JPH07505371A

JPH07505371A - 免疫調節活性を有する新規親油性オリゴペプチド

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Publication number: JPH07505371A
Application number: JP5516937A
Authority: JP
Inventors: ペニー，クリストファー; ザカリエ，ブロス
Original assignee: バイオケム　ファーマ　インコーポレイテッド
Priority date: 1992-04-03
Filing date: 1993-04-02
Publication date: 1995-06-15
Also published as: MX9301789A; EP0635026A1; EP0635026B1; AU662411B2; ATE186549T1; DE69327001D1; WO1993020100A1; NZ251297A; AU3900193A; US5688771A; CA2133569A1; CN1083073A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】調節活性を　する新　親油性オリゴペプチド及丑旦立旦本発明は、侵入する外来物質および微生物、または悪性細胞に反応する体の免疫系を調節し得る免疫調節性のオリゴペプチドに関する。

本発明は、より特定すれば、ムラミルジペプチドの親油性デスムラミル（ｄｅｓｍｕｒａｍｙｌ）型ペプチドアナログおよび親油性アルキル鎖を有する類似のオリゴペプチドに関する。

λ匪旦背見を椎動物免疫系は、寄生体による攻撃から体を保護するためにデザインされている。これらの病原体は、非細胞性ウィルスおよび細胞性寄生体（例えば、細菌、マイコプラズマ、カビ、単細胞性原生動物、および多細胞性原生動物）を含む。

免疫系はまた、癌性細胞に対して生物を防御する。

免疫系の制御および微細調整（ｊｕｎｉｎｇ）は、医学治療の目標である。免疫系の刺激または抑制は、しばしば病状の治療または予防に必要とされる。制御は、化学物質（例えば合成有機物）、生物学的薬剤、または天然供給源由来の高分子物質（例えば糖タンパク質）により成し遂げられる。

このように、免疫調節剤は、感染性疾患の制御に強力な道具を提供する。これらの化学物質は、非特異的に免疫系を調節（刺激または抑制）する。免疫の刺激はまた、癌腫に対する宿主防御において重要である。後者は、例えば、免疫調節剤に反応して殺腫瘍性マクロファージの活性化に際して生じる。

免疫調節剤はまた、関節炎のような免疫系障害により引き起こされた疾患の治療に使用され得る。それらはまた、傷ついた免疫系を有する個体の治療において、その免疫反応を促進するために使用され得る。この被験体の群は、外科被験体、火傷、被験体、放射線療法または化学療法を受けている被験体、およびＡＩＤＳのような免疫障害の被験体を含む。

一般に、これらの免疫系の傷ついた被験体は、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）　、インフルエンザ、帯状ヘルペス、単純ヘルペス、呼吸合胞体ウィルス（ＲＳＶ）、および潜在性肝炎のような、ウィルス性感染により冒され得る。免疫調節剤は、免疫系を刺激し、そしてウィルス感染との戦いを補助するのに使用され得る。免疫調節剤はまた、そのような感染の予防における予防薬として使用され得る。

免疫系の非特異的刺激はまた、例えば、粗製のマイコバクテリア細胞壁調製物を用いるウマ呼吸疾患の治療により明示されるように、獣医術への応用を見い出す。

特定の免疫調節剤が先行技術において知られている。例えば、フロイント完全アジニバント、死滅結核菌の油中水型乳化剤は、体液性免疫応答および細胞介在性免疫応答の両者を増大させ得る周知の免疫調節剤である。その性質は、例えば、Ｊ、Ｆｒｅｕｎｄ、　Ａｄｖ、　Ｔｕｂｅｒｃ、　Ｒｅｓ、、ヱ、１３０．　１９５６に、よく記述されている。しかし、この調製物は非常に毒性であり、ヒトにおけるその現在の使用は禁止されており、動物におけるその使用は制限されている。ムラミルジペプチド（ＭＤＰ；Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ −イソグルタミン）は、フロインドアジュバント中に存在するマイコバクテリア細胞を置換し得、そしてなお免疫調節活性を維持し得る最小化学構造である。ＭＤＰは、細菌細胞壁のペプチドグリカン構造の一部分である。それは７、細菌の周囲の網を形成する独特の堅牢なポリマーである。ＭＤＰは、多くの免疫活性を有する。例えば、それはマクロファージ活性化剤でありモしてＢ細胞分裂促進剤である。従って、ＭＤＰは、免疫調節剤として顕著な活性を有する。ＭＤＰは、グラム陰性細菌およびグラム陽性細菌、カビ寄生体、ウィル。

ス、および腫瘍に対する免疫防御機構を増大する。ＭＤＰはまた、ウサギでブドウ膜炎（眼内炎症）を生じる。関節炎（自己免疫反応）は、ラットでＭＤＰの皮下適用により生じ得る。ムラミルジペプチドはまた、多くのワクチンに対する体液性応答を増大させる。しかし、ＭＤＰは、フロイントアジ−パントのように毒性であるａ　Ｅ、Ｌｅｄｅｒｅｒは、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　ＣｈｅｍｔｓｔｒＬ　２３　ｇ１９．１９８０は、ＭＤＰの毒性作用は、発熱、一過性の白血球減少、血小板溶解、およびエンドトキシンへの感作を含むことを述べている。

ＭＤＰの多くのアナログが合成され、そしてより活性でそしてより少ない毒性の免疫調節剤を生成するために長年に渡り評価されている。以前は、このＭＤＰ分子の炭化水素部分が顕著な免疫調節活性に必要であると信じられていた。しかし、この炭化水素部分は、さらなるアミノ酸の添加により置換され得、または、それに代わって、レセプター分子と相互作用し得る他の分子本体により置換され得る。生物学的系におけるそのようなレセプターは、ＭＤＰのような小分子またはそのような小分子の部分に結合する任意の高分子であり得る。小分子の結合に際して、この高分子は構造的変化を起こしシグナル伝達を行い得る。

例えば、既知の化合物、ラウロイルテトラペプチドは、Ｎ−アセチルムラミ、ン酸炭化水素を置換する。この置換では、１゛つの炭素原子１２個の鎖に加えて、２つの付加的なアミノ酸を、存在する２つに付加する。ＦＫ１５６は、２つの別のアミノ酸およ。

び乳酸を付加する。［トリグリミック（ＴＲＩＧＬＹＭＹｃ）　Ｊは、３つの別のアミノ酸、グリセロールおよびミコール酸を付加する。

ＭＤＰのアダマンクンアナログは、この炭化水素を抗ウィルス剤アマンチジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）で置き換える口しかし、そのようなアナログが使用されるとき遭遇する課題がある。例えば、免疫系の細胞介在性成分を効果的に刺激するために油とともに投与されねばならない。特定の既知のＭＤＰアナログは、長アルキル鎖を取り込みそれらを親油性にする。重要なデスムラミルペプチドは、親油性部分を含む。ラウロイルテトラペプチド、ＦＫＩＳ６、および「トリグリミ・ツク」中で見い出されたこれらの部分は複雑であり、そして種々の程度の毒性を有する。

より最近、幾つかのやや複雑でないＭＤＰアナログが合成された。例えば、Ｌ− アラニル−Ｄ−イソグルタミンアダマンチルアミド、およびり、Ｌ−（２−アダマンチル）グリシル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イングルタミンは、抗ウイルス化学物質アダマンタンから誘導される構造的に単純な化合物である。しかし、アダマンクンおよびそれから誘導される薬剤は、中枢神経系副作用および充血性心臓欠陥を引き起こすので、免疫調節化学物質とし２ては適、切ではない。

従って、顕著な免疫調節活性を有し、容易に入手可能で、そして既知のＭＤＰアナログより毒性の低い化合物に対する必要性が存在する。

え肌囚用里屋五里本発明は、免疫調節活性を宵する、新規のＭＤＰの親油性デスムラミル型ペプチドアナログおよび親油性アルキル鎖を有する類似のオリゴペプチドに関する。従って、本発明の１つの局面によると、長アルキル鎖に共有結合したオリゴペプチドからなる小さく、構造の単純な分子が提供される。

長−アルキル鎖はＭＤＰのジペプチド部分または本発明の分子のオリゴペプチド部分に共有結合した場合、免疫刺激活性を増強することが驚くべく発見された。

結合はエステルまたはアミド結合によりもたらされ得る；エステル結合は任意のチオエステルおよびエステル結合を意味する；アミド結合は任意のチオアミドおよびアミド結合を意味する。

本発明のアナログはＮ−アセチルムラミル酸炭水化物をいかなる抗ウィルス剤、あるいはインビボ反応でレセプターもと特異的結合を行い得るいかなる小分子とも置換しない。従って、これらのアナログは化学的に複雑ではなく容易に合成される。ムラミル酸を置換する構造的に単純な分子がステアリン酸を用いて構築され得る。ステアリン酸１．ステアリルアルコール（オクタデカノール）、または他の適切な長アルキル鎖銹、導体がヒトに対して毒性ではない。例えば、ステアリルアルコールの経口のＬＤ５０は１５　ｇ／ｋｇより大きい。

従って、本発明は一般式（１）のオリゴペプチド免疫調節剤を提供する：ＨＡ＠　Ｈ２Ｎ−Ｐ−Ｚ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３（１）ここで、２はＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；Ｙは２部分にアルキル鎖を結合するのに適したリンカ−であり、好ましくは、− 〇−１−Ｓ−１または−ＮＨ−であり；および、ｎは１１から１９から選択される整数である。

ＨＡは、存在する場合、有機酸または無機酸であって、ペプチドと生理学的に許容される塩を形成する。例えば、塩酸、臭酸、リン酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、コノ−り酸、クエン酸、またはメタンスルホン酸である。

Ｐはアミドまたはチオアミド結合により別個に結合した２から５のアミノ酸を含むオリゴペプチド部分である。Ｐは、そのアミノおよび酸（カルボキシルまたはチオカルボキシル）末端官能基を除くため、オリゴペプチドｌと呼ばれる。Ｐを構成するアミノ酸は、別個にＬ−型またはＤ−型の天然のアミノ酸、または合成アミノ酸から選択される。

天然のアミノ酸はＬ型またはＤ型の任意のアミノ酸を意味する。それはタンパク質の構築に使用されるか否かを問わない。

そのようなアミノ酸は、例えば以下から選択され得る：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システィン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラ゛ニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、イソグルタミン、またはオルニチン。

合成アミノ酸の例は以下を含むが、本発明の範囲を限定しない；シアノメチルアラニン、およびチアプリジン−４−カルボン酸。

本発明はさらに一般式（Ｉ＋）の、オリゴペプチド（好ましくはジペプチド免疫調節剤）のカルボキシル末端に共有結合した長アルキル鎖を含むＭＤＰアナログを提供しようとする二ＰはＯから４であり；各Ｚは別個にＣ＝０またはＣ＝Ｓであり；各ｒは別個にＯから２であり；Ｙは２部分にアルキル鎖を結合するのに適したリンカ−であり、好ましくは一〇 −１−Ｓ−１または−ＮＨ−であり：ｎは１１から１９から選択される整数であり；およびＸはＮ［１，、ＯＲ，またはＯＣＲ，Ｔある。

Ｑは、Ｃ、−Ｃ，の分枝した、または分枝していないアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシメチル、または任意の天然のアミノ酸由来の側鎖である。

式（１■）の１つの実施態様は、一般式（ＩＩ＋）のジペプチド免疫ここで、ＨＡ％Ｑ、　ｐ、　ＺＳｒｓ　ＹＳｎ、およびＸは上記に定義した通りである。式（ＩＩ＋）の好ましい実施態様は、オクタデシルし一アラニルーＤ−イソグルタミン塩酸塩（ＢＣＨ−５２３）、およびオクタデシルＤ−アラニル−し一グルタミン塩酸塩（ＢＣＨ−５２７）である。

式（Ｉ＋）の他の実施態様において、ＭＤＰの親油性デスムラミルジペプチドアナログは式（＋Ｖ）に示されるように提供され得るここで、ＨＡ、　ｎ、　Ｘ、およびＹは上記に定義した通りである。式（ＩＹ）中のアミノ酸残基は両方ともキシルである。ＭＤＰで観察されるように、アラニン残基は、Ｌ型を用い、そして第二残基（例えば、イソグルタミン、グルタミン、グルタミン酸など）はＤ型を用いるのが好ましい。これは、キラリティーの反転を排除しない。それによって、例えば、アラニン残基はＤ−型を用い、第二アミノ酸はＬ−型を用いる。しかし、２つのアミノ酸はα炭素において同じキラリティーを有さない。アラニンおよびイソグルタミンアミノ酸の両方ともがＤ−型を有するＭＤＰアナログは、免疫調節剤ではないことは当業者により認識される。

本発明の好ましいオリゴペプチド免疫調節剤は、オクタデフルＬ−アラニルＤ− イソグルタミン、γ−オクタデシルし一アラニルＤ−グルタメート、オクタデシルし一アラニルＤ−グルタミン、α−オクタデシルし一アラニルＤ−グルタメート、オクタデシルＤ−アラニルＬ−クルタミン、オクタデシルし一フェニルグリシルＤ−グルタミン、オクタデシルＤ−７−、、ＩリルＬ−グルタミン、オクタデシルローセリルし一グルタミン、オクタデシルＤ−フェニルグリシルＬ−グルタミン、オクタデシルＤ−グルタメートし一グルタミン、オクタデシルＤ−オルニチルし一グルタメート、オクタデシルし−チロシルグリンルグリシン、および任意の薬学的に許容されるそれらの酸付加塩である。

一般的に、本発明のアナログの合成は、２つの工程で行われる。第一工程は、望ましいオリゴペプチドを生成する・二とである。ペプチドはしばしば、市販品を利用する。あるいは、所望のオリゴペプチドは、任意の従来技術、例えば、当該分野で周知のように、２−エトキシ−１−エト牛ジカルボニルー１．２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）のような結合剤（Ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）の存在下でアミノ酸を反応させることにより合成され得る。

第二工程は、長アルキル鎖前駆物質（例えば、オクタデカノールまたはオクタデシルアミン）を、調製したオリゴペプチド、と反応させることである。この経路は、実施例１に記載のＢＣＨ−５２３を合成するのに用いられた。

好ましくは、本発明のアナログは、長アルキル鎖前駆物質を、１つのアミノ酸またはオリゴペプチドと結合し、次いで、１つまたはいくつかの他のアミノ酸と結合して合成され得、所望のオリゴペプチド免疫調節剤を生成する。この経路は、実施例２に記載のＢＣＨ−５２５を合成するのに用いられた。

両方の場合において、式（１）のオリゴペプチド免疫調節剤は以下の工程により調製され得る：ａ）式（Ｖ）の化合物Ｈ２Ｎ−（Ｐ’）−Ｚ−Ｗ　（ｖ）（ここで、２はＣ＝０またはＣ＝Ｓであり；Ｗｌｌ、ＯＨ，ハロゲン、０−スクシンイミド、トリアゾール、イミダゾール、または５（Ｅ）であり、ＥがＣ２−０のアルキルであるような、許容される解離基であり；そしてＰｏはアミドまたはチオアミド結合により別個に結合したｌから５のアミノ酸を含み；上記Ｐ°はアミノおよび酸末端官能基を除く。上記アミノ酸は天然のＬ−型、Ｄ−型、または合成アミノ酸から別個に選択される）；と、以下の式の化合物ＣＨコ（ＣＨ２）。−Ｙ−Ｈ（ここで、・ｎは１１から１９から選択される整数であり、Ｙは長アルキル鎖前駆物質をアミノ酸またはオリゴペプチドに結合するのに適するリンカ−である（Ｙは好ましくは、−０−１−Ｓ−１または−ＮＨ−である）；とを結合させて、式（ｖｌ）ＨＡ＠　Ｈ２Ｎ−（Ｐ”）−Ｚ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎｃＨ３（Ｖ工）（ここで、Ｐｏ、ｚ、　ｙ、およびｎは上記に定義した通りである）の親油性オリゴペプチドを生じる工程；および、ｂ）必要であれば、さらに弐ｍ）の上記親油性オリゴペプチドのアミン末端官能基（ＨＪ−）を、式（Ｖ）のさらなる化合物のカルボキシルまたはチオカルボキシル末端官能基（−Ｚ−Ｗ）とさらに結合させて、式（１）の所望のオリゴペプチド免疫調節剤を得る工程。

好ましくは、アミノ酸またはオリゴペプチドとアルキル鎖前駆物質との間の結合が、結合剤の存在下で行われる。アルキル鎖結合の１つの好ましい方法ではカルボニルジイミダゾールを使用する。他の適切な結合剤は、ジシクロへキシルカルボジイミド、ジイソプロピル−カルボジイミド、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミドを含む。

本発明のアナログの調製の間、反応性官能基を一時的に保護するのが好ましいとされ得る。例えば、アラニルジペプチド（＋、Ｖ）のアミン末端をウレタン型基で保護し得、カルボキシル末端をエステル基（例えば、Ｘが−ＯＨの場合、ベンジルエステル）で保護し得る。適切な保護−脱保護条件およびプロトコールは、合成の文献に記載され、当該分野の科学者に周知である。

本発明のアナログは、当業者に周知の標準技術により、それらの合成の間および／またはそれらの調製後に精製され得る。１つの好ましい精製技術は、シリカゲルクロマトグラフィーである。特に、フラッシュクロマトグラフィー技術が用いられ得る。しかし、他のクロマトグラフィー法（■ＰＬＣを含む）が、生成アナログの精製に用いられ得る。結晶化もまた、適切な有機溶媒での洗浄工程で用いられ得るように、生成物を精製するために用いられ得る。

本発明のオリゴペプチドは一般的に、生理学的な環境では限界のある溶解性を有する；例えば、生理食塩水（０，９％）、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）。従って、例えば、Ｘが−ＮＨ２の場合、式１１（イソグルタミン、グルタミンの場合）で、溶解性は限定されることが一般的に認められる。それは、一般的にＯ，０１ｍｇ／ｌＩＬ未満である。アナログが水性媒体に不溶性である場合、それらは約１５０μＭ−１ｍＭ＜１８メツシユー１００メツシニ）の間の大きさを有する微粒子を形成し得る。従って、一様な密度の懸濁液が生じる。好ましい処方は、６０メツシユの物質の水性懸濁液、または直径約２５０μＭの微粒子を用いる。

本発明はまた、哺乳類でのウィルス感染の処置または予防のだ、めの方法に関する。哺乳類は、ヒトを含むいずれの高等霊長類をも意味する。ウィルス感染は、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、帯状ヘルペス、単純ヘルペス、呼吸合胞体ウィルス（ＲＳＶ）、および肝炎からなる群より選択され得るが、本発明の範囲は限定しない。

、上記の式で記載された本発明のアナログは、他の薬用ペプチド組成物に用いられた技術に類似の技術を用いて処方され得る。従って、アナログは凍結乾燥形態または乾燥粉末として貯蔵され得、投与前に生理学的に許容される媒体中で再形成されて懸濁液または溶液を形成する。あるいは、アナログは処置媒体中にに貯蔵され得る。好ましい媒体は、無菌溶液、特にリン酸緩衝生理食塩水のような無菌緩衝液である。媒体は、保存剤、あるいは貯蔵安定性または混合物の効きめを改善するために用いられる他の既知の添加物を含み得る。そのような保存剤は、例えば、チメロサールまたはフェノキシエタノールを含む。

治療目的で、本発明のオリゴペプチドは粗化生物質（ｒａｗｃｈｅ＋１ｉｃａｌ）として投与され得ることが可能であるが、薬剤処方物として活性成分を提示するのが好ましい。

従って、本発明は、さらに式（１）−（ＩＶ）のオリゴペプチド、またはその薬学的に許容される酸付加塩を、１つ以上の薬学的に許容されるキャリアー、および必要に応じて他の治療および／または予防成分とともに含む薬剤処方を提供する。キャリアーは処方の他の成分と適合する意味で「許容され」なけれ、ばならなず、レシピエンドに有害であってはならない。

薬剤処方は、経口投与、直腸投与、鼻腔投与、局所投与（バッカル錠および舌下錠）、膣内投与、または非経口投与（筋肉内、皮内、静脈内および腹腔内を含む）に適する、あるいは吸入またはガス注入による投与に適する形態の処方を含む。処方は、適切な所に都合の良いように個々の用量単位で与えられ、任意の薬学分野で周知の方法により調製され得る。全ての方法は、活性化合物を液状キャリアーまたは細かく分散した固相キャリアー、あるいはその両方と組合せる工程を含み、次いで必要な場合、精製物を所望の処方に成形する。

所望の場合、活性成分を持続的に放出するのに適した上記の処方が用いられ得る。

本発明の免疫調節剤は、他の薬学的に活性な治療薬と組合わせて使用され得る。

そのような組み合わせは協力的であり得るか、または組み合わせた薬剤は複数の問題に同時に影響する。い（つかの例を記載するが、本発明の範囲を必ずしも制限しない。

１つの例は本発明の免疫調節剤、および抗癌化合物（例えば、抗代謝剤、挿入剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、またはンスプラチンのような他の細胞毒性阻害剤）を含む。

本発明の免疫調節剤はまた、免疫毒素モノクローナルまたはポリクローナル抗体、あるいは特にリンホカイン活性化キラー細胞または腫瘍浸潤性リンパ球のような細胞毒性細胞とともに用いられ得る。

本１発明の免疫調節剤はまた、抗ウィルス剤とともに投与され得る。ある抗ウイルス化学物質が本発明の免疫調節剤とうまく働き得る。これらは、アシクロビル、ガンシクロビル、リバビリン、アマンチジン、アジドチミジン、ホスカルネット、２−デオ牛シー３−チアシチジン（３７Ｃ）、２゛３゛−ジデオキシシチジン（ｄｄｅ）、２°３−ジデオキシイノシン（ｄｄｌ）、２′３−ジデオキシイノシン（ｄｄＡ）、５“−ヨードデオキシウリジン、およびカルボビル（Ｃａｒｂｏｖｉｒ）のような薬剤から選択され得る。他の適切な抗ウイルス化学物質がおそらく本発明の免疫調節剤と組み合わせて使用され得る。そのような抗ウィルス剤は当該分野の化学者に周知である。そのような抗ウィルス剤はおそらく、本発明の免疫調節剤と組み合わせて、ＡＩＤＳ、肝炎、ＣＭＶ感染、および他のウィルス疾患の治療に用いられ得る。

さらに、本発明の免疫調節剤はまた、抗細菌抗生物質、抗真菌剤、抗原虫剤、または他の抗菌剤と組み合わせて用いられ得る。

好ましくは、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の用量レベルの本発明のアナログ化学物質を、哺乳類に投与する。さらに好ましいアナログの量は、１０〜ｓｏｏｍｇ／ｋｇ体重である。用量は、宿主の受ける化合物、ならびに宿主の大きさ、体重、および年齢に依存する。

本発明の免疫調節剤を４つの異なる方法を用いて試験した。

最初の方法を実施例２２および表１に詳細に例示する。その方法は、ヒツジ赤血球で感染させて本発明の免疫調節剤を注射したマウス由来の膵臓細胞を用いるプラーク形成アッセイからなる。次いで採取した膵臓細胞をカニングハム（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ）チェンバー中で新鮮なヒツジ赤血球およびモルモット補体とインキュベートした。溶血の領域を計測した。それらはプラーク形成細胞を示した。表１に、本発明のオリゴペプチド。

のいくつかの選択した実施例の免疫調節活性の結果を示す。

本発明の次のオリゴペプチドは免疫刺激剤であることが判明した：オクタデシルＬ−アラニルＤ−イソグルタミン（ＢＣＨ−５２３）；オクタデシルＬ−アラニルＤ−グルタミン（ＢＣ）Ｉ−５２５）　；オクタデシルローアラニルし一グルタミン（ＢＣＨ−５２７）　；オクタデシルＬ−アラニルＤ−グルタミルグリシン（ＢＣＩ（−１３１５）　；　Ｌ−アラニルＤ−イングルタミルオクタデシルアミン（ＢＣＨ−１３１６）　；およびオクタデシルし一チロシルグリシルグリシン（ＢＣト２７６）。

本発明の次のオリゴペプチドは免疫抑制剤であることが判明した：オクタデシルＬ−アラニルＤ−グルタメート（ＢＣＨ−５２４およびＢＣト５２６）、およびオクタデシルＤ−オルニチルし一グルタメー　ト（ＢＣＨ−１３２５）。

本発明の免疫調節剤を試験するための第二の方法は、実施例２３および２４に詳細に記載される。マウスにＳｏＩ１ｇ／ｋｇ用量の本発明の免疫調節剤を投与し、次いで屠殺した。肺臓を採取し、肺細胞を単離した。免疫学的アッセイを最終処置後２４時間おいたこれらの肺細胞で行った。これらの細胞を試験に供し、マクロファージおよびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の機能を測定した。肺細胞のＢおよびＴ細胞計測もまた行い、要約すると以下、の通りである。

次の免疫調節剤はマクロファージ刺激を引き起こした：オクタデシルＬ−アラニルＤ−イソグルタミン（ＢＣＨ−５２３）　；γ−オクタデシルし一アラニルＤ −グルタメート（ＢＣＨ−５２４）　；およびオクタデシルＤ−アラニルＬ−グルタミン（ＢＣ）Ｉ−５２７）。オクタデシルＬ−アラニルＤ−グルタミン（ＢＣＨ−５２５）およびα−オクタデシルし一アラニルＤ−グルタメート（ＢＣＨ −５２６）は適度のマクロファージ抑制を引き起こした。ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性は、オクタデシルＤ−アラニルＬ−グルタミン（ＢＣト５２７）により刺激された。

γ−オクタデシルし一アラニルＤ−グルタメー）　（ＢＣＨ−５２４）およびオクタデシルし一アラニルＤ−グルタミン（ＢＣＦＩ−５２５）は、ナチュラルキラー細胞の限界のある抑制をもたらした。

γ−オクタデシルし一アラニルＤ−グルタメート（ＢＣＨ−５２４）はＢおよびＴ細胞の両方を抑制した。α−オクタデシルし一アラニルＤ−グルタメート（ＢＣＨ−５２６）およびオクタデフルＤ−アラニルＬ−グルタミン（ＢＣＨ−５２７）はＢ細胞数を増加し、Ｔ細胞数を抑制した。

第三の方法は、実施例２５および表５−６に詳細に例示する。この方−法は第二の方法に非常に類似する。ナチュラルキラー細胞（Ｎ）ｆ）の活性を測定し、マクロファージ機能アッセイを行った。この場合、マウス群の一部をこの測定の前にインフルエンザＡ／ＮＷＳ／３３に感染させた。０〜２００ａ＋ｇ／ｋｇにわたる種々の用量の本発明の免疫調節剤を投与した。オクタデシルＬ−ナラニルＤ −グルタミン（ＢＣＨ−５２７）はマクロファージ刺激を引き起こし、ナチュラルキラー細胞活性を刺激した。

第四の方法は実施例２６および表７−８−９に詳細に例示する。その方法は、ＣＭＶで感染させた後のマウスの本発明の免疫調節剤での予防的な処置からなる。

死亡率を観測し、異なる臓器のウィルス力価を計算した。オクタデシルＤ−アラニルＬ−グルタ（以下余白）友胤五± オクタデシルし一アラニルーＤ−イソグルタミン塩酸塩（ＢＣＨ−５２３）１、１ｇ、　７　ｍｍｏｌのカルボニルジイミダゾールをＢＯＣＬ−アラニルローイソグルタミン（１，９ｇ、　６　ｍｍｏｌの遊離酸）に添加し、５ｈＬの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、そしてアルゴン流下で攪拌した。溶液を室温で４５分間攪拌し、次いで、引き続きアルゴン流下で、溶液にオクタデカノール（２，０ｇ、　７．２ｍ＋ｚｏｌ）を添加した。反応物を、室温、アルゴン流下で２０時間攪拌した。

回転式エバポレーションにより溶媒を除去し、４．９ｇの粗生成物を得た。この固体を５０＋＊Ｌクロロホルムに溶解し、そして溶液を０．５Ｎの塩酸（３Ｘ　４Ｇ＋ａＬ）、５％の炭酸水素ナトリウム（２×５０■Ｌ）、および水（５０ｗＬ）で抽出した。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し２．７ｇの固体を得た。

ＢＯＣＬ−アラニルローイソグルタミンのオクタデシルエステルを、この固体からフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、それぞれ１：１のへキサン／塩化メチレン、塩化メチレン、および塩化メチレン／メタノール（後者の溶媒に対して１％、５％、そして最後に１０％Ｖ／Ｖ）で溶出した。生成物の収量は、１．２ｇであった。生成物を、３００ＭＨｚ（７）　ＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣにより同定した。生成物を塩化メチレン中で溶解し、次いで室温で１０分間塩化水素ガスを溶液に通して泡立たせることにより、ＢＯＣ保護基の除去を行った。濁った溶液を４°Ｃで２時間保存し、濾過し、そして固体化学物質を真空乾燥させた。オクタデシルＬ−アラニルＤ−イソグルタミンの白色塩酸塩の収量は、１．０ｇであった。最終生成物を、３００Ｍ）ｌｚのＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣ（ヨウ素およびニンヒドリン陽性）で確認した。最終生成物を、アセトンおよび／またはエーテルで洗浄する。

Ｋ度匹主オクタデシルし一アラニルＤ−グルタミン塩酸塩ＢＣＦＩ−５２５のＡＢＯＣＤ −グルタミン（４，４ｇ、　１８■ｍｏｌ）とオクタデカノール（５，８ｇ、　２２ｍｍｏｌ）とを、カルボニルジイミダゾール存在下で実施例１に記載の合成手順を用いてエステル化し、ＢＯＣＤ−グルタミンのオクタデシルエステル（３，５ｇ）を調製した。実施例１に記載のように、塩化メチレン中に生成物を溶解し、次いで室温で１０分間、塩化水素ガスを溶液に通して泡立たせることによリ、ＢＯＣ保護基の除去を行い、２．７ｇのオクタデシルローグルタミンの塩酸塩を得た。

７５■Ｌのクロロホルムに懸濁したオクタデシルローグルタミンの塩酸塩（２，２ｇ、　５　ｇａｏｌ）にトリエチルアミン（０，８ｗ１Ｌ、　５．８ｍｉ。

ｌ）を添加し、そしてこれを室温で数分間攪拌した。次いで、反応物にＢＯＣＬ −アラニン（１，０ｇ、　５．５ｍ＋＊ｏｌ）および２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ　；　１．６ｇ。

６．５！諷ｏ１）を添加した。反応物を、室温で１８時間攪拌し、次いで、冷却した０、５Ｎの塩酸（３Ｘ７５謳Ｌ）、５％の炭酸水素ナトリウム（２ｘ　７５ ■Ｌ）および水（７５■Ｌ）で抽出した。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、２．３ｇの固体を得た。ＢＯＣ−Ｌ−アラニルローグルタミンのオクタデシルエステルを、この固体からフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、１：１のへ牛サン／酢酸エチル、３：１の酢酸エチル／へ牛サン、酢酸エチル、および酢酸エチル／メタノール（後者の溶媒に対してｌＯ％Ｖ／Ｖ）で溶出した。生成物の収量は、１．９ｇであった。生成物を、３００ＭＨｚのＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣにより同定した。あるいは、生成物を、塩化メチレン／エーテル中で結晶化することにより精製し得る。生成物を塩化メチレンに溶解しく少量の不溶性物質を除去するには、濾過が必要である）、次いで、塩化水素ガスを溶液に通して室温で１０分間泡立たせることにより、ＢＯＣ保護基の除去を行った。濁った溶液を４°Ｃで２時間保存し、濾過し、そして固体を真空で乾燥させた。オクタデシルし一アラニルＤ−グルタミンの白色塩酸塩の収量は、１，４ｇであった。

最終生成物を、３００ＭＨｚのＮＭＲスペクトロスコピーおよヒＴＬｃニより確認した。

夫胤丘１土ムＬ４タリニョ底」」シュｌユヱ皇鼠東徂坦ｙ刀至直韮オクタデシルＤ−アラニルし一グルタミンの塩酸塩（１，６ｇ）を、実施例２に記載の手順により、同じ規模で合成した。生成物のＮＭＲおよびＴＬＣは、実施例２での生成物と一致した。

夫血Δ土 α−オクタデシルし一アラニルＤ−グルタメート塩酸塩（ＢＣＨ−５２６γ−ベンジルＢＯＣＤ−グルタメート（４，６ｇ、　１３．５ｍｍｏｌ）とオクタデカノール（４，４ｇ、　１６．２ｍｍｏｌ）とを、カルボニルジイミダゾール存在下で実施例１に記載の合成手順を用いてエステル化し、γ−ベンジルＢＯＣＤ− グルタメートのオクタデシルエステル（７゜２ｇ）を調製した。生成物をエーテルに溶解し、次いで塩化水素ガスを溶液に通して室温で１０分間に加えて３回よく泡立たせることにより、ＢＯＣ保護基の除去を行った。４℃での保存では沈殿は生じなかった。そこで、溶媒の大部分を回転式エバポレージ１ンにより除去し、そしてヘキサンで濃縮物を希釈し、再び、４℃で２時間保存し、そして沈殿した生成物を濾過により集めた。γ−ベンジルＤ−グルタメートのオクタデシルエステル塩酸塩の収量は、５．２ｇであった。

トリエチルアミン１．２ｍＬ、　８．７ｍｍｏｌを、γ−ベンジルＤ−グルタメートのオクタデシルエステル塩酸塩（３，９ｇ、　７．５ｍ＋１ｏｌ）に添加し、７５ｓＬのクロロホルムに溶解した。次いで、混合物を室温で数分間攪拌した。次いで、ＢＯＣＬ−アラニン（１，６ｇ、　８．３＋ｕ＋ｏｌ）およびＥＥＤＱ（２，４ｇ、　９．Ｉｌ＋＋ｍｏｌ）を、反応物に添加した。反応物を室温で１８時間攪拌し、そして上記実施例２に記載のように調製し、粗生成物（４，９ｇ）を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行わずに使用した。

前述のように塩化メチレンに溶解し、塩化水素ガスを溶液に通して泡立たせることにより粗生成物１．５ｇに対するＢＯＣ保護基の除去を行い、Ｌ−アラニルローグルタメートのオクタデシルアーベンジルエステル１．３ｇを粘着性固体として得た。この固体を７５■Ｌのエタノールに溶解し、水素雰囲気下、および３００ｍｇの１０％パラジウム／炭素触媒存在下で、室温で終夜攪拌することにより、ベンジルエステル保護基を除去した。触媒を濾過により除去した。溶媒を回転式エバポレーションにより除去し、そして残渣をエーテル中で粉砕し、１．０ｇの粗ジペプチドを得た。アセトニトリル中で結晶化し、オクタデシルし一アラニルＤ−グルタメートの塩酸塩６３０ｍｇを得た。最終生成物を、ＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣで確認した。

Ｋ痰五旦旦企底ＢＯＣＬ−アラニルローグルタメートのα−ベンジルエステル（１゜８ｇ、　４．５ｍｍｏｌ）とオクタデカノール（１，５ｇ、　５．４ｍｍ＋ｏｌ）とをカルボニルジイミダゾール存在下で、実施例１に記載の合成手順を用いてエステル化し、α−ベンジルＢＯＣＬ−アラニルローグルタメートのオクタデシルエステル（８７５ｍｇ）を調製した。

ベンジルエステル保護基を、実施例４に記載のように、水素化分解により除去し、ＢＯＣＬ−アラニルローグルタメートのγ−オクタデシルエステル３２０ｍｇを得た。実施例１に記載のように生成物を塩化メチレン中で溶解し、次いで室温で１０分間塩化水素ガスを溶液中に通して泡立たせることにより、ＢＯＣＬ−グルタメート保護基の除去を行い、γ−オクタデシルＬ−アラニルＤ−グルタメートの塩酸塩１４０ｍｇを得た。最終生成物を、ＮＭＲスペクトロスフビーおよびＴＬＣにより確認した。

実施例６オクタデシルし一アラニルＤ−イソグルタミル　−グリシン塩　塩Ｕ旦辻月エビし１広カルボニルジイミダゾール（５８３Ｂ、　３．６ｔｒｒｔｘｏＩ）を、ＢＯＣＬ −アラニルＤ−イソグルタミン（９５５Ｂ、　３　ｍｍｏｌの遊離酸）に添加し、６０＋＊Ｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、そしてアルゴン流下で攪拌した。溶液を室温で４５分間攪拌し、次いで、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中に懸濁したオクタデシルグリシン塩酸塩（１，２ｇ、３．３ｇｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０，５ｉ＋Ｌ）を、アルゴン流下で反応物に添加した。

オクタデシルグリシン塩酸塩を、グリシンとオクタデカノールトラメタンスルホン酸を触媒としてエステル化することにより調製した。懸濁液を、アルゴン下で、室温で２０時間攪拌した。溶媒を、回転式エバポレージ重ンにより除去し、そして上記実施例１に記載のように、粗生成物を塩化メチレンに溶解させ抽出した。ＢＯＣＬ−アラニルＤ−イングルタミルγ−グリシンのオクタデシルエステルを、加温した塩化メチレン中で結晶化させ、灰白色の固体として生成物６９０ｍｇを得た。゛実施例１に記載のような塩化水素ガスとの反応によりＢＯＣ保護基を除去した。しかし、４℃で保存した後、沈殿物は形成されなかった。従って、塩化メチレンを回転式エバポレージ智ンにより、除去し、そしてエーテルを濃縮物に添加した。濾過し、次に固体をエーテルで洗浄して、オクタデシルＬ−アラニルＤ−イソグルタミルクーグリシンの塩酸塩４５０ｍｇを得、ＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣにより確認した。

友敷五工Ｌ−アラニルＤ−イングルタミルオクタデシルアミン塩　塩ＢＣＢＬ−アラニルＤ−イングルタミルオクタデシルアミンの塩酸塩２７６１ｍｇを、オクタデシルグリシン塩酸塩およびトリエチルアミンをオクタデシルアミンの遊離塩基（８９０■ｇ、　３．３ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例６に記載の手順により、同じ規模で合成した。最終生成物を、ＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣにより確認した。

Ｋ皇見立オクタデシルし一バリルＤ−グルタミン塩酸塩（ＢＣＩ（１３１？）の合成トリエチルアミン（０，４ｍＬ、　２．９ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのクロロホルムに懸濁したオクタデシルローグルタミンの塩酸塩（上記の実施例２に合成を記載）（１，１ｇ、　２．５ｎｖｏｌ）に添加し、そして混合物を室温で数分間攪拌した。次いで、ＢＯＣＬ−バリン（０，６ｇ、　２．１１ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ（０，８ｚ、　３．３ｓ＋ａｏｌ）を添加した。反応物を、実施例２に記載のように室温で１８時間攪拌し、そして処理した。

反応により、ＢＯＣＬ−バリルローグルタミンの粗オクタデシルエステル１，６ｇを得、これを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。カラムを２：ｌのへ牛サン／酢酸エチル、１：ｌのへ牛サン／酢酸エチル、および酢酸エチルで溶出した。しかし、生成物を塩化メチレンおよびエーテル中で結晶化することにより精製することも可能である。生成物の収量は、７３ｆ）ｓｇであった。生成物を、ＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣにより同定した。生成物を塩化メチレンに溶解し、次いで塩化水素ガスを室温で１０分間、溶液に通して泡立たせることにより、ＢＯＣ保護基の除去を行った。しかし、酸溶液を４ ℃で２時間保存したが、沈殿は生じなかった。そこで、回過した後、残渣をエーテルで洗浄し、オクタデシルＬ−バリルＤ−グルタミンの塩酸塩５１０ｍｇを得た。最終生成物を、３００ＭＨｚのＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣにより確認した。

オクタデシルし一セリルＤ−グルタミン塩酸塩（ＢＣＨ−１３１８）の合オクタデシルし一セリルＤ−グルタミンの塩酸塩４２０ｍｇを、ＢＯＣＬ−ハ＋）　７をＢＯＣＬ−セリン（５７０ｍｇ、　２．ｌｌ＋ｌ１ｏｌの水和物）に置き換えたこと以外は、実施例８に記載の手順により同じ規模で合成した。最終生成物を、ＭＮＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣＩ：より確認した。

（以下余白）大違」［Ｌ更１底オクタデシルし一スレオニルＤ−グルタミンの塩酸塩４１０ｍｇを、ＢＯＣＬ− バリンをＢＯＣＬ−スレオニン（６００ｍｇ、　２．８園１ｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例８に記載の手順により、同じ規模で合成した。最終生成物を、ＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣにより確認した。

火嵐匹土土オクタデシルし一フェニルグリシルＤ−グルタミン塩酸塩（ＢＣＨ−ＩＵ虹旦皇底オクタデシルし一フェニルグリシルＤ−グルタミンの塩酸塩７５０ｍｇを、ＢＯＣＬ−バリンをＢＯＣＬ−７ｘ　−１−／Ｉ／グリ’／　７　（７００ｍｇ、　２．８ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例８に記載の手順により、同じ規模で合成した。最終生成物を、ＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣにより確認した。

Ｘ亘匹上ｌオクタデシルＤ−バリルＬ−グルタミンの塩酸塩５８０＋ａｇを、Ｌ−エナンチオマーをＢＯＣＤ−バリンと置き換え、そしてグルタミンのし一エナンチオマーを用いたこと以外は、実施例８に記載の手順により、同じ規模で合成した。最終生成物のＮＭＲおよびＴＬＣは、実施例８で生成し、記載の生成物と同一であった。

Ｋ痰匠±主オクタデシルＤ−セリルし一グルタミン塩酸塩（ＢＣＨ（３２２の合オクタデシルＤ−セリルし一グルタミンの塩酸塩６８０ｍｇを、ＢＯＣＬ−バリンをＢＯＣＤ−セリフ　（５６０ｍｇ、　２．　［ｌ＋ａ＋ｍｏｌ）に置き換え、そしてグルタミンのし一エナンチオマーを用いたこと以外は、上記の実施例８に記載の手順により、同じ規模で合成した。最終生成物を、ＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣにより確認した。

Ｋ監匹上土オクタデシルローフェニルグリシルＬ−グルタミン塩酸塩（ＢＣＨ−１３２３）の合成オクタデシルＤ−フェニルグリシルＬ−グルタミンの塩酸塩８゜ｈｇを、ＢＯＣＬ−バリンをＢＯＣＤ−フェニルグリシン（７００＋ａｇ、　２．８■ａｌ）と置き換え、そしてグルタミンのし一エナンチオマーを用いたこと以外は、上記実施例８に記載の手順により、同じ規模で合成した。最終生成物を、ＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣにより確認した。

大違、％＋１５オクタデシルローグルタメートし一グルタミンの塩酸塩８０ｈｇを、ＢＯＣＬ− バリンをＢＯＣＤ−グルタメート−γ−ｔ−ブチルエステル（８３０ｍｇ、　２．８＋ｕ＋ｏｌ）に置き換え、そしてグルタミンのし一エナンチオマーを用いたこと以外は、上記実施例８に記載の手順により、同じ規模で合成した。最終生成物を、ＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣにより確認した。

実Ｊｕ江上」− オクタデシルＤ−オルニチルし一グルタメート塩酸塩（ＢＣＨ−１３２５）ＢＯＣ−Ｌ−グルタメート−７−ベ７ジルエステＪＬｔ　（３，０ｇ、　１２．２ｍｍ。

１）を１００ｉＬの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、そしてアルゴン流下で攪拌しながら、カルボニルジイミダゾール（２，０ｇ、　１２、３＋ｓｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、オクタデカメール（４，０ｇ、１４．６＋＋ｎｏｌ）を添加し、そして反応物を室温で１８時間攪拌した。

不溶性物を濾過により除去した。溶媒を回転式エバポレーションにより除去し、９．１ｇの粗生成物を得た。固体を１００ｉＬの塩化メチレンに溶解し、そして溶液を、５％塩酸（２Ｘ　４０ａＬ）、５％炭酸水素す）　＋７ウム（２ｘ　４０ａＬ）、および食塩水（４０ａＬ）で抽出した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。

溶媒を除去し、５．８ｇの固体を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、塩化メチレンで溶出し、４．８ｇの生成物を得た。

この生成物を、ＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣにより同定した。生成物をエーテルに溶解し、次いで塩化水素ガスを室温で２５分間溶液に通して泡立たせることにより、ＢＯＣ保護基の除去を行った。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで、回転式エバポレーションにより約半分の体積にまで濃縮した。

溶液を４°Ｃで２時間保存し、濾過し、そして固体を真空で乾燥させた。

γ−ベンジルし一グルタメートのオクタデシルエステルの白色塩酸塩の収量は、２．３ｇであった。最終生成物を、ＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣにより確認した。この生成物（５，２ｍｍｏｌ）を５０ａＬのクロロホルムおよびトリエチルアミン（０，８■Ｌｓ　５．８ｍ■ｏｌ）に添加し、そして反応混合物を室温で２０分間攪拌した。

次いで、ＢＯＣ−Ｎ−＆−ＣＢＺ−Ｄ−オルニチン（２，ｏｇ、　ｓ、　７ｇｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、ＥＥＤＱ（１，４ｇ、　５．７＋ｕａｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１８時間攪拌し、クロロホルム（２５ａＬ）で希釈し、５％塩酸（２ｘ　３０ａＬ）、５％炭酸水素ナトリウム（２Ｘ　３０ａＬ）、食塩水（３０ａＬ）で抽出し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。

精製物を結晶化させ（３：１エーテル／塩化メチレン）、３゜４ｇの純粋な化合物を得、それをＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣにより特徴付けした。生成物を７０ａＬのエタノールに溶解し、そして水素雰囲気下、および７５０ｍｇの１０％パラジウム／炭素触媒存在下で、室温で終夜攪拌することにより、ベンジルエステル保護基を除去した。触媒を濾過により除去し、そして溶媒を回転式エバポレーションにより除去し、ＢＯＣＤ−オルニチルし一グルタメートのオクタデシルエステル２．１ｇを得た。この生成物を、ＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣにより確認した。

生成物をエーテルに溶解し、そして塩化水素ガスを室温で２０分間溶液に通して泡立たせることにより、ＢＯＣ保護基の除去を行った。反応物を室温で１時間放置し、次いで、回転式エバポレーションにより約半分の体積にまで濃縮した。濁った溶液を、４℃で２時間攪拌し、濾過し、固体をエーテル（２×３Ｃ１ｍＬ）で洗浄し、そして真空で乾燥させた。このようにして、純粋なオクタデシルエステルニチルし一グルタメート塩酸塩１．７ｇヲ得、ＮＭＲスペクトロスコピー、高分解能マススペクトロスコピーおよびＴＬＣにより確認した。

Ｋ籠乳上１オクタデシルし一チロシルグリシルグリシン塩酸塩（ＢＣ１１２７６）のカルボニルジイミダゾール（５３５ｍｇ、　３．３＋ａｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレン（４０ａ＋［、）および乾燥ジメチルホルムアミド（１ｈＬ）中のＢＯＣＬ−チロシルグリシルグリシン（１，２ｇ、　３．００１１１０１）の溶液に添加した。溶液を、アルゴン下、室温で４５分間攪拌し、次いで、オクタデカ／−ル（９７６ｍｇ、　３．６ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応物をアルゴン下で２０時間攪拌した。溶媒を回転式エバポレージ３ンにより除去し、そして組物質２．５ｇをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、４：ｌヘキサン／酢酸エチル、酢酸エチル、および酢酸エチル／メタノール（後者の溶媒の１０％Ｖ／Ｖ）で溶出した。

生成物の収量は、１．３ｇであった。生成物を、ＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣにより同定した。生成物を塩化メチレンに溶解し、次いで、塩化水素ガスを室温で１０分間溶液に通して泡立たせることにより、ＢＯＣ保護基の除去を行った。濁った溶液を、４℃で２時間保存し、濾過し、そして固体を真空で乾燥させた。

生成物オクタデシルチロシルグリシルグリシン塩酸の収量は、９５０ａ＋ｇであった。

Ｋ痰匹工盈トリエチルアミン（０，３１７謬Ｌ）２．２８ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（６０ａＬ）中のＢＯＣ−Ｄ−アラニルＬ−グルタミン（Ｉｇ　；　１．７５ｍｍｏｌ）のオクタデシルエステルの溶液に、滴下して添加した。

無水三フッ化酢酸（０，３２ｍ１　；　２．２８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて添加した後、混合物をアルゴン流下で数分間攪拌した。次いで、反応物を室温で１８時間放置した。溶媒を、回転式エバポレーションにより除去し、そして粗生成物を塩化メチレン相（３０＋ｓｌ）に溶解した。溶液を、０．５Ｎ塩酸（２Ｘ　５Ｇｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム（２ｘ　５０ｍ１）および食塩水（２Ｘ　５ｈｌ）で抽出した。

次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗オクタデシルエステルを、２：３酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシニシリカゲルりロマトグラフィーにより精製した。生成物の収量は、０．６６ｇ　；　１．１９ｉｎｏｌ　；収率６８％であった。生成物を、３００ＭＨｚのＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣ（Ｒｆ＝０．４　酢酸二チル／へ牛サン３ニア）により同定した。あるいは、生成物を、塩化メチレン／ヘキサン中で結晶化することにより精製し得る。実施例１に記載のように、生成物（１８０Ｂ　；　０．３２６ｉｍｏｌ）を乾燥エーテル中に溶解し、次に、塩化水素ガスを室温で１０分間溶液に通して泡立たせることにより、ＢＯＣ保護基の除去を行い、１２３１ｇ　；　０．２５１１１１０１　；収率７７％のオクタデシル−Ｄ−アラニル−α−シアノメチル−Ｌ−アラニンの塩酸塩を得た。最終生成物を、ＮＭＲスペクトロスコは −、高分解能マススペクトルおよびＴＬＣ（Ｒｆ＝　０．４８酢酸エチル／へ牛サン３ニア）により確認した。

大ｍ％＋１９オクタデシル−Ｄ−アラニル−Ｃ５ＮＨ−α−シアノメチルＬ−アラニン塩酸塩（ＢＣＨ−１３７５）の合成Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２３５Ｂ　：　０．５８ｉｎｏｌ）を、アルゴン流下で乾燥テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中のオクタデシル−ＢＯＣ−Ｄ−アラニル−α−シアノメチル−Ｌ−アラニン（３２０ｍｇ　；　０．５８１１１１０１＞の溶液に添加した。反応物を、還流下で４時間加熱した。溶媒を、回転式エバポレーションにより除去し、そして粗生成物を塩化メチレン相（４５■ｌ）に溶解した。溶液を、５％炭酸水素ナトリウム（３Ｘ　５０ｍ１）　；　０．５Ｎ塩酸（２Ｘ　５０ｍ１）および食塩水（２Ｘ’５０謹ｌ）で抽出した。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を、３ニア酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物の収量は、２００＋ａｇ　；　０．３Ｓ２ｍｍｏｌ　；収率６１％であった。

生成物を、３００ＭＨｚのＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣ（Ｒｆ＝　０゜５２酢酸エチル／ヘキサン３・７）により同定した。

実施例１に記載のように、生成物を乾燥エーテルに溶解すること、次いで塩化水素ガスを室温で１０分間溶液に通して泡立たせることにより、ＢＯＣ保護基の除去を行い、６３ｍｇ　；　０．１２５＋ａｍｏｌ　；収率８３％のオクタデシル −Ｄ−アラニルφ［Ｃ５ＮＨ］−α−シアノメチル−Ｌ−アラニンの塩酸塩を得た。最終生成物を、ＮＭＲスペクトロスコピー、高分解能マススペクトルおよびＴＬＣ（Ｒｆ＝０．５７１０％Ｖ／Ｖメタノール／酢酸エチルンにより確認した。

（以下余白）寒濃」Ｌζ止オクタデシルーＤ−アラニルψ［Ｃ５Ｎ）ｌ］Ｌ−グルタミン塩酸塩（ＢＣＨ− Ｌａｖｅｓｓｏｎ試薬とオクタデシル−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニル−α−シアノメチル−Ｌ−アラニンとの間の反応が起こっている間中、（６ｈｇ；０、１ｉｉｏ１）のオクタデシル−ＢＯＣ−Ｄアラニルφ［Ｃ５ＮＩ＋］−Ｌ−グルタミンを単離した。この化合物を、ＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣ（Ｒｆ＝　０．２８酢酸エチル／ヘキサン３．２）により確認した。

実施例１に記載のように、生成物を乾燥エーテルに溶解し、次いで塩化水素ガスを室温で１０分間溶液に通して泡立たせることにより、ＢＯＣ保護基の除去を行い、３３ｍｇ　；　０．０６３ｍｍｏｌ　；収率６３％のオクタデシル−Ｄ−アラニルφ［Ｃ５ＮＩＬ］−Ｌ−グルタミンの塩酸塩を得た。最終生成物を、ＮＭＲスペクトロスコピー；高分解能マススペクトルおよび几Ｃ（Ｒｆ＝０．５４２０％Ｖ／Ｖメタノール／酢酸エチル）により確認した。あるいは、ＢＣｔｌ１３７６を、オクタデシル−Ｂｏａ−Ｄ−アラニル−φ−［Ｃ５Ｎ１（］−］α−シアノメチルーＬ−アラニのシアノ官能基を加水分解し、次いでＢＯＣ基を脱保護することにより調製し得る。

大違、％＋２１オクタデシル−Ｄ−アラニルし一チオグルタミン塩酸ｔａ　（ＢＣＨ−１３７３）Ｌａｖｅｓｓｏｎ試薬（３７０ｍｇ　；　０．９１ｇｍｏｌ）を、アルゴン流下で、乾燥１．２−ジクロロエタン（５５ｍｌ）中のオクタデシル−ＢＯＣ−Ｄ −７ラニルーし一グルタミン（５００ｍｇ　；　０．８７ｇｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を還流下で２時間加熱した。溶媒を、回転式エバボレーシコンにより除去し、そして粗生成物を塩化メチレン（５ｈｌ）相に溶解した。溶液を、５％の炭酸水素ナトリウム（３ｘ　５ｏＩｌｌ）　；０．５Ｎの塩酸（２ｘ　５０ｍ＋１）および食塩水（２ｘ　５０ｍ１）で抽出した。

次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を、２：３の酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物の収量は３７８ｍｇ　；　０．６４ａ＋ａ＋ｏｌ　；収率７５％であった。生成物を、ＮＭＲスペクトロスコピーおよヒＴＬｃ（Ｒｆ＝　０．３４酢酸エチレン／ヘキサン２：３）により同定した。実施ｇＡＩ　１に記載のように、生成物を乾燥エーテルに溶解し、次いで、塩化水素ガスを室温で１０分間溶液に通して泡立たせることにより、ＢＯＣ保護基の除去を行い、オクタデシル−Ｄ−アラニル−Ｌ−チオグルタミンの塩酸塩を、２６４＋ｉｇ　；　０．５０ｍ議Ｏ１；収率７９％で得た。最終生成物を、ＮＭＲスペクトロスコピー、高分解能マススペクトルおよびＴＬＣ（Ｒｆ＝０．２６２０％Ｖ／Ｖメタノール／酢酸エチル）により確認した。

夫嵐匠主主プラーク形成アッセイ本発明のオリゴペプチド免疫調節剤を選択して、抗体産生細胞上での免疫調節活性について試験した。この試験は、以下の方法に従って行った。

異系交配したＣＤＩマウスを、０．１容量％のヒツジ赤血球細胞抗原の生理食塩水懸濁液で免疫化した。約２　Ｘ　１０’個の細胞の懸濁液０．５ｍｌをマウスの腹腔内に注入した。

この少し後に、本発明の免疫調節剤の懸濁液をマウスに注入した。免疫調節剤の用量は、１　ｍｇ／＋１のリン酸緩衝化生理食塩水懸濁液０．２３ａ＋１であった。注入量は１０＋ｍｇ／ｋｇであった。２回目の注入もまた腹腔内にした。

マウスを、注入５日後に層殺した。免疫グロブリンの分析のために血液試料を採取した。抗μ−西洋ワサビペルオキシダーゼ複合体を用いて酵素免疫アッセイにより測定を行った。

肺臓を取り出し、２１９１のハンクス平衡塩類溶液および１０ｍＭ（ｍＭｏｌａｒ）のＨｅｐｅｓ緩衝液（ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ）を含むペトリ皿に移した。

肺臓を、鉗子を用いて優しく押しつぶし、そして細胞懸濁液を綿ガーゼを通して濾過し、細胞片を取り除いた。濾過した懸濁液にＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳを加えて容量を５ｍｌにし、細胞数をカウントし、そして懸濁液を最終濃度５×１ｏ“個細胞／■ｌに希釈した。

２＋ｅｌのヒツジ赤血球細胞溶液を、１５ｍ１遠心分離管に移し、そして１０分間の遠心分離（低速度）により、ＨＢＳＳ−ｆｌＥＰＥｓで３回洗浄した。最終ベレットを■Ｂ５５−ＨＥＰＥＳで１対８に希釈した。

使用前に、モルモット補体を製造者の指示書（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ。

Ｈｏｒｎｂｙ、　０ｎｔａｒｉｏ）に従って再調製し、そしてＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳで１対２０に希釈した。

全容量６６０μｍ１．：対して、５５０μｌの補体（１／２０）、７７μｌのヒツジ赤血球細胞溶液（１７８希釈液）および３３μｌの肺臓細胞溶液（５Ｘ　ｔｏ＠／ｍｌ）の混合液を調製することにより、アッセイを行った。

この混合液２００μｌを、２つのガラス製顕微鏡スライドにより形成されたカニンガムチャンバー（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａａ　ｃｈａ＋ａｂｅｒ）内に置いた。スライドを、溶融ワックスにワセリンを加えたもので密閉し、そしてチャンバー（２つの試料）を、３７℃で４５分間インキュベートした。溶血の領域をカウントした。溶血は、抗体形成細胞を示し、そしてそれらはプラーク形成細胞（ＰＦＣ）と呼ばれる。結果を、１０＠個の肺臓細胞当たりのＰＦＣとして記録する。結果を表１にまとめる。

３週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを入手し、そして処置前に２４時間から４８時間隔離した。表２．３および４に記載の５つのオリゴペプチドを、カルボキシメチルセルロースの０．４％水溶液と混合した。この溶液を使用するまで４℃で保存した。リバ／Ｘ＋リン（１−β−Ｄ−リボフラノシルー１．２．４−トリアゾール−カルボ牛ジアミド）を、その後の各実験においてコントロールとして用いた。

動物を、試験化合物の１つで５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で処置し、そして最後の処置から２４時間後に層殺し、そして動物の肺臓を取り出した。各肺臓を、ＲＰＭＩ−１６４０培地中で懸濁し、そしてストマツカー（ｓｔｏｍａｃｈｅｒ）（Ｔｅｋｍａｒ、　Ｃ１ｎｃｉｎｎａｔｉ、　ＯＨ）を用ｔ）てホモジナイズした。赤血球細胞を溶血性溶解により取り除いた。残った肺臓細胞を、ＲＰＭＩ−１６４０で３回洗浄し、そして２０％ウシ胎児血清を含有する培地中に再懸濁し、そしてナチュラルキラー（ＮＫ）およびマクロファージの機能アツセイ、および、ＴおよびＢ細胞を数える研究に使用する前に、Ｃ□ｕｌｔｅｒカウンター（Ｈｉａｌｅａｈ、　ＰＬ）を用いてカウントした。

ネズミ細胞のナチュラルキラ−（ＮＫ）活性を１．Ｎにの指標として従来の４時間のクロム放出アッセイにおいて、肺臓細胞がＹＡＣ−１腫瘍細胞を溶解する能力を試験することにより、決定した。このＮＫの指標は、以下のように表したニクロム放出％＝（１分間当たりの実験によるカウント数（ｃｐ＋ｍ）−ノイ・ツクグラウンドのｃｐ＋ｍ）／（最大ｃｐｍ−パックグラウンドのｃｐ＋＊）。

結果を下記の表３に示す。

一般的に、本発明のすべての試験される免疫調節側番ヨ、動物に対して十分な耐容性があった。

活性を、表３にまとめた。ＢＣＨ−５２７のみがこの活性を有意に刺激するようであった；同様の効果が、両方のエフェクター二標的細胞の割合で見られた。ＢＣＨ−５２４および５２５は、実験においてＮＫ細胞活性をわずかしか抑制しなかった。ＢＣＨ−５２７により見られる刺激は、２つの他の免疫調節剤、すなわち、７−チア−８−オキソグアノシンおよびＡｖｆｒｏｎ（ＩｓｕＶｅｒｔ）により見られる刺激に十分匹敵する。

問題のネズミ細胞を、実施例２２に記載の方法を用いて得た。

マクロファージ機能を、インターロイキン−１（ＩＬ−１）アッセイにより評価した。このアッセイは、ＩＬ−１の活性に対して、ＩＬ−１に依存する植物凝集素（ＰＨＡ）に対するマウス胸腺細胞の応答を利用するものである。

１０７個細胞、／＋１濃度のネズミ胸腺細胞を、２％のＰＨＡ、　５％のウシ胎児血清、および０．０５ｍＭの２−メルカプトエタノール／ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ　１６４０培地中に懸濁した。この懸濁液の１００μｌ全部を、　ＩＬ−１に対してアッセイするための上清の系列希釈液を含む９６−ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに加えた。細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。インキユベーションの最後の４時間の間、細胞に［” Ｈ］チミジン（ｌμＣ４／ウエル）でパルスを与えた。次いで、細胞を集め、そして［ＩＨ］チミジンの取り込みを、直接カウンターを用いて測定した。

マクロファージ機能に関する本発明の免疫調節剤の効果は、表２に見られる。これは、処置されたマウス由来の肺臓細胞におけるＩＬ−１活性により表される。

かなりの量の変化が、大部分の処置群において生じた。化合物ＢＣＨ−５２３，５２４および５２７が、幾分刺激作用を有するのに対して、ＢＣ）１−５２５および５２６は、中程度に阻害作用を有する。

肺臓細胞を、以下のアッセイにより数えた。分散した肺臓細胞を、フルオレセインインチオシアネートで標識したネズミモノクローナル抗体の抗ｔｙｓと反応させてＢ細胞を数え、そしてフィコエリトリンで標識したモノクローナル抗体の抗Ｔｈｙ１．２と反応させてＴ細胞を数えた。次いで、標識した細胞を、蛍光活性化細胞ソーター（ｓｏｒｔｅｒ）（ＦＡＣ３）（ＥＰＩＣＳ−Ｃ，ＣｏｕｌｔｅｒＣｏｒｐ、、　Ｈｉａｌｅａｈ、　ＦＬ）により数えた。

これらのＢＣ）Ｉ化合物を用いて得られた、膵臓のＴ細胞およびＢ細胞を数えたデータを表４に示す。ＢＣＨ−５２６および５２７は、Ｂ細胞の％を増加させるが、一方Ｔ細胞を抑制するようであった。ＢＣＨ−５２４は、Ｔ細胞およびＢ細胞の両方を抑制するようであった。

寒３」［虹１ナチュラルキラー細胞活性およびマクロファージ活性化１４−１６ｇの雌および雄Ｂａ１ｂ／ｅマウスを、Ｓｉｍｏｎｓｅｎ　Ｌａｂｏｒａｔ。

ｒｉｅｓ（Ｇｉｌｒｏｙ　ＣＡ）から入手した。それらを、使用前に２４時間隔離し、そしてＷａｙｎｅ　Ｌａｂ　Ｂｌｏｘおよび水道水で維持した。感染したマウスを、鼻腔内からインフルエンザウィルスに感染させた。インフルエンザＡ／ｌｆｆ５／３３（ＨＩＮＩ）ウィルスを、−ミシガン大学（Ａｎｎ　Ａｒｂｏｒ、　Ｍｌ）のに、　Ｗ、　Ｃｏｃｈｒａｎ博士から入手した。Ｍａｄｉｎ　Ｄａｒｂｙ犬の腎臓（ＭＤＣＫ）細胞の密集的単層に感染させ、それらを３７℃で５％ＣＯ１中でインキュベートし、そしてウィルスの細胞変性効果が９０〜１００％になって３〜５日目に細胞を集めることにより、ウィルスのプールを調製した。ウィルスをアンプルに入れて貯蔵し、そして使用するまで一８０℃で貯蔵した。

一旦感染したマ、ウスは、二次細菌感染が可能なコントロールに対して、０．００６％のオキシテトラサイクリン（Ｐｆｉｚｅｒ、　ＮｅｗＹｏｒｋ、　ＮＹ）を含有する水を飲んでいた。

オクタデシルＬ−アラニルＤ−グルタミン（ＢＣＨ−５２７）を、マウスへの腹腔内（ｉ、　ｐ、　）処置のために、無菌の０．４％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）溶ｌに懸濁した。オクタデシルし一アラニルＤ−グルタミン（ＢＣＨ−５２７）を、２００．１００、および５０■ｇ／ｋｇ／日の用量で、ウィルス処置に対して一１％　ＩＬ　＋３、＋５、および＋７７日目１日１回投与したくそれぞれ、注入＃１、＃２、＃３、＃４および＃５）。

ナチュラルキラー細胞活性およびマクロファージ機能を、各々の薬剤投与での５匹のマウスの最初の処置から２４時間後の膵臓および正常コントロールにおいて測定した。５匹の感染マウスおよび５匹の非感染マウスにおいて、５日目の処ａｔ後に同様のアッセイをまた行った。゛それらのマウスは、各々の投与で処置され、そして同様の数のウィルスおよび正常コントロールから感染および非感染したマウスであった。

ナチュラルキラー細胞活性を、実施例２３に記載のように測定した。使用した肺臓細胞：腫瘍細胞の比は、５：１．２５：１．５０：ｌ、および１００：１であった。

マクロファージ機能を、ネズミ＋ｔ、−ｔに対するＥＬＩＳＡキット（Ｇｅｎｚｙｍｅ　Ｃｏｒｐ、、　Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、　ＭＡ）を利用するインターロイキン−１（ＩＬ−１）測定法によりアッセイした。膵臓の単球を、２０ｇｇ／＊Ｌのリポ多糖中で２４時間インキュベートした。上清を除去し、ＥＬＩＳＡにより分析した。

結果を表５〜６にまとめる。

感染マウスおよび非感染マウスにおけるオクタデシルし一アラニルＤ−グルタミン（ＢＣＩ＋−５２７）の重要な免疫調節効果を観察し得た。表５に見られるように、１００およびｓｏ　＋＊ｇ／ｋｇ／日の用量でオクタデシルＬ−アラニルＤ−グルタミン（ＢＣＨ−５２７）を４回注入した後、特に感染マウスにおいてＮＫ細胞の強い活性化が見られた。

オクタデシルし一アラニルＤ−グルタミン（ＢＣＨ−５２７）はまた、表６に見られるように、有意なマクロファージ活性化因子でもあった。それは、特に、４回処置を行った後にはっきりと見られ、そしてインフルエンザウィルスに感染した動物において、最も強く現れた。

尖ｍＰ＋２６仄ユＡ１５り瓦箪実験開始時に各々〜１２グラムの体重のスイスウェブスター（Ｓｗｉｓｓ　Ｗｅｂｓｔｅｒ）雌マウス（Ｓｉｍｏｎｓｏｎ　Ｌａｂｓ、　Ｇ１１ｒｏｙ、　ＣＡ）を、ネズミサイトメガロウイルス（ＭＣＭＶ）　（Ｓｉａｉｔｈ株）で腹腔内投与により感染させた。ウィルスをマウスにおいて予備力価測定すると、この動物の８０〜９０％を死亡させるものであった。しかし、実験から実験までの死亡数の変動はあるが、ウィルスは、ブラセボコントロール動物の５５％しか死亡させなかった。オクタデシルローアラニルし一グルタミン（ＢＣＨ−５２７）を、ウィルス処置に対して−１、＋１、＋３、＋５、および＋７７日目１日１回投与した。ＢＣＨ−５２７を無菌の０．４％カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁した。５０ｍｇ／ｋｇから２００ｆｆｉｇ／ｋｇまでの様々な用量を動物の腹腔内に注入した。ブラセボコントロールの０．４％カルボキシメチルセルロースを同時に投与した。

ガンシクロビルを、ウィルス接種２４時間後から始めて、１日１回で５日間与えた。生理食塩水溶液の無菌溶液の２５ｍｇ／ｋｇ用量を腹腔内経路で注入した。

２１日間毎日死亡を記録し、死亡したマウスの平均日数を計算した。組織ウィルス力価を、１０％組織組織ジネートから得たウィルスの力価測定により決めた。

これらの力価測定を、９６ウエルプレート中のＣ１２７＋細胞において行った（Ｓ＋＊ｅｅ、　Ｄ、　Ｆ、。

Ａ、　Ｃｏ１１ｅｔｔｉ、　Ｈ，Ａ、　Ａｌａｇｈａｍａｎｄａｎおよびり、　Ｂ　Ａ１１ｅｎ、１９８９゜ネズミサイトメガロウイルスを用いての抗ウイルス研究における連続した細胞系の評価。Ａｒｃｈ、　Ｖｉｒｏｌ、　１０７：　２５３−２６０＞。

ウィルス力価の計算を、５０％エンドポイント希釈法（Ｒｅｅｄ、　Ｌ。

Ｊ、およびＭ、　Ｍｕｅｎｃｈ、　１９３８．５０％エンドポイントを算定する簡易方法。Ａｍ、　Ｊ、　ＨＹｇ、　２７：　４９３−４９８）により行った。

表７および８に示ｊ７た結果は、４３種の用量の免疫調節剤のオクタデシルし一アラニルＤ・・グルタミン（ＢＣＨ−５２７）が、死亡を防ぎ、そしてマウス中のＭＣ：ＭＶ組織ウイルス力価を減少させたことを示している。

毒性コントロール５匹の非感染マウスの群を、上記のように、同じ方法で同じ時期に処置した。これらの動物を、生存率に関して毎日調べた。それらの体重を、最初の処置前、および最後の処置の２４時間後に測定し、体重増加に及ぼす薬剤効果を決定した。

結果を表９に示す。

統計学的解釈生存率（Ｙａｔｅの補正による１勺、死亡までの平均日数（ｓｔｕｄｅｎｔ検定）およびウィルス力価（Ｓｔｕｄｅｎｔ検定）を、両側検定によりめた。

（爪千金り紅ｌ　ＢＣＨ−５２３１１１４６＋＆３２３　１７１％Ｃ（μ）２　ＢＣＨ−５２３ｇ７７　虐２２ｏ！３１％（１４５％）Ｉ　ＢＣＨ−５！３　０６　＊　１９１　Ｍ１％ｃ２０１％）ａＢＣＨ−５２３６寡２氷ス４６＋６０５４（１１１％）５ＢＣＨ−５２４２４１９０８０％（絽％）５　ＢＣＨ−５２６３Ｂ　−３ｒＸｒ　１２％（η％）６　ＢＣＨ，５２５１（ｒ７３　金ＩＭ　１６１％（Ｉ蛎）フ　生理食塩水　フ愈５１■％（コントロール）　（ＩＣＩｙ％）７ＢＣＨ−５！フ４フ９糞：Ｉｎ２Ｓ３）％７　ＢＣＨ−５’２３　３１５嚢３３　４６５％（５父の句（２０４％）（１５３％）（＋４９１１４）（１２２％）（Ｘ％）！０　生理食塩水　フ９４金３％４　１■へ（Ｉ嘱）（Ｓ″１％）１１　生理食塩水　１１７　嚢＋３９　１００％（１島）中５＠Ａ）１３１５；オクタデシルＬ−アラニルＤ−グルタミルグリシン０１６　；　Ｌ− アラニルトイソグルタミルオクタデシルアミン（以下余白）表２オリゴペプチド免疫調節剤がＣ５？ＢＬ／６マウスのマクロワ１−２機能　に及ぼす効果標準偏差（ｎ＝５）表３ａオリゴペプチド免疫調節剤がＣ５７ＢＬ／６マウスのナチュラルキラー細胞活性５に及ぼす効果正常フントロール　０　１９ｊ＊３．９　＋１．６嚢１．ＩＣ樟準偏差（ｎ−５）表４ａ正常コントロール　０　４９金１．９　３７血１７２０　＆　全ての化合物を隔日に腹腔内に４回注射投与し、最終処置の２４時間後に肺臓細胞をアッセイのために採取した。

ｂＴ細胞に対するモノクローナル抗体Ｔｈｙ１．２、Ｂ細胞に対する抗Ｌ７Ｓを用いるＦＡＣ５分析により、細胞を数えた。

１　標準偏差　（１１−５＞（以下余白）表１ ”Ｐ＜０．０５．　”Ｐ（０，０１紅ＢＣＨ−５２７が正常およびインフルエンザウィルス感染のＢＡＬＢＣマウスにおけるマクロファージの°　３に　ぼａ　ＩＬ−１濃度として表わされる。　ｎｍ５”Ｐ（０，０５，”Ｐ（０，０１゜紅ａ＠染２１日目または前に死亡したマウス”Ｐ＜０．０５．　”Ｐ＜０．０１゜表１１：感染細胞培養量 ”ｐ＜　ｏ、ｏｓ、”ｐ＜ｏ、ｏ１表」− す処置の開始時の初期体重と最終処置の２４時間後の体重との間の差。

Ｍｆｆｉ！″＊Ｌ（ＲＮｉ）　ｌｆｆ１！　（”２４２創°′ゝ０１”卯　」平成６年９月３０日３、特許出願人住所　カナダ国　エイチアブイ　４エイフＩケベソク、ラヴアル。

アーマンドーフラ・ノビア　ブールバード　２７５名称　バイオケム　ファーマ　インコーポレイテッド４、代理人住所　〒５４０　大阪府大阪市中央区域見−下目２番２７号−５，補正書の提出年月日１９９３年９月２９日６、添付書類の目録（１）補正書の写しくＩｎ訳文）　１通請求の範囲１、式（１）のオリゴペプチドであって：臥・Ｈ２Ｎ−Ｐ−Ｚ−Ｙ−（Ｏ（２）ｎＣＨ３（Ｉ）２がＣＮＯまたはＣ弓であり；Ｙが２部分にアルキル鎖を結合するのに適したリンカ−であり；ｎが１１から１９から選択される整数であり；ＨＡが、存在する場合、有機酸または無機酸であって、該オリゴペプチドと生理学的に許容される塩を形成し；そしてＰがアミドまたはチオアミド結合により別個に結合した２から５のアミノ酸からなるオリゴペプチド部分であって、該アミノ酸のそれぞれが別個に天然のし一型、Ｄ−型、または合成アミノ酸から選択され、該オリゴペプチド部分がアミノおよび酸末端官能基を除く、オリゴペプチド。

２、Ｙが−０−１−５−１および−Ｎ）Ｉ−からなる群より選択される、請求項１に記載のオリゴペプチド。

３、前記アミノ酸のそれぞれが別個に以下からなる群より選択される、請求項１に記載のオリゴペプチド：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システィン、グルタミン、イソグルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、オルニチン、バリン、シアノメチルアラニペ　チアゾリジン−４〜カルボン酸、チオグルタミン、チオ−α−グルタミン、およびチオ−α−アラニン。

４、＃Ｊ記アミノ酸のそれぞれが別個に以下からなる群より選択される、請求項１に記載のオリゴペプチド：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、イソグルタミン／、グルタミン酸、グリシン、ロイシン、リジン、メチオニン、チロシン、オルニチン、およびバリン。

５、前記アミノ酸のそれぞれが別個に、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、イソグルタミン、グルタミン酸、グリシン、リジン、オルニチン、およびチロシンからなる群より選択される、請求項１に記載のオリゴペプチド。

６、前記オリゴペプチド部分Ｐが２がら４のアミノ酸からなる、請求項１から５のいずれかに記載のオリゴペプチド。

７、前記オリゴペプチド部分Ｐが２つのアミノ酸からなる、請求項１から５のいずれかに記載のオリゴペプチド。

８、前記アミノ酸がアミド結合で結合している、請求項１がら５のいずれかに記載のオリゴペプチド。

９、式（ＩＩンのオリゴペプチドであって：Ｐが０から４から選択される整数であり；各２が別個にＣ・０またはＣ＝ｓであり；各ｒが別個にＯから２から選択される整数であり；Ｙが一〇−１−３−１または−ＮＨ−からなる群より選択され；ｎが１１から１９から選択される整数であり；ＸがＮＨ，、ＯＨ，または０ＣＨｓであり；ＨＡが、存在する場合、有機酸または無機酸であって、該オリゴペプチドと生理学的に許容される塩を形成し；そして、ＱがＣ，−Ｃ，の分枝した、または分枝していないアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシメチル、または任意の天然のアミノ酸由来の側鎖である、オリゴペプチド。

１０．２がｃ＝ｏ、　ｙが一〇−または−Ｎト、ｎが１７、およびＸがＮＨ，またはＯＨである、請求項９に記載のオリゴペプチド。

１１、式（Ｉｌｌ）の、請求項９に記載のオリゴペプチドであってＰが０から４から選択される整数であり；各Ｚが別個にＣ：０またはＣ＝Ｓであり；ｒがＯから２から選択される整数であり；Ｙが一〇−１−Ｓ−５または−ＮＨ−からなる群より選択され；ｎが１１から１９から選択される整数であり；ＸがＮＨｚ、ＯＨ，またはＯＣ１！、テあり；）ＩＡが、存在する場合、有機酸または無機酸であって、該オリゴペプチドと生理学的に許容される塩を形成し；そして、ＱｉＪ（Ｃ，−Ｃ，の分枝した、または分枝していないアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシメチル、または任意の天然のアミノ酸由来の側鎖である、オリゴペプチド。

１２、Ｚがｃ＝ｏ、　ｙが一〇−またバーＮＨ−１ＸがＮＨｌまたはＯＨ，およびｎが１７である、請求項１１に記載のオリゴペプチド。

１ａ、式（ＩＶ）の、請求項９に記載のオリゴペプチドであってＹが一〇−１− Ｓ−１または−ＮＨ−からなる群より選択され；ｎが１１から１９から選択される整数であり；ＸがＮＨｚ、ＯＨまたはＯＣＨ，であり；）ＩＡが、存在する場合、有機酸または無機酸であって、該オリゴペプチドと生理学的に許容される塩を形成し；そして、ＱがＣ，−Ｃ，の分枝した、または分枝していないアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシメチル、または任意の天然のアミノ酸由来の側鎖である、オリゴペプチド。

１４、ｎが１７、ＸがＮＨ，、およびＹが一〇−である、請求項１３に記載のオリゴペプチド。

１５、ｒが１である、請求項１１に記載のオ９ゴベブチド。

１６、前記免疫調節剤が、オクタデシルし一アラニルＤ−イソグルタミン、γ− オクタデシルし一アラニルＤ−グルタメート、オクタデシルし一アラニルＤ−グルタミン、α−オクタデシルし一アラニルＤ−グルタメート、オクタデシルローアラニルし一グルタミン、オクタデシルし一フェニルグリシルＤ−グルタミン、オクタデシルＤ−バリルＬ−グルタミン、オクタデシルＤ−セリルし一グルタミン、オクタデシルローフェニルグリシルし一グルタミン、オクタデシルＤ−グルタメートし一グルタミン、オクタデシルＤ−オルニチルし一グルタメート、オクタデシルし一チロシルグリシルグリシン、オクタデシル−Ｄ−アラニル−α−７アノメチルし一アラニン、オクタデシル−〇−アラニルーＷ　［ＣＳＮ旧−α− シアノメチルＬ−アラニン、オクタデシルローアラニル−ＩＦ　ＣＣ３ＮＨ１Ｌ −グルタミン、オクタデシル−〇−アラニルＬ−チオグルタミン、および任意の薬学的に許容されるそれらの酸付加塩からなる群より選択される、請求項１１に記載のオリゴペプチド。

１７、免疫調節活性を生成するのに効果のある量の請求項１から５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および薬学的に許容されるキャリアーを含む薬剤組成物。

１８、免疫調節活性を生成するのに効果のある量の請求項６に記載の少なくとも１つの化合物、および薬学的に許容されるキャリアーを含む薬剤組成物。

１９、免疫調節活性を生成するのに効果のある量の請求項８に記載の少なくとも１つの化合物、および薬学的に許容されるキャリアーを含む薬剤組成物。

２０、免疫調節活性を生成するのに効果のある量の請求項９から１６のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および薬学的に許容されるキャリアーを含む薬剤組成物。

２１、さらに抗ウィルス化合物、抗菌化合物、または抗癌化合物を含む、請求項１７に記載の薬剤組成物。

２２、さらに抗ウィルス化合物、抗菌化合物、または抗癌化合物を含む、請求項１８に記載の薬剤組成物。

２３、さらに抗ウィルス化合物、抗菌化合物、または抗癌化合物を含む、請求項１９に記載の薬剤組成物。

２４、さらに抗ウィルス化合物、抗菌化合物、または抗癌化合物を含む、請求項２０に記載の薬剤組成物。

２５、前記抗ウィルス化合物が、アシクロビル、ガンシクロピル、リバビリン、アマンチジン、アジドチミジン、ホスカルネノド、２“−デオキシ−３−チアシチジン（３７Ｃ）、２°３°−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２゛３′−ジデオキシイノシン（ｄｄ夏）、２°３′−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）、５− ヨードデオキシウリジン、およびカルボビルからなる群より選択される、請求項２１から２４のいずれかに記載の薬剤組成物。

２６、請求項１８．１９．２１，２２．２３、および２４のいずれかに記載の抗ウイルス用量の薬剤組成物を投与する工程を含む、哺乳類におけるウィルス感染の処置または予防のための方法。

２７、請求項２５に記載の抗ウイルス用量の薬剤組成物を投与する工程を含む、哺乳類におけるウィルス感染の処置または予防のための方法。

２８、請求項１７に記載の抗ウイルス用量の薬剤組成物を投与する工程を含む、哺乳類におけるウィルス感染の処置または予防のための方法。

２９、請求項２０に記載の抗ウイルス用量の薬剤組成物を投与する工程を含む、哺乳類におけるウィルス感染の処置または予防のための方法。

３０、前記ウィルス感染がＣＭＶ感染およびインフルエンザ感染からなる群より選択される、請求項２６に記載の方法。

３１、前記ウィルス感染がＣ）ＩＩＶ感染およびインフルエンザ感染からなる群より選択される、請求項２７から２９にいずれかに記載の方法。

３２、前記オリゴペプチドがオクタデシルＤ−アラニルＬ−グルタミン（ＢＣＨ５２７）である、請求項２６に記載の方法。

３３、前記オリゴペプチドがオクタデシルローアラニルし一グルタミン（ＢＣＨ５２７）である、請求項２７から２９のいずれかに記載の方法。

３４、式（１）のオリゴペプチドを調製するプロセスであって：肚・Ｈ２Ｎ−Ｐ −Ｚ−Ｙ−（ＣＨ２＞　ｎＣＨ３（１）（ここで、ＺはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；Ｙは２部分にアルキル鎖を結合するのに適したリンカ−であり；ｎは１１から１９から選択される整数であり；ＨＡは、存在する場合、有機酸または無機酸であって、該オリゴペプチドと許容される塩を形成し；そして、Ｐはアミドまたはチオアミド結合により別個に結合した２から５のアミノ酸を含むオリゴペプチド部分はあって；該アミノ酸が天然のＬ−型、Ｄ−型、または合成アミノ酸から別個に選択され；該オリゴペプチド部分はアミノおよびカルボン酸末端官能基を除＜）：該プロセスが以下の工程を包含するプロセス：ａ）式（ｖ）の化合物Ｈ２Ｎ−（ｐ’）−ｚ−ｗ　（Ｖ）（ここで、Ｗは許容される解離基であり；そしてＰｏはアミドまたはチオアミド結合により別個に結合した１から５のアミノ酸を含み、該アミノ酸は天然のし一型、Ｄ−型、または合成アミノ酸から別個に選択され、該Ｐ°はアミノおよび酸末端官能基を除＜）；と、以下の式の化合物：ＣＨ３（ＣＨ２）。−Ｙ−Ｈ（ここで、ｎは１１カら１９から選択される整数である）；とを結合させて式ｍ）の親油性オリゴペプチドを生じる工程：臥・Ｈ２Ｎ−（Ｐ’　）　−Ｚ− Ｙ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ＶＴ）（ココで、Ｐ゛、ｚＳＹ、およびｎは上記に定義した通りである）；および、ｂ）必要であれば、さらに式ｍ）の化合物を他の式（Ｖ）の化合物に、それらのそれぞれのＨ２Ｎ−アミノおよびＺ−Ｗ末端官能基を通して結合し、式（１）のオリゴペプチド免疫調節剤を得る工程。

３５、Ｗが別（Ｉｇに０Ｈ１）・ロゲン、０−スクシンイミド、トリアゾール、イミダゾール、およびＳ　（Ｅ）からなる群より選択され、ＥがＣ２−６のアルキルである、請求項３４に記載のプロセス。

３６、ＷがＯＨである、請求項３５に記載のプロセス。

３７、Ｙが一〇−１−Ｓ−５および−ＮＨ−からなる群より選択される、請求項３４から３６のいずれかに記載のプロセス。

３８、前記プロセスが結合剤の存在下で行われる、請求項３４から３６のいずれかに記載のプロセス。

３９、前記プロセスが結合剤の存在下で行われる、請求項３７に記載のプロセス。

４０、前記結合剤を加える前に、式（Ｖ）またはｍ）の化合物の反応性官能基が最初に化学的に保護される、請求項３８（こ記載のプロセス。

４１、前記結合剤を加える前に、式（Ｖ）またはｍ）の化合物の反応性官能基が最初に化学的に保護される、請求項３９に記載のプロセス。

４２、前記オリゴペプチド部分Ｐが２から４のアミノ酸からなる、請求項３４に記載のプロセス。

４３、Ｐ’の前記アミノ酸のそれぞれが別個に以下からなる群より選択される、請求項３４に記載のプロセス：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システィン、グルタミン、イソグルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、インロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、オルニチン、バリン、シアノメチルアラニン、チオグルタミン、チオ−α−グルタミン、およびチオ−α−アラニン。

４４、前記免疫調節剤がオクタデシルローアラニルし一グルタミン（ＢＣＩ＋　５２７）である、請求項３０に記載の方法。

４５、前記免疫調節剤がオクタデシルローアラニルし一グルタミン（ＢＣＨ５２７）である、請求項３１に記載の方法。

４６、哺乳類でのウィルス感染の処置または予防のための医薬品の製造に関する、請求項１８．１９．２１，２２．２３、および２４のいずれかに記載の薬剤組成物の使用。

４７、ｒ＠乳類でのウィルス感染の処置または予防のための医薬品の製造に関する、請求項２５に記載の薬剤組成物の使用。

４８、哺乳類でのウィルス感染の処置または予防のための医薬品の製造に関する、請求項１７に記載の薬剤組成物の使用。

４９．１乳類でのウィルス感染の処置または予防のための医薬品の製造に関する、請求項２０に記載の薬剤組成物の使用。

５０、前記ウィルス感染がＣＭＶ感染およびインフルエンザ感染からなる群より選択される、請求項４６に記載の薬剤組成物の使用。

５１、前記ウィルス感染がＣＭＶ感染およびインフルエンザ感染からなる群より選択される、請求項４７から４９のいずれかに記載の薬剤組成物の使用。

５２、前記オリゴペプチドがオクタデシルＤ−アラニルＬ−クルタミン（ＢＣＨ５２７）である、請求項４６に記載の薬剤組成物の使５３、前記オリゴペプチドがオクタデシルローアラニルし一グルタミン（ＢＣＨ５２７）である、請求項４７から４９のいずれかに記載の薬剤組成物の使用。

５４、前記オリゴペプチドがオクタデシルＤ−アラニルＬ−クルタミン（ＢＣＨ５２７）である、請求項５０に記載の薬剤組成物の使用。

５５、前記オリゴペプチドがオクタデシルローアラニルし一グルタミン（ＢＣＨ５２７）である、請求項５１に記載の薬剤組成物の使用。

補正書０写Ｌ（Ｒ，ａ）！ｍ！（ｅＮｔｉｔｓａ！ｏｓ）　、、。

平成６年９月３０日免疫調節活性を有する新規親油性オリゴペプチド３、特許出願人住所　カナダ国　エイチアブイ　４エイフ１ケベック、ラヴアル。

アーマンドーフラノビア　ブールバード　２７５名称　バイオケム　ファーマ　インコーホレイテッド４、代理人住所　〒５４０　大阪府大阪市中央区域見−Ｔ目２番２７号５、補正書の提出年月日１９９４年４月２６日６、添付書類の目録（１）補正書の写しく翻訳文）　１通生成物の収量は、１，３ｇであった。生成物を、ＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣにより同定した。生成物を塩化メチレンに溶解し、次いで、塩化水素ガスを室温で１０分間溶液に通して泡立たせることにより、ＢＯＣ保護基の除去を行った。濁った溶液を、４°Ｃで２時間保存し、濾過し、そして固体を真空で乾燥させた。

生成物オクタデシルチロシルグリシルグリシン塩酸の収量は、９５０■ｇであった。

尖】１江１」− オクタデシル−Ｄ−アラニル−−シアノメチルＬ−アラニン塩酸塩ＢＣＨ−１３６５のムトリエチルアミン（０，３１７＋ｓＬ　；　２．２８ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中のＢＯＣ−Ｄ−アラニルＬ−グルタミン（Ｉｇ　；　１．７５ｍ■ｏｌ）のオクタデシルエステルの溶液に、滴下して添加した。

無水三フッ化酢酸（０，３２＋ａｌ　；　２．２８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて添加した後、混合物をアルゴン流下で数分間攪拌した。次いで、反応物を室温で１８時間放置した。溶媒を、回転式エバポレーションにより除去し、そして粗生成物を塩化メチレン相（３ｈｌ）に溶解した。溶液を、０．５Ｎ塩酸（２ｘ　５０ａ＋１）、５％炭酸水素ナトリウム（２Ｘ　５０ｍ１）および食塩水（２Ｘ　５０＋ａｌ）で抽出した。

次いで、有機相を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させた。粗オクタデシルエステルを、２：３酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物の収量は、０．６６ｇ　；　１．１９＋ａｍｏｌ　：収率６８％であった。生成物を、３００ＭＨｚのＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣ（Ｒｆ＝０．４酢酸エチル／ヘキサン３ニア）により同定した。あるいは、生成物を、塩化メチレン／ヘキサン中で結晶化することにより精製し得る。実施例１に記載のように、生成物（１８０Ｂ　；　０．３２６ｍｍｏｌ）を乾燥エーテル中に溶解し、次に、塩化水素ガスを室温で１０分間溶液に通して泡立たせることにより、ＢＯＣ保護基の除去を行い、１２３＋ａｇ　；　０．２５ｍ＋ｎｏｌ　；収率７７％のオクタデシル−Ｄ−アラニル−β−シアノメチル−Ｌ−アラニンの塩酸塩を得た。最終生成物を、ＮＭＲスペクトロスコピー、高分解能マススペクトルおよびＴＬＣ（Ｒｆ＝　０．４８酢酸エチル／ヘキサン３ニア）により確認した。

Ｋ嵐匠↓主オクタデシル−Ｄ−アラニル−Ｃ３ＮＨ−−シアノメチルＬ−アラニン塩酸塩（ＢＣＩ（−１３７５＞の合成Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２３５ｍｇ　；　０．５１１ａｍ＋ｏｌ）を、アルゴン流下で乾燥テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中のオクタデシル−ＢＯＣ−Ｄ−アラニル−β−シアノメチル−Ｌ−アラニン（３２ｈｇ　；　０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を、還流下で４時間加熱した。溶媒を、回転式エバポレーションにより除去し、そして粗生成物を塩化メチレン相（４５ｍｌ）に溶解した。溶液を、５％炭酸水素ナトリウム（３Ｘ　５ｏＩＩｌｌ）　；　Ｏ，ＳＮ塩酸（２ｘ　５ｈｌ）および食塩水（２Ｘ　５ｏｕｌ）で抽出した。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。組物質を、３ニア酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物の収量は、２０ｈｇ　；　０．３５２ｍ＋ａｏｌ　；収率６１％であった。

生成物を、３００ＭＨｚのＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣ（Ｒｆ＝０゜５２酢酸エチル／ヘキサン３ニア）により同定した。

実施例１に記載のように、生成物を乾燥エーテルに溶解すること、次いで塩化水素ガスを室温で１０分間溶液に通して泡立たせることにより、ＢＯＣ保護基の除去を行い、６３＋ｉｇ　；　０．１２５ＩＩＩｌｏ１；収率８３％のオクタデシル−〇−アラニルφ［Ｃ５ＮＨ］−β−シアノメチル−Ｌ−アラニンの塩酸塩を得た。最終生成物を、ＮＭＩ’！スペクトロスコピー、高分解能マススペクトルおよびＴＬＣ（Ｒｆ＝０．５７１０％ｖ／ｖメタノール／酢酸エチル）により確認した。

（以下余白）大Ｊｊ凱ス」− オクタデシル−Ｄ−アラニル　Ｃ３ＮＨＬ−グルタミン塩　塩ＢＣＨ−Ｕ］力λ 艷底Ｌａｖｅｓｓｏｎ試薬とオクタデシル−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニル−β−シアノメチル−Ｌ−アラニンとの間の反応が起こっている間中、（６０Ｂ；０、１ｍ＋ｇｏｌ）のオクタデシル−ＢＯＣ−Ｄアラニルφ［Ｃ５ＮＨ］（−グルタミンを単離した。この化合物を、ＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣ（Ｒｆ　＝　０．２８酢酸エチル／ヘキサン３：２）により確認した。

実施例１に記載のように、生成物を乾燥エーテルに溶解し、次いで塩化水素ガスを室温で１０分間溶液に通して泡立たせることにより、ＢＯＣ保護基の除去を行い、３３ｍｇ　；　０．０６３ｍｍｏｌ　；収率６３％のオクタデシル−Ｄ−アラニルφ［Ｃ５ＮＨ］−Ｌ−グルタミンの塩酸塩を得た。最終生成物を、ＮＭＲスペクトロスコピー；高分解能マススペクトルおよびＴＬＣ（Ｒｆ＝０．５４２０％ｖ／ｖメタノール／酢酸エチル）により確認した。あるいは、ＢＣＨ１３７６を、オクタデシル−ＢｏＣ−Ｄ−アラニル−φ−［ＣＳＮ旧−β−シアノメチル−Ｌ−アラニンのシアノ官能基を加水分解し、次いでＢＯＣ基を脱保護することにより調製し得る。

大溝、＠１２１オクタデシル−Ｄ−アラニルし一チオグルタミン塩酸塩ＢＣ）Ｉ−１３７３Ｌａｖｅｓｓｏｎ試薬（３７０ｍｇ　；　０．９１ｍｍｏｌ）を、アルゴン流下で、乾燥１．２−ジクロロエタン（５５ｍｌ）中のオクタデシル−ＢＯＣ−Ｄ−アラニル−Ｌ−グルタミン（５００ｍｇ　；　０．８７ｍ１ｏ＋）の溶液に添加した。反応物を還流下で２時間加熱した。溶媒を、回転式エバポレーションにより除去し、そして粗生成物を塩化メチレン（５０■ｌ）相に溶解した。溶液を、５％の炭酸水素ナトリウム（３Ｘ５０■１）；０．５Ｎの塩酸（２ｘ　５０ｍ１）および食塩水（２Ｘ　５ｈｌ）で抽出した。

次いで、有機相を無水硫酸す）ＩＪウムで乾燥させた。粗物質を、２：３の酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物の収量は３７８＋ｅｇ　；　０．６４＋ｕｓｏｌ　；収率７５％であった。生成物を、ＮＭＲスペクトロスコピーおよびＴＬＣ（Ｒｆ＝０．３４酢酸エチレン／ヘキサン２：３）により同定した。実施例１に記載のように、生成物を乾燥エーテルに溶解し、次いで、塩化水素ガスを室温で１０分間溶液に通して泡立たせることにより、ＢＯＣ保護基の除去を行い、オクタデシル−Ｄ−アラニル−し−チオグルタミンの塩酸塩を、２６４ｍｇ　；　０．５０ｍｍｏｌ　；収率７９％で得た。最終生成物を、ＮＭＲスペクトロスコピー、高分解能マススペクトルオヨヒＴＬＣ（Ｒｆ＝０．２６２０％Ｖ／Ｖメタノール／酢酸二チノｋ）により確認した。

（以下余白）請求の範囲１、式（１）のオリゴペプチドであって：鼎・Ｈ２Ｎ−Ｐ−Ｚ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３（Ｉ）２がＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；Ｙが２部分にアルキル鎖を結合するのに適したリンカ−であり；ｎが１１から１９から選択される整数であり；ＨＡが、存在する場合、有機酸または無機酸であって、該オリゴペプチドと生理学的に許容される塩を形成し；そしてＰがアミドまたはチオアミド結合により別個に結合した２から５のアミノ酸からなるオリゴペプチド部分であって、該アミノ酸のそれぞれが別個に天然のし一型、Ｄ−型、または合成アミノ酸から選択され、該オリゴペプチド部分がアミノおよび酸末端官能基を除く、オリゴペプチド。

２、Ｙが一〇−１−Ｓ−１および−ＮＨ−からなる群より選択される、請求項１に記載のオリゴペプチド。

３、前記アミノ酸のそれぞれが別個に以下からなる群より選択される、請求項１に記載のオリゴペプチド：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システィン、グルタミン、イソグルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、オルニチン、バリン、シアノメチルアラニン、チアゾリジン−４−カルボン酸、チオグルタミン、チオ−α−グルタミン、およびチオ−α−アラニン。

４、前記アミノ酸のそれぞれが別個に以下からなる群より選択される、請求項１に記載のオリゴペプチド：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、イソグルタミン、グルタミン酸、グリシン、ロイシン、リジン、メチオニン、チロシン、オルニチン、およびバリン。

６、前記オリゴペプチド部分Ｐが２から４のアミノ酸からなる、請求項１から５のいずれかに記載のオリゴペプチド。

８、前記アミノ酸がアミド結合で結合している、請求項１から５のいずれかに記載のオリゴペプチド。

９、式（１１）のオリゴペプチドであって：Ｐが０から４から選択される整数であり；各Ｚが別個にＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；各ｒが別個に０から２から選択される整数であり；Ｙが一〇−１−Ｓ−１または−ＮＨ−からなる群より選択され；ｎが１１から１９から選択される整数であり；ＸがＮＨＩ、ＯＨ，または０ＣＨｓ”Ｃ’あり；ＨＡが、存在する場合、有機酸または無機酸であって、該オリゴペプチドと生理学的に許容される塩を形成し；そして、ＱがＣｌ−Ｃ４の分枝した、または分枝していないアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシメチル、または任意の天然のアミノ酸由来の側鎖である、オリゴペプチド。

１０、ＺがＣ＝Ｏ１Ｙが−Ｏ−または−ＮＨ−１ｎが１７、およびＸがＮＨＩまたはＯＲである、請求項９に記載のオリゴペプチド。

１１、式（Ｉｌｌ）の、請求項９に記載のオリゴペプチドであってＰがＯから４から選択される整数であり；各Ｚが別個にＣ・０またはＣ＝Ｓであり；ｒがＯから２から選択される整数であり；Ｙが一〇−１−Ｓ−１または−Ｎｌ（−からなる群より選択され；ｎが１１°から１９から選択される整数であり；ＸがＮＨ，、ＯＨ，または０ＣＩＩｓテあり；ＨＡが、存在する場合、有機酸または無機酸であって、該オリゴペプチドと生理学的に許容される塩を形成し；そして、ＱがＣ，−Ｃ，の分枝した、または分枝していないアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシメチル、または任意の天然のアミノ酸由来の側鎖である、オリゴペプチド。

１２、ＺがＣ＝Ｏ１Ｙが−０−または−Ｎｌｌ−１ＸがＮＨ，またはＯＨ，およびｎが１７である、請求項１１に記載のオリゴペプチド。

ｌ　ａ、式（ＩＶ）の、請求項９に記載のオリゴペプチドであってＹが一〇−１ −Ｓ−１または−Ｎトからなる群より選択され；ｎが１１から１９から選択される整数であり；ＸがＮＨ，、ＯＨまたはＯＣＨ，であり；ＨＡが、存在する場合、有機酸または無機酸であって、該オリゴペプチドと生理学的に許容される塩を形成し；そして、ＱがＣ，−Ｃ，の分枝した、または分枝していないアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシメチル、または任意の天然のアミノ酸由来の側鎖である、オリゴペプチド。

１４．１が１７、ＸがＮＨ，、およびＹが一〇−である、請求項１３に記載のオリゴペプチド。

１５、ｒが１である、請求項１１に記載のオリゴペプチド。

１６、前記免疫調節剤が、オクタデシルし一アラニルＤ−イソグルタミン、γ− オクタデシルし一アラニルＤ−グルタメート、オクタデシルし一アラニルＤ−グルタミン、α−オクタデシルし一アラニルＤ−グルタメート、オクタデシルＤ− アラニルし一グルタミン、オクタデシルし一フェニルグリシルＤ−グルタミン、オクタデシルローバリルし一グルタミン、オクタデシルローセリルし一グルタミン、オクタデシルＤ−フェニルグリシルＬ−グルタミン、オクタデシルＤ−グルタメートし一グルタミン、オクタデシルＤ−オルニチルし一グルタメート、オクタデシルし一チロシルグリシルグリシン、オクタデシル−Ｄ−アラニル−β−シアノメチルＬ−アラニン、オクタデシル−〇−アラニルーＷ　［ＣＳＮ旧−β− シアノメチルＬ−アラニン、オクタデシルＤ−アラニル−１Ｆ　［Ｃ５ＮＨ］Ｌ −グルタミン、オクタデシル−Ｄ−アラニルし一チオグルタミン、および任意の薬学的に許容されるそれらの酸付加塩からなる群より選択される、請求項１１に記載のオリゴペプチド。

２５、前記抗ウィルス化合物が、アシクロビル、ガンジ−クロビル、リバビリン、アマンチジン、アジドチミジン、ホスカルネット、２−デオキシ−３−チアシチジン（３７Ｃ）、２°３−ジデオキシシチジン（ｄｄｅ）、２°３−ジデオキシイノシン（ｄｄｌ）、２°３°−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）、５゛−ヨードデオキシウリジン、およびカルボビルからなる群より選択される、請求項２１から２４のいずれかに記載の薬剤組成物。

２６、請求項１８．１９．２１．２２．２３、および２４のいずれかに記載の抗ウイルス用量の薬剤組成物を投与する工程を含む、哺乳類におけるウィルス感染の処置または予防のための方法。

３１、前記ウィルス感染がＣＭ’／感染およびインフルエンザ感染からなる群より選択される、請求項２７から２９にいずれかに記載の方法。

３２、前ｇ己オリゴペプチドがオクタデシルローアラニルし一グルタミン（ＢＣＩ＋　５２７）である、請求項２６に記載の方法。

３３、前君己オリゴペプチドがオクタデシルＤ−アラニルし一グルタミン（ＢＣＨ５２７）である、請求項２７から２９のいずれかに記載の方法。

３４、式（１）のオリゴペプチドを調製するプロセスであって：詰・Ｈ２Ｎ−Ｐ −Ｚ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒＩＣＨ３（Ｉ）（ここで、２はＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；Ｙは２部分にアルキル鎖を結合するのに適したリンカ−であり；ｎは１１から１９から選択される整数であり；ＨＡは、存在する場合、有機酸または無機酸であって、該オリゴペプチドと許容される塩を形成し：そして、Ｐはアミドまたはチオアミド結合により別個に結合した２から５のアミノ酸を含むオリゴペプチド部分はあって；該アミノ酸が天然のし一型、Ｄ−型、または合成アミノ酸から別個に選択され；該オリゴペプチド部分はアミノおよびカルボン酸末端官能基を除り）；該プロセスが以下の工程を包含するプロセス：ａ）式（ｖ）の化合物Ｈ２Ｎ−（Ｐ’）−Ｚ−Ｗ　（Ｖ）（ここで、Ｗは許容される解離基であり；そしてＰ゛はアミドまたはチオアミド結合により別個に結合したｌから５のアミノ酸を含み、該アミノ酸は天然のＬ−型、旧型、または合成アミノ酸から別個に選択され、該Ｐ°はアミノおよび酸末端官能基を除＜）；と、以下の式の化合物：ＣＨ３（ＣＨ２）。−Ｙ−Ｈ（ここで、ｎは１１から１９から選択される整数である）；とを結合させて式（Ｖりの親油性オリゴペプチドを生じる工程：鼎・Ｈ２Ｎ−（Ｐ　’　）　− Ｚ−Ｙ−（ＣＨ２）　ｎｃＨ３（Ｖ工）（ここで、Ｐ゛、ｚ、　ｙ、およびｎは上記に定義した通りである）；および、ｂ）必要であれば、さらに式（ｖｌ）の化合物を他の式（ｖ）の化合物に、それらのそれぞれのＨＪ−アミノおよびｚ−Ｗ末端官能基を通して結合し、式（＋）のオリゴペプチド免疫調節剤を得る工程。

ａ　５．　ｗカ別個にＯＨ、ハロゲン、０−スクシンイミド、トリアゾール、イミダゾール、および５（Ｅ）からなる群より選択され、ＥがＣ３−６のアルキルである、請求項３４に記載のプロセス。

３６、ＷがＯＨである、請求項３５に記載のプロセス。

３７、Ｙが一〇−１−Ｓ−１および−ＮＨ−からなる群より選択される、請求項３４から３６のいずれかに記載のプロセス。

４０、前記結合剤を加える前に、式（Ｖ）または（Ｖ＋）の化合物の反応性官能基が最初に化学的に保護される、請求項３８に記４６、哺乳類でのウィルス感染の処置または予防のための医載のプロセス。

４１、前記結合剤を加える前に、式（Ｖ）または（ｖｌ）の化合物の反応性官能基が最初に化学的に保護される、請求項３９−に記載のプロセス。

４３、Ｐ’の前記アミノ酸のそれぞれが別個に以下からなる群より選択される、請求項３４に記載のプロセス：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システィン、グルタミン、イソグルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、インロイシン、ロインン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、オルニチン、バリン、シアノメチルアラニン、チオグルタミン、チオ−α−グルタミン、およびチオ−α−アラニン。

４４、前記免疫調節剤がオクタデシルローアラニルし一グルタミン（ＢＣＨ５２７）である、請求項３０に記載の方法。

ｓ３ｙ前記オリゴペプチドがオクタデシルローアラニルし一グル薬品の製造に関する、請求項１８．１９．２１．２２．２３、および２４のいずれかに記載の薬剤組成物の使用。

４７、哺乳類でのウィルス感染の処置または予防のための医薬品の製造に関する、請求項２５に記載の薬剤組成物の使用。

４８、ｌｌｉ乳類でのウィルス感染の処置または予防のための医薬品の製造に関する、請求項１７に記載の薬剤組成物の使用。

４９、哺乳類でのウィルス感染の処置または予防のための医薬品の製造に関する、請求項２０に記載の薬剤組成物の使用。

５１、前記ウィルス感染がＣＭＶ感染およびインフルエンザ感染からなる群より選択される、請求項４７から４９のＩＩＸずれ力）に記載の薬剤組成物の使用。

５２、前記オリゴペプチドがオクタデシルＤ−アラニルし一グルタミン（ＢＣＨ５２７）である、請求項４６（こ記載の薬剤ｊ組成物の使タミン（ＢＣＨ５２７＞である、請求項４７から４９の（イれ力）；こ記載の薬剤組成物の使用。

５４、前記オリゴペプチドがオクタデシルＤ−アラニルＬ−グルタミン（ＢＣｌｌ　５２７）である、請求項５０（こ記載の薬剤組成物の使用。

５５、前記オリゴペプチドがオクタデシルＤ−アラニルし一グルタミン（ＢＣＨ５２７）である、請求項５１７こｇ２載の薬剤組成物の使用。

、　、、−、ＰＣＴ／Ｃ＾　９３１００１４４ｉ、１針、ｖｌ、＃１．ｌ−１゜、貼　ρｅＴ／ｒＡＯ１／ｌｌｌｌｌｊａフロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｋ　５１０６２　８３１８−４Ｈ５１０６５８３１８−４Ｈ５１０６８８３１８−４Ｈ５１０７２８３１８−４Ｈ５１０８７８３１８−４Ｈ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＰＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＣＡ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＮＺ、　ＵＳＩ（７２）発明者　ザカリエ、ブロスカナダ国　エイチ７エヌ　４エイ１．ケベック、ラヴアル、ドウ　ラルジアンティエール　ナンバー３０１　５９５

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（１）のオリゴペプチド免疫調節剤であって▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ＺがＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；ＹがＺ部分にアルキル鎖を結合するのに適したりンカーであり；ｎが１１から１９から選択される整数であり；ＨＡが、存在する場合、有機酸または無機酸であって、該オリゴペプチドと生理学的に許容される塩を形成し；そしてＰがアミドまたはチオアミド結合により別個に結合した２から５のアミノ酸からなるオリゴペプチド部分であって、該アミノ酸のそれぞれが別個に天然のレ −型、Ｄ−型、または合成アミノ酸から選択され、該オリゴペプチド部分がアミノおよび酸末端官能基を除く、免疫調節剤。
２．Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＨ−からなる群より選択される、請求項１に記載の免疫調節剤。
３．前記アミノ酸のそれぞれが別個に以下からなる群より選択される、請求項１に記載の免疫調節剤；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、イソグルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリブトファン、チロシン、オルニチン、バリン、シアノメチルアラニン、チアゾリジン−４−カルボン酸、チオグルタミン、チオ− αグルタミン、およびチオ−α−アラニン。
４．前記アミノ酸のそれぞれが別個に以下からなる群より選択される、請求項１に記載の免疫調節剤；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、イソグルタミン、グルタミン酸、グリシン、ロイシン、リジン、メチオニン、チロシン、オルニチン、およびバリン。
５．前記アミノ酸のそれぞれが別個に、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、イソグルタミン、グルタミン酸、グリシ、リジン、オルニチン、およびチロシンからなる群より選択される、請求項１に記載の免疫調節剤。
６．前記オリゴペプチド部分Ｐが２から４のアミノ酸からなる、請求項１から５のいずれかに記載の免疫調節剤。
７．前記オリゴペプチド部分Ｐが２つのアミノ酸からなる、請求項１から５のいずれかに記載の免疫調節剤。
８．前記アミノ酸がアミド結合で結合している、請求項１から５のいずれかに記載の免疫調節剤。
９．式（ＩＩ）のオリゴペプチド免疫調節剤であって：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）ＰがＯから４から選択される整数であり；各Ｚが別個にＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；各ｒが別個にＯから２から選択される整数であり；Ｙが −Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−からなる群より選択され；ｎが１１から１９から選択される整数であり；ＸがＮＨ２、ＯＨ、またはＯＣＨ２であり；ＨＡが、存在する場合、有機酸または無機酸であって、該オリゴペプチドと生理学的に許容される塩を形成し；そして、ＱがＣ１−Ｃ４の分枝した、または分枝していないアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシメチル、または任意の天然のアミノ酸由来の側鎖である、オリゴペプチド免疫調節剤。
１０．ＺがＣ＝Ｏ、Ｙが−Ｏ−または−ＨＨ−、ｎが１７、およびＸがＮＨ２またはＯＨである、請求項９に記載のオリゴペプチド免疫調節剤。
１１．式（ＩＩＩ）の、請求項９に記載のオリゴペプチド免疫調節剤であって： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）Ｐが０から４から選択される整数であり；各Ｚが別個にＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；ｒがＯから２から選択される整数であり；Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−からなる群より選択され；ｎが１１から１９から選択される整数であり；ＸがＮＨ２、ＯＨ、またはＯＣＨ３であり；ＨＡが、存在する場合、有機酸または無機酸であって、該オリゴペプチドと生理学的に許容される塩を形成し；そして、ｑがＣ１−Ｃ４の分枝した、または分枝していないアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシメチル、または任意の天然のアミノ酸由来の側鎖である、オリゴペプチド免疫調節剤。
１２．ＺがＣ＝Ｏ、Ｙが−Ｏ−または−ＮＨ−、ＸがＮＨ２またはＯＨ、およびｎが１７である、請求項１１に記載のオリゴペプチド免疫調節剤。
１３．式（ＩＶ）の、請求項９に記載のオリゴペプチド免疫調節剤であって： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ −からなる群より選択され；ｎが１１から１９から選択される整数であり；ＸがＮＨ２、ＯＨまたはＯＣＨ２であり；ＨＡが、存在する場合、有機酸または無機酸であって、該オリゴペプチドと生理学的に許容される塩を形成し：そして、ＱがＣ１−Ｃ４の分枝した、または分枝していないアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシメチル、または任意の天然のアミノ酸由来の側鎖である、オリゴペプチド免疫調節剤。
１４．ｎが１７、ＸがＮＨ３、およびＹが−Ｏ−である、請求項１３に記載のオリゴペプチド免疫調節剤。
１５．ｒが１である、請求項１１に記載の免疫調節剤。
１６．前記免疫調節剤が、オクタデシルＬ−アラニルＤ−イソグルタミン、γ− オクタデシルＬ−アラニルＤ−グルタメート、オクタデシルＬ−アラニルＤ−グルタミン、α−オクタデシルＬ−アラニルＤ−グルタメート、オクタデシルＤ− アラニルＬ−グルタミン、オクタデシルＬ−フェニルグリシルＤ−グルタミン、オククデシルＤ−バリルＬ−グルタミン、オクタデシルＤ−セリルＬ−グルタミン、オクタデシルＤ−フェニルグリシルＬ−グルタミン、オクタデシルＤ−グルタメートＬ−グルタミン、オクタデシルＤ−オルニチルＬ−グルタメート、オクタデシルＬ−チロシルグリシルグリシン、オクタデシル−Ｄ−アラニル−α−シァノメチルＬ−アラニン、オクタデシル−Ｄ−アラニルーΨ［ＣＳＮＨ］−α− シアノメチルＬ−アラニン、オクタデシルＤ−アラニルーΨ［ＣＳＮＨ］Ｌ−グルタミン、オクタデシル−Ｄ−アラニルＬ−チオグルタミン、および任意の薬学的に許容されるそれらの酸付加塩からなる群より選択される、請求項１１に記載の免疫調節剤。
１７．免疫調節活性を生成するのに効果のある量の請求項１から５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および薬学的に許容されるキャリアーを含む薬剤組成物。
１８．免疫調節活性を生成するのに効果のある量の請求項６に記載の少なくとも１つの化合物、および薬学的に許容されるキャリアーを含む薬剤組成物。
１９．免疫調節活性を生成するのに効果のある量の請求項８に記載の少なくとも１つの化合物、および薬学的に許容されるキャリアーを含む薬剤組成物。
２０．免疫調節活性を生成するのに効果のある量の請求項９から１６のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および薬学的に許容されるキャリアーを含む薬剤組成物。
２１．さらに抗ウイルス化合物、抗菌化合物、または抗癌化合物を含む、請求項１７に記載の薬剤組成物。
２２．さらに抗ウイルス化合物、抗菌化合物、または抗癌化合物を含む、請求項１８に記載の薬剤組成物。
２３．さらに抗ウイルス化合物、抗菌化合物、または抗癌化合物を含む、請求項１９に記載の薬剤組成物。
２４．さらに抗ウイルス化合物、抗菌化合物、または抗癌化合物を含む、請求項２０に記載の薬剤組成物。
２５．前記抗ウイルス化合物が、アシクロビル、ガンシクロビル、リバビリン、アマンチジン、アジドチミジン、ホスカルネット、２′−デオキシ−３′−チアシチジン（３ＴＣ）、２′３′−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２′３′−ジデオキシイノシン（ｄｄｌ）、２′３′−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）、５ ′−ヨードデオキシウリジン、およびカルボビルからなる群より選択される、請求項２１から２４のいずれかに記載の薬剤組成物。
２６．請求項１８、１９、２１、２２、２３、および２４のいずれかに記載の抗ウイルス用量の薬剤組成物を投与する工程を含む、哺乳類におけるウイルス感染の処置または予防のための方法。
２７．請求項２５に記載の抗ウイルス用量の薬剤組成物を投与する工程を含む、哺乳類におけるウイルス感染の処置または予防のための方法。
２８．請求項１７に記載の抗ウイルス用量の薬剤組成物を投与する工程を含む、哺乳類におけるウイルス感染の処置または予防のための方法。
２９．請求項２０に記載の抗ウイルス用量の薬剤組成物を投与する工程を含む、哺乳類におけるウイルス感染の処置または予防のための方法。
３０．前記ウイルス感染がＣＭＶ感染およびインフルエンザ感染からなる群より選択される、請求項２６に記載の方法。
３１．前記ウイルス感染がＣＭＶ感染およびインフルエンザ感染からなる群より選択される、請求項２７から２９にいずれかに記載の方法。
３２．前記免疫調節剤がオクタデシルＤ−アラニルＬ−グルタミン（ＢＣＨ　５２７）である、請求項２６に記載の方法。
３３．前記免疫調節剤がオクタデシルＤ−アラニルＬ−グルタミン（ＢＣＨ　５２７）である、請求項２７から２９のいずれかに記載の方法。
３４．式（Ｉ）のオリゴペプチド免疫調節剤を調製するプロセスであって： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（ここで、ＺはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；ＹはＺ部分にアルキル鎖を結合するのに適したりンカーであり；ｎは１１から１９から選択される整数であり；ＨＡは、存在する場合、有機酸または無機酸であって、該オリゴペプチドと許容される塩を形成し；そして、Ｐはアミドまたはチオアミド結合により別個に結合した２から５のアミノ酸を含むオリゴペプチド部分はあって；該アミノ酸が天然のＬ−型、Ｄ−型、または合成アミノ酸から別個に選択され；該オリゴペプチド部分がアミノおよびカルボン酸末端官能基を除く）；該プロセスが以下の工程を包含するプロセス；ａ）式（Ｖ）の化合物Ｈ２Ｎ−（Ｐｌ）−Ｚ−Ｗ（Ｖ）（ここで、Ｗは許容される解離基であり；およびＰはアミドまたはチオアミド結合により別個に結合した１から５のアミノ酸を含み、該アミノ酸は天然のＬ−型、Ｄ−型、または合成アミノ酸から別個に選択され、該Ｐ■はアミノおよび酸末端官能基を除く）；と、以下の式の化合物：ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｈ（ここで、ｎは１１から１９から選択される整数である）；とを結合させて式（ＶＩ）の親油性オリゴペプチドを生じる工程：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（ここで、Ｐ、Ｚ、Ｙ、およびｎは上記に定義した通りである）；および、ｂ）必要であれば、さらに式（ＶＩ）の化合物を他の式（Ｖ）の化合物に、それらのそれぞれのＨ２Ｎ−アミノおよびＺ−Ｗ末端官能基を通して結合し、式（Ｉ）のオリゴペプチド免疫調節剤を得る工程。
３５．Ｗが別個にＯＨ、ハロゲン、Ｏ−スクシンイミド、トリアゾール、イミダゾール、およびＳ（Ｅ）からなる群より選択され、ＥがＣ１−■のアルキルである、請求項３４に記載のプロセス。
３６．ＷがＯＨである、請求項３５に記載のプロセス。
３７．Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＨ−からなる群より選択される、請求項３４から３６のいずれかに記載のプロセス。
３８．前記プロセスが結合剤の存在下で行われる、請求項３４から３６のいずれかに記載のプロセス。
３９．前記プロセスが結合剤の存在下で行われる、請求項３７に記載のプロセス。
４０．前記結合剤を加える前に、式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の反応性官能基が最初に化学的に保護される、請求項３８に記載のプロセス。
４１．前記結合剤を加える前に、式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の反応性官能基が最初に化学的に保護される、請求項３９に記載のプロセス。
４２．前記オリゴペプチド部分Ｐが２から４のアミノ酸からなる、請求項３４に記載のプロセス。
４３．Ｐの前記アミノ酸のそれぞれが別個に以下からなる群より選択される、請求項３４に記載のプロセス；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、イソグルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、オルニチン、バリン、シアノメチルアラニン、チオグルタミン、チオ−α−グルタミン、およびチオ−α−アラニン。
４４．前記免疫調節剤がオクタデシルＤ−アラニルＬ−グルタミン（ＢＣＨ　５２７）である、請求項３０に記載の方法。
４５．前記免疫調節剤がオクタデシルＤ−アラニルレグルタミン（ＢＣＨ５２７）である、請求項３１に記載の方法。