素的喹啉氧基；以及四唑基；以及其中所述吡咯烷环和哌啶环任选地与环己基、苯基或吲哚基稠合；以及
RL为甲基，或者RL和R12与它们所连接的原子一起形成环，所述环选自氮杂环丁烷和吡咯烷，其中各环任选地取代有1至4个独立选自以下的基团：氨基、氰基、甲基、卤素和羟基。
在另一实施方案，本申请提供式(IV)化合物
或其药用盐，其中：
A选自
其中：
n为0或1；
R14和R15独立地选自氢和甲基；
R16a选自氢和C1-C6烷基；
R16选自–(C(R17a)2)2-X-R30、-C(R17a)2C(O)N(R16a)C(R17a)2-X’-R31、-C(R17a)2[C(O)N(R16a)C(R17a)2]w’-X-R31、-(C(R17a)(R17)C(O)NR16a)n’-H；以及-(CR17a)(R17)C(O)NR16a)m’-C(R17a)(R17)-CO2H；其中：
w’为2或3；
n’为1-6；
m’为1-5；
X为具有1至172个原子的链，其中原子选自碳和氧，以及其中所述链可含有一个、二个、三个或四个选自-NHC(O)NH-和-C(O)NH-的嵌入其中的基团；以及其中所述链任选取代有1-6个独立选自以下的基团：-CO2H、
-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2以及-CH2CO2H、
X’为具有1至172个原子的链，其中原子选自碳和氧，以及其中所述链可含有一个、二个、三个或四个选自-NHC(O)NH-和-C(O)NH-的嵌入其中的基团；以及其中所述链任选取代有1-6个独立选自以下的基团：-CO2H、
-C(O)NH2以及-CH2CO2H，条件是X’不是未取代的PEG；
R30选自–CO2H、-C(O)NRwRx以及-CH3，其中Rw和Rx独立地选自氢和C1-C6烷基，条件是当X都为碳时，R30不是-CH3；
R31为-CO2H、-C(O)NRwRx、-CH3、alexa-5-SDP以及生物素；
各R17a独立地选自氢、C1-C6烷基、-CH2OH、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H；
各R17独立地选自氢、-CH3、(CH2)zN3、-(CH2)zNH2、-X-R31、-(CH2)zCO2H、-CH2OH、CH2C＝CH以及-(CH2)z-三唑-X-R35，其中z为1-6，以及R35选自-CO2H、-C(O)NRwRx、CH3、生物素、-2-氟吡啶、-C(O)-(CH2)2–C(O)O-维生素E以及-C(O)O-维生素E；条件是至少一个R17不是氢、-CH3或者-CH2OH；
Ra、Rf、Rj、Rk、RL以及Rm是氢；
Rb和Rc是甲基；
Rg选自氢和甲基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11以及R12独立地选自天然氨基酸侧链和非天然氨基酸侧链或者各自独立地与如下述相应邻位R基团形成环；
Rd选自氢和甲基、或者Rd和R4与它们所连接的原子一起形成环，所述环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑；其中各环任选取代有1至4个独立选自以下的基团：氨基、氰基、甲基、卤素、卤代甲基以及羟基；
Re选自氢和甲基，或者Re和R5与它们所连接的原子一起形成环，所述环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑；其中各环任选取代有1至4个独立选自以下的基团：氨基、氰基、甲基、卤素、卤代甲基以及羟基；
Rh选自氢和甲基，或者Rh和R8与它们所连接的原子一起形成环，所述环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑；其中各环任选地取代有1至4个独立选自以下的基团：氨基、氰基、甲基、卤素、卤代甲基以及羟基；以及
Ri选自氢和甲基，或者Ri和R9与它们连接的原子一起形成选自以下的环：氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑；其中各环任选取代有1至4个独立选自以下的基团：氨基、氰基、甲基、卤素、卤代甲基以及羟基。
在式(I)和(II)化合物中，在R侧链是取代有甲基的环的部分时，应当理解的是甲基可以位于环上任何可取代的碳原子上，包括构成大环母体结构部分的碳原子。
以下基团优选的位于各R位置。氨基酸可为D-或L-立体化学，并且可以如本申请其它内容描述那样被取代。
在式(I)化合物中，R1侧链优选为苯丙氨酸、酪氨酸、3-噻吩-2-基、4-甲基苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、3-甲氧基苯丙氨酸、异色氨酸、3-甲基苯丙氨酸、1-萘基丙氨酸、3,4-二氟苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、3,4-二甲氧基苯丙氨酸、3,4-二氯苯丙氨酸、4-二氟甲基苯丙氨酸、2-甲基苯丙氨酸、2-萘基丙氨酸、色氨酸、4-吡啶基、4-溴苯丙氨酸、3-吡啶基、4-三氟甲基苯丙氨酸、4-羧基苯丙氨酸、4-甲氧基苯丙氨酸、联苯丙氨酸及3-氯苯丙氨酸及2,4-二氨基丁烷。
在其中R2不为环的部分的式(I)化合物中，R2侧链优选为丙氨酸、丝氨酸及甘氨酸。
在式(I)化合物中，R3侧链优选为天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、组氨酸、苏氨酸、亮氨酸、丙氨酸、2,3-二氨基丙烷及2,4-二氨基丁烷。
在其中R4不为环的部分的式(I)化合物中，R4侧链优选为缬氨酸、丙氨酸、异亮氨酸及甘氨酸。
在式(I)化合物中，R5侧链优选为氨基甲烷、组氨酸、天冬酰胺、2,3-二氨基丙烷、丝氨酸、甘氨酸、2,4-二氨基丁烷、苏氨酸、丙氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、丙氨酸及3-噻唑基丙氨酸。
在式(I)化合物中，R6侧链优选为亮氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、赖氨酸、3-环己烷、苏氨酸、鸟氨酸、2,4-二氨基丁烷、丙氨酸、精氨酸及鸟氨酸(COCH3)。
在其中R7不为环的部分的式(I)化合物中，R7侧链优选为甘氨酸、2,4-二氨基丁烷、丝氨酸、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、组氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丙氨酸及2,4-二氨基丁烷(C(O)环丁烷)。
在式(I)化合物中，R8侧链优选为色氨酸及1,2-苯并异噻唑啉基丙氨酸。
在式(I)化合物中，R9侧链优选为丝氨酸、组氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、2,4-二丁基胺、苏氨酸、赖氨酸、甘氨酸、谷氨酸、缬氨酸、2,3-二氨基丙烷、精氨酸、天冬氨酸及酪氨酸。
在式(I)化合物中，R10侧链优选为任选经取代的色氨酸、苯并异噻唑基丙氨酸、1-萘基丙氨酸及甲硫氨酸。
在式(I)化合物中，R11侧链优选为正亮氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、苯丙氨酸、甲硫氨酸、乙氧基甲烷、丙氨酸、色氨酸、异亮氨酸、苯基丙烷、谷氨酸、己烷及庚烷。
在其中R12不为环的部分的式(I)化合物中，R12侧链优选为正亮氨酸、丙氨酸、乙氧基甲烷、甲硫氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、甲氧基乙烷、亮氨酸、色氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、己烷、庚烷及甘氨酸。
在式(I)化合物中，R13侧链优选为精氨酸、鸟氨酸、丙氨酸、2,4-二氨基丁烷、2,3-二氨基丙烷、亮氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、赖氨酸、苏氨酸、环丙基甲烷、甘氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、组氨酸及2-氨基丁烷。
本申请已发现特异性结合至PD-L1且能够抑制PD-L1与PD-1及CD80相互作用的肽。这些大环肽展现出体外免疫调节功效，从而使其成为用于治疗多种疾病(包括癌症及感染性疾病)的治疗性候选物。
术语“特异性结合”是指蛋白质与结合分子(例如化合物或配体)之间的相互作用。所述相互作用取决于结合分子所识别的蛋白质的特定结构(即酶结合位点、抗原决定簇或表位)的存在。例如，若化合物特异性结合至蛋白质结合位点“A”，则化合物在含有包含结合位点A的蛋白质及特异性结合至蛋白质结合位点A的标记肽的反应混合物中的存在将使结合至蛋白质的标记肽的量降低。相反地，化合物非特异性结合至蛋白质不会使标记肽发生浓度依赖性置换而与蛋白质分开。
本申请意欲包括存在于本申请化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。例如但不限于此，氢的同位素包括氘及氚。碳的同位素包括13C及14C。本申请经同位素标记的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述那些方法类似的方法使用经同位素标记的适当试剂代替在其它情况下使用的未经标记的试剂来制备。这些化合物可具有多种潜在用途例如在确定生物活性中作为标准品及试剂。在同位素是稳定的情况下，这些化合物可具有有利地修改生物学、药理学或药物代谢动力学性质的潜力。
本申请所述主题的另一个方面为所述肽作为经放射性标记的配体在开发配体结合测定或监测体内吸收、代谢、分布、受体结合或占领或化合物处置中的用途。例如，本申请所述大环肽可使用放射性同位素125I制备且所得经放射性标记的肽可用于开发结合测定或代谢研究。可选择地且出于相同目的，本申请所述大环肽可通过催化氚化使用本领域技术人员已知的方法而转化为经放射性标记的形式。
本申请大环肽亦可通过添加放射性示踪剂使用本领域技术人员已知的方法而用作PET成像剂。
优选的肽包括本申请提供的至少一种大环肽且这些肽可包含在药物组合物及组合中。
除非在特定情况下另有限制，否则本申请提供但不限于此的定义适用于本说明书通篇使用的术语。
氨基酸及肽化学领域技术人员知道氨基酸包括由以下通式结构表示的化合物：
其中R和R’如本申请所述。
除非另有说明，否则本申请单独或作为另一个基团的部分使用的术语“氨基酸”包括但不限于连接至同一个碳(称为“α”碳)的氨基及羧基，其中R和/或R’可为天然或非天然侧链，包括氢。“α”碳的绝对“S”构型通常称为“L”或“天然”构型。在R和R’取代基均为氢的情况下，氨基酸为甘氨酸且不具有手性。
本申请使用的术语“天然的氨基酸侧链”及“天然存在的氨基酸侧链”是指任何天然存在的通常呈S构型的氨基酸(即L-氨基酸)(即丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸及缬氨酸)的侧链。
本申请使用的术语“非天然的氨基酸侧链”及“非天然存在的氨基酸侧链”是指任何天然存在的通常呈R构型的氨基酸(即D-氨基酸)的侧链或是指除天然存在的呈R或S构型的氨基酸侧链(即分别为D-或L-氨基酸)外的基团，其选自：
C2-C7烯基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C3烷基、C1-C7烷基、C1-C3烷基硫基C1-C3烷基、酰氨基C1-C3烷基、氨基C1-C3烷基、氮杂吲哚基C1-C3烷基、苯并噻唑基C1-C3烷基、苯并噻吩基C1-C3烷基、苄基氧基C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、C3-C14环烷基C1-C3烷基、联苯基甲基、呋喃基C1-C3烷基、咪唑基C1-C3烷基、萘基C1-C3烷基、吡啶基C1-C3烷基、噻唑基C1-C3烷基、噻吩基C1-C3烷基；
联苯基C1-C3烷基，其中所述联苯基任选经甲基取代；
杂环基，其任选经一个、两个、三个、四个或五个独立选自C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C3烷基磺酰基氨基、酰氨基、氨基、氨基C1-C3烷基、氨基磺酰基、羧基、氰基、卤素、卤代C1-C3烷基、羟基、-NC(NH2)2、硝基及-OP(O)(OH)2的基团取代；
吲哚基C1-C3烷基，其中所述吲哚基部分任选经一个选自C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、卤素、羟基及苯基的基团取代，其中所述苯基进一步任选经一个、两个或三个独立选自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基及卤素的基团取代；
NRxRy(C1-C7烷基)，其中Rx及Ry独立地选自氢、C2-C4烯基氧基羰基、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、C3-C14环烷基羰基、呋喃基羰基及苯基羰基；当烷基连接子含有多于一个碳时，另一个NRxRy基团可在链上；
NRuRv羰基C1-C3烷基，其中Ru及Rv独立地选自氢、C1-C3烷基及三苯基甲基；
苯基，其任选经一个、两个、三个、四个或五个独立选自C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C3烷基磺酰基氨基、酰氨基、氨基、氨基C1-C3烷基、氨基磺酰基、羧基、氰基、卤素、卤代C1-C3烷基、羟基、-NC(NH2)2、硝基及-OP(O)(OH)2的基团取代；
苯基C1-C3烷基，其中所述苯基部分任选经一个、两个、三个、四个或五个独立选自C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C3烷基磺酰基氨基、酰氨基、氨基、氨基C1-C3烷基、氨基磺酰基、羧基、氰基、卤素、卤代C1-C3烷基、羟基、-NC(NH2)2、硝基及-OP(O)(OH)2的基团取代；及
苯氧基C1-C3烷基，其中所述苯基任选经C1-C3烷基取代。
本申请使用的术语“alexa-5-SDP”是指
其中W为O或NH。
本申请使用的术语“C2-C4烯基”是指含有至少一个碳碳双键的具有两至四个碳原子的直链或支链基团。
本申请使用的术语“C2-C7烯基”是指含有至少一个碳碳双键的具有两至七个碳原子的直链或支链基团。
本申请使用的术语“C2-C4烯基氧基”是指经由氧原子连接至母体分子部分的C2-C4烯基。
本申请使用的术语“C1-C3烷氧基”是指经由氧原子连接至母体分子部分的C1-C3烷基。
本申请使用的术语“C1-C4烷氧基”是指经由氧原子连接至母体分子部分的C1-C4烷基。
本申请使用的术语“C1-C6烷氧基”是指经由氧原子连接至母体分子部分的C1-C6烷基。
本申请使用的术语“C1-C3烷氧基C1-C3烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子部分的C1-C3烷氧基。
本申请使用的术语“C1-C6烷氧基羰基”是指经由羰基连接至母体分子部分的C1-C6烷氧基。
本申请使用的术语“C1-C6烷氧基羰基C1-C3烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子部分的C1-C6烷氧基羰基。
本申请使用的术语“C1-C3烷基”是指衍生自含有一至三个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。
本申请使用的术语“C1-C4烷基”是指衍生自含有一至四个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。
本申请使用的术语“C1-C6烷基”是指衍生自含有一至六个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。
本申请使用的术语“C1-C3烷基羰基”是指经由羰基连接至母体分子部分的C1-C3烷基。
本申请使用的术语“C1-C3烷基硫基”是指经由硫原子连接至母体分子部分的C1-C3烷基。
本申请使用的术语“C1-C3烷基硫基C1-C3烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子部分的C1-C3烷基硫基。
本申请使用的术语“C1-C3烷基磺酰基”是指经由磺酰基连接至母体分子部分的C1-C3烷基。
本申请使用的术语“C1-C3烷基磺酰基氨基”是指经由氨基连接至母体分子部分的C1-C3烷基磺酰基。
本申请使用的术语“酰氨基”是指-C(O)NH2。
本申请使用的术语“酰氨基C1-C3烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子部分的酰氨基。
本申请使用的术语“氨基”是指-NH2。
本申请使用的术语“氨基C1-C3烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子部分的氨基。
本申请使用的术语“氨基磺酰基”是指经由磺酰基连接至母体分子部分的氨基。
本申请使用的术语“氮杂吲哚基C1-C3烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子的氮杂吲哚基。氮杂吲哚基可经由该基团中的任何可取代的原子连接至烷基部分。
本申请使用的术语“苯并噻唑基C1-C3烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子的苯并噻唑基。苯并噻唑基可经由该基团中的任何可取代的原子连接至烷基部分。
本申请使用的术语“苯并噻吩基C1-C3烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子的苯并噻吩基。苯并噻吩基可经由该基团中的任何可取代的原子连接至烷基部分。
本申请使用的术语“苄基氧基”是指经由氧原子连接至母体分子部分的苄基。
本申请使用的术语“苄基氧基C1-C3烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子部分的苄基氧基。
本申请使用的术语“生物素(biotin)”是指:
其中W为O或NH。
本申请使用的术语“联苯基C1-C3烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子部分的联苯基团。联苯基团可经由该基团中的任何可取代的原子连接至烷基部分。
本申请使用的术语“羰基”是指-C(O)-。
本申请使用的术语“羧基”是指-CO2H。
本申请使用的术语“羧基C1-C3烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子部分的羧基。
本申请使用的术语“氰基”是指-CN。
本申请使用的术语“C3-C14环烷基”是指具有三个至十四个碳原子及零个杂原子的饱和单环状、双环状或三环状烃环体系。双环状及三环状环可为稠合、螺环或桥联的。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基、双环[3.1.1]庚基及金刚烷基。
本申请使用的术语“C3-C14环烷基C1-C3烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子部分的C3-C14环烷基。
本申请使用的术语“C3-C14环烷基羰基”是指经由羰基连接至母体分子部分的C3-C14环烷基。
本申请使用的术语“呋喃基C1-C3烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子部分的呋喃基。呋喃基可经由该基团中的任何可取代的原子连接至烷基部分。
本申请使用的术语“呋喃基羰基”是指经由羰基连接至母体分子部分的呋喃基。
本申请使用的术语“卤代”及“卤素”是指F、Cl、Br或I。
本申请使用的术语“卤代C1-C3烷基”是指经一、两或三个卤素原子取代的C1-C3烷基。
本申请使用的术语“卤代甲基”是指经一、两或三个卤素原子取代的甲基。
本申请使用的术语“杂环基”是指含有一个、两个或三个独立选自氮、氧及硫的杂原子的五、六或七元环。五元环具有零个至两个双键，而六及七元环具有零个至三个双键。术语“杂环基”亦包括其中杂环基环稠合至四至六元芳族或非芳族碳环状环或另一个单环状杂环基的双环状基团。本申请杂环基经该基团中的碳原子连接至母体分子部分。杂环基的实例包括但不限于苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基及硫代吗啉基。
本申请使用的术语“羟基”是指-OH。
本申请使用的术语“咪唑基C1-C3烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子部分的咪唑基。咪唑基可经由该基团中的任何可取代的原子连接至烷基部分。
本申请使用的术语“吲哚基C1-C3烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子部分的吲哚基。吲哚基可经由该基团中的任何可取代的原子连接至烷基部分。
本申请使用的术语“萘基C1-C3烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子部分的萘基。萘基可经由该基团中的任何可取代的原子连接至烷基部分。
本申请使用的术语“硝基”是指-NO2。
本申请使用的术语“NRaRb”是指经由氮原子连接至母体分子部分的两个基团Ra及Rb。Ra及Rb独立选自氢、C2-C4烯基氧基羰基、C1-C3烷基羰基、C3-C14环烷基羰基、呋喃基羰基及苯基羰基。
本申请使用的术语“NRxRy(C1-C3)烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子部分的NRxRy基团。
本申请使用的术语“NRuRv”是指经由氮原子连接至母体分子部分的两个基团Ru及Rv。Ru及Rv独立选自氢、C1-C3烷基及三苯基甲基。
本申请使用的术语“NRuRv羰基”是指经由羰基连接至母体分子部分的NRuRv基团。
本申请使用的术语“NRuRv羰基C1-C3烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子部分的NRuRv羰基。
本申请使用的术语“PEG”是指聚乙二醇、环氧乙烷的聚合物，如式
所示，其中n为1-57。应当理解的是，PEG基团可经氧原子或碳原子与母体分子部分连接。
本申请使用的术语“苯氧基”是指经由氧原子连接至母体分子部分的苯基。
本申请使用的术语“苯氧基C1-C3烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子部分的苯氧基。
本申请使用的术语“苯基C1-C3烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子部分的苯基。
本申请使用的术语“苯基羰基”是指经由羰基连接至母体分子部分的苯基。
本申请使用的术语“吡啶基C1-C3烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子部分的吡啶基。吡啶基可经由该基团中的任何可取代的原子连接至烷基部分。
本申请使用的术语“硫基”是指-S-。
本申请使用的术语“磺酰基”是指-SO2-。
本申请使用的术语“噻唑基C1-C3烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子部分的噻唑基。噻唑基可经由该基团中的任何可取代的原子连接至烷基部分。
本申请使用的术语“噻吩基C1-C3烷基”是指经由C1-C3烷基连接至母体分子部分的噻吩基。噻吩基可经由该基团中的任何可取代的原子连接至烷基部分。
术语“治疗”是指：(i)防止易患疾病、病症和/或病状但尚未确诊患病的患者发生疾病、病症或病状；(ii)抑制疾病、病症或病状，即阻止其发展；及(iii)缓解疾病、病症或病状，即促使疾病、病症和/或病状和/或与疾病、病症和/或病状相关的症状消退。
本申请使用的术语“维生素E”是指:
大环肽与PD-L1的结合可例如通过以下方法测量，所述方法为例如均相时间分辨荧光(HTRF)、表面等离子共振(SPR)、等温滴定量热法(ITC)、核磁共振谱(NMR)等。另外，大环肽与在细胞表面上表达的PD-L1的结合可如本申请所述在细胞结合测定中测量。
给药本申请所述治疗剂包括但不限于给药治疗有效量的治疗剂。本申请使用的术语“治疗有效量”是指但不限于治疗剂用于对可通过给药本申请所述PD-1/PD-L1结合抑制剂的组合物来治疗的病状进行治疗或预防的量。该量为足以展现出可检测的治疗或预防或改善作用的量。该作用可包括例如但不限于治疗或预防本申请所列病状。针对个体的准确有效量将取决于个体的身材及健康状况、所治疗的病状的性质及程度、主治医师的建议及所选用于给药的治疗剂或治疗剂组合。因此，预先指定确切有效量不是有用的。
在另一个方面，本申请涉及使用本申请大环肽在个体中抑制肿瘤细胞生长的方法。如本申请所示，本申请大环肽能够结合至PD-L1，断开PD-L1与PD-1之间的相互作用，与已知阻断与PD-1相互作用的抗PD-1单克隆抗体竞争结合PD-L1，增强CMV特异性T细胞IFNγ分泌及增强HIV特异性T细胞IFNg分泌。因此，本申请大环肽可用于调节免疫应答、治疗疾病例如癌症或感染性疾病、刺激保护性自身免疫应答或刺激抗原特异性免疫应答(例如通过将PD-L1阻断肽与所关注的抗原共同给药)。
为了较容易地理解本申请，首先定义某些术语。其它定义参见详细描述。
术语“程序性死亡配体1”、“程序性细胞死亡配体1”、“蛋白质PD-L1”、“PD-L1”、“PDL1”、“PDCDL1”、“hPD-L1”、“hPD-LI”、“CD274”及“B7-H1”可互换使用且包括人PD-L1的变异体、同工型、同源物及与PD-L1具有至少一个共同表位的类似物。完整的PD-L1序列可参见
登记号NP_054862。
术语“程序性死亡1”、“程序性细胞死亡1”、“蛋白质PD-1”、“PD-1”、“PD1”、“PDCD1”、“hPD-1”及“hPD-I”可互换使用且包括人PD-1的变异体、同工型、同源物及与PD-1具有至少一个共同表位的类似物。完整的PD-1序列可参见
登记号U64863。
术语“细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4”、“CTLA-4”、“CTLA4”、“CTLA-4抗原”及“CD152”(参见例如Murata,Am.J.Pathol.,155:453-460(1999))可互换使用且包括人CTLA-4的变异体、同工型、同源物及与CTLA-4具有至少一个共同表位的类似物(参见例如Balzano,Int.J.Cancer Suppl.,7:28-32(1992))。完整的CTLA-4核酸序列可参见
登记号L15006。
术语“免疫应答”是指例如淋巴细胞、抗原呈递细胞、吞噬细胞、粒细胞及上述细胞或肝脏所产生的可溶性大分子(包括大环肽、细胞因子及补体)的作用，所述作用对侵入性病原体、感染有病原体的细胞或组织、癌细胞或自身免疫或病理性炎症情况下的正常人体细胞或组织产生选择性损伤、破坏或将其从人体中清除。
本申请使用的“不良事件”(AE)为与使用医学处置相关的任何不利且通常不预期甚至不合需要的迹象(包括异常实验室发现)、症状或疾病。例如，不良事件可能与免疫系统应答于处置而活化或免疫系统细胞(例如T细胞)应答于处置而扩增相关。医学处置可具有一或多个相关AE且各AE可具有相同或不同的严重程度。提及能够“改变不良事件”的方法意指处置方案降低与使用不同处置方案相关的一或多个AE的发生率和/或严重程度。
本申请使用的“过度增殖性疾病”是指其中细胞生长增强而超过正常水准的病状。例如，过度增殖性疾病或病症包括恶性疾病(例如食道癌、结肠癌、胆管癌)及非恶性疾病(例如动脉粥样硬化、良性增生及良性前列腺肥大)。
本申请使用的“约”或“基本上包含”意指如本领域技术人员所确定，特定值在可接受的误差范围内，其部分地依赖于该值如何测量或确定即测量系统的局限性。例如，“约”或“基本上包含”可意指根据本领域实践，在一个或超过一个标准差内。可选择地，“约”或“基本上包含”可意指至多20％的范围。另外，尤其就生物系统或方法而言，所述术语可意指值的至多一个数量级或至多5倍。当本申请及权利要求书提供特定值时，除非另有说明，否则“约”或“基本上包含”的含义应推定在该特定值的可接受的误差范围内。
除非另有说明，否则如本申请所述，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数值及(适当时)其分数(例如整数的十分之一及百分之一)。
竞争测定
本申请亦涉及能够以至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％及至少约100％与参考抗PD-L1抗体(MDX-1105)竞争结合的大环肽。这些大环肽可与本申请所述一或多种大环肽共有结构同源性(包括突变体、保守性取代、功能性取代及缺失形式，条件为其特异性结合至PD-L1)。例如，若大环肽实质上结合至PD-L1的与参考抗PD-L1抗体相同的区域，则大环肽所结合的PD-L1表位应至少与抗PD-L1单克隆抗体所结合的PD-L1表位重叠。重叠区范围可为一个氨基酸残基至几百个氨基酸残基。大环肽然后应与抗PD-L1单克隆抗体竞争和/或阻断抗PD-L1单克隆抗体结合至PD-L1且从而减少抗PD-L1单克隆抗体结合至PD-L1，在竞争测定中优选使结合减少至少约50％。
可作为参考抗体用于竞争测定目的的抗PD-L1抗体在本领域中已知。例如，可使用以下代表性抗PD-L1抗体：MDX-1105(BMS)；L01X-C(Serono)、L1X3(Serono)、MSB-0010718C(Serono)及PD-L1前驱抗体(CytomX)及共同拥有的WO2007/005874中揭示的PD-L1抗体。
可作为参考抗体用于竞争测定目的的抗PD-1抗体在本领域中已知。例如，可使用以下代表性抗PD-1抗体：尼沃单抗(BMS)；17D8、2D3、4H1、4A11、7D3及5F4，其各自揭示于共同拥有的美国专利8,008,449(BMS)中；MK-3475(Merck)(其揭示于美国专利8,168,757中)；及美国专利7,488,802中揭示的抗体。
药物组合物
在另一个方面，本申请提供组合物例如药物组合物，其含有与药用载体配制在一起的本申请大环肽之一或其组合。这些组合物可包含本申请大环肽之一或其组合(例如两种或更多种不同的本申请大环肽)或免疫缀合物或双特异性分子。例如，本申请药物组合物可包含结合至目标抗原上的不同表位或具有互补活性的大环肽(或免疫缀合物或双特异性分子)的组合。
本申请药物组合物亦可按组合疗法(即与其它药剂组合)给药。例如，组合疗法可包括大环肽与至少一种其它抗炎或免疫抑制剂的组合。可按组合疗法使用的治疗剂的实例更详细地描述在本申请大环肽的用途章节中。
本申请使用的“药用载体”包括生理学上相容的任何及所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂及抗真菌剂、等张剂及吸收延迟剂等。优选地，载体适于静脉内、肌内、皮下、胃肠外、脊髓或表皮给药(例如通过注射或输注)。视给药途径而定，活性化合物(即大环肽、免疫缀合物或双特异性分子)可用保护化合物免受酸及可使化合物失活的其它自然条件的作用的材料包衣。
本申请药物化合物可包括一或多种药用盐。“药用盐”或“治疗上可接受的盐”是指保留母体化合物的所需生物活性且不产生任何非所需毒理学效应的盐(参见例如Berge,S.M.等人,J.Pharm.Sci.,66:1-19(1977))。这些盐的实例包括酸加成盐及碱加成盐。酸加成盐包括衍生自以下的那些酸加成盐：非毒性无机酸，例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等；及非毒性有机酸，例如脂族单及二羧酸、经苯基取代的烷酸、羟基烷酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸等。碱加成盐包括衍生自以下的那些碱加成盐：碱土金属，例如钠、钾、镁、钙等；及非毒性有机胺，例如N,N’-二苄基乙二胺、N-甲基萄糖胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、普鲁卡因等。
本申请药物组合物亦可包含药用抗氧化剂。药用抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
可用于本申请药物组合物中的适合水性及非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合混合物；植物油，例如橄榄油；及可注射有机酯，例如油酸乙酯。适当流动性可例如通过使用包衣材料(例如卵磷脂)、在分散液的情况下通过维持所需粒度及通过使用表面活性剂来维持。
这些组合物亦可含有辅料例如防腐剂、湿润剂、乳化剂及分散剂。防止微生物存在可通过上述灭菌操作及通过包含各种抗细菌剂及抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保。组合物亦可需要包含等张剂例如糖、氯化钠等。另外，可注射药物形式可通过包含延迟吸收剂(例如单硬脂酸铝及明胶)来达成延长吸收。
药用载体包括无菌水溶液或分散液及可供临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。这些介质及试剂用于药物活性物质的用途在本领域中已知。除非任何常规介质或试剂与活性化合物不相容，否则涵盖其用于本申请药物组合物的用途。补充性活性化合物亦可并入组合物中。
治疗性组合物典型地必须无菌且在制造及储存条件下稳定。组合物可配制成溶液、微乳液、脂质体或适于高药物浓度的其它有序结构。载体可为溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇及液体聚乙二醇等)及其适合混合物。适当流动性可例如通过使用包衣材料(例如卵磷脂)、在分散液的情况下通过维持所需粒度及通过使用表面活性剂来维持。在很多情况下，组合物将优选包含等张剂例如糖、多元醇(例如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化钠。可注射组合物可通过将延迟吸收剂(例如单硬脂酸盐及明胶)包含于组合物中来达成延长吸收。
无菌可注射溶液可如下制备：根据需要将所需量的活性化合物并入具有上述成分之一或其组合的适当溶剂中，然后进行无菌微过滤。通常，分散液如下制备：将活性化合物并入含有碱性分散介质及选自上述成分的其它所需成分的无菌媒剂中。就用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，优选的制备方法为真空干燥及冷冻干燥(冻干)，其自活性成分及任何其它所需成分的先前无菌过滤溶液产生其粉末。
可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的个体及特定给药模式而变化。可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量通常将为产生疗效的组合物的量。通常，以百分之一百计，此量的范围将为约0.01％至约99％活性成分，优选约0.1％至约70％，最优选约1％至约30％活性成分，其与药用载体组合。
调整给药方案以提供最佳的所需反应(例如治疗性反应)。例如，可给药单次推注，可随时间给药若干分次剂量或可根据治疗情形的急迫性指示按比例降低或提高剂量。将胃肠外组合物配制成易于给药及给药一致性的单位剂型为特别有利的。本申请使用的单位剂型是指适于所治疗的个体的呈单一剂型的物理上离散的单元；每个单元含有经计算可产生所需疗效的预定量的活性化合物及所需药物载体。本申请单位剂型的规模决定且直接依赖于(a)活性化合物的独特特性及欲达成的特定疗效及(b)混配此种活性化合物的技术中对个体治疗敏感性的固有限制。
对于给药大环肽，剂量范围为每公斤宿主体重约0.0001mg至100mg且更通常为每公斤宿主体重0.01mg至5mg。例如，剂量可为每公斤体重0.3mg、每公斤体重1mg、每公斤体重3mg、每公斤体重5mg或每公斤体重10mg或在每公斤体重1mg至10mg范围内。示例性治疗方案需要每日一次、每日两次、每周二次、每周三次、每周一次，每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每3个月一次或每3个月至6个月一次给药。本申请大环肽的优选给药方案包括经由静脉内给药每公斤体重1mg或每公斤体重3mg，其中大环使用以下给药时程之一给予：(i)每四周给药六次，然后每三个月；(ii)每三周；(iii)每公斤体重3mg一次，然后每三周每公斤体重1mg。
在一些方法中，具有不同结合特异性的两种或更多种大环肽同时给药，在此情况下各化合物的给药剂量在指定范围内。化合物通常在多种场合下给药。单次给药之间的间隔时间可为例如每周、每月、每三个月或每年。根据测量患者中针对目标抗原的大环肽的血液水平所指示，间隔时间亦可为不规则的。在一些方法中，调整剂量以达成约1-1000μg/ml及在一些方法中约25-300μg/ml的血浆浓度。
可选择地，大环肽可按持续释放型制剂形式给药，在此情况下需要较小的给药频率。给药剂量及频率可视治疗是预防性还是治疗性而变化。在预防性应用中，相对较低的剂量在较长的时期内以相对不频繁的间隔时间给药。一些患者在其余生持续接受治疗。在治疗性应用中，有时需要以相对较短的间隔时间给药相对较高的剂量直至疾病进展降低或终止，优选直至患者显示出疾病症状的部分或完全改善。然后可将预防性方案给予患者。
本申请药物组合物中活性成分的实际剂量水准可变化以得到针对特定患者、组合物及给药模式可有效达成所需治疗反应而不会使患者中毒的活性成分的量。所选剂量水平将视多种药物动力学因素而定，包括所用本申请特定组合物或其酯、盐或酰胺的活性；给药途径；给药时间；所用特定化合物的排出速率；治疗持续时间；与所用特定组合物联用的其它药物、化合物和/或物质；所治疗的患者的年龄、性别、体重、病状、一般健康状况及先前医药史；及医药技术中熟知的类似因素。
本申请大环肽的“治疗有效剂量”优选使疾病症状的严重程度降低，使无疾病症状的时段的频率及持续时间增加或预防因罹患疾病所致的损害或失能。例如，对于治疗肿瘤，相对于未经治疗的个体，“治疗有效剂量”优选使细胞生长或肿瘤生长抑制至少约20％，更优选抑制至少约40％，甚至更优选抑制至少约60％且仍更优选抑制至少约80％。化合物抑制肿瘤生长和/或HIV的能力可用预测人类肿瘤功效或病毒功效的动物模型系统评估。可选择地，组合物的此特性可通过检查化合物抑制能力例如体外抑制通过本领域技术人员已知的测定来评估。治疗有效量的治疗性化合物可减小肿瘤尺寸，降低病毒负荷或以其它方式改善个体的症状。本领域技术人员能够根据例如以下因素来确定这些量：个体身材、个体症状的严重程度及所选的特定组合物或给药途径。
在另一个方面，本申请提供分装部分的药物试剂盒，其包含本申请所述大环肽及其它免疫调节剂。试剂盒亦可进一步包含用于治疗过度增殖性疾病(例如本申请所述癌症)和/或抗病毒疾病的说明书。
本申请组合物可经由一或多种给药途径使用本领域已知的多种方法中的一或多种给药。如本领域技术人员将认识到的那样，给药途径和/或模式将视所需结果而变化。用于本申请大环肽的优选给药途径包括静脉内、肌内、皮内、腹膜内、皮下、脊髓或其它胃肠外给药途径例如注射或输注。本申请使用的短语“胃肠外给药”意指除经肠及局部给药外的一般通过注射的给药模式且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊髓内、硬膜外及胸骨内注射及输注。
可选择地，本申请大环肽可经由非肠胃外途径给药，例如局部、表皮或粘膜给药途径，例如鼻内、经口、阴道、直肠、舌下或局部。
活性化合物可用使化合物不会快速释放的载体制备，例如控制释放型制剂，包括植入物、经皮贴片及微囊化递送系统。可使用生物可降解的生物相容的聚合物例如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用于制备这些制剂的许多方法已获专利或为本领域技术人员所知。参见例如Robinson,J.R.编辑,Sustained andControlled Release Drug Delivery Systems,Marcel Dekker,Inc.,New York(1978)。
治疗性组合物可用本领域已知的医药装置给药。例如，在优选实施方案，本申请治疗性组合物可用无针皮下注射装置给药，例如美国专利5,399,163、5,383,851、5,312,335、5,064,413、4,941,880、4,790,824或4,596,556所揭示的装置。适用于本申请的已知植入物及模块的实例包括：美国专利4,487,603，其揭示以受控速率分配药物的可植入微输注泵；美国专利4,486,194，其揭示经由皮肤给药药物的治疗装置；美国专利4,447,233，其揭示以准确输注速率递送药物的药物输注泵；美国专利4,447,224，其揭示用于连续递送药物的变流可植入输注装置；美国专利4,439,196，其揭示具有多个腔室的渗透性药物递送系统；及美国专利4,475,196，其揭示渗透性药物递送系统。这些专利以引用的方式并入本申请中。许多其它此类植入物、递送系统及模块已为本领域技术人员所知。
在某些实施方案，本申请大环肽可经配制以确保适当的体内分布。例如，血脑屏障(BBB)排斥许多高度亲水性化合物。为了确保本申请治疗性化合物通过BBB(需要时)，其可配制成例如脂质体。制备脂质体的方法参见例如美国专利4,522,811、5,374,548及5,399,331。脂质体可包含选择性输送至特定细胞或器官内从而增强靶向药物递送的一或多种部分(参见例如Ranade,V.V.,J.Clin.Pharmacol.,29:685(1989))。示例性靶向部分包括叶酸或生物素(参见例如颁予Low等人的美国专利5,416,016)；甘露糖苷(Umezawa等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,153:1038(1988))；大环肽(Bloeman,P.G.等人,FEBSLett.,357:140(1995)；Owais,M.等人,Antimicrob.Agents Chemother.,39:180(1995))；表面活性剂蛋白质A受体(Briscoe等人,Am.J.Physiol.,1233:134(1995))；p120(Schreier等人,J.Biol.Chem.,269:9090(1994))；亦参见Keinanen,K.等人,FEBS Lett.,346:123(1994)；Killion,J.J.等人,Immunomethods 4:273(1994)。
本申请用途及方法
本申请大环肽、组合物及方法具有许多体外及体内效用，包括例如检测PD-L1或通过阻断PD-L1来增强免疫应答。例如，这些分子可体外或离体给药于培养基中的细胞或例如体内给药于人类个体以在多种情形下增强免疫性。因此，在一个方面，本申请提供调节个体中的免疫应答的方法，其包括向该个体给药本申请大环肽以调节该个体中的免疫应答。优选增强、刺激或上调应答。在其它方面，所述大环肽可具有抗食蟹猴、抗小鼠和/或抗土拨鼠结合及治疗活性。
本申请使用的术语“个体”意欲包括人类及非人类动物。非人类动物包括所有脊椎动物，例如哺乳动物及非哺乳动物，例如非人类灵长类动物、绵羊、犬、猫、牛、马、小鸡、土拨鼠、两栖动物及爬行动物，但哺乳动物是优选的，例如非人类灵长类动物、绵羊、犬、猫、牛及马。优选个体包括需要增强免疫应答的人类患者。所述方法尤其适于治疗患有可通过增强T细胞介导免疫应答来治疗的病症的人类患者。在特定实施方案，所述方法尤其适于体内治疗癌细胞。为了达成免疫性的抗原特异性增强，所述大环肽可与所关注的抗原一起给药。当针对PD-L1的大环肽与另一种药剂一起给药时，这两者可依次或同时给药。
本申请进一步提供检测样品中人类、土拨鼠、食蟹猴和/或小鼠PD-L1抗原的存在或测量人类、土拨鼠、食蟹猴和/或小鼠PD-L1抗原的量的方法，其包括使样品及对照样品与特异性结合至人类、土拨鼠、食蟹猴和/或小鼠PD-L1的参考大环肽在允许所述大环肽与人类、土拨鼠、食蟹猴和/或小鼠PD-L1形成复合物的条件下接触。然后检测复合物的形成，其中与对照样品相比，在样品之间形成复合物的差异表明在样品中存在人类、土拨鼠、食蟹猴和/或小鼠PD-L1抗原。
若与CD28、ICOS及CTLA-4相比，本申请大环肽特异性结合PD-L1，则本申请大环肽可用于特异性检测细胞表面上的PD-L1表达且还可经由免疫亲和性纯化用于纯化PD-L1。
癌症
通过大环肽阻断PD-1可增强患者中针对癌细胞的免疫应答。PD-1的配体即PD-L1不表达于正常人类细胞中，但在多种人类癌症中为丰裕的(Dong等人,Nat.Med.,8:787-789(2002))。PD-1与PD-L1之间的相互作用减少了肿瘤浸润淋巴细胞，减少了T细胞受体介导增殖及癌细胞的免疫逃避(Dong等人,J.Mol.Med.,81:281-287(2003)；Blank等人,CancerImmunol.Immunother.,54:307-314(2005)；Konishi等人,Clin.Cancer Res.,10:5094-5100(2004))。免疫抑制可通过抑制PD-1与PD-L1的局部相互作用来逆转且所述作用当PD-1与PD-L2的相互作用亦被阻断时为相加性的(Iwai等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,99:12293-12297(2002)；Brown等人,J.Immunol.,170:1257-1266(2003))。虽然先前研究已证实通过抑制PD-1与PD-L1的相互作用可修复T细胞增殖，但阻断PD-1/PD-L1相互作用对癌症肿瘤生长的体内直接作用尚无报道。在一个方面，本申请涉及使用大环肽体内治疗个体从而抑制癌症肿瘤生长。大环肽可单独使用以抑制癌症肿瘤生长。可选择地，大环肽可如下所述与其它免疫原性药剂、标准癌症疗法或其它大环肽联用。
因此，在一个实施方案，本申请提供在个体中抑制肿瘤细胞生长的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的大环肽。
可使用本申请大环肽抑制生长的优选癌症包括对免疫疗法典型地有应答的癌症。所治疗的优选癌症的非限制性实例包括黑色素瘤(转移性恶性黑色素瘤)、肾细胞癌(例如透明细胞癌)、前列腺癌(例如激素难治性前列腺癌及去势抗性前列腺癌)、乳腺癌、结肠直肠癌及肺癌(例如鳞状及非鳞状非小细胞肺癌)。另外，本申请包括可使用本申请大环肽抑制生长的难治性或复发性恶性疾病。
可使用本申请方法治疗的其它癌症的实例包括骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛区癌症、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、儿童期实体肿瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘生物、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌症、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、由环境诱发的癌症(包括由石棉诱发的那些癌症)及所述癌症的组合。本申请亦适用于治疗转移性癌症尤其是表达PD-L1的转移性癌症(Iwai等人,Int.Immunol.,17:133-144(2005))。
针对PD-L1的大环肽可任选与免疫原性药剂组合，例如癌细胞、经纯化的肿瘤抗原(包括重组蛋白质、肽及碳水化合物分子)、细胞及经编码免疫刺激性细胞因子的基因转染的细胞(He等人,J.Immunol.,173:4919-4928(2004))。可使用的肿瘤疫苗的非限制性实例包括黑色素瘤抗原的肽例如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MART1和/或酪氨酸酶的肽或经转染以表达细胞因子GM-CSF的肿瘤细胞(下文进一步论述)。
在人类中已证实一些肿瘤例如黑色素瘤具有免疫原性。可预见的是，通过PD-L1阻断而提高T细胞活化的阈值，由此预期活化宿主中的肿瘤应答。
PD-L1阻断当与疫苗接种方案组合时可能最有效。已设计出许多针对肿瘤的实验性疫苗接种策略(参见Rosenberg,S.,Development of Cancer Vaccines,ASCOEducational Book Spring:60-62(2000)；Logothetis,C.,ASCO Educational BookSpring:300-302(2000)；Khayat,D.,ASCO Educational Book Spring:414-428(2000)；Foon,K.,ASCO Educational Book Spring:730-738(2000)；亦参见Restifo,N.等人,Cancer Vaccines,第61章,第3023-3043页,DeVita,V.等人编辑,Cancer:Principles andPractice of Oncology,第5版(1997))。在这些策略之一中，使用自体或同种异体肿瘤细胞制备疫苗。已证实当肿瘤细胞经转导以表达GM-CSF时，这些细胞疫苗最有效。对于肿瘤疫苗接种，已证实GM-CSF为抗原呈递的强活化剂(Dranoff等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:3539-3543(1993))。
对各种肿瘤中的基因表达及大规模基因表达模式的研究已产生关于所谓的肿瘤特异性抗原的定义(Rosenberg，S.A.，Immunity，10：281-287(1999))。在很多情况下，这些肿瘤特异性抗原为表达于肿瘤及肿瘤所来源的细胞中的分化抗原，例如黑色素细胞抗原gp100、MAGE抗原及Trp-2。更重要的是，可证实许多这些抗原为发现于宿主中的肿瘤特异性T细胞的靶标。PD-L1阻断可与肿瘤中所表达的许多重组蛋白质和/或肽联用以产生针对这些蛋白质的免疫应答。这些蛋白质通常被免疫系统识别为自身抗原且因此对其具耐受性。肿瘤抗原亦可包括蛋白质端粒酶，其为合成染色体端粒所必需的且表达于超过85％的人类癌症及仅有限的体细胞组织中(Kim，N.等人，Science，266：2011-2013(1994))。(这些体细胞组织可通过各种方式加以保护以防免疫攻击)。由于改变蛋白质序列或在两个无关序列之间产生融合蛋白(即费城染色体中的bcr-abl)的体细胞突变或来自B细胞肿瘤的个体基因型，肿瘤抗原亦可为表达于癌细胞中的“新抗原”。
其它肿瘤疫苗可包括牵涉人类癌症的病毒的蛋白质，例如人类乳头状瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)。可与PD-L1阻断联用的另一种形式的肿瘤特异性抗原为自肿瘤组织自身分离的纯化热休克蛋白(HSP)。这些热休克蛋白含有来自肿瘤细胞的蛋白质的片段且这些HSP高效递送至抗原呈递细胞以引发肿瘤免疫(Suot，R.等人，Science，269：1585-1588(1995)；Tamura，Y.等人，Science，278：117-120(1997))。
树突状细胞(DC)为可用于致敏抗原特异性应答的强抗原呈递细胞。DC可离体产生且装载各种蛋白质及肽抗原及肿瘤细胞提取物(Nestle，F.等人，Nat.Med.，4：328-332(1998))。DC亦可通过遗传方式转导，从而亦表达这些肿瘤抗原。DC亦已直接融合至肿瘤细胞用于免疫目的(Kugler，A.等人，Nat.Med.，6：332-336(2000))。DC免疫作为疫苗接种方法可有效地与PD-L1阻断组合以活化更强的抗肿瘤应答。
PD-L1阻断亦可与标准癌症疗法组合。PD-L1阻断可有效地与化学治疗方案组合。在这些情况下，可降低化学治疗剂的给药剂量(Mokyr，M.等人，Cancer Res.，58：5301-5304(1998))。此组合的一个实例为大环肽与达卡巴嗪组合用于治疗黑色素瘤。此组合的另一个实例为大环肽与白介素-2(IL-2)组合用于治疗黑色素瘤。PD-L1阻断与化学疗法联用的科学原理为作为大部分化学治疗性化合物的细胞毒性作用后果的细胞死亡应使肿瘤抗原在抗原呈递途径中的水平提高。可与PD-L1阻断经由细胞死亡产生协同作用的其它组合疗法为放射、手术及激素去除。这些方案各自在宿主中产生肿瘤抗原来源。血管生成抑制剂亦可与PD-L1阻断组合。血管生成抑制引起肿瘤细胞死亡，从而可将肿瘤抗原馈入宿主抗原呈递途径中。
PD-L1阻断性大环肽亦可与使表达Fcα或Fcγ受体的效应细胞靶向肿瘤细胞的双特异性大环肽联用(参见例如美国专利5,922,845及5,837,243)。双特异性大环肽可用于靶向两种不同的抗原。例如，抗Fc受体/抗肿瘤抗原(例如Her-2/neu)双特异性大环肽已用于使巨噬细胞靶向肿瘤部位。此靶向可更有效地活化肿瘤特异性应答。使用PD-L1阻断可增强这些应答的T细胞臂。可选择地，可通过使用结合至肿瘤抗原及树突状细胞特异性细胞表面标志物的双特异性大环肽将抗原直接递送至DC。
肿瘤通过很多种机制逃避宿主免疫监视。使肿瘤所表达且具有免疫抑制性的蛋白质不活化可战胜许多这些机制。这些尤其包括TGF-β(Kehrl,J.等人,J.Exp.Med.,163:1037-1050(1986))、IL-10(Howard,M.等人,Immunology Today,13:198-200(1992))及Fas配体(Hahne,M.等人,Science,274:1363-1365(1996))。针对这些实体中的每种的大环肽可与抗PD-L1联用以抵消免疫抑制剂的作用且促成宿主的肿瘤免疫应答。
可用于活化宿主免疫应答性的其它大环肽可与抗PD-L1联用。这些包括树突状细胞表面上的活化DC功能及抗原呈递的分子。抗CD40大环肽能够有效地代替T细胞辅助活性(Ridge,J.等人,Nature,393:474-478(1998))且可与PD-1抗体联用(Ito,N.等人,Immunobiology,201(5):527-540(2000))。活化针对例如以下的T细胞共刺激分子的大环肽亦可使T细胞活化水平提高：CTLA-4(例如美国专利5,811,097)、OX-40(Weinberg,A.等人,Immunol.,164:2160-2169(2000))、4-1BB(Melero,I.等人,Nat.Med.,3:682-685(1997)及ICOS(Hutloff,A.等人,Nature,397:262-266(1999))。
骨髓移植当前用于治疗多种造血源性肿瘤。虽然移植物抗宿主疾病为此治疗的后果，但可自移植物抗肿瘤应答得到治疗益处。PD-L1阻断可用于提高供者所植入的肿瘤特异性T细胞的有效性。
亦存在若干种实验性治疗方案，包括离体活化及扩增抗原特异性T细胞及将这些细胞继承性转移至受者中以使抗原特异性T细胞针对肿瘤(Greenberg,R.等人,Science,285:546-551(1999))。这些方法亦可用于活化针对感染剂(例如CMV)的T细胞应答。在大环肽存在下的离体活化作用预期可提高继承性转移的T细胞的频率及活性。
感染性疾病
本申请其它方法用于治疗已暴露于特定毒素或病原体的患者。因此，本申请另一个方面提供在个体中治疗感染性疾病的方法，其包括向该个体给药本申请大环肽以在该个体中治疗感染性疾病。
类似于上述对肿瘤的应用，PD-L1阻断可单独使用或作为辅助与疫苗联用以刺激针对病原体、毒素及自身抗原的免疫应答。此治疗方法尤其可适用的病原体的实例包括当前无有效疫苗的病原体或常规疫苗不完全有效的病原体。这些包括但不限于HIV、肝炎(甲型、乙型及丙型)、流感、疱疹、贾第虫属、疟疾(Butler,N.S.等人,Nature Immunology,13:188-195(2012)；Hafalla,J.C.R.等人,PLOS Pathogens,2012年2月2日))、利什曼虫属、金黄色葡萄球菌、绿脓假单胞菌。PD-L1阻断对于HIV等在感染过程中呈递改变的抗原的病原体所建立的感染特别有用。这些新颖表位在抗人PD-L1给药时被识别为外来的，从而激发不会因PD-L1的负信号而衰减的强T细胞应答。
可由本申请方法治疗的致感染性病原性病毒的一些实例包括HIV、肝炎(甲型、乙型及丙型)、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、埃-巴二氏病毒)、腺病毒、流感病毒、黄病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、呼吸道合胞体病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、痘苗病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及虫媒病毒性脑炎病毒。
可由本申请方法治疗的致感染性病原性细菌的一些实例包括衣原体、立克次体细菌、分枝杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、脑膜炎双球菌及淋球菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、沙雷氏菌、假单胞菌、军团菌、白喉、沙门氏菌、杆菌、霍乱、破伤风、肉毒中毒、炭疽、鼠疫、钩端螺旋体病及莱姆病细菌。
可由本申请方法治疗的致感染性病原性真菌的一些实例包括念珠菌属(白色念珠菌、克鲁斯氏念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌等)、新型隐球菌、曲霉属(烟曲霉、黑曲霉等)、毛霉菌属(白霉属、犁头霉属、根霉属)、申克氏孢子丝菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌及荚膜组织孢浆菌。
可由本申请方法治疗的致感染性病原性寄生虫的一些实例包括痢疾内变形虫、结肠小袋纤毛虫、福氏耐格里变形虫、棘阿米巴属种、蓝氏梨形鞭毛虫、隐孢子虫属种、卡氏肺囊虫、间日疟原虫、微小巴贝虫、布鲁氏锥虫、克氏锥虫、杜氏利什曼虫、冈氏弓形虫及巴西日圆线虫。
在所有上述方法中，PD-L1阻断可与其它形式的免疫疗法组合，例如细胞因子疗法(例如干扰素、靶向VEGF活性或VEGF受体GM-CSF、G-CSF、IL-2的药剂)或使肿瘤抗原呈递增强的双特异性抗体疗法(参见例如Holliger,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993)；Poljak,Structure,2:1121-1123(1994))。
自身免疫应答
大环肽可激发且扩增自身免疫应答。实际上，使用肿瘤细胞及肽疫苗诱导抗肿瘤应答揭示许多抗肿瘤应答涉及抗自身反应性(在抗CTLA-4+GM-CSF改造的B16黑色素瘤中观测到脱色素(van Elsas等人,同上)；在接种Trp-2的小鼠中观测到脱色素(Overwijk,W.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,96:2982-2987(1999))；TRAMP肿瘤细胞疫苗引起自身免疫前列腺炎(Hurwitz,A.,同上(2000))；黑色素瘤肽抗原疫苗接种及在人类临床试验中观测到白斑病(Rosenberg,S.A.等人,J.Immunother.Emphasis Tumor Immunol.,19(1):81-84(1996))。
因此，可考虑将抗PD-L1阻断与各种自身蛋白质联用以设计出有效产生针对这些自身蛋白质的免疫应答以治疗疾病的疫苗接种方案。例如，阿兹海默氏病牵涉淀粉样蛋白沉积物中的Aβ肽于脑中的不当积聚；针对淀粉样蛋白的抗体应答能够清除这些淀粉样蛋白沉积物(Schenk等人,Nature,400:173-177(1999))。
其它自身蛋白质亦可用作治疗过敏症及哮喘的靶标例如IgE及治疗类风湿性关节炎的靶标例如TNFα。最后可使用本申请所述大环诱导针对各种激素的抗体应答。中和针对生殖性激素的抗体应答可用于避孕。中和针对特定肿瘤生长所必需的激素及其它可溶性因子的抗体应答亦可视为可能的疫苗接种靶标。
如上所述使用抗PD-L1大环的类似方法可用于诱导治疗性自身免疫应答以治疗具有其它自身抗原例如包括阿兹海默氏病中的Aβ在内的淀粉样蛋白沉积物、细胞因子例如TNFα及IgE不当积聚的患者。
疫苗
大环肽可通过将抗PD-1大环与所关注的抗原(例如疫苗)共同给药而用于刺激抗原特异性免疫应答。因此，在另一个方面，本申请提供增强个体中针对抗原的免疫应答的方法，其包括向该个体给药：(i)抗原；及(ii)抗PD-1大环，从而增强该个体中针对抗原的免疫应答。抗原可为例如肿瘤抗原、病毒抗原、细菌抗原或病原体抗原。这些抗原的非限制性实例包括上述那些，例如上述肿瘤抗原(或肿瘤疫苗)或来自上述病毒、细菌或其它病原体的抗原。
体内及体外给药本申请组合物(例如大环肽、多特异性及双特异性分子及免疫缀合物)的适合途径在本领域中熟知且可由本领域技术人员选择。例如，组合物可通过注射给药(例如静脉内或皮下)。所用分子的适合剂量将视个体的年龄及体重及组合物的浓度和/或配方而定。
如上所述，本申请大环肽可与一或多种其它治疗剂(例如细胞毒性剂、放射毒性剂或免疫抑制剂)共同给药。肽可连接至药剂(呈免疫复合物形式)或可与药剂分开给药。在后者情况下(分开给药)，肽可在药剂之前、之后或并行给药或可与其它已知疗法(例如抗癌疗法例如放射)共同给药。这些治疗剂尤其包括抗赘生性药剂例如多柔比星(阿霉素)、顺铂、硫酸博莱霉素、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪及环磷酰胺/羟脲，其自身仅在对患者有毒性或亚毒性的水平有效。顺铂每四周一次静脉内给药100mg/剂量，而阿霉素每21天一次静脉内给药60-75mg/mL剂量。本申请大环肽与化学治疗剂的共同给药提供了经由对人类肿瘤细胞产生细胞毒性作用的不同机制发挥作用的两种抗癌剂。此共同给药可解决由于抗药性的发展或肿瘤细胞抗原性的变化使其对肽无反应而引起的问题。
包含本申请组合物(例如大环肽、双特异性或多特异性分子或免疫缀合物)及使用说明书的试剂盒亦属于本申请范畴内。试剂盒可进一步含有至少一种其它试剂或本申请一或多种其它大环肽(例如具有互补活性的结合至PD-L1抗原中与大环不同的表位的人类抗体)。试剂盒典型地包括指明试剂盒的内含物的指定用途的标签。术语“标签”包括任何书面或记录材料，其提供于试剂盒上或与试剂盒一起提供或以其它方式附于试剂盒。
组合疗法
本申请大环肽与另一种PD-L1拮抗剂和/或其它免疫调节剂的组合适用于增强针对过度增殖性疾病的免疫应答。例如，这些分子可体外或离体给药于所培养的细胞或例如体内给药于人类个体以在多种情形下增强免疫性。因此，在一个方面，本申请提供调节个体中的免疫应答的方法，其包括向该个体给药本申请大环肽以调节该个体中的免疫应答。优选增强、刺激或上调应答。在另一个实施方案，本申请提供使用免疫刺激性治疗剂改变与治疗过度增殖性疾病相关的不良事件的方法，其包括向个体给药本申请大环肽及亚治疗剂量的其它免疫调节剂。
大环肽阻断PD-L1可增强患者中针对癌细胞的免疫应答。可使用本申请大环肽抑制生长的癌症包括对免疫疗法典型地有应答的癌症。可用本申请组合疗法治疗的癌症的代表性实例包括黑色素瘤(例如转移性恶性黑色素瘤)、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌及肺癌。可使用本申请方法治疗的其它癌症的实例包括骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌症、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、儿童期实体肿瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘生物、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌症、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、由环境诱发的癌症(包括由石棉诱发的那些癌症)及所述癌症的组合。本申请亦适用于治疗转移性癌症。
在某些实施方案，含有至少一种本申请所述大环肽的治疗剂组合可按于药用载体中的单一组合物形式并行给药或按其中各药剂可依序给药的不同组合物形式并行给药。例如，第二免疫调节剂及本申请大环肽可依序给药，例如首先给药第二免疫调节剂且其次给药大环肽或首先给药大环肽且其次给药第二免疫调节剂。另外，若超过一个剂量的组合疗法依序给药，则依序给药的次序可颠倒或在每个给药时间点保持相同次序，依序给药可与并行给药组合或其任何组合。例如，第二免疫调节剂和大环肽的首次给药可为并行的，第二次给药可为依序的，其中首先给药第二免疫调节剂且其次给药大环肽且第三次给药可为依序的，其中首先给药大环肽且其次给药第二免疫调节剂等。另一种代表性给药方案可包括首先给药大环肽且其次给药第二免疫调节剂的首次依序给药且然后给药可为并行的。
大环肽与第二免疫调节剂的组合可任选进一步与免疫原性药剂组合，例如癌细胞、纯化肿瘤抗原(包括重组蛋白质、肽及碳水化合物分子)、细胞及经编码免疫刺激性细胞因子的基因转染的细胞(He等人,J.Immunol.,173:4919-4928(2004))。可使用的肿瘤疫苗的非限制性实例包括黑色素瘤抗原的肽例如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MART1和/或酪氨酸酶的肽或经转染以表达细胞因子GM-CSF的肿瘤细胞(下文进一步论述)。
所组合的PD-L1大环肽与第二免疫调节剂可进一步与疫苗接种方案组合。已设计出许多针对肿瘤的实验性疫苗接种策略(参见Rosenberg,S.,Development of CancerVaccines,ASCO Educational Book Spring:60-62(2000)；Logothetis,C.,ASCOEducational Book Spring:300-302(2000)；Khayat,D.,ASCO Educational Book Spring:414-428(2000)；Foon,K.,ASCO Educational Book Spring:730-738(2000)；亦参见Restifo等人,Cancer Vaccines,第61章,第3023-3043页,DeVita等人编辑,Cancer:Principles and Practice of Oncology,第5版(1997))。在这些策略之一中，使用自体或同种异体肿瘤细胞制备疫苗。已证实当肿瘤细胞经转导以表达GM-CSF时，这些细胞疫苗最有效。对于肿瘤疫苗接种，已证实GM-CSF为抗原呈递的强活化剂(Dranoff等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:3539-3543(1993))。
对各种肿瘤中的基因表达及大规模基因表达模式的研究已产生关于所谓的肿瘤特异性抗原的定义(Rosenberg,S.A.,Immunity,10:281-287(1999))。在很多情况下，这些肿瘤特异性抗原为表达于肿瘤及肿瘤所来源的细胞中的分化抗原，例如黑色素细胞抗原gp100、MAGE抗原及Trp-2。更重要的是，可证实许多这些抗原为发现于宿主中的肿瘤特异性T细胞的靶标。在某些实施方案，所组合的PD-L1大环肽与第二免疫调节剂可与肿瘤中所表达的许多重组蛋白质和/或肽联用以产生针对这些蛋白质的免疫应答。这些蛋白质通常被免疫系统识别为自身抗原且因此对其具耐受性。肿瘤抗原亦可包括蛋白质端粒酶，其为合成染色体端粒所必需的且表达于超过85％的人类癌症及仅有限的体细胞组织中(Kim等人,Science,266:2011-2013(1994))。(这些体细胞组织可通过各种方式加以保护以防免疫攻击)。由于改变蛋白质序列或在两个无关序列之间产生融合蛋白(即费城染色体中的bcr-abl)的体细胞突变或来自B细胞肿瘤的个体基因型，肿瘤抗原亦可为表达于癌细胞中的“新抗原”。
其它肿瘤疫苗可包括牵涉人类癌症的病毒的蛋白质，例如人类乳头状瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)。可与PD-L1大环肽阻断联用的另一种形式的肿瘤特异性抗原为自肿瘤组织自身分离的纯化热休克蛋白(HSP)。这些热休克蛋白含有来自肿瘤细胞的蛋白质的片段且这些HSP高效递送至抗原呈递细胞以引发肿瘤免疫(Suot等人，Science,269:1585-1588(1995)；Tamura等人，Science,278:117-120(1997))。
树突状细胞(DC)为可用于致敏抗原特异性应答的强抗原呈递细胞。DC可离体产生且装载各种蛋白质及肽抗原及肿瘤细胞提取物(Nestle等人,Nat.Med.,4:328-332(1998))。DC亦可通过遗传方式转导，从而亦表达这些肿瘤抗原。DC亦已直接融合至肿瘤细胞用于免疫目的(Kugler等人,Nat.Med.,6:332-336(2000))。DC免疫作为疫苗接种方法可有效地进一步与所组合的抗PD-L1大环肽及第二免疫调节剂组合以活化更强的抗肿瘤应答。
所组合的抗PD-L1大环肽与其它免疫调节剂亦可进一步与标准癌症疗法组合。例如，大环肽与第二免疫调节剂的组合可有效地与化学治疗方案组合。在这些情形下，如就大环肽与第二免疫调节剂的组合所观测到的那样，可降低与本申请组合一起给药的其它化学治疗剂的剂量(Mokyr等人,Cancer Res.,58:5301-5304(1998))。此组合的一个实例为大环肽与第二免疫调节剂的组合进一步与达卡巴嗪的组合用于治疗黑色素瘤。另一个实例为大环肽与第二免疫调节剂的组合进一步与白介素-2(IL-2)的组合用于治疗黑色素瘤。PD-L1大环肽及其它免疫调节剂与化学疗法联用的科学原理为作为大部分化学治疗性化合物的细胞毒性作用后果的细胞死亡应使肿瘤抗原在抗原呈递途径中的水平提高。可与所组合的抗PD-L1大环肽及其它免疫调节剂经由细胞死亡产生协同作用的其它组合疗法包括放射、手术及激素去除。这些方案各自在宿主中产生肿瘤抗原来源。血管生成抑制剂亦可与所组合的PD-L1及第二免疫调节剂组合。血管生成抑制引起肿瘤细胞死亡，从而可将肿瘤抗原来源馈入宿主抗原呈递途径中。
PD-L1与其它免疫调节剂的组合亦可与使表达Fcα或Fcγ受体的效应细胞靶向肿瘤细胞的双特异性大环肽联用(参见例如美国专利5,922,845及5,837,243)。双特异性大环肽可用于靶向两种不同的抗原。例如，抗Fc受体/抗肿瘤抗原(例如Her-2/neu)双特异性大环肽已用于使巨噬细胞靶向肿瘤部位。此靶向可更有效地活化肿瘤特异性应答。使用所组合的PD-L1与第二免疫调节剂可增强这些应答的T细胞臂。可选择地，可通过使用结合至肿瘤抗原及树突状细胞特异性细胞表面标志物的双特异性大环肽将抗原直接递送至DC。
在另一个实施方案，大环肽与第二免疫调节剂的组合可与抗赘生性大环药剂联用，例如
(利妥昔单抗)、
(曲妥珠单抗)、
(托西莫单抗)、
(替伊莫单抗)、
(阿来组单抗)、Lymphocide(依帕珠单抗)、
(贝伐株单抗)及
(埃罗替尼)等。例如且不希望受理论束缚，用抗癌抗体或与毒素缀合的抗癌抗体进行的治疗可引起癌细胞(例如肿瘤细胞)死亡，其可强化第二免疫调节剂靶标或PD-L1所介导的免疫应答。在一个示例性实施方案，对过度增殖性疾病(例如癌症肿瘤)的治疗可包括抗癌抗体与大环肽及第二免疫调节剂的组合(并行或依序或其任何组合)，其可强化宿主的抗肿瘤免疫应答。
肿瘤通过很多种机制逃避宿主免疫监视。使肿瘤所表达且具有免疫抑制性的蛋白质不活化可战胜许多这些机制。这些尤其包括TGF-β(Kehrl,J.等人,J.Exp.Med.,163:1037-1050(1986))、IL-10(Howard,M.等人,Immunology Today,13:198-200(1992))及Fas配体(Hahne,M.等人,Science,274:1363-1365(1996))。在另一个实施方案，针对这些实体中的每种的抗体可进一步与大环肽及其它免疫调节剂组合以抵消免疫抑制剂的作用且促成宿主的肿瘤免疫应答。
可用于活化宿主免疫应答性的其它药剂可进一步与本申请大环肽联用。这些包括树突状细胞表面上的活化DC功能及抗原呈递的分子。抗CD40大环肽能够有效地代替T细胞辅助活性(Ridge,J.等人,Nature,393:474-478(1998))且可与单独或与抗CTLA-4组合的本申请大环肽联用(Ito,N.等人,Immunobiology,201(5):527-540(2000))。活化针对例如以下的T细胞共刺激分子的大环肽亦可使T细胞活化水平提高：OX-40(Weinberg,A.等人,Immunol.,164:2160-2169(2000))、4-1BB(Melero,I.等人,Nat.Med.,3:682-685(1997)及ICOS(Hutloff,A.等人,Nature,397:262-266(1999))。
骨髓移植当前用于治疗多种造血源性肿瘤。虽然移植物抗宿主疾病为此治疗的后果，但可自移植物抗肿瘤应答得到治疗益处。单独或与其它免疫调节剂组合的本申请大环肽可用于提高供者所植入的肿瘤特异性T细胞的有效性。
亦存在若干种实验性治疗方案，包括离体活化及扩增抗原特异性T细胞及将这些细胞继承性转移至受者中以使抗原特异性T细胞针对肿瘤(Greenberg,R.等人,Science,285:546-551(1999))。这些方法亦可用于活化针对感染剂(例如CMV)的T细胞应答。在单独或与其它免疫调节剂组合的本申请大环肽存在下的离体活化作用预期可提高继承性转移的T细胞的频率及活性。
在某些实施方案，本申请提供使用免疫刺激剂改变与治疗过度增殖性疾病相关的不良事件的方法，其包括向个体给药本申请大环肽与亚治疗剂量的其它免疫调节剂的组合。例如，本申请方法提供通过给药非吸收性类固醇至患者来降低免疫刺激性治疗抗体所诱发的结肠炎或腹泻的方法。因为将接受免疫刺激性治疗抗体的任何患者处于发生此治疗所诱发的结肠炎或腹泻的风险中，所以此整个患者群体适于根据本申请方法的疗法。虽然已给药类固醇以治疗炎性肠病(IBD)及预防IBD恶化，但其尚未用于在尚未诊断有IBD的患者中预防(降低发病率)IBD。与类固醇甚至是非吸收性类固醇相关的显著副作用已妨碍预防性用途。
在其它实施方案，单独或与其它免疫调节剂组合的本申请大环肽可进一步与任何非吸收性类固醇联用。本申请使用的“非吸收性类固醇”为展现出明显首过代谢的糖皮质激素，其在肝脏代谢后的生物利用度较低即小于约20％。在本申请一个实施方案，非吸收性类固醇为布地奈德。布地奈德为局部发挥作用的糖皮质类固醇，其在经口给药后发生明显代谢，主要由肝脏进行。
EC(Astra-Zeneca)为pH及时间依赖性口服布地奈德制剂，其经开发可最佳化药物递送至回肠及整个结肠。
EC在美国已获准用于治疗牵涉回肠和/或升结肠的轻度至中度克罗恩氏病。
EC用于治疗克罗恩氏病的一般口服剂量为每日6mg至9mg。
EC在吸收前释放于肠中且保留于肠粘膜中。
EC一旦通过肠粘膜靶标组织，则通过肝脏中的细胞色素P450系统发生明显代谢而产生糖皮质激素活性可忽略的代谢物。因此，生物利用度较低(约10％)。与首过代谢较不明显的其它糖皮质激素相比，布地奈德的较低生物利用度使治疗比提高。与全身性发挥作用的皮质类固醇相比，布地奈德产生的不良作用较少，包括较小的下丘脑-垂体抑制。然而，长期给药
EC可产生全身性糖皮质激素作用例如肾上腺皮质高能症及肾上腺抑制。参见Physicians’Desk Reference Supplement,第58版,608-610(2004)。
在其它实施方案，PD-L1与其它免疫调节剂及非吸收性类固醇的组合可进一步与水杨酸组合。水杨酸包括5-ASA药剂例如：柳氮磺胺吡啶(
Pharmacia&Upjohn)；奥色拉秦(
Pharmacia&UpJohn)；巴柳氮(
SalixPharmaceuticals,Inc.)；及美沙拉嗪(
Procter&Gamble Pharmaceuticals；
Shire US；
Axcan Scandipharm,Inc.；
Solvay)。
剂量和制剂
适合的式I肽或更具体为本申请所述大环肽可按单独化合物和/或与可接受的载体混合的药物制剂形式给药于患者以治疗糖尿病及其它相关疾病。糖尿病治疗领域技术人员可容易地确定化合物向需要此治疗的哺乳动物(包括人类)给药的剂量及途径。给药途径可包括但不限于经口、口内、直肠、经皮、颊内、鼻内、经肺、皮下、肌内、皮内、舌下、结肠内、眼内、静脉内或经肠给药。化合物根据给药途径基于可接受的药学实践来配制(Fingl等人,The Pharmacological Basis of Therapeutics,第1章,第1页(1975)；Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990))。
本申请所述药用肽组分可按多种剂型给药，例如片剂、胶囊(其各自包括持续释放型或定时释放型制剂)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、原位凝胶剂、微球剂、结晶复合物、脂质体、微乳剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂、气溶胶喷雾剂及乳液。本申请所述组合物亦可按经口、静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下、经皮或肌内形式给药，其均使用药物领域技术人员已知的那些剂型。组合物可单独给药，但通常将与药物载体一起给药，所述药物载体根据所选给药途径及标准药物实践来选择。
本申请所述组合物的给药方案当然将视已知因素而变化，例如特定药剂的药效学特征及其给药模式及途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医学状况及体重；症状的性质及程度；并行疗法的种类；治疗频率；给药途径；患者的肾脏及肝脏功能；及所需的作用。医师或兽医可确定及开具预防、对抗或阻止病症进展所必需的药物有效量。
根据一般指导，活性成分当用于指定作用时的每日口服剂量将为每公斤体重约0.001mg至1000mg，优选每日每公斤体重约0.01mg至100mg且最优选每日约0.6至20mg/kg。活性成分当用于指定作用时的静脉内每日剂量在恒速输注期间将为每公斤体重0.001ng/min至100.0ng/min。此恒速静脉内输注优选可按每公斤体重0.01ng/min至50ng/min的速率且最优选按每公斤体重0.01ng/min至10.0mg/min的速率给药。本申请所述组合物可按单一每日剂量给药或每日总剂量可按每日两、三或四次的分次剂量给药。本申请所述组合物亦可通过储库式制剂给药，所述储库式制剂允许药物按需在数日/数周/数月时段内持续释放。
本申请所述组合物可按鼻内形式经由局部使用适合的鼻内媒剂来给药或经由透皮途径使用透皮贴剂来给药。当以透皮递送系统形式给药时，给药在整个给药方案中当然将为连续而非间歇的。
组合物典型地以与适合的药物稀释剂、赋形剂或载体(本申请统称为药物载体)的混合物形式给药，其根据指定给药形式即口服片剂、胶囊、酏剂、用或不用推进剂产生的气溶胶喷雾剂及糖浆剂适当选择且符合常规药物实践。
例如，就以片剂或胶囊形式经口给药而言，活性药物组分可与口服无毒药用惰性载体组合，例如但不限于乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇及山梨糖醇；就以液体形式经口给药而言，口服药物组分可与任何口服无毒药用惰性载体组合，例如但不限于乙醇、丙三醇及水。另外，当需要或必需时，亦可将适合的粘合剂、滑润剂、崩解剂及着色剂并入混合物中。适合的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖(例如但不限于葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂)、天然及合成胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇及蜡。在这些剂型中使用的滑润剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠及氯化钠。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土及黄胞胶。
本申请所述组合物亦可按混合胶束或脂质体递送系统形式给药，例如单层小囊泡、单层大囊泡及多层囊泡。脂质体可由多种磷脂例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱形成。可添加渗透增强剂以增强药物吸收。
由于已知前药可增强药物的多种所需品质(即溶解性、生物利用度、制造性等)，因此本申请所述化合物可按前药形式递送。因此，本申请所述主题意欲涵盖本申请所要求保护的化合物的前药、递送其的方法及含有其的组合物。
本申请所述组合物亦可与作为靶向性药物载体的可溶性聚合物偶联。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或经棕榈酰基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。另外，本申请所述组合物可与适用于达成药物控制释放的一类生物降解性聚合物组合，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
适于给药的剂型(药物组合物)在每个剂量单位中可含有约0.01毫克至约500毫克活性成分。在这些药物组合物中，活性成分按组合物的总重量计通常将以约0.5-95重量％的量存在。
明胶胶囊可含有活性成分及粉末状载体例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁及硬脂酸。类似的稀释剂可用于制备压制片剂。片剂与胶囊均可制备为持续释放型产品以使药物在数小时内连续释放。压制片剂可包有糖衣或包有薄膜衣以遮蔽任何不愉快的味道且保护片剂以免接触空气或包有肠溶衣以在胃肠道中选择性崩解。
口服液体剂型可含有着色剂及矫味剂以增加患者接受性。
通常，水、适合的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相关糖溶液及二醇例如丙二醇或聚乙二醇为适用于胃肠外溶液的载体。用于胃肠外给药的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、适合的稳定剂及必要时的缓冲物质。单独或组合的抗氧化剂例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸为适合的稳定剂。亦使用柠檬酸及其盐及EDTA钠。另外，胃肠外溶液可含有防腐剂例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯及氯丁醇。
适合的药物载体参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版,Mack Publishing Company(1995)(本领域标准参考教科书)。
适用于给药本申请所述化合物的代表性药物剂型可说明如下：
胶囊
大量单位胶囊可如下制备：向标准两段式硬明胶胶囊中填充100毫克粉末状活性成分、150毫克乳糖、50毫克纤维素及6毫克硬脂酸镁。
软明胶胶囊
可制备活性成分于可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物且借助正排量泵注入到明胶中以形成含有100毫克活性成分的软明胶胶囊。胶囊应洗涤且干燥。
片剂
片剂可通过常规操作制备，从而使单位剂量为例如100毫克活性成分、0.2毫克胶体二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉及98.8毫克乳糖。可涂覆适当的包衣以增强适口性或延迟吸收。
注射剂
本申请所述肽组分的注射剂可或可不需要使用赋形剂例如已由监管机构批准的那些。这些赋形剂包括但不限于溶剂及共溶剂、增溶剂、乳化剂或增稠剂、螯合剂、抗氧化剂及还原剂、抗微生物防腐剂、缓冲剂及pH调节剂、增容剂、保护剂及张力调节剂及特殊添加剂。注射剂必须无菌无热原且在溶液的情况下不含颗粒物质。
适于注射给药的胃肠外组合物可如下制备：将例如1.5重量％活性成分在可或可不含有共溶剂或其它赋形剂的药用缓冲液中搅拌。溶液应使用氯化钠产生等张性且灭菌。
本领域技术人员知晓在本申请中尤其在以下说明性方案及实施例中所使用的缩写。所使用的一些缩写如下：HOBt为羟基苯丙三唑；HOAt为1-羟基-7-氮杂苯并三唑；DIC为N,N’-二异丙基碳二亚胺；HBTU为O-(苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；BOP为苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐；PyBOP为(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐；TIS或TIPS为三异丙基硅烷；DMSO为二甲基亚砜；MeCN或CAN为乙腈；DCM为二氯甲烷；min为分钟；NMP为N-甲基吡咯烷酮；h为小时；RT为室温或保留时间(依上下文而定)；EtOAc为乙酸乙酯；FMOC为9-芴基甲氧基羰基；OAc为乙酰氧基；MeOH为甲醇；TFA为三氟乙酸；Et为乙基；DMAP为4-(N,N-二甲基氨基)吡啶；EDCI为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；EtOH为乙醇；DEA为二乙胺；DCC为二环己基碳二亚胺；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；EtOAc为乙酸乙酯；DIEA为二异丙基乙胺；以及HATU为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
混悬剂
水性混悬剂可根据口服和/或胃肠外给药来制备，从而使例如每5mL含有100mg细粉状活性成分、20mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨糖醇溶液(U.S.P.)及0.025mL香草精或其它适口矫味剂。
生物降解性微粒
适于注射给药的持续释放型胃肠外组合物可例如如下制备：将适合的生物降解性聚合物溶解于溶剂中，将欲并入的活性剂添加至聚合物溶液中且自基质中除去溶剂，从而形成活性剂遍布在基质中的聚合物基质。
肽合成
应当理解的是，基团-C(O)NH-可以以两种可能取向(例如作为-C(O)NH-或者作为-NHC(O)-)在连接基团X和X’之间取向，但是另有规定的除外。
本申请应根据化学键合定律及原理来理解。应理解本申请涵盖的化合物为适当地稳定以用作药剂的那些化合物。例如，在式(I)化合物中，当X为具有1至172个原子的链，其中原子选自碳和氧，以及其中所述链可含有一个、二个、三个或四个选自-NHC(O)NH-和-C(O)NH-的嵌入其中的基团；以及其中所述链任选取代有1-6个独立选自以下的基团：-CO2H、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2以及-(CH2)CO2时，应当理解的是，这并不包括多个杂原子相互连接在一起(即，-O-O-或O-NHC(O)NH-)的化合物，因为这样的化合物并不认为是稳定的分子。在另一实例中，X也不会包括两个杂原子仅被一个他暖子隔开的化合物，因为这样的化合物也不认为是稳定的。本领域技术人员基于化学键合及稳定性的一般原理将知晓哪些化合物可为稳定的及可不为稳定的。
可采用多种本领域已知的方法进行本申请大环肽的化学合成，包括经由肽片段的构形辅助再连接、克隆或合成肽片段的酶连接及化学连接的逐步固相合成、半合成。合成本申请所述大环肽及其类似物的优选方法为使用各种固相技术的化学合成，例如参见Chan,W.C.等人编辑,Fmoc Solid Phase Synthesis,Oxford University Press,Oxford(2000)；Barany,G.等人,The Peptides:Analysis,Synthesis,Biology,第2卷:"Special Methodsin Peptide Synthesis,Part A",第3-284页,Gross,E.等人编辑,Academic Press,NewYork(1980)；及Stewart,J.M.等人，固相肽合成,第2版,Pierce Chemical Co.,Rockford,IL(1984)。优选的策略基于Fmoc基团(9-芴基甲基氧基羰基)暂时保护α-氨基与叔丁基暂时保护氨基酸侧链的组合(参见例如Atherton,E.等人,"The FluorenylmethoxycarbonylAmino Protecting Group",The Peptides:Analysis,Synthesis,Biology,第9卷:"Special Methods in Peptide Synthesis,Part C",第1-38页,Undenfriend,S.等人编辑,Academic Press,San Diego(1987)。
可自肽的C末端开始以逐步方式在不溶性聚合物载体(亦称为"树脂")上合成肽。合成开始于肽的C末端氨基酸经由形成酰胺键或酯键而附接至树脂。这使所生成的肽最终分别以C末端酰胺或羧酸形式释放。
合成使用的C末端氨基酸及所有其它氨基酸的α-氨基及侧链官能团(若存在)必需得到有差别的保护，从而在合成期间可选择性地移除α-氨基保护基。氨基酸的偶联如下进行：将其羧基活化成活性酯且使其与附接至树脂的N末端氨基酸的未阻断的α-氨基反应。依序重复进行α-氨基脱保护及偶联直至组装成整个肽序列。然后在侧链官能团脱保护的伴随下，通常在限制副反应的适当清除剂存在下，使肽自树脂释放。所生成的肽最后通过反相HPLC纯化。
作为最终肽所需的前体的肽基树脂的合成使用商购的交联聚苯乙烯聚合物树脂(Novabiochem,San Diego,CA；Applied Biosystems,Foster City,CA)。对于C末端羧酰胺，优选的固体载体为：4-(2’,4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰基-对甲基二苯甲胺树脂(Rink酰胺MBHA树脂)；9-Fmoc-氨基-夹氧杂蒽-3-基氧基-Merrifield树脂(Sieber酰胺树脂)；4-(9-Fmoc)氨基甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酰基-氨基甲基-Merrifield树脂(PAL树脂)。第一个及后续氨基酸的偶联可分别使用由DIC/HOBt、HBTU/HOBt、BOP、PyBOP产生或由DIC/6-Cl-HOBt、HCTU、DIC/HOAt或HATU产生的HOBt、6-Cl-HOBt或HOAt活性酯来完成。对于经保护的肽片段，优选的固体载体为：2-氯三苯甲基氯化物树脂及9-Fmoc-氨基-夹氧杂蒽-3-基氧基-Merrifield树脂(Sieber酰胺树脂)。将第一个氨基酸装载至2-氯三苯甲基氯化物树脂上通过使经Fmoc保护的氨基酸与树脂在二氯甲烷及DIEA中反应而最佳达成。必要时，可添加少量DMF以促进氨基酸溶解。
合成本申请所述肽类似物可使用单通道或多通道肽合成仪进行，例如CEMLiberty微波合成仪或Protein Technologies,Inc.Prelude(6通道)或Symphony(12通道)合成仪。
用于肽的相应肽基树脂前体可使用任何标准操作来裂解及脱保护(参见例如King,D.S.等人,Int.J.Peptide Protein Res.,36:255-266(1990))。所需方法为在水及TIS存在下使用TFA作为清除剂。典型地，将肽基树脂在TFA/水/TIS(94:3:3,v:v:v；1mL/100mg肽基树脂)中在室温搅拌2至6小时。然后滤去废树脂且将TFA溶液减压浓缩或干燥。所生成的粗肽析出且用Et2O洗涤或直接重新溶解于DMSO或50％乙酸水溶液中以通过制备型HPLC纯化。
具有所需纯度的肽可通过使用制备型HPLC进行纯化(例如在Waters 4000型或Shimadzu LC-8A型液相色谱仪上)来得到。将粗肽的溶液注入YMC S5 ODS(20×100mm)柱中且用MeCN/水(均经0.1％TFA缓冲)的线性梯度以14至20mL/min的流速洗脱，其中洗脱液根据220nm的UV吸收度监测。纯化的肽的结构可通过电喷雾MS分析来确认。
分析数据：
质谱："ESI-MS(+)"表示以正离子模式进行的电喷雾离子化质谱；"ESI-MS(-)"表示以负离子模式进行的电喷雾离子化质谱；"ESI-HRMS(+)"表示以正离子模式进行的高分辨率电喷雾离子化质谱；"ESI-HRMS(-)"表示以负离子模式进行的高分辨率电喷雾离子化质谱。所检测到的质量报道在"m/z"单位名称后。准确质量大于1000的化合物常常以双电荷或三电荷离子形式检测到。
高分辨率质谱(HRMS)分析在Fourier Transform Orbitrap质谱仪(Exactive,Thermo Fisher Scientific,San Jose,CA)上进行，使用正或负电喷雾离子化，以25,000分辨率操作(全宽半高度最大值,FWHM)。该仪器每天根据制造商的说明书进行校准，以确保质量精确度误差<5ppm。使用操作软件Xcalibur计算理论质量电荷值和处理所获得的数据。
分析型LCMS条件A:
柱：Waters BEH C18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；温度：50℃；梯度：2％B至98％B历时1分钟，然后在98％B保持0.5分钟；流速：0.8mL/min；检测：220nm UV。
分析型LCMS条件C:
柱：Waters BEH C18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:水+0.2％甲酸以及0.01％TFA；流动相B:乙腈+0.2％甲酸以及0.01％TFA；温度：50℃；梯度：2％B至80％B历时2分钟，80％B至98％B历时0.1分钟容纳后在98％B保持0.5分钟；流速：0.8mL/min；检测：220nm UV。
分析型LCMS条件D:
柱：Waters BEH C18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：220nm UV。
分析型LCMS条件E:
柱：Waters BEH C18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：220nm UV。
分析型HPLC条件B:
柱：YMC Pack ODS-AQ 3um 150x4.6mm；流动相A:水+0.1％TFA；流动相B:乙腈+0.1％TFA；温度：40℃；梯度：10％B至100％B历时10至40分钟；流速:1mL/min；检测：220nmUV。
一般操作：
Prelude方法A：
所有操作均在Prelude肽合成仪(Protein Technologies)上自动进行。除非注明，否则所有操作均在配备有底部玻璃料的10mL或45mL的聚丙烯管中进行；管经由管的底部和顶部连接至Prelude肽合成仪。DMF及DCM可经由管的顶部添加，其均等地沿着管的侧壁冲下。剩余试剂经由管的底部添加且向上通过玻璃料以接触树脂。所有溶液均经由管的底部除去。"周期性搅动"描述的是，N2气体短暂脉冲通过底部玻璃料；脉冲持续约5秒且每30秒进行一次。氨基酸溶液由制备到使用通常不超过三周。HATU溶液在制备后5天内使用。DMF＝二甲基甲酰胺；HCTU＝2-(6-氯-1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓；HATU＝六氟磷酸1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物；NMM＝N-甲基吗啉；Sieber＝Fmoc-氨基-呫吨-3-基氧基，其中"3-基氧基"描述了与聚苯乙烯树脂连接的位置及类型。所用树脂为具有Sieber连接基(在氮处经Fmoc保护)的Merrifield聚合物(聚苯乙烯)；100-200目，1％DVB，0.71mmol/g载量。所用常见氨基酸如下所列，其中侧链保护基示于括号内。
Fmoc-Ala-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Asn(Trt)-OH；Fmoc-Asp(OtBu)-OH；Fmoc-Bzt-OH；Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Dab(Boc)-OH；Fmoc-Dap(Boc)-OH；Fmoc-Gln(Trt)-OH；Fmoc-Gly-OH；Fmoc-His(Trt)-OH；Fmoc-Ile-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Lys(Boc)-OH；Fmoc-Nle-OH；Fmoc-[N-Me]Ala-OH；Fmoc-[N-Me]Nle-OH；Fmoc-Phe-OH；Fmoc-Pro-OH；Fmoc-(D)-cis-Pro(4-OtBu)-OH；Fmoc-(D)-trans-Pro(4-OtBu)-OH；Fmoc-Sar-OH；Fmoc-Ser(tBu)-OH；Fmoc-Thr(tBu)-OH；Fmoc-Trp(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Val-OH。
"Prelude方法A"的操作描述了以0.100mmol规模进行的实验，其中所述规模由结合至树脂的Sieber连接基的量确定。此规模对应于约140mg上述Sieber-Merrifield树脂。所有操作可通过以所述规模的倍数调整所述体积而放大超过0.100mmol规模。氨基酸偶联前，所有肽合成顺序始于以下称为"树脂溶胀操作"的树脂溶胀操作。氨基酸与伯胺N末端的偶联使用下述"单偶联操作"。氨基酸与仲胺N末端的偶联使用下述"仲胺-偶联操作"。氯乙酰基与肽N末端的偶联详细描述在以下"氯乙酰氯偶联操作"或"氯乙酰酸偶联操作"中。
树脂溶胀操作：
向40mL聚丙烯固相反应容器中添加Merrifield:Sieber树脂(140mg，0.100mmol)。树脂如下洗涤(溶胀)三次：向反应容器中添加DMF(5.0mL)和DCM(5.0mL)，然后将混合物周期性搅动10分钟同时氮气从反应容器底部鼓泡，然后使溶剂通过玻璃料排出。
单偶联操作：
向含有得自先前步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，5.0mL)。将混合物周期性搅动3或5分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，5.0mL)。将混合物周期性搅动3或5分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续五次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(4.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动60秒，然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加氨基酸(0.2M于DMF中，5.0mL，10eq)，然后添加HATU或HCTU(0.2M于DMF中，5.0mL，10eq)且最后添加NMM(0.8M于DMF中，2.5mL，20eq)。将混合物周期性搅动60分钟，然后使反应溶液通过玻璃料排出。树脂连续四次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(4.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加乙酸酐:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v,5.0mL)的溶液。将混合物周期性搅动10分钟，然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续四次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(4.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液通过玻璃料排出。所生成的树脂直接用于下一步。
仲胺偶联操作:
向含有得自先前步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，5.0mL)。将混合物周期性搅动3或5分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，5.0mL)。将混合物周期性搅动3或5分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续五次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(4.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加氨基酸(0.2M于DMF中，2.5mL，5eq)，然后添加HATU(0.2M于DMF中，2.5mL，5eq)且最后添加NMM(0.8M于DMF中，1.5mL，12eq)。将混合物周期性搅动300分钟，然后使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下洗涤两次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(4.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加乙酸酐:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v,5.0mL)的溶液。将混合物周期性搅动10分钟，然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续四次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(4.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液通过玻璃料排出。所生成的树脂直接用于下一步。
常见氨基酸偶联操作:
向含有得自先前步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，5.0mL)。将混合物周期性搅动3或5分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，5.0mL)。将混合物周期性搅动3或5分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续五次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(4.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加氨基酸(0.2M于DMF中，0.5至2.5mL，1至5eq)，然后添加HATU(0.2M于DMF中，0.5至2.5mL，1至5eq)且最后添加DIPEA(0.8M于DMF中，0.5至1.5mL，4至12eq)。将混合物周期性搅动60分钟至600分钟，然后使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下洗涤两次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加乙酸酐:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v,5.0mL)的溶液。将混合物周期性搅动10分钟，然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续四次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(4.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液通过玻璃料排出。所生成的树脂直接用于下一步。
氯乙酰氯偶联操作A：
向含有得自先前步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，5.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，5.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续五次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(4.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加3.0mL DIPEA(4.0mmol,0.699mL,40eq)和氯乙酰氯(2.0mmol,0.160mL,20eq)于DMMF中的溶液。将混合物周期性搅动12-18小时，然后使反应溶液通过玻璃料排出。树脂连续三次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(4.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续四次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加CH2Cl2(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液通过玻璃料排出。
氯乙酸偶联操作A：
向含有得自先前步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，5.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，5.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续五次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(4.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加DMF(2.0mL)、氯乙酸(1.2mmol,113mg,12eq)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(1.2mmol,0.187mL,12eq)。将混合物周期性搅动12-18小时，然后使反应溶液通过玻璃料排出。树脂连续三次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(4.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续四次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加CH2Cl2(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液通过玻璃料排出。
CEM方法A：
所有操作均在CEM Liberty微波肽合成仪(CEM Corporation)上自动进行。除非注明，否则所有程序均在与CEM Discovery微波单元连接的配备有底部玻璃料的30或125mL聚丙烯管中进行。管经由管的底部和顶部连接至CEM Liberty合成仪。DMF及DCM可经由管的顶部和底部添加，其均等地沿着管的侧壁冲下。所有溶液均经由管的底部除去，但树脂自顶部转移。"周期性鼓泡"描述的是，N2气体短暂鼓泡通过底部玻璃料。氨基酸溶液由制备到使用通常不超过三周。HATU溶液在制备后5天内使用。DMF＝二甲基甲酰胺；HCTU＝2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓；HATU＝六氟磷酸1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物；DIEA/DIPEA＝二异丙基乙基胺；Sieber＝Fmoc-氨基-夹氧杂蒽-3-基氧基，其中"3-基氧基"描述了与聚苯乙烯树脂连接的位置及类型。所用树脂为具有Sieber连接基(在氮处经Fmoc保护)的Merrifield聚合物(聚苯乙烯)；100-200目，1％DVB，0.71mmol/g载量。所用常见氨基酸如下所列，其中侧链保护基示于括号内。
Fmoc-Ala-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Asn(Trt)-OH；Fmoc-Asp(OtBu)-OH；Fmoc-Bzt-OH；Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Dab(Boc)-OH；Fmoc-Dap(Boc)-OH；Fmoc-Gln(Trt)-OH；Fmoc-Gly-OH；Fmoc-His(Trt)-OH；Fmoc-Hyp(tBu)-OH；Fmoc-Ile-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Lys(Boc)-OH；Fmoc-Nle-OH；Fmoc-Met-OH；Fmoc-[N-Me]Ala-OH；Fmoc-[N-Me]Nle-OH；Fmoc-Phe-OH；Fmoc-Pro-OH；Fmoc-Sar-OH；Fmoc-Ser(tBu)-OH；Fmoc-Thr(tBu)-OH；Fmoc-Trp(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Val-OH。
"CEM方法A"的操作描述了以0.100mmol规模进行的实验，其中所述规模由结合至树脂的Sieber连接基的量确定。此规模对应于约140mg上述Sieber-Merrifield树脂。所有操作可通过以所述规模的倍数调整所述体积而放大超过0.100mmol规模。氨基酸偶联前，所有肽合成顺序始于以下称为"树脂溶胀操作"的树脂溶胀操作。氨基酸与伯胺N末端的偶联使用下述"单偶联操作"。氨基酸与仲胺N末端的偶联使用下述"仲胺偶联操作"。氯乙酰基与肽N末端的偶联详细描述在以上"氯乙酰氯偶联操作"或"氯乙酸偶联操作"中。
树脂溶胀操作：
向50mL聚丙烯锥形管中添加Merrifield Sieber树脂(140mg，0.100mmol)。然后向管中添加DMF(7mL)，然后添加DCM(7mL)。然后将树脂自容器顶部转移至反应容器中。将所述操作再重复两次。添加DMF(7mL)，然后添加DCM(7mL)。在使N2自反应容器底部鼓泡的情况下使树脂溶胀15分钟，然后使溶剂通过玻璃料排出。
标准偶联操作：
向含有得自先前步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF溶液(20:80v/v，5.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF溶液(20:80v/v，5.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续三次如下洗涤：用DMF(7mL)自顶部洗涤，然后用DMF(7mL)自底部洗涤且最后用DMF(7mL)自顶部洗涤。向反应容器中添加氨基酸(0.2M于DMF中，2.5mL，5eq)、HATU(0.5M于DMF中，1.0mL，5eq)及DIPEA(2M于NMP中，0.5mL，10eq)。就所有氨基酸而言，混合物在75℃通过N2鼓泡混合5分钟，但Fmoc-Cys(Trt)-OH及Fmoc-His(Trt)-OH在50℃偶联，使反应溶液通过玻璃料排出。树脂连续三次如下洗涤：用DMF(7mL)自顶部洗涤，然后用DMF(7mL)自底部洗涤且最后用DMF(7mL)自顶部洗涤。向反应容器中添加乙酸酐:DIEA:DMF溶液(10:1:89v/v/v，5.0mL)。混合物在65℃周期性鼓泡2分钟，然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续三次如下洗涤：用DMF(7mL)自顶部洗涤，然后用DMF(7mL)自底部洗涤且最后用DMF(7mL)自顶部洗涤。所生成的树脂直接用于下一步。
双偶联操作：
向含有得自先前步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF溶液(20:80v/v，5.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF溶液(20:80v/v，5.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续三次如下洗涤：用DMF(7mL)自顶部洗涤，然后用DMF(7mL)自底部洗涤且最后用DMF(7mL)自顶部洗涤。向反应容器中添加氨基酸(0.2M于DMF中，2.5mL，5eq)、HATU(0.5M于DMF中，1.0mL，5eq)及DIPEA(2M于NMP中，0.5mL，10eq)。就所有氨基酸而言，混合物在75℃通过N2鼓泡混合5分钟，但Fmoc-Cys(Trt)-OH及Fmoc-His(Trt)-OH在50℃偶联，使反应溶液通过玻璃料排出。树脂连续三次如下洗涤：用DMF(7mL)自顶部洗涤，然后用DMF(7mL)自底部洗涤且最后用DMF(7mL)自顶部洗涤。向反应容器中添加氨基酸(0.2M于DMF中，2.5mL，5eq)、HATU(0.5M于DMF中，1.0mL，5eq)及DIPEA(2M于NMP中，0.5mL，10eq)。就所有氨基酸而言，混合物在75℃通过N2鼓泡混合5分钟，但Fmoc-Cys(Trt)-OH及Fmoc-His(Trt)-OH在50℃偶联，使反应溶液通过玻璃料排出。树脂连续三次如下洗涤：用DMF(7mL)自顶部洗涤，然后用DMF(7mL)自底部洗涤且最后用DMF(7mL)自顶部洗涤。向反应容器中添加乙酸酐:DIEA:DMF溶液(10:1:89v/v/v，5.0mL)。混合物在65℃周期性鼓泡2分钟，然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续三次如下洗涤：用DMF(7mL)自顶部洗涤，然后用DMF(7mL)自底部洗涤且最后用DMF(7mL)自顶部洗涤。所生成的树脂直接用于下一步。
常见氨基酸偶联操作：
向含有得自先前步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF溶液(20:80v/v，5.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF溶液(20:80v/v，5.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续三次如下洗涤：用DMF(7mL)自顶部洗涤，然后用DMF(7mL)自底部洗涤且最后用DMF(7mL)自顶部洗涤。向反应容器中添加含有HATU(2.5eq至10eq)的氨基酸溶液(1.25mL至5mL，2.5eq至10eq)且最后添加DIPEA(2M于NMP中，0.5mL至1mL，20eq)。混合物在25℃至75℃通过N2鼓泡混合5分钟至2小时，然后使反应溶液通过玻璃料排出。树脂连续三次如下洗涤：用DMF(7mL)自顶部洗涤，然后用DMF(7mL)自底部洗涤且最后用DMF(7mL)自顶部洗涤。向反应容器中添加乙酸酐:DIEA:DMF溶液(10:1:89v/v/v，5.0mL)。混合物在65℃周期性鼓泡2分钟，然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续三次如下洗涤：用DMF(7mL)自顶部洗涤，然后用DMF(7mL)自底部洗涤且最后用DMF(7mL)自顶部洗涤。所生成的树脂直接用于下一步。
树脂上的N-甲基化(Turner,R.A.；Hauksson,N.E.；Gipe,J.H.；Lokey,R.S.Org.Lett.2013,15(19),5012-5015):
所有操作均为人工操作，除非另有指出。"树脂上的N-甲基化"描述了0.100mmol规模进行的试验，其中该规模是由生成肽的树脂结合的Sieber连接基的量确定的。这种规模并非基于操作中所使用的肽的量直接确定。可以对该规模放大超过0.100mmol的规模，通过所描述的体积乘以规模来调整的。
将树脂转移至配有玻璃料的25mL注射器中。向树脂添加哌啶:DMF(20:80v/v,5.0mL)。将混合物摇晃3分钟，然后使溶液通过玻璃料排出。树脂用DMF(4.0mL)洗涤三次。向反应容器中加入哌啶:DMF(20:80v/v,4.0mL)。将混合物摇晃3分钟，然后使溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤六次：加入3倍DMF(4.0mL)，将所生成的混合物摇动3秒，然后通过玻璃料排出，接着加入3次DCM(4.0mL)，将所生成的混合物摇动3秒，然后使溶液经玻璃料排出。
将树脂悬浮在DMF(2.0mL)和三氟乙酸乙酯(0.119ml,1.00mmol)、1、8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.181ml,1.20mmol)中。将混合物置于振摇器上60分钟。使溶液经玻璃料排出。树脂如下连续洗涤六次：加入3倍DMF(4.0mL)，将所生成的混合物摇动3秒，然后通过玻璃料排出，接着加入3次DCM(4.0mL)，将所生成的混合物摇动3秒，然后使溶液经玻璃料排出。
树脂用无水THF(2.0mL)洗涤三次，除去任何残余的水。在烘箱干燥的4.0mL小瓶中，加入THF(1.0mL)、于干燥
分子筛(20mg)上的三苯基膦(131mg,0.500mmol)。将浑浊溶液转移至树脂上，缓慢加入偶氮二羧酸异丙酯(0.097mL,0.5mmol)。将树脂摇动15分钟。使溶液经玻璃料排出，树脂用无水THF(2.0mL)洗涤三次，除去任何残余的水。在烘箱干燥的4.0mL小瓶中，加入THF(1.0mL)、于干燥
分子筛(20mg)上的三苯基膦(131mg,0.500mmol)。将浑浊溶液转移至树脂上，缓慢加入偶氮二羧酸异丙酯(0.097mL,0.5mmol)。将树脂摇动15分钟。使溶液经玻璃料排出。树脂如下连续洗涤六次：加入3倍DMF(4.0mL)，将所生成的混合物摇动3秒，然后通过玻璃料排出，接着加入3次DCM(4.0mL)，将所生成的混合物摇动3秒，然后使溶液经玻璃料排出。
将树脂悬浮在乙醇(1.0mL)和THF(1.0mL)中，加入硼氢化钠(37.8mg,1.000mmol)。将混合物置于振摇器上30分钟。使溶液经玻璃料排出，然后树脂如下连续洗涤六次：加入3倍DMF(4.0mL)，将所生成的混合物摇动3秒，然后通过玻璃料排出，接着加入3次DCM(4.0mL)，将所生成的混合物摇动3秒，然后使溶液经玻璃料排出。
整体脱保护方法B：
除非注明，所有操作均为人工操作。"整体脱保护方法B"的操作描述了以0.100mmol规模进行的实验，其中所述规模由结合至树脂的Sieber连接基的量确定。操作可通过以所述规模的倍数调整所述体积而放大超过0.100mmol规模。"脱保护溶液"使用三氟乙酸:三异丙基甲硅烷:二硫苏糖醇(94:3:3v:v:w)来制备。从反应容器中移出树脂，然后转移至配备有玻璃料的25mL注射器中。将"脱保护溶液"(5.0mL)添加至注射器中。将混合物在振摇器中混合5分钟。通过玻璃料将溶液过滤到冷的乙醚(30mL)中。将析出的固体离心3分钟。倾出上清溶液且将固体重新混悬在乙醚(25mL)中。将混悬液离心3分钟。倾出上清液且将剩余固体在高真空下干燥。得到呈灰白色固体状的粗肽。
环化方法C：
除非注明，否则所有操作均人工进行。"环化方法A"的操作描述了0.100mmol规模进行的试验，其中该规模是由生成肽的树脂结合的Sieber连接基的量确定的。这种规模并非基于操作中所使用的肽的量直接确定。可以对该规模放大超过0.100mmol的规模，通过所描述的体积乘以规模来调整的。将粗肽固体溶解在乙腈:0.1M碳酸氢铵水性缓冲液(11mL:24mL)溶液中且然后小心地使用NaOH水溶液(1.0M)将溶液调节至pH＝8.5-9.0。然后使用振摇器将溶液混合12至18小时。浓缩反应溶液且然后将残余物溶解在乙腈:水中。对此溶液进行反相HPLC纯化，得到所需环肽。
制备实施例3214
实施例3214的制备遵循以下所述的一般合成顺序。
向40mL聚丙烯固相反应容器中加入Sieber树脂(140mg,0.100mmol)，然后将反应容器置于Prelude肽合成仪上。然后依序进行下述操作:
进行"Prelude方法A:树脂溶胀操作"；
用Fmoc-Lys(Boc)-OH进行"Prelude方法A:单偶联操作"；
用Fmoc-Gly-OH进行"Prelude方法A:单偶联操作"；
用Fmoc-Gly-OH进行"Prelude方法A:单偶联操作"；
用Fmoc-Gly-OH；进行"Prelude方法A:单偶联操作"
用Fmoc-Cys(Trt)-OH进行"Prelude方法A:单偶联操作"；
用Fmoc-Leu-OH进行"Prelude方法A:单偶联操作"；
用Fmoc-Tyr(tBu)-OH进行"Prelude方法A:单偶联操作"；
用Fmoc-Trp(Boc)-OH进行"Prelude方法A:单偶联操作"；
用Fmoc-[N-Me]Glu(OtBu)-OH进行"Prelude方法A:单偶联操作"；
用Fmoc-Tyr(tBu)-OH进行"Prelude方法A:仲胺偶联操作"6h；
用Fmoc-[N-Me]Phe-OH进行"Prelude方法A:单偶联操作"；
用Fmoc-Val-OH进行"Prelude方法A:仲胺偶联操作"6小时；
用Fmoc-Asp(OtBu)-OH进行"Prelude方法A:单偶联操作"；
用Fmoc-cis-(D)-Pro(4-OH)-OH进行"Prelude方法A:单偶联操作"；
用Fmoc-[N-Me]Nle-OH进行"Prelude方法A:仲胺偶联操作"6小时；
用Fmoc-[N-Me]Phe-OH进行"Prelude方法A:仲胺偶联操作"6小时；
用Fmoc-Phe(3、4、5-tri-F)-OH进行"Prelude方法A:仲胺偶联操作"6小时；
进行"Prelude方法A:氯乙酰氯偶联操作A"；
进行"整体脱保护方法B"；
进行"环化方法C"。
粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Phenomenex Luna 20x250 5u颗粒；流动相A:水+0.1％TFA；流动相B:乙腈+0.1％TFA；梯度：35-95％B历时50分钟，然后在95％B保持5分钟；流速：15mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为5.3mg，其纯度经"分析型HPLC条件B"估算为80％(使用35％至80％缓冲液B于A中的梯度，30分钟)。分析型LCMS条件A:保留时间＝1.33分钟；ESI-MS(+)m/z 1104.1(M+2H)。ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1103.5019(M+2H)；测量值：1103.5034(M+2H)。
制备实施例3215
将实施例3214的化合物(4.7mg,2.130μmol)溶于0.4mL DMF/ACN(1:1)中。加入DIEA(3.72μl,0.021mmol)，然后加入0.9mL Alexa-5-SDP酯(2.93mg,3.5μmol,MolecularProbes,A30052)于DMF/CH3CN/DMSO(1:1:1)中的溶液。将反应溶液在室温搅拌16h。粗物质经制备型LC/MS纯化，使用下述条件：柱：YMC ODS-AQ 100x10mm S-5um 12nm；流动相A:水+0.1％TFA；流动相B:乙腈+0.1％TFA；梯度：25-75％B历时50分钟，然后在75％B保持5分钟；流速：15mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产率为0.75mg，其纯度经"分析型HPLC条件B"估算为96％(35％至65％缓冲液B梯度，历时30min)。分析型LCMS条件A:保留时间＝1.39分钟；ESI-MS(+)m/z1362.5(M+2H)。
制备实施例3619
实施例3619的制备遵循以下所述的一般合成顺序。
向50mL聚丙烯管中加入Sieber树脂(350mg,0.250mmol)，然后将管置于CEMLiberty微波炉肽合成仪中。然后依序进行下述操作:
进行"CEM方法A:树脂溶胀操作"；
用Fmoc-Lys-OH进行"CEM方法A:标准偶联操作"；
用Fmoc-Gly-OH进行"CEM方法A:标准偶联操作"；
用Fmoc-Gly-OH进行"CEM方法A:标准偶联操作"；
用Fmoc-Gly-OH进行"CEM方法A:标准偶联操作"；
用Fmoc-Cys(Trt)-OH进行"CEM方法A:标准偶联操作"；
用Fmoc-Leu-OH进行"CEM方法A:标准偶联操作"；
用Fmoc-Tyr(tBu)-OH进行"CEM方法A:标准偶联操作"；
用Fmoc-Trp(tBu)-OH进行"CEM方法A:标准偶联操作"；
用Fmoc-[N-Me]Glu-OH进行"CEM方法A:标准偶联操作"；
用Fmoc-Tyr(tBu)-OH进行"CEM方法A:仲胺偶联操作"；
用Fmoc-[N-Me]Phe-OH进行"CEM方法A:标准偶联操作"；
用10eq的Fmoc-Val-OH"CEM方法A:常见氨基酸偶联操作"进行，在75℃进行10min，然后在室温进行2小时；
用Fmoc-Asp(OtBu)-OH进行"CEM方法A:标准偶联操作"；
用Fmoc-Sar-OH进行"CEM方法A:标准偶联操作"；
用5eq的Fmoc-[N-Me]Nle-OH进行"CEM方法A:常见氨基酸偶联操作"10分钟；
用5eq的Fmoc-[N-Me]Phe-OH进行"CEM方法A:常见氨基酸偶联操作"10分钟；
用5eq的Fmoc-Phe-OH进行"CEM方法A::常见氨基酸偶联操作"10分钟；
进行"Prelude方法A:氯乙酰氯偶联操作A"，进行"整体脱保护方法B"以及进行"环化方法C"
粗物质经制备型HPLC纯化，使用下述条件:柱：Phenomenex Luna 5u C18(2)250x21.2AXIA,100A Ser.#520221-1；流动相A:0.1％TFA/水；流动相B:0.1％TFA/乙腈；梯度：35-75％B历时40分钟，然后历时5分钟梯度上升至85％B；流速：15mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且离心蒸发干燥，然后冻干。产率为12.9mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％(使用"分析型LCMS条件A和C"。分析型LCMS条件A:保留时间＝1.29分钟；ESI-MS(+)m/z 1056.1(M+2H).分析型LCMS条件C:保留时间＝1.33分钟；ESI-MS(+)m/z 1055.7(M+2H).；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1056.0077(M+2H)；测量值：1056.0077(M+2H)。
制备实施例3620
将实施例3619的肽产物(8.0mg,3.79μmol)溶于40μL DMF和20μL乙腈中。向该溶液中，加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基17-氧代-21-(2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十一烷-1-羧酸酯(2.231mg,3.79μmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.60μl,0.038mmol)。将溶液搅拌6h。粗物质经制备型HPLC纯化，使用下述条件:柱：Phenomenex Luna 5u C18(2)250x21.2AXIA,100A Ser.#520221-1；流动相A:0.1％TFA/水；流动相B:0.1％TFA/乙腈；梯度：35-75％B历时40分钟，然后历时5分钟梯度上升至85％B；流速：15mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且离心蒸发干燥并且进一步经冻干干燥。
产率为4.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99.5％，使用"分析型LCMS条件A和C"。分析型LCMS条件A:保留时间＝1.34分钟；ESI-MS(+)m/z 1292.8(M+2H).分析型LCMS条件C:保留时间＝1.56分钟；ESI-MS(+)m/z 1292.4(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1292.1206(M+2H)；测量值：1292.1219(M+2H)。
制备实施例3621
实施例3621按照制备实施例3619所描述的一般合成操作进行制备，包括下述操作："CEM方法A:树脂溶胀操作"、"CEM方法A:标准偶联操作"、"CEM方法A:仲胺偶联操作"、"CEM方法A:常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法B"以及"环化方法C"。粗物质经制备型HPLC纯化，使用下述条件:柱：Phenomenex Luna 5u C18(2)250x21.2AXIA,100A Ser.#520221-1；流动相A:0.1％TFA/水；流动相B:0.1％TFA/乙腈；梯度：35-75％B历时40分钟，然后历时5分钟梯度上升至85％B；流速：15mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且离心蒸发干燥，然后冻干。将肽(6.0mg,2.84μmol)溶于100μL DMF中。向该溶液中加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂三十八烷-38-烷酸酯(1.950mg,2.84μmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.95μl,0.028mmol)。将溶液搅拌3h。粗物质经制备型HPLC纯化，使用下述条件:柱：Phenomenex Luna 5u C18(2)250x21.2AXIA,100A Ser.#520221-1；流动相A:0.1％TFA/水；流动相B:0.1％TFA/乙腈；梯度：35-75％B历时40分钟，然后历时5分钟梯度上升至85％B；流速：15mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且离心蒸发干燥，然后冻干。产物的产量为4.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％，使用"分析型LCMS条件A和C"。分析型LCMS条件A:保留时间＝1.34分钟；ESI-MS(+)m/z 1341.0(M+2H)。分析型LCMS条件C:保留时间＝1.62分钟；ESI-MS(+)m/z 1341.4(M+2H)。
制备实施例3622
实施例3622按照制备实施例3619所描述的一般合成操作进行制备，包括下述操作："CEM方法A:树脂溶胀操作"、"CEM方法A:标准偶联操作"、"CEM方法A:仲胺偶联操作"、"CEM方法A:常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法B"以及"环化方法C"。粗物质经制备型HPLC纯化，使用下述条件:柱：Phenomenex Luna 5u C18(2)250x21.2AXIA,100A Ser.#520221-1；流动相A:0.1％TFA/水；流动相B:0.1％TFA/乙腈；梯度：35-75％B历时40分钟，然后历时5分钟梯度上升至85％B；流速：15mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且离心蒸发干燥，然后冻干。将肽(6.0mg,2.84μmol)溶于100μL DMF。向该溶液中加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,83,86,89,92,95,98,101,104,107,110,113,116,119,122,125,128,131,134,137,140,143,146-四十九氧杂一百四十九烷-149-烷酯(6.58mg,2.84μmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.95μl,0.028mmol)。将溶液搅拌3h。粗物质经制备型HPLC纯化，使用下述条件:柱：Phenomenex Luna 5u C18(2)250x21.2AXIA,100A Ser.#520221-1；流动相A:0.1％TFA/水；流动相B:0.1％TFA/乙腈；梯度：35-75％B历时40分钟，然后历时5分钟梯度上升至85％B；流速：15mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且离心蒸发干燥，然后冻干。产物的产量为3.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96％，使用"分析型LCMS条件A和C"。分析型LCMS条件A:保留时间＝1.39分钟；ESI-MS(+)m/z 1078.7(M+4H)。分析型LCMS条件C:保留时间＝1.63分钟；ESI-MS(+)m/z 1078.5(M+4H)。
制备实施例3623
实施例3623按照制备实施例3619所描述的一般合成操作进行制备，包括下述操作："CEM方法A:树脂溶胀操作"、"CEM方法A:标准偶联操作"、"CEM方法A:常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法B"以及"环化方法C"。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,19x250mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且离心蒸发干燥，接着冻干。
产物产量为28mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％，使用"分析型LCMS条件D和E"。分析型LCMS条件D:保留时间＝1.69分钟；ESI-MS(+)m/z 1088.1(M+2H)。分析型LCMS条件E:保留时间＝1.80分钟；ESI-MS(+)m/z 1088.2(M+2H)。ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1087.5070(M+2H)；测量值：1087.5062(M+2H)。
制备实施例3624
将实施例3623的肽产物(8.0mg,3.68μmol)溶于100μL DMF。向该溶液中加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂三十八烷-38-烷酸酯(2.78mg,4.05μmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.41μl,0.037mmol)。将溶液搅拌3h。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,19x250mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产率为2.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为94％，使用"分析型LCMS条件D和E"。分析型LCMS条件D:保留时间＝1.71分钟；ESI-MS(+)m/z1390.2(M+2H+2H2O)；分析型LCMS条件E:保留时间＝1.89分钟；ESI-MS(+)m/z1372.9(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1372.6696(M+2H)；测量值：1372.6729(M+2H)。
制备实施例3625
将实施例3623的肽产物(8.0mg,3.68μmol)溶于100μL DMF。向该溶液中加入149-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-149-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,83,86,89,92,95,98,101,104,107,110,113,116,119,122,125,128,131,134,137,140,143,146-四十九氧杂一百四十九烷-56-鎓(9.38mg,4.05μmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.41μl,0.037mmol)。将溶液搅拌3h。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,19x250mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产率为3.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为91％，使用"分析型LCMS条件D和E"。分析型LCMS条件D:保留时间＝1.76分钟；ESI-MS(+)m/z 1112.0(M+4H+4H2O)。分析型LCMS条件E:保留时间＝1.91分钟；ESI-MS(+)m/z 1094.8(M+4H)。
制备实施例3626
将实施例3623的肽产物(8.0mg,3.68μmol)溶于100μL DMF。向该溶液中加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基17-氧代-21-(2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十一烷-1-羧酸酯(2.382mg,4.05μmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.41μl,0.037mmol)。将溶液搅拌3h。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridgeC18,19x250mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为2.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为92％，使用"分析型LCMS条件D和E"。分析型LCMS条件D:保留时间＝1.65分钟；ESI-MS(+)m/z 1323.8(M+2H)。分析型LCMS条件E:保留时间＝1.81分钟；ESI-MS(+)m/z 1324.6(M+2H)。ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1324.1168(M+2H)测量值：1324.1180(M+2H)。
分析数据：
质谱："ESI-MS(+)"表示以正离子模式进行的电喷雾离子化质谱；"ESI-MS(-)"表示以负离子模式进行的电喷雾离子化质谱；"ESI-HRMS(+)"表示以正离子模式进行的高分辨率电喷雾离子化质谱；"ESI-HRMS(-)"表示以负离子模式进行的高分辨率电喷雾离子化质谱。所检测到的质量报道在"m/z"单位名称后。准确质量大于1000的化合物常常以双电荷或三电荷离子形式检测到。
分析条件A:
柱：Waters BEH C18,2.0x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B,0-100％B历时3分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：220nm UV。
分析条件B:
柱：Waters BEH C18,2.0x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B,0-100％B历时3分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：220nm UV。
分析条件C:
柱：Waters Aquity BEH C18 2.1X50mm 1.7μm颗粒；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:乙腈+0.05％TFA；温度：40℃；梯度：0％B,0-100％B历时3分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速：0.8mL/min；检测：220nm UV。
分析条件D:
柱：Waters Aquity BEH C18 2.1X50mm 1.7μm颗粒；流动相A:水+0.05％TFA；流动相B:甲醇+0.05％TFA；温度：40℃；梯度：0％B,0-100％B历时3分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速：0.8mL/min；检测：220nm UV。
一般操作:
Prelude方法A：
所有操作均在Prelude肽合成仪(Protein Technologies)上自动进行。除非注明，否则所有操作均在配备有底部玻璃料的10mL聚丙烯管中进行；在反应规模超过0.100mmol的情况下，使用配备有底部玻璃料的40mL聚丙烯管。管经由管的底部和顶部连接至Prelude肽合成仪。DMF及DCM可经由管的顶部添加，其均等地沿着管的侧壁冲下。剩余试剂经由管的底部添加且向上通过玻璃料以接触树脂。所有溶液均经由管的底部除去。"周期性搅动"描述的是，N2气体短暂脉冲通过底部玻璃料；脉冲持续约5秒且每30秒进行一次。氯乙酰氯在DMF中的溶液在制备后24h内使用。氨基酸溶液由制备到使用通常不超过三周。HATU溶液在制备后5天内使用。DMF＝二甲基甲酰胺；HATU＝六氟磷酸1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物；DIPEA＝二异丙基乙基胺；Rink＝(2,4-二甲氧基苯基)(4-烷氧基苯基)甲胺，其中"4-烷氧基"描述了与聚苯乙烯树脂连接的位置及类型。除非另有指出，所用树脂为具有Rink连接基(在氮处经Fmoc保护)的Merrifield聚合物(聚苯乙烯)；100-200目，1％DVB，0.56mmol/g载量。所用常见氨基酸如下所列，其中侧链保护基示于括号内。Fmoc-Ala-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Asn(Trt)-OH；Fmoc-Asp(OtBu)-OH；Fmoc-Bzt-OH；Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Dab(Boc)-OH；Fmoc-Dap(Boc)-OH；Fmoc-Gln(Trt)-OH；Fmoc-Gly-OH；Fmoc-His(Trt)-OH；Fmoc-Hyp(tBu)-OH；Fmoc-Ile-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Lys(Boc)-OH；Fmoc-Nle-OH；Fmoc-Met-OH；Fmoc-[N-Me]Ala-OH；Fmoc-[N-Me]Nle-OH；Fmoc-Phe-OH；Fmoc-Pro-OH；Fmoc-Sar-OH；Fmoc-Ser(tBu)-OH；Fmoc-Thr(tBu)-OH；Fmoc-Trp(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Val-OH。
"Prelude方法A"的操作描述了以0.100mmol规模进行的实验，其中所述规模由结合至树脂的Rink连接基的量确定。此规模对应于约178mg上述Rink-Merrifield树脂。所有操作可通过以所述规模的倍数调整所述体积而放大超过0.100mmol规模。氨基酸偶联前，所有肽合成顺序始于以下称为"树脂溶胀操作"的树脂溶胀操作。氨基酸与伯胺N末端的偶联使用下述"单偶联操作"。氨基酸与仲胺N末端的偶联使用下述"双偶联操作"。氯乙酰氯与肽N末端的偶联详细描述在以下"氯乙酰氯偶联操作"中。
树脂溶胀操作：
树脂如下洗涤(溶胀)三次：向反应容器中添加DMF(2.0mL)，然后将混合物周期性搅动10分钟，然后使溶剂通过玻璃料排出。
单偶联操作：
向含有得自先前步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续六次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加氨基酸(0.2M于DMF中，1.0mL，2eq)，然后添加HATU(0.2M于DMF中，1.0mL，2eq)且最后添加DIPEA(0.8M于DMF中，0.5mL，4eq)。将混合物周期性搅动15分钟，然后使反应溶液通过玻璃料排出。树脂连续四次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加乙酸酐(2.0mL)。将混合物周期性搅动10分钟，然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续四次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液通过玻璃料排出。所生成的树脂直接用于下一步。
双偶联操作：
向含有得自先前步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续六次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加氨基酸(0.2M于DMF中，1.0mL，2eq)，然后添加HATU(0.2M于DMF中，1.0mL，2eq)且最后添加DIPEA(0.8M于DMF中，0.5mL，4eq)。将混合物周期性搅动15分钟，然后使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下洗涤两次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加氨基酸(0.2M于DMF中，1.0mL，2eq)，然后添加HATU(0.2M于DMF中，1.0mL，2eq)且最后添加DIPEA(0.8M于DMF中，0.5mL，4eq)。将混合物周期性搅动15分钟，然后使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下洗涤两次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加乙酸酐(2.0mL)。将混合物周期性搅动10分钟，然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续四次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液通过玻璃料排出。所生成的树脂直接用于下一步。
氯乙酰氯偶联操作：
向含有得自先前步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续六次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加DIPEA(0.8M于DMF中，3.0mL，24eq)，然后添加氯乙酰氯(0.8M于DMF中，1.65mL，13.2eq)。将混合物周期性搅动30分钟，然后使反应溶液通过玻璃料排出。树脂连续三次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续四次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加CH2Cl2(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液通过玻璃料排出。将所生成的树脂在N2气流下放置15分钟。
Symphony方法A：
此操作集合与"Prelude方法A"的操作集合相同，除非注明。在所有操作中均使用Symphony X肽合成仪(Protein Technologies)而非Prelude肽合成仪且所有试剂均经由反应容器顶部添加。
树脂溶胀操作：
此操作与"Prelude方法A：树脂溶胀操作"相同。
单偶联操作：
此操作与"Prelude方法A：单偶联操作"相同，但DIPEA溶液的浓度为0.4M且将1.0mL此溶液递送至反应混合物中。
双偶联操作：
此操作与"Prelude方法A：双偶联操作"相同，但DIPEA溶液的浓度为0.4M且将1.0mL此溶液递送至反应混合物中。
氯乙酰氯偶联操作：
此操作与"Prelude方法A：氯乙酰氯偶联操作"相同。
整体脱保护方法A：
除非注明，否则所有操作均手动进行。"整体脱保护方法A"的操作描述了以0.100mmol规模进行的实验，其中所述规模由结合至树脂的Rink连接基的量确定。操作可通过以所述规模的倍数调整所述体积而放大超过0.100mmol规模。"脱保护溶液"如下制备：将三氟乙酸(22mL)、苯酚(1.325g)、水(1.25mL)及三异丙基甲硅烷(0.5mL)在40mL玻璃小瓶中合并。自反应容器取出树脂且转移至4mL玻璃小瓶中。向小瓶中添加"脱保护溶液"(2.0mL)。将混合物在振荡器中剧烈混合(1000RPM历时1分钟，然后500RPM历时1至2小时)。混合物经由0.2微米针筒过滤器过滤且固体用"脱保护溶液"(1.0mL)或TFA(1.0mL)萃取。向装有合并的滤液的24mL测试管中添加Et2O(15mL)。将混合物剧烈混合，然后大量白色固体析出。将混合物离心5分钟，然后自固体倾出溶液且丢弃。将固体混悬在Et2O(20mL)中；然后将混合物离心5分钟；且自固体倾出溶液且丢弃。最后将固体混悬在Et2O(20mL)中；将混合物离心5分钟；且自固体倾出溶液且丢弃，得到呈白色至灰白色固体状的粗肽。
环化方法A：
除非注明，否则所有操作均手动进行。"环化方法A"的操作描述了以0.100mmol规模进行的实验，其中所述规模由结合至树脂的用于产生肽的Rink连接基的量确定。此规模不是基于对操作所使用的肽的量进行的直接确定。操作可通过以所述规模的倍数调整所述体积而放大超过0.100mmol规模。将粗肽固体溶解在MeCN:0.1M NH4OAc水溶液(1:1)中至总体积为18至22mL且然后小心地使用NaOH水溶液(1.0M)将溶液调节至pH＝8.5-9.0。然后将溶液在不搅拌的情况下放置12-18小时。浓缩反应溶液且然后将残余物溶解在DMSO:MeOH中。对此溶液进行反相HPLC纯化，得到所需环肽。
一般合成顺序A：
"一般合成顺序A"描述了用于得到本申请所述环肽的操作的一般顺序。出于此一般操作的目的，"Symphony方法A"的操作可与"Prelude方法A"的操作互换。向10mL聚丙烯固相反应容器中添加"生物素树脂(Biotin Resin)"(如下所示)(161mg,0.050mmol)且将反应容器放置在Prelude肽合成仪上。对于以下操作，使用如上对0.100mmol规模相同量的试剂，尽管在该一般合成顺序中所使用的树脂量对应于0.050mmol规模。进行″Prelude方法A：树脂溶胀操作〞。然后在Prelude上遵循″Prelude方法A：单偶联操作〞(若与树脂结合的肽的N末端为伯胺)或″Prelude方法A：双偶联操作〞(若与树脂结合的肽的N末端为仲胺)依次进行一系列氨基酸偶联。进行″Prelude方法A：氯乙酰氯偶联操作〞；然后进行〞整体脱保护方法A〞；然后进行〞环化方法A〞。
〞|生物素树脂|〞
树脂＝0.31mmol/g载量
1％DVB，100-200目
连接基＝Rink+生物素-PEG；
CAS 1194054-19-7
#8550550001，获自Novabiochem
一般合成顺序B：
〞一般合成顺序B〞描述了用于得到本申请所述环肽的操作的一般顺序。出于此一般操作的目的，〞Symphony方法A〞的操作可与″Prelude方法A〞的操作互换。向10mL聚丙烯固相反应容器中添加Rink-Merrifield树脂(178mg，0.100mmol)且将反应容器放置在Prelude肽合成仪上。进行″Prelude方法A：树脂溶胀操作〞。然后在Prelude上遵循〞Prelude方法A：单偶联操作〞(若与树脂结合的肽的N末端为伯胺)或″Prelude方法A：双偶联操作〞(若与树脂结合的肽的N末端为仲胺)依次进行一系列氨基酸偶联。进行〞Prelude方法A：氯乙酰氯偶联操作〞；然后进行〞整体脱保护方法A〞；然后进行〞环化方法A〞。
制备(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-乙氧基丙酸
步骤1：
向(S)-2-氨基-3-乙氧基丙酸(1.5g,11.3mmol)于THF(38ml)和水(19ml)中的溶液中，加入碳酸氢钠(2.37g,28.2mmol)和Fmoc-OSu(3.80g,11.3mmol)。将混合物搅拌16h。在除去THF之后，残余物用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-乙氧基丙酸，为白色固体，3.6g(90％)。
步骤2:
将含有全氟甲醛(1.825g,60.8mmol)、(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-乙氧基丙酸(3.6g,10.1mmol)以及对甲苯磺酸(0.174g,1.01mmol)于甲苯(100mL)中的混合物用Dean-Stark装置回流，除去共沸水2小时。然后将反应冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，经过滤，然后真空浓缩，得到(S)-4-(乙氧基甲基)-5-噁唑烷-3-羧酸(9H-芴-9-基)甲基酯，为黄色油状物5.16g。
步骤3:
将(S)-(9H-芴-9-基)甲基4-(2-甲氧基乙基)-5-噁唑烷-3-羧酸酯(0.4g,1.089mmol)溶于CHCl3(50mL)中，向溶液中加入三乙基硅烷(0.869mL,5.44mmol)，接着加入TFA(0.923mL,12.0mmol)。将溶液在室温和氮气正压下搅拌18小时。然后浓缩溶液，得到油状残余物。将残余物溶于EtOAc中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(2x100mL)萃取。收集水相和悬浮于相界面的全部固体。混合物用盐水水溶液酸化至pH 4-5，此时沉淀形成。将混合物用EtOAc(200mL)萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-甲氧基丁酸，为白色固体，0.35g(87％)产率)。
制备实施例5001
实施例5001按照"一般合成顺序A"制备。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：20-60％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为3.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.68分钟；ESI-MS(+)m/z 1171.8(M+2H)；分析条件B:保留时间＝2.83分钟；ESI-MS(+)m/z 1171.7(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1170.5781；测量值：1170.5776。
制备实施例5002
实施例5002按照"一般合成顺序A"制备。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：10-50％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为9.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.42分钟；ESI-MS(+)m/z 1128.8(M+2H)；分析条件B:保留时间＝2.57分钟；ESI-MS(-)m/z 1126.8(M-2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1128.5345测量值：1128.5349。
制备实施例5003
实施例5003按照"一般合成顺序A"制备。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：waters xbridge c-18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5甲醇:水+0.1％三氟乙酸；梯度：30-70％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为11.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析条件A:保留时间＝1.44分钟；ESI-MS(+)m/z 1172.4(M+2H)；分析条件B:保留时间＝2.55分钟；ESI-MS(+)m/z 1172.3(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1171.0847；测量值：1171.0862。
制备实施例5004
实施例5004按照"一般合成顺序A"制备。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：waters xbridge c-18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5甲醇:水+0.1％三氟乙酸；梯度：30-70％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为8.9mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96％。分析条件A:保留时间＝1.52分钟；ESI-MS(+)m/z 1151.2(M+2H)；分析条件B:保留时间＝2.61分钟；ESI-MS(+)m/z 1151.3(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1150.6078；测量值：1150.6096。
制备实施例5006
实施例5006按照"一般合成顺序B"制备。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-70％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为26.3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析条件A:保留时间＝1.32分钟；ESI-MS(+)m/z 1078.3(M+2H)；分析条件B:保留时间＝2.42分钟；ESI-MS(+)m/z 1078.2(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1077.5387测量值：1077.5396。
制备实施例5007
实施例5007按照"一般合成顺序B"制备。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-70％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为36.9mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％；分析条件A:保留时间＝1.10分钟；ESI-MS(+)m/z 923.7(M+2H)；分析条件B:保留时间＝2.29分钟；ESI-MS(+)m/z 923.7(M+2H)。
制备实施例5008
实施例5008按照"一般合成顺序B"以0.0600mmol规模制备。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：waters xbridge c-18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：25-65％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。该物质进一步经制备型LC/MS纯化，使用下述条件:柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5甲醇:水+0.1％三氟乙酸；梯度：25-70％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为49.9mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％；分析条件A:保留时间＝1.15分钟；ESI-MS(+)m/z 1064.9(M+2H)；分析条件B:保留时间＝2.19分钟；ESI-MS(+)m/z 1064.2(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1063.5231；测量值：1063.5222。
制备实施例5009
实施例5009按照"一般合成顺序B"制备。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：55-95％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为9.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％；分析条件A:保留时间＝1.60分钟；ESI-MS(+)m/z 1057.4(M+2H)；分析条件B:保留时间＝2.81分钟；ESI-MS(+)m/z 1056.6(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1056.0087；测量值：1056.0069。
制备实施例5010
实施例5010按照"一般合成顺序B"制备。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：50-90％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为14.9mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96％；分析条件A:保留时间＝1.58分钟；ESI-MS(+)m/z 1098.7(M+2H)；分析条件B:保留时间＝2.76分钟；ESI-MS(-)m/z 1096.6(M-2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1098.0557；测量值：1098.0554。
制备实施例5011
实施例5011按照"一般合成顺序B"制备。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：50-90％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为25.8mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.58分钟；ESI-MS(+)m/z 1136.7(M+2H)；分析条件B:保留时间＝2.75分钟；ESI-MS(-)m/z 1134.3(M-2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1135.5535；测量值：1135.5528。
制备实施例5012
实施例5012按照"一般合成顺序B"制备。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：50-95％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为13.8mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％；分析条件A:保留时间＝1.59分钟；ESI-MS(-)m/z 1140.3(M-2H)；分析条件B:保留时间＝2.81分钟；ESI-MS(+)m/z 1142.4(M+2H；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1141.5535测量值：1141.5539。
制备实施例5013
实施例5013按照"一般合成顺序B"制备。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：40-80％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为12.1mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％；分析条件A:保留时间＝1.57分钟；ESI-MS(-)m/z 1075.8(M-2H；分析条件B:保留时间＝2.75分钟；ESI-MS(+)m/z 1077.8(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1077.0322测量值：1077.0330。
制备实施例5014
实施例5014按照"一般合成顺序B"制备。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：35-80％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为15.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％；分析条件A:保留时间＝1.36分钟；ESI-MS(+)m/z 1035.8(M+2H)；分析条件B:保留时间＝2.52分钟；ESI-MS(-)m/z 1033.7(M-2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1034.9885；测量值：1034.9887。
制备实施例5015
实施例5015如下制备：向装有实施例5006(5.8mg,2.7μmol)的1ml打兰小瓶中加入无水NMP。搅拌混合物，直至形成均相溶液。向溶液中加入DIPEA(0.025mL,0.143mmol)，然后加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧杂三十八烷-38-酸酯(3.5mg,5.1μmol)。将小瓶置于振摇器上，以500rpm速度振摇30分钟。反应通过添加乙醇胺(0.020mL)猝灭。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：10-50％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为2.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析条件A:保留时间＝1.52分钟；ESI-MS(-)m/z 1361.4(M-2H)；分析条件B:保留时间＝2.61分钟；ESI-MS(-)m/z1361.7(M-2H)。
制备实施例5016
实施例5016如下制备：向装有实施例5006(5.8mg,2.7μmol)的1ml打兰小瓶中加入无水NMP。搅拌混合物，直至形成均相溶液。向溶液中加入DIPEA(0.025mL,0.143mmol)，然后加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71-十四氧杂七十四烷-74-酸酯(3.27mg,2.69μmol)。将小瓶置于振摇器上，以500rpm速度振摇40分钟。反应通过添加乙醇胺(0.020mL)猝灭。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：50-90％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为2.6mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.55分钟；ESI-MS(-)m/z 1625.4(M-2H)；分析条件B:保留时间＝2.67分钟；ESI-MS(-)m/z 1625.7(M-2H)。
制备实施例5017
实施例5017如下制备：向装有实施例5006(5.8mg,2.7μmol)的1ml打兰小瓶中加入无水NMP。搅拌混合物，直至形成均相溶液。向溶液中加入DIPEA(0.025mL,0.143mmol)，然乎加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,83,86,89,92,95,98,101,104,107,110,113,116,119,122,125,128,131,134,137,140,143,146-四十九氧杂一百四十九烷-149-酸酯(6.2mg,2.7μmol)。将小瓶置于振摇器上，以500rpm速度振摇30分钟。反应通过添加乙醇胺(0.020mL)猝灭。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：50-90％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为3.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％；分析条件A:保留时间＝1.63分钟；ESI-MS(+)m/z 882.5(M+5H；分析条件B:保留时间＝2.74分钟；ESI-MS(+)m/z882.6(M+5H)。
制备实施例5018
实施例5018如下制备：向装有实施例5006(5.8mg,2.7μmol)的1ml打兰小瓶中加入无水NMP。搅拌混合物，直至形成均相溶液。向溶液中加入DIPEA(0.025mL,0.143mmol)，然后2,5-二氧代吡咯烷-1-基2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,83,86,89,92,95,98,101,104,107,110-三十七氧杂一百一十三烷-113-酸酯(4.8mg,2.7μmol)。将小瓶置于振摇器上，以500rpm速度振摇40分钟。反应通过添加乙醇胺(0.020mL)猝灭。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：50-90％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为3.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％；分析条件A:保留时间＝1.63分钟；ESI-MS(-)m/z 1914.0(M-2H)；分析条件B:保留时间＝2.70分钟；ESI-MS(-)m/z 1912.7(M-2H)。
分析数据：
质谱："ESI-MS(+)"表示以正离子模式进行的电喷雾离子化质谱；"ESI-MS(-)"表示以负离子模式进行的电喷雾离子化质谱；"ESI-HRMS(+)"表示以正离子模式进行的高分辨率电喷雾离子化质谱；"ESI-HRMS(-)"表示以负离子模式进行的高分辨率电喷雾离子化质谱。所检测到的质量报道在"m/z"单位名称后。准确质量大于1000的化合物常常以双电荷或三电荷离子形式检测到。
一般操作
肽合成
本发明的大环肽可通过本领域已知的方法制备，例如它们可被化学合成，无细胞系统的重组，在细胞内重组，或者可从生物来源分离。可采用多种本领域已知的方法进行本申请大环肽的化学合成，包括经由肽片段的构形辅助再连接、克隆或合成肽片段的酶连接及化学连接的逐步固相合成、半合成。合成本申请所述大环肽及其类似物的优选方法为使用各种固相技术的化学合成，例如参见Chan,W.C.等人编辑,Fmoc Solid PhaseSynthesis,Oxford University Press,Oxford(2000)；Barany,G.等人,The Peptides:Analysis,Synthesis,Biology,第2卷:"Special Methods in Peptide Synthesis,PartA",第3-284页,Gross,E.等人编辑,Academic Press,New York(1980)；及Stewart,J.M.等人，固相肽合成,第2版,Pierce Chemical Co.,Rockford,IL(1984)。优选的策略基于Fmoc基团(9-芴基甲基氧基羰基)暂时保护α-氨基与叔丁基暂时保护氨基酸侧链的组合(参见例如Atherton,E.等人,"The Fluorenylmethoxycarbonyl Amino Protecting Group",ThePeptides:Analysis,Synthesis,Biology,第9卷:"Special Methods in PeptideSynthesis,Part C",第1-38页,Undenfriend,S.等人编辑,Academic Press,San Diego(1987)。
可自肽的C末端开始以逐步方式在不溶性聚合物载体(亦称为"树脂")上合成肽。合成开始于肽的C末端氨基酸经由形成酰胺键或酯键而附接至树脂。这使所生成的肽最终分别以C末端酰胺或羧酸形式释放。
合成使用的C末端氨基酸及所有其它氨基酸的α-氨基及侧链官能团(若存在)必需得到有差别的保护，从而在合成期间可选择性地移除α-氨基保护基。氨基酸的偶联如下进行：将其羧基活化成活性酯且使其与附接至树脂的N末端氨基酸的未阻断的α-氨基反应。依序重复进行α-氨基脱保护及偶联直至组装成整个肽序列。然后在侧链官能团脱保护的伴随下，通常在限制副反应的适当清除剂存在下，使肽自树脂释放。所生成的肽最后通过反相HPLC纯化。
作为最终肽所需的前体的肽基树脂的合成使用商购的交联聚苯乙烯聚合物树脂(Novabiochem,San Diego,CA；Applied Biosystems,Foster City,CA)。对于C末端羧酰胺，优选的固体载体为：4-(2’,4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰基-对甲基二苯甲胺树脂(Rink酰胺MBHA树脂)；9-Fmoc-氨基-夹氧杂蒽-3-基氧基-Merrifield树脂(Sieber酰胺树脂)；4-(9-Fmoc)氨基甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酰基-氨基甲基-Merrifield树脂(PAL树脂)。第一个及后续氨基酸的偶联可分别使用由DIC/HOBt、HBTU/HOBt、BOP、PyBOP产生或由DIC/6-Cl-HOBt、HCTU、DIC/HOAt或HATU产生的HOBt、6-Cl-HOBt或HOAt活性酯来完成。对于经保护的肽片段，优选的固体载体为：2-氯三苯甲基氯化物树脂及9-Fmoc-氨基-夹氧杂蒽-3-基氧基-Merrifield树脂(Sieber酰胺树脂)。将第一个氨基酸装载至2-氯三苯甲基氯化物树脂上通过使经Fmoc保护的氨基酸与树脂在二氯甲烷及DIEA中反应而最佳达成。必要时，可添加少量DMF以促进氨基酸溶解。
合成本申请所述肽类似物可使用单通道或多通道肽合成仪进行，例如CEMLiberty微波合成仪或Protein Technologies,Inc.Prelude(6通道)或Symphony(12通道)合成仪。
可用的Fmoc氨基酸衍生物如下所示：
固相合成中垂直保护的氨基酸实例
用于肽的相应肽基树脂前体可使用任何标准操作来裂解及脱保护(参见例如King,D.S.等人,Int.J.Peptide Protein Res.,36:255-266(1990))。所需方法为在水及TIS存在下使用TFA作为清除剂。典型地，将肽基树脂在TFA/水/TIS(94:3:3,v:v:v；1mL/100mg肽基树脂)中在室温搅拌2至6小时。然后滤去废树脂且将TFA溶液减压浓缩或干燥。所生成的粗肽析出且用Et2O洗涤或直接重新溶解于DMSO或50％乙酸水溶液中以通过制备型HPLC纯化。
具有所需纯度的肽可通过使用制备型HPLC进行纯化(例如在Waters 4000型或Shimadzu LC-8A型液相色谱仪上)来得到。将粗肽的溶液注入YMC S5 ODS(20×100mm)柱中且用MeCN/水(均经0.1％TFA缓冲)的线性梯度以14至20mL/min的流速洗脱，其中洗脱液根据220nm的UV吸收度监测。纯化的肽的结构可通过电喷雾MS分析来确认。
本申请中非天然存在的氨基酸列表如下所示：
在实施例和其它部分使用下述缩写：
Ph＝苯基
Bn＝苄基
i-Bu＝异丁基
i-Pr＝异丙基
Me＝甲基
Et＝乙基
Pr＝正丙基
Bu＝正丁基
t-Bu＝叔丁基
Trt＝三苯甲基
TMS＝三甲基硅烷
TIS＝三异丙基硅烷
Et2O＝乙醚
HOAc或者AcOH＝乙酸
MeCN或者AcCN＝乙腈
DMF＝N,N-二甲基甲醛
EtOAc＝乙酸乙酯
THF＝四氢呋喃
TFA＝三氟乙酸
TFE＝α,α,α-三氟乙醇
Et2NH＝二乙胺
NMM＝N-甲基吗啉
NMP＝N-甲基吡咯烷酮
DCM＝二氯甲烷
TEA＝三乙胺
分钟。＝分钟
h或者hr＝小时
L＝升
mL或者ml＝毫升
μL＝微升
g＝克
mg＝毫克
mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔
meq＝毫当量
rt或者RT＝室温
sat或者sat'd＝饱和的
aq.＝水溶液
mp＝熔点
BOP试剂＝六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三-二甲基氨基-鏻(Castro's试剂)
PyBOP试剂＝六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷子基鏻
HBTU＝六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓
HATU＝六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓
HCTU＝六氟磷酸2-(6-氯-1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓
T3P＝2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物
DMAP＝4-(二甲基氨基)吡啶
DIEA＝二异丙基乙胺
Fmoc或者FMOC＝芴甲氧基羰基
Boc或者BOC＝叔丁基氧基羰基
HOBT或者HOBT·H2O＝1-羟基苯并三唑水合物
Cl-HOBt＝6-氯-苯并三唑
HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HPLC＝高性能液相色谱
LC/MS＝高性能液相色谱/质谱
MS或者Mass Spec＝质谱
NMR＝核磁共振
Sc或者SC＝皮下
IP或者ip＝腹膜内
实施例
实施例0001–固相肽合成和肽的环化
下述实施例中描述的操作，整体或部分，用于合成表1、2、3、4和5中的大环肽。
方案1–用于硫醚-环化肽的一般合成方法
固相肽合成和大环化的一般方案。在Symphony肽合成仪(Protein TechnologyInc.Tucson,AZ)、Prelude肽合成仪(Protein Technology Inc.Tucson,AZ)或者Liberty(CEM Matthews,NC)上，Sieber酰胺树脂(0.71mmol/g,0.100mmol,141mg)用DMF(7mL x4min)溶胀，每30秒用N2气流轻微搅动。排出溶剂，使用下述方法偶联第一氨基酸：用20％哌啶/DMF(5mL)洗涤树脂两次，每次洗涤2.5分钟，从负载树脂的结合块上除去Fmoc基团，并且每30秒用氮气气流轻微搅动。树脂用DMF洗涤三次(5-8mL且每次洗涤1.5min)。然后加入2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙酸(0.2M的DMF溶液,0.5mmol)，接着加入偶联激活剂(i.e.,HATU(Chem-Impex Int'l,0.4M的DMF溶液,1.25mL,0.5mmol))和碱(即，N-甲基吗啉(Aldrich,0.8M的DMF溶液,1.25mL,1mmol))。反应混合物用氮气气流轻微搅动1小时。从反应容器中排出试剂，并且树脂用DMF洗涤三次(5mL x 1.5min)。注意的是，用于LibertyCEM的常见试剂如下：HCTU(0.45M的DMF溶液)作为偶联激活剂、DIEA(2M NMP的溶液)作为碱，以及5％哌嗪的DMF溶液，0.1M HOBt作为脱保护溶液。
然后依序对所生成的树脂负载的Fmoc-保护的二肽进行脱保护，与第三氨基酸偶联，以重复的方式得到期望的树脂-负载的产物。
在室温对肽等分进行LCMS分析，该肽等分是从树脂上分裂的(用TFA/TIS(96:4)溶液(0.2mL)处理分析量。接着确认期望的线性序列，用20％哌啶的DMF溶液洗涤两次树脂(5mL，以及每次洗涤2.5分钟)，从N末端除去Fmoc基团，并且对浆液进行涡旋。树脂用DMF洗涤(2x5mL)。向肽树脂中依次加入2-氯乙酸(0.6mmol,57mg)、DMF(5.26mL)以及DIC(0.6mmol,93μL)。将新生成的浆液涡旋1-2天，此时用DMF(1x5mL x 1min)和DCM(3 x DCM x1min)洗涤肽树脂。
用TFA/TIS(96:4)溶液(10mL)处理1小时，对肽进行脱保护以及从树脂分裂。过滤移除树脂，用分裂鸡尾酒洗涤(2x1mL)，将合并的滤液加至Et2O(10-15mL)中，将溶液在0℃骤冷，以使肽从溶液析出。离心分离浆液使固体沉淀，滗出上清液。加入新鲜的Et2O(25mL)，重复该操作三次，以洗涤固体。向湿固体中加入0.1M NH4HCO3/乙腈(1/1至3/1(v/v),pH＝8.6)的溶液或者6M胍HCl与100mM NaH2PO4中的溶液(pH＝8.4)。将溶液搅拌1-2天，用LCMS检测。反应溶液经制备型HPLC纯化，得到期望的产物。
一般分析方案和合成方法
分析数据：
质谱："ESI-MS(+)"表示以正离子模式进行的电喷雾离子化质谱；"ESI-MS(-)"表示以负离子模式进行的电喷雾离子化质谱；"ESI-HRMS(+)"表示以正离子模式进行的高分辨率电喷雾离子化质谱；"ESI-HRMS(-)"表示以负离子模式进行的高分辨率电喷雾离子化质谱。所检测到的质量报道在"m/z"单位名称后。准确质量大于1000的化合物常常以双电荷或三电荷离子形式检测到。
一般操作：
Symphony X方法A：
所有操作均在Symphony X肽合成仪(Protein Technologies)上自动进行。所有操作均在配备有底部玻璃料的10mL的聚丙烯管中进行；管经由管的底部和顶部连接至Symphony X肽合成仪。DMF及DCM可经由管的顶部添加，其均等地沿着管的侧壁冲下。剩余试剂经由管的底部添加且向上通过玻璃料以接触树脂。所有溶液均经由管的底部除去。"周期性搅动"描述的是，N2气体短暂脉冲通过底部玻璃料；脉冲持续约5秒且每30秒进行一次。在制备的24小时内使用氯乙酰氯的DMF溶液。氨基酸溶液由制备到使用通常不超过三周。HATU溶液在制备后5天内使用。DMF＝二甲基甲酰胺；HATU＝六氟磷酸1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物；DIPEA＝二异丙基乙胺；Rink＝(2,4-二甲氧基苯基)(4-烷氧基苯基)甲胺，其中"4-烷氧基"描述了与聚苯乙烯树脂连接的位置及类型。所用树脂为具有Rink连接基(在氮处经Fmoc保护)的Merrifield聚合物(聚苯乙烯)；100-200目，1％DVB，0.56mmol/g载量。所用常见氨基酸如下所列，其中侧链保护基示于括号内。
Fmoc-Ala-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Asn(Trt)-OH；Fmoc-Asp(OtBu)-OH；Fmoc-Bzt-OH；Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Dab(Boc)-OH；Fmoc-Dap(Boc)-OH；Fmoc-Gln(Trt)-OH；Fmoc-Gly-OH；Fmoc-His(Trt)-OH；Fmoc-Hyp(tBu)-OH；Fmoc-Ile-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Lys(Boc)-OH；Fmoc-Nle-OH；Fmoc-Met-OH；Fmoc-[N-Me]Ala-OH；Fmoc-[N-Me]Nle-OH；Fmoc-Phe-OH；Fmoc-Pro-OH；Fmoc-Sar-OH；Fmoc-Ser(tBu)-OH；Fmoc-Thr(tBu)-OH；Fmoc-Trp(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Val-OH。
"Symphony X方法A"的操作描述了以0.100mmol规模进行的实验，其中所述规模由结合至树脂的Rink连接基的量确定。此规模对应于约178mg上述Rink-Merrifield树脂。所有操作可通过以所述规模的倍数调整所述体积而放大超过0.100mmol规模。氨基酸偶联前，所有肽合成顺序始于以下称为"树脂溶胀操作"的树脂溶胀操作。氨基酸与伯胺N末端的偶联使用下述"单偶联操作"。氨基酸与仲胺N末端的偶联使用下述"双偶联操作"。氯乙酰氯与肽N末端的偶联详细描述在以下"氯乙酰氯偶联操作"中。
树脂溶胀操作A:
向10mL聚丙烯固相反应容器中添加Merrifield:Rink树脂(178mg，0.100mmol)。树脂如下洗涤(溶胀)三次：向反应容器中添加DMF(2.0mL)，然后将混合物周期性搅动10分钟，然后使溶剂通过玻璃料排出。
单偶联操作A:
向含有得自先前步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续六次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加氨基酸(0.2M于DMF中，1.0mL，2eq)，然后添加HATU(0.2M于DMF中，1.0mL，2eq)且最后添加DIPEA(0.4M于DMF中，1.0mL，4eq)。将混合物周期性搅动15分钟，然后使反应溶液通过玻璃料排出。树脂连续四次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加乙酸酐(2.0mL)的溶液。将混合物周期性搅动10分钟，然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续四次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液通过玻璃料排出。所生成的树脂直接用于下一步。
双偶联操作A:
向含有得自先前步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，5.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续六次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加氨基酸(0.2M的DMF溶液,1.0mL,2eq)，然后HATU(0.2M的DMF溶液,1.0mL,2eq)，最终DIPEA(0.4M的DMF溶液,1.0mL,4eq)。将混合物周期性搅动15分钟，然后使溶液通过玻璃料排出。树脂如下洗涤两次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加氨基酸(0.2M于DMF中，1.0mL，2eq)，然后添加HATU(0.2M于DMF中，1mL，2eq)且最后添加DIPEA(0.4M于DMF中，1.0mL，4eq)。将混合物周期性搅动15分钟，然后使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下洗涤两次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加乙酸酐(2.0mL)。将混合物周期性搅动10分钟，然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续四次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液通过玻璃料排出。所生成的树脂直接用于下一步。
Symphony氨基酸N-末端终止操作：
向10mL聚丙烯固相反应容器中添加Merrifield:Rink树脂(178mg，0.100mmol)。树脂如下洗涤(溶胀)三次：向反应容器中添加DMF(2.0mL)，然后将混合物周期性搅动10分钟，然后使溶剂通过玻璃料排出。
向含有得自先前步骤的Rink树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续六次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加氨基酸(0.2M于DMF中，1.0mL，2eq)，然后添加HATU(0.2M于DMF中，1.0mL，2eq)且最后添加DIPEA(0.4M于DMF中，1.0mL，4eq)。将混合物周期性搅动15分钟，然后使反应溶液通过玻璃料排出。树脂连续四次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加乙酸酐(2.0mL)的溶液。将混合物周期性搅动10分钟，然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续四次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v，2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续五次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续三次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液通过玻璃料排出。将所生成的树脂置于氮气气流中搅动15分钟。
氯乙酰氯偶联操作A:
向含有得自先前步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v,2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v,2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续六次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液经玻璃料排出。向反应容器中添加DIPEA(0.4M的DMF溶液,4.0mL,16eq)，然后加入氯乙酰氯(0.8M的DMF溶液,1.50mL)。将混合物周期性搅动30分钟，然后使溶液经玻璃料排出。树脂如下连续洗涤三次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液经玻璃料排出。树脂如下连续洗涤四次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加CH2Cl2(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液经玻璃料排出。将所生成的树脂置于氮气气流中15分钟。
氯乙酸偶联操作A:
向含有得自先前步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v,2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v,2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤四次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液经玻璃料排出。向反应容器中添加氯乙酸(0.2M的DMF溶液,1.0mL,2eq)，然后HATU(0.2M的DMF溶液,1.0mL,2eq)且最终DIPEA(0.4M的DMF溶液,1.0mL,4eq)。将混合物周期性搅动15分钟，然后使溶液经玻璃料排出。树脂如下连续洗涤三次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液经玻璃料排出。树脂如下连续洗涤四次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加CH2Cl2(2.0mL)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液经玻璃料排出。将所生成的树脂干燥15分钟。
整体脱保护方法A:
除非注明，所有操作均为人工操作。"整体脱保护方法A"的操作描述了以0.100mmol规模进行的实验，其中所述规模由结合至树脂的Rink连接基的量确定。操作可通过以所述规模的倍数调整所述体积而放大超过0.100mmol规模。"脱保护溶液"如下制备：在40mL玻璃小瓶中混合三氟乙酸(22mL)、苯酚(1.325g)、水(1.25mL)和三异丙基硅烷(0.5mL)。从反应容器中移除树脂，并且将其转移至4mL玻璃小瓶中。向小瓶中加入"脱保护溶液"(2.0mL)。将该混合物在振摇器上剧烈搅拌(1000RPM 1分钟，然后500RPM 90分钟)。将混合物过滤经过配有底部玻璃料的10mL聚丙烯管，以滴加至含有15ml乙醚的24mL试管中，生成白色沉淀。用"脱保护溶液"(1.0mL)萃取一次试管中的固体(树脂)，然后将其滴加至乙醚中。将混合物离心分离7分钟，然后将溶液与固体滗开，并抛弃。将固体悬浮于Et2O(20mL)中，然后将混合物离心分离5分钟；将溶液与固体滗开，并抛弃。最后一次，将固体悬浮于Et2O(20mL)；将混合物离心分离5分钟；将溶液与固体滗开，并抛弃，得到粗制的肽，为灰白色固体。
环化方法A:
除非注明，否则所有操作均人工进行。"环化方法A"的操作描述了0.100mmol规模进行的试验，其中该规模是由生成肽的树脂结合的Rink连接基的量确定的。这种规模并非基于操作中所使用的肽的量直接确定。可以对该规模放大超过0.100mmol的规模，通过所描述的体积乘以规模来调整的。将粗制的肽固体溶于甲醇(10mL)中，然后使用N,N-二异丙基胺小心地将溶液的pH值调节为9.0-11。然后对溶液搅拌18024小时。对反应溶液浓缩，将残余物溶于MeOH中。对溶液进行反相HPLC纯化，得到期望的环肽。
分析条件A:
柱：X-Bridge C18,2.0x50mm,3.5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度：40℃；梯度：0％B,0-100％B历时8分钟，然后在100％B保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：220nm UV。
制备(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-十一碳酰氨基己烷
向填充有(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-氨基己烷(2.5g,6.79mmol)、十一碳酰氯(1.647ml,7.46mmol)和二氯甲烷(27ml)的圆底烧瓶中，加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3.56ml,20.36mmol)。初始混悬液立即变成黄色，然后变成透明。10分钟后，加入固体开始析出。将混合物在室温搅拌20小时。反应混合物用20ml二氯甲烷洗涤，倾倒至氯化铵溶液中。分离各层，水层用20％甲醇/氯仿溶液洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到粘稠的黄色固体。所生成的残余物硅胶色谱纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷梯度)，得到(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-十一碳酰氨基己烷(2.81g,5.24mmol,77％产率)，为黄色泡沫。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.80-7.71(m,2H),7.63-7.52(m,2H),7.39(t,J＝7.0Hz,2H),7.34-7.27(m,2H),4.49-4.29(m,2H),4.27-4.14(m,1H),3.24(br.s.,1H),2.35(t,J＝7.5Hz,1H),2.29-2.06(m,2H),1.89(br.s.,1H),1.86-1.72(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.62-1.46(m,4H),1.39-1.14(m,18H),0.92-0.86(m,3H)。
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-十四碳酰氨基己烷
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(dd,J＝7.2,4.1Hz,2H),7.77-7.69(m,2H),7.44-7.37(m,2H),7.35-7.28(m,2H),4.29-4.17(m,2H),3.95-3.84(m,1H),3.63-3.52(m,1H),3.10(q,J＝7.4Hz,1H),3.05-2.94(m,2H),2.01(t,J＝7.4Hz,2H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.34(dd,J＝13.1,5.0Hz,3H),1.24-1.20(m,22H),0.86-0.82(m,3H)
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-十八烷酰氨基己烷
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92-7.84(m,2H),7.72(d,J＝7.5Hz,2H),7.44-7.36(m,2H),7.36-7.26(m,2H),4.35-4.22(m,2H),4.20(d,J＝7.5Hz,1H),3.94-3.85(m,1H),3.00(br.s.,2H),2.17(t,J＝7.4Hz,1H),2.09-1.91(m,1H),1.69(d,J＝6.8Hz,1H),1.65-1.51(m,1H),1.46(d,J＝7.0Hz,2H),1.34(dd,J＝13.1,5.0Hz,2H),1.24-1.19(m,30H),0.87-0.82(m,3H)。
制备改性Rink树脂A
向20ml闪瓶中填充Merrifield Rink树脂(0.56mmol/g载量)(1.0g,0.560mmol)。将树脂在5ml DMF中溶胀10分钟。加入8ml的20:80哌啶:DMF溶液，将所生成的混悬液在微型振摇器上振摇2小时。将小瓶中的内含物转移至10ml聚丙烯反应管并且真空过滤中来分离树脂。树脂先后用30ml DMF和30ml二氯甲烷洗涤，最后用5ml乙醚洗涤。将树脂转移至20ml小瓶中。向含有树脂的小瓶中，加入5ml DMF以溶胀树脂。10分钟后，加入(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-十一碳酰氨基己烷(0.601g,1.120mmol)、0.2M 2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)于DMF(5.60ml,1.120mmol)中的溶液以及0.4M N-乙基-N-异丙基丙-2-胺于DMF(5.60ml,2.240mmol)中的溶液。将小瓶在微型振摇器上振摇过夜。将小瓶中的内含物转移至10ml聚丙烯反应管并且真空过滤中来分离树脂。树脂用50ml DMF、50ml二氯甲烷以及10ml乙醚洗涤。将所生成的树脂真空干燥，并且以0.56mmol/g载量使用。
制备改性的Rink树脂B
改性的Rink树脂B以与制备改性的Rink树脂A相同的操作制备。
制备改性的Rink树脂C
改性的Rink树脂C以与制备改性的Rink树脂A相同的操作制备，唯一不同的是N-Fmoc-N棕榈酰基-L赖氨酸购自Chem-Impex International。
制备改性的Rink树脂D
改性的Rink树脂D以与制备改性的Rink树脂A相同的操作制备。
制备改性的2-氯三苯甲基氯树脂A
向40mL小瓶中加入2-氯三苯甲基氯树脂(1.42mmol/g载量)(1.985g,2.78mmol)。将树脂在15ml二氯甲烷中溶胀10分钟。加入FMOC-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸于2ml二氯甲烷中的溶液，接着加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.986ml,5.65mmol)。将反应混合物在室温于微型振摇器上振摇过夜。20小时后，混合物用2ml甲醇洗涤，振摇2小时，以猝灭未反应的氯代三苯甲基树脂。将树脂在聚丙烯管中真空过滤，用100ml DMF、100ml二氯甲烷洗涤，最终用10ml乙醚洗涤。树脂用空气干燥，以假定0.44mmol/g载量使用。
制备改性的2-氯三苯甲基氯树脂B
向40mL小瓶中加入2-氯三苯甲基氯树脂(1.42mmol/g载量)(2.129g,2.98mmol)。将树脂溶胀在15ml二氯甲烷中10分钟。加入(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-十一碳酰氨基己烷(0.5g,0.932mmol)于2ml二氯甲烷中的溶液，接着加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.06ml,6.06mmol)，将混合物在室温在微型振摇器上振摇过夜。20小时后，混合物用2ml甲醇洗涤，并且振摇2小时，以猝灭任何未反应的氯代三苯甲基树脂。将树脂在聚丙烯管中真空过滤，用100ml DMF、100ml二氯甲烷洗涤，最终用10ml乙醚洗涤。树脂用空气干燥，以假定0.44mmol/g载量使用。
制备实施例11001
实施例11001的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作”、”整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂D。"
粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为5.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％.
分析型LCMS条件A：保留时间＝7.34分钟；ESI-MS(+)m/z 1105.4(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z：计算值：1105.6498(M+2H)测量值：1105.6494(M+2H)。
制备实施例11002
实施例11002的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成：〞Symphony方法A：树脂溶胀操作〞、〞Symphony方法A：标准偶联操作〞、〞Symphony方法A：仲胺偶联操作A〞、〞常见氨基酸偶联操作〞、〞氯乙酸偶联操作A〞、〞整体脱保护方法A〞以及〞环化方法A〞。在该合成中使用改性的Rink树脂D。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18，30x100mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 乙腈∶水+10-mM乙酸铵；流动相B：95∶5 乙腈∶水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为3.9mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％.
分析型LCMS条件A：保留时间＝7.10分钟；ESI-MS(+)m/z 1133.5(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z：计算值：1133.1543(M+2H)测量值：1133.1496(M+2H)。
制备实施例11003
实施例11003的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂A。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为3.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝4.66分钟；ESI-MS(+)m/z 1200.4(M+2H)。
制备实施例11004
实施例11004的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂A。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为10.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝4.73分钟；ESI-MS(+)m/z 1171.9(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1171.1299(M+2H)测量值：1171.1302(M+2H)
制备实施例11005
实施例11005的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂A。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为4.8mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。
分析型LCMS条件A:保留时间＝4.78分钟；ESI-MS(+)m/z 1142.5(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1142.6192(M+2H)测量值：1142.6193(M+2H)。
制备实施例11006
实施例11006的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂A。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为9.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝4.66分钟；ESI-MS(+)m/z 1161.7(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1161.6088(M+2H)测量值：1161.6075(M+2H)
制备实施例11007
实施例11007的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂A。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为16.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝4.64分钟；ESI-MS(+)m/z 1191.0(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1090.0797(M+2H)测量值：1090.0779(M+2H)。
制备实施例11008
实施例11008的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂A。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为12.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝4.55分钟；ESI-MS(+)m/z 1133.3(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1133.0981(M+2H)测量值：1133.0950(M+2H)。
制备实施例11009
实施例11009的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂A。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为19.8mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝4.81分钟；ESI-MS(+)m/z 1147.7(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1147.5875(M+2H)测量值：1147.5867(M+2H)。
制备实施例11010
实施例11010的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂A。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为19.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝4.83分钟；ESI-MS(+)m/z 1154.9(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1154.5954(M+2H)测量值：1154.9533(M+2H)。
制备实施例11011
实施例11011的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂A。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为8.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝4.37分钟；ESI-MS(+)m/z 1154.8(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1154.5954(M+2H)测量值：1154.5941(M+2H)。
制备实施例11012
实施例11012的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂A。在"常见氨基酸偶联操作"中使用FMOC-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为8.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.68分钟；ESI-MS(+)m/z 1265.3(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1264.6791(M+2H)测量值：1264.6764(M+2H)。
制备实施例11013
实施例11013的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂B。在"常见氨基酸偶联操作"中使用FMOC-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为12.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件A:保留时间＝5.04分钟；ESI-MS(+)m/z 1351.2(M+2H)。
制备实施例11014
实施例11014的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂B。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为7.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.97分钟；ESI-MS(+)m/z1241.1(M+2H)。
制备实施例11015
实施例11015的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂B。在“常见氨基酸偶联操作”中使用FMOC-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为7.1mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析型LCMS条件A:保留时间＝5.44分钟；ESI-MS(+)m/z1292.7(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1292.7160(M+2H).测量值：1292.7148(M+2H)。
制备实施例11016
实施例11016的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂B。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为8.3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％.；分析型LCMS条件A:保留时间＝5.27分钟；ESI-MS(+)m/z1182.7(M+2H)
制备实施例11017
实施例11017的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂B。在“常见氨基酸偶联操作”中使用FMOC-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为5.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95％.分析型LCMS条件A:保留时间＝4.81分钟；ESI-MS(+)m/z 1408.1(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1407.7431(M+2H)测量值：1407.7430(M+2H)。
制备实施例11018
实施例11018的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂C。在“常见氨基酸偶联操作”中使用FMOC-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为11.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96％。分析型LCMS条件A:保留时间＝5.16分钟；ESI-MS(+)m/z 1421.8(M+2H)。
制备实施例11019
实施例11019的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为40.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析型LCMS条件A:保留时间＝6.11分钟；ESI-MS(+)m/z 1091.45(M+2H)。
制备实施例11020
实施例11020的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为41.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝5.93分钟；ESI-MS(+)m/z 1119.83(M+2H)。
制备实施例11021
实施例11021的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为14.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝6.36分钟；ESI-MS(+)m/z 1265.9(M+2H)。
制备实施例11022
实施例11022的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为5.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。
分析型LCMS条件A:保留时间＝6.13分钟；ESI-MS(+)m/z 1250.51(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1249.1930(M+2H)测量值：1249.1934(M+2H)。
制备实施例11023
实施例11023的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为3.8mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝6.41分钟；ESI-MS(+)m/z 1235.4(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1235.6878(M+2H)测量值：1235.6832(M+2H)。
制备实施例11024
实施例11024的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为7.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝5.68分钟；ESI-MS(+)m/z 1220.5(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1220.6823(M+2H)测量值：1220.6810(M+2H)。
制备实施例11025
实施例11025的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂A。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为3.8mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝5.74分钟；ESI-MS(+)m/z 1234.6(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1234.6798(M+2H)测量值：1234.6796。
制备实施例11026
实施例11026的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为11.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝5.81分钟；ESI-MS(+)m/z 1206.0(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1206.1690(M+2H)测量值：1206.1690(M+2H)。
制备实施例11027
实施例11027的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为9.3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝5.92分钟；ESI-MS(+)m/z 1177.6(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1177.6583(M+2H)测量值：1177.6585(M+2H)。
制备实施例11028
实施例11028的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂C。在“常见氨基酸偶联操作”中使用FMOC-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为7.8mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件A:保留时间＝5.57分钟；ESI-MS(+)m/z 1363.2(M+2H)。
制备实施例11029
实施例11029的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂C。在“常见氨基酸偶联操作”中使用FMOC-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为16.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析型LCMS条件A:保留时间＝6.01分钟；ESI-MS(+)m/z 1306.8(M+2H)。
制备实施例11030
实施例11030的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为7.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95％。分析型LCMS条件A:保留时间＝5.40分钟；ESI-MS(+)m/z1153.4(M+2H)。
制备实施例11031
实施例11031的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为13.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝5.88分钟；ESI-MS(+)m/z 1125.1(M+2H)。
制备实施例11032
实施例11032的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用Rink树脂。在“常见氨基酸偶联操作”中使用FMOC-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为14.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件A:保留时间＝2.99分钟；ESI-MS(+)m/z1442.3(M+2H)。
制备实施例11033
实施例11034的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作B"、"整体脱保护方法C"以及"环化方法X"。在该合成中使用Rink树脂。在“常见氨基酸偶联操作”中使用FMOC-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为20.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.26分钟；ESI-MS(+)m/z 1181.4(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1181.0772(M+2H)测量值：1181.0757(M+2H)。
制备实施例11034
实施例11034的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用Rink树脂。在“常见氨基酸偶联操作”中使用FMOC-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为20.8mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.63分钟；ESI-MS(+)m/z 1168.0(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1167.0616(M+2H).测量值：1167.0624(M+2H)。
制备实施例11035
实施例11035的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用Rink树脂。在“常见氨基酸偶联操作”中使用FMOC-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为33.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.63分钟；ESI-MS(+)m/z 1138.4(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1138.5517(M+2H).测量值：1138.5508(M+2H)。
制备实施例11036
实施例11036的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用Rink树脂。在“常见氨基酸偶联操作”中使用FMOC-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为12.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％.分析型LCMS条件A:保留时间＝3.88分钟；ESI-MS(+)m/z 1081.9(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1081.0374(M+2H)测量值：1081.0358(M+2H)。
制备实施例11037
实施例11037的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用Rink树脂。在“常见氨基酸偶联操作”中使用FMOC-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为11.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.91分钟；ESI-MS(+)m/z 1109.6(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1109.5481(M+2H)测量值：1109.5472(M+2H)。
制备实施例11038
实施例11038的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用Rink树脂。在“常见氨基酸偶联操作”中使用FMOC-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为18.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.55分钟；ESI-MS(+)m/z1182.1(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1181.0828(M+2H)测量值：1181.0816(M+2H)。
制备实施例11039
实施例11039的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用Rink树脂。在“常见氨基酸偶联操作”中使用FMOC-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为13.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.69分钟；ESI-MS(+)m/z 1123.6(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1123.5677(M+2H)测量值：1123.5694(M+2H)。
制备实施例11040
实施例11040的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用Rink树脂。在“常见氨基酸偶联操作”中使用FMOC-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为19.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.69分钟；ESI-MS(+)m/z 1096.0(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1095.0586(M+2H)测量值：1095.0567(M+2H)。
制备实施例11041
实施例11041的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用Rink树脂。在“常见氨基酸偶联操作”中使用FMOC-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为21.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.50分钟；ESI-MS(+)m/z 1153.7(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1152.5721(M+2H)测量值：1153.5719(M+2H)。
制备实施例11042
实施例11042的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂A。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为21.3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝3.66分钟；ESI-MS(+)m/z 1081.5(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1081.5294(M+2H)测量值：1081.5288(M+2H)。
制备实施例11043
实施例11043的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂A。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为20.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝3.66分钟；ESI-MS(+)m/z 1110.8(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1110.0401(M+2H)测量值：1110.0392(M+2H)。
制备实施例11044
实施例11044的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂A。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为10.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.66分钟；ESI-MS(+)m/z1117.1(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1117.0479(M+2H)测量值：1117.0452(M+2H)。
制备实施例11045
实施例11045的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂A。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为16.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝3.66分钟；ESI-MS(+)m/z 1085.1(M+2H)。
制备实施例11046
实施例11046的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂A。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为21.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝3.48分钟；ESI-MS(+)m/z 1084.5(M+2H)。
制备实施例11047
实施例11047的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂A。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为20.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝3.44分钟；ESI-MS(+)m/z 1084.4(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1084.5346(M+2H)测量值：1084.5362(M+2H)。
制备实施例11060
实施例11060的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂。在“常见氨基酸偶联操作”中使用FMOC-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为22.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝3.83分钟；ESI-MS(+)m/z 1177.0(M+2H)。
制备实施例11061
实施例11061的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂。在“常见氨基酸偶联操作”中使用FMOC-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为28.3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝3.97分钟；ESI-MS(+)m/z 1182.5(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1182.6316(M+2H)测量值：1182.6275(M+2H)。
制备实施例11062
实施例11062的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂B。在“常见氨基酸偶联操作”中使用FMOC-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为2.8mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.36分钟；ESI-MS(+)m/z1232.5(M+2H)。
制备实施例11063
实施例11063的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为27.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.11分钟；ESI-MS(+)m/z 1139.7(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1139.6265(M+2H)测量值：1139.6252(M+2H)。
制备实施例11064
实施例11064的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A”。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为26mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.7％；分析型LCMS条件A:保留时间＝3.90分钟；ESI-MS(+)m/z 1019.9(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1019.0426(M+2H)测量值：1019.0407(M+2H)。
制备实施例11065
实施例11065的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A”。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为37mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97.3％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.706分钟；ESI-MS(+)m/z 1158.0(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1157.0723(M+2H)测量值：1157.0697(M+2H)。
制备实施例11066
实施例11066的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A”。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为48mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.5％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.578分钟；ESI-MS(+)m/z 1098.7(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1098.0533(M+2H)测量值：1098.0513(M+2H)。
制备实施例11067
实施例11067的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为36.3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.225分钟；ESI-MS(+)m/z 1158.6(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1157.5643(M+2H)测量值：1157.5622(M+2H)。
制备改性的2-氯三苯甲基氯树脂C
向40mL小瓶中加入2-氯三苯甲基氯树脂(1.2mmol/g载量)(6.37g,7.65mmol)。将树脂溶胀在15ml二氯甲烷10分钟。加入FMOC-11-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)十一碳酸(1.2g,2.83mmol)于5ml二氯甲烷中的溶液额，接着加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3.45ml,19.83mmol)，将混合物在微型振摇器上振摇过夜。20小时后，混合物用3mL甲醇稀释，振摇2小时以猝灭任何未反应的氯代三苯甲基树脂。将树脂在聚丙烯管中真空过滤，先后用100ml DMF、100ml二氯甲烷和10ml乙醚洗涤。树脂用空气干燥，以假定0.44mmol/g载量使用。
制备实施例11068
实施例11068的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为32mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99.2％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.781分钟；ESI-MS(+)m/z 1200.0(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1199.1374(M+2H)测量值：1199.1379(M+2H)。
制备实施例11069
实施例11069的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C.粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为27mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96.9％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.598分钟；ESI-MS(+)m/z 1135.2(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1134.0695(M+2H)测量值：1134.0691(M+2H)。
制备实施例11070
实施例11070的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C.粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为31mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.4％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.715分钟；ESI-MS(+)m/z 1106.0(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1105.0668(M+2H)测量值：1105.0663(M+2H)。
制备实施例11071
实施例11071的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为32mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99.2％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.733分钟；ESI-MS(+)m/z 1077.3(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1076.5561(M+2H)测量值：1076.5547(M+2H)。
制备实施例11072
实施例11072的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为51mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.6％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.655分钟；ESI-MS(+)m/z 1035.0(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1034.0297(M+2H)测量值：1034.0269(M+2H)。
制备实施例11073
实施例11073的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为29mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.7％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.038分钟；ESI-MS(+)m/z 1157.6(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1156.6054(M+2H)测量值：1156.6029(M+2H)。
制备实施例11074
实施例11074的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为29mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.7％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.038分钟；ESI-MS(+)m/z 1157.6(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1156.6054(M+2H)测量值：1156.6029(M+2H)。
制备实施例11075
实施例11075的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为40mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.1％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.878分钟；ESI-MS(+)m/z 1193.2(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1192.1240(M+2H)测量值：1192.1227(M+2H)。
制备实施例11076
实施例11076的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C.粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为42mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.088分钟；ESI-MS(+)m/z1042.1(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1041.0319(M+2H)测量值：1041.0309(M+2H)。
制备实施例11077
实施例11077的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为38mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.050分钟；ESI-MS(+)m/z1070.4(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1069.5426(M+2H)测量值：1069.5405(M+2H)。
制备实施例11078
实施例11078的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为40mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.903分钟；ESI-MS(+)m/z1098.7(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1098.0533(M+2H)测量值：1098.0508(M+2H)。
制备实施例11079
实施例11079的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C.粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为46mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.9％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.533分钟；ESI-MS(+)m/z 1127.7(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1126.5641(M+2H)测量值：1126.5608(M+2H)。
制备实施例11080
实施例11080的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C.粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为27mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99.0％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.235分钟；ESI-MS(+)m/z 1194.8(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1193.1136(M+2H)测量值：1193.1127(M+2H)。
制备实施例11081
实施例11081的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为38mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.5％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.743分钟；ESI-MS(+)m/z 1167.8(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1166.6185(M+2H)测量值：1166.6167(M+2H)。
制备实施例11082
实施例11082的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为28mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99.3％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.688分钟；ESI-MS(+)m/z 1010.1(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1009.0106(M+2H)测量值：1009.0103(M+2H)。
制备实施例11083
实施例11083的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为31mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.8％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.576分钟；ESI-MS(+)m/z 1161.2(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1160.1027(M+2H)测量值：1160.1039(M+2H)。
制备实施例11084
实施例11084的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为27mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.2％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝3.625分钟；ESI-MS(+)m/z 1038.3(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1037.5213(M+2H)测量值：1037.5221(M+2H)。
制备实施例11085
实施例11085的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为22mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99.7％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.951分钟；ESI-MS(+)m/z 1104.7(M+2H).
制备实施例11086
实施例11086的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为32mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95.8％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.088分钟；ESI-MS(+)m/z 1160.8(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1159.6107(M+2H)测量值：1159.6104(M+2H)。
制备实施例11087
实施例11087的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为22mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99.5％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.595分钟；ESI-MS(+)m/z 1252.0(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1251.1918(M+2H)测量值：1251.1919(M+2H)。
制备实施例11088
实施例11088的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为22mg，其纯度经以及LCMS分析估算为94.1％。分析型LCMS条件A:4min梯度1min保持:保留时间＝2.300分钟；ESI-MS(+)m/z 1311.5(M+2H)。
制备实施例11089
实施例11089的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为23mg，其纯度经以及LCMS分析估算为87.6％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.923分钟；ESI-MS(+)m/z 1100.9(M+2H)。
制备实施例11090
实施例11090的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为21mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.5％；分析型LCMS条件A:保留时间＝5.395分钟；ESI-MS(+)m/z 1192.7(M+2H)。
制备实施例11091
实施例11091的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为27mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.9％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.256分钟；ESI-MS(+)m/z 1093.9(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1093.0794(M+2H)测量值：1093.0779(M+2H)。
制备实施例11092
实施例11092的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为31mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95.9％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.031分钟；ESI-MS(+)m/z 1148.4(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1159.6107(M+2H)测量值：1159.6104(M+2H)。
制备实施例11093
实施例11093的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为16mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95.6％。分析型LCMS条件A:9min梯度1min保持:保留时间＝3.920分钟；ESI-MS(+)m/z 1101.9(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1101.0586(M+2H)测量值：1101.0578(M+2H)。
制备实施例11094
实施例11094的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为23mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.3％。分析型LCMS条件A:9min梯度1min保持:保留时间＝4.023分钟；ESI-MS(+)m/z 1101.5(M+2H)。
制备实施例11095
实施例11095的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为25mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.4％。分析型LCMS条件A:4min梯度1min保持:保留时间＝2.288分钟；ESI-MS(+)m/z 1101.9(M+2H)。
制备实施例11096
实施例11096的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为13mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.056分钟；ESI-MS(+)m/z1094.4(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1093.5714(M+2H)测量值：1093.5685(M+2H)。
制备实施例11097
实施例11097的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为39mg，其纯度经以及LCMS分析估算为94.4％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.953分钟；ESI-MS(+)m/z 1102.3(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1101.5506(M+2H)测量值：1101.5499(M+2H)。
制备实施例11098
实施例11098的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为17mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.5％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.878分钟；ESI-MS(+)m/z 1127.9(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1127.0561(M+2H)测量值：1127.0564(M+2H)
制备实施例11099
实施例11099的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为33mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96.3％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.035分钟；ESI-MS(+)m/z 1122.8(M+2H)。
制备实施例11100
实施例11100的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为31mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.08分钟；ESI-MS(+)m/z1122.8(M+2H)。
制备实施例11101
实施例11101的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为43mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.16分钟；ESI-MS(+)m/z1094.3(M+2H)
制备改性的2-氯三苯甲基氯树脂D
向20ml闪瓶中加入(S)-N-FMOC-辛基甘氨酸(180mg,0.440mmol)、2-氯三苯甲基氯(1000mg,1.400mmol)、CH2Cl2(10mL)以及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(398mg,3.08mmol)。将小瓶密封，在扭曲作用的振摇器上振摇过夜。第二天，反应通过添加2ml甲醇终止，并且将烧瓶再次振摇2小时。然后过滤树脂，先后用CH2Cl2、DMF 3x、CH2Cl2 3x和乙醚洗涤。树脂经真空干燥，用于肽合成。所述树脂以0.44meq/g的假定载量用于肽合成。
制备实施例11102
实施例11102的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂D。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为30mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.4％。分析型LCMS条件A:保留时间＝5.223分钟；ESI-MS(+)m/z 1093.0(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1092.1205(M+2H)测量值：1092.1202(M+2H)。
制备实施例11103
实施例11103的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂D。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95 乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为18mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.445分钟；ESI-MS(+)m/z1086.9(M+2H)。
制备C16胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂A
向20ml小瓶中，加入4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂(0.94mmol/g)(2g,1.880mmol)、十六烷-1-胺(1.816g,7.52mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.594g,7.52mmol)、DMF(10mL)以及乙酸(0.1mL)。将小瓶密封并且在轨道振摇器上振摇48小时。48小时后，将反应混合物顾虑，粗制的树脂用DMF洗涤5次，用甲醇洗涤3次，用CH2Cl2洗涤5次，最后用乙醚洗涤。树脂经真空干燥过夜。载量假定为0.94mmol/g，用于下一步骤中。
制备C16胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂B
向40mL小瓶中加入C16胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂A(1g,0.940mmol)、0.2M 2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙酸于DMF中的溶液(9.40ml,1.880mmol)、0.2M HATU于DMF中的溶液(9.40ml,1.880mmol)以及0.2M许尼希碱于DMF中的溶液(9.40ml,3.76mmol)。将小瓶密封，在轨道振摇器上振摇过夜。第二天，对反应混合物进行过滤，粗制的树脂用DMF洗涤5次，用CH2Cl2洗涤5次，最后用乙醚洗涤2次。第二天，对反应混合物进行过滤，粗制的树脂用DMF洗涤5次，用CH2Cl2洗涤5次，最后用乙醚洗涤2次。树脂经真空干燥过夜。载量假定为0.94mmol/g，用于下一步骤中。
制备实施例11104
实施例11104的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用C16胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂B。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99.5％。分析型LCMS条件A:保留时间＝6.025分钟；ESI-MS(+)m/z 1078.25(M+2H)。
制备C18胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂A
向20ml小瓶中，加入4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂0.94mmol/g载量(2g,1.880mmol)、十八烷-1-胺(2.53g,9.40mmol)、DMF(10mL)、乙酸(0.1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.992g,9.40mmol)。将小瓶密封并且在轨道振摇器上振摇48小时.48小时后，对反应混合物进行过滤，粗制的树脂用DMF洗涤5次，用甲醇洗涤3次，用CH2Cl2洗涤5次，最后用乙醚洗涤。树脂经真空干燥过夜。载量假定为0.94mmol/g，用于下一步骤中。
制备实施例11105
实施例11105的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A”。在该合成中使用C18胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂A。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为5.8mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99.5％。分析型LCMS条件A:保留时间＝6.523分钟；ESI-MS(+)m/z 1063.85(M+2H).
制备C14胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂A
向20ml小瓶中，加入4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂0.94mmol/g载量(2g,1.880mmol)、DMF(15mL)、十四烷-1-胺(1.204g,5.64mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.594g,7.52mmol)以及乙酸(.1mL)。将小瓶密封，并且在轨道振摇器上振摇过夜。第二天，对树脂进行过滤，用甲醇洗涤3次，用DMF洗涤3次，用CH2Cl2洗涤三次，最后用Et2O洗涤一次。树脂经真空干燥，用于随后反应中。载量假定为0.94mmol/g，用于下一步骤中。
制备C14胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂B
向40mL小瓶中加入C14胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂A(1g,0.940mmol)、0.2M 2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙酸于DMF中的溶液(9.40ml,1.880mmol)(99026-115)、0.2M HATU(9.40ml,1.880mmol)于DMF中的溶液以及0.2M许尼希碱于DMF中的溶液(9.40ml,3.76mmol)。将小瓶密封并且在轨道振摇器上振摇过夜。第二天，过滤出树脂，用DMF洗涤3次，用CH2Cl2洗涤三次，用DMF洗涤3次，用CH2Cl2洗涤1次，最终用Et2O洗涤1次。粗物质经高真空干燥。载量假定为0.94mmol/g，用于下一步骤中。
制备实施例11106
实施例11106的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A”。在该合成中使用C14胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂B。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为13mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.9％。分析型LCMS条件A:保留时间＝5.688分钟；ESI-MS(+)m/z 1036.00(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1035.0921(M+2H)测量值：1035.0925(M+2H)。
制备实施例11107
实施例11107的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A”。在该合成中使用C14胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂B。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为12mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99.3％。分析型LCMS条件A:保留时间＝5.883分钟；ESI-MS(+)m/z 1077.47(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1076.6288(M+2H)测量值：1076.6286(M+2H),g
制备实施例11108
实施例11108的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A”。在该合成中使用C16胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂B。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为17mg，其纯度经以及LCMS分析估算为92％。分析型LCMS条件A:保留时间＝6.185分钟；ESI-MS(+)m/z 1127.9(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1127.6321(M+2H)测量值：1127.6329(M+2H)。
制备实施例11109
实施例11109的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A”。在该合成中使用C16胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂B。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为23mg，其纯度经以及LCMS分析估算为91％。分析型LCMS条件A:保留时间＝6.091分钟；ESI-MS(+)m/z 1092.87(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1092.1079(M+2H)测量值：1092.1081(M+2H)。
制备实施例11110
实施例11100的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A”。在该合成中使用C16胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂B。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为28mg，其纯度经以及LCMS分析估算为94％。分析型LCMS条件A:保留时间＝6.488分钟；ESI-MS(+)m/z 1125.34(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1124.6268(M+2H)测量值：1124.6228(M+2H)。
制备实施例11111
实施例11111的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A”。在该合成中使用C16胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂B。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为12.9mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96％。分析型LCMS条件A:保留时间＝6.473分钟；ESI-MS(+)m/z 1140.55(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1139.6321(M+2H)测量值：1139.6274(M+2H)。
制备C16胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂C
向20ml小瓶中，加入C16胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂A(600mg,0.540mmol)、11-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)十一碳酸(457mg,1.080mmol)、DMF(5mL),0.2M HATU于DMF中的溶液(5.40mL,1.080mmol)以及0.2M许尼希碱于DMF中的溶液(5.40mL,2.160mmol)。将小瓶密封，在轨道振摇器上振摇24小时。24小时后，对反应混合物进行过滤，粗制的树脂用甲醇洗涤，用DMF洗涤5次，用CH2Cl2洗涤5次，最后用乙醚洗涤。树脂经真空干燥过夜。载量假定为0.94mmol/g，用于下一步骤中。
制备实施例11112
实施例11112的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A”。在该合成中使用C16胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件A:保留时间＝6.958分钟；ESI-MS(+)m/z 1160.02(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1159.1865(M+2H)测量值：1159.1849(M+2H)。
制备(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-((S)-5-(叔丁氧基)-5-氧代-4-十四碳酰氨基戊酰氨基)己烷。
向250ml圆底烧瓶中加入(S)-4-氨基-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(3g,14.76mmol)、CH2Cl2(100mL)、肉豆蔻酰氯(4.01g,16.24mmol)以及许尼希碱(5.67mL,32.5mmol)。将烧瓶置于氮气气氛，密封并且在室温搅拌24小时。24小时后，将混合物倾倒至分液漏斗中，用饱和氯化铵洗涤。水层用10％甲醇氯仿溶液萃取3次。合并有机级份，用盐水洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到(S)-5-(叔丁氧基)-5-氧代-4-十四碳酰氨基戊酸(6.1g,14.75mmol,100％产率)，为粘稠油状物。将该物质用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.50-4.29(m,1H),3.68(quin,J＝6.7Hz,1H),3.09(q,J＝7.5Hz,1H),2.43-2.27(m,2H),2.27-2.06(m,2H),1.73-1.55(m,2H),1.47(s,9H),1.39-1.17(m,20H),1.00-0.80(m,3H)。
向50ml圆底烧瓶中，加入(S)-5-(叔丁氧基)-5-氧代-4-十四碳酰氨基戊酸(2g,4.84mmol)、DMF(10mL),2,2,2-三氟乙酸全氟苯基酯(2.71g,9.67mmol)和吡啶(0.860mL,10.64mmol)。烧瓶用隔塞密封，保存于氮气气氛中，并且在室温搅拌过夜。第二天，将反应混合物倾倒至饱和柠檬酸溶液中，用CH2Cl2萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。直接使用粗物质(S)-1-叔丁基5-(全氟苯基)2-十四碳酰氨基戊二酸酯(2.65g,4.57mmol,95％产率)，而没有纯化。
向50ml圆底烧瓶中，加入(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-氨基己烷(1.653g,4.49mmol)、DMF(15mL)、(S)-1-叔丁基5-(全氟苯基)2-十四碳酰氨基戊二酸酯(2.6g,4.49mmol)以及许尼希碱(0.940mL,5.38mmol)。烧瓶用隔塞密封，保存于氮气气氛中。将反应混合物在室温搅拌48小时。48小时后，反应混合物变成均相。将反应混合物倾倒至饱和柠檬酸溶液中以及用CH2Cl2萃取三次。合并有机级份，经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。粗制的油状物经硅胶色谱纯化，先使用100％CH2Cl2洗脱，然后使用5％甲醇/95％CH2Cl2洗脱。合并纯级份，并且真空浓缩，得到(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-((S)-5-(叔丁氧基)-5-氧代-4-十四碳酰氨基戊酰氨基)己烷(2.35g,2.92mmol,65.1％产率)为粘稠油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78(d,J＝7.5Hz,2H),7.62(br.s.,2H),7.41(t,J＝7.4Hz,2H),7.32(t,J＝7.4Hz,2H),6.54(br.s.,1H),5.72(m,2H),4.39(m,4H),4.27-4.14(m,1H),3.28(m,2H),2.26(m,4H),2.15(m,2H),1.92(m,2H),1.62(m,4H),1.48(s,9H),1.26(br.s.,20H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)。
制备实施例11114
实施例11114的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为15mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.978分钟；ESI-MS(+)m/z1275.18(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1274.6803(M+2H)测量值：1274.6791(M+2H)。
制备实施例11115
实施例11115的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A”。在该合成中使用C16胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95％。分析型LCMS条件A:保留时间＝6.930分钟；ESI-MS(+)m/z 1131.54(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1130.6758(M+2H)测量值：1130.6747(M+2H)。
制备实施例11116
实施例11116的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为25mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95.2％。分析型LCMS条件A:保留时间＝5.106分钟；ESI-MS(+)m/z1247.0(M+2H)
ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1246.1696(M+2H)测量值：1246.1684(M+2H)。
制备实施例11119
实施例11119的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A”。在该合成中使用C16胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为18mg，其纯度经以及LCMS分析估算为93％。分析型LCMS条件A:保留时间＝5.968分钟；ESI-MS(+)m/z 1189.5(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1188.6813(M+2H)测量值：1188.6821(M+2H)。
制备实施例11120
实施例11120的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A”。在该合成中使用C16胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为12mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析型LCMS条件A:保留时间＝5.688分钟；ESI-MS(+)m/z 1183.6(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1182.6323(M+2H)测量值：1182.6317(M+2H)。
制备实施例11123
实施例11123的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为23mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95.3％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.773分钟；ESI-MS(+)m/z1276.7(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1275.6643(M+2H)测量值：1275.6645(M+2H)。
制备实施例11124
实施例11124的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A”。在该合成中使用C16胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为8mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析型LCMS条件A:保留时间＝6.405分钟；ESI-MS(+)m/z 1220.3(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1219.1894(M+2H)测量值：1219.1888(M+2H)。
制备实施例11125
实施例11125的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的Rink树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为17mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.780分钟；ESI-MS(+)m/z1341.8(M+2H)。
制备实施例11126
制备实施例11126A
实施例11126A的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A”在该合成中使用Rink树脂。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为27mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.625分钟；ESI-MS(+)m/z 1107.0(M+2H)。
制备1-叔丁基16-(全氟苯基)十六烷二酸酯
向1打兰小瓶中，加入16-(叔丁氧基)-16-氧代十六烷酸(100mg,0.292mmol)、DMF(.8mL)、2,2,2-三氟乙酸全氟苯酯(164mg,0.584mmol)和吡啶(0.052mL,0.642mmol)。小瓶用隔塞密封，并且搅拌过夜。第二天，将粗制的反应混合物装载至硅胶柱上并且纯化，用5％EtOAc/95％己烷至30％EtOAc/70％己烷。期望的产物为第一洗脱封。十分弱的UV检测。合并纯级份，真空蒸发，得到1-叔丁基16-(全氟苯基)十六烷二酸酯(132mg,0.260mmol,89％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.68(s,2H),2.22(s,2H),1.79(s,2H),1.59(s,4H),1.47(s,9H),1.29(br.s.,18H)。
制备11126B
向1打兰小瓶中，加入实施例11126A(27mg,0.012mmol),DMF(.7mL),N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(9.47mg,0.073mmol)以及1-叔丁基16-(全氟苯基)十六烷二酸酯(11.18mg,0.022mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。第二天，反应经LC/MS检测完全。将粗制的反应混合物倾倒至乙醚中，沉淀析出。离心收集析出物，滗出乙醚。将粗制的固体14mg用于下一步中，而没有纯化。分析型LCMS条件A:保留时间＝5.428分钟；ESI-MS(+)m/z 1269.3(M+2H)。
向1打兰小瓶中，加入实施例11126B(14mg,5.52μmol)以及0.8mL标准分裂溶液。将溶液在室温搅拌15分钟，然后反应用LC/MS检测。反应完全并且将粗制的反应混合物倾倒至15mL乙醚中。离心收集所生成的固体。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：WatersXBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为6mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.6％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.040分钟；ESI-MS(+)m/z 1241.1(M+2H)ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1240.1458(M+2H)测量值：1240.1445(M+2H)。
制备实施例11128
实施例11128的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A”。在该合成中使用C16胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为20mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.3％。分析型LCMS条件A:保留时间＝5.568分钟；ESI-MS(+)m/z 1277.8(M+2H)。
制备改性的2-氯三苯甲基氯树脂E
向20ml闪瓶中，加入(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸(0.370g,.9mmol)、2-氯三苯甲基树脂1.42mmol/g载量(2.057g,2.88mmol)、CH2Cl2(15mL)以及许尼希碱(1.022mL,5.85mmol)。将小瓶密封并且在室温在轨道振摇器上振摇过夜。第二天，反应混合物用2ml甲醇洗涤，再振摇2小时。过滤出树脂，用DMF三次，用CH2Cl2四次，最后用乙醚洗涤。树脂经真空干燥，以假定0.44meq/g的载量用于肽合成。
制备实施例11129
实施例11129的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为48mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95.6％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.828分钟；ESI-MS(+)m/z 1070.4(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1069.5426(M+2H)测量值：1069.5392(M+2H)。
制备改性的2-氯三苯甲基氯树脂F
向20ml闪瓶中，加入(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(0.383g,.9mmol),2-氯三苯甲基树脂1.42mmol/g载量(2.057g,2.88mmol),CH2Cl2(15mL)以及许尼希碱(1.022mL,5.85mmol)。将小瓶密封并且在室温在轨道振摇器上振摇过夜。第二天，反应混合物用2ml甲醇稀释并且再次振摇2小时。过滤出树脂，用DMF洗涤三次，用CH2Cl2洗涤四次，最后用乙醚洗涤。树脂经真空干燥，以假定0.44meq/g的载量用于肽合成。
制备实施例11130
实施例11130的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂F。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为32mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.803分钟；ESI-MS(+)m/z1077.6(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1076.5504(M+2H)测量值：1076.5462(M+2H)。
制备实施例11131
实施例11131的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为40mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.8％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.720分钟；ESI-MS(+)m/z 1067.0(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1066.0321(M+2H)测量值：1066.0323(M+2H).
制备实施例11132
实施例11132的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂F。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为16mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95.9％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.725分钟；ESI-MS(+)m/z 1074.0(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1073.0399(M+2H)测量值：1073.0393(M+2H)。
制备PEG胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂D
向50ml压力瓶中加入4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂0.94mmol/g载量(1.5g,1.350mmol)、(9H-芴-9-基)甲基(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基丙基)氨甲酸酯盐酸盐(0.711g,1.485mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.431g,6.75mmol)、DMF(20mL)以及乙酸(.2mL)。将烧瓶密封，并且在扭曲作用的振摇器上振摇过夜。第二天，过滤出树脂，然后用甲醇洗涤2次，用DMF洗涤3次，用CH2Cl24次。树脂经真空干燥过夜。载量假定为094mmol/g，用于随后的步骤中。
制备PEG胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂E
向7ml小瓶中加入PEG胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂D(0.222g,.2mmol)、16-(叔丁氧基)-16-氧代十六烷酸(0.137g,0.400mmol)、HATU(2.000mL,0.400mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.000mL,0.800mmol)和DMF(4mL)。将小瓶在扭曲作用的振摇器上振摇过夜。第二天，过滤出树脂，如下洗涤：DMF 3x以及CH2Cl2 4x，然后Et2O。树脂经真空干燥过夜。载量假定为0.94mmol/g，用于下一步骤中。
制备实施例11133
实施例11133的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A”。在该合成中使用PEG胺改性的4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯氧基)丁酰基AM树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度15-100％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99.6％。分析型LCMS条件A:保留时间＝5.353分钟；ESI-MS(+)m/z 1167.1(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1166.1391(M+2H)测量值：1166.1370(M+2H)。
制备1-叔丁基16-(全氟苯基)十六烷二酸酯
向50ml圆底烧瓶中，加入18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸(807mg,2.178mmol)、N,N-二甲基甲醛(8mL)、吡啶(379mg,4.79mmol)以及2,2,2-三氟乙酸全氟苯酯(1220mg,4.36mmol)。将烧瓶用隔塞密封，在氮气气氛下保存，并且搅拌过夜。第二天，将反应混合物倾倒至饱和柠檬酸溶液中，用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。粗产物1-叔丁基18-(全氟苯基)十八烷二酸酯(1.1g,2.050mmol,94％产率)按原样使用而没有纯化。
制备(S)-5-(叔丁氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸
向20ml闪瓶中，加入1-叔丁基18-(全氟苯基)十八烷二酸酯(500mg,0.932mmol),(S)-4-氨基-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(189mg,0.932mmol),N,N-二甲基甲醛(3mL)以及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(157mg,1.211mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时。在24小时后，反应混合物变成均相。将反应混合物倾倒至饱和柠檬酸溶液中，用二氯甲烷萃取三次。合并有机级份，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。粗油状物(S)-5-(叔丁氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸(518mg,0.932mmol,100％产率)按原样使用而没有纯化。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.33(m.,1H),4.56(m,1H),2.45(m,2H),2.24(m,5H),1.95(m,1H),1.61(m.,5H),1.49(s,9H),1.46(s,9H),1.26(m,23H)
制备(S)-1-叔丁基5-(全氟苯基)2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)戊二酸酯
向20ml闪瓶中，加入(S)-5-(叔丁氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸(518mg,0.932mmol),N,N-二甲基甲醛(3mL),吡啶(162mg,2.050mmol)以及2,2,2-三氟乙酸全氟苯酯(522mg,1.864mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时。24小时后，将反应混合物倾倒至饱和柠檬酸溶液中，用二氯甲烷萃取三次。合并有机级份，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。粗油状物(S)-1-叔丁基5-(全氟苯基)2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)戊二酸酯(670mg,0.928mmol,100％产率)按原样使用用于下一步骤中。
制备(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-((S)-5-(叔丁氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酰氨基)己烷
向1打兰小瓶中，加入(S)-1-叔丁基5-(全氟苯基)2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)戊二酸酯(330mg,0.457mmol),N,N-二甲基甲醛(2mL),N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(177mg,1.372mmol)以及(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-氨基己烷(168mg,0.457mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时。24小时后，反应混合物变成均相。将反应混合物倾倒至饱和柠檬酸溶液中，用二氯甲烷萃取三次。合并有机级份，经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。粗制的油状物经硅胶色谱纯化，先用100％CH2Cl2洗脱，然后用5％甲醇/95％CH2Cl2洗脱。合并纯级份，真空蒸发，得到(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-((S)-5-(叔丁氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酰氨基)己烷(106mg,0.117mmol,25.6％产率)为粘稠油状物。Column PHENOMENEX-LUNA 2.0X30mm 3um颗粒；流动相A:10:90甲醇:水+10mM三氟乙酸；流动相B:90:10甲醇:水+10mM三氟乙酸；温度：40℃；梯度：0％B,0-100％B历时5分钟，然后在100％B保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：220nm UV.分析型LCMS:保留时间＝5.740分钟；ESI-MS(+)m/z 906.86(M+H)。
制备改性的2-氯三苯甲基氯树脂G
向20ml闪瓶中，加入2-氯三苯甲基树脂1.42mmol/g载量(267mg,0.374mmol),CH2Cl2(4mL),(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-((S)-5-(叔丁氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酰氨基)己烷(106mg,0.117mmol)以及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(106mg,0.819mmol)。将小瓶密封并且，在扭曲作用的振摇器上振摇过夜。第二天，反应通过添加2ml甲醇终止，并且再振摇2小时。然后过滤出树脂，如下洗涤CH2Cl2、DMF 3x、CH2Cl2 3x，最后乙醚。树脂经真空干燥，以假定0.44meq/g的载量用于肽合成。
制备实施例11134
实施例11134的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂G。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters XBridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：30mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为26mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.280分钟；ESI-MS(+)m/z1222.0(M+2H)。
制备实施例11135
实施例11135的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂D。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为24mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.141分钟。
制备实施例11136
实施例11136的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为22mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95.2％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.930分钟；ESI-MS(+)m/z 1141.0969(M+2H)。
制备改性的2-氯三苯甲基氯树脂H
步骤1:
在室温，将叠氮磷酸二苯酯(1.738ml,8.04mmol)加至18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸(1.49g,4.02mmol)和三乙胺(1.115ml,8.04mmol)于甲苯(16.08ml)中的溶液中。将所生成的混合物回流加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用5％柠檬酸溶液猝灭。将混合物真空浓缩至一半的体积，然后用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物。将粗产物溶于二氯甲烷中，并且施用至40g ISCO硅胶柱上。产物用0-25％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。合并相似的级份，浓缩得到17-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)庚酸叔丁基酯(0.384g,0.681mmol,16.94％产率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78(d,J＝7.3Hz,2H),7.61(d,J＝7.5Hz,2H),7.41(t,J＝7.4Hz,2H),7.33(td,J＝7.4,1.0Hz,2H),4.41(d,J＝7.0Hz,2H),4.24(d,J＝6.8Hz,1H),3.20(q,J＝6.8Hz,2H),2.21(t,J＝7.5Hz,2H),1.61-1.48(m,4H),1.45(s,9H),1.26(s,24H)。
步骤2:
将三氟乙酸(1.5mL,19.47mmol)加至17-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)庚酸叔丁基酯(0.375g,0.665mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中。2分钟后，反应混合物从黄色变成黑。将反应混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用1HNMR监测，此时确定反应完全。将反应混合物真空浓缩。将所生成的残余物吸收在5ml二氯甲烷中，再次浓缩。重复该操作三次，将所生成的黄色固体真空干燥过夜。定量分离17-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)庚酸，为黄色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78(d,J＝7.5Hz,2H),7.63-7.58(m,2H),7.41(t,J＝7.4Hz,2H),7.33(td,J＝7.5,1.1Hz,2H),4.41(d,J＝6.8Hz,2H),4.27-4.19(m,1H),3.25-3.09(m,2H),2.36(t,J＝7.5Hz,2H),1.70-1.59(m,2H),1.55-1.40(m,2H),1.27(br.s.,24H)。
步骤3:
向20ml小瓶中，加入2-氯三苯甲基氯树脂(1.605g,1.926mmol)和7ml二氯甲烷，以溶胀树脂。将9-((((16-羧基十六烷基)氨甲酰基)氧基)甲基)-9H-芴-1-基鎓(0.305g,0.602mmol)于5ml二氯甲烷中的溶液和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.841ml,4.82mmol)加至含有树脂的小瓶中。将小瓶密封，并且在扭曲作用的振摇器上振摇过夜。第二天，反应混合物用5ml甲醇稀释，振摇2小时以猝灭任何未反应的氯代三苯甲基树脂.。过滤出树脂，如下洗涤：DMF三次、CH2Cl2三次，最终Et2O。将所生成的树脂空气干燥，以假定的0.44meq/g载量使用。
制备改性的2-氯三苯甲基氯树脂I
改性的2-氯三苯甲基氯树脂I的制备遵循制备改性的2-氯三苯甲基树脂A的相同操作。
制备改性的2-氯三苯甲基氯树脂J
改性的2-氯三苯甲基氯树脂J的制备遵循制备改性的2-氯三苯甲基树脂A的相同操作。
制备改性的2-氯三苯甲基氯树脂K
改性的2-氯三苯甲基氯树脂K的制备遵循制备改性的2-氯三苯甲基树脂A的相同操作。
制备改性的2-氯三苯甲基氯树脂L
改性的2-氯三苯甲基氯树脂L的制备遵循制备改性的2-氯三苯甲基树脂A的相同操作。
制备改性的2-氯三苯甲基氯树脂M
步骤1:制备18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸:
将十八烷二酸(15g,47.7mmol)于甲苯(191ml)中的混悬液在1L的3颈圆底烧瓶中回流。当所有的酸变成溶液时，历时30分钟滴加1,1-二叔丁氧基-N,N-二甲基甲胺(22.87ml,95mmol)。将反应混合物回流加热过夜。总共加热20小时后，停止反应。将反应混合物冷却至室温，有固体析出。对混合物进行真空过滤。将所生成的白色固体悬浮于200ml二氯甲烷中，并且搅拌15分钟。真空过滤除去残余的固体。收集固体，再次悬浮于二氯甲烷中，并且搅拌15分钟。第二次过滤后，收集滤液，真空浓缩，真空干燥所生成的白色粉末。分离出18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸(10.14g,27.4mmol,57.4％产率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ2.35(t,J＝7.5Hz,2H),2.21(t,J＝7.5Hz,2H),1.70-1.52(m,4H),1.45(s,9H),1.36-1.22(m,24H)。
步骤2:
向250ml圆底烧瓶中，加入18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸(8.58g,23.15mmol)、吡啶(4.68ml,57.9mmol)、DMF(50ml)以及2,2,2-三氟乙酸全氟苯酯(7.96ml,46.3mmol)。将烧瓶用隔塞密封，保存在氮气气氛中，并且室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒至饱和柠檬酸溶液中，用CH2Cl2萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并且真空浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，使用0％乙酸乙酯/100％己烷至55％乙酸乙酯/45％己烷洗脱。合并纯级份，真空蒸发，得到1-叔丁基18-(全氟苯基)十八烷二酸酯(8.37g,15.60mmol,67.4％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.66(t,J＝7.5Hz,2H),2.23-2.19(m,2H),1.84-1.73(m,2H),1.59(d,J＝7.3Hz,2H),1.45(s,9H),1.44-1.38(m,2H),1.33-1.25(m,24H)。
步骤3:
向500ml圆底烧瓶中，加入1-叔丁基18-(全氟苯基)十八烷二酸酯(14.2g,26.5mmol)、H-GLU-OBZL(5.71g,24.06mmol)、DMF(160ml)以及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(12.60ml,72.2mmol)。将烧瓶用隔塞密封，保存在氮气气氛中，并且室温搅拌过夜。反应混合物变成不均相。在25小时后，将反应混合物倾倒至饱和柠檬酸溶液中，用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，使用0-7％CH2Cl2/MeOH梯度.合并纯级份，真空蒸发，得到(S)-5-(苄基氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸(7.74g,13.12mmol,54.6％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41-7.30(m,5H),6.28(d,J＝7.8Hz,1H),5.18(s,2H),4.70(td,J＝8.0,5.0Hz,1H),2.46-2.32(m,2H),2.22(q,J＝7.9Hz,5H),2.05-1.91(m,1H),1.60(dt,J＝15.3,7.4Hz,4H),1.45(s,9H),1.30-1.25(m,24H)。
步骤4:
向100ml圆底烧瓶中，加入(S)-5-(苄基氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸(1.69g,2.87mmol)、二氯甲烷(14.33ml)、(9H-芴-9-基)甲基(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酸酯盐酸盐(1.373g,2.87mmol),2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(1.416g,3.72mmol)以及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.497ml,8.60mmol)。将烧瓶用隔塞密封，在氮气气氛下保存，并且在室温搅拌过夜。反应经LC/MS监测完全。真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱纯化，使用20％丙酮/己烷至60％丙酮/40％己烷洗脱。合并纯级份，并且真空蒸发，得到(S)-叔丁基22-((苄基氧基)羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3,19,24-三氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18,23-三氮杂四十一-41-碳酸酯(2.54g,2.504mmol,87％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.61(d,J＝7.5Hz,2H),7.43-7.37(m,2H),7.36-7.28(m,7H),6.83(d,J＝7.3Hz,1H),6.54(br.s.,1H),5.51-5.43(m,1H),5.21-5.10(m,2H),4.58-4.50(m,1H),4.40(d,J＝7.0Hz,2H),4.25-4.17(m,1H),3.65-3.48(m,12H),3.37-3.25(m,4H),2.23-2.18(m,7H),2.07-1.94(m,1H),1.76-1.71(m,2H),1.66-1.53(m,6H),1.45(s,9H),1.30-1.23(m,24H)。
步骤5:
向100ml圆底烧瓶中，加入(S)-叔丁基22-((苄基氧基)羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3,19,24-三氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18,23-三氮杂四十一-41-碳酸酯(0.95g,0.937mmol)、甲醇(20ml)以及10％钯/碳(0.100g,0.094mmol)。将烧瓶用隔塞密封，用气囊填充氢气。将混合物搅拌过夜。反应用LC/MS监测，发现反应完全。反应混合物经硅藻土过滤，除去催化剂，滤液经真空蒸发，得到(S)-22-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18-二氮杂二十三-23-碳酸(0.76g,0.822mmol,88％产率)。该物质按原样使用而没有纯化。LC/MS:(M+H)+＝925.10。
步骤6:改性的2-氯三苯甲基树脂M
向75ml肽反应器中，加入2-氯三苯甲基氯树脂(1.580g,2.53mmol)和二氯甲烷(15.80ml)。十分钟偶，加入(S)-22-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18-二氮杂二十三-23-碳酸(0.73g,0.790mmol)、苯甲酸1-氯-4-甲基酯(0.093ml,0.790mmol)以及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.101ml,6.32mmol)。将反应器密封，并且振摇45分钟。采用LC/MS分析比较作为内标的苯甲酸1-氯-4-甲基酯(68.1mg,0.538mmol)与起始酸的比例，这能表明反应是否完全或者酸是否全部消耗。然后树脂用20ml的9:1甲醇/许尼希碱稀释，快速过滤，用DMF洗涤三次，CH2Cl2洗涤三次，最后用乙醚洗涤。真空干燥树脂，按原样使用用于肽合成，假定的载量为0.5meq/g。
制备改性的2-氯三苯甲基氯树脂N
改性的2-氯三苯甲基氯树脂N的制备与制备改性的2-氯三苯甲基树脂M相同。
制备改性的2-氯三苯甲基氯树脂O
改性的2-氯三苯甲基氯树脂O的制备与制备改性的2-氯三苯甲基树脂M相同。
制备改性的2-氯三苯甲基氯树脂P
改性的2-氯三苯甲基氯树脂P的制备与制备改性的2-氯三苯甲基树脂M相同。
制备改性的2-氯三苯甲基氯树脂Q
改性的2-氯三苯甲基氯树脂Q的制备与制备改性的2-氯三苯甲基树脂M相同。
制备改性的2-氯三苯甲基氯树脂R
向肽反应器中，加入5-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)戊酸(.118g,0.348mmol)、氯代三苯甲基树脂(0.795g,1.113mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.424mL,2.434mmol)以及CH2Cl2(6mL)。将反应器密封，在扭曲作用的振摇器上振摇过夜。第二天，通过添加3ml甲醇终止反应，并且将烧瓶再振摇2小时。然后过滤出树脂，如下洗涤：CH2Cl2、DMF3x、CH2Cl2 3x，最后乙醚。将树脂真空干燥，按原样使用，以假定的载量0.44meq/g用于制备期望的肽。
制备实施例11137
实施例11137的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂R。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为16mg，其纯度经以及LCMS分析估算为92.2％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.120分钟。
制备实施例11138
实施例11138的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95.1％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.641分钟；ESI-MS(+)m/z 1159.1391(M+2H)。
制备实施例11139
实施例11139的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为6mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.286分钟；ESI-MS(+)m/z 1213.6656(M+2H)。
制备实施例11140
实施例11140的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂G。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为6mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97.3％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.435分钟。
制备改性的2-氯三苯甲基氯树脂S
步骤1:
向50ml圆底烧瓶中，加入H-LYS(FMOC)-OH(367mg,0.996mmol),N,N-二甲基甲醛(8mL),1-叔丁基18-(全氟苯基)十八烷二酸酯(641mg,1.195mmol)以及许尼希碱(0.522mL,2.99mmol)。将烧瓶用隔塞密封，在氮气气氛下保存，并且搅拌过夜。第二天，将反应混合物倾倒至饱和柠檬酸溶液中，用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，使用100％CH2Cl2洗脱，然后使用5％MeOH/95％CH2Cl2洗脱。合并纯级份，真空蒸发，得到(S)-6-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)己烷(332mg,0.460mmol,46.2％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(d,J＝7.5Hz,2H),7.60(d,J＝7.3Hz,2H),7.47-7.38(m,2H),7.37-7.30(m,2H),6.44(m,1H),5.00(t,J＝6.3Hz,1H),4.60-4.50(m,1H),4.50-4.33(m,2H),4.30-4.14(m,1H),3.22(m,2H),2.42-2.33(m,1H),2.22(t,J＝7.5Hz,4H),1.94(br.s.,1H),1.80(m,1H),1.71-1.51(m,6H),1.48-1.45(m,9H),1.38-1.12(m,24H)。
步骤2:
向肽反应器中，加入氯代三苯甲基树脂(921mg,1.474mmol)、(S)-6-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)己烷(332mg,0.460mmol)、CH2Cl2(10mL)、苯甲酸1-氯-4-甲基酯(17.49mg,0.138mmol)以及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.561mL,3.22mmol)。将容器密封并且在扭曲作用的振摇器上振摇30分钟。反应经LC/MS分析，发现反应完全，比较内标苯甲酸1-氯-4-甲基酯(17.49mg,0.138mmol)与起始酸的比例。然后树脂用20ml的9:1甲醇/许尼希碱稀释，快速过滤，如下洗涤：DMF 3x、CH2Cl2 2x，最终乙醚。将树脂真空干燥，按原样使用，以假定的载量0.5meq/g用于制备期望的肽。
制备实施例11141
实施例11141的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂S。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为12mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95.9％。分析型LCMS条件A:保留时间＝5.230分钟；ESI-MS(+)m/z 1157.1375(M+2H)。
制备实施例11142
实施例11142的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂S。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为9mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97.6％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.743分钟；ESI-MS(+)m/z 1279.7212(M+2H)。
制备实施例11143
实施例11143的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂S。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.895分钟；ESI-MS(+)m/z 1128.6300(M+2H)。
制备实施例11144
实施例11139的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为6mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.286分钟；ESI-MS(+)m/z 1213.6656(M+2H)。
制备实施例11145
实施例11145的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为13mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.505分钟；ESI-MS(+)m/z 1167.6096(M+2H)。
制备实施例11146
实施例11146的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂S。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为6mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.691分钟；ESI-MS(+)m/z 1214.1614(M+2H)。
制备实施例11147
实施例11147的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为24mg，其纯度经以及LCMS分析估算为89.3％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.501分钟；ESI-MS(+)m/z 1209.0971(M+2H)。
制备实施例11148
实施例11148的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为14mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.696分钟；ESI-MS(+)m/z 1151.5832(M+2H)。
制备实施例11149
实施例11149的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为18mg，其纯度经以及LCMS分析估算为92.1％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.865分钟；ESI-MS(+)m/z 1051.5311(M+2H).
制备实施例11150
实施例11150的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂G。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为6mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.425分钟；ESI-MS(+)m/z 1278.6850(M+2H).
制备实施例11151
实施例11151的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为11mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.8％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.235分钟；ESI-MS(+)m/z 1167.1178(M+2H)。
制备实施例11152
实施例11152的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂M。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96.9％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.945分钟；ESI-MS(+)m/z 1230.1853(M+2H)。
制备改性的2-氯三苯甲基氯树脂T
步骤1:
向50ml圆底烧瓶中，加入(S)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-氨基丁酸(200mg,0.588mmol),N,N-二甲基甲醛(5mL),1-叔丁基18-(全氟苯基)十八烷二酸酯(347mg,0.646mmol)以及许尼希碱(0.308mL,1.763mmol).将烧瓶用隔塞密封，在氮气气氛下保存，并且搅拌过夜。第二天，将反应混合物倾倒至饱和柠檬酸溶液中，用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，使用100％CH2Cl2洗脱，然后使用5％MeOH/95％CH2Cl2洗脱。合并纯级份，真空蒸发，得到(S)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)丁酸(67mg,0.097mmol,16.46％产率)。柱：X-Bridge C18,2.0x50mm,3.5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度：40℃；梯度：0％B,0-100％B历时5分钟，然后在100％B保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：220nm UV.保留时间＝3.866分钟；ESI-MS(-)m/z 691.6(M-H)。
步骤2:
向20ml闪瓶中，加入(S)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)丁酸(64mg,0.092mmol),氯代三苯甲基树脂(196mg,0.314mmol),CH2Cl2(4mL)以及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.113mL,0.647mmol)。将小瓶密封并且，在扭曲作用的振摇器上振摇过夜。第二天，反应通过添3ml甲醇终止，并且再振摇1小时。然后过滤出树脂，如下洗涤：CH2Cl2、DMF 3x、CH2Cl2 3x和最终乙醚。树脂按原样使用，以假定的载量0.5meq/g用于随后的合成步骤。
步骤3:
向肽反应器中，加入所指的树脂(0.209g,0.092mmol)、DMF(3mL)、哌啶(0.182mL,1.840mmol)，将容器密封并且在扭曲作用的振摇器上振摇1h。1小时后，过滤出树脂，如下洗涤：CH2Cl2、DMF 3x、CH2Cl2 3x，最后乙醚。将树脂真空干燥，用于下一步骤中。树脂按原样使用，以假定的载量0.5meq/g用于随后的合成步骤。
步骤4:
向50ml圆底烧瓶中，加入1-(9-芴甲氧基羰基-氨基)-4,7,10-三氧杂-13-十三烷基胺盐酸盐(1g,2.088mmol),THF(15mL),许尼希碱(0.474mL,2.71mmol)以及1,1'-羰基DIIMIDAZOLE(0.372g,2.296mmol)。将溶液在氮气气氛中搅拌过夜。第二天，反应用LC/MS监测，发现反应完全。真空蒸发出反应溶剂，粗油状物经硅胶色谱纯化，使用3％/97％甲醇/CH2Cl2洗脱。合并纯级份，真空蒸发，得到(9H-芴-9-基)甲基(1-(1H-咪唑-1-基)-1-氧代-6,9,12-三氧杂-2-氮杂十五烷-15-基)氨基甲酸酯(1.022g,1.905mmol,91％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.18(s,1H),7.78(d,J＝7.5Hz,2H),7.61(d,J＝7.5Hz,2H),7.47(s,1H),7.41(t,J＝7.4Hz,2H),7.32(td,J＝7.5,0.9Hz,2H),7.21(br.s.,1H),7.05(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),5.57(br.s.,1H),4.43(d,J＝7.5Hz,2H),4.30-4.16(m,1H),3.72-3.60(m,8H),3.60-3.53(m,4H),3.49(t,J＝5.3Hz,2H),3.30(q,J＝5.9Hz,2H),1.96-1.85(m,2H),1.80-1.69(m,2H)。柱：X-Bridge C18,2.0x50mm,3.5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度：40℃；梯度：0％B,0-100％B历时4分钟，然后在100％B保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：220nm UV.保留时间＝2.538分钟；ESI-MS(+)m/z 537.3(M+H)。
步骤5:
向25ml圆底烧瓶中，加入(9H-芴-9-基)甲基(1-(1H-咪唑-1-基)-1-氧代-6,9,12-三氧杂-2-氮杂十五烷-15-基)氨基甲酸酯(400mg,0.745mmol)、乙腈(3mL)和碘代甲烷(0.093mL,1.491mmol)。将反应在氮气气氛中搅拌过夜。第二天，反应用LC/MS监测，发现反应完全。真空蒸发出反应溶剂，粗制的油按原样使用而没有纯化。柱：X-Bridge C18,2.0x50mm,3.5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度：40℃；梯度：0％B,0-100％B历时4分钟，然后在100％B保持1分钟；流速：0.8mL/min；检测：220nm UV.保留时间＝3.256分钟。
步骤6:
向肽反应器中，加入上述改性的氯代三苯甲基树脂(0.069g,.092mmol)、CH2Cl2(2mL)、许尼希碱(0.064mL,0.368mmol)和碘代甲基咪唑鎓试剂(0.076g,0.138mmol)。将反应器密封，并且在扭曲作用的振摇器上振摇过夜。第二天，过滤出树脂，如下洗涤：CH2Cl2、DMF 3x、CH2Cl2 3x且最终乙醚。树脂经真空干燥，用于肽合成。假定的载量为0.44meq/g。
制备实施例11153
实施例11153的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂T。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为3.6mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.848分钟；ESI-MS(+)m/z 1237.6914(M+2H)。
制备实施例11154
实施例11154的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为15mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97.7％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.581分钟。
制备实施例11155
实施例11155的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂M。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97.3％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.100分钟；ESI-MS(+)m/z 1277.7061(M+2H)。
制备实施例11156
实施例11156的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂M。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为16mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.335分钟；ESI-MS(+)m/z 1258.6989(M+2H)。
制备改性的2-氯三苯甲基氯树脂U
步骤1:
步骤2:
向肽反应器中，加入氯代三苯甲基树脂(1076mg,1.721mmol)、(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(16-(叔丁氧基)-16-氧代十六烷酰氨基)丙酸(350mg,0.538mmol)、CH2Cl2(8mL)、苯甲酸1-氯-4-甲基酯(68.1mg,0.538mmol)以及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.656mL,3.76mmol)。将容器密封并且在扭曲作用的振摇器上振摇20分钟。反应经LC/MS分析，发现反应完全，并且比较内标苯甲酸1-氯-4-甲基酯(68.1mg,0.538mmol)与起始酸的比例。然后树脂用20ml的9:1甲醇/许尼希碱溶液稀释，快速过滤，如下洗涤：DMF3x、CH2Cl2 2x且最终乙醚。将树脂真空干燥，以假定的载量0.5meq/g原样使用。
制备实施例11157
实施例11157的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂U。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为22mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.103分钟；ESI-MS(+)m/z 1261.1862(M+2H)。
制备改性的2-氯三苯甲基氯树脂V
步骤1:
向100ml圆底烧瓶中，加入16-(叔丁氧基)-16-氧代十六烷酸(5900mg,17.23mmol)、N,N-二甲基甲醛(30mL)、吡啶(3.48mL,43.1mmol)以及2,2,2-三氟乙酸全氟苯酯(9649mg,34.5mmol)。将烧瓶用隔塞密封，在氮气气氛下保存，并且搅拌过夜。第二天，将反应混合物倾倒至饱和柠檬酸溶液中，用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。粗产物1-叔丁基16-(全氟苯基)十六烷二酸酯(8.7g,17.11mmol,99％产率)按原样使用而没有纯化。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.68(t,J＝7.4Hz,2H),2.23(t,J＝7.5Hz,2H),1.89-1.71(m,2H),1.65-1.54(m,2H),1.47(s,9H),1.28(m,20H)。
步骤2:
向50ml圆底烧瓶中，加入(S)-4-氨基-5-(苄基氧基)-5-氧代戊酸(800mg,3.37mmol),N,N-二甲基甲醛(8mL),1-叔丁基16-(全氟苯基)十六烷二酸酯(2229mg,4.38mmol)以及许尼希碱(1.767mL,10.12mmol)。将烧瓶用隔塞密封，在氮气气氛下保存，并且搅拌过夜。第二天，将反应混合物倾倒至饱和柠檬酸溶液中，用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，先后使用100％CH2Cl2和5％MeOH/95％CH2Cl2洗脱。合并纯级份，真空蒸发，得到(S)-5-(苄基氧基)-4-(16-(叔丁氧基)-16-氧代十六烷酰氨基)-5-氧代戊酸(0.836g,1.488mmol,44.1％产率).分析型LCMS条件A:保留时间＝4.641分钟；ESI-MS(-)m/z 560.6(M-H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.36(m,5H),6.37(m,1H),5.18(s,2H),4.67(m,1H),2.40(m,1H),2.21(m,6H),2.02(m,1H),1.61(m,6H),1.45(s,9H),1.40-1.16(m,18H)。
步骤3:
向50ml圆底烧瓶中，加入(S)-5-(苄基氧基)-4-(16-(叔丁氧基)-16-氧代十六烷酰氨基)-5-氧代戊酸(836mg,1.488mmol)、CH2Cl2(8mL)、1-(9-芴甲氧基羰基-氨基)-4,7,10-三氧杂-13-十三烷基胺盐酸盐(713mg,1.488mmol)、许尼希碱(0.780mL,4.46mmol)和HATU(736mg,1.935mmol)。将烧瓶用隔塞密封，在氮气气氛下保存，并且搅拌过夜。第二天，将反应溶剂真空蒸发。粗产物经硅胶色谱纯化，使用20％丙酮/80％己烷至60％丙酮/40％己烷洗脱。合并纯级份，真空蒸发，得到(S)-叔丁基22-((苄基氧基)羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3,19,24-三氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18,23-三氮杂三十九-39-碳酸酯(520mg,0.527mmol,35.4％产率)。分析型LCMS条件A:保留时间＝6.096分钟；ESI-MS(+)m/z 987.0(M+H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,2H),7.38-7.30(m,7H),6.83(m,1H),6.53(m,1H),5.49(m,1H),5.18(m,2H),4.58(m,1H),4.42(d,J＝4.0Hz,2H),4.23(m,1H),3.63(m,6H),3.55(m,6H),3.33(m,4H),2.22(m,7H),2.02(m,1H),1.77(m,4H),1.63(m,4H),1.47(s,9H),1.37-1.20(m,20H)。
步骤4:
向25ml圆底烧瓶中，加入(S)-叔丁基22-((苄基氧基)羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3,19,24-三氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18,23-三氮杂三十九-39-碳酸酯(520mg,0.527mmol)、甲醇(10mL)以及钯/碳(56.1mg,0.053mmol)。将烧瓶用隔塞密封，氢气(1.063mg,0.527mmol)经气囊填充。第二天，反应用LC/MS监测，发现反应完全。反应混合物经硅藻土过滤，除去催化剂，滤液经真空蒸发，得到(S)-22-(16-(叔丁氧基)-16-氧代十六烷酰氨基)-1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18-二氮杂二十三-23-碳酸(415mg,0.463mmol,88％产率)。使用该物质而没有纯化。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.535分钟；ESI-MS(-)m/z 895.0(M-H)。
步骤5:改性的氯代三苯甲基树脂V
向肽反应器中，加入2-氯三苯甲基树脂(926mg,1.482mmol),(S)-22-(16-(叔丁氧基)-16-氧代十六烷酰氨基)-1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18-二氮杂二十三-23-碳酸(415mg,0.463mmol),CH2Cl2(8mL),苯甲酸1-氯-4-甲基酯(58.6mg,0.463mmol)以及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.565mL,3.24mmol)。将容器密封并且在扭曲作用的振摇器上振摇30分钟。反应经LC/MS监测，发现完全，并且比较内标苯甲酸1-氯-4-甲基酯(58.6mg,0.463mmol)与起始酸的比例。树脂然后用20ml的9:1甲醇/许尼希碱溶液稀释，快速过滤并且如下洗涤：DMF 3x、CH2Cl2 3x且最终乙醚。将树脂真空干燥，原样使用且以假定载量0.5meq/g用于肽合成。
制备实施例11158
实施例11158的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂V。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为42mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.710分钟；ESI-MS(+)m/z 1302.1958(M+2H)。
制备实施例11159
实施例11159的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂V。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为30mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97.9％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.701分钟；ESI-MS(+)m/z 1309.2045(M+2H)。
制备实施例11160
实施例11160的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂M。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为23mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97.1％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.636分钟；ESI-MS(+)m/z 1316.2122(M+2H)。
制备实施例11161
实施例11161的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂V。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为40mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97.9％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.161分钟；ESI-MS(+)m/z 1216.1731(M+2H)。
制备实施例11162
实施例11162的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂V。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为22mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96.3％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.825分钟。
制备实施例11163
实施例11163的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂M。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为11mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.066分钟；ESI-MS(+)m/z 1323.2176(M+2H)。
制备实施例11164
实施例11164的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂U。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.668分钟；ESI-MS(+)m/z 1347.2103(M+2H)。
制备实施例11165
实施例11165的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂U。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为28mg，其纯度经以及LCMS分析估算为94.8％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.653分钟；ESI-MS(+)m/z 1354.2194(M+2H)。
制备实施例11166
实施例11166的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂M。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为12mg，其纯度经以及LCMS分析估算为93.1％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.690分钟；ESI-MS(+)m/z 1316.2126(M+2H)。
制备实施例11167
实施例11167的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂M。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为24mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.811分钟；ESI-MS(+)m/z 1323.2204(M+2H)。
制备实施例11168
实施例11168的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂V。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为34mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.798分钟；ESI-MS(+)m/z 1244.6830(M+2H)。
制备实施例11169
实施例11169的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂V。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为29mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.423分钟；ESI-MS(+)m/z 1359.7108(M+2H)。
制备实施例11170
实施例11170的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂V。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为32mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96.3％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.426分钟；ESI-MS(+)m/z 1366.7180(M+2H)。
制备实施例11171
实施例11171的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂V。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为35mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.001分钟；ESI-MS(+)m/z 1251.6929(M+2H)。
制备改性的氯三苯甲基氯树脂W
步骤1:
向50ml圆底烧瓶中，加入(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-氨基丙酸,HCl(500mg,1.378mmol),N,N-二甲基甲醛(12mL),1-叔丁基18-(全氟苯基)十八烷二酸酯(1109mg,2.067mmol)以及许尼希碱(0.963mL,5.51mmol)。将烧瓶用隔塞密封，在氮气气氛下保存，并且搅拌过夜。第二天，将反应混合物倾倒至饱和柠檬酸溶液中，用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，先后使用100％CH2Cl2和5％MeOH/95％CH2Cl2洗脱。合并纯级份，真空蒸发，得到(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)丙酸(774mg,1.140mmol,83％产率).分析型LCMS条件A:保留时间＝3.698分钟；ESI-MS(-)m/z677.7(M-H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78(d,J＝7.5Hz,2H),7.59(d,J＝7.5Hz,2H),7.42(t,J＝7.4Hz,2H),7.33(t,J＝7.2Hz,2H),7.26(d,J＝5.0Hz,1H),5.67(s,1H),4.59-4.49(m,1H),4.41(d,J＝7.0Hz,2H),4.23(t,J＝7.2Hz,1H),3.83-3.69(m,1H),3.67-3.55(m,1H),2.32-2.16(m,4H),1.70-1.53(m,4H),1.46(s,9H),1.36-1.17(m,24H)。
步骤2:
向肽反应器中，加入2-氯三苯甲基树脂(2280mg,3.65mmol),(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)丙酸(774mg,1.140mmol),CH2Cl2(16mL),苯甲酸1-氯-4-甲基酯(43.3mg,0.342mmol)以及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.390mL,7.98mmol)。将容器密封并且在扭曲作用的振摇器上振摇30分钟。反应经LC/MS监测，发现完全，并且比较内标苯甲酸1-氯-4-甲基酯(43.3mg,0.342mmol)与起始酸的比例。树脂然后用20ml的9:1甲醇/许尼希碱溶液稀释，快速过滤并且如下洗涤：DMF3x、CH2Cl2 3x且最终乙醚。将树脂真空干燥，按原样使用，以假定的载量0.5meq/g用于制备期望的肽。
制备实施例11172
实施例11172的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂W。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为27mg，其纯度经以及LCMS分析估算为93.5％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.218分钟；ESI-MS(+)m/z 1193.6278(M+2H)。
制备实施例11173
实施例11173的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂W。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为35mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95.9％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.218分钟；ESI-MS(+)m/z 1200.6358(M+2H)。
制备实施例11174
实施例11174的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂M。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为29mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95.3％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.303分钟；ESI-MS(+)m/z 1344.6838(M+2H)。
制备实施例11175
实施例11175的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂M。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为19mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97.8％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.71分钟；ESI-MS(+)m/z 1316.7013(M+2H)。
制备实施例11176
实施例11176的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂S。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为25mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97.5％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.005分钟；ESI-MS(+)m/z 1214.6502(M+2H)。
制备实施例11177
实施例11177的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂S。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为27mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.6％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.010分钟；ESI-MS(+)m/z 1221.6584(M+2H)。
制备实施例11178
实施例11178的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂M。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为25mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96.7％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.985分钟；ESI-MS(+)m/z 1324.6806(M+2H)。
制备实施例11179
实施例11179的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂M。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为30mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95.5％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.928分钟；ESI-MS(+)m/z 1350.1861(M+2H)。
制备实施例11180
实施例11180的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂W。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为40mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97.7％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.750分钟；ESI-MS(+)m/z 1275.2005(M+2H)。
制备实施例11181
实施例11181的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂W。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为25mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97.8％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.383分钟；ESI-MS(+)m/z 1361.2253(M+2H)。
制备实施例11182
实施例11182的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂W.粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为21mg，其纯度经以及LCMS分析估算为94.9％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.000分钟。
制备实施例11183
实施例11183的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂W。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为27mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97.0％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.933分钟。
制备实施例11184
实施例11184的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂V。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为21mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96.0％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.803分钟。
制备实施例11185
实施例11185的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂W。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为25mg，其纯度经以及LCMS分析估算为94.5％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.056分钟。
制备实施例11186
实施例11186的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂S。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为30mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.163分钟。
制备实施例11187
实施例11187的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂A。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：25-75％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为15.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件C:保留时间＝2.01分钟；ESI-MS(+)m/z1050.2(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1050.0926(M+2H)。
制备实施例11188
实施例11188的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂A。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：25-75％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为23.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件A:保留时间＝5.12分钟；ESI-MS(+)m/z1078.9(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1078.6024(M+2H)。
制备实施例11189
实施例11189的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂A。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：waters CSH C-18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：20-60％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为17mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件C:保留时间＝2.06分钟；ESI-MS(+)m/z 1107.3(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1107.1154(M+2H)。
制备实施例11190
实施例11190的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂A。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：25-75％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为10.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。
分析型LCMS条件C:保留时间＝4.46分钟；ESI-MS(+)m/z 1136.5(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1136.1179(M+2H)。
制备实施例11191
实施例11191的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂B。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-70％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为6.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96％。分析型LCMS条件D:保留时间＝2.54分钟；ESI-MS(+)m/z1064.0(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1064.1084(M+2H)。
制备实施例11192
实施例11192的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂B。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-85％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为7.1mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件C:保留时间＝2.08分钟；ESI-MS(+)m/z1092.5(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1092.6200(M+2H)。
制备实施例11193
实施例11205的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂B。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-70％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为8.3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件A:保留时间＝5.14分钟；ESI-MS(+)m/z1121.4(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1121.1305(M+2H)。
制备实施例11194
实施例11194的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-70％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为9.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。
分析型LCMS条件C:保留时间＝1.80分钟；ESI-MS(+)m/z 1093.3(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1093.0963(M+2H)。
制备实施例11195
实施例11195的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：25-65％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为7.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。分析型LCMS条件D:保留时间＝1.82分钟；ESI-MS(+)m/z1122.4(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1122.0992(M+2H)。
制备实施例11196
实施例11196的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为9.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。
分析型LCMS条件A:保留时间＝4.84分钟；ESI-MS(+)m/z 1036.3(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1036.0766(M+2H)。
制备实施例11197
实施例11197的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂C。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为7.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。
分析型LCMS条件A:保留时间＝4.73分钟；ESI-MS(+)m/z 1064.7(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1064.5886(M+2H)。
制备实施例11198
实施例11198的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂D。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-80％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为17.1mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件B:保留时间＝2.25分钟；ESI-MS(+)m/z 1162.7(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1162.6110(M+2H)。
制备实施例11199
实施例11199的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂D。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-80％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为12.8mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝3.38分钟；ESI-MS(+)m/z 1115.4(M+2H)。
制备实施例11200
实施例11200的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂D。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-85％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为20.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.22分钟；ESI-MS(+)m/z 1191.4(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1191.1218(M+2H)。
制备实施例11201
实施例11201的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂D。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-80％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为19.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.40分钟；ESI-MS(+)m/z 1143.7(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1143.6036(M+2H)。
制备实施例11202
实施例11202的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂D。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-80％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。
合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为14mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件B:保留时间＝2.57分钟；ESI-MS(+)m/z 1114.8(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1114.6003(M+2H)。
制备实施例11203
实施例11203的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂D。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-85％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为19mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析型LCMS条件B:保留时间＝2.44分钟；ESI-MS(+)m/z 1162.4(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1162.1192(M+2H)。
制备实施例11204
实施例11204的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：20-60％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为16.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。分析型LCMS条件D:保留时间＝1.94分钟；ESI-MS(+)m/z1022.4(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1022.0615(M+2H)。
制备实施例11205
实施例11205的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：20-60％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为15.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95％。分析型LCMS条件D:保留时间＝1.87分钟；ESI-MS(+)m/z1050.3(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1050.5731(M+2H)。
制备实施例11206
实施例11206的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：50-90％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为15.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95％。分析型LCMS条件D:保留时间＝1.84分钟；ESI-MS(+)m/z1079.1(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1079.0823(M+2H)。
制备实施例11207
实施例11207的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为24.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.14分钟；ESI-MS(+)m/z 1098.2(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1098.0917(M+2H)。
制备实施例11208
实施例11208的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：10-50％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为6mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件B:保留时间＝2.41分钟；ESI-MS(+)m/z1108.5(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1108.0856(M+2H)。
制备实施例11209
实施例11209的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-55％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为9.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件D:保留时间＝1.83分钟；ESI-MS(+)m/z1070.0(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1069.5802(M+2H)。
制备实施例11210
实施例11210的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-55％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为3.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.96分钟；ESI-MS(+)m/z 1126.8(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1126.6015(M+2H)。
制备实施例11211
实施例11211的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-55％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为7.6mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96％。分析型LCMS条件C:保留时间＝1.46分钟；ESI-MS(+)m/z 1155.2(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1155.6043(M+2H)。
制备实施例11212
实施例11212的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-75％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为18mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.97分钟；ESI-MS(+)m/z 1108.2(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1108.0828(M+2H)。
制备实施例11213
实施例11213的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-75％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为14.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.58分钟；ESI-MS(+)m/z 1155.9(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1155.6020(M+2H)。
制备实施例11214
实施例11214的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为8.8mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.34分钟；ESI-MS(+)m/z 1173.3(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1173.1503(M+2H)。
制备实施例11215
实施例11215的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-75％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为13mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析型LCMS条件A:保留时间＝4.02分钟；ESI-MS(+)m/z 1108.3(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1107.5930(M+2H)。
制备实施例11216
实施例11216的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-75％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为17.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。
分析型LCMS条件A:保留时间＝3.72分钟；ESI-MS(+)m/z 1155.3(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1155.1126(M+2H)。
制备实施例11217
实施例11217的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-75％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为17.9mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.55分钟；ESI-MS(+)m/z 1165.6(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1165.5995(M+2H)。
制备实施例11218
实施例11218的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-80％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为17.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.17分钟；ESI-MS(+)m/z 1213.1(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1213.1169(M+2H)。
制备实施例11219
实施例11219的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为21.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.83分钟；ESI-MS(+)m/z 1220.8(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1220.6713(M+2H)。
制备实施例11220
实施例11220的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-80％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为17.3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.49分钟；ESI-MS(+)m/z 1184.2(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1184.1140(M+2H)。
制备实施例11221
实施例11221的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-80％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为15.8mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.79分钟；ESI-MS(+)m/z 1136.6(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1136.5948(M+2H)。
制备实施例11222
实施例11222的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-80％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为23.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。
分析型LCMS条件A:保留时间＝3.47分钟；ESI-MS(+)m/z 1184.3(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1184.1132(M+2H)。
制备实施例11223
实施例11223的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酰氯偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂E。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-80％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为24.8mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件A:保留时间＝3.79分钟；ESI-MS(+)m/z 1136.8(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1136.5948(M+2H)。
制备实施例11224
实施例11224的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂F。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为14mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析型LCMS条件B:保留时间＝2.13分钟；ESI-MS(+)m/z1317.0(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1316.2122(M+2H)。
制备实施例11225
实施例11225的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂F。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-75％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为35.3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件B:保留时间＝2.27分钟；ESI-MS(+)m/z 1374.2(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1373.7259(M+2H)。
制备实施例11226
实施例11226的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂F。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为18.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析型LCMS条件B:保留时间＝2.54min；ESI-MS(+)m/z 1337.5(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1337.2332(M+2H)。
制备实施例11227
实施例11227的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂F。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-75％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为24.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.32分钟；ESI-MS(+)m/z 1345.5(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1345.2147(M+2H)。
制备实施例11228
实施例11228的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂F。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-75％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为24.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.28分钟；ESI-MS(+)m/z 1352.7(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1352.2227(M+2H)。
制备实施例11229
实施例11229的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂F。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为14.1mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.35分钟；ESI-MS(+)m/z 1309.8(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1309.2043(M+2H)。
制备实施例11230
实施例11230的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂F。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-75％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为23.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.68分钟；ESI-MS(+)m/z 1380.5(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1380.7350(M+2H)。
制备实施例11231
实施例11231的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂F。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为19mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件B:保留时间＝2.54分钟；ESI-MS(+)m/z1330.5(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1330.2260(M+2H)。
制备实施例11232
实施例11232的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂G。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-75％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为23.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件B:保留时间＝2.28分钟；ESI-MS(+)m/z 1367.1(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1366.7180(M+2H)。
制备实施例11233
实施例11233的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂G。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-75％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为29.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件B:保留时间＝2.18分钟；ESI-MS(+)m/z 1345.3(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1345.2151(M+2H)。
制备实施例11234
实施例11234的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂G。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-75％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为19.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.35分钟；ESI-MS(+)m/z 1317.1(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1316.2133(M+2H)。
制备实施例11235
实施例11235的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂G。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-75％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为18.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析型LCMS条件B:保留时间＝2.26分钟；ESI-MS(+)m/z 1374.1(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1373.7263(M+2H)。
制备实施例11236
实施例11236的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂G。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-75％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为21mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.31分钟；ESI-MS(+)m/z 1338.1(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1338.2058(M+2H)。
制备实施例11237
实施例11237的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂G。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为14.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.45分钟；ESI-MS(+)m/z 1309.3(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1309.2068(M+2H)。
制备实施例11238
实施例11238的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂H。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-80％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为27.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.37分钟；ESI-MS(+)m/z 1295.5(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1295.1866(M+2H)。
制备实施例11239
实施例11239的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂H。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-80％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为21.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.42分钟；ESI-MS(+)m/z 1295.6(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1295.1864(M+2H)。
制备实施例11240
实施例11240的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂H。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-75％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为25.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.35分钟；ESI-MS(+)m/z 1353.1(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1352.7005(M+2H)。
制备实施例11241
实施例11241的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂H。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-75％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为18.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.31分钟；ESI-MS(+)m/z 1360.0(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1359.7091(M+2H)。
制备实施例11242
实施例11242的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂H。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-80％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为27.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.54分钟；ESI-MS(+)m/z 1209.3(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1209.1651(M+2H)。
制备实施例11243
实施例11243的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂H。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-75％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为21.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.34分钟；ESI-MS(+)m/z 1302.5(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1302.1978(M+2H)。
制备实施例11244
实施例11244的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂H。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为33.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96％。分析型LCMS条件B:保留时间＝2.14分钟；ESI-MS(+)m/z 1324.3(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1324.1926(M+2H)。
制备实施例11245
实施例11245的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂H。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为26.3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析型LCMS条件B:保留时间＝2.15分钟；ESI-MS(+)m/z 1331.5(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1331.2001(M+2H)。
制备实施例11246
实施例11246的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂I。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为12.1mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.59分钟；ESI-MS(+)m/z 1337.4(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1337.2369(M+2H)。
制备实施例11247
实施例11247的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂I。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为12.8mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件B:保留时间＝2.61分钟；ESI-MS(+)m/z 1330.4(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1330.2305(M+2H)。
制备实施例11248
实施例11248的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂I。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：15-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为4.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件B:保留时间＝2.79分钟；ESI-MS(+)m/z1244.5(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1244.2027(M+2H)。
制备实施例11249
实施例11249的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂I。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,30mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为5.9mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。分析型LCMS条件B:保留时间＝2.49分钟；ESI-MS(+)m/z 1395.2。
制备实施例11250
实施例11250的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂I。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,30mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为12.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件B:保留时间＝2.49分钟；ESI-MS(+)m/z 1388.2。
制备实施例11251
实施例11251的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂I。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,30mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为17mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.47分钟；ESI-MS(+)m/z 1366.7。
制备实施例11252
实施例11252的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂I。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,30mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-60％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为18mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.47分钟；ESI-MS(+)m/z 1359.7。
制备实施例11253
实施例11253的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂J。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,30mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：25-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为18.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95％。分析型LCMS条件B:保留时间＝2.23分钟；ESI-MS(+)m/z 1295.4。
制备实施例11254
实施例11254的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂J。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,30mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：25-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为30.6mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析型LCMS条件B:保留时间＝2.21分钟；ESI-MS(+)m/z 1288.5。
制备实施例11255
实施例11255的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂J。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,30mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：25-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为9.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96％。分析型LCMS条件B:保留时间＝2.20分钟；ESI-MS(+)m/z1295.4。
制备实施例11256
实施例11256的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂J。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,30mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：25-70％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为21.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。分析型LCMS条件B:保留时间＝2.20分钟；ESI-MS(+)m/z 1288.5。
制备实施例11257
实施例11257的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂N。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mmx250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-75％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为22.1mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.38分钟；ESI-MS(+)m/z 1316.7(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1316.2101(M+2H)。
制备实施例11258
实施例11258的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂N。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-75％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为23.1mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.66分钟；ESI-MS(+)m/z 1223.4(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:1223.1770(M+2H)。
制备实施例11259
实施例11259的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂Q。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,30mm x 250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：25-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为4.1mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.40分钟；ESI-MS(+)m/z 1202.5。
制备实施例11260
实施例11260的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂Q。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,30mm x250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：25-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为12.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.34分钟；ESI-MS(+)m/z 1231.1
制备实施例11261
实施例11261的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作B"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作B"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的2-氯三苯甲基氯树脂Q。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,30mm x250mm；流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：25-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为17.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。
分析型LCMS条件B:保留时间＝2.11分钟；ESI-MS(+)m/z 1324.7
制备实施例11262
实施例11262的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂W。
粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为21mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90.9％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝3.83分钟；ESI-HRMS(+)m/z:1329.7089(M+2H)
制备实施例11263
实施例11263的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂W.
粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为19mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95.7％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝4.17分钟；ESI-HRMS(+)m/z:1345.6943(M+2H)
制备实施例11264
实施例11264的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂W.
粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为21mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97.3％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝4.23分钟；ESI-HRMS(+)m/z:1338.6835(M+2H)。
制备实施例11265
实施例11265的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂W.
粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为23mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.4％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝4.23分钟；ESI-HRMS(+)m/z:1345.6946(M+2H)
制备实施例11266
实施例11266的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂W.
粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为24mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.0％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝4.19分钟。
制备实施例11267
实施例11267的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，不同的是反应以0.6mmol规模运行,由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂W.
粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:9乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为280mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95.6％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝3.98分钟；ESI-HRMS(+)m/z:1370.7382(M+2H)。
制备实施例11268
实施例11268如下制备：向1打兰小瓶中，加入实施例11267(30mg,10.11μmol)于水(0.5mL)中的溶液。向其中加入t-BuOH(.5mL)和3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟吡啶(6.35mg,0.020mmol)。将溶液搅拌，加入抗坏血酸钠(2.60mg,0.013mmol)和硫酸铜(II)五水合物(0.015mL,3.03μmol)溶液。将反应混合物在室温搅拌2hr。反应用LC/MS监测，发现反应完全。将粗反应混合物直接注入反相色谱柱中。
粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为16.3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98.7％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝4.01分钟；ESI-HRMS(+)m/z:1528.6(M+2H)
制备实施例11269
实施例11269的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂W.
粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为21mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90.6％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝4.25分钟；ESI-HRMS(+)m/z:1330.7059(M+2H)。
制备实施例11270
实施例11270的制备遵循制备实施例0001所述的一般合成顺序，不同的是该反应以0.8mmol规模运行，由以下一般操作组成："Symphony方法A:树脂溶胀操作"、"Symphony方法A:标准偶联操作"、"Symphony方法A:仲胺偶联操作A"、"常见氨基酸偶联操作"、"氯乙酸偶联操作A"、"整体脱保护方法A"以及"环化方法A"。在该合成中使用改性的氯代三苯甲基树脂W.
粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为140mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97.4％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝4.07分钟；ESI-HRMS(+)m/z:1363.7277(M+2H)。
制备实施例11271
实施例11271如下制备：向1打兰小瓶中，加入实施例11270(40mg,0.015mmol)于水(.5mL)中的混合物。向其中加入t-BuOH(.5mL)和3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟吡啶(9.22mg,0.029mmol)。搅拌反应溶液，然后加入抗坏血酸钠(3.78mg,0.019mmol)和硫酸铜(II)五水合物(0.022mL,4.40μmol)。将反应混合物在室温搅拌2hr。反应用LC/MS监测，发现反应完全。将粗制的反应混合物直接注入反相色谱柱中。
粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：粗物质经制备型LC纯化，使用下述条件:柱：XSelect CSH Prep C18,5-μm OBD,19mm x 250mm.流动相A:10:90 乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:90:10 乙腈:水+0.1％TFA；梯度：20-65％B历时25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为17.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为93.0％.
分析型LCMS条件A:保留时间＝4.24分钟；ESI-HRMS(+)m/z:1520.7970(M+2H)。
分析数据：
质谱："ESI-MS(+)"表示以正离子模式进行的电喷雾离子化质谱；"ESI-MS(-)"表示以负离子模式进行的电喷雾离子化质谱；"ESI-HRMS(+)"表示以正离子模式进行的高分辨率电喷雾离子化质谱；"ESI-HRMS(-)"表示以负离子模式进行的高分辨率电喷雾离子化质谱。所检测到的质量报道在"m/z"单位名称后。准确质量大于1000的化合物常常以双电荷或三电荷离子形式检测到。
分析条件A:
柱：Waters BEH C18,2.0x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B,0-100％B历时3分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：220nm UV。
分析条件B:
柱：Waters BEH C18,2.0x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B,0-100％B历时3分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：220nm UV.
分析条件C:
柱：Waters Aquity UPLC BEH C18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:100％水:0.05％TFA；流动相B:100％乙腈:0.05％TFA；温度：40℃；梯度：2-98％B历时1.5分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速：0.8mL/min；检测：220nm UV。
分析条件D:
柱：PHENOMENEX-LUNA 2.0X30mm 3um；流动相A:90％水-10％甲醇-0.1％TFA；流动相B:10％水-90％甲醇-0.1％TFA；梯度：0-100％B历时2分钟，然后在100％B1至4分钟；流速：1mL/min；检测：220nm UV.
分析条件E:
柱：Xbridge苯基,3.0x150mm,3.5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：5-100％B历时15分钟；流速：0.5mL/min；检测：220nm UV。
分析条件F:
柱：XBridge C18,3.0x150mm,3.5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：10-100％B历时30分钟；流速：0.5mL/min；检测：220nm UV.
分析条件G:
柱：Waters CSH C18,2.0x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％TFA；温度：50℃；梯度：0％B,0-100％B历时3分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：220nm UV。
分析条件H:
柱：Xbridge C18,3.0x150mm,3.5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：10-100％B历时18分钟；流速：0.5mL/min；检测：220nm UV。
分析条件I:
柱：XSelectCSH C18,3.0x150mm,3.5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-100％B历时15分钟；流速：1.0mL/min；检测：220nm UV.
分析条件J:
柱：Zorbax Bonus RP,3.0x150mm,3.5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-100％B历时15分钟；流速：1.0mL/min；检测：220nm UV.
分析条件K:
柱：Waters Aquity UPLC BEH C18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:100％水:0.05％TFA；流动相B:100％乙腈:0.05％TFA；温度：50℃；梯度：2-98％B历时3.0分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速：0.8mL/min；检测：220nm UV。
实施例中间体1300A-1400L的一般操作:
所有操作均在Symphony-X肽合成仪(Protein Technologies)上自动进行。所有操作均在配备有底部玻璃料的10mL的聚丙烯管中进行。管经由管的底部和顶部连接至Prelude肽合成仪。DMF及DCM可经由管的顶部添加，其均等地沿着管的侧壁冲下。剩余试剂经由管的底部添加且向上通过玻璃料以接触树脂。所有溶液均经由管的底部除去。"周期性搅动"描述的是，N2气体短暂脉冲通过底部玻璃料；脉冲持续约5秒且每30秒进行一次。在制备的24小时内使用氯乙酰氯的DMF溶液。氨基酸溶液由制备到使用通常不超过三周。HATU溶液在制备后5天内使用。DMF＝二甲基甲酰胺；HATU＝1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐；DIPEA＝二异丙基乙胺；Rink＝(2,4-di甲氧基苯基)(4-烷氧基苯基)甲胺，其中"4-烷氧基"描述了与聚苯乙烯树脂连接的位置及类型。所用树脂为具有Rink连接基(在氮处经Fmoc保护)的Merrifield聚合物(聚苯乙烯)；100-200目，1％DVB，0.56mmol/g载量。所用常见氨基酸如下所列，其中侧链保护基示于括号内。Fmoc-Ala-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Asn(Trt)-OH；Fmoc-Asp(OtBu)-OH；Fmoc-Bzt-OH；Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Dab(Boc)-OH；Fmoc-Dap(Boc)-OH；Fmoc-Gln(Trt)-OH；Fmoc-Gly-OH；Fmoc-His(Trt)-OH；Fmoc-Hyp(tBu)-OH；Fmoc-Ile-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Lys(Boc)-OH；Fmoc-Nle-OH；Fmoc-Met-OH；Fmoc-[N-Me]Ala-OH；Fmoc-[N-Me]Nle-OH；Fmoc-Phe-OH；Fmoc-Pra-OH；Fmoc-Pro-OH；Fmoc-Sar-OH；Fmoc-Ser(tBu)-OH；Fmoc-Thr(tBu)-OH；Fmoc-Trp(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；Fmoc-Val-OH。
对羧酰胺产物：该操作描述了0.100mmol规模进行的试验，其中该规模是由生成肽的树脂结合的Rink连接基的量确定的。该规模对应于约178mg的上述的Rink-Merrifield树脂。在氨基酸偶联之前，所有肽合成顺序以树脂溶胀操作开始，如以下所述的"树脂溶胀操作"。氨基酸与伯胺N-末端的偶联使用下述的"单偶联操作"。氨基酸与仲胺N-末端的偶联使用下述的"双偶联操作"。氯乙酰氯与肽的N-末端的偶联使用下述的"氯乙酰氯偶联操作"。
树脂溶胀操作:
向10mL聚丙烯固相反应容器中添加Merrifield:Rink树脂(178mg，0.100mmol)。树脂如下洗涤(溶胀)三次：向反应容器中添加DMF(2.0mL)，然后将混合物周期性搅动10分钟，然后使溶剂通过玻璃料排出。
单偶联操作:
向含有得自先前步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v,2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v,2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续六次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)(没有通过底部玻璃料)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液经玻璃料排出。向反应容器中添加氨基酸(0.2M的DMF溶液,1.0mL,2eq)，然后HATU(0.2M的DMF溶液,1.0mL,2eq)且最终DIPEA(0.4M的DMF溶液,1.0mL,4eq)。将混合物周期性搅动15分钟，然后使反应溶液经玻璃料排出。树脂如下连续洗涤四次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)(没有通过底部玻璃料)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液经玻璃料排出。向反应容器中添加乙酸酐(2.0mL)。将混合物周期性搅动10分钟，然后使溶液经玻璃料排出。树脂如下连续洗涤四次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)(没有通过底部玻璃料)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液经玻璃料排出。所生成的树脂直接用于下一步。
对(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸的单偶联:
进行上述偶联，仅使用30分钟的搅拌时间。
双偶联操作:
向含有得自先前步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v,2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v,2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续六次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)(没有通过底部玻璃料)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液经玻璃料排出。向反应容器中添加氨基酸(0.2M的DMF溶液,1.0mL,2eq)，然后HATU(0.2M的DMF溶液,1.0mL,2eq)且最终DIPEA(0.4M的DMF溶液,1.0mL,4eq)。将混合物周期性搅动15分钟，然后使反应溶液经玻璃料排出。树脂如下洗涤两次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)(没有通过底部玻璃料)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液经玻璃料排出。向反应容器中添加氨基酸(0.2M的DMF溶液,1.0mL,2eq)，然后HATU(0.2M的DMF溶液,1.0mL,2eq)且最终DIPEA(0.4M的DMF溶液,1.0mL,4eq)。将混合物周期性搅动15分钟，然后使反应溶液经玻璃料排出。树脂如下洗涤两次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)(没有通过底部玻璃料)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液经玻璃料排出。向反应容器中添加乙酸酐(2.0mL)。将混合物周期性搅动10分钟，然后使溶液经玻璃料排出。树脂如下连续洗涤四次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)(没有通过底部玻璃料)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液经玻璃料排出。所生成的树脂直接用于下一步。
氯乙酰氯偶联操作:
向含有得自先前步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v,2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v,2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续六次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)(没有通过底部玻璃料)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液经玻璃料排出。向反应容器中添加DIPEA(0.4M的DMF溶液,3.0mL,24eq)，然后加入氯乙酰氯(0.8M的DMF溶液,1.5mL,13.2eq)。将混合物周期性搅动30分钟，然后使溶液经玻璃料排出。树脂如下连续洗涤三次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)(没有通过底部玻璃料)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液经玻璃料排出。树脂如下连续洗涤四次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加CH2Cl2(2.0mL)(没有通过底部玻璃料)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液经玻璃料排出。将所生成的树脂置于氮气气流中15分钟，此时树脂变得坚硬和容易处理。
对羧酸C-末端产物:
该操作描述了0.100mmol规模进行的试验，其中该规模是由生成肽的树脂结合的2-氯三苯甲基连接基的量确定的。使用商购的Fmoc-Gly-2-氯三苯甲基树脂，通常以0.92meq/g载量。该规模对应于约109mg的上述Fmoc-Gly-2-氯三苯甲基树脂。在氨基酸偶联之前，所有的肽合成以树脂溶胀操作开始，如以下所述的"树脂溶胀操作"。氨基酸与伯胺N-末端的偶联使用下述的"单偶联操作"。氨基酸与仲胺N-末端的偶联使用下属的"双偶联操作"。氯乙酰氯与肽N-末端的偶联使用下述的"氯乙酰氯偶联操作"。
树脂溶胀操作:
向10mL聚丙烯固相反应容器中添加Merrifield:Rink树脂(178mg，0.100mmol)。树脂如下洗涤(溶胀)三次：向反应容器中添加DMF(2.0mL)，然后将混合物周期性搅动10分钟，然后使溶剂通过玻璃料排出。
单偶联操作:
向含有得自先前步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v,2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v,2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续六次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)(没有通过底部玻璃料)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液经玻璃料排出。向反应容器中添加氨基酸(0.2M的DMF溶液,1.0mL,2eq)，然后HATU(0.2M的DMF溶液,1.0mL,2eq)且最终DIPEA(0.4M的DMF溶液,1.0mL,4eq)。将混合物周期性搅动15分钟，然后使反应溶液经玻璃料排出。树脂如下连续洗涤四次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)(没有通过底部玻璃料)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液经玻璃料排出。向反应容器中添加DIPEA(0.4M的DMF溶液,1.0mL,4eq)，然后乙酸酐(2.0mL)。将混合物周期性搅动10分钟，然后使溶液经玻璃料排出。树脂如下连续洗涤四次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)(没有通过底部玻璃料)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液经玻璃料排出。所生成的树脂直接用于下一步。
对(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸的单偶联:
进行上述偶联，仅使用30分钟的搅拌时间。
双偶联操作:
向含有得自先前步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v,2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v,2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续六次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)(没有通过底部玻璃料)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液经玻璃料排出。向反应容器中添加氨基酸(0.2M的DMF溶液,1.0mL,2eq)，然后HATU(0.2M的DMF溶液,1.0mL,2eq)且最终DIPEA(0.4M的DMF溶液,1.0mL,4eq)。将混合物周期性搅动15分钟，然后使反应溶液经玻璃料排出。如下洗涤树脂两次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)(没有通过底部玻璃料)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液经玻璃料排出。向反应容器中添加氨基酸(0.2M的DMF溶液,1.0mL,2eq)，然后HATU(0.2M的DMF溶液,1.0mL,2eq)且最终DIPEA(0.4M的DMF溶液,1.0mL,4eq)。将混合物周期性搅动15分钟，然后使反应溶液经玻璃料排出。如下洗涤树脂两次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)(没有通过底部玻璃料)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液经玻璃料排出。向反应容器中添加DIPEA(0.4M的DMF溶液,1.0mL,4eq)，然后乙酸酐(2.0mL)。将混合物周期性搅动10分钟，然后使溶液经玻璃料排出。树脂如下连续洗涤四次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)(没有通过底部玻璃料)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液经玻璃料排出。所生成的树脂直接用于下一步。
氯乙酰氯偶联操作:
向含有得自先前步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v,2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v,2.0mL)。将混合物周期性搅动3分钟且然后使溶液通过玻璃料排出。树脂连续六次如下洗涤：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)(没有通过底部玻璃料)且将所生成的混合物周期性搅动30秒，然后使溶液经玻璃料排出。向反应容器中添加DIPEA(0.4M的DMF溶液,3.0mL,24eq)，然后加入氯乙酰氯(0.8M的DMF溶液,1.5mL,13.2eq)。将混合物周期性搅动30分钟，然后使溶液经玻璃料排出。树脂如下连续洗涤三次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加DMF(2.0mL)(没有通过底部玻璃料)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液经玻璃料排出。树脂如下连续洗涤四次：对于每次洗涤，经由容器顶部添加CH2Cl2(2.0mL)(没有通过底部玻璃料)且将所生成的混合物周期性搅动90秒，然后使溶液经玻璃料排出。将所生成的树脂置于氮气气流中15分钟，此时树脂变得坚硬和容易处理。
整体脱保护操作:
"脱保护溶液"通过在40mL玻璃小瓶中混合三氟乙酸(22mL)、苯酚(1.325g),、水(1.25mL)和三异丙基硅烷(0.5mL)来制备。从反应容器中移除树脂，并且转移至4mL玻璃小瓶中。向小瓶中加入"脱保护溶液"(2.0mL)。将混合物在振摇器(1000RPM 1分钟，然后500RPM 1.5h)剧烈搅拌。混合物经0.2微米的注射器漏斗过滤至18X150mm试管中，固体用第二份"脱保护溶液"(1.0mL)萃取。18X150mm试管中的合并的滤液用Et2O(15mL)洗涤，此时大量白色固体析出。将混合物离心分离2分钟，然后滗出溶液。将固体悬浮于Et2O(20mL)；将混合物离心分离5分钟；滗出溶液。最后一次，将固体悬浮于Et2O(20mL)；将混合物离心分离5分钟滗出溶液。
环化操作：
将固体溶于20mL MeCN:aq.0.1M NH4OAc(1:1)中，使用NaOH溶液(1.0M)小心地将溶液的pH值调整至8.5-9.0。然后使溶液静置(搅拌不是必须的)过夜(约18h)。加入1mLDMSO，将反应溶液在SpeedVac离心蒸发器上蒸发过夜，伴有温和的加热。将约1mL MeOH加至残余物中，将所生成的溶液如单独实施例那样纯化。作为一个可供选择的环化操作，将获自0.1mmol规模反应的物质吸收在含有约5滴许尼希碱的～20mL MeOH中(pH～10)。然后在室温静置过夜，而没有搅拌。真空除去溶剂，残余物如单独实施例所述那样纯化。
实施例13051-13077、13120-13128、13141-13164以及14121-14126的形成三唑一般操作:
向炔和叠氮组分在1:1的水:tBuOH(～0.016M)中的溶液(在一些情况下为混悬液)中，加入1.3eq.(相对于肽)的(R)-2-((S)-1,2-二羟基乙基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-酸钠。接着加入0.2eq(相对于肽)的CuSO4(以0.05mg/μL水溶液的形式)，将所生成导入溶液在室温搅拌～18h。如具体实施例所示，将混合物直接注入制备型HPLC中。
实施例14051-14102的形成三唑一般操作:
将INT-1400J(48mg,0.023mmol)、(R)-4-((5-叠氮基戊基)氨基)-4-氧代丁酸2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基酯(17.64mg,0.028mmol)、(R)-2-((S)-1,2-二羟基乙基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-酸钠(6.39mg,0.032mmol)和硫酸铜(II)五水合物(2.290mg,9.17μmol)在t-BuOH(459μl)/水(459μl)中的混合物在室温搅拌过夜。
制备Fmoc-(S)-炔丙基甘氨酸-2-氯三苯甲基树脂
向2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)戊-4-炔酸(0.671g,2.000mmol)于3mLDMF和20mL DCM中的溶液中，加入DIPEA(1.397ml,8.00mmol)。将所生成的溶液加至2.0g氯三苯甲基氯树脂(1.2meq/g)，并且将所生成的混合物在室温振摇2小时。过滤出溶剂，以及树脂用17:2:1DCM/MeOH/DIPEA封端(用10mL的溶液振摇15分钟，然后过滤)。再重复该操作2次。树脂用DMC洗涤两次，用DMF洗涤4次，用DCM洗涤6次。(每次周期约10分钟，然后过滤(布氏漏斗)。树脂用氮气干燥，生成2.2g树脂，估计载量为0.9mmol/g。
制备2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-N-(丙-2-炔-1-基)乙酰胺
方案:
向2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酸(1.53g,8.59mmol)于THF(28.6ml)中的溶液中，加入丙-2-炔-1-胺(0.660ml,10.30mmol)和DIPEA(3.00ml,17.17mmol)。然后加入HBTU(3.91g,10.30mmol)，将混合物在室温搅拌。在～1.5h后，LC/MS指示反应已经接近完全。从白色沉淀中滗出溶剂，真空浓缩。将残余物吸收在EtOAc中，然后用NaHCO3萃取，以除去任何未反应的酸。然后有机层用0.1M HCl萃取两次，除去过量的碱。接着有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物施加至硅胶色谱(40g)，用CH2Cl2(60mL)洗脱，接着以600ml体积梯度至25％丙酮/CH2Cl2，最终在25％丙酮/CH2Cl2以300mL的体积保持。合并合适的级份，得到2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-N-(丙-2-炔-1-基)乙酰胺(102.2mg,0.475mmol,5.53％产率).1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.41(br.s.,1H),4.11(dd,J＝5.6,2.6Hz,2H),4.05(s,2H),3.74-3.67(m,6H),3.63-3.60(m,2H),3.43(s,3H),2.23(t,J＝2.5Hz,1H)。
制备N-(丙-2-炔-1-基)硬脂酰胺
方案:
向肉豆蔻酰氯(200mg,0.810mmol)于四氢呋喃(2026μl)中的溶液中，加入丙-2-炔-1-胺(208μl,3.24mmol)。周末过后，经LC/MS发现期望的产物。真空除去过量的溶剂，并且加入水。使用1M NaOH将pH值调节至～10，将混合物萃取三次至CH2Cl2中。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。经色谱纯化(使用EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到期望的物质。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ5.57(br.s.,1H),4.08(dd,J＝5.3,2.5Hz,2H),2.25(t,J＝2.6Hz,1H),2.23-2.19(m,2H),1.65(m,6H),1.31(m,24H),0.92-0.87(m,3H)。
制备N-(5-叠氮基戊基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酰胺
方案:
向2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酸(400mg,2.245mmol)于THF(7483μl)中的溶液中，加入5-叠氮基戊-1-胺(317mg,2.469mmol)和DIPEA(784μl,4.49mmol)。然后加入HBTU(936mg,2.469mmol)，将混合物在室温搅拌。在～1.5h后，LC/MS显示反应已经接近完全。从白色沉淀滗出溶剂，真空浓缩。将残余物吸收在EtOAc中，然后用NaHCO3萃取，以除去任何未反应的酸。然后有机层用0.1M HCl萃取两次，除去过量的碱。然后有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。该物质按原样使用用于下一步化学过程中。LC/MS:(M+H)+＝289.15。
(R)-4-((5-叠氮基戊基)氨基)-4-氧代丁酸2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基酯
步骤1:制备(R)-4-((5-叠氮基戊基)氨基)-4-氧代丁酸2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基酯
将5-叠氮基戊-1-胺(0.320g,2.419mmol)、维生素E琥珀酸酯(1.07g,2.016mmol)、DIPEA(0.704ml,4.03mmol)和HBTU(0.765g,2.016mmol)于THF(6.72ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将所生成的粗产物经Biotage(硅胶,300g,0至20％丙酮/CH2Cl2)纯化，得到(R)-4-((5-叠氮基戊基)氨基)-4-氧代丁酸2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基酯(1.29g,2.013mmol,100％产率)。分析条件D:保留时间＝4.87分钟；ESI-MS(+)m/z 641.4(M+H)+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ3.26-3.15(m,4H),2.95(t,J＝6.7Hz,2H),2.62(dt,J＝12.8,6.6Hz,4H),2.13-2.06(m,3H),1.99-1.96(m,3H),1.84-1.81(m,3H),1.90-1.76(m,2H),1.69-1.02(m,30H),0.98-0.79(m,12H)
2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基((R)-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基)琥珀酸酯
步骤1:制备2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基((R)-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基)琥珀酸酯
将2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇/丁基甲基醚(3.77ml,1.884mmol)、维生素E琥珀酸酯(1.0g,1.884mmol)、DMAP(0.092g,0.754mmol)和EDCI(1.138g,5.93mmol)/CH2Cl2(11.35ml)中的混合物在室温搅拌过夜。所生成的粗产物经Biotage(硅胶,300g,0至20％丙酮/CH2Cl2)纯化，得到2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基((R)-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基)琥珀酸酯(1.37g,1.872mmol,99％产率)。分析条件D:保留时间＝5.18分钟；ESI-MS(+)m/z732.5(M+H)+
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ4.31-4.21(m,2H),3.74-3.60(m,12H),3.38-3.34(m,2H),2.95(dd,J＝7.5,5.3Hz,2H),2.78(dd,J＝7.4,5.4Hz,2H),2.64(t,J＝6.8Hz,2H),2.12-2.07(m,3H),2.01(s,3H),1.99-1.94(m,3H),1.90-1.75(m,2H),1.66-1.03(m,24H),0.94-0.83(m,12H)
17-叠氮基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基((R)-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基)琥珀酸酯
步骤1:制备17-羟基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基4-甲基苯磺酸酯:
将3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1,17-二醇(8g,28.3mmol)溶于THF(30mL)中。将吡啶(7.13mL,88mmol)加至混合物中，然后加入4-甲基苯-1-磺酰氯(5.41g,28.4mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。混合物通过旋转蒸发浓缩。将所生成的残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水层用二氯甲烷反萃取。合并的有机层用1N盐酸洗涤两次，用盐水洗涤一次。有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩干燥，得到17-羟基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基4-甲基苯磺酸酯(5.10g,11.68mmol,41.2％产率)，其按原样使用用于下一步骤中。分析条件D:保留时间＝1.37分钟；ESI-MS(+)m/z 437.3(M+H)+
步骤2:制备17-叠氮基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-醇
将17-羟基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基4-甲基苯磺酸酯(5.10g,11.68mmol)溶于EtOH(37.4ml)中。将叠氮化钠(2.97g,45.7mmol)加至混合物中，然后加入水(1.498ml)。将混合物加热回流并且保持搅拌15小时。浑浊的反应混合物通过旋转蒸发浓缩。残余物用水处理。混合物用二氯甲烷萃取两次。合并的有机物用碳酸氢钠水溶液洗涤两次。有机物经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩干燥。残余物经Biotage(硅胶；300g；0至9％D MeOH/二氯甲烷，2400mL)纯化。在16x150培养试管中收集流出物。由TLC(硅胶；5％MeOH-CH2Cl2；碘室)确定主要峰级份，分离出主要峰级份，并且浓缩干燥。获得17-叠氮基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-醇(3.08g,10.02mmol,86％产率)，为无色油状物。分析条件D:保留时间＝1.19分钟；ESI-MS(+)m/z 330.2(M+Na)；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ3.73-3.61(m,20H),3.60-3.55(m,2H),3.39(t,J＝4.9Hz,2H)。
步骤3:制备17-叠氮基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-醇
将17-叠氮基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-醇(0.579g,1.884mmol)、维生素E琥珀酸酯(1.0g,1.884mmol)、DMAP(0.092g,0.754mmol)和EDCI(1.138g,5.93mmol)在CH2Cl2(11.35ml)中的混合物在室温搅拌过夜。所生成的粗产物经Biotage(SG,300g,0至40％丙酮/CH2Cl2)纯化，得到17-叠氮基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基((R)-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基)琥珀酸酯(1.20g,1.463mmol,78％产率)。分析条件D:保留时间＝5.50分钟；ESI-MS(+)m/z 842.6(M+Na)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ4.31-4.23(m,2H),3.73-3.70(m,2H),3.69-3.59(m,18H),3.40-3.30(m,2H),2.98-2.91(m,2H),2.80-2.75(m,2H),2.64(t,J＝6.8Hz,2H),2.09(s,3H),2.01(s,3H),1.98(s,3H),1.89-1.76(m,2H),1.61-1.50(m,4H),1.48-1.01(m,20H),0.94-0.83(m,12H)。
23-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷基((R)-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基)琥珀酸酯
步骤1:制备23-羟基-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷基4-甲基苯磺酸酯:
将3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三e-1,23-二醇(5.5g,14.85mmol)溶于THF(30mL)中。将吡啶(3.73mL,46.2mmol)加至该混合物中，然后加入4-甲基苯-1-磺酰氯(2.84g,14.88mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。混合物通过旋转蒸发浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水层用二氯甲烷反萃取。合并的有机层用1N盐酸洗涤两次，用盐水洗涤一次。有机物经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩干燥，得到23-羟基-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷基4-甲基苯磺酸酯(2.58g,4.92mmol,33.1％产率)，将其按原样用于下一步骤中。分析条件D:保留时间＝1.41分钟；ESI-MS(+)m/z 525.3(M+H)+
步骤2:制备23-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三-1-醇
将23-羟基-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷基4-甲基苯磺酸酯(2.58g,4.92mmol)溶于EtOH(15.76ml)中。将叠氮化钠(1.250g,19.23mmol)加至该混合物中，然后加入水(0.630ml)。将混合物温热回流，并且保持搅拌15小时。浑浊的反应混合物通过旋转蒸发浓缩。残余物用水处理。用二氯甲烷萃取两次。合并的有机物用碳酸氢钠水溶液洗涤两次。有机物经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩干燥。残余物经Biotage(硅胶；300g；0至10％MeOH/二氯甲烷，2400mL)纯化。在16x150培养试管中收集所有的流出物。分离出由TLC(硅胶；5％MeOH-CH2Cl2；碘室)确定的主要峰级份，并且浓缩干燥。获得23-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三-1-醇(1.55g,3.92mmol,80％产率)，为透明油状物。分析条件D:保留时间＝1.18分钟；ESI-MS(+)m/z 396.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ3.75-3.60(m,28H),3.60-3.54(m,2H),3.43-3.37(m,2H)。
步骤3:制备17-叠氮基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-醇
将23-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三-1-醇(0.745g,1.884mmol)、维生素E琥珀酸酯(1.0g,1.884mmol)、DMAP(0.092g,0.754mmol)和EDCI(1.138g,5.93mmol)于CH2Cl2(11.35ml)中的混合物在室温搅拌过夜。所生成的粗产物经Biotage(SG,300g,0至50％丙酮/CH2Cl2)纯化，得到23-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷基((R)-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基)琥珀酸酯(0.77g,0.848mmol,45.0％产率)。
分析条件D:保留时间＝5.04分钟；ESI-MS(+)m/z 908.9(M+H)+
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ4.30-4.23(m,2H),3.77-3.56(m,28H),3.42-3.35(m,2H),2.96(dd,J＝7.5,5.3Hz,2H),2.84-2.73(m,2H),2.64(t,J＝6.8Hz,2H),2.09(s,3H),2.00(d,J＝17.1Hz,6H),1.83(dq,J＝18.4,6.7Hz,2H),1.64-1.04(m,24H),0.97-0.79(m,12H)。
23-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷基((R)-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基)琥珀酸酯
步骤1:制备2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基4-甲基苯磺酸酯
2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-醇(5.0g,24.01mmol)溶于THF(20.01ml)。吡啶(5.83ml,72.0mmol)加至该混合物中，然后加入4-甲基苯-1-磺酰氯(5.49g,28.8mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。混合物通过旋转蒸发浓缩。将残余物溶于二氯甲烷。该物质用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水层用二氯甲烷反萃取。合并的有机物用1N盐酸洗涤两次，用盐水洗涤一次。有机物经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩干燥，得到2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基4-甲基苯磺酸酯(4.12g,11.37mmol,47.3％产率)which按原样使用用于下一步骤中。
步骤2:制备13-叠氮基-2,5,8,11-四氧杂十三烷
将2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基4-甲基苯磺酸酯(4.12g,11.37mmol)溶于EtOH(18.22ml)中。将叠氮化钠(1.478g,22.73mmol)加至该混合物中，然后加入水(0.729ml)。将混合物温热回流，并且保持搅拌15小时。浑浊的反应混合物通过旋转蒸发浓缩。残余物用水处理。用二氯甲烷萃取两次。合并的有机物用碳酸氢钠水溶液洗涤两次。有机物经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩干燥。残余物经(硅胶；300g；0至9％D MeOH/二氯甲烷，一共2400mL)纯化。在16x150培养试管中收集所有流出物。分离出由TLC(硅胶；5％MeOH-CH2Cl2；碘室)确定的主要峰级份，并且浓缩干燥。获得13-叠氮基-2,5,8,11-四氧杂十三烷(1.17g,5.02mmol,44.1％产率)，为无色油状物。[M+H]+m/z 234以及钠加成物[M+Na]+，m/z 256；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ3.74-3.60(m,12H),3.58-3.53(m,2H),3.43-3.35(m,5H)。
(S)-16-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-16-氧代十六烷酸
步骤1:制备16-(叔丁氧基)-16-氧代十六烷酸
将十六烷二酸(4.5g,15.71mmol)悬浮于甲苯(28.1ml)中，将混合物加热回流。历时30分钟滴加1,1-二叔丁氧基-N,N-二甲基甲胺(10.10ml,42.1mmol)。将混合物回流过夜。在50℃真空除去溶剂，将粗物质悬浮于CH2Cl2/EtOAc(75mL.1:1)中，搅拌15分钟。过滤分离出固体，用CH2Cl2(25mL)洗涤。将滤液真空蒸发。将所生成的物质悬浮于CH2Cl2(6mL)中，用冰冷却10分钟，并且过滤。真空除去溶剂，将所生成的残余物经快速色谱(硅胶,EtOAc/己烷)纯化，得到16-(叔丁氧基)-16-氧代十六烷酸(2.56g,7.47mmol,47.6％产率)。分析条件D:保留时间＝5.04分钟；ESI-MS(+)m/z 269.3[M-OC(CH3)3]；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ2.33-2.18(m,4H),1.66-1.54(m,4H),1.50-1.43(m,9H),1.40-1.25(m,20H)。
步骤2:制备(S)-甲基2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-叠氮基丁酸酯
向(2S)-N-FMOC-4-叠氮基-丁酸(1.0g,2.73mmol)于MeOH(4.21ml)/CH2Cl2(12.64ml)中的混合物中，加入(三甲基硅烷)偶氮甲烷/乙醚(2.047ml,4.09mmol)。将所生成的混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩，得到(S)-甲基2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-叠氮基丁酸酯,，其按原样使用用于下一步骤中。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.81(d,J＝7.6Hz,2H),7.73-7.63(m,2H),7.47-7.22(m,4H),4.41(d,J＝6.7Hz,2H),4.35-4.17(m,2H),3.82-3.70(m,3H),3.49-3.34(m,2H),2.21-2.04(m,1H),1.97-1.80(m,1H)。
步骤3:制备(S)-甲基4-叠氮基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸酯
将(S)-甲基2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-叠氮基丁酸酯(1.038g,2.73mmol)和二乙胺(4.0mL,38.3mmol)于CH2Cl2(4mL)中的混合物在室温搅拌2h。LCMS显示其实物质消失，以及FMOC相关的峰显示产物形成。浓缩，将所生成的产物按原样使用用于下一步骤中。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ3.85-3.69(m,3H),3.63-3.52(m,1H),3.51-3.40(m,2H),2.05-1.91(m,1H),1.88-1.76(m,1H)。
步骤4:制备(S)-叔丁基16-((4-叠氮基-1-甲氧基-1-氧代丁-2-基)氨基)-16-氧代十六烷酸酯
将(S)-甲基2-氨基-4-叠氮基丁酸酯(0.432g,2.73mmol)、16-(叔丁氧基)-16-氧代十六烷酸(0.935g,2.73mmol)、DIPEA(1.907ml,10.92mmol)和HBTU(1.035g,2.73mmol)于THF(27.3ml)中的混合物在室温搅拌过夜。所生成的粗产物经Biotage(SG,300g,0至10％丙酮/CH2Cl2)纯化，得到(S)-叔丁基16-((4-叠氮基-1-甲氧基-1-氧代丁-2-基)氨基)-16-氧代十六烷酸酯(1.3g,2.69mmol,99％产率)。分析条件D:保留时间＝2.62分钟；ESI-MS(+)m/z 483.3(M+H)+
步骤5:制备(S)-4-叠氮基-2-(16-(叔丁氧基)-16-氧代十六烷酰氨基)丁酸
将(S)-叔丁基16-((4-叠氮基-1-甲氧基-1-氧代丁-2-基)氨基)-16-氧代十六烷酸酯(1.3g,2.69mmol)溶于THF(13.47ml)，然后加入LiOH(0.323g,13.47mmol)和水(13.47ml)。将反应混合物在室温搅拌3h。浓缩干燥反应混合物。所生成的(S)-4-叠氮基-2-(16-(叔丁氧基)-16-氧代十六烷酰氨基)丁酸按原样使用用于下一步骤中。
分析条件D:保留时间＝2.56分钟；ESI-MS(+)m/z 469.4(M+H)+
步骤6:制备(S)-16-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-16-氧代十六烷酸
将(S)-4-叠氮基-2-(16-(叔丁氧基)-16-氧代十六烷酰氨基)丁酸(1261mg,2.69mmol)和TFA(3mL,38.9mmol)于DCM(20mL)中的混合物在室温搅拌2h。所生成的粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEXLUNA 30x100mm,S10,流速:40ml/分钟,50-100％B,10分钟，在12分钟停止)，获得(S)-16-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-16-氧代十六烷酸(326mg,0.790mmol,29.4％产率)。分析条件D:保留时间＝2.30分钟；ESI-MS(+)m/z 413.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ4.52(dd,J＝9.3,4.7Hz,1H),3.53-3.35(m,2H),2.34-2.21(m,4H),2.19-2.07(m,1H),1.99-1.84(m,1H),1.63(dquin,J＝14.1,7.1Hz,4H),1.48-1.17(m,20H)。
(S)-甲基4-叠氮基-2-棕榈酰氨基丁酸酯
步骤1:制备(S)-甲基2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-叠氮基丁酸酯
向(2S)-N-FMOC-4-叠氮基-丁酸(1.0g,2.73mmol)于MeOH(4.21ml)/CH2Cl2(12.64ml)中的混合物中，加入(三甲基硅烷)偶氮甲烷/乙醚(2.047ml,4.09mmol)。将所生成的混合物在室温搅拌2h.将混合物浓缩，得到(S)-甲基2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-叠氮基丁酸酯,，其按原样使用用于下一步骤中。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.81(d,J＝7.6Hz,2H),7.73-7.63(m,2H),7.47-7.22(m,4H),4.41(d,J＝6.7Hz,2H),4.35-4.17(m,2H),3.82-3.70(m,3H),3.49-3.34(m,2H),2.21-2.04(m,1H),1.97-1.80(m,1H)。
步骤2:制备(S)-甲基4-叠氮基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸酯
将(S)-甲基2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-叠氮基丁酸酯(1.038g,2.73mmol)和二乙胺(4.0mL,38.3mmol)于CH2Cl2(4mL)中的混合物在室温搅拌2h。LCMS显示其实物质消失，以及FMOC相关的峰显示产物形成。浓缩并且所生成的产物按原样使用用于下一步骤中。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ3.85-3.69(m,3H),3.63-3.52(m,1H),3.51-3.40(m,2H),2.05-1.91(m,1H),1.88-1.76(m,1H)。
步骤3:制备(S)-甲基4-叠氮基-2-棕榈酰氨基丁酸酯
将(S)-甲基2-氨基-4-叠氮基丁酸酯,TFA(544mg,2.00mmol)、棕榈酸(513mg,2.000mmol)、DIPEA(1397μl,8.00mmol)和HBTU(758mg,2.000mmol)于THF(6667μl)中的混合物在室温搅拌过夜。所生成的粗产物经Biotage(SG,300g,0至85％EtOAc/己烷)纯化，得到(S)-甲基4-叠氮基-2-棕榈酰氨基丁酸酯(477mg,1.203mmol,60.1％产率)。分析条件D:保留时间＝2.75分钟；ESI-MS(+)m/z 397.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ4.53(dd,J＝9.2,5.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.51-3.35(m,2H),2.31-2.22(m,2H),2.15-2.06(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.70-1.57(m,2H),1.41-1.28(m,24H),0.94-0.84(m,3H)。
步骤4:制备(S)-甲基4-叠氮基-2-棕榈酰氨基丁酸酯
将(S)-甲基4-叠氮基-2-棕榈酰氨基丁酸酯(477mg,1.203mmol)溶于THF(6014μl)中，然后加入LiOH(144mg,6.01mmol)和水(6014μl)。将反应混合物在室温搅拌3h。浓缩干燥混合物。用水稀释，加入1N HCl酸化。用CH2Cl2萃取(x3)。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到(S)-4-叠氮基-2-棕榈酰氨基丁酸(440mg,1.150mmol,96％产率)。分析条件D:保留时间＝2.71分钟；ESI-MS(+)m/z 383.3(M+H)+
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ4.56-4.47(m,1H),3.52-3.34(m,2H),2.32-2.22(m,2H),2.14(dddd,J＝14.3,7.8,6.9,4.9Hz,1H),2.01-1.86(m,1H),1.72-1.56(m,2H),1.49-1.12(m,24H),1.01-0.80(m,3H)。
(S)-1-叠氮基-40-羧基-37,42-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,41-二氮杂五十九-59-碳酸
步骤1:制备18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸
将十八烷酸(7.5g,23.85mmol)悬浮于甲苯(42.6ml)中，将混合物加热回流。历时30分钟，滴加1,1-二-叔丁氧基-N,N-二甲基甲胺(15.33ml,63.9mmol)。将混合物回流过夜。在50℃真空除去溶剂，将粗物质悬浮于CH2Cl2/EtOAc(110mL.1:1)中，并且搅拌15分钟。过滤移出固体，用二氯甲烷(40mL)洗涤。对滤液进行真空蒸发。粗产物经快速色谱纯化(SG,0至25％丙酮/CH2Cl2)，得到18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸(3.95g,10.66mmol,44.7％产率)。
分析条件D:保留时间＝5.04分钟；ESI-MS(+)m/z 297.3[M-OC(CH3)3]
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ2.29(t,J＝7.5Hz,2H),2.22(t,J＝7.4Hz,2H),1.67-1.53(m,4H),1.50-1.42(m,9H),1.40-1.25(m,24H)。
步骤2:制备1-叔丁基18-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)十八烷二酸酯
将DCC(5.11ml,5.11mmol)加至18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸(1.72g,4.64mmol)和1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(0.588g,5.11mmol)于DMF(48mL)中的溶液中。将化合物在室温搅拌过夜。对混合物进行过滤并且浓缩，得到1-叔丁基18-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)十八烷二酸酯，其按原样使用用于下一步骤中。
步骤3:制备(S)-5-(叔丁氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸
将水(5.80ml)加至(S)-4-氨基-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(1.038g,5.11mmol)、1-叔丁基18-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)十八烷二酸酯(2.171g,4.64mmol)、碳酸氢钠(0.468g,5.57mmol)于THF(17.41ml)中的混合物中。将所生成的透明溶液在室温搅拌4h。除去所有的THF，加入HCl(6.04ml,6.04mmol)，在0℃将pH值调节至2-3。所生成的混悬液用CH2Cl2萃取(x3)，对有机层浓缩。所生成的粗产物经快速色谱纯化(丙酮/CH2Cl2 0 to25％)，得到(S)-5-(叔丁氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸(2.29g,4.12mmol,89％产率)，为白色固体。分析条件D:保留时间＝2.74分钟；ESI-MS(+)m/z 555.6(M+H)+
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ4.32(dd,J＝9.0,5.3Hz,1H),2.45-2.33(m,2H),2.30-2.06(m,5H),1.99-1.82(m,3H),1.78-1.53(m,2H),1.53-1.44(m,18H),1.44-1.26(m,24H)。
步骤4:制备(S)-叔丁基1-叠氮基-40-(叔丁氧基羰基)-37,42-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,41-二氮杂五十九烷-59-酸酯
向(S)-5-(叔丁氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸(438mg,0.789mmol)于DMF(1593μl)中的溶液中，加入许尼希碱(275μl,1.577mmol)和HATU(400mg,1.051mmol)。然后加入35-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂三十五烷-1-胺(300mg,0.526mmol)。将溶液在室温搅拌。将混合物搅拌过夜。
将混合物倾倒至水中，将其萃取至二氯甲烷中(三次)。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到(S)-叔丁基1-叠氮基-40-(叔丁氧基羰基)-37,42-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,41-二氮杂五十九烷-59-酸酯，将其用于下一步中。分析条件D:保留时间＝2.84分钟；ESI-MS(+)m/z 1109.1(M+H)+
步骤5:制备(S)-1-叠氮基-40-羧基-37,42-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,41-二氮杂五十九-59-碳酸
将(S)-叔丁基1-叠氮基-40-(叔丁氧基羰基)-37,42-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,41-二氮杂五十九烷-59-酸酯(280mg,0.253mmol)和TFA(3mL,38.9mmol)于DCM(3.0mL)中的混合物在室温搅拌2h。所生成的粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEXLUNA 30x100mm,S10,流速:40ml/分钟,50-100％B,10分钟，在12分钟停止)，获得(S)-1-叠氮基-40-羧基-37,42-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,41-二氮杂五十九-59-碳酸(124mg,0.124mmol,49.3％产率)。分析条件D:保留时间＝2.43分钟；ESI-MS(+)m/z 996.9(M+H)+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ4.44-4.35(m,1H),3.84-3.27(m,48H),2.39-2.11(m,7H),2.04-1.87(m,1H),1.71-1.55(m,4H),1.44-1.18(m,24H)。
(S)-1-叠氮基-16-羧基-13,18-二氧代-3,6,9-三氧杂-12,17-二氮杂三十五烷-35-碳酸
步骤1:向2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺(113mg,0.517mmol)于DMF(4498μl)中的溶液中，加入许尼希碱(314μl,1.799mmol)，然后加入(S)-5-(叔丁氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸(250mg,0.450mmol)。然后加入HATU(342mg,0.900mmol)，将所生成的溶液在室温搅拌LC/MS显示转换至期望的m/z。高真空除去DMF，然后将残余物施加至硅胶(40g)，用DCM(100mL)洗脱，然后梯度至75％DCM/丙酮，一共540mL，最终在75％DCM/丙酮保持150m。合并期望的级份。该物质按原样用于下一步骤中。
步骤2:向(S)-叔丁基1-叠氮基-16-(叔丁氧基羰基)-13,18-二氧代-3,6,9-三氧杂-12,17-二氮杂三十五烷-35-酸酯(414.0mg,0.548mmol)于DCM(5476μl)中的溶液中，加入TFA(1266μl,16.43mmol)。LC/MS显示反应缓慢，由此再加入14eq TFA，继续对混合物进行搅拌。再过～6h后，LC/MS显示接近完全反应。真空除去溶剂。将混合物吸收在许尼希碱/MeOH(～1％)中。反应混合物分5次注射经制备型HPLC纯化(30X100mm HPLC Luna Axia C1850至100％A:B,10min,在100％B保持5分钟(A为90:10:0.1水:MeOH:TFA；B为90:10:0.1MeOH:水:TFA))。合并期望的级份并且浓缩，得到(S)-1-叠氮基-16-羧基-13,18-二氧代-3,6,9-三氧杂-12,17-二氮杂三十五烷-35-碳酸(112.4mg,0.124mmol,22.64％产率)。LC/MS:(M+H)+＝644.45。
(S)-1-叠氮基-22-羧基-19,24-二氧代-3,6,9,12,15-五氧杂-18,23-二氮杂四十一烷-41-碳酸
步骤1:制备18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸
将十八烷酸(7.5g,23.85mmol)悬浮于甲苯(42.6ml)中，将混合物加热回流。历时30分钟，滴加1,1-二-叔丁氧基-N,N-二甲基甲胺(15.33ml,63.9mmol)。将混合物回流过夜。在50℃真空除去溶剂，将粗物质悬浮于CH2Cl2/EtOAc(110mL.1:1)，搅拌15分钟。过滤移出固体，用二氯甲烷(40mL)洗涤。对滤液进行真空蒸发。粗产物经快速色谱纯化(SG,0to 25％丙酮/CH2Cl2)，得到18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸(3.95g,10.66mmol,44.7％产率)。分析条件D:保留时间＝5.04分钟；ESI-MS(+)m/z 297.3[M-OC(CH3)3]；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ2.29(t,J＝7.5Hz,2H),2.22(t,J＝7.4Hz,2H),1.67-1.53(m,4H),1.50-1.42(m,9H),1.40-1.25(m,24H)。
步骤2:制备1-叔丁基18-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)十八烷二酸酯
将DCC(5.11ml,5.11mmol)加至18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸(1.72g,4.64mmol)和1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(0.588g,5.11mmol)于DMF(48mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。对混合物进行过滤并且浓缩，得到1-叔丁基18-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)十八烷二酸酯，其按原样使用用于下一步骤中。
步骤3:制备(S)-5-(叔丁氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸
将水(5.80ml)加至(S)-4-氨基-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(1.038g,5.11mmol)、1-叔丁基18-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)十八烷二酸酯(2.171g,4.64mmol)、碳酸氢钠(0.468g,5.57mmol)于THF(17.41ml)中的混合物。将所生成的透明溶液在室温搅拌4h。除去所有THF，加入HCl(6.04ml,6.04mmol)，在0℃将pH值调节至2-3。将所生成的桓玄也用CH2Cl2(x3)萃取。浓缩有机层。所生成的粗产物经快速色谱纯化(丙酮/CH2Cl2 0to25％)，得到(S)-5-(叔丁氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸(2.29g,4.12mmol,89％产率)，为白色固体。分析条件D:保留时间＝2.74分钟；ESI-MS(+)m/z 555.6(M+H)+1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ4.32(dd,J＝9.0,5.3Hz,1H),2.45-2.33(m,2H),2.30-2.06(m,5H),1.99-1.82(m,3H),1.78-1.53(m,2H),1.53-1.44(m,18H),1.44-1.26(m,24H)。
步骤4:制备(S)-叔丁基1-叠氮基-22-(叔丁氧基羰基)-19,24-二氧代-3,6,9,12,15-五氧杂-18,23-二氮杂四十一烷-41-酸酯
向(S)-5-(叔丁氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸(225mg,0.405mmol)于DMF(4048μl)中的溶液中，加入许尼希碱(212μl,1.214mmol)和HATU(308mg,0.810mmol)。然后加入17-叠氮基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-胺HCl(139mg,0.405mmol)。将溶液在室温搅拌。粗产物经快速色谱纯化(220g,硅胶,10to60％丙酮/CH2Cl2)，得到(S)-叔丁基1-叠氮基-22-(叔丁氧基羰基)-19,24-二氧代-3,6,9,12,15-五氧杂-18,23-二氮杂四十一烷-41-酸酯(330mg,0.391mmol,97％产率)。分析条件D:保留时间＝2.88分钟；ESI-MS(+)m/z 844.7(M+H)+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ4.30-4.23(m,1H),3.74-3.60(m,18H),3.60-3.52(m,2H),3.43-3.35(m,4H),2.34-2.28(m,2H),2.28-2.19(m,4H),2.15-2.08(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.69-1.53(m,4H),1.52-1.44(m,18H),1.41-1.27(m,24H)。
步骤5:制备(S)-1-叠氮基-22-羧基-19,24-二氧代-3,6,9,12,15-五氧杂-18,23-二氮杂四十一烷-41-碳酸
将(S)-叔丁基1-叠氮基-22-(叔丁氧基羰基)-19,24-二氧代-3,6,9,12,15-五氧杂-18,23-二氮杂四十一烷-41-酸酯(330mg,0.391mmol)和TFA(0.422mL,5.47mmol)于DCM(3.0mL)中的混合物在室温搅拌2h。所生成的粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEXLUNA 30x150mm,S10,流速:40ml/分钟,50-100％B,10min，在13min停止)，获得(S)-1-叠氮基-22-羧基-19,24-二氧代-3,6,9,12,15-五氧杂-18,23-二氮杂四十一烷-41-碳酸(101mg,0.138mmol,35.3％产率)。分析条件D:保留时间＝2.42分钟；ESI-MS(+)m/z 732.5(M+H)+
(S)-1-叠氮基-28-羧基-25,30-二氧代-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂-24,29-二氮杂四十七烷-47-碳酸
步骤1：
向23-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三-1-胺(204mg,0.517mmol)于DMF(4498μl)中的溶液中，加入许尼希碱(314μl,1.799mmol)，然后(S)-5-(叔丁氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸(250mg,0.450mmol)。然后加入HATU(342mg,0.900mmol)，将所生成的溶液在室温搅拌。LC/MS显示转换成期望的m/z。高真空除去DMF，然后将残余物施加至硅胶(40g)，用DCM(90mL)洗脱，然后梯度至75％DCM/丙酮，一共540mL，最终75％DCM/丙酮保持150mL。合并期望的级份，得到(S)-叔丁基1-叠氮基-28-(叔丁氧基羰基)-25,30-二氧代-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂-24,29-二氮杂四十七烷-47-酸酯(394.2mg,0.423mmol,94％产率)。
步骤2:
向(S)-叔丁基1-叠氮基-28-(叔丁氧基羰基)-25,30-二氧代-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂-24,29-二氮杂四十七烷-47-酸酯(394.2mg,0.423mmol)于DCM(4229μl)中的溶液中，加入TFA(456μl,5.92mmol)。LC/MS显示反应缓慢，由此再加入14eq TFA，继续搅拌混合物。再过～6h后，LC/MS显示几乎完全反应。真空除去溶剂。将混合物吸收在MeOH。反应混合物分七次注射经制备型HPLC纯化:(30X100mm HPLC Luna Axia C1850至100％A:B，10min,在100％B保持5min(A为90:10:0.1水:MeOH:TFA；B为90:10:0.1MeOH:水:TFA))。分离出合适的级份。分离(S)-1-叠氮基-28-羧基-25,30-二氧代-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂-24,29-二氮杂四十七烷-47-碳酸(121.0mg,0.148mmol,34.9％产率).LC/MS:(M+H)+＝820.60.1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.30(d,J＝6.4Hz,1H),7.04(t,J＝5.2Hz,1H),4.51(q,J＝6.2Hz,1H),3.72-3.64(m,27H),3.63-3.59(m,2H),3.56-3.49(m,1H),3.47-3.39(m,3H),2.62-2.54(m,1H),2.48-2.40(m,1H),2.36(t,J＝7.4Hz,2H),2.26(t,J＝7.6Hz,2H),2.19-2.08(m,2H),1.65(quin,J＝7.4Hz,4H),1.39-1.24(m,25H)。
(S)-18-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-18-氧代十八烷酸
步骤1:制备18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸
将十八烷酸(7.5g,23.85mmol)悬浮于甲苯(42.6ml)，将混合物加热回流。历时30分钟，滴加1,1-二-叔丁氧基-N,N-二甲基甲胺(15.33ml,63.9mmol)。将混合物回流过夜。在50℃真空除去溶剂，将粗物质悬浮于CH2Cl2/EtOAc(110mL.1:1)，搅拌15分钟。过滤移出固体，用二氯甲烷(40mL)洗涤。对滤液进行真空蒸发。粗产物经快速色谱纯化(300g,SG,首先100％CH2Cl2 1000mL，然后0至25％丙酮/CH2Cl2,2000mL)，得到18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸(3.82g,10.31mmol,43.2％产率)。
分析条件D:保留时间＝2.85分钟；ESI-MS(+)m/z 297.3[M-OC(CH3)3]；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ2.29(t,J＝7.5Hz,2H),2.22(t,J＝7.3Hz,2H),1.67-1.53(m,4H),1.46(s,9H),1.31(m,24H)。
步骤2:制备(S)-甲基2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-叠氮基丁酸酯
向(2S)-N-FMOC-4-叠氮基-丁酸(1.0g,2.73mmol)于MeOH(4.21ml)/CH2Cl2(12.64ml)中的混合物中，加入(三甲基硅烷)偶氮甲烷/乙醚(2.047ml,4.09mmol)。将所生成的混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩，得到(S)-甲基2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-叠氮基丁酸酯,，其按原样使用用于下一步骤中。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.81(d,J＝7.6Hz,2H),7.73-7.63(m,2H),7.47-7.22(m,4H),4.41(d,J＝6.7Hz,2H),4.35-4.17(m,2H),3.82-3.70(m,3H),3.49-3.34(m,2H),2.21-2.04(m,1H),1.97-1.80(m,1H)。
步骤3:制备(S)-甲基4-叠氮基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸酯
将(S)-甲基2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-叠氮基丁酸酯(1.038g,2.73mmol)和二乙胺(4.0mL,38.3mmol)于CH2Cl2(4mL)中的混合物在室温搅拌2h。LCMS显示其实物质消失，以及FMOC相关的峰显示产物形成。浓缩并且所生成的产物按原样使用用于下一步骤中。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ3.85-3.69(m,3H),3.63-3.52(m,1H),3.51-3.40(m,2H),2.05-1.91(m,1H),1.88-1.76(m,1H)。
步骤4:制备(S)-叔丁基18-((4-叠氮基-1-甲氧基-1-氧代丁-2-基)氨基)-18-氧代十八烷酸酯
将(S)-甲基2-氨基-4-叠氮基丁酸酯(0.432g,2.73mmol)、18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸(1.012g,2.73mmol)、DIPEA(1.907ml,10.92mmol)和HBTU(1.035g,2.73mmol)于THF(27.3ml)中的混合物在室温搅拌过夜。所生成的粗产物经Biotage(硅胶,300g,0至10％丙酮/CH2Cl2)纯化，得到(S)-叔丁基18-((4-叠氮基-1-甲氧基-1-氧代丁-2-基)氨基)-18-氧代十八烷酸酯(1.37g,2.68mmol,98％产率)。分析条件D:保留时间＝2.87分钟；ESI-MS(+)m/z 533.3(M+Na)+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ4.54(dd,J＝9.2,5.0Hz,1H),3.78-3.70(m,3H),3.49-3.37(m,2H),2.30-2.19(m,2H),2.15-2.04(m,1H),1.97-1.91(m,1H),1.91-1.83(m,2H),1.68-1.53(m,4H),1.46(s,9H),1.31(br.s.,24H)。
步骤5:制备(S)-4-叠氮基-2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)丁酸
将(S)-叔丁基18-((4-叠氮基-1-甲氧基-1-氧代丁-2-基)氨基)-18-氧代十八烷酸酯(1.37g,2.68mmol)溶于THF(13.41ml)中，然后加入氢氧化锂(0.321g,13.41mmol)和水(13.41ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩干燥。所生成的(S)-4-叠氮基-2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)丁酸按原样使用用于下一步骤中。分析条件D:保留时间＝2.62分钟；ESI-MS(+)m/z 497.4(M+H)+。
步骤6:制备(S)-18-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-18-氧代十八烷酸
将(S)-4-叠氮基-2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)丁酸(1.332g,2.68mmol)和TFA(2.89ml,37.5mmol)于DCM(20ml)中的混合物在室温搅拌2h。所生成的粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEX LUNA 30x100mm,S10,流速:40ml/分钟,50-100％B,10分钟，在12分钟停止)，获得(S)-18-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-18-氧代十八烷酸(451mg,1.024mmol,38.2％产率)。分析条件D:保留时间＝2.42分钟；ESI-MS(+)m/z 441.2(M+H)+；1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ4.51(dd,J＝9.4,4.8Hz,1H),3.51-3.36(m,3H),2.37-2.22(m,4H),2.19-2.08(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.68-1.54(m,4H),1.40-1.22(m,24H)。
(S)-1-叠氮基-39-羧基-37,41-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,40-二氮杂五十八烷-58-碳酸
步骤1:制备18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸
将十八烷酸(7.5g,23.85mmol)悬浮于甲苯(42.6ml)，将混合物加热回流。历时30分钟，滴加1,1-二-叔丁氧基-N,N-二甲基甲胺(15.33ml,63.9mmol)。将混合物回流过夜。在50℃真空除去溶剂，将粗物质悬浮于CH2Cl2/EtOAc(110mL.1:1)，搅拌15分钟。过滤移出固体，用二氯甲烷(40mL)洗涤。对滤液进行真空蒸发。粗产物经快速色谱纯化(SG,0至25％丙酮/CH2Cl2)，得到18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸(3.95g,10.66mmol,44.7％产率)。分析条件D:保留时间＝5.04分钟；ESI-MS(+)m/z 297.3[M-OC(CH3)3]；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ2.29(t,J＝7.5Hz,2H),2.22(t,J＝7.4Hz,2H),1.67-1.53(m,4H),1.50-1.42(m,9H),1.40-1.25(m,24H)。
步骤2:制备1-叔丁基18-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)十八烷二酸酯
将DCC(5.11ml,5.11mmol)加至18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸(1.72g,4.64mmol)和1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(0.588g,5.11mmol)于DMF(48mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。对混合物进行过滤并且浓缩，得到1-叔丁基18-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)十八烷二酸酯，其按原样使用用于下一步骤中。
步骤3:制备(S)-4-(叔丁氧基)-3-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-4-氧代丁酸
将水(6.74ml)加至(S)-3-氨基-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸(1.122g,5.93mmol)、1-叔丁基18-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)十八烷二酸酯(2.52g,5.39mmol)、碳酸氢钠(0.543g,6.47mmol)于THF(20.21ml)中的混合物中。将所生成的透明溶液在室温搅拌4h。除去所有THF，加入HCl(7.01ml,7.01mmol)，在0℃将pH值调节至2-3。所生成的混悬液用CH2Cl2萃取(x3)，对有机层浓缩。所生成的产物按其原样使用。分析条件D:保留时间＝2.83分钟；ESI-MS(+)m/z 542.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ4.64(t,J＝6.1Hz,1H),2.83-2.67(m,2H),,2.29-2.18(m,2H),1.91-1.81(m,1H),1.78-1.67(m,1H),1.67-1.53(m,4H),1.53-1.39(m,18H),1.39-1.26(m,24H)。
步骤4:制备(S)-叔丁基1-叠氮基-39-(叔丁氧基羰基)-37,41-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,40-二氮杂五十八烷-58-羧酸酯
向f(S)-4-(叔丁氧基)-3-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-4-氧代丁酸(200mg,0.369mmol)于DMF(3692μl)中的溶液中，加入许尼希碱(193μl,1.108mmol)和HATU(281mg,0.738mmol)。然后加入35-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂三十五烷-1-胺(211mg,0.369mmol)，将溶液在室温搅拌3h。所生成的产物按原样使用。分析条件D:保留时间＝2.79分钟；ESI-MS(+)m/z 1194.7(M+H)+。
步骤5:制备(S)-1-叠氮基-39-羧基-37,41-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,40-二氮杂五十八烷-58-碳酸
将(S)-叔丁基1-叠氮基-39-(叔丁氧基羰基)-37,41-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,40-二氮杂五十八烷-58-酸酯(404mg,0.369mmol)和TFA(2mL,26.0mmol)于DCM(5mL)中的混合物在室温搅拌2h。所生成的粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEX LUNA 30x150mm,S10,流速:40ml/分钟,50-100％B,12min，在13min停止)，获得(S)-1-叠氮基-39-羧基-37,41-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,40-二氮杂五十八烷-58-碳酸(128mg,0.130mmol,35.3％产率)(4步产率)。分析条件D:保留时间＝2.44分钟；ESI-MS(+)m/z 982.5(M+H)+。
(S)-1-叠氮基-15-羧基-13,17-二氧代-3,6,9-三氧杂-12,16-二氮杂三十四烷-34-碳酸
步骤1:制备18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸
将十八烷酸(7.5g,23.85mmol)悬浮于甲苯(42.6ml)，将混合物加热回流。历时30分钟，滴加1,1-二-叔丁氧基-N,N-二甲基甲胺(15.33ml,63.9mmol)。将混合物回流过夜。在50℃真空除去溶剂，将粗物质悬浮于CH2Cl2/EtOAc(110mL.1:1)中，搅拌15分钟。过滤移出固体，用二氯甲烷(40mL)洗涤。对滤液进行真空蒸发。粗产物经快速色谱纯化(SG,0 to 25％丙酮/CH2Cl2)，得到18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸(3.95g,10.66mmol,44.7％产率)。分析条件D:保留时间＝5.04分钟；ESI-MS(+)m/z 297.3[M-OC(CH3)3]；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ2.29(t,J＝7.5Hz,2H),2.22(t,J＝7.4Hz,2H),1.67-1.53(m,4H),1.50-1.42(m,9H),1.40-1.25(m,24H)。
步骤2:制备1-叔丁基18-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)十八烷二酸酯
将DCC(5.11ml,5.11mmol)加至18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸(1.72g,4.64mmol)和1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(0.588g,5.11mmol)于DMF(48mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。对混合物进行过滤并且浓缩，得到1-叔丁基18-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)十八烷二酸酯，其按原样使用用于下一步骤中。
步骤3:制备(S)-4-(叔丁氧基)-3-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-4-氧代丁酸
将水(6.74ml)加至(S)-3-氨基-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸(1.122g,5.93mmol)、1-叔丁基18-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)十八烷二酸酯(2.52g,5.39mmol)、碳酸氢钠(0.543g,6.47mmol)于THF(20.21ml)中的混合物中。将所生成的透明溶液在室温搅拌4h。除去所有THF，加入HCl(7.01ml,7.01mmol)，在0℃将pH值调节至2-3。所生成的混悬液用二氯甲烷萃取三次，对有机层浓缩。所生成的产物按其原样使用。分析条件D:保留时间＝2.83分钟；ESI-MS(+)m/z 542.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ4.64(t,J＝6.1Hz,1H),2.83-2.67(m,2H),,2.29-2.18(m,2H),1.91-1.81(m,1H),1.78-1.67(m,1H),1.67-1.53(m,4H),1.53-1.39(m,18H),1.39-1.26(m,24H)。
步骤4:制备(S)-叔丁基1-叠氮基-15-(叔丁氧基羰基)-13,17-二氧代-3,6,9-三氧杂-12,16-二氮杂三十四烷-34-羧酸酯
向(S)-4-(叔丁氧基)-3-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-4-氧代丁酸(350mg,0.646mmol)于DMF(6460μl)中的溶液中，加入许尼希碱(338μl,1.938mmol)和HATU(491mg,1.292mmol)。然后加入2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺(141mg,0.646mmol)，将溶液在室温搅拌3h。所生成的产物按原样使用。
分析条件D:保留时间＝2.90分钟；ESI-MS(+)m/z 742.5(M+H)+
步骤5:制备(S)-1-叠氮基-15-羧基-13,17-二氧代-3,6,9-三氧杂-12,16-二氮杂三十四烷-34-碳酸
将(S)-叔丁基1-叠氮基-15-(叔丁氧基羰基)-13,17-二氧代-3,6,9-三氧杂-12,16-二氮杂三十四烷-34-羧酸酯(479mg,0.646mmol)和TFA(2mL,26.0mmol)于DCM(10mL)中的混合物在室温搅拌2h。所生成的粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEX LUNA 30x150mm,S10,流速:40ml/分钟,50-100％B,10分钟，在12分钟停止)，获得(S)-1-叠氮基-15-羧基-13,17-二氧代-3,6,9-三氧杂-12,16-二氮杂三十四烷-34-碳酸(119mg,0.189mmol,29.2％产率)(4步产率)；分析条件D:保留时间＝2.44分钟；ESI-MS(+)m/z 630.2(M+H)+。
制备INT-1300A
下述肽合成根据上述操作以0.2mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作。
ClAc-Tyr-[N-Me]Ala-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Ser-Bzt-[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Arg-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：waters xbridge c-18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：40-80％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为37.8mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.56分钟；ESI-MS(+)m/z 986.7(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝2.86分钟；ESI-MS(+)m/z 986.7(M+2H),最具有丰度的离子。
制备INT-1300B
下述肽合成根据上述操作以0.2mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作。
ClAc-Tyr-[N-Me]Ala-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Ser-Bzt-[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Arg-Cys-Gly-[(S)-叠氮基-Dab]。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：50-90％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为50.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.61分钟；ESI-MS(+)m/z 1002.2(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝2.82分钟；ESI-MS(+)m/z 1002.2(M+2H),最具有丰度的离子。
制备INT-1300C
下述肽合成根据上述操作以0.1mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作。
ClAc-Tyr-[N-Me]Ala-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Ser-Bzt-[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Arg-Cys-Gly-Gly-[(S)-叠氮基-Dab]；在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：45-85％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为9.3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.60分钟；ESI-MS(+)m/z 1030.7(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝2.83分钟；ESI-MS(+)m/z 1030.6(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1029.9931(M+2H)测量值：1029.9898(M+2H)。
制备INT-1300V
下述肽合成根据上述操作以0.1mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-[N-Me]Ala-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]--[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]；其中(S)炔丙基甘氨酸结合至2-氯三苯甲基树脂。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：45-85％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为16.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96％。分析条件A:保留时间＝1.49分钟；ESI-MS(+)m/z 992.3(M+2H),最具有丰度的离子.分析条件B:保留时间＝3.02分钟；ESI-MS(+)m/z 992.3(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：991.9953(M+2H)测量值：991.9926(M+2H)。
制备INT-1300W
下述肽合成根据上述操作以0.2mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-[N-Me]Ala-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]--[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：50-90％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。该物质进一步经制备型LC/MS纯化，使用下述条件:柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：10-50％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为58.8mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。分析条件A:保留时间＝1.55分钟；ESI-MS(+)m/z 991.9(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝3.11分钟；ESI-MS(+)m/z 991.8(M+2H),最具有丰度的离子。
制备INT-1300X
下述肽合成根据上述操作以0.2mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-[N-Me]Ala-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Ser-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]--[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]；在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：10-50％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为39.9mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析条件A:保留时间＝1.51分钟；ESI-MS(+)m/z 985.2(M+2H),最具有丰度的离子。
分析条件B:保留时间＝2.62分钟；ESI-MS(+)m/z 985.4(M+2H),最具有丰度的离子ESI-HRMS(+)m/z:计算值：984.9875(M+2H)测量值：984.9877(M+2H)。
制备INT-1300Y
下述肽合成根据上述操作以0.4mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-[N-Me]Ala-Asp-Pro-His-Lys-Hyp-Trp-Lys-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Glu-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]；其中(S)炔丙基甘氨酸结合至2-氯三苯甲基树脂。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：35-75％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。该物质进一步经制备型LC/MS纯化，使用下述条件:柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：0-40％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为56.8mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.06分钟；ESI-MS(+)m/z1047.8(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝2.19分钟；ESI-MS(+)m/z1048.0(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1047.4931(M+2H)；测量值：1047.4899(M+2H)。
制备INT-130AA
下述肽合成根据上述操作以0.8mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-[N-Me]Ala-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]；其中(S)炔丙基甘氨酸结合至2-氯三苯甲基树脂。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：CSH C18,30x150mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-50％B历时30分钟，然后在100％B保持7分钟；流速：50mL/分钟。试样分6次注射，每次注射130umol。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为102.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析条件A:保留时间＝1.69分钟；ESI-MS(+)m/z 1021.1(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件G:保留时间＝1.56分钟；ESI-MS(+)m/z 1021.3(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1020.5060(M+2H)测量值：1020.5045(M+2H).
制备INT-130AB
下述肽合成根据上述操作以0.8mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-[N-Me]Ala-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-Gly-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]；其中(S)炔丙基甘氨酸结合至2-氯三苯甲基树脂。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters CSH C18,30x150mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：5-45％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为132.1mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析条件A:保留时间＝1.47分钟；分析条件B:保留时间＝1.51分钟；ESI-MS(+)m/z 1050.3(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1049.0168(M+2H)测量值：1049.0156(M+2H)。
制备INT-130AD
下述肽合成根据上述操作以0.4mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-[N-Me]Ala-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Glu-Cys-Gly-[Pra]；其中炔丙基甘氨酸结合至2-氯三苯甲基树脂。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters CSH C18,30x150mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：5-45％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：50mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为46.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。分析条件A:保留时间＝1.31分钟；ESI-MS(+)m/z 1001.3(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件G:保留时间＝2.19分钟；ESI-MS(+)m/z 1000.2(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：999.9746(M+2H)测量值：999.9723(M+2H)。
制备INT-130AE
下述肽合成根据上述操作以0.4mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-[N-Me]Ala-Asp-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Glu-Cys-Gly-[Pra]；其中炔丙基甘氨酸结合至2-氯三苯甲基树脂。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters CSH C18,30x150mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：5-45％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：50mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为51.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96％。分析条件A:保留时间＝1.23分钟；ESI-MS(+)m/z 1001.2(M+2H),最具有丰度的离子.分析条件G:保留时间＝1.27分钟；ESI-MS(+)m/z 1000.9(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1000.4666(M+2H)测量值：1000.4646(M+2H)。
制备INT-130AF
下述肽合成根据上述操作以0.8mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-[N-Me]Ala-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-[Pra]；其中炔丙基甘氨酸结合至2-氯三苯甲基树脂。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型HPLC纯化，使用下述条件:柱：Phenomenex GeminiNX-C18,50x250mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％三氟乙酸；梯度：10-50％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：125mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为152.1mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.56分钟；ESI-MS(+)m/z 964.1(M+2H)；分析条件G:保留时间＝1.39分钟；ESI-MS(+)m/z 965.2(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：963.4846(M+2H)测量值：963.4825(M+2H)。
制备INT-130AG
下述肽合成根据上述操作以0.8mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-[N-Me]Ala-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Glu-Cys-[Pra]；其中炔丙基甘氨酸结合至2-氯三苯甲基树脂。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Phenomenex Gemini NX-C18,50x250mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.05％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％三氟乙酸；梯度：5-45％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：125mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为154.1mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％.分析条件A:保留时间＝1.28min
分析条件G:保留时间＝1.25分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：971.4638(M+2H)测量值：971.4620(M+2H)。
制备INT-130AH
下述肽合成根据上述操作以0.8mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-[N-Me]Ala-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Asp-Cys-[Pra]；其中炔丙基甘氨酸结合至2-氯三苯甲基树脂。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型HPLC纯化，使用下述条件:柱：Phenomenex GeminiNX-C18,50x250mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.05三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.05％三氟乙酸；梯度：5-45％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：125mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为147.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.29分钟；ESI-MS(+)m/z 965.3(M+2H)；分析条件G:保留时间＝1.24分钟；ESI-MS(+)m/z 964.9(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：964.4560(M+2H)测量值：964.4535(M+2H)。
制备INT-130AI
下述肽合成根据上述操作以0.1mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作，斜体部分偶联为30min单偶联。ClAc-Tyr-hPro-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-mNle-mNle-Leu-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Phenomenex Gemini NX-C18,50x250mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-50％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：100mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为158.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析条件A:保留时间＝1.556分钟；ESI-MS(+)m/z 1005.1(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件G:保留时间＝1.382分钟；ESI-MS(+)m/z 1005.3(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1005.0031(M+2H)测量值：1005.0015(M+2H)。
制备INT-130AJ
下述肽合成根据上述操作以0.1mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作.ClAc-Tyr-hPro-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-mNle-mNle-Glu-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：PhenomenexGemini NX-C18,50x250mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：5-45％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：100mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为107.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.281分钟；ESI-MS(+)m/z 1013.1(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件G:保留时间＝1.282分钟；ESI-MS(+)m/z 1013.2(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1012.9824(M+2H)测量值：1012.9797(M+2H)。
制备INT-130AK
下述肽合成根据上述操作以0.1mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作.ClAc-Tyr-hPro-Asn-Pro-DapMe-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-mNle-mNle-Leu-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型HPLC纯化，使用下述条件:柱：Phenomenex Gemini NX-C18,50x250mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-50％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：125mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为241.9mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析条件A:保留时间＝1.555分钟；ESI-MS(+)m/z 1012.1(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件G:保留时间＝1.396分钟；ESI-MS(+)m/z 1012.2(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1012.0109(M+2H)测量值：1012.0089(M+2H).
制备INT-130AL
下述肽合成根据上述操作以0.1mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作.ClAc-Tyr-hPro-Asn-Pro-DapMe-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-mNle-mNle-Glu-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：PhenomenexGemini NX-C18,50x250mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：5-45％B历时30分钟，然后在100％B保持7分钟；流速：100mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为218.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.316分钟；ESI-MS(+)m/z 1020.2(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件G:保留时间＝1.294分钟；ESI-MS(+)m/z 1020.2(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1019.9902(M+2H)测量值：1019.9881(M+2H)。
制备实施例13051
在三唑形成的一般操作中，使中间体1300B(10mg,4.99μmol)和N-(丙-2-炔-1-基)十四烷酰胺(3.98mg,0.015mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19 x mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：35-85％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。该物质进一步经制备型LC/MS纯化，使用下述条件:柱：XBridge C18,19 x mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：60-100％B历时20分钟，然后在100％B保持10分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为2.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝2.32分钟；ESI-MS(+)m/z 1134.9(M+2H)；分析条件B:保留时间＝3.35分钟；ESI-MS(+)m/z 1135.1(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1134.1026(M+2H)测量值：1134.1028(M+2H)。
制备实施例13052
在三唑形成的一般操作中，使中间体1300B(8.5mg,4.25μmol)和2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-N-(丙-2-炔-1-基)乙酰胺(2.74mg,0.013mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：50-90％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为6.3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.56分钟；ESI-MS(+)m/z 1109.9(M+2H)；分析条件B:保留时间＝2.81分钟；ESI-MS(+)m/z 1109.8(M+2H),最具有丰度的离子。
制备实施例13121
在三唑形成的一般操作中，使中间体130AB(26.1mg,12μmol)和(S)-4-叠氮基-2-棕榈酰氨基丁酸(13.7mg,0.031mmol)反应，得到粗产物。将反应溶液小心地稀释在甲醇中，并且经制备型HPLC纯化(2次注射):30X100mm HPLC Phenomenex Luna 5μm 10至100％A:B，15分钟，在100％B 3分钟(A为90:10水:CH3CN w/0.1％TFA；B为10:90水:CH3CN w/0.1％TFA)).产物的产量为11.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析条件H:保留时间＝10.92min
分析条件I:保留时间＝9.94分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1269.1667(M+2H)测量值：1269.1648(M+2H)。
制备实施例13122
在三唑形成的一般操作中，使中间体130AA(25.5mg,13mol)和(S)-4-叠氮基-2-棕榈酰氨基丁酸(13.8mg,0.031mmol)反应，得到粗产物。将反应溶液小心地稀释在甲醇中，并且经制备型HPLC纯化(2次注射):30X100mm HPLC Phenomenex Luna 5μm 10至100％A:B，15分钟在100％B 3分钟(A为90:10水:CH3CN w/0.1％TFA；B为10:90水:CH3CN w/0.1％TFA))。产物的产量为8.1mg，其纯度经以及LCMS分析估算为94％。分析条件I:保留时间＝10.06min
分析条件J:保留时间＝8.63分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1240.6560(M+2H)测量值：1240.6546(M+2H)。
制备实施例13123
在三唑形成的一般操作中，使中间体130AA(41.3mg,20μmol)和(S)-1-叠氮基-28-羧基-25,30-二氧代-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂-24,29-二氮杂四十七烷-47-碳酸(24.9mg,0.030mmol)反应，得到粗产物。将反应溶液小心地稀释在甲醇中，并且经制备型HPLC纯化(2次注射):30X100mm HPLC Phenomenex Luna 5μm 10至100％A:B，15分钟在100％B 3分钟(A为90:10水:CH3CN w/0.1％TFA；B为10:90水:CH3CN w/0.1％TFA)).产物的产量为26.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为94％。分析条件I:保留时间＝9.54min
分析条件J:保留时间＝8.13分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1430.2663(M+2H)测量值：1430.2656(M+2H)。
制备实施例13124
在三唑形成的一般操作中，使中间体130AB(40.7mg,19μmol)和(S)-1-叠氮基-28-羧基-25,30-二氧代-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂-24,29-二氮杂四十七烷-47-碳酸(23.9mg,0.029mmol)反应，得到粗产物。将反应溶液小心地稀释在甲醇中，并且经制备型HPLC纯化(2次注射):30X100mm HPLC Phenomenex Luna 5μm 10至100％A:B，15分钟在100％B 3分钟(A为90:10水:CH3CN w/0.1％TFA；B为10:90水:CH3CN w/0.1％TFA))。产物的产量为24.3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95％。分析条件I:保留时间＝9.49分钟；分析条件J:保留时间＝8.08分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1458.7770(M+2H)测量值：1458.7743(M+2H)。
制备实施例13125
在三唑形成的一般操作中，使中间体130AD(22.1mg,11μmol)和(S)-4-叠氮基-2-棕榈酰氨基丁酸(6.1mg,0.014mmol)反应，得到粗产物。将反应溶液小心地稀释在甲醇中，并且经制备型HPLC纯化(2次注射):30X100mm HPLC Phenomenex Luna 5μm 10至100％A:B，15分钟在100％B 3分钟(A为90:10水:CH3CN w/0.1％TFA；B为10:90水:CH3CN w/0.1％TFA)).产物的产量为9.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件I:保留时间＝9.24分钟；分析条件J:保留时间＝8.00分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1220.1245(M+2H)测量值：1220.1208(M+2H)。
制备实施例13126
在三唑形成的一般操作中，使中间体130AE(24.5mg,12μmol)和(S)-4-叠氮基-2-棕榈酰氨基丁酸(6.8mg,0.015mmol)反应，得到粗产物。将反应溶液小心地稀释在甲醇中，并且经制备型HPLC纯化(2次注射):30X100mm HPLC Phenomenex Luna 5μm 10至100％A:B，15分钟在100％B 3分钟(A为90:10水:CH3CN w/0.1％TFA；B为10:90水:CH3CN w/0.1％TFA)).产物的产量为10.3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95％。分析条件I:保留时间＝9.36min
分析条件J:保留时间＝8.15分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1220.6165(M+2H)测量值：1220.6133(M+2H)。
制备实施例13129
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体130AF(35mg,18.0μmol)和(S)-18-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-18-氧代十八烷酸(10.01mg,0.023mmol)反应，得到粗产物。粗产物经制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Luna C18 30x100mm 5um,溶剂A＝90:10H2O:ACN0.1％TFA,溶剂B＝10:90H2O:ACN 0.1％TFA.流速:40ml/分钟,10-100％B。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为11.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96％。分析条件C:保留时间＝1.162分钟；ESI-MS(+)m/z 1185.50(M+2H),最具有丰度的离子。
制备实施例13130
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体130AG(40.65mg,21.0μmol)和(S)-18-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-18-氧代十八烷酸(11.53mg,0.026mmol)反应，得到粗产物。
粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19 x mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：40-80％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为4.9mg，其纯度经以及LCMS分析估算为93％。分析条件A:保留时间＝1.541分钟；ESI-MS(+)m/z 1191.5(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件G:保留时间＝1.682分钟；ESI-MS(+)m/z 1192.2(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1191.6138(M+2H)测量值：1191.6106(M+2H)。
制备实施例13131
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体130AH(40.37mg,21.0μmol)和(S)-18-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-18-氧代十八烷酸(11.53mg,0.026mmol)反应，得到粗产物。
粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19 x mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：40-80％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为2.1mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95％。分析条件A:保留时间＝1.815分钟；分析条件K:保留时间＝1.684分钟；ESI-MS(+)m/z 1185.2(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1184.6059(M+2H)测量值：1184.6031(M+2H)。
制备实施例13132
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体130AI(46.4mg,23.0μmol)和(S)-18-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-18-氧代十八烷酸(11.19mg,0.025mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters CSH C18,19 x mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：30-70％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为7.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件G:保留时间＝1.888分钟；ESI-MS(+)m/z 817.9(M+3H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1225.1531(M+2H)测量值：1225.1521(M+2H)。
制备实施例13133
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体130AK(56.5mg,28.0μmol)和(S)-18-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-18-氧代十八烷酸(13.53mg,0.031mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Waters CSH C18,19 x mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：30-70％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为9.8mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析条件A:保留时间＝1.788分钟；ESI-MS(+)m/z 1232.2(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件G:保留时间＝1.843分钟；ESI-MS(+)m/z 1233.1(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1232.1609(M+2H)测量值：1232.1579(M+2H)。
环化方法B:
除非注明，否则所有操作均人工进行。"环化方法B"的操作描述了0.100mmol规模进行的试验。这种规模并非基于操作中所使用的肽的量直接确定。可以对该规模放大超过0.100mmol的规模，通过所描述的体积乘以规模来调整的。将粗肽固体溶于含有约～3滴N,N-二异丙基乙胺的甲醇(～24mL)中。然后将碱性(pH>9)溶液静置18-24小时。向所生成的溶液中，加入1mL DMSO，减压蒸发出甲醇部分，得到粗制环状产物的浓缩的DMSO溶液。对该溶液进行反相HPLC纯化，得到期望的环肽。
分析条件13A:
柱：X-Select CSH C18,3.0x150mm,3.5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-100％B历时15分钟；流速：0.5mL/min；检测：220nm UV。
分析条件13B:
柱：ZorbaxBonus-RP C18,3.0x150mm,3.5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-100％B历时15分钟；流速：0.5mL/min；检测：220nm UV。
制备1-叔丁基18-(全氟苯基)十八烷二酸酯
向18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸(5.00g,13.49mmol)于DMF(54.0ml)中的溶液中，加入吡啶(3.82ml,47.2mmol)、接着加入三氟乙酸五氟苯酯(5.81ml,33.7mmol)。形成凝胶，将额外的搅拌棒加至反应混合物中。将混合物剧烈搅拌过夜。对反应混合物进行过滤(布氏漏斗/滤纸)，得到白色固体，将其用少量DMF洗涤。使滤饼在氮气富集的气氛中吸收数小时，得到1-叔丁基18-(全氟苯基)十八烷二酸酯(6.24g,11.63mmol,86％产率)。
制备(S)-1-叔丁基5-(全氟苯基)2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)戊二酸酯
向(S)-5-(叔丁氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸(350mg,0.630mmol)于DMF(2519μl)中的溶液中，加入吡啶(178μl,2.204mmol)，接着加入三氟乙酸五氟苯酯(271μl,1.574mmol)。用氮气吹洗含有所生成的溶液的小瓶，并且加盖，保持过夜。LC/MS监测所获得的产物。混合物用水和柠檬酸稀释，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。残余物按原样使用用于下一步化学过程。
制备(S)-5-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)戊酸
向1-叔丁基18-(全氟苯基)十八烷二酸酯(1.666g,3.10mmol)于DMF(21.71ml)中的溶液中，加入(S)-5-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-氨基戊酸(1.0g,2.82mmol)和许尼希碱(1.478ml,8.47mmol)。将混合物在室温搅拌。LC/MS显示形成了期望的产物。混合物用柠檬酸水溶液稀释，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。
本体物质经制备型HPLC纯化:(50X250mm HPLC Sunfire C18 10μm 0至100％A:B，40min,在100％B保持10分钟(A为90:10:0.1水:MeOH:TFA；B为90:10:0.1MeOH:水:TFA))。随后运行在100％B(等梯度洗脱)进行15分钟。收集级份，pH值用许尼希碱调节至中性，旋转蒸发浓缩。残余物水层用乙酸乙酯萃取三次，过滤并且真空浓缩，得到(S)-5-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)戊酸(1.33g,1.881mmol,66.7％产率)。
制备(S)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)丁酸
向1-叔丁基18-(全氟苯基)十八烷二酸酯(1.155g,2.152mmol)于DMF(1.66E+04μl)中的悬浮液中，加入(S)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-氨基丁酸(827mg,2.430mmol)和许尼希碱(1128μl,6.46mmol)。将混合物剧烈搅拌过周末。LC/MS显示了期望的产物。混合物用柠檬酸水溶液稀释，用二氯甲烷萃取三次，萃取至二氯甲烷中。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将该物质吸收在甲醇中，形成浑浊溶液。经0.45um玻璃料缓慢过滤(过滤数次)，得到透明溶液。经制备型HPLC纯化:(50X250mm HPLCSunfire C18 10μm 100％B历时14min,(A为90:10:0.1水:MeOH:TFA；B为90:10:0.1MeOH:水:TFA))。收集级份，pH值用许尼希碱调节至中性，旋转蒸发浓缩。分离(S)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)丁酸(778.42mg,1.123mmol,52.2％产率)。
制备(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-((S)-5-(叔丁氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酰氨基)丁酸
向粗制的(S)-1-叔丁基5-(全氟苯基)2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)戊二酸酯(455mg,.63mmol)于DMF(6300μl)中的溶液中，加入许尼希碱(440μl,2.52mmol)，然后加入(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氨基丁酸(214mg,0.630mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。混合物用柠檬酸稀释，用乙酸乙酯萃取三次，萃取至乙酸乙酯中。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。残余物经制备型HPLC纯化:(50X250mm HPLC Sunfire C18 10μm 10至100％A:B over 30min,在100％B保持5分钟(A为90:10:0.1水:MeOH:TFA；B为90:10:0.1MeOH:水:TFA))。该物质在100％B等梯度洗脱期间洗脱，由此梯度不是必须的。用许尼希碱中和级份，旋转蒸发浓缩。将残余物吸收在EtOAc中，用水洗涤两次，用盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-((S)-5-(叔丁氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酰氨基)丁酸(288mg,0.328mmol,52.1％产率)。
制备(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-((S)-5-(叔丁氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酰氨基)丙酸
向粗制的(S)-1-叔丁基5-(全氟苯基)2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)戊二酸酯(1163mg,1.611mmol)于DMF(1.61E+04μl)中的溶液中，加入许尼希碱(1125μl,6.44mmol)，然后(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-氨基丙酸(578mg,1.772mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。LC/MS显示产物形成。混合物用水稀释。加入柠檬酸，形成白色沉淀。反应混合物用乙酸乙酯萃取，在剧烈振摇之后，固体溶解。形成乳液，加入DCM和盐水，以有助于分离各层。合并的层经硅藻土垫，以有助于分离乳液，在硅藻土垫上留下胶粘残余物。分离各层，水层用DCM洗涤。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。残余物经制备型HPLC纯化:(50X250mm HPLC Sunfire C18 10μm100％B,14min(A为90:10:0.1水:MeOH:TFA；B为90:10:0.1MeOH:水:TFA))。用许尼希碱中和级份，旋转蒸发浓缩，得到(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-((S)-5-(叔丁氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酰氨基)丙酸(940mg,1.088mmol,67.5％产率)。
制备改性的氯代三苯甲基树脂13A
2-氯三苯甲基树脂(713mg,1.141mmol)用CH2Cl2(7mL)溶胀。制备(S)-5-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)戊酸(252mg,0.356mmol)、许尼希碱(0.405mL,2.317mmol)以及苯甲酸1-氯-4-甲基酯(0.021mL,0.178mmol)于CH2Cl2(3.5mL)中的溶液，用LC/MS分析，加至溶胀的树脂中。将混合物在室温振摇，监测起始物质是否消失。在～45分钟后，物质几乎全部粘附树脂上。加入13mL的9:1MeOH/许尼希碱，1分钟之内对混合物进行过滤。树脂用DCM洗涤三次(洗涤期间搅拌～20s)。然后用～20mL DMF振摇树脂5分钟，接着过滤。用DMF再重复两次，然后用DCM重复三次。将树脂在玻璃料的漏斗上使氮气经过树脂干燥。
树脂的总重量为0.76g。取出60.06mg树脂，用1mL的20％六氟异丙醇/DCM振摇1分钟。过滤，用更多的断裂溶液淋洗。浓缩合并的滤液，得到11.94mg(0.01689mmol)断裂的物质。测定的载量为0.281meq/g，合并的产率为60％。
制备改性的氯代三苯甲基树脂13B
2-氯三苯甲基树脂(1622mg,2.60mmol)用CH2Cl2(1.59E+04μl)溶胀。制备(S)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)丁酸(561.95mg,0.811mmol)、许尼希碱(921μl,5.27mmol)以及苯甲酸1-氯-4-甲基酯(48.0μl,0.405mmol)于CH2Cl2(7951μl)中的溶液，用LC/MS分析，加至溶胀的树脂中。将混合物在室温振摇，监测起始物质是否消失。在约45分钟后，物质几乎完全粘附至树脂上。加入30mL的9:1MeOH/许尼希碱，在1分钟之内对混合物进行过滤。树脂用DCM洗涤三次(洗涤期间搅拌约20秒)。然后用～20mL DMF振摇树脂5分钟，接着过滤。用DMF再重复两次，然后用DCM重复三次。将树脂在玻璃料的漏斗上使氮气经过树脂干燥。树脂的总重量为1.93g。取出76.45mg树脂用1mL的20％六氟异丙醇/DCM振摇1分钟。过滤，用更多的断裂溶液淋洗，然后用DCM淋洗。浓缩合并的滤液，得到20.67mg(.02983mmol)断裂的物质。测定的载量为0.39meq/g，合并的产率为93％。
制备改性的氯代三苯甲基树脂13C
2-氯三苯甲基树脂(656mg,1.049mmol)用CH2Cl2(6431μl)溶胀。10分钟之后，加入186uL许尼希碱，用氮气将所生成的白烟吹出烧瓶。制备(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-((S)-5-(叔丁氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酰氨基)丁酸(288mg,0.328mmol)、许尼希碱(372μl,2.132mmol)和苯甲酸1-氯-4-甲基酯(19.42μl,0.164mmol)于CH2Cl2(3215μl)中的溶液，用LC/MS分析，加至溶胀的树脂中。注意：加入0.5mL DMF，以有助于起始物质的溶解。将该物质在室温振摇，监测起始物质是否消失。反应看起来终止，于是在加入186uL许尼希碱。再过30分钟之后，没有观察到明显的进展。加入131mg氯代三苯甲基树脂，将混合物再次在室温振摇过夜。LC/MS仍然显示有起始物质，但是依然终止反应。加入30mL的9:1MeOH/许尼希碱，在1分钟至年内过滤混合物。混合物用DCM洗涤三次(洗涤期间搅拌约20秒)。然后用～20mL DMF振摇树脂5分钟，接着过滤。用DMF再重复两次，然后用DCM重复三次。将树脂在玻璃料的漏斗上使氮气经过树脂干燥。
树脂的总重量为954mg。将49.96mg树脂用2mL 20％六氟异丙醇/DCM振摇1分钟。过滤，用更多的断裂溶液淋洗，然后用DCM淋洗。浓缩合并的滤液，得到10.16mg(.01157mmol)断裂的物质。测定的载量为0.23meq/g，合并的产率为67％。
制备改性的氯代三苯甲基树脂13D
2-氯三苯甲基树脂(2176mg,3.48mmol)用CH2Cl2(2.13E+04μl)溶胀。在10分钟后，加入186uL许尼希碱，用氮气将所生成的白烟中吹出烧瓶。制备(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-((S)-5-(叔丁氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酰氨基)丙酸(940mg,1.088mmol)、许尼希碱(1235μl,7.07mmol)和苯甲酸1-氯-4-甲基酯(64.4μl,0.544mmol)于CH2Cl2(1.07E+04μl)中的溶液，用LC/MS分析，加至溶胀的树脂中。将混合物在室温振摇，监测起始物质是否消失。反应在约1小时左右完成约97％。加入100mL的9:1MeOH/许尼希碱，在1分钟内过滤混合物。树脂用DCM洗涤三次(洗涤期间搅拌约20秒)。树脂用～60mL DMF振摇5分钟，然后过滤。用DMF再重复两次，然后用DCM重复三次。将树脂在玻璃料的漏斗上使氮气经过树脂干燥。树脂的总重量为2.57g。将85.11mg树脂用2mL20％六氟异丙醇/DCM振摇1分钟。过滤，用更多的断裂溶液淋洗，然后用DCM淋洗。浓缩合并的滤液，得到17.51mg(.02026mmol)断裂的物质。测定的载量为0.238meq/g，合并的产率为56％。
制备实施例13141
实施例13141的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-Pip-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me] Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-Asp(OtBu)-[改性的树脂13A]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行多次注射19X250 XSelect CSH Prep C18 5um OBD柱,20mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。使用浓氨水将级份的pH值调整为7，将级份在旋转蒸发仪上浓缩。分析数据证实了以下物质的形成：(6S,13S)-1-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-50-(2-氨基-2-氧代乙基)-28-(2-氨基乙基)-42-(氨基甲基)-19,22-二丁基-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-35-羟基-7-(4-羟基苄基)-16,39-二异丁基-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-基)-1,4,8,15-四氧代-2,5,9,14-四氮杂三十一烷-6,13,31-三羧酸(6.01mg,2.242μmol,2.242％产率)。分析条件13A:rt 9.96分钟。分析条件13B:rt 8.61分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1220.1553(M+2H)测量值：1220.1573(M+2H)。
制备实施例13142
实施例13142的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-Pip-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me] Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-Glu(OtBu)-[改性的树脂13A]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行多次注射19X250 XSelect CSH Prep C18 5um OBD柱,20mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。使用浓氨水将级份的pH值调整为7，将级份在旋转蒸发仪上浓缩。残余固体含有大量三氟乙酸铵，通过多次冻干循环除去三氟乙酸铵，得到(6S,14S)-1-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-50-(2-氨基-2-氧代乙基)-28-(2-氨基乙基)-42-(氨基甲基)-19,22-二丁基-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-35-羟基-7-(4-羟基苄基)-16,39-二异丁基-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-基)-1,4,9,16-四氧代-2,5,10,15-四氮杂三十二烷-6,14,32-三羧酸,2TFA(3.66mg,1.296μmol,1.296％产率)。分析条件13A:rt 10.00分钟。分析条件13B:rt 8.64分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1227.1631(M+2H)测量值：1227.1669(M+2H)。
制备实施例13143
实施例13143的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-Pip-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me] Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-Glu(OtBu)-[改性的树脂13B]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行多次注射19X250 XSelect CSH Prep C18 5um OBD柱,20mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。通过旋转蒸发从级份中除去ACN，将水相冻干。分析数据证实了以下物质的形成：(6S,13S)-1-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-50-(2-氨基-2-氧代乙基)-28-(2-氨基乙基)-42-(氨基甲基)-19,22-二丁基-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-35-羟基-7-(4-羟基苄基)-16,39-二异丁基-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-基)-1,4,9,15-四氧代-2,5,10,14-四氮杂三十一烷-6,13,31-三羧酸(5.93mg,2.406μmol,2.406％产率).分析条件13A:rt 9.97分钟。分析条件13B:rt 8.61分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1220.1553(M+2H)测量值：1220.1601(M+2H)。
制备实施例13144
实施例13144的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-Pip-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me] Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-Asp(OtBu)-[改性的树脂13B]在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行多次注射30X150XSelect CSH Prep C18 5um OBD柱,40mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。通过旋转蒸发从级份中除去ACN，将水相冻干。分析数据证实了以下物质的形成：(6S,12S)-1-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-50-(2-氨基-2-氧代乙基)-28-(2-氨基乙基)-42-(氨基甲基)-19,22-二丁基-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-35-羟基-7-(4-羟基苄基)-16,39-二异丁基-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-基)-1,4,8,14-四氧代-2,5,9,13-四氮杂三十烷-6,12,30-三羧酸,2TFA(9.57mg,3.43μmol,3.43％产率)。分析条件13A:rt 9.98分钟。分析条件13B:rt 8.66分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1213.1474(M+2H)测量值：1213.1513(M+2H)。
制备实施例13145
实施例13145的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-[p-氟苯基 alanine]-Pip-Asp-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-Asp(OtBu)-[改性的树脂13A]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行多次注射30X150 XSelect CSH Prep C18 5um OBD柱,40mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。通过旋转蒸发从级份中除去ACN，将水相冻干。分析数据证实了以下物质的形成：(6S,13S)-1-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-28-(2-氨基乙基)-42-(氨基甲基)-19,22-二丁基-50-(羧基甲基)-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-7-(4-氟苄基)-35-羟基-16,39-二异丁基-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-基)-1,4,8,15-四氧代-2,5,9,14-四氮杂三十一烷-6,13,31-三羧酸,2TFA(10.57mg,3.88μmol).分析条件13A:rt 11.43分钟。分析条件13B:rt9.57分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：814.7658(M+3H)测量值：814.7697(M+3H)。
制备实施例13146
实施例13146的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-[p-氟苯基 alanine]-Pip-Asp-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-Glu(OtBu)-[改性的树脂13A]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行2次注射：30X150 XSelect CSH Prep C18 5um OBD柱,40mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。通过旋转蒸发从级份中除去ACN，将水相冻干。分析数据证实了以下物质的形成：(6S,14S)-1-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-28-(2-氨基乙基)-42-(氨基甲基)-19,22-二丁基-50-(羧基甲基)-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-7-(4-氟苄基)-35-羟基-16,39-二异丁基-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-基)-1,4,9,16-四氧代-2,5,10,15-四氮杂三十二烷-6,14,32-三羧酸,2TFA(4.03mg,1.441μmol)。分析条件13A:rt 11.50分钟。分析条件13B:rt9.55分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1228.6529(M+2H)测量值：1228.6581(M+2H)。
制备实施例13147
实施例13147的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-[p-氟苯基 alanine]-Pip-Asp-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-Asp(OtBu)-[改性的树脂13B]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行2次注射：30X150 XSelect CSH Prep C18 5um OBD柱,40mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。通过旋转蒸发从级份中除去ACN，将水相冻干。分析数据证实了以下物质的形成：(6S,12S)-1-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-28-(2-氨基乙基)-42-(氨基甲基)-19,22-二丁基-50-(羧基甲基)-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-7-(4-氟苄基)-35-羟基-16,39-二异丁基-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-基)-1,4,8,14-四氧代-2,5,9,13-四氮杂三十烷-6,12,30-三羧酸,2TFA(17.72mg,6.60μmol).分析条件13A:rt 11.38分钟。分析条件13B:rt9.47分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1214.6355(M+2H)测量值：1214.6373(M+2H)。
制备实施例13148
实施例13148的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-[p-氟苯基 alanine]-Pip-Asp-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-Glu(OtBu)-[改性的树脂13B]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行多次注射30X150XSelect CSH Prep C18 5um OBD柱,40mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。通过旋转蒸发从级份中除去ACN，将水相冻干。分析数据证实了以下物质的形成：(6S,13S)-1-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-28-(2-氨基乙基)-42-(氨基甲基)-19,22-二丁基-50-(羧基甲基)-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-7-(4-氟苄基)-35-羟基-16,39-二异丁基-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-基)-1,4,9,15-四氧代-2,5,10,14-四氮杂三十一烷-6,13,31-三羧酸,2TFA(13.42mg,4.77μmol)。分析条件13A:rt 12.60分钟。分析条件13B:rt 10.67分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1221.6451(M+2H)测量值：1221.6421(M+2H)。
制备实施例13149
实施例13149的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-Pip-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me] Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-[改性的树脂13C]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行多次注射30X150 XSelectCSH Prep C18 5um OBD柱,40mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。通过旋转蒸发从级份中除去ACN，将水相冻干。分析数据证实了以下物质的形成：(6S,13S)-1-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-50-(2-氨基-2-氧代乙基)-28-(2-氨基乙基)-42-(氨基甲基)-19,22-二丁基-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-35-羟基-7-(4-羟基苄基)-16,39-二异丁基-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-基)-1,4,10,15-四氧代-2,5,9,14-四氮杂三十一烷-6,13,31-三羧酸,2TFA(22.17mg,7.64μmol)。分析条件13A:rt 11.04分钟。分析条件13B:rt 9.76分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1220.1553(M+2H)测量值：1220.1526(M+2H)。
制备实施例13150
实施例13150的根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-[p-氟苯基alanine]-Pip-Asp-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-[改性的树脂13C]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行多次注射30X150XSelect CSH Prep C18 5um OBD柱,40mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。通过旋转蒸发从级份中除去ACN，将水相冻干。分析数据证实了以下物质的形成：(6S,13S)-1-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-28-(2-氨基乙基)-42-(氨基甲基)-19,22-二丁基-50-(羧基甲基)-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-7-(4-氟苄基)-35-羟基-16,39-二异丁基-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-基)-1,4,10,15-四氧代-2,5,9,14-四氮杂三十一烷-6,13,31-三羧酸,2TFA(12.96mg,4.37μmol)。分析条件13A:rt 12.52分钟。分析条件13B:rt 10.61分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1221.6451(M+2H)测量值：1221.6429(M+2H)。
制备实施例13151
实施例13151的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-[p-甲氧基苯基 alanine]-Pip-Asn-Pro-His-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-[改性的树脂13C]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行多次注射30X150 XSelect CSH Prep C18 5um OBD柱,40mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。通过旋转蒸发从级份中除去ACN，将水相冻干。分析数据证实了以下物质的形成：(6S,13S)-1-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-42-((1H-咪唑-4-基)甲基)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-50-(2-氨基-2-氧代乙基)-28-(2-氨基乙基)-19,22-二丁基-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-35-羟基-16,39-二异丁基-7-(4-甲氧基苄基)-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-基)-1,4,10,15-四氧代-2,5,9,14-四氮杂三十一烷-6,13,31-三羧酸,2TFA(18.49mg,6.63μmol)。分析条件13A:rt 11.80分钟。分析条件13B:rt 10.12分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1252.6685(M+2H)测量值：1252.6670(M+2H)。
制备实施例13152
实施例13152的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-Pip-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me] Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-[改性的树脂13D]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行多次注射30X150 XSelectCSH Prep C18 5um OBD柱,40mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。通过旋转蒸发从级份中除去ACN，将水相冻干。Analytical data confirms(6S,12S)-1-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-50-(2-氨基-2-氧代乙基)-28-(2-氨基乙基)-42-(氨基甲基)-19,22-二丁基-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-35-羟基-7-(4-羟基苄基)-16,39-二异丁基-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-基)-1,4,9,14-四氧代-2,5,8,13-四氮杂三十烷-6,12,30-三羧酸,2TFA(20.36mg,6.90μmol,6.90％产率)。分析条件13A:rt 10.51分钟。分析条件13B:rt 9.22分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1213.1474(M+2H)测量值：1213.1440(M+2H)。
制备实施例13153
实施例13153的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-[N-Me]Ala-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-[改性的树脂13D]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行多次注射30X150XSelect CSH Prep C18 5um OBD柱,40mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。通过旋转蒸发从级份中除去ACN，将水相冻干。分析数据证实了以下物质的形成：(6S,12S)-1-((6S,9S,12S,18R,21S,24S,27S,30S,33S,36S,38aS,40R,44S,47S,49aS)-36-((1H-吲哚-3-基)甲基)-6-(2-氨基-2-氧代乙基)-33-(2-氨基乙基)-47-(氨基甲基)-24,27-二丁基-30-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-40-羟基-12-(4-羟基苄基)-21,44-二异丁基-9,10,25,28-四甲基-5,8,11,14,20,23,26,29,32,35,38,43,46,49-十四氧杂四十八氢二吡咯并[2,1-g1:2',1'-x][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-18-基)-1,4,9,14-四氧代-2,5,8,13-四氮杂三十烷-6,12,30-三羧酸,2TFA(21.88mg,7.91μmol,7.91％产率)。分析条件13A:rt 10.37分钟。分析条件13B:rt 9.04分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1200.1396(M+2H)测量值：1200.1373(M+2H)。
制备实施例13154
实施例13154的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-[对甲氧基苯基 丙氨酸]-Pip-Asn-Pro-His-Gln-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-[改性的树脂13D]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行多次注射30X150 XSelect CSH Prep C18 5um OBD柱,40mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。通过旋转蒸发从级份中除去ACN，将水相冻干。分析数据证实了以下物质的形成：(6S,12S)-1-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-42-((1H-咪唑-4-基)甲基)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-50-(2-氨基-2-氧代乙基)-39-(3-氨基-3-氧代丙基)-28-(2-氨基乙基)-19,22-二丁基-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-35-羟基-16-异丁基-7-(4-甲氧基苄基)-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-基)-1,4,9,14-四氧代-2,5,8,13-四氮杂三十烷-6,12,30-三羧酸,2TFA(6.71mg,2.209μmol,2.209％产率)。分析条件13A:rt 11.04分钟。分析条件13B:rt 9.34分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1253.1480(M+2H)测量值：1253.1443(M+2H)。
制备实施例13155
实施例13155的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-[p-甲氧基苯基 alanine]-Pip-Asn-Pro-His-Gln-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-[改性的树脂13D]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行多次注射30X150 XSelect CSH Prep C18 5um OBD柱,40mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。通过旋转蒸发从级份中除去ACN，将水相冻干。分析数据证实了以下物质的形成：(6S,12S)-1-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-42-((1H-咪唑-4-基)甲基)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-39-(3-氨基-3-氧代丙基)-28-(2-氨基乙基)-19,22-二丁基-50-(羧基甲基)-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-35-羟基-16-异丁基-7-(4-甲氧基苄基)-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-基)-1,4,9,14-四氧代-2,5,8,13-四氮杂三十烷-6,12,30-三羧酸,2TFA(10.61mg,3.49μmol,3.49％产率)。分析条件13A:rt11.19分钟。分析条件13B:rt 9.48分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1253.6400(M+2H)测量值：1253.6372(M+2H)。
制备实施例13156
实施例13156的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-[对甲氧基苯基 丙氨酸]-Pip-Asn-Pro-His-Gln-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-Asp(OtBu)-[改性的树脂13B]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行多次注射30X150 XSelect CSH Prep C18 5um OBD柱,40mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。通过旋转蒸发从级份中除去ACN，将水相冻干。分析数据证实了以下物质的形成：(6S,12S)-1-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-42-((1H-咪唑-4-基)甲基)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-50-(2-氨基-2-氧代乙基)-39-(3-氨基-3-氧代丙基)-28-(2-氨基乙基)-19,22-二丁基-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-35-羟基-16-异丁基-7-(4-甲氧基苄基)-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-基)-1,4,8,14-四氧代-2,5,9,13-四氮杂三十烷-6,12,30-三羧酸,2TFA(10.73mg,3.53μmol,3.53％产率)。分析条件13A:rt 10.92分钟。分析条件13B:rt 9.27分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1253.1480(M+2H)测量值：1253.1448(M+2H)。
制备实施例13157
实施例13157的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-[对甲氧基苯基 丙氨酸]-Pip-Asp-Pro-His-Gln-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-Asp(OtBu)-[改性的树脂13B]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行多次注射30X150XSelect CSH Prep C18 5umOBD柱,40mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。通过旋转蒸发从级份中除去ACN，将水相冻干。分析数据证实了以下物质的形成：(6S,12S)-1-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-42-((1H-咪唑-4-基)甲基)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-39-(3-氨基-3-氧代丙基)-28-(2-氨基乙基)-19,22-二丁基-50-(羧基甲基)-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-35-羟基-16-异丁基-7-(4-甲氧基苄基)-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-基)-1,4,8,14-四氧代-2,5,9,13-四氮杂三十烷-6,12,30-三羧酸,2TFA(12.14mg,4.22μmol,4.22％产率)。分析条件13A:rt 11.09分钟。分析条件13B:rt 9.42分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1253.6400(M+2H)测量值：1253.6367(M+2H)。
制备实施例13158
实施例13158的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-Pip-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me] Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-[吗啉-3R-羧酸]-Asp(OtBu)-[改性的树脂13B]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行多次注射30X150XSelect CSH Prep C18 5um OBD柱,40mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。通过旋转蒸发从级份中除去ACN，将水相冻干。分析数据证实了以下物质的形成：18-(((S)-3-((R)-4-((S)-3-(2-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-50-(2-氨基-2-氧代乙基)-28-(2-氨基乙基)-42-(氨基甲基)-19,22-二丁基-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-35-羟基-7-(4-羟基苄基)-16,39-二异丁基-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-氨甲酰基)乙酰氨基)-3-羧基丙酰基)吗啉-3-氨甲酰基)-1-羧基丙基)氨基)-18-氧代十八烷酸,2TFA(22.68mg,7.38μmol,7.38％产率)。分析条件13A:rt 10.15分钟。分析条件13B:rt8.82分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1269.6713(M+2H)测量值：1269.6671(M+2H)。
制备实施例13159
实施例13159的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-Pip-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me] Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-[2-(2-氨基乙氧基)乙酸]-Asp(OtBu)-[改性的树脂13B]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行多次注射30X150XSelect CSH Prep C18 5um OBD柱,40mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。通过旋转蒸发从级份中除去ACN，将水相冻干。分析数据证实了以下物质的形成：(6S,18S)-1-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-50-(2-氨基-2-氧代乙基)-28-(2-氨基乙基)-42-(氨基甲基)-19,22-二丁基-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-35-羟基-7-(4-羟基苄基)-16,39-二异丁基-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-基)-1,4,8,14,20-五氧代-12-氧杂-2,5,9,15,19-五氮杂三十六烷-6,18,36-三羧酸,2TFA(12.14mg,3.97μmol,3.97％产率)。分析条件13A:rt 10.01分钟。分析条件13B:rt 8.70分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1263.6713(M+2H)测量值：1263.6668(M+2H)。
制备实施例13160
实施例13160的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-Pip-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me] Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-[3-氨基丙酸]-Asp(OtBu)-[改性的树脂13B]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行多次注射30X150 XSelect CSH Prep C18 5um OBD柱,40mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。通过旋转蒸发从级份中除去ACN，将水相冻干。分析数据证实了以下物质的形成：(6S,16S)-1-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-50-(2-氨基-2-氧代乙基)-28-(2-氨基乙基)-42-(氨基甲基)-19,22-二丁基-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-35-羟基-7-(4-羟基苄基)-16,39-二异丁基-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-基)-1,4,8,12,18-五氧代-2,5,9,13,17-五氮杂三十四烷-6,16,34-三羧酸,2TFA(11.56mg,4.03μmol)。分析条件13A:rt 10.00分钟。分析条件13B:rt 8.69分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1248.6660(M+2H)测量值：1248.6622(M+2H)。
制备实施例13161
实施例13161的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-Pip-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me] Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-[3-(2-氨基乙氧基)丙酸]-Asp(OtBu)-[改性的树脂13B]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行多次注射30X150 XSelect CSH Prep C18 5um OBD柱,40mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。通过旋转蒸发从级份中除去ACN，将水相冻干。分析数据证实了以下物质的形成：(6S,19S)-1-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-50-(2-氨基-2-氧代乙基)-28-(2-氨基乙基)-42-(氨基甲基)-19,22-二丁基-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-35-羟基-7-(4-羟基苄基)-16,39-二异丁基-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-基)-1,4,8,15,21-五氧代-12-氧杂-2,5,9,16,20-五氮杂三十七烷-6,19,37-三羧酸,2TFA(22.02mg,7.55μmol,7.55％产率)。分析条件13A:rt 10.01分钟。分析条件13B:rt 8.69分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1270.6791(M+2H)测量值：1270.6751(M+2H)。
制备实施例13162
实施例13162的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-Pip-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me] Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-[4-氨基丁酸]-Asp(OtBu)-[改性的树脂13B]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行多次注射30X150 XSelect CSH Prep C18 5um OBD柱,40mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。通过旋转蒸发从级份中除去ACN，将水相冻干。分析数据证实了以下物质的形成：(6S,17S)-1-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-50-(2-氨基-2-氧代乙基)-28-(2-氨基乙基)-42-(氨基甲基)-19,22-二丁基-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-35-羟基-7-(4-羟基苄基)-16,39-二异丁基-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-基)-1,4,8,13,19-五氧代-2,5,9,14,18-五氮杂三十五烷-6,17,35-三羧酸,2TFA(17.91mg,6.08μmol,6.08％产率)。分析条件13A:rt 10.07分钟。分析条件13B:rt 8.73分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1255.6738(M+2H)测量值：1255.6692(M+2H)。
制备实施例13163
实施例13163的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-Pip-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me] Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-[3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丙酸]-Asp(OtBu)-[改性的树脂13B]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行多次注射30X150 XSelect CSH Prep C18 5um OBD柱,40mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。通过旋转蒸发从级份中除去ACN，将水相冻干。分析数据证实了以下物质的形成：(6S,22S)-1-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-50-(2-氨基-2-氧代乙基)-28-(2-氨基乙基)-42-(氨基甲基)-19,22-二丁基-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-35-羟基-7-(4-羟基苄基)-16,39-二异丁基-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-基)-1,4,8,18,24-五氧代-12,15-dioxa-2,5,9,19,23-五氮杂四十烷-6,22,40-三羧酸,2TFA(18.29mg,5.85μmol,5.85％产率)。分析条件13A:rt 10.00分钟。分析条件13B:rt 8.68分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1292.6713(M+2H)测量值：1292.6887(M+2H)。
制备实施例13164
实施例13164的合成根据上述一般操作以0.1mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr-Pip-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-[N-Me] Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-[5-氨基戊酸]-Asp(OtBu)-[改性的树脂13B]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：将残余物分份，进行多次注射30X150 XSelect CSH Prep C18 5um OBD柱,40mL/min,20至65％B历时25min,100％B 5分钟,20％B 5分钟(A为90％水/10％ACN/0.1％TFA；B为90％ACN/10％水/0.1％TFA)。通过旋转蒸发从级份中除去ACN，将水相冻干。分析数据证实了以下物质的形成：(6S,18S)-1-((7S,13R,16S,19S,22S,25S,28S,31S,33aS,35R,39S,42S,44aS,50S,52aR)-31-((1H-吲哚-3-基)甲基)-50-(2-氨基-2-氧代乙基)-28-(2-氨基乙基)-42-(氨基甲基)-19,22-二丁基-25-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-35-羟基-7-(4-羟基苄基)-16,39-二异丁基-20,23-二甲基-6,9,15,18,21,24,27,30,33,38,41,44,49,52-十四氧杂五十氢-1H-吡啶并[1,2-g]二吡咯并[1,2-m:1',2'-v][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]硫杂十四氮杂环四十五烷-13-基)-1,4,8,14,20-五氧代-2,5,9,15,19-五氮杂三十六烷-6,18,36-三羧酸,2TFA(10.63mg,3.48μmol,3.48％产率)。分析条件13A:rt 10.06分钟。分析条件13B:rt 8.73分钟；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1262.6816(M+2H)测量值：1262.6773(M+2H)。
制备INT-1400A
下述肽合成根据上述操作以0.2mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作.ClAc-Tyr-mAla-Asp-Pro-His-Lys-Hyp-Trp-Lys-Trp-mNle-mNle-Glu-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]-Gly。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-55％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为97.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析条件A:保留时间＝1.39分钟；ESI-MS(+)m/z 1046.9(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝2.05分钟；ESI-MS(+)m/z 1046.8(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1046.5091(M+2H)测量值：1046.5058(M+2H)。
制备INT-1400B
下述肽合成根据上述操作以0.2mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作.ClAc-Tyr-mAla-Asp-Pro-His-Lys-Hyp-Trp-Lys-Trp-mNle-mNle-Glu-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]-Asp；在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-55％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为59.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.69分钟；ESI-MS(+)m/z 1076.2(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝2.91分钟；ESI-MS(+)m/z 1076.1(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1075.5118(M+2H)测量值：1075.5094(M+2H)。
制备INT-1400C
下述肽合成根据上述操作以0.1mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作。
ClAc-Tyr-mAla-Asp-Pro-His-Gln-Hyp-Trp-Ser-Trp-mNle-mNle-Glu-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]-Gly。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：10-50％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且离心蒸发干燥。
产物产量为20.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析条件A:保留时间＝1.40分钟；ESI-MS(+)m/z 1026.5(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝2.79分钟；ESI-MS(+)m/z 1026.5(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1025.9594(M+2H)测量值：1025.9591(M+2H)。
制备INT-1400D
下述肽合成根据上述操作以0.2mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作.ClAc-Tyr-mAla-Asp-Pro-His-Lys-Hyp-Trp-Lys-"Trp"-mNle-mNle-Glu-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]-Gly。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：35-75％B历时30分钟，然后在100％B保持6分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为57.9mgs，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.16分钟；ESI-MS(-)m/z 1076.6(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝2.23分钟；ESI-MS(+)m/z 1076.3(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1075.5118(M+2H)测量值：1075.5086(M+2H)。
制备INT-1400E
下述肽合成根据上述操作以0.2mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作.ClAc-Tyr-mAla-Asp-Pro-His-Lys-Hyp-Trp-Lys-"Trp"-mNle-mNle-Glu-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]-Asp。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-75％B历时30分钟，然后在100％B保持6分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为66.6mgs，其纯度经以及LCMS分析估算为94％。分析条件A:保留时间＝1.12分钟；ESI-MS(-)m/z 1105.5(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝2.19分钟；ESI-MS(+)m/z 11055.4(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1104.5146(M+2H).测量值：1104.5115(M+2H)。
制备INT-1400F
下述肽合成根据上述操作以0.2mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作.ClAc-Tyr-mAla-Asp-Pro-His-Lys-Hyp-Trp-Lys-Trp-mNle-mNle-Glu-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]。在根据上述操作进行脱保护和环之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：35-75％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为87.3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析条件A:保留时间＝1.39分钟；ESI-MS(+)m/z 1019.0(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝2.53分钟；ESI-MS(+)m/z1018.9(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1017.9984(M+2H)测量值：1017.9944(M+2H)。
制备INT-1400G
下述肽合成根据上述操作以0.2mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作.ClAc-Tyr-mAla-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Ser-Trp-mNle-mNle-Arg-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：35-80％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为44.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析条件A:保留时间＝1.62分钟；ESI-MS(+)m/z 977.7(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝3.16分钟；ESI-MS(+)m/z977.7(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：977.4933(M+2H)测量值：977.4906(M+2H)。
制备INT-1400H
下述肽合成根据上述操作以0.2mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作.ClAc-Tyr-mAla-Asp-Pro-His-Gln-Hyp-Trp-Ser-Trp-mNle-mNle-Glu-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]；在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：5-45％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为23.9mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析条件A:保留时间＝1.45分钟；ESI-MS(+)m/z 997.5(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝2.87分钟；ESI-MS(+)m/z997.9(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：997.4487(M+2H)测量值：997.4486(M+2H)。
制备INT-1400I
下述肽合成根据上述操作以0.1mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作.ClAc-Tyr-mAla-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Ser-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-mNle-mNle-E-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：20-40％B历时20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为42.1mg，其纯度经以及LCMS分析估算为98％。分析条件A:保留时间＝1.26分钟；ESI-MS(+)m/z 993.3(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝2.68分钟；ESI-MS(+)m/z 993.3(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：992.9667(M+2H)测量值：992.9660(M+2H)。
制备INT-1400J
下述肽合成根据上述操作以0.2mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作.ClAc-Tyr-mAla-Asp-Pro-His-Lys-Hyp-Trp-Lys-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]-mNle-mNle-Glu-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]；在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：0-40％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为78.3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.25分钟；ESI-MS(+)m/z 1047.6(M+2H),最具有丰度的离子
分析条件B:保留时间＝2.65分钟；ESI-MS(+)m/z 1047.4(M+2H),最具有丰度的离子ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1047.0011(M+2H)测量值：1046.9960(M+2H)。
制备INT-1400K
下述肽合成根据上述操作以0.1mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作.ClAc-F3Phe-mPhe-mNle-dPro-Asp-Val-mPhe-Orn-dPro-Trp-Tyr-Leu-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]。在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：25-65％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且离心蒸发干燥。
产物产量为88.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95％。分析条件A:保留时间＝1.87分钟；ESI-MS(+)m/z 975.7(M+2H),最具有丰度的离子.分析条件B:保留时间＝3.25分钟；ESI-MS(+)m/z 975.1(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：974.4593(M+2H)测量值：974.4571(M+2H)。
制备INT-1400L
下述肽合成根据上述操作以0.1mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作.ClAc-F3Phe-mPhe-mNle-dHyp-Asp-Val-mPhe-Asp-dPro-Trp-Tyr-Leu-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]；在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：50-90％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为70.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.47分钟；ESI-MS(+)m/z 983.5(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝2.74分钟；ESI-MS(+)m/z983.7(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：982.9306(M+2H)测量值：982.9300(M+2H)。
分析数据：
质谱："ESI-MS(+)"表示以正离子模式进行的电喷雾离子化质谱；"ESI-MS(-)"表示以负离子模式进行的电喷雾离子化质谱；"ESI-HRMS(+)"表示以正离子模式进行的高分辨率电喷雾离子化质谱；"ESI-HRMS(-)"表示以负离子模式进行的高分辨率电喷雾离子化质谱。所检测到的质量报道在"m/z"单位名称后。准确质量大于1000的化合物常常以双电荷或三电荷离子形式检测到。
分析条件A:
柱：Waters BEH C18,2.0x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B,0-100％B历时3分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：220nm UV。
分析条件B:
柱：Waters BEH C18,2.0x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B,0-100％B历时3分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：220nm UV.
分析条件C:
柱：Waters Aquity UPLC BEH C18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:100％水:0.05％TFA；流动相B:100％乙腈:0.05％TFA；温度：40℃；梯度：2-98％B历时1.5分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速：0.8mL/min；检测：220nm UV。
分析条件D:
柱：PHENOMENEX-LUNA 2.0X30mm 3um；流动相A:90％水-10％甲醇-0.1％TFA；流动相B:10％水-90％甲醇-0.1％TFA；梯度：0-100％B历时2分钟，然后100％B保持1至4分钟；流速：1mL/min；检测：220nm UV.
分析条件E:
柱：Xbridge苯基,3.0x150mm,3.5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：5-100％B历时15分钟；流速：0.5mL/min；检测：220nm UV。
分析条件F:
柱：XBridge C18,3.0x150mm,3.5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：10-100％B历时30分钟；流速：0.5mL/min；检测：220nm UV.
分析条件G:
柱：Waters CSH C18,2.0x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％TFA；温度：50℃；梯度：0％B,0-100％B历时3分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：220nm UV。
分析条件H:
柱：Xbridge C18,3.0x150mm,3.5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：10-100％B历时18分钟；流速：0.5mL/min；检测：220nm UV。
分析条件I:
柱：XSelectCSH C18,3.0x150mm,3.5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-100％B历时15分钟；流速：1.0mL/min；检测：220nm UV.
分析条件J:
柱：ZorbaxBonus RP,3.0x150mm,3.5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％TFA；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％TFA；梯度：10-100％B历时15分钟；流速：1.0mL/min；检测：220nm UV.
分析条件K:
柱：Waters Aquity UPLC BEH C18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A:100％水:0.05％TFA；流动相B:100％乙腈:0.05％TFA；温度：50℃；梯度：2-98％B历时3.0分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速：0.8mL/min；检测：220nm UV。
制备14051
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400A(20mg,9.56μmol)和(R)-4-((5-叠氮基戊基)氨基)-4-氧代丁酸2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基酯(18.38mg,0.029mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEX LUNA30x100mm,S10,流速:40ml/分钟,55-100％B,25min,然后在100％B保持6分钟)。合并含有期望产物的级份，经快速真空蒸发干燥。产物的产量为7.22mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％.分析条件C:保留时间＝1.64分钟；ESI-MS(+)m/z 1367.8(M+2H),最具有丰度的离子.分析条件D:保留时间＝2.48分钟；ESI-MS(+)m/z 1367.4(M+2H),最具有丰度的离子。
制备14052
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400A(20mg,9.56μmol)和23-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷基((R)-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基)琥珀酸酯(26.0mg,0.029mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEX LUNA 30x100mm,S10,流速:40ml/分钟,55-100％B,25min,然后在100％B保持10分钟)。合并含有期望产物的级份，经快速真空蒸发干燥。产物的产量为11mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件C:保留时间＝1.66分钟；ESI-MS(+)m/z 1501.5(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件D:保留时间＝2.63分钟；ESI-MS(+)m/z 1001.1(M+3H),最具有丰度的离子。
制备14053
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400A(20mg,9.56μmol)和17-叠氮基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基((R)-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基)琥珀酸酯(23.52mg,0.029mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEX LUNA 30x100mm,S10,流速:40ml/分钟,55-100％B,25min,然后在100％B保持7分钟)。合并含有期望产物的级份，经快速真空蒸发干燥。产物的产量为5.3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件C:保留时间＝1.66分钟；ESI-MS(+)m/z 1457.4(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件D:保留时间＝3.22分钟；ESI-MS(+)m/z 971.8(M+3H),最具有丰度的离子。
制备14054
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400C(20mg,9.75μmol)和(R)-4-((5-叠氮基戊基)氨基)-4-氧代丁酸2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基酯(18.38mg,0.029mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEX LUNA30x100mm,S10,流速:40ml/分钟,55-100％B,25min,然后在100％B保持10分钟)。合并含有期望产物的级份，经快速真空蒸发干燥。产物的产量为8.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件C:保留时间＝1.76分钟；ESI-MS(+)m/z 1347.3(M+2H),最具有丰度的离子.分析条件D:保留时间＝2.79分钟；ESI-MS(+)m/z 898.3(M+3H),最具有丰度的离子。
制备14055
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400C(20mg,9.75μmol)和23-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷基((R)-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基)琥珀酸酯(26.6mg,0.029mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEX LUNA 30x100mm,S10,流速:40ml/分钟,55-100％B,25min,然后在100％B保持15分钟)。合并含有期望产物的级份，经快速真空蒸发干燥。产物的产量为9.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件C:保留时间＝1.82分钟；ESI-MS(+)m/z 1480.9(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件D:保留时间＝2.99分钟；ESI-MS(+)m/z 1480.9(M+2H),最具有丰度的离子。
制备14056
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400B(20mg,9.30μmol)和(R)-4-((5-叠氮基戊基)氨基)-4-氧代丁酸2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基酯(17.88mg,0.028mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEX LUNA30x100mm,S10,流速:40ml/分钟,55-100％B,25min,然后在100％B保持6分钟)。合并含有期望产物的级份，经快速真空蒸发干燥。产物的产量为4.3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件D:保留时间＝2.42分钟；ESI-MS(+)m/z 931.4(M+3H),最具有丰度的离子。
制备实施例14057
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400B(20mg,9.30μmol)和23-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷基((R)-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基)琥珀酸酯(25.3mg,0.028mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEX LUNA 30x100mm,S10,流速:40ml/分钟,55-100％B,25min,然后在100％B保持10分钟)。合并含有期望产物的级份，经快速真空蒸发干燥。
产物产量为4.3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件C:保留时间＝1.44分钟；ESI-MS(+)m/z 929.3(M+2H)；分析条件D:保留时间＝2.66分钟；ESI-MS(+)m/z929.8(M+2H),最具有丰度的离子。
制备实施例14058
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1300A(20mg,10.15μmol)和(R)-4-((5-叠氮基戊基)氨基)-4-氧代丁酸2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基酯(19.51mg,0.030mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEX LUNA30x100mm,S10,流速:40ml/分钟,55-100％B,25min,然后在100％B保持10分钟)。合并含有期望产物的级份，经快速真空蒸发干燥。产物的产量为1.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件D:保留时间＝2.77分钟；ESI-MS(+)m/z 1307.3(M+2H)。
制备实施例14059
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400A(25mg,0.012mmol)和(S)-4-叠氮基-2-棕榈酰氨基丁酸(13.71mg,0.036mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEX LUNA 30x100mm,S10,流速:40ml/分钟,55-100％B,30min)。合并含有期望产物的级份，经快速真空蒸发干燥。产物的产量为1.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件D:保留时间＝2.32分钟；ESI-MS(+)m/z 1238.8(M+2H)。
制备实施例14060
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400A(20mg,9.56μmol)和2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基((R)-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基)琥珀酸酯(20.99mg,0.029mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEX LUNA 30x100mm,S10,流速:40ml/分钟,55-100％B,30min,然后在100％B保持3分钟)。合并含有期望产物的级份，经快速真空蒸发干燥。产物的产量为1.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％.分析条件D:保留时间＝2.52分钟；ESI-MS(+)m/z 1413.1(M+2H),最具有丰度的离子。
制备实施例14061
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400B(25mg,0.012mmol)和(S)-4-叠氮基-2-棕榈酰氨基丁酸(13.34mg,0.035mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEX LUNA 30x100mm,S10,流速:40ml/分钟,55-100％B,30min)。合并含有期望产物的级份，经快速真空蒸发干燥。产物产量为9.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件D:保留时间＝2.31分钟；ESI-MS(+)m/z 1267.7(M+2H),最具有丰度的离子。
制备实施例14062
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400C(25mg,0.012mmol)和(S)-4-叠氮基-2-棕榈酰氨基丁酸(13.99mg,0.037mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEX LUNA 30x100mm,S10,流速:40ml/分钟,55-100％B,30min)。合并含有期望产物的级份，经快速真空蒸发干燥。产物的产量为10.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件D:保留时间＝2.47分钟；ESI-MS(+)m/z 1217.9(M+2H),最具有丰度的离子。
制备实施例14063
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400A(20mg,9.56μmol)和13-叠氮基-2,5,8,11-四氧杂十三烷(6.69mg,0.029mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEX LUNA 30x100mm,S10,流速:40ml/分钟,35-100％B,45min)。合并含有期望产物的级份，经快速真空蒸发干燥。产物的产量为9.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件D:保留时间＝1.83分钟；ESI-MS(+)m/z 1163.7(M+2H),最具有丰度的离子。
制备实施例14064
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400A(25mg,0.012mmol)和(S)-16-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-16-氧代十六烷酸(14.79mg,0.036mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEX LUNA 30x100mm,S10,流速:40ml/分钟,45-100％B,40min,然后在100％B保持5分钟)。合并含有期望产物的级份，经快速真空蒸发干燥。产物的产量为20.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件D:保留时间＝2.09分钟；ESI-MS(+)m/z 1253.6(M+2H)。
制备实施例14065
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400B(25mg,0.012mmol)和(S)-16-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-16-氧代十六烷酸(14.39mg,0.035mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEX LUNA 30x100mm,S10,流速:40ml/分钟,50-100％B,50min)。合并含有期望产物的级份，经快速真空蒸发干燥。
产物产量为13.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件D:保留时间＝2.15分钟；ESI-MS(+)m/z 1282.5(M+2H),最具有丰度的离子.
制备实施例14066
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400G(25mg,0.013mmol)和(S)-16-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-16-氧代十六烷酸(6.33mg,0.015mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEX LUNA 30x100mm,S10,流速:40ml/分钟,50-90％B,60min)。合并含有期望产物的级份，经快速真空蒸发干燥。产物的产量为10.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件D:保留时间＝2.18分钟；ESI-MS(+)m/z 1184.6(M+2H),最具有丰度的离子。
制备实施例14067
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400F(25mg,0.013mmol)和(S)-16-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-16-氧代十六烷酸(7.60mg,0.018mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEX LUNA 30x100mm,S10,流速:40ml/分钟,55-90％B,60min)。合并含有期望产物的级份，经快速真空蒸发干燥。产物的产量为2.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件D:保留时间＝2.16分钟；ESI-MS(+)m/z 1225.1(M+2H),最具有丰度的离子。
制备实施例14068
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400H(25mg,0.013mmol)和(S)-16-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-16-氧代十六烷酸(6.21mg,0.015mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge Shield RP18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：20-60％B历时30分钟，然后1在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为6.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件B:保留时间＝1.76分钟；ESI-MS(+)m/z1204.3(M+2H),最具有丰度的离子.ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1203.5830(M+2H)测量值：1203.5818(M+2H)。
制备实施例14069
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400C(19.5mg,9.51μmol)和(S)-16-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-16-氧代十六烷酸(4.71mg,0.011mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge Shield RP18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-55％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为5.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96％。分析条件B:保留时间＝1.75分钟；ESI-MS(+)m/z 1232.8(M+2H),最具有丰度的离子.ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1232.0937(M+2H)测量值：1232.0902(M+2H).
制备实施例14070
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400I(30mg,0.015mmol)和(S)-16-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-16-氧代十六烷酸(7.48mg,0.018mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：35-75％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。该物质进一步经制备型LC/MS纯化，使用下述条件:柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：10-50％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为3.9mg，其纯度经以及LCMS分析估算为99％。分析条件A:保留时间＝1.43分钟；ESI-MS(+)m/z 1199.4(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝2.57分钟；ESI-MS(+)m/z 1199.9(M+2H),最具有丰度的离子.ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1199.1010(M+2H)测量值：1199.1018(M+2H)。
制备实施例14071
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400E(39mg,0.018mmol)和(S)-16-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-16-氧代十六烷酸(8.74mg,0.021mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：35-75％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为14.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。分析条件A:保留时间＝1.32分钟；ESI-MS(+)m/z 874.5(M+3H)；分析条件B:保留时间＝2.71分钟；ESI-MS(+)m/z 874.8(M+3H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1310.6489(M+2H)测量值：1310.6461(M+2H)。
制备实施例14072
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400J(35mg,0.017mmol)和(S)-4-叠氮基-2-棕榈酰氨基丁酸(7.68mg,0.020mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：55-95％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物产量为9.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％.分析条件A:保留时间＝1.80分钟；ESI-MS(+)m/z 826.1(M+3H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝3.13分钟；ESI-MS(+)m/z 1238.8(M+2H)
ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1238.1483(M+2H)测量值：1238.1484(M+2H)。
制备实施例14073
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400K(30mg,0.015mmol)和(S)-16-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-16-氧代十六烷酸(7.62mg,0.018mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：60-100％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为12.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.92分钟；ESI-MS(+)m/z 1181.0(M+2H)；分析条件B:保留时间＝3.12分钟；ESI-MS(+)m/z 1181.1(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1180.5936(M+2H)测量值：1180.5931(M+2H)。
制备实施例14074
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400L(30mg,0.015mmol)和(S)-16-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-16-氧代十六烷酸(7.56mg,0.018mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：45-85％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为25.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.68分钟；ESI-MS(+)m/z 1189.5(M+2H)；分析条件B:保留时间＝3.20分钟；ESI-MS(+)m/z 1189.5(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1189.0649(M+2H)测量值：1189.0642(M+2H)。
制备实施例14075
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400J(40mg,0.019mmol)和(S)-16-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-16-氧代十六烷酸(9.46mg,0.023mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：40-80％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。该物质进一步经制备型LC/MS纯化，使用下述条件:柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：0-35％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为5.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.34分钟；ESI-MS(+)m/z 936.2(M+2H)；分析条件B:保留时间＝2.97分钟；ESI-MS(+)m/z936.2(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：960.9769(M+2H)测量值：960.9749(M+2H)。
制备实施例14076
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1300V(30mg,0.015mmol)和(S)-16-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-16-氧代十六烷酸(7.49mg,0.018mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：40-80％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。该物质进一步经制备型LC/MS纯化，使用下述条件:柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：25-65％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为2.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.43分钟；ESI-MS(+)m/z 1198.6(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝2.86分钟；ESI-MS(+)m/z 1198.7(M+2H),最具有丰度的离子。
制备实施例14077
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1300V(10mg,5.04μmol)和(S)-4-叠氮基-2-棕榈酰氨基丁酸(2.32mg,6.05μmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：25-65％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为3.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.85分钟；ESI-MS(+)m/z1184.2(M+2H)；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1003.5215(M+2H)测量值：1003.5189(M+2H)。
制备实施例14078
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1300Y(30mg,0.014mmol)和(S)-16-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-16-氧代十六烷酸(7.09mg,0.017mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：waters xbridge c-18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：10-50％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为10.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96％。分析条件A:保留时间＝1.28分钟；ESI-MS(+)m/z 836.3(M+3H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝2.35分钟；ESI-MS(+)m/z 836.8(M+3H),最具有丰度的离子。
制备实施例14079
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1300Y(10mg,4.77μmol)和(S)-4-叠氮基-2-棕榈酰氨基丁酸(2.19mg,5.73μmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：waters xbridge c-18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-70％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为2.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96％。分析条件A:保留时间＝1.50分钟；ESI-MS(+)m/z 1239.5(M+2H),最具有丰度的离子。
制备实施例14080
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1300X(8mg,4.06μmol)和(S)-4-叠氮基-2-棕榈酰氨基丁酸(1.87mg,4.87μmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：25-65％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为3.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96％。分析条件A:保留时间＝2.12分钟；ESI-MS(+)m/z 1176.7(M+2H),最具有丰度的离子。
制备实施例14081
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400K(10mg,5.13μmol)和(S)-4-叠氮基-2-棕榈酰氨基丁酸(2.36mg,6.16μmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：waters xbridge c-18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM；乙酸铵；梯度：35-75％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为3.5mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝2.44分钟；ESI-MS(+)m/z 1166.0(M+2H),最具有丰度的离子。
制备实施例14082
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400J(48mg,0.023mmol)和(R)-4-((5-叠氮基戊基)氨基)-4-氧代丁酸2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基酯(17.64mg,0.028mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：waters xbridge c-18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：60-100％B历时25分钟，然后在100％B保持10分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。该物质进一步经制备型LC/MS纯化，使用下述条件:柱：XBridge苯基,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：38-78％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为2.6mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件C:保留时间＝1.62分钟；ESI-MS(+)m/z912.8(M+3H),最具有丰度的离子。
制备实施例14083
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1300X(26mg,0.013mmol)和(S)-16-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-16-氧代十六烷酸(6.54mg,0.016mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：40-80％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。该物质进一步经制备型LC/MS纯化，使用下述条件:柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-70％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为3.1mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.42分钟；ESI-MS(+)m/z 1191.8(M+2H),最具有丰度的离子.分析条件B:保留时间＝2.86分钟；ESI-MS(+)m/z 1191.6(M+2H),最具有丰度的离子。
制备实施例14084
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400L(10mg,5.09μmol)和(S)-4-叠氮基-2-棕榈酰氨基丁酸(2.34mg,6.11μmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-70％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为2.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.87分钟；ESI-MS(+)m/z1175.3(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝3.10分钟；ESI-MS(+)m/z1175.7(M+2H),最具有丰度的离子。
制备实施例14085
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1300Y(54.8mg,0.026mmol)和(R)-4-((5-叠氮基戊基)氨基)-4-氧代丁酸2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基酯(20.12mg,0.031mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge苯基,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：40-80％B历时30分钟，然后在100％B保持10分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为15.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件C:保留时间＝1.87分钟；ESI-MS(+)m/z912.8(M+3H),最具有丰度的离子。
制备实施例14086
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400E(48.5mg,0.022mmol)和(R)-4-((5-叠氮基戊基)氨基)-4-氧代丁酸2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基酯(16.89mg,0.026mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge苯基,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：35-75％B历时30分钟，然后在100％B保持10分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为18.3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件C:保留时间＝2.90分钟；ESI-MS(+)m/z951.3(M+3H),最具有丰度的离子。
制备实施例14087
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400K(54mg,0.028mmol)和(R)-4-((5-叠氮基戊基)氨基)-4-氧代丁酸2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基酯(21.32mg,0.033mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge苯基,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：60-100％B历时30分钟，然后在100％B保持10分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为35.9mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件C:保留时间＝3.23分钟；ESI-MS(+)m/z1295.2(M+2H),最具有丰度的离子。
制备实施例14088
在上述三唑形成的一般操作中，使间体1400L(54mg,0.027mmol)和(R)-4-((5-叠氮基戊基)氨基)-4-氧代丁酸2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-基酯(21.13mg,0.033mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：waters CSH c-18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：80-100％B历时30分钟，然后1在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为29.2mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件C:保留时间＝2.91分钟；ESI-MS(+)m/z869.9(M+3H),最具有丰度的离子。
制备实施例14089
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1300V(13mg,6.55μmol)和3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟吡啶(2.060mg,6.55μmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-55％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。该物质进一步经制备型LC/MS纯化，使用下述条件:柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：10-50％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为1.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.60分钟；ESI-MS(+)m/z 1149.3(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝3.13分钟；ESI-MS(+)m/z 1149.4(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1149.0648(M+2H)测量值：1149.0635(M+2H)。
制备实施例14090
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1300W(12.7mg,6.41μmol)和3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟吡啶(2.014mg,6.41μmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95甲醇:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5甲醇:水+10-mM乙酸铵；梯度：45-85％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。该物质进一步经制备型LC/MS纯化，使用下述条件:柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：10-50％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为1.7mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。分析条件A:保留时间＝1.63分钟；ESI-MS(+)m/z 1148.9(M+2H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝3.20分钟；ESI-MS(+)m/z 1148.9(M+2H),最具有丰度的离子。
制备实施例14092
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1400J(20mg,9.55μmol)和(S)-1-叠氮基-40-羧基-37,42-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,41-二氮杂五十九-59-碳酸(11.42mg,0.011mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：20-60％B历时30分钟，然后在100％B保持10分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为4.9mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95％。分析条件A:保留时间＝1.39分钟；ESI-MS(+)m/z 1028.8(M-3H),最具有丰度的离子；分析条件B:保留时间＝3.08分钟；ESI-MS(+)m/z 1028.8(M-3H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1544.8138(M+2H)测量值：1544.8114(M+2H)。
制备实施例14093
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1300V(30mg,15.0μmol)和(S)-1-叠氮基-40-羧基-37,42-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,41-二氮杂五十九-59-碳酸(18.08mg,0.018mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：35-75％B历时30分钟，然后在100％B保持7分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，经离心蒸发干燥。该物质进一步经制备型LC/MS纯化，使用下述条件:柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：30-70％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，经离心蒸发干燥。产物的产量为2.6mg，其纯度经以及LCMS分析估算为100％。分析条件A:保留时间＝1.96分钟；ESI-MS(+)m/z 994.3(M+3H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1489.8080(M+2H)测量值：1489.8043(M+2H)。
制备实施例14095
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1300V(80mg,40.0μmol)和(S)-18-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-18-氧代十八烷酸(17.77mg,0.040mmol)反应，得到粗产物。
粗物质经制备型HPLC纯化(柱：XBridge Prep C18 30x100mm 5um,溶剂A＝10mM乙酸铵于95:5H2O/ACN中,溶剂B＝10mM乙酸铵于5:95H2O/ACN中。流速:40ml/分钟,15-50％B,60分钟,Sens＝100％)。产物的产量为24mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件E:保留时间＝2.51分钟；ESI-MS(+)m/z 1213.12(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1212.1452(M+2H)测量值：1212.1405(M+2H)。
制备实施例14096
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1300W(50mg,25.0μmol)和(S)-18-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-18-氧代十八烷酸(11.11mg,0.025mmol)反应，得到粗产物。粗产物经制备型HPLC纯化(柱：XBridge Prep C18 30x100mm 5um,溶剂A＝10mM乙酸铵于95:5H2O/ACN中,溶剂B＝10mM乙酸铵于5:95H2O/ACN中。流速:40ml/分钟,15-50％B,60分钟,Sens＝100％).产物产量为14mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件E:保留时间＝2.62分钟；ESI-MS(+)m/z 1212.31(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1211.6532(M+2H)测量值：1211.6525(M+2H)。
制备实施例14097
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1300W(500mg,25.0μmol)和(S)-1-叠氮基-40-羧基-37,42-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,41-二氮杂五十九-59-碳酸(25.10mg,0.025mmol)反应，得到粗产物。粗产物经制备型HPLC纯化(柱：XBridge Prep C18 30x100mm 5um,溶剂A＝10mM乙酸铵于95:5H2O/ACN中,溶剂B＝10mM乙酸铵于5:95H2O/ACN中。流速:40ml/分钟,15-50％B,60分钟,Sens＝100％)。产物的产量为11mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件E:保留时间＝2.57分钟；ESI-MS(+)m/z1489.99(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1489.3160(M+2H)测量值：1489.3155(M+2H)。
制备实施例14098
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1300V(50mg,25.0μmol)和(S)-1-叠氮基-16-羧基-13,18-二氧代-3,6,9-三氧杂-12,17-二氮杂三十五烷-35-碳酸(16.23mg,0.025mmol)反应，得到粗产物。粗产物经制备型HPLC纯化(柱：XBridge Prep C18 30x100mm5um,溶剂A＝10mM乙酸铵于95:5H2O/ACN中,溶剂B＝10mM乙酸铵于5:95H2O/ACN中。流速:40ml/分钟,15-50％B,60分钟,Sens＝100％)。产物的产量为29mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件E:保留时间＝2.50分钟；ESI-MS(+)m/z 1314.37(M+2H),最具有丰度的离子ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1313.7031(M+2H)测量值：1313.7031(M+2H)。
制备实施例14099
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1300V(50mg,25.0μmol)和(S)-1-叠氮基-28-羧基-25,30-二氧代-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂-24,29-二氮杂四十七烷-47-碳酸(20.67mg,0.025mmol)反应，得到粗产物。粗产物经制备型HPLC纯化(柱：XBridge Prep C1830x100mm 5um,溶剂A＝10mM乙酸铵于95:5H2O/ACN中,溶剂B＝10mM乙酸铵于5:95H2O/ACN中。流速:40ml/分钟,15-50％B,60分钟,Sens＝100％)。产物的产量为51mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件E:保留时间＝2.52分钟；ESI-MS(+)m/z 1402.83(M+2H),最具有丰度的离子ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1401.7555(M+2H)测量值：1401.7561(M+2H)。
制备实施例14100
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1300V(50mg,25.0μmol)和(S)-1-叠氮基-22-羧基-19,24-二氧代-3,6,9,12,15-五氧杂-18,23-二氮杂四十一烷-41-碳酸(18.45mg,0.025mmol)反应，得到粗产物。
粗物质经制备型HPLC纯化(柱：XBridge Prep C18 30x100mm 5um,溶剂A＝10mM乙酸铵于95:5H2O/ACN中,溶剂B＝10mM乙酸铵于5:95H2O/ACN中。流速:40ml/分钟,15-50％B,60分钟,Sens＝100％)。产物的产量为26mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件D:保留时间＝2.25分钟；ESI-MS(+)m/z 1358.8(M+2H),最具有丰度的离子ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1357.7293(M+2H)测量值：1357.7263(M+2H)。
制备实施例14101
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1300V(57mg,29.0μmol)和(S)-1-叠氮基-15-羧基-13,17-二氧代-3,6,9-三氧杂-12,16-二氮杂三十四烷-34-碳酸(18.10mg,0.029mmol)反应，得到粗产物。粗产物经制备型HPLC纯化(柱：XBridge Prep C18 30x100mm5um,溶剂A＝10mM乙酸铵于95:5H2O/ACN中,溶剂B＝10mM乙酸铵于5:95H2O/ACN中。流速:40ml/分钟,15-50％B,60分钟,Sens＝100％)。产物的产量为15mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件E:保留时间＝2.50分钟；ESI-MS(+)m/z 1307.4(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1306.6953(M+2H)测量值：1306.6927(M+2H)。
制备实施例14102
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1300V(75mg,38.0μmol)和(S)-1-叠氮基-39-羧基-37,41-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,40-二氮杂五十八烷-58-碳酸(37.1mg,0.038mmol)反应，得到粗产物。粗产物经制备型HPLC纯化(柱：XBridge Prep C18 30x100mm 5um,溶剂A＝10mM乙酸铵于95:5H2O/ACN中,溶剂B＝10mM乙酸铵于5:95H2O/ACN中。流速:40ml/分钟,15-50％B,60分钟,Sens＝100％)。产物的产量为25mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件D:保留时间＝2.31分钟；ESI-MS(+)m/z1483.4(M+2H),最具有丰度的离子.ESI-HRMS(+)m/z:计算值：988.8692(M+3H)测量值：988.8696(M+3H)。
制备实施例14103
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体1300V(75mg,38.0μmol)和(S)-1-叠氮基-39-羧基-37,41-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,40-二氮杂五十八烷-58-碳酸(37.1mg,0.038mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Xbridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:10mm乙酸铵于95:5H2O:ACN中；流动相B:10mm乙酸铵于5:95H2O:ACN中；梯度：15-50％B历时60分钟,流速：40mL/min,Sens:100％。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为25mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件D:保留时间＝2.243分钟；ESI-MS(+)m/z 1483.4(M+2H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1482.8001(M+2H)测量值：1482.7974(M+2H)。
制备实施例14104
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体130AI(75mg,37.0μmol)和(S)-1-叠氮基-40-羧基-37,42-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,41-二氮杂五十九-59-碳酸(37.2mg,0.037mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Xbridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:10mm乙酸铵于95:5H2O:ACN中；流动相B:10mm乙酸铵于5:95H2O:ACN中；梯度：15-50％B历时60分钟,流速：40mL/min,Sens:100％。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为33mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件D:保留时间＝2.27分钟；ESI-MS(+)m/z 1002.5(M+3H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1502.8163(M+2H)测量值：1502.8137。
制备实施例14105
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体130AK(75mg,37.0μmol)和(S)-1-叠氮基-40-羧基-37,42-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,41-二氮杂五十九-59-碳酸(36.9mg,0.037mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Xbridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:10mm乙酸铵于95:5H2O:ACN中；流动相B:10mm乙酸铵于5:95H2O:ACN中；梯度：15-50％B历时60分钟,流速：40mL/min,Sens:100％。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为31mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件D:保留时间＝2.27分钟；ESI-MS(+)m/z 1007.2(M+3H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1509.8242(M+2H)测量值：1509.8224。
制备实施例14106
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体130AJ(75mg,37.0μmol)和(S)-1-叠氮基-40-羧基-37,42-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,41-二氮杂五十九-59-碳酸(36.9mg,0.037mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Xbridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:10mm乙酸铵于95:5H2O:ACN中；流动相B:10mm乙酸铵于5:95H2O:ACN中；梯度：15-50％B历时60分钟,流速：40mL/min,Sens:100％。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为26mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件D:保留时间＝2.24分钟；ESI-MS(+)m/z 1007.8(M+3H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1510.7956(M+2H)测量值：1510.7940。
制备实施例14107
在上述三唑形成的一般操作中，使中间体130AL(75mg,37.0μmol)和(S)-1-叠氮基-40-羧基-37,42-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,41-二氮杂五十九-59-碳酸(36.6mg,0.037mmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：Xbridge C18,30x100mm,5-μm颗粒；流动相A:10mm乙酸铵于95:5H2O:ACN中；流动相B:10mm乙酸铵于5:95H2O:ACN中；梯度：15-50％B历时60分钟,流速：40mL/min,Sens:100％。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为29mg，其纯度经以及LCMS分析估算为90％。分析条件D:保留时间＝2.23分钟；ESI-MS(+)m/z 1012.5(M+3H),最具有丰度的离子；ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1517.8034(M+2H)测量值：1517.8015。
制备INT-1400M
下述肽合成根据上述操作以1.0mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作。
ClAc-Tyr(Me)-Pip-Asp-Pro-Dap-Gln-Hyp-Trp-Dab-Trp'-mNle-mNle-Glu-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]
在根据上述操作进行脱饱和和环化之后，化合物如下纯化：
粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,30x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-55％B历时30分钟，然后在100％B保持7分钟；流速：50mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。产物的产量为30mg，其纯度经以及LCMS分析估算为66.9％。
分析条件E:保留时间＝2.55分钟；ESI-MS(-)m/z 1026.7(M-2H),最具有丰度的离子。
制备INT-1400N
下述肽合成根据上述操作以1.8mmol规模进行。划线的步骤使用双偶联操作。
ClAc-Tyr(4-F)-Pip-Asp-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-Trp'-mNle-mNle-Leu-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]
在根据上述操作进行脱保护和环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,30x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：15-55％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：50mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。.
产物产量为90mg，其纯度经以及LCMS分析估算为52.5％。分析条件E:保留时间＝1.73分钟；ESI-MS(+)m/z 1007.0(M+2H),最具有丰度的离子。
制备实施例14121
在三唑形成的一般操作中，使中间体1400M(30mg,7.59μmol)和(S)-18-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-18-氧代十八烷酸(3.34mg,7.59μmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：(柱：XBridge Prep C18 30x100mm 5um,溶剂A＝10mM乙酸铵于95:5H2O/ACN中,溶剂B＝10mM乙酸铵于5:95H2O/ACN中。流速:40ml/分钟,15-50％B,60min)。合并含有期望产物的级份，并且离心蒸发干燥。
产物产量为8.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。
分析条件C:保留时间＝1.15分钟；ESI-MS(+)m/z 832.9(M+3H)
分析条件D:保留时间＝2.29分钟；ESI-MS(+)m/z 1248.4(M+2H)
分析条件E:保留时间＝2.45分钟；ESI-MS(-)m/z 830.0(M-3H)
ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1248.1194(M+2H)测量值：1248.1185(M+2H)。
制备实施例14122
在三唑形成的一般操作中，使中间体1400N(90mg,23μmol)和(S)-18-((3-叠氮基-1-羧基丙基)氨基)-18-氧代十八烷酸(10.34mg,23μmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：(柱：XBridge Prep C18 30x100mm5um,溶剂A＝10mM乙酸铵于95:5H2O/ACN中,溶剂B＝10mM乙酸铵于5:95H2O/ACN中。流速:40ml/分钟,15-50％B,60min)。合并含有期望产物的级份，并且离心蒸发干燥。
产物产量为12.0mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。
分析条件D:保留时间＝2.47分钟；ESI-MS(+)m/z 1227.2(M+2H)
分析条件E:保留时间＝2.45分钟；ESI-MS(+)m/z 1227.2(M+2H)
ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1226.6429(M+2H)测量值：1226.6408(M+2H)。
制备1-叔丁基18-(全氟苯基)十八烷二酸酯
向18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸(5.00g,13.49mmol)于DMF(54.0ml)中的溶液中，加入吡啶(3.82ml,47.2mmol)，接着加入三氟乙酸五氟苯酯(5.81ml,33.7mmol)。形成凝胶，将额外的搅拌棒加至反应混合物中。将混合物剧烈搅拌过夜。对反应混合物进行过滤(布氏漏斗/滤纸)，得到白色固体，用少量DMF洗涤。使滤饼在氮气富集的气氛中吸收数小时，得到1-叔丁基18-(全氟苯基)十八烷二酸酯(6.50g,11.63mmol,90％产率)。
分析条件D:保留时间＝4.12分钟；ESI-MS(+)m/z 559.1(M+Na)。
制备制备(S)-5-(苄基氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸
将(S)-4-氨基-5-(苄基氧基)-5-氧代戊酸(1.1g,4.64mmol),1-叔丁基18-(全氟苯基)十八烷二酸酯(2.488g,4.64mmol)和许尼希碱(1.053ml,6.03mmol)于DMF(15.45ml)中的混合物在室温搅拌24小时。24小时后，反应混合物变成均相。将反应混合物倾倒至饱和柠檬酸溶液中，用CH2Cl2萃取(3x50ml)。合并有机级份，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。所生成的粗产物经Biotage(SG,300g,0至25％丙酮/CH2Cl2)纯化，得到(S)-5-(苄基氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸(1.31g,2.221mmol,47.9％产率)。分析条件D:保留时间＝2.99分钟；ESI-MS(+)m/z 591.2(M+1)；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.41-7.28(m,5H),5.22-5.14(m,2H),4.49(dd,J＝9.2,5.3Hz,1H),2.42-2.35(m,2H),2.27-2.19(m,4H),2.19-2.13(m,1H),1.96(ddt,J＝14.2,9.0,7.1Hz,1H),1.65-1.52(m,4H),1.48-1.41(m,9H),1.37(br.s.,1H),1.33-1.26(m,24H)。
制备(S)-1-苄基5-(全氟苯基)2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)戊二酸酯
向100ml圆底烧瓶中，加入(S)-5-(苄基氧基)-4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸(1.31g,2.221mmol)、N,N-二甲基甲醛(7.40ml)、吡啶(0.387g,4.89mmol)以及2,2,2-三氟乙酸全氟苯酯(1.244g,4.44mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时。24小时后，将反应混合物倾倒至饱和柠檬酸溶液中，用CH2Cl2萃取(3x50ml)。合并有机级份，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。粗油状物(S)-1-苄基5-(全氟苯基)2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)戊二酸酯按原样使用用于下一步骤中。
分析条件D:保留时间＝3.60分钟；ESI-MS(+)m/z 757.2(M+1)。
制备(S)-叔丁基11-((苄基氧基)羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3,8,13-三氧代-2-氧杂-4,7,12-三氮杂三十烷-30-羧酸酯
将(9H-芴-9-基)甲基(2-氨基乙基)氨基甲酸酯HCl(0.850g,2.67mmol)、(S)-1-苄基5-(全氟苯基)2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)戊二酸酯(1.679g,2.221mmol)和许尼希碱(1.164ml,6.66mmol)于DMF(10ml)中的混合物在室温搅拌24小时。24小时后，反应混合物变成均相。将反应混合物倾倒至饱和柠檬酸溶液中，用CH2Cl2萃取(3x50ml)。合并有机级份，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。粗产物用MeCN研磨，得到(S)-叔丁基11-((苄基氧基)羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3,8,13-三氧代-2-氧杂-4,7,12-三氮杂三十烷-30-羧酸酯(1.448g,1.695mmol,76.3％产率)。
分析条件D:保留时间＝3.61分钟；ESI-MS(+)m/z 855.5(M+1)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.81(d,J＝7.6Hz,2H),7.66(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(t,J＝7.5Hz,2H),7.37-7.24(m,7H),5.12(d,J＝2.3Hz,2H),4.49-4.42(m,1H),4.33(dd,J＝6.9,4.4Hz,2H),4.24-4.16(m,1H),3.26-3.14(m,4H),2.34-2.13(m,7H),1.93(dt,J＝9.5,6.9Hz,1H),1.66-1.52(m,4H),1.46(s,9H),1.37-1.20(m,24H)。
制备(S)-5-((2-氨基乙基)氨基)-2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸
将(S)-叔丁基11-((苄基氧基)羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3,8,13-三氧代-2-氧杂-4,7,12-三氮杂三十烷-30-羧酸酯(1.448g,1.695mmol)于甲醇(28.3ml)中的混合物加至钯/碳(0.180g,0.170mmol)中。将烧瓶用隔塞密封，经气囊填充氢气。第二天，反应混合物经硅藻土过滤，除去催化剂，将滤液真空蒸发，得到(S)-5-((2-氨基乙基)氨基)-2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸，按其原样使用。
分析条件D:保留时间＝2.44分钟；ESI-MS(+)m/z 542.2(M+1)
制备(S)-5-((2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)氨基)-2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸
在0℃，向(S)-5-((2-氨基乙基)氨基)-2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸(0.918g,1.694mmol)于DCM(42.4ml)中的混合物中，加入DIEA(0.888ml,5.08mmol)和9-芴甲基氯仿ATE(0.482g,1.864mmol)。使所生成的溶液温热至室温，并且搅拌过夜。粗产物经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％乙腈-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％乙腈-10％H2O-0.1％TFA.柱：waters-sunFire OBD30 x 100mm,S10,流速:40ml/分钟,45-100％B,10分钟,在100％B之后再保持6分钟)，得到(S)-5-((2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)氨基)-2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸(443mg,0.580mmol,34.2％产率),2步。
分析条件C:保留时间＝1.84分钟；ESI-MS(+)m/z 764.5(M+1)
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.81(d,J＝7.5Hz,2H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(t,J＝7.5Hz,2H),7.37-7.29(m,2H),4.42(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H),4.35(dd,J＝6.9,4.0Hz,2H),4.28-4.17(m,1H),3.30-3.18(m,4H),2.36-2.12(m,7H),2.02-1.91(m,1H),1.69-1.52(m,4H),1.46(s,9H),1.40-1.20(m,24H)。
制备改性的氯代三苯甲基树脂14A
向(S)-5-((2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙基)氨基)-2-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)-5-氧代戊酸(443mg,0.580mmol)和许尼希碱(658μl,3.77mmol)溶于CH2Cl2(5857μl)中的混合物中，加入4-氯甲苯(73.4mg,0.580mmol)。将该混合物的LC/MS作为参照标准。1-氯-2-(氯(苯基)(对甲苯基)甲基)苯(1160mg,1.855mmol)树脂用CH2Cl2(1.17E+04μl)溶胀，然后加入酸和DIEA溶液。振摇树脂(通过取出等份并且将对等份进行LC/MS与作为标准的LC/MS进行比较)45分钟。将25mL的9:1MeOH/DIEA加至反应容器中，立即对树脂进行过滤。树脂用DCM洗涤三次(洗涤期间搅拌约20秒)。然后用～20mLDMF振摇树脂5分钟，接着过滤。用DMF再重复两次，然后用DCM重复三次。将树脂在玻璃料的漏斗上使氮气经过树脂干燥。
最终重量：1.5065g,理论载量:260mg/0.1mmol,实测载量:371mg/0.1mmol(基于70％产率)。
制备实施例14123
实施例14123的合成根据上述一般操作以0.2mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr(4-F)-Pip-Asp-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-Trp'-mNle-mNle-Leu-Cys-Gly-((S)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸)-[改性的树脂14A]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19 x mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：25-65％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。该物质进一步经制备型LC/MS纯化，使用下述条件:柱：Waters CSH C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％
三氟乙酸；梯度：10-100％B历时15分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且离心蒸发干燥。
产物产量为1.4mg，其纯度经以及LCMS分析估算为96％。
分析条件C:保留时间＝2.02分钟；ESI-MS(+)m/z 838.7(M+3)
ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1257.1564(M+2H)测量值：1257.1641(M+2H)。
制备实施例14124
实施例14123的合成根据上述一般操作以0.2mmol规模进行，包括氯乙酸偶联操作A.划线的步骤使用双偶联操作以及斜体表示的残基与30min单偶联。ClAc-Tyr(4-F)-Pip-Asp-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-Trp'-mNle-mNle-Leu-Cys-Gly-((S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸)-[改性的树脂14A]。在用整体脱保护操作B进行脱保护以及用环化方法B进行环化之后，化合物如下纯化：粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19 x mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：25-65％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。该物质进一步经制备型LC/MS纯化，使用下述条件:柱：Waters CSH C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-100％B历时15分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。该物质进一步经制备型LC/MS纯化，使用下述条件:柱：Waters CSH C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：20-60％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且离心蒸发干燥。
产物产量为7.8mg，其纯度经以及LCMS分析估算为93％。
分析条件E:保留时间＝1.90分钟；ESI-MS(+)m/z 1250.9(M+2)
ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1250.1486(M+2H)测量值：1250.1547(M+2H)
制备4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)丁酸
将4-氨基丁酸(250mg,2.424mmol)、1-叔丁基18-(全氟苯基)十八烷二酸酯(1301mg,2.424mmol)和许尼希碱(550μl,3.15mmol)于DMF(8081μl)中的混合物在室温搅拌24小时。24小时后，反应混合物变成均相。将反应混合物倾倒至饱和柠檬酸溶液中，用CH2Cl2萃取(3x50ml)。合并有机级份，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。粗产物4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)丁酸，按其原样使用。
分析条件D:保留时间＝2.02分钟；ESI-MS(+)m/z 456.2(M+1)
制备叔丁基1-叠氮基-37,42-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,41-二氮杂五十九烷-59-酸酯
向4-(18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酰氨基)丁酸(0.552g,1.212mmol)于DMF(12.12ml)中的溶液中，加入许尼希碱(0.635ml,3.64mmol)和HATU(0.922g,2.424mmol)。然后加入35-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂三十五烷-1-胺(0.692g,1.212mmol)，将溶液在室温搅拌。将混合物搅拌过夜。将反应混合物倾倒至饱和柠檬酸溶液中，用CH2Cl2萃取(3x50ml)。合并有机级份，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。粗产物叔丁基1-叠氮基-37,42-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,41-二氮杂五十九烷-59-酸酯，按其原样使用。
分析条件D:保留时间＝2.96分钟；ESI-MS(+)m/z 1008.8(M+1)。
制备1-叠氮基-37,42-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,41-二氮杂五十九-59-碳酸
将叔丁基1-叠氮基-37,42-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,41-二氮杂五十九烷-59-酸酯(1.222g,1.212mmol)和TFA(3.0ml,38.9mmol)于DCM(10ml)中的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物倾倒至盐水中，用CH2Cl2萃取(3x50ml)。合并有机级份并且真空蒸发。所生成的粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEX LUNA 30x100mm,S10,流速:40ml/分钟,55-100％B,10分钟,在13min停止)，获得1-叠氮基-37,42-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,41-二氮杂五十九-59-碳酸(696mg,0.731mmol,60.3％产率),3步。
分析条件C:保留时间＝1.24分钟；ESI-MS(+)m/z 952.6(M+1)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.90(t,J＝5.0Hz,1H),6.69-6.58(m,1H),3.74-3.52(m,44H),3.44(q,J＝5.2Hz,2H),3.39(t,J＝5.1Hz,2H),3.29(q,J＝6.0Hz,2H),2.30(dt,J＝17.9,7.2Hz,4H),2.23-2.09(m,2H),1.84(quin,J＝6.6Hz,2H),1.61(sxt,J＝7.7Hz,4H),1.39-1.17(m,24H)。
制备实施例14125
在三唑形成的一般操作中，使中间体1300V(151mg,76μmol)和1-叠氮基-37,42-二氧代-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂-36,41-二氮杂五十九-59-碳酸(72.5mg,76μmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridgeC18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：32-54％B历时14分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。.产物的产量为45.8mg，其纯度经以及LCMS分析估算为95％。
分析条件D:保留时间＝2.47分钟；ESI-MS(+)m/z 979.5(M+3H)
分析条件E:保留时间＝2.01分钟；ESI-MS(+)m/z 979.4(M+3H)
ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1467.8131(M+2H)测量值：1467.8079(M+2H)。
制备叔丁基18-((3-叠氮基丙基)氨基)-18-氧代十八烷酸酯
将3-叠氮基丙-1-胺(250mg,2.497mmol)、1-叔丁基18-(全氟苯基)十八烷二酸酯(1340mg,2.497mmol)和许尼希碱(567μl,3.25mmol)于DMF(8323μl)中的混合物在室温搅拌24小时。24小时后，反应混合物变成均相。将反应混合物倾倒至饱和柠檬酸溶液中，用CH2Cl2萃取(3x50ml)。合并有机级份，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。粗产物叔丁基18-((3-叠氮基丙基)氨基)-18-氧代十八烷酸酯，按其原样使用。
分析条件D:保留时间＝2.76分钟；ESI-MS(+)m/z 475.1(M+Na)。
制备18-((3-叠氮基丙基)氨基)-18-氧代十八烷酸
将叔丁基18-((3-叠氮基丙基)氨基)-18-氧代十八烷酸酯(750mg,1.657mmol)和TFA(3.0ml,38.9mmol)于DCM(10ml)中的混合物在室温搅拌2h。所生成的粗物质经制备型HPLC纯化(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA,溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA.柱：PHENOMENEX LUNA 30x100mm,S10,流速:40ml/分钟,50-100％B,10分钟,在13min停止)，获得18-((3-叠氮基丙基)氨基)-18-氧代十八烷酸(138mg,0.348mmol,21.00％产率),2步。分析条件D:保留时间＝2.67分钟；ESI-MS(+)m/z 419.1(M+Na)1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.28(s,1H),3.47-3.28(m,4H),2.40-2.27(m,2H),2.24-2.14(m,2H),1.87-1.76(m,2H),1.65(dq,J＝14.9,7.7Hz,4H),1.40-1.18(m,24H)。
制备实施例14126
在三唑形成的一般操作中，使中间体1300V(170mg,86μmol)和18-((3-叠氮基丙基)氨基)-18-氧代十八烷酸(34mg,86μmol)反应，得到粗产物。粗物质经制备型LC/MS纯化，条件如下：柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+10-mM乙酸铵；流动相B:95:5乙腈:水+10-mM乙酸铵；梯度：28-56％B历时22分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。该物质进一步经制备型LC/MS纯化，使用下述条件:柱：XBridge C18,19x200mm,5-μm颗粒；流动相A:5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B:95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：25-65％B历时30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/分钟。合并含有期望产物的级份，并且经离心蒸发干燥。
产物产量为20.3mg，其纯度经以及LCMS分析估算为97％。
分析条件D:保留时间＝2.41分钟；ESI-MS(+)m/z 1190.7(M+2H)
分析条件E:保留时间＝2.02分钟；ESI-MS(+)m/z 1190.4(M+2H)
ESI-HRMS(+)m/z:计算值：1190.1503(M+2H)测量值：1190.1474(M+2H)。
使用均质时间分辨荧光(HTRF)结合测定对大环肽与PD-1竞争结合至PD-L1的能力进行测试的方法
使用PD-1/PD-L1均质时间分辨荧光(HTRF)结合测定研究本申请大环肽结合至PD-L1的能力。
方法
可溶性PD-1结合至可溶性PD-L1的均质时间分辨荧光(HTRF)测定。可溶性PD-1及可溶性PD-L1是指具有羧基端截短的蛋白质，所述羧基端截短移除跨膜区且融合至异源序列且具体地融合至人免疫球蛋白G序列(Ig)的Fc部分或六聚组氨酸表位标签(His)。所有结合研究均用HTRF测定缓冲液进行，其由补充有0.1％(w/v)牛血清白蛋白及0.05％(v/v)Tween-20的dPBS构成。对于PD-1-Ig/PD-L1-His结合测定，抑制剂与PD-L1-His(10nM最终浓度)在4μl测定缓冲液中预培养15分钟，然后添加含有PD-1-Ig(20nM最终浓度)的1μl测定缓冲液且再培养15分钟。使用来自人类、食蟹猴、小鼠或其它物种的PD-L1融合蛋白。使用经铕穴状化合物标记的抗Ig单克隆抗体(1nM最终浓度)及经别藻蓝蛋白(APC)标记的抗His单克隆抗体(20nM最终浓度)进行HTRF检测。抗体在HTRF检测缓冲液中稀释且分配5μl至结合反应混合物上。允许反应混合物平衡30分钟且使用EnVision荧光计得到信号(665nm/620nm比率)。在PD-1-Ig/PD-L2-His(分别为20nM及5nM)、CD80-His/PD-L1-Ig(分别为100nM及10nM)及CD80-His/CTLA4-Ig(分别为10nM及5nM)之间进行额外的结合测定。如下进行在生物素化化合物71与人PD-L1-His之间的结合/竞争研究。大环肽抑制剂与PD-L1-His(10nM最终浓度)一起在4μl测定缓冲液中预培养60分钟，然后添加含有生物素化化合物71(0.5nM最终浓度)的1μl测定缓冲液。允许结合平衡30分钟，然后添加含有经铕穴状化合物标记的链霉亲和素(2.5pM最终浓度)及经APC标记的抗His(20nM最终浓度)的5μl HTRF缓冲液。允许反应混合物平衡30分钟且使用EnVision荧光计得到信号(665nm/620nm比率)。
重组蛋白。使具有C末端人Ig表位标签的经羧基截短的人PD-1(氨基酸25-167)[hPD-1(25-167)-3S-IG]及具有C末端His表位标签的人PD-L1(氨基酸18-239)[hPD-L1(19-239)-烟草叶脉斑纹病毒蛋白酶裂解位点(TVMV)-His]表达在HEK293T细胞中且依次通过重组蛋白A亲和性色谱及尺寸排阻色谱纯化。人PD-L2-His(Sino Biologicals)、CD80-His(Sino Biologicals)、CTLA4-Ig(RnD Systems)均经由商业来源得到。
重组人PD-1-Ig的序列
hPD1(25-167)-3S-IG
(SEQ ID NO：1)
重组人PD-L1-TVMV-His(PD-L1-His)的序列
hPDL1(19-239)-TVMV-His
(SEQ ID NO：2)
结果显示在表1中。如所示那样，本申请大环肽对PD-1-Ig结合至PD-L1-TVMV-His(PD-L1-His)的活性显示出强抑制作用。范围如下：A＝0.10-1.6μM；B＝0.01-0.099uM；C＝0.0003-0.0099μM。
表1
本领域技术人员将明白本申请不限于前述说明性实施例且其可在不脱离本申请本质属性的情况下以其它特定形式体现。因此，实施例的所有方面应视为说明性而非限制性，参考随附权利要求书而非前述实施例且因此本申请意欲涵盖属于权利要求书的等效形式的含义及范围内的所有改变。
序列表
<110> 百时美施贵宝公司
<120> 用作免疫调节剂的大环肽
<130> 12406-WO-PCT
<150> US 62/079944
<151> 2014-11-14
<150> US 62/111388
<151> 2015-02-03
<150> US 62/204689
<151> 2015-08-13
<160> 2
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 384
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 1
Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala
1 5 10 15
Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe
20 25 30
Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro
35 40 45
Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln
50 55 60
Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg
65 70 75 80
Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr
85 90 95
Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu
100 105 110
Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro
115 120 125
Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Gly
130 135 140
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Arg Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr
145 150 155 160
His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Ser Ser
165 170 175
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
180 185 190
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
195 200 205
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
210 215 220
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
225 230 235 240
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
245 250 255
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
260 265 270
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
275 280 285
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
290 295 300
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
305 310 315 320
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
325 330 335
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
340 345 350
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
355 360 365
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370 375 380
<210> 2
<211> 237
<212> PRT
<213> 人
<400> 2
Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Ser
1 5 10 15
Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp Leu
20 25 30
Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile Gln
35 40 45
Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Arg
50 55 60
Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala Ala
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg Cys
85 90 95
Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys Val
100 105 110
Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
115 120 125
Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
130 135 140
Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
145 150 155 160
Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
165 170 175
Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
180 185 190
Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
195 200 205
Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr Gly Ser Ser
210 215 220
Glu Thr Val Arg Phe Gln Gly His His His His His His
225 230 235
Claims (34)
1.式(I)化合物
或其药用盐，其中：
A为
其中：
m为1；
w为0；
R14和R15为氢；
R16a为氢；
R16选自
-CH2C(O)NHCH(R17)C(O)NH2；
-CH2C(O)NHCH(R17)C(O)NHCH(R17a)C(O)NH2；和
-CH2C(O)NHCH(R17)CO2H；
其中：
X选自
-(CH2)2CH(CO2H)NHC(O)(CH2)p；
-(CH2CH2O)q；和
-(CH2CH2O)qCH2CH2NHC(O)CH2CH2CH(CO2H)NHC(O)(CH2)p；
其中q为3、4、5、6、7、8、9、10或11；和
其中p为14、15或16；
各R17a独立地选自氢和-CH2CO2H；
各R17为-(CH2)z-三唑-X-R35，其中z为1，以及R35选自-CO2H和CH3；
Ra、Rc、Re、Rf、Rh、Ri、Rj、Rm以及Rn是氢；
Rb、Rk以及RL为甲基；
R1为苯基C1-C3烷基，其中苯基部分任选取代有羟基、卤素或甲氧基；
R2为C1-C7烷基；
R3为酰氨基C1-C3烷基或羧基C1-C3烷基；
R4和Rd与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；
R5选自咪唑基C1-C3烷基、氨基C1-C3烷基和氨基丁基；
R6选自酰氨基C1-C3烷基、氨基C1-C3烷基、氨基丁基和C1-C7烷基；
R7和Rg与它们所连接的原子一起形成任选取代有羟基的吡咯烷环；
R8和R10为吲哚基C1-C3烷基，其任选取代有羧基C1-C3烷基；
R9为羟基C1-C3烷基或氨基C1-C3烷基；
R11为C1-C7烷基；
R12为C1-C7烷基；以及
R13选自C1-C7烷基、羧基C1-C3烷基和-(CH2)3NHC(NH)NH2。
2.化合物，所述化合物为：
或其药用盐。
3.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
4.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
5.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
6.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
7.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
8.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
9.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
10.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
11.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
12.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
13.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
14.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
15.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
16.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
17.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
18.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
19.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
20.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
21.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
22.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
23.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
24.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
25.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
26.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
27.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
28.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
29.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
30.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
31.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
32.化合物，所述化合物为
或其药用盐。
33.组合物，其包含权利要求1-32中任一项的化合物或其药用盐。
34.权利要求1-32中任一项的化合物或其药用盐或权利要求33的组合物在制备用于对PD-L1与PD-1的相互作用进行阻断的方法中使用的药物中的用途。
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