JP2002060392A - クルブラロール及びその製造方法 - Google Patents
クルブラロール及びその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗癌剤などの医薬の有効成分として有用な新
規物質を提供する。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ）： 【化１】 で表されるクルブラロール、及びクルブラリア属に属す
る上記クルブラロール生産菌を培養した培養物から該ク
ルブラロールを採取する工程を含む上記クルブラロール
の製造方法。
規物質を提供する。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ）： 【化１】 で表されるクルブラロール、及びクルブラリア属に属す
る上記クルブラロール生産菌を培養した培養物から該ク
ルブラロールを採取する工程を含む上記クルブラロール
の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規物質クルブラ
ロール及びその製造方法、並びにそれを有効成分として
含む医薬に関する。
ロール及びその製造方法、並びにそれを有効成分として
含む医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】今までに、癌の化学療法剤として種々の
薬剤が開発され、そのうちのいくつかが実用化されてい
る。しかしながら、一部を除いて、ほとんどの癌種に対
して化学療法剤の効力はいまだ十分満足できるものはな
く、さらに副作用などの問題を抱えている医薬が多い。
現在、癌による死亡者が年間20万人を超え、社会的に重
大な疾患となっていることから、より優れた新規な抗癌
剤の速やかな臨床応用が望まれている。医療の場では、
癌細胞の耐性化防止などの観点から単独の抗癌剤による
治療を行うことはまれであり、作用機構の異なる数種の
抗癌剤を組み合わせて投与することがほとんどである。
このようなことからも、従来の抗癌剤とは異なる、新規
な作用機構を有する抗癌剤の開発が強く望まれている。
薬剤が開発され、そのうちのいくつかが実用化されてい
る。しかしながら、一部を除いて、ほとんどの癌種に対
して化学療法剤の効力はいまだ十分満足できるものはな
く、さらに副作用などの問題を抱えている医薬が多い。
現在、癌による死亡者が年間20万人を超え、社会的に重
大な疾患となっていることから、より優れた新規な抗癌
剤の速やかな臨床応用が望まれている。医療の場では、
癌細胞の耐性化防止などの観点から単独の抗癌剤による
治療を行うことはまれであり、作用機構の異なる数種の
抗癌剤を組み合わせて投与することがほとんどである。
このようなことからも、従来の抗癌剤とは異なる、新規
な作用機構を有する抗癌剤の開発が強く望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は上記の
希求に応えるものであり、毒性が低く、かつ癌細胞特有
の機能を特異的に阻害する物質を提供することにある。
より具体的には、副作用が低く、かつ優れた抗癌活性を
有する新規化合物及びその製造方法を提供することが本
発明の課題である。また、本発明の別な課題は、上記の
特徴を有する物質を有効成分として含み、抗癌剤として
有用な医薬を提供することにある。
希求に応えるものであり、毒性が低く、かつ癌細胞特有
の機能を特異的に阻害する物質を提供することにある。
より具体的には、副作用が低く、かつ優れた抗癌活性を
有する新規化合物及びその製造方法を提供することが本
発明の課題である。また、本発明の別な課題は、上記の
特徴を有する物質を有効成分として含み、抗癌剤として
有用な医薬を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は上記課題の解
決のために鋭意検討した結果、長崎県野母崎付近の山中
より採取した土壌から分離したクルブラリア属に属する
不完全糸状菌の培養液に癌細胞の増殖抑制作用を認め、
その微生物の培養物から上記不完全糸状菌が生産する新
規物質クルブラロールを分離・採取することに成功し、
その構造決定を行った。また、該クルブラロールが抗癌
作用を有することを見出した。本発明はこれらの知見を
基にして完成されたものである。
決のために鋭意検討した結果、長崎県野母崎付近の山中
より採取した土壌から分離したクルブラリア属に属する
不完全糸状菌の培養液に癌細胞の増殖抑制作用を認め、
その微生物の培養物から上記不完全糸状菌が生産する新
規物質クルブラロールを分離・採取することに成功し、
その構造決定を行った。また、該クルブラロールが抗癌
作用を有することを見出した。本発明はこれらの知見を
基にして完成されたものである。
【０００５】すなわち、本発明は、下記の一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【化２】 で表されるクルブラロールを提供するものである。
【０００６】また、別の観点からは、クルブラリア属に
属するクルブラロール生産菌を培養した培養物からクル
ブラロールを採取する工程を含むクルブラロールの製造
方法が本発明により提供される。クルブラロール生産菌
としては、クルブラリア sp. KR97-F166株を好適に用い
ることができる。さらに別の観点からは、本発明により
クルブラロールを有効成分として含む医薬が提供され
る。この医薬は、抗癌剤として有用である。
属するクルブラロール生産菌を培養した培養物からクル
ブラロールを採取する工程を含むクルブラロールの製造
方法が本発明により提供される。クルブラロール生産菌
としては、クルブラリア sp. KR97-F166株を好適に用い
ることができる。さらに別の観点からは、本発明により
クルブラロールを有効成分として含む医薬が提供され
る。この医薬は、抗癌剤として有用である。
【０００７】
【発明の実施の形態】式（Ｉ）で表されるクルブラロー
ルは、例えば、不完全糸状菌クルブラリア属に属するク
ルブラロール生産菌を培養し、培地に蓄積されたクルブ
ラロールを分離・採取することにより製造することがで
きる。本発明で使用されるクルブラロール生産菌の好ま
しい例としては、不完全糸状菌クルブラリア属(Curvula
ria sp.)RK97-F166株が挙げられる。
ルは、例えば、不完全糸状菌クルブラリア属に属するク
ルブラロール生産菌を培養し、培地に蓄積されたクルブ
ラロールを分離・採取することにより製造することがで
きる。本発明で使用されるクルブラロール生産菌の好ま
しい例としては、不完全糸状菌クルブラリア属(Curvula
ria sp.)RK97-F166株が挙げられる。
【０００８】不完全糸状菌クルブラリア属(Curvularia
sp.) RK97-F166株は長崎県野母崎付近の山中より採取し
た土壌から分離された微生物であり、以下の菌学的性質
を有する。菌糸は、よく分枝し隔壁があり、淡褐色から
濃褐色を呈する。表面は平滑膜を有し、幅は平均4μmで
ある。分生子柄は束生し、単条で湾曲し、上方でジグザ
グ状を呈する。色は淡褐色で、表面は平滑、数個の隔壁
を有する。長さは約650μmに達し、幅は約7μm、基部で
ふくれが見られ、頂端では細くなっている。分生子はポ
ロ型、まが玉形で、３つの隔壁を有し、下方より３つ目
の細胞が膨大かつ湾曲し、他の細胞より大型で濃色。両
端の細胞は、無色で、中間細胞は濃褐色であった。表面
は、上方３つの細胞は平滑で、下方の細胞に凹凸がみら
れ、平均19.4×7.3μmである。
sp.) RK97-F166株は長崎県野母崎付近の山中より採取し
た土壌から分離された微生物であり、以下の菌学的性質
を有する。菌糸は、よく分枝し隔壁があり、淡褐色から
濃褐色を呈する。表面は平滑膜を有し、幅は平均4μmで
ある。分生子柄は束生し、単条で湾曲し、上方でジグザ
グ状を呈する。色は淡褐色で、表面は平滑、数個の隔壁
を有する。長さは約650μmに達し、幅は約7μm、基部で
ふくれが見られ、頂端では細くなっている。分生子はポ
ロ型、まが玉形で、３つの隔壁を有し、下方より３つ目
の細胞が膨大かつ湾曲し、他の細胞より大型で濃色。両
端の細胞は、無色で、中間細胞は濃褐色であった。表面
は、上方３つの細胞は平滑で、下方の細胞に凹凸がみら
れ、平均19.4×7.3μmである。
【０００９】上記の生物学的性質に基づき、RK97-F166
株は不完全糸状菌クルブラリア属に属する微生物である
と結論された。該菌株は工業技術院生命工学工業技術研
究所（日本国茨城県つくば市東一丁目１番３号）に平成
１２年８月１４日付けで微工研菌寄第FERM P-17990とし
て寄託されている。本菌株はクルブラロール生産菌とし
て特に好適に利用できる。
株は不完全糸状菌クルブラリア属に属する微生物である
と結論された。該菌株は工業技術院生命工学工業技術研
究所（日本国茨城県つくば市東一丁目１番３号）に平成
１２年８月１４日付けで微工研菌寄第FERM P-17990とし
て寄託されている。本菌株はクルブラロール生産菌とし
て特に好適に利用できる。
【００１０】クルブラリア属に属するクルブラロール生
産菌、好ましくはRK97-F166株を培養して得られた培養
物からクルブラロールを採取する方法は特に限定されな
いが、例えば、後述する製造例に記載した方法や、糸状
菌を培養する方法として当業者に利用可能な方法を採用
することができる。培養物からクルブラロールを単離
し、必要に応じて精製を行う方法としては、一般に微生
物により生産される物質を分離・採取する通常の手段を
適宜利用して行うことができる。例えば、各種イオン交
換樹脂、非イオン性吸着樹脂、ゲル濾過クロマトグラフ
ィー、または活性炭、アルミナ、シリカゲル等の吸着剤
によるクロマトグラフィー及び、高速液体クロマトグラ
フィー、あるいは結晶化、減圧濃縮、凍結乾燥などの手
段を単独で、又は２種以上を適宜組み合わせて、あるい
は反復して利用することが可能である。
産菌、好ましくはRK97-F166株を培養して得られた培養
物からクルブラロールを採取する方法は特に限定されな
いが、例えば、後述する製造例に記載した方法や、糸状
菌を培養する方法として当業者に利用可能な方法を採用
することができる。培養物からクルブラロールを単離
し、必要に応じて精製を行う方法としては、一般に微生
物により生産される物質を分離・採取する通常の手段を
適宜利用して行うことができる。例えば、各種イオン交
換樹脂、非イオン性吸着樹脂、ゲル濾過クロマトグラフ
ィー、または活性炭、アルミナ、シリカゲル等の吸着剤
によるクロマトグラフィー及び、高速液体クロマトグラ
フィー、あるいは結晶化、減圧濃縮、凍結乾燥などの手
段を単独で、又は２種以上を適宜組み合わせて、あるい
は反復して利用することが可能である。
【００１１】クルブラロールは複数の不斉炭素を有して
おり、これらの不斉炭素に基づく立体異性体が存在す
る。本発明の範囲には、純粋な形態の光学異性体又はジ
アステレオ異性体のほか、これらの立体異性体の任意の
混合物、ラセミ体などがいずれも包含される。また、ク
ルブラロールは任意の結晶形として存在することがで
き、水和物又は溶媒和物として存在する場合もある。こ
れらの物質がいずれも本発明の範囲に包含されることは
言うまでもない。
おり、これらの不斉炭素に基づく立体異性体が存在す
る。本発明の範囲には、純粋な形態の光学異性体又はジ
アステレオ異性体のほか、これらの立体異性体の任意の
混合物、ラセミ体などがいずれも包含される。また、ク
ルブラロールは任意の結晶形として存在することがで
き、水和物又は溶媒和物として存在する場合もある。こ
れらの物質がいずれも本発明の範囲に包含されることは
言うまでもない。
【００１２】本発明のクルブラロールは、後述の試験例
に示すように抗腫瘍活性を有しており、例えば抗癌剤と
して用いる医薬の有効成分として有用である。本発明の
クルブラロールを有効成分とする医薬は、その使用目的
にあわせて投与方法、剤型、投与量を適宜決定すること
が可能である。例えば、本発明のクルブラロールを有効
成分とする医薬の投与形態は、経口投与でも非経口投与
でもよい。剤型としては、例えば錠剤、粉剤、カプセル
剤、顆粒剤、エキス剤、シロップ剤等の経口投与剤又は
注射剤、点滴剤、若しくは坐剤等の非経口投与剤を挙げ
ることができる。これらの製剤は、賦形剤、結合剤等の
製薬上許容される添加剤を用いて既知の方法で製造する
ことができる。上記クルブラロールを有効成分として含
む医薬の投与量は、患者の年齢、体重、感受性、症状の
程度などにより異なるが、通常効果的な量は、成人１日
あたり0.1 mg〜1 g程度であり、１日一回又は数回にわ
けて投与することも可能である。また、必要により上記
範囲外の量を用いることができる。
に示すように抗腫瘍活性を有しており、例えば抗癌剤と
して用いる医薬の有効成分として有用である。本発明の
クルブラロールを有効成分とする医薬は、その使用目的
にあわせて投与方法、剤型、投与量を適宜決定すること
が可能である。例えば、本発明のクルブラロールを有効
成分とする医薬の投与形態は、経口投与でも非経口投与
でもよい。剤型としては、例えば錠剤、粉剤、カプセル
剤、顆粒剤、エキス剤、シロップ剤等の経口投与剤又は
注射剤、点滴剤、若しくは坐剤等の非経口投与剤を挙げ
ることができる。これらの製剤は、賦形剤、結合剤等の
製薬上許容される添加剤を用いて既知の方法で製造する
ことができる。上記クルブラロールを有効成分として含
む医薬の投与量は、患者の年齢、体重、感受性、症状の
程度などにより異なるが、通常効果的な量は、成人１日
あたり0.1 mg〜1 g程度であり、１日一回又は数回にわ
けて投与することも可能である。また、必要により上記
範囲外の量を用いることができる。
【００１３】また、本発明のクルブラロールを化学試験
用の試薬として使用する場合には、有機溶剤又は含水有
機溶剤に溶解して用いることができ、例えば、各種培養
細胞系へ直接投与すると抗癌活性を示す。使用可能な有
機溶剤としては、例えばメタノールやジメチルスルホキ
シド等を挙げることができる。剤型としては、例えば、
粉末又は固形剤もしくは有機溶剤又は含水有機溶剤に溶
解した液体剤などを挙げることができる。通常、上記ク
ルブラロールを有効成分とする試薬に抗癌活性を発揮さ
せるための効果的な使用量は、0.1〜100 μg/mlである
が、適切な使用量は培養細胞系の種類や使用目的により
異なり、適宜選択可能である。また、必要により上記範
囲外の量を用いることができる。
用の試薬として使用する場合には、有機溶剤又は含水有
機溶剤に溶解して用いることができ、例えば、各種培養
細胞系へ直接投与すると抗癌活性を示す。使用可能な有
機溶剤としては、例えばメタノールやジメチルスルホキ
シド等を挙げることができる。剤型としては、例えば、
粉末又は固形剤もしくは有機溶剤又は含水有機溶剤に溶
解した液体剤などを挙げることができる。通常、上記ク
ルブラロールを有効成分とする試薬に抗癌活性を発揮さ
せるための効果的な使用量は、0.1〜100 μg/mlである
が、適切な使用量は培養細胞系の種類や使用目的により
異なり、適宜選択可能である。また、必要により上記範
囲外の量を用いることができる。
【００１４】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。 製造例１ グルコース1.5％、可溶性デンプン粉1.5％、コーンステ
ィープリカー1％、乾燥酵母1％、モルトエキス0.3％、
リン酸一カリウム0.1％、硫酸マグネシウム７水和物0.0
3％、寒天0.1％の組成の液体培地(pH 6.0)に、前記菌株
クルブラリア属RK97-F166株を接種し、28℃で96時間振
盪培養した。培養液12 Lを濾過して菌体と上清とに分離
し、等量の酢酸エチルで３回抽出した。抽出後、すべて
の酢酸エチル層をあわせて減圧濃縮し、褐色の固形物98
0 mgを得た。
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。 製造例１ グルコース1.5％、可溶性デンプン粉1.5％、コーンステ
ィープリカー1％、乾燥酵母1％、モルトエキス0.3％、
リン酸一カリウム0.1％、硫酸マグネシウム７水和物0.0
3％、寒天0.1％の組成の液体培地(pH 6.0)に、前記菌株
クルブラリア属RK97-F166株を接種し、28℃で96時間振
盪培養した。培養液12 Lを濾過して菌体と上清とに分離
し、等量の酢酸エチルで３回抽出した。抽出後、すべて
の酢酸エチル層をあわせて減圧濃縮し、褐色の固形物98
0 mgを得た。
【００１５】このシロップ980 mgを少量のクロロホルム
に溶解し、あらかじめクロロホルムで平衡化したシリカ
ゲルカラム（直径20 mm、長さ300 mm）に浸潤させ、最
初にクロロホルムを100 mL流した後、クロロホルム・メ
タノール溶液を配合割合を順次変えて（100:0、99:1、9
8:2、97:3、95:5、93:7、90:10）をそれぞれ100 mLずつ
流した。抗癌活性は、クロロホルム・メタノール溶液9
5:5の画分に溶出した。これを減圧濃縮によって242 mg
の茶褐色粉末を得た。
に溶解し、あらかじめクロロホルムで平衡化したシリカ
ゲルカラム（直径20 mm、長さ300 mm）に浸潤させ、最
初にクロロホルムを100 mL流した後、クロロホルム・メ
タノール溶液を配合割合を順次変えて（100:0、99:1、9
8:2、97:3、95:5、93:7、90:10）をそれぞれ100 mLずつ
流した。抗癌活性は、クロロホルム・メタノール溶液9
5:5の画分に溶出した。これを減圧濃縮によって242 mg
の茶褐色粉末を得た。
【００１６】さらにこれを遠心液々分配クロマトグラフ
ィー（センシュー科学株式会社製）による精製を下記の
ように行った。クロロホルム：メタノール：水を40:30:
30の割合で激しく混和した溶媒を静置させて、上層と下
層に分離させた。上層をローターに充填することによっ
てこれを固定相とし、これに移動相として下層を5 ml/m
inで流した。少量の上記溶媒の混和液に242 mgの茶褐色
粉末を溶解し、ローターに注入した。下層を継続して5
ml/minで流し、流出液を３分ごとに画分を分けとり、各
画分について抗癌活性を調べたところ、24〜40分にかけ
て溶出した画分に活性が見られた。これを減圧下で濃縮
して、148 mgの黄色粉末を得た。
ィー（センシュー科学株式会社製）による精製を下記の
ように行った。クロロホルム：メタノール：水を40:30:
30の割合で激しく混和した溶媒を静置させて、上層と下
層に分離させた。上層をローターに充填することによっ
てこれを固定相とし、これに移動相として下層を5 ml/m
inで流した。少量の上記溶媒の混和液に242 mgの茶褐色
粉末を溶解し、ローターに注入した。下層を継続して5
ml/minで流し、流出液を３分ごとに画分を分けとり、各
画分について抗癌活性を調べたところ、24〜40分にかけ
て溶出した画分に活性が見られた。これを減圧下で濃縮
して、148 mgの黄色粉末を得た。
【００１７】続いて逆相C18カラム（直径20 mm、長さ25
0 mm；Pegasil ODS、センシュー科学株式会社製）を用
いて高速液体クロマトグラフィーによる精製を行った。
用いた溶媒は60%メタノールで、流速10 ml/min、検出は
フォトダイオードアレイで行った。この結果、活性物質
として白色粉末を50.9 mg得た。これをさらにクロロホ
ルム中で再結晶操作を行い、クルブラロール(curvularo
l)45.8 mgを得た。クルブラロールの物理化学的諸性質
を表１に、クルブラロールのNMRスペクトルデータ（500
MHz 1H NMR および120MHz 13C NMR化学シフト値、δ pp
m in CHCl3）を表２に示す。
0 mm；Pegasil ODS、センシュー科学株式会社製）を用
いて高速液体クロマトグラフィーによる精製を行った。
用いた溶媒は60%メタノールで、流速10 ml/min、検出は
フォトダイオードアレイで行った。この結果、活性物質
として白色粉末を50.9 mg得た。これをさらにクロロホ
ルム中で再結晶操作を行い、クルブラロール(curvularo
l)45.8 mgを得た。クルブラロールの物理化学的諸性質
を表１に、クルブラロールのNMRスペクトルデータ（500
MHz 1H NMR および120MHz 13C NMR化学シフト値、δ pp
m in CHCl3）を表２に示す。
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】試験例１：クルブラロールの種々動物細胞
に対する細胞毒性。 クルブラロールの各種動物培養細胞に対する50％生育阻
害濃度（IC50値）を測定した。使用した細胞は、マウス
白血病細胞(P388)、ヒト慢性骨髄性白血病細胞(K562)、
ヒト前骨髄性白血病細胞(HL60)、マウス黒色腫細胞(B1
6)、ヒト子宮頸癌細胞(HeLa)、ヒト小細胞肺癌(H129
9)、正常ラット腎細胞(NRK)、癌遺伝子v-srcを導入した
NRK細胞(tsNRK)である。これら細胞をそれぞれ、5×104
cell/mlになるように調製し、これに50％メタノール溶
液で希釈した種々濃度のクルブラロール溶液を培地の１
％になるように加えた。37℃（tsNRKのみ32℃）で48時
間培養後、生細胞数を既存のＭＴＴ法を用いて測定し
た。その結果を表３に示す。
に対する細胞毒性。 クルブラロールの各種動物培養細胞に対する50％生育阻
害濃度（IC50値）を測定した。使用した細胞は、マウス
白血病細胞(P388)、ヒト慢性骨髄性白血病細胞(K562)、
ヒト前骨髄性白血病細胞(HL60)、マウス黒色腫細胞(B1
6)、ヒト子宮頸癌細胞(HeLa)、ヒト小細胞肺癌(H129
9)、正常ラット腎細胞(NRK)、癌遺伝子v-srcを導入した
NRK細胞(tsNRK)である。これら細胞をそれぞれ、5×104
cell/mlになるように調製し、これに50％メタノール溶
液で希釈した種々濃度のクルブラロール溶液を培地の１
％になるように加えた。37℃（tsNRKのみ32℃）で48時
間培養後、生細胞数を既存のＭＴＴ法を用いて測定し
た。その結果を表３に示す。
【００２１】
【表３】
【００２２】試験例２：クルブラロールの種々微生物に
対する抗菌作用 クルブラロールの各種微生物に対する抗菌作用を測定
し、その最小生育阻止濃度(MIC)を求めた。MICの測定に
は日本化学療法学会標準法に記載の寒天平板希釈法にて
行い、２４時間後に菌の生育の有無を測定した。結果を
表４に示す。
対する抗菌作用 クルブラロールの各種微生物に対する抗菌作用を測定
し、その最小生育阻止濃度(MIC)を求めた。MICの測定に
は日本化学療法学会標準法に記載の寒天平板希釈法にて
行い、２４時間後に菌の生育の有無を測定した。結果を
表４に示す。
【００２３】
【表４】
【００２４】試験例３：クルブラロールによる癌細胞様
形態から正常形態への復帰作用 tsNRK細胞はNRK（正常ラット腎細胞）に癌遺伝子v-src
を導入した細胞であり、癌細胞様形態を示す。しかし、
抗癌活性を有する化合物を添加して培養すると、NRK細
胞のように突起をのばし、正常細胞のような形態に復帰
する。この細胞を用いて、クルブラロールの抗腫瘍作用
を検定した。あらかじめ培養プレート（Sumilon 96-wel
l multiple plate）にまいたtsNRK細胞（8×104 cells/
ml、100μl/well）に各濃度のクルブラロールを添加し
た後、32℃、5％ CO2中で24時間、培養した。細胞の形
態を顕微鏡下で観察した。負の対照と形態に変化が見ら
れないものは「−」と判定し、一方、正常形態への復帰
作用を有する物質としてタンパク合成阻害剤サイクロヘ
キシミド(cycloheximide)が知られているので、これを
正の対照として「+++」と判定した。結果を表５に示
す。
形態から正常形態への復帰作用 tsNRK細胞はNRK（正常ラット腎細胞）に癌遺伝子v-src
を導入した細胞であり、癌細胞様形態を示す。しかし、
抗癌活性を有する化合物を添加して培養すると、NRK細
胞のように突起をのばし、正常細胞のような形態に復帰
する。この細胞を用いて、クルブラロールの抗腫瘍作用
を検定した。あらかじめ培養プレート（Sumilon 96-wel
l multiple plate）にまいたtsNRK細胞（8×104 cells/
ml、100μl/well）に各濃度のクルブラロールを添加し
た後、32℃、5％ CO2中で24時間、培養した。細胞の形
態を顕微鏡下で観察した。負の対照と形態に変化が見ら
れないものは「−」と判定し、一方、正常形態への復帰
作用を有する物質としてタンパク合成阻害剤サイクロヘ
キシミド(cycloheximide)が知られているので、これを
正の対照として「+++」と判定した。結果を表５に示
す。
【００２５】
【表５】
【００２６】この結果、クルブラロールは0.1μg/mlで
サイクロヘキシミドと同程度の正常形態への復帰作用を
示した。しかし、サイクロヘキシミドとは異なり、クル
ブラロールは10μg/mlでも殺細胞活性を有さず、細胞増
殖抑制活性のみを有していた。我々の身体を構成するほ
とんどの細胞では細胞増殖が行われておらず、活発に増
殖する癌細胞にクルブラロールの増殖抑制作用が効果的
に発揮されると考えられる。従って、クルブラロールは
抗癌活性を有すると言える。
サイクロヘキシミドと同程度の正常形態への復帰作用を
示した。しかし、サイクロヘキシミドとは異なり、クル
ブラロールは10μg/mlでも殺細胞活性を有さず、細胞増
殖抑制活性のみを有していた。我々の身体を構成するほ
とんどの細胞では細胞増殖が行われておらず、活発に増
殖する癌細胞にクルブラロールの増殖抑制作用が効果的
に発揮されると考えられる。従って、クルブラロールは
抗癌活性を有すると言える。
【００２７】製剤例１：注射・点滴剤 クルブラロール10 mgを含有するように、粉末ブドウ糖5
gを加えてバイアルに無菌的に分配し密封し、窒素、ヘ
リウムなどの不活性ガスを封入して冷暗所に保存した。
使用前にエタノールに溶解し、0.85%生理的食塩水100 m
lを添加して静脈内注射剤とし、一日、10〜100 mlを症
状に応じて静脈内注射または点滴で投与する。
gを加えてバイアルに無菌的に分配し密封し、窒素、ヘ
リウムなどの不活性ガスを封入して冷暗所に保存した。
使用前にエタノールに溶解し、0.85%生理的食塩水100 m
lを添加して静脈内注射剤とし、一日、10〜100 mlを症
状に応じて静脈内注射または点滴で投与する。
【００２８】製剤例２：顆粒剤 クルブラロール1 g、乳糖98 g、およびヒドロキシプロ
ピルセルロース1 gをそれぞれ取り、よく混和した後、
定法にしたがって粒状に成形し、それをよく乾燥して、
瓶やヒートシール包装などに適した顆粒剤を製造した。
一日、100〜1000 mgを症状に応じて経口投与できる。
ピルセルロース1 gをそれぞれ取り、よく混和した後、
定法にしたがって粒状に成形し、それをよく乾燥して、
瓶やヒートシール包装などに適した顆粒剤を製造した。
一日、100〜1000 mgを症状に応じて経口投与できる。
【発明の効果】本発明のクルブラロールは抗腫瘍作用を
有しており、抗癌剤などの医薬の有効成分として有用で
ある。
有しており、抗癌剤などの医薬の有効成分として有用で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C071 AA04 AA08 BB01 BB06 CC12 EE02 FF17 GG01 HH05 JJ01 KK30 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CA01 MA01 MA04 NA14 ZB26
Claims (5)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）： 【化１】 で表されるクルブラロール。
- 【請求項２】 クルブラリア属に属する請求項１に記載
のクルブラロール生産菌を培養した培養物から該クルブ
ラロールを採取する工程を含む請求項１に記載のクルブ
ラロールの製造方法。 - 【請求項３】 クルブラロール生産菌がクルブラリア s
p. RK97-F166株である請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 クルブラロールを有効成分として含む医
薬。 - 【請求項５】 抗癌剤である請求項４に記載の医薬。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000246309A JP2002060392A (ja) | 2000-08-15 | 2000-08-15 | クルブラロール及びその製造方法 |
| PCT/JP2001/007030 WO2002014529A1 (fr) | 2000-08-15 | 2001-08-15 | Curvularol et son procede de preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000246309A JP2002060392A (ja) | 2000-08-15 | 2000-08-15 | クルブラロール及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002060392A true JP2002060392A (ja) | 2002-02-26 |
Family
ID=18736649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000246309A Pending JP2002060392A (ja) | 2000-08-15 | 2000-08-15 | クルブラロール及びその製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002060392A (ja) |
| WO (1) | WO2002014529A1 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09110780A (ja) * | 1995-10-17 | 1997-04-28 | Takeda Chem Ind Ltd | Ｔａｎ−２３４２関連化合物、その製造法および用途 |
-
2000
- 2000-08-15 JP JP2000246309A patent/JP2002060392A/ja active Pending
-
2001
- 2001-08-15 WO PCT/JP2001/007030 patent/WO2002014529A1/ja active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002014529A1 (fr) | 2002-02-21 |
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