JP2002322182A - 血管新生阻害作用を有するｒｋｂ−３５６４物質 - Google Patents

血管新生阻害作用を有するｒｋｂ−３５６４物質

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JP2002322182A JP2001127576A JP2001127576A JP2002322182A JP 2002322182 A JP2002322182 A JP 2002322182A JP 2001127576 A JP2001127576 A JP 2001127576A JP 2001127576 A JP2001127576 A JP 2001127576A JP 2002322182 A JP2002322182 A JP 2002322182A
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Hiroyuki Osada
裕之 長田
Hideaki Kakeya
秀昭 掛谷
Hiroshi Konno
宏 今野
Susumu Kanazawa
進 金澤
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SHINKINRUI KINO KAIHATSU KENKY
SHINKINRUI KINO KAIHATSU KENKYUSHO KK
RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Original Assignee
SHINKINRUI KINO KAIHATSU KENKY
SHINKINRUI KINO KAIHATSU KENKYUSHO KK
RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 血管新生抑制活性、アポトーシス抑制活性、
及び細胞周期阻害活性を有する医薬を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）（R1は水素原子を示し、R2はヒ
ドロキシ基を示すが、R1及びR2が一緒になってオキソ基
又はオキシム基を示してもよく；R3は水素原子を示し、
R4はヒドロキシ基を示すが、R3及びR4が一緒になってオ
キソ基又はオキシム基を示してもよく；R5は水素原子を
示し、R6はヒドロキシ基を示すが、R5及びR6が一緒にな
ってオキソ基又はオキシム基を示してもよく；R7は水素
原子を示し、R8は水素原子を示すが、R7及びR8が一緒に
なってオキソ基又はオキシム基を示してもよく；R9及び
R10は水素原子、アルキル基、又はアルケニル基を示
す）で表される化合物。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血管新生抑制剤な
どの医薬の有効成分として有用な新規化合物に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】1970年代に提案された細胞死の一形態で
あるアポトーシスは、ネクローシスとは異なり、ある特
定の細胞内情報伝達系を介して誘導される細胞死である
〔セル(Cell), 88, 355-365 (1997)〕。アポトーシスは
多くの疾患において病態に関与しており、アポトーシス
を制御することがそれらの治療法の進歩に寄与する可能
性が高い。例えば、正常のアポトーシス制御機構が逸脱
して細胞死が亢進することにより、関節リウマチ、Ｂ型
肝炎およびＣ型肝炎等のウイルス感染に伴う肝炎、劇症
肝炎、糖尿病、心筋梗塞、潰瘍性大腸炎、慢性腎炎、脱
毛症、アルツハイマー病およびパーキンソン氏病などの
神経変性疾患、虚血性脳障害、後天性免疫不全症候群、
拡張性心筋症などを惹起すると考えられている〔サイエ
ンス(Science), 267, 1456-1462 (1995)〕。
【０００３】アポトーシスを誘導する生理的な刺激とし
ては、Fas/Apo-1/CD95のリガンドや、Fas抗体、TNF(腫
瘍壊死因子)などが挙げられる〔セル(Cell), 88, 355-3
65 (1997)〕。アポトーシスを抑制する化合物として
は、システインプロテアーゼ阻害剤として各種ペプチド
性カスパーゼ阻害剤などが知られているがペプチドであ
るが故の不安定性、活性の強さの点で問題を抱えてい
る。
【０００４】一方、現在、臨床的に使用されている抗癌
剤は、その殺細胞効果により一時的に癌の退縮や消失を
達成できるものの、正常細胞にも作用して重篤な副作用
を引き起こすため、その使用には大きな制約がある。ま
た、胃癌、大腸癌、膵臓癌などには抗癌剤がほとんど無
効な自然耐性癌も多く、あるいは最初は奏効した抗癌剤
が効かない獲得耐性癌細胞が出現するという深刻な問題
がある。
【０００５】近年、固形癌がある一定以上より大きくな
るためのメカニズムとして、癌細胞に栄養や酸素を供給
するためのいわゆる腫瘍血管新生が注目されている。こ
の腫瘍血管新生を阻害することにより癌の増殖を押さえ
る「腫瘍血管新生阻害療法」という概念が確立しつつあ
る[ヨロピアン ジャーナル オブ キャンサー(Eur. J. C
ancer), 32A, 2534-2539 (1996)]。すでに多数の化合物
が抗腫瘍剤として実用化されているが、血管新生阻害剤
は従来の抗癌剤にない利点をもっているため、臨床での
１日も早い使用が待ち望まれている。現在、いくつかの
血管新生阻害剤が開発研究されてはいるが、リード化合
物となりうる新しい化合物は不断の希求と考えられる。
【０００６】また、血管内皮細胞の癌組織へのリクルー
ト機構は、白血球などが炎症部位にリクルートされる機
構に似ている点が多いことから、血管内皮細胞の走化性
を阻害する薬剤は、血管新生阻害剤としてだけではな
く、抗炎症剤としての可能性も期待される[イミュニテ
ィー(Immunity), 12, 121-127 (2000)]。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、医薬
の有効成分として有用な新規化合物を提供することにあ
る。より具体的には、血管新生を阻害することにより、
又は細胞周期を阻害することにより抗腫瘍効果を発揮す
る化合物を提供することが本発明の課題である。また、
本発明の別の課題は、アポトーシス抑制作用を有し、関
節リウマチ、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎等のウイルス感染
に伴う肝炎などの疾患の予防及び／又は治療に有用な化
合物を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意研究を行った結果、新たに採取した微
生物BAUA3564株の培養液に含まれる新規化合物が血管新
生抑制活性、アポトーシス抑制活性、及び細胞周期阻害
活性を有しており、医薬の有効成分として有用であるこ
とを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成され
たものである。
【０００９】すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化３】 （式中、R1は水素原子を示し、R2はヒドロキシ基を示す
が、R1及びR2が一緒になってオキソ基又はオキシム基を
示してもよく；R3は水素原子を示し、R4はヒドロキシ基
を示すが、R3及びR4が一緒になってオキソ基又はオキシ
ム基を示してもよく；R5は水素原子を示し、R6はヒドロ
キシ基を示すが、R5及びR6が一緒になってオキソ基又は
オキシム基を示してもよく；R7は水素原子を示し、R8は
水素原子を示すが、R7及びR8が一緒になってオキソ基又
はオキシム基を示してもよく；R9及びR10はそれぞれ独
立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアルケニル基を示す）で表さ
れる化合物を提供するものである。
【００１０】上記一般式（Ｉ）で表される化合物の好ま
しい態様として、R1が水素原子であり、R2がヒドロキシ
基であり、R3及びR4が一緒になってオキソ基を示し、R5
が水素原子であり、R6がヒドロキシ基であり、R7及びR8
が一緒になってオキソ基を示し、R9及びR10がともにメ
チル基である化合物、及びR1及びR2が一緒になってオキ
ソ基を示し、R3及びR4が一緒になってオキソ基を示し、
R5及びR6が一緒になってオキソ基を示し、R7及びR8が一
緒になってオキソ基を示し、R9及びR10がともにメチル
基である化合物が提供される。
【００１１】また、別の観点からは、一般式（II）：
【化４】 （式中、R11は水素原子を示し、R12はヒドロキシ基を示
すが、R11及びR12が一緒になってオキソ基又はオキシム
基を示してもよく；R13は水素原子を示し、R14はヒドロ
キシ基を示すが、R13及びR14が一緒になってオキソ基又
はオキシム基を示してもよく；R15は水素原子を示し、R
16はヒドロキシ基を示すが、R15及びR16が一緒になって
オキソ基又はオキシム基を示してもよく；R17は水素原
子を示し、R 18は水素原子を示すが、R17及びR18が一緒
になってオキソ基又はオキシム基を示してもよく；R19
及びR20はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有してい
てもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケ
ニル基を示す）で表される化合物が本発明により提供さ
れる。
【００１２】上記一般式（II）で表される化合物の好ま
しい態様として、R11が水素原子であり、R12がヒドロキ
シ基であり、R13及びR14が一緒になってオキソ基を示
し、R15が水素原子であり、R16がヒドロキシ基であり、
R17及びR18が一緒になってオキソ基を示し、R19及びR20
がともにメチル基である化合物が本発明により提供され
る。
【００１３】さらに別の観点からは、上記の一般式
（Ｉ）又は一般式（II）で表される化合物を有効成分と
して含む医薬が本発明により提供される。この医薬は血
管新生阻害剤、アポトーシス抑制剤、又は細胞周期阻害
剤として有用であり、抗腫瘍剤又はアポトーシスの異常
亢進が関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬
として用いることができる。より具体的には、本発明の
医薬は、例えば、抗腫瘍剤のほか、関節リウマチ、Ｂ型
肝炎およびＣ型肝炎等のウイルス感染に伴う肝炎、劇症
肝炎、糖尿病およびその合併症、心筋梗塞、潰瘍性大腸
炎、慢性腎炎、脱毛症、アルツハイマー病およびパーキ
ンソン氏病などの神経変性疾患、虚血性脳障害、後天性
免疫不全症候群、拡張性心筋症などの疾患の予防及び／
又は治療のための医薬として有用である。
【００１４】さらに別の観点からは、上記の医薬の製造
のための上記の一般式（Ｉ）又は一般式（II）で表され
る化合物の使用；血管新生の阻害方法であって、上記の
一般式（Ｉ）又は一般式（II）で表される化合物の有効
量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；
アポトーシスの調節方法、好ましくはアポトーシスの抑
制方法であって、上記の一般式（Ｉ）又は一般式（II）
で表される化合物の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投
与する工程を含む方法；悪性腫瘍の治療方法であって、
上記の一般式（Ｉ）又は一般式（II）で表される化合物
の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む
方法が提供される。
【００１５】また、本発明により、アポトーシスの異常
亢進が関与する疾患の予防及び／又は治療方法であっ
て、上記の一般式（Ｉ）又は一般式（II）で表される化
合物の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を
含む方法；過度の炎症の治療方法であって、上記の一般
式（Ｉ）又は一般式（II）で表される化合物の有効量を
ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；血管
内皮細胞の走化性の調節方法であって、上記の一般式
（Ｉ）又は一般式（II）で表される化合物の有効量をヒ
トを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；及び細
胞周期進行の調節方法であって、上記の一般式（Ｉ）又
は一般式（II）で表される化合物の有効量を細胞に接触
させる行程を含む方法が提供される。
【００１６】
【発明の実施の形態】R9、R10、R19、又はR20が示すア
ルキル基は直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み
合わせのいずれでもよい。アルキル基としては、例え
ば、炭素数１ないし６個のアルキル基、好ましくは直鎖
状又は分枝鎖状の炭素数１ないし６個のアルキル基を用
いることができる。より具体的には、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを用いること
ができる。R9、R10、R19、又はR20が示すアルキル基は
置換基を有していてもよい。置換基の個数、種類、及び
置換位置は特に限定されないが、例えば、ハロゲン原
子、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、オキソ
基などを例示することができる。
【００１７】R9、R10、R19、又はR20が示すアルケニル
基は、上記に説明したアルキル基において１個又は２個
以上の二重結合を含む基であることが好ましい。R9、R
10、R19、又はR20が示すアルケニル基は置換基を有して
いてもよい。置換基の個数、種類、及び置換位置は特に
限定されないが、例えば、ハロゲン原子、アミノ基、ヒ
ドロキシ基、カルボキシル基、オキソ基などを例示する
ことができる。R9、R10、R19、又はR20としてはメチル
基が好ましい。
【００１８】一般式（Ｉ）又は一般式（II）で表される
本発明の化合物は複数の不斉炭素を有しており、また、
置換基の種類によりさらに１個以上の不斉炭素を有する
場合がある。これらの不斉炭素に基づく光学異性体又は
ジアステレオマーなどの立体異性体が存在するが、本発
明の範囲には純粋な形態の立体異性体のほか、任意の立
体異性体の混合物又はラセミ体などが包含される。ま
た、本発明の化合物がオレフィン性二重結合を有する場
合には二重結合に基く幾何異性体が存在するが、純粋な
形態の幾何異性体のほか、任意の幾何異性体の混合物も
本発明の範囲に包含される。さらに、本発明の化合物は
互変異性体として存在する可能性もあるが、任意の互変
異性体又はそれらの混合物も本発明の範囲に包含され
る。本発明の化合物は任意の結晶形として存在すること
ができ、水和物又は溶媒和物として存在する場合もあ
る。これらの物質がいずれも本発明の範囲に包含される
ことは言うまでもない。
【００１９】本明細書において、一般式(I)で表される
化合物のうち、R1が水素原子であり、R 2がヒドロキシ基
であり、R3及びR4が一緒になってオキソ基を示し、R5が
水素原子であり、R6がヒドロキシ基であり、R7及びR8が
一緒になってオキソ基を示し、R9及びR10がともにメチ
ル基である化合物の２つの異性体をRKB-3564A、RKB-356
4Bと呼ぶ場合があり、R1及びR2が一緒になってオキソ基
を示し、R3及びR4が一緒になってオキソ基を示し、R5及
びR6が一緒になってオキソ基を示し、R7及びR8が一緒に
なってオキソ基を示し、R9及びR10がともにメチル基で
ある２つの異性体をRKB-3564E、RKB-3564Fと呼ぶ場合が
ある。また、一般式（II）で表される化合物のうち、R
11が水素原子であり、R12がヒドロキシ基であり、R13及
びR14が一緒になってオキソ基を示し、R15が水素原子で
あり、R16がヒドロキシ基であり、R1 7及びR18が一緒に
なってオキソ基を示し、R19及びR20がともにメチル基で
ある化合物をRKB-3564Dと呼ぶ場合がある。
【００２０】本発明の一般式（Ｉ）又は一般式（II）で
表される化合物は微生物の培養物から分離・採取するこ
とができ、あるいは微生物の培養物から分離・採取され
た本発明の化合物を出発原料として化学的修飾を施す方
法により製造することができる。本発明の化合物を産生
しうる微生物としてはBAUA-3564株を例示することがで
きる。この微生物を通常用いられる培地組成及び培養条
件で培養し、培養物に含まれるRKB-3564A、RKB-3564B、
RKB-3564D、RKB-3564E、及びRKB-3564Fを分離・採取す
ることができる。BAUA-3564株は工業技術院生命工学工
業技術研究所（日本国茨城県つくば市東一丁目１番３
号）に受託番号FERM P-18284として寄託されている。
【００２１】本発明の化合物の製造用培地としては、炭
素源、窒素源、および無機塩を適当に含有するものであ
れば合成培地または天然培地のいずれでも好適に用いる
ことができる。必要に応じて、ビタミン類またはその他
栄養物質を適宜加えてもよい。炭素源としては、例え
ば、グルコース、マルトース、フラクトース、シューク
ロース、デンプン等の糖類、グリセロール、マンニトー
ル等のアルコール類、グリシン、アラニン、アスパラギ
ン等のアミノ酸類、大豆油、オリーブ油等の油脂類等の
一般的な炭素源より微生物の資化性を考慮して１種また
は２種以上を適宜選択して用いればよい。窒素源として
は、大豆粉、コーンスチープリカー、ビーフエキス、ペ
プトン、酵母エキス、アミノ酸混合物、魚粉等の有機含
窒素化合物またはアンモニウム塩、硝酸塩等の無機窒素
化合物が挙げられ、微生物の資化性を考慮して１種また
は２種以上を適宜選択して用いればよい。無機塩として
は、例えば炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリ
ウム、硫酸マグネシウム、硫酸銅、塩化マンガン、硫酸
亜鉛、塩化コバルト、各種リン酸塩を必要に応じて添加
すればよい。また、消泡剤、例えば植物脂、ポリプロピ
レンアルコール等を必要に応じて添加することができ
る。
【００２２】培養温度は、微生物が成育し、かつ本発明
の化合物が効率的に産生される範囲で適宜変更できる
が、好ましくは10ないし32℃であり、さらに好ましくは
20ないし25℃である。培養開始時のpHは6ないし8付近が
望ましく、培養時間は通常日〜数週間程度である。一般
的には、本発明の化合物の生産量が採取可能な量に達し
たとき、好ましくは最高に達したときに培養を終了すれ
ばよい。培養法としては、固層培養、通常攪拌培養等の
通常用いられる方法をいずれも好適に用いうる。
【００２３】培養終了後、培養液から本発明の化合物を
分離・採取するには、一般に微生物代謝産物を採取する
のに通常用いられる手段を適宜利用して行うことができ
る。例えば、各種イオン交換樹脂、非イオン性吸着樹脂
などを用いた分離方法、ゲル濾過クロマトグラフィー、
活性炭、アルミナ若しくはシリカゲル等の吸着剤による
クロマトグラフィー、又は高速液体クロマトグラフィー
などのクロマトグラフィーを用いた分離方法、あるいは
結晶化、減圧濃縮、又は凍結乾燥の手段を単独でまたは
適宜組み合わせて、あるいは反復して用いることが可能
である。
【００２４】培養液から分離・採取された本発明の化合
物をさらに化学的に修飾することにより本発明の他の化
合物を製造することができる。例えば、オキソ基を有す
る化合物を用いて、通常の化学的修飾によりオキシム基
を有する化合物を製造することができる。オキソ基から
オキシム基への官能基変換は当業者に周知かつ慣用の方
法に従って、例えば不活性有機溶媒中でヒドロキシルア
ミンを室温又は加温下に反応させることにより容易に行
うことができる。
【００２５】本発明の化合物は、後述の試験例に示すよ
うに血管新生抑制活性、アポトーシス抑制活性、及び細
胞周期阻害活性を有しており、抗腫瘍剤のほか、アポト
ーシスの異常亢進が関与する疾患の予防及び／又は治療
のための医薬、又は過度の血管新生に関連する疾患の予
防及び／又は治療のための医薬として有用である。正常
のアポトーシス制御機構が逸脱して細胞死が亢進してい
る疾患として、例えば、関節リウマチ、Ｂ型肝炎および
Ｃ型肝炎等のウイルス感染に伴う肝炎、劇症肝炎、糖尿
病、心筋梗塞、潰瘍性大腸炎、慢性腎炎、脱毛症、アル
ツハイマー病およびパーキンソン氏病などの神経変性疾
患、虚血性脳障害、後天性免疫不全症候群、拡張性心筋
症などを例示することができる。また、過度の血管新生
に関連する疾患としては、悪性腫瘍のほか、糖尿病血管
合併症（例えば糖尿病性網膜症）などを例示することが
できる。
【００２６】本発明の医薬は、使用目的にあわせて投与
方法、剤型、又は投与量を適宜決定することが可能であ
る。本発明の医薬の投与形態は、経口投与でも非経口投
与でもよい。本発明の医薬の形態は特に限定されない
が、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、顆粒剤、エキス
剤、シロップ剤等の経口投与剤、又は注射剤、点滴剤、
若しくは坐剤等の非経口投与剤を挙げることができる。
これらの製剤は、賦形剤、結合剤等の製薬上許容される
添加剤を用いて既知の方法で医薬組成物として調製する
ことができる。本発明の化合物を有効成分として含む医
薬の投与量は、患者の年齢、体重、感受性、症状の程度
などにより異なるが、例えば、成人１日あたり経口投与
では0.1 mg〜100 mg/kg、好ましくは1 mg〜20 mg/kgで
あり、非経口投与では0.01 mg〜10 mg/kg、好ましくは
0.1〜2 mg程度である。上記の投与量を１日一回又は数
回にわけて投与することも可能であり、必要により上記
範囲外の量を用いることができる。
【００２７】上記一般式（Ｉ）又は一般式（II）で表さ
れる本発明の化合物の用途は上記の医薬としての用途に
限定されることはない。例えば、本発明の化合物を試薬
として使用する場合には、有機溶剤又は含水有機溶剤に
溶解して用いることができる。例えば、各種培養細胞系
へ直接投与すると細胞成長を抑制することができる。使
用可能な有機溶剤としては、例えばメタノール、エタノ
ール、又はジメチルスルホキシド等を挙げることができ
る。試薬の形態は特に限定されないが、例えば、粉末な
どの固形剤、又は有機溶剤若しくは含水有機溶剤に溶解
した液体剤などを挙げることができる。通常、上記の化
合物を試薬として用いて細胞成長抑制作用を発揮させる
ための効果的な使用量は、0.1〜100 μg/mlであるが、
適切な使用量は培養細胞系の種類や使用目的により異な
り、当業者が適宜選択可能である。また、必要により上
記範囲外の量を用いることができる。
【００２８】
【実施例】実施例１ グルコース 1.0%、可溶性デンプン 2.0%、大豆粉 1.5
%、麦芽抽出液 0.5%、野菜抽出液 10%、リン酸第２カリ
ウム 0.05%、ポテトデキストロース 2.6%、硫酸マグネ
シウム 0.05%からなる組成の培地にBAUA-3564株（FERM
P-18284）を接種して28℃で72時間振盪培養を行った。
この培養液210 mlを同組成の培地15リットルに接種し、
28℃で96時間振盪培養を行った。
【００２９】上記培養液を遠心分離器で菌体と上清に分
離し、上清をpH7.0に調整し、15リットルの酢酸エチル
で抽出した。抽出後、すべての酢酸エチルを合わせて減
圧濃縮し、褐色のシロップ5.0 gを得た。このシロップ
をクロロホルム10 mlに溶解し、クロロホルムで充填し
たシリカゲルカラム（直径4 cm、長さ60 cm）に浸潤さ
せた。最初に、クロロホルム600 mlで溶出した後、割合
配合を順次変えたクロロホルム-メタノール溶液（100:
1, 50:1, 20:1, 10:1, 5:1, 1:1）各600 mlずつで溶出
した。
【００３０】本発明の化合物RKB-3564Aは、クロロホル
ム-メタノール溶液(20:1)の画分に溶出した。この分画
を減圧濃縮することにより、2.5 gの褐色シロップを得
た。次に、この褐色シロップ2.5 gをメタノール25 mlに
溶解し、数回に分けて逆相ODSカラム（直径2 cm、長さ
25 cm、PEGASIL ODS、株式会社センシュー科学製）を用
いて、高速液体クロマトグラフィーによる分取（アセト
ニトリル:水＝2:8→アセトニトリル:水＝4:6；直線的グ
ラジエント、流速9.0 ml/分）を行いRKB-3564Aを得た。
さらに、酢酸エチル/ジクロロメタン/メタノールからな
る混合溶媒より再結晶化を行い、純粋な無色針状結晶物
質RKB-3564A(60 mg)を得た。
【００３１】本発明の化合物RKB-3564Bは、クロロホル
ム-メタノール溶液(10:1)の画分に溶出した。この分画
を減圧濃縮することにより、1.1 gの褐色シロップを得
た。次に、この褐色シロップ1.1 gをメタノール1.1 ml
に溶解し、数回に分けて逆相ODSカラム（直径2 cm、長
さ 25 cm、PEGASIL ODS、株式会社センシュー科学製）
を用いて、高速液体クロマトグラフィーによる分取（ア
セトニトリル:水＝2:8→アセトニトリル:水＝5:5；直線
的グラジエント、流速9.0 ml/分）を行いRKB-3564Bを得
た。さらに、薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム:メタノール=10:1)により無色油状物質RK
B-3564B(50 mg)を得た。
【００３２】さらに、クロロホルム-メタノール溶液(5
0:1)の画分より、逆相ODSカラム（直径2 cm、長さ 25 c
m、PEGASIL ODS、株式会社センシュー科学製）を用い
て、高速液体クロマトグラフィーによる分取（アセトニ
トリル:水＝3:7→アセトニトリル:水＝5:5；直線的グラ
ジエント、流速9.0 ml/分）を行いRKB-3564Dを得た。さ
らに、薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム:メタノール=30:1)により無色油状物質RKB-356
4D(9 mg)を得た。なお、RKB-3564EおよびRKB-3564Fは、
本培養生産物より同様な精製工程で単離可能であるが、
それぞれRKB-3564AおよびRKB-3564Bより通常の方法で3
位及び3'位のヒドロキシ基を酸化（例えば、Dess-Marti
n Periodinateを用いて酸化）することによっても製造
できる。
【００３３】RKB-3564A NMRデータを表１に示す（溶媒：重アセトン、δppm、内
部標準: TMS、13C：125MHz、1H：500 MHz）。 性状：無色針状結晶 比旋光度：+61.0 (c=0.146, 21度, メタノール) 融点：186度 (dec.) 分子式：C20H20O8 高分解能質量分析 (HR-EIMS) ： (M+) 実験値 (m/z)：388.1148 理論値 (m/z)：388.1158 UV λmax nm (メタノール) (ε)：205 (10540), 265 (s
h, 3565), 320 (930) IR νmax (KBr) cm-1：3350, 1705, 1675, 1370, 1280,
1050, 1685 Rf値（シリカゲル60 F254、メルク社製） 0.48 (溶媒; CHCl3:メタノール=10:1) 呈色反応（陽性）：10%硫酸 溶解性：メタノール、ジメチルスルホキシドに易溶。n-
ヘキサンに不溶。
【００３４】
【化５】
【００３５】
【表１】
【００３６】RKB-3564B NMRデータを表２に示す（溶媒：重クロロホルム、δpp
m、内部標準: TMS、13C：125 MHz、1H：500 MHz）。 性状：無色油状 比旋光度：+153.0 (c=0.315, 21度, メタノール) 分子式：C20H20O8 高分解能質量分析 (HR-EIMS) ： (M+) 実験値 (m/z)：388.1135 理論値 (m/z)：388.1158 UV λmax nm (メタノール) (ε)：205 (13140), 240 (5
970), 320 (430) IR νmax (neat) cm-1：3425, 1685, 1675, 1340, 119
0, 1000 Rf値（シリカゲル60 F254、メルク社製） 0.58 (溶媒; CHCl3:メタノール=10:1) 呈色反応（陽性）：10%硫酸 溶解性：メタノール、ジメチルスルホキシドに易溶。n-
ヘキサンに不溶。
【００３７】
【化６】
【００３８】
【表２】
【００３９】RKB-3564D NMRデータを表３に示す（溶媒：重アセトン、δppm、内
部標準: TMS、13C：125MHz、1H：500 MHz）。 性状：無色油状物質 比旋光度：+303.3 (c=0.184, 21度, アセトン) 分子式：C20H20O8 高分解能質量分析 (HR-EIMS) ： (M+) 実験値 (m/z)：388.1173 理論値 (m/z)：388.1158 UV λmax nm (メタノール) (ε)：238 (7490), 255 (s
h, 6590) IR νmax (neat) cm-1：3450, 1670, 1620, 1255, Rf値（シリカゲル60 F254、メルク社製）：0.67(溶媒;
CHCl3:メタノール=10:1) 呈色反応（陽性）：10%硫酸 溶解性：メタノール、ジメチルスルホキシドに易溶。n-
ヘキサンに不溶。
【００４０】
【化７】
【００４１】
【表３】
【００４２】RKB-3564E, RKB-3564F いずれも10%硫酸噴霧後加熱により呈色可能であり、ま
たメタノール、ジメチルスルホキシドに易溶かつn-ヘキ
サンに不溶である。
【００４３】
【化８】
【００４４】
【表４】
【００４５】試験例１：RKB-3564A、RKB-3564B、RKB-35
64D、RKB-3564E、及びRKB-3564Fによる血管内皮細胞の
走化性の阻害 HuMedia-EG2 (KURABO)培地を用いて培養維持されたHUVE
C細胞(正常ヒトさい帯静脈血管内皮細胞)をケモタキセ
ルチャンバーを用いた３次元培養の上層にまいた。下層
に内皮細胞増殖因子(VEGF)を含むHuMedia-EG2を充填さ
せることでHUVEC細胞の走化性を誘導した。RKB-3564A、
RKB-3564B、RKB-3564D、RKB-3564E、及びRKB-3564Fは、
それぞれ0.1〜1μg/mlの濃度で、VEGFによって誘導され
るHUVEC細胞の走化性を抑制した。この結果は、本発明
の上記化合物が抗VEGF作用を有しており、血管新生阻害
剤、抗腫瘍剤、及び抗炎症剤などの医薬として有効であ
ることを示している
【００４６】試験例２：RKB-3564A、RKB-3564B、RKB-35
64D、RKB-3564E、及びRKB-3564FによるFas抗体誘導アポ
トーシスの抑制活性 Fasを発現している成人T細胞白血病細胞株Jurkat細胞を
Fas抗体感受性細胞として用いた。Jurkat細胞は、10%子
牛血清を含むRPMI培地にて5%炭酸ガスと水蒸気を飽和さ
せた培養器内で培養した。対数増殖期にあるJurkat細胞
に一連の希釈系列のRKB-3564A、RKB-3564B、RKB-3564
D、RKB-3564E、及びRKB-3564Fを添加し、Fas抗体CH-11
(株式会社医学生物学研究所製, 100 ng/ml)存在下で6時
間培養し、細胞の生存率をMTT法により検定した。生存
率は以下の式に従い算出した。生存率(%)=[[(抗Fas抗体
および化合物の存在下における吸光度)−(抗Fas抗体存
在下および化合物の非存在下における吸光度)]/[( 抗Fa
s抗体および化合物の非存在下における吸光度)−(抗Fas
抗体存在下および化合物の非存在下における吸光度)]]
×100
【００４７】Fas抗体により誘導されるアポトーシスを5
0%阻害する濃度は、RKB-3564A、RKB-3564B、RKB-3564
D、RKB-3564E、及びRKB-3564Fのいずれについても約3〜
10μg/mlであった。この結果は、本発明の上記化合物が
抗アポトーシス作用を有しており、アポトーシスの異常
亢進が関与する炎症性疾患の予防及び／又は治療薬とし
て有効であることを示している。
【００４８】試験例３：RKB-3564A、RKB-3564B、RKB-35
64D、RKB-3564E、及びRKB-3564Fの細胞周期阻害活性 癌抑制遺伝子p53を欠損しているヒト肺癌細胞H1299細胞
におけるRKB-3564A、RKB-3564B、RKB-3564D、RKB-3564
E、及びRKB-3564Fの細胞周期阻害活性を測定した。H129
9細胞を10%子牛血清を含むDMEM(ダルベッコ変法イーグ
ル培地)培地にて5%炭酸ガスと水蒸気を飽和させた培養
器内で培養した。対数増殖期にあるH1299細胞に一連の
希釈系列のRKB-3564A、RKB-3564B、RKB-3564D、RKB-356
4E、及びRKB-3564Fを添加し24時間後にフローサイトメ
ーターによりH1299細胞の細胞周期の進行を解析した。
本発明の各化合物は、それぞれ約0.3〜3μg/mlの濃度で
G1期に細胞周期を停止させた。この結果は、本発明の上
記化合物が細胞周期を阻害する作用を有しており、抗腫
瘍剤として有効であることを示している。
【００４９】製剤例１：注射・点滴剤 RKB-3564A、RKB-3564B、RKB-3564D、RKB-3564E、又はRK
B-3564F 10 mgを含有するように粉末ブドウ糖5 gを加え
てバイアルに無菌的に分配して密封し、窒素又はヘリウ
ムなどの不活性ガスを封入して冷暗所に保存する。使用
前にエタノールに溶解し、0.85%生理的食塩水100 mlを
添加して静脈内投与用製剤を調製し、一日あたり10〜10
0 mlを症状に応じて静脈内注射又は点滴で投与する。
【００５０】製剤例２：顆粒剤 RKB-3564A、RKB-3564B、RKB-3564D、RKB-3564E、又はRK
B-3564F 1 g、乳糖98 g、及びヒドロキシプロピルセル
ロース1 gをよく混和した後、定法にしたがって粒状に
成形する。得られた造粒物をよく乾燥して、瓶やヒート
シール包装などに適した顆粒剤を製造した。この顆粒剤
は一日あたり100〜1000 mgを症状に応じて経口投与でき
る。
【００５１】
【発明の効果】本発明の化合物は、血管新生抑制活性、
アポトーシス抑制活性、及び細胞周期阻害活性を有して
おり、抗腫瘍剤又はアポトーシスの異常亢進が関与する
疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分とし
て有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 9/10 9/10 13/12 13/12 17/14 17/14 19/02 19/02 25/16 25/16 25/28 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/20 31/20 35/00 35/00 37/02 37/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ (72)発明者 掛谷 秀昭 埼玉県和光市広沢２番１号 理化学研究所 内 (72)発明者 今野 宏 秋田県大曲市大花町11−20−５ (72)発明者 金澤 進 神奈川県横浜市青葉区榎が丘６−１−Ａ− 307 Ｆターム(参考） 4C071 AA03 AA08 BB03 BB07 CC14 EE02 FF17 GG01 HH05 HH08 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 CA01 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZA36 ZA66 ZA68 ZA75 ZA92 ZA96 ZB07 ZB15 ZB21 ZB26 ZB33 ZC02 ZC35

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、R1は水素原子を示し、R2はヒドロキシ基を示す
    が、R1及びR2が一緒になってオキソ基又はオキシム基を
    示してもよく；R3は水素原子を示し、R4はヒドロキシ基
    を示すが、R3及びR4が一緒になってオキソ基又はオキシ
    ム基を示してもよく；R5は水素原子を示し、R6はヒドロ
    キシ基を示すが、R5及びR6が一緒になってオキソ基又は
    オキシム基を示してもよく；R7は水素原子を示し、R8は
    水素原子を示すが、R7及びR8が一緒になってオキソ基又
    はオキシム基を示してもよく；R9及びR10はそれぞれ独
    立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、
    置換基を有していてもよいアルケニル基を示す）で表さ
    れる化合物。
  2. 【請求項２】 R1が水素原子であり、R2がヒドロキシ基
    であり、R3及びR4が一緒になってオキソ基を示し、R5が
    水素原子であり、R6がヒドロキシ基であり、R7及びR8が
    一緒になってオキソ基を示し、R9及びR10がともにメチ
    ル基である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R1及びR2が一緒になってオキソ基を示
    し、R3及びR4が一緒になってオキソ基を示し、R5及びR6
    が一緒になってオキソ基を示し、R7及びR8が一緒になっ
    てオキソ基を示し、R9及びR10がともにメチル基である
    請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 一般式（II）： 【化２】 （式中、R11は水素原子を示し、R12はヒドロキシ基を示
    すが、R11及びR12が一緒になってオキソ基又はオキシム
    基を示してもよく；R13は水素原子を示し、R14はヒドロ
    キシ基を示すが、R13及びR14が一緒になってオキソ基又
    はオキシム基を示してもよく；R15は水素原子を示し、R
    16はヒドロキシ基を示すが、R15及びR16が一緒になって
    オキソ基又はオキシム基を示してもよく；R17は水素原
    子を示し、R 18は水素原子を示すが、R17及びR18が一緒
    になってオキソ基又はオキシム基を示してもよく；R19
    及びR20はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有してい
    てもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケ
    ニル基を示す）で表される化合物。
  5. 【請求項５】 R11が水素原子であり、R12がヒドロキシ
    基であり、R13及びR14が一緒になってオキソ基を示し、
    R15が水素原子であり、R16がヒドロキシ基であり、R17
    及びR18が一緒になってオキソ基を示し、R19及びR20が
    ともにメチル基である請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１から５のいずれか１項に記載の
    化合物を有効成分として含む医薬。
  7. 【請求項７】 血管新生阻害剤である請求項６に記載の
    医薬。
  8. 【請求項８】 アポトーシス抑制剤である請求項６に記
    載の医薬。
  9. 【請求項９】 細胞周期阻害剤である請求項６に記載の
    医薬。
  10. 【請求項１０】 抗腫瘍剤である請求項６に記載の医
    薬。
  11. 【請求項１１】 アポトーシスの異常亢進が関与する疾
    患の予防及び／又は治療のための請求項６に記載の医
    薬。
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