JP5340155B2 - 細胞結合分子を有するジソラゾールのコンジュゲート及びそれらの誘導体、新規ジソラゾール誘導体、それらの製法ならびに使用 - Google Patents
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Description
数年後には、腫瘍症及び腫瘍に関連する死亡例は世界的に著しく増大すると見込まれている。2001年には、世界的に約1000万人の人々が癌にかかり、かつ6万人以上の人々がこの疾患で死亡している。腫瘍の発生は、植物界、動物界及びヒトにおける高等生物の基本的な疾患である。一般的に認識されている発癌現象の多段階モデルは、各細胞内での多くの突然変異の蓄積の結果、これがその増殖と分化挙動において変更されてしまい、最終的に良性の中間段階を経て転位を伴う悪性段階に達すると仮定されている。
本発明は、ジソラゾールのコンジュゲート及び細胞結合分子を有するそれらの誘導体を提供する課題がある。本発明の根底にあるもう1つの課題は、新規ジソラゾール誘導体の提供である。本発明の更なる課題は、これらの製法の提供である。本発明の根底にある更なる課題は、ジソラゾールのコンジュゲート及び細胞結合分子を有するそれらの誘導体ならびに医薬品として、特に様々な腫瘍の治療に使用できる新規ジソラゾール誘導体である。
C1−B1−A−B2−C2 (I)
[式中、
Aは、式(II)
Ran、Rbn、Rcn、Rdn、Rem、Rfm、Rgm、Rhm、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24は、互いに独立に"水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アセチル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミド、カーボネート、カルバメート、α−アミノ酸残基、β−アミノ酸残基、アルコキシル、アミノ、イミノ、ヒドロキシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドラジニル、シアノ、アルキルシアノ、スルフヒドリル、ジスルフィジルアルキル及び/又はアルキル−スルフィジル"から成るグループから選択され、これらは場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、カルボニル、アセチル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミド、カーボネート、カルバメート、アルコキシル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキル−シアノ、ジスルフィジルアルキル及び/又はアルキル−スルフィジル基内で、互いに独立に"アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−アルキルスルホニル、ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、−NO2、=O、=S、=S(O)2、ヒドロキシル、カルボニル、アセチル、カルボキシル、カルボキシルエステル、−C(O)OH、−C(O)NH2、アミド、カーボネート、カルバメート、α−アミノ酸残基、β−アミノ酸残基、アルコキシル、アミノ、イミノ、ヒドロキシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドラジニル、シアノ、アルキル−シアノ、スルフヒドリル、ジスルフィジルアルキル及び/又はアルキル−スルフィジル"から成るグループから選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されている;
場合により、ラジカルRan、Rbn、Rcn、Rdn、Rem、Rfm、Rgm、Rhm、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24の隣接する2個のラジカルRは、原子結合を形成して二重結合を生じるか、又はエポキシド(オキシラン)、アジラン(アジリジン)、アルキル−、シクロアルキル−、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロアリール−、アリール−アルキル−、ヘテロアリール−アルキル−、ヘテロシクリル−及び/又はヘテロシクリル−アルキル置換アジラン(アジリジン)、チイラン及び/又はチイラン−S−オキシド基を形成できる)
によるジソラゾール部分であり、
B1、B2は、互いに独立にAとC1及び/又はC2と共有結合により結合するリンカーであり;
C1、C2は、互いに独立に"ペプチド、ペプチドホルモン、タンパク質、タンパク質ホルモン、レセプターリガンド、血漿タンパク質、血清タンパク質、抗体、抗体断片"から成るグループから選択される細胞結合分子であり;
nは0、1、2、3であり;
mは0、1、2、3である]
による化合物の提供により解決された。
Rio、Rjo、Rkp、Rlp、Rmp、Rnp、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44は互いに独立に、"水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アセチル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミド、カーボネート、カルバメート、α−アミノ酸残基、β−アミノ酸残基、アルコキシル、アミノ、イミノ、ヒドロキシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドラジニル、シアノ、アルキル−シアノ、スルフヒドリル、ジスルフィジルアルキル及び/又はアルキル−スルフィジル"から成るグループから選択され、これらは場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−アルキルスルホニル、カルボニル、アセチル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミド、カーボネート、カルバメート、アルコキシル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキル−シアノ、ジスルフィジルアルキル及び/又はアルキル−スルフィジル基内で、互いに独立に"アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−アルキルスルホニル、ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、−NO2、=O、=S、=S(O)2、ヒドロキシル、カルボニル、アセチル、カルボキシル、カルボキシルエステル、−C(O)OH、−C(O)NH2、アミド、カーボネート、カルバメート、α−アミノ酸残基、β−アミノ酸残基、アルコキシル、アミノ、イミノ、ヒドロキシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドラジニル、シアノ、アルキル−シアノ、スルフヒドリル、ジスルフィジルアルキル及び/又はアルキル−スルフィジル"から成るグループから選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されている;
場合により、ラジカルRio、Rjo、Rkp、Rlp、Rmp、Rnp、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44の隣接する2個のラジカルRは、原子結合を形成し、二重結合を生じるか、又はエポキシド(オキシラン)、アジラン(アジリジン)、アルキル−、シクロアルキル−、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロアリール−、アリール−アルキル−、ヘテロアリール−アルキル−、ヘテロシクリル−及び/又はヘテロシクリル−アルキル置換アジラン(アジリジン)、チイラン及び/又はチイラン−S−オキシド基を形成できる;
oは、0、1、2、3であり;
pは、0、1、2、3である]
によるジソラゾール部分である式(I)と(II)による化合物が提供される。
"X1−アルキル−X2、X3−シクロアルキル−X4、X5−シクロアルキル−アルキル−X6、X7−アルキル−シクロアルキル−アルキル−X8、X9−アリール−X10、X11−アリール−アルキル−X12、X13−アルキル−アリール−アルキル−X14、X15−ヘテロアリール−X16、X17−ヘテロアリール−アルキル−X18、X19−アルキル−ヘテロアリール−アルキル−X20、X21−ヘテロシクリル−X22、X23−ヘテロシクリル−アルキル−X24、X25−アルキル−ヘテロシクリル−アルキル−X26"(ここで、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22、X23、X24、X25、X26は、互いに独立に、"O−、S−、S−S−、C(O)O−、C(O)−、OC(O)O−、C(O)NH−、OC(O)NH−、NHC(O)−、NHC(O)O−、NH−、NY1−、C(O)NY2−、OC(O)NY3−、NY4C(O)−、NY5C(O)O−、C=N−NH−、NH−N=C−、C=N−NY6−、NY7−N=C−"から成るグループから選択され、その際、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7は、互いに独立に、"アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、−NO2、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、イミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドラジニル、シアノ、アルキル−シアノ、スルフヒドリル"
から成るグループから選択される);
オキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル、アジピニル、マレイニル、フマリル;
及び以下の分子:
Gly−Phe−Leu−Gly、Phe−Lys、Val−Cit(シトルリン);
1,4−ビス(アミノメチル−)−シクロヘキサン、1,4−ビス(アミノメチル−)−シクロヘプタン、1,3−ビス(アミノメチル−)−シクロペンタン、1−アミノ−4−(アミノメチル)−シクロヘキサン、1,4−ジアミノシクロヘキサン、1,4−ビス(アミノメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン、γ−マレイミドカプロイルヒドラジド、4−ヒドラジノスルホニル安息香酸、SMCC二官能性リンカー、MDS(メチルジスルファニル)、PEG2、PEG3、PEG7
をベースとするリンカー;
"オクタマーペプチド、ノナマーペプチド、デカマーペプチド、LHRH類似体、LHRHアゴニスト、LHRHアンタゴニスト、ボンベシン、ボンベシン類似体、ボンベシンアンタゴニスト、ソマトスタチン、ソマトスタチン類似体、血清アルブミン、ヒト血清アルブミン(HSA)、ガラニンレセプターリガンド、GAL1レセプターリガンド、GAL2レセプターリガンド、ガラニン(CAS登録番号119418-04-1)及び類似体、ソマトスタチンレセプターリガンド、sst1レセプターリガンド、sst2レセプターリガンド、sst4レセプターリガンド、sst5レセプターリガンド、ソマトスタチン(CAS登録番号38916-34-6)及び類似体、オクトレオチド(CAS登録番号83150-76-9)及び類似体、RC−121(D-Phe-Cys-Tyr-D-Try-Lys-Val-Cys[サイクリック(2→7)ジスルフィド]−Thr-NH2;CAS登録番号99660-13-6)及び類似体、ボンベシンレセプターリガンド、BB1レセプターリガンド、BB2レセプターリガンド、BB3レセプターリガンド、ガストリン放出ペプチド−レセプター(GRP-R)リガンド、ボンベシン(Bn;CAS登録番号31362-50-2)及び類似体、ガストリン放出ペプチド(GRP)及び類似体、ニューロメジンB(CAS登録番号102577-19-5)及び類似体、[D-Tyr6、beta-Ala11、Phe13、Nle(ニューロシン)14]−ボンベシン(6-14)及び類似体、RC−3095(H-D-Tpi-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Leu-NH2;CAS登録番号138147-78-1;US 5244883;US 5369094)及び類似体、Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−Psi−Leu−Leu−NH2(US 5843903)及び類似体、ゴナドトロピン放出ホルモンレセプター(GnRH-R)リガンド、GnRH−RタイプIリガンド、GnRH−RタイプIIリガンド、黄体化ホルモン放出ホルモン(LHRH;Glp−His−Trp−Ser−Tyr−Gly−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2)及び類似体、[D-Lys6]−LHRH、トリプトレリン([D-Lys6]−LHRH;CAS登録番号57773-63-4)及び類似体、ヒストレリン(6-[1−(フェニルメチル)−D−ヒスチジン]−9−(N−エチル−L−プロリンアミド)−10−デグリシンアミド−LHRH;CAS登録番号76712-82-8)及び類似体、ブセレリン(6−[O−(1,1−ジメチルエチル)−D−セリン]−9−(N−エチル−L−プロリンアミド)−10−デグリシンアミド−LHRH;CAS登録番号57982-77-1)及び類似体、ロイプロレリン(6−D−ロイシン−9−(N−エチル−L−プロリンアミド)−10−デグリシンアミド−LHRH;CAS登録番号53714-56-0)及び類似体、ゴセレリン(6−[O−(1,1−ジメチルエチル)−D−セリン]−LHRH−2−(アミノカルボニル)ヒドラジド;CAS登録番号65807-02-5)及び類似体、ナファレリン(6−[3−(2−ナフタレニル)−D−アラニン]−LHRH;CAS登録番号76932-56-4)及び類似体、LHRH-II(Pyr−His−Trp−Ser−His−Gly−Trp−Tyr−Pro−Gly−NH2)及び類似体、セトロレリックス(CAS登録番号120287-85-6)及び類似体、テベレリックス/アンタレリックス(CAS登録番号144743-92-0)及び類似体、オザレリックス(D-63153; CAS登録番号295350-45-7)及び類似体、アバレリックス(CAS登録番号183552-38-7)及び類似体、デガレリックス(CAS登録番号214766-78-6)及び類似体、デチレリックス(CAS登録番号89662-30-6)及び類似体、ガニレリックス(CAS登録番号124904-93-4)及び類似体、イツレリックス/アンチド(CAS登録番号112568-18-0)及び類似体、GPR54レセプターリガンド、キスペプチン及び類似体、キスペプチン−13/Kp-13(CAS登録番号374675-18-0)及び類似体、メタスチン(CAS登録番号388138-21-4)及び類似体、ニューロキンレセプターリガンド、NK1/NKAレセプターリガンド、NK2/NKBレセプターリガンド、NK3レセプターリガンド、物質P(H−Arg−Pro−Lys−Pro−Gln−Gln−Phe−Phe−Gly−Leu−Met−NH2;CAS登録番号33507-63-0)及び類似体、H−Asp−Ser−Phe−Val−Gly−Leu−Nle−NH2及び類似体、[Sar9、Met(O2)11]−物質P及び類似体、[Nle10]−ニューロキニンA(4-10)及び類似体、[MePhe7]−ニューロキニンB及び類似体、[ベータ−Ala8]−ニューロキニンA(4-10)及び類似体、ブラジキニンレセプターリガンド、B1レセプターリガンド、B2レセプターリガンド、ブラジキニン(H−Arg−Pro−Pro−Gly−Phe−Ser−Pro−Phe−Arg−OH;CAS登録番号58-82-2)及び類似体、desArg9[Leu8]−ブラジキニン及び類似体、desArg9−ブラジキニン及び類似体、LysdesArg9−ブラジキニン及び類似体、LysdesArg9[Leu8]−ブラジキニン及び類似体、[Hyp3,Tyr(Me)8]−ブラジキニン及び類似体、D−Arg[Hyp3,D-Phe7, Leu8]−ブラジキニン及び類似体、BKM718(CAS登録番号259883-69-7)及び類似体、BKM822(CAS登録番号259884-10-1)及び類似体、BKM570(CAS登録番号259885-54-6)及び類似体、BKM-638(CAS登録番号259885-81-9)及び類似体、GHSレセプターリガンド、グレリン(CAS登録番号304853-26-7)及び類似体、ヘキサレリン(CAS登録番号140703-51-1)及び類似体、GHRP-1(CAS登録番号141925-59-9)及び類似体、GHRP-2(CAS登録番号158861-67-7)及び類似体、GHRP-6(His-D-Trp-Ala-Try-D-Phe-Lys-NH2;CAS登録番号87616-84-0)及び類似体、D-Lys3-GHRP-6及び類似体、EP-1572(CAS登録番号381231-18-1)及び類似体、des−オクタノイル−グレリン及び類似体、リラキシンレセプターリガンド、LGR7レセプターリガンド、LGR8レセプターリガンド、リラキシン(CAS登録番号9002-69-1)及び類似体、インスリン様3ペプチド(INSL3;CAS登録番号166515-61-3)及び類似体、グルカゴン様ペプチド1レセプターリガンド、グルカゴンレセプターリガンド、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1;CAS登録番号89750-14-1)及び類似体、グルカゴン様ペプチド−2(GLP-2;CAS登録番号116469-36-4)及び類似体、コレシストキニンレセプターリガンド、CCK1/CCKAレセプターリガンド、CCK2/CCKBレセプターリガンド、CCKCレセプターリガンド、コレシストキニン(CAS登録番号9011-97-6)及び類似体、ニューロペプチドY(NPY)レセプターリガンド、NPY1レセプターリガンド、NPY2レセプターリガンド、NPY3レセプターリガンド、ニューロペプチドY(NPY;CAS登録番号82785-45-3)及び類似体、[Leu31、Pro34]NPY及び類似体、NPY−(13-36)及び類似体、ペプチドyy(CAS登録番号106388-42-5)及び類似体、エンドセリンレセプターリガンド、ETAレセプターリガンド、ETBレセプターリガンド、エンドセリン1(CAS登録番号123626-67-5)及び類似体、エンドセリン2(CAS登録番号122879-69-0)及び類似体、エンドセリン3(CAS登録番号125692-40-2)及び類似体、血管作用性腸管ポリペプチド(VPAC1, VIP1)リガンド、VPAC2/VIP2レセプターリガンド、PAC1/PACAレセプターリガンド、PACAP(1-27)(CAS登録番号137061-48-4)及び類似体、PACAP(1-38)(CAS登録番号137061-48-4)及び類似体、PACAP(6-27)(CAS登録番号137061-48-4)及び類似体、PACAP(6-38)(CAS登録番号137061-48-4)及び類似体、血管作用性腸管ポリペプチド(VIP)(CAS登録番号37221-79-7)及び類似体、VIP(6-28)(CAS登録番号37221-79-7)及び類似体、[(Ac-His1,D-Phe2,Lys15,Arg16,Leu27)−VIP(1-7)-GRF(8-27)及び類似体、[Lys1,Pro2.5,Arg3.4,Tyr6]−VIP及び類似体、VEGFレセプターリガンド、NP-1レセプターリガンド、ニューロピリン−1レセプターリガンド、血管内皮成長因子(VEGF;CAS登録番号127464-60-2)及び類似体、線維芽細胞成長因子レセプターリガンド、線維芽細胞因子(FGF;CAS登録番号62031-54-3)及び類似体"、ならびに有利には次のグループから選択される:"オクタマーペプチド、ノナマーペプチド、デカマーペプチド、黄体化ホルモン放出ホルモン(LHRH)、[D-Lys6]−LHRH、LHRH類似体、LHRHアゴニスト、トリプトレリン([D-Try6]-LHRH)、LHRHアンタゴニスト、ボンベシン、ボンベシン類似体、ボンベシンアンタゴニスト、ソマトスタチン、ソマトスタチン類似体、血清アルブミン、ヒト血清アルブミン(HSA)"。
C1−B1−A (IV)
による上記式(I)、(II)及び(III)の化合物ならびに上記実施態様が提供される。
Aが式(III)によるジソラゾール部分であり;
Rio、Rjo、Rkp、Rmp、R28、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R38、R40、R41、R42、R43、R44が水素であり;
Rlp、Rnpが一緒に二重結合を形成するか又は、独立に"水素、アルコキシル"から成るグループから選択され;
R27、R29が一緒に二重結合又はエポキシド(オキシラン)を形成し;
R37、R39が一緒に二重結合又はエポキシド(オキシラン)を形成し;
R25、R26が互いに独立に次のもの:"アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−アルキルスルホニル、ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、−NO2、=O、=S、=S(O)2、ヒドロキシル、カルボニル、アセチル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミド、カーボネート、カルバメート、α−アミノ酸残基、β−アミノ酸残基、アルコキシル、アミノ、イミノ、ヒドロキシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドラジニル、シアノ、アルキル−シアノ、スルフヒドリル、ジスルフィジルアルキル及び/又はアルキル−スルフィジル"から成るグループから選択される1個、2個又は3個の置換基によりアルキル基内で場合により置換されている"アルキル"であり;
B1及び/又はB2は、互いに独立に"二炭酸残基リンカー、スクシニル、グルタリル"から成るグループから選択され;
C1及び/又はC2は互いに独立に、"LHRH、[D-Lys6]-LHRH、ソマトスタチン、ソマトスタチン類似体、ヒト血清アルブミン(HSA)"から成るグループから選択され;
oは1又は2であり;
pは1又は2である
上記式(I)、(II)及び(III)の化合物ならびに上記実施態様が提供される。
Zan、Zbn、Zcn、Zdn、Zem、Zfm、Zgm、Zhm、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15、Z16、Z17、Z18、Z19、Z20、Z21、Z22、Z23、Z24は、互いに独立に"水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アセチル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミド、カーボネート、カルバメート、α−アミノ酸残基、β−アミノ酸残基、アルコキシル、アミノ、イミノ、ヒドロキシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドラジニル、シアノ、アルキル−シアノ、スルフヒドリル、ジスルフィジルアルキル及び/又はアルキル−スルフィジル"から成るグループから選択され、これらは場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−アルキルスルホニル、カルボニル、アセチル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミド、カーボネート、カルバメート、アルコキシル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキル−シアノ、ジスルフィジルアルキル及び/又はアルキル−スルフィジル基内で、"アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−アルキルスルホニル、ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、−NO2、=O、=S、=S(O)2、ヒドロキシル、カルボニル、アセチル、カルボキシル、カルボキシルエステル、−C(O)OH、−C(O)NH2、アミド、カーボネート、カルバメート、α−アミノ酸残基、β−アミノ酸残基、アルコキシル、アミノ、イミノ、ヒドロキシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドラジニル、シアノ、アルキル−シアノ、スルフヒドリル、ジスルフィジルアルキル及び/又はアルキル−スルフィジル"から成るグループから選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されている;
但し、ラジカルZan、Zbn、Zcn、Zdn、Zem、Zfm、Zgm、Zhm、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15、Z16、Z17、Z18、Z19、Z20、Z21、Z22、Z23、Z24のうち少なくとも1つは"カルボキシルエステル、アミド、カーボネート、カルバメート、α−アミノ酸残基、β−アミノ酸残基"から成るグループから独立に選択され;
但し、更にアセチルは"カルボキシルエステル"から除かれ;
場合により、ラジカルZan、Zbn、Zcn、Zdn、Zem、Zfm、Zgm、Zhm、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15、Z16、Z17、Z18、Z19、Z20、Z21、Z22、Z23、Z24の2個の隣接するラジカルZは、原子結合を形成して二重結合を生じるか、又はエポキシド(オキシラン)、アジラン(アジリジン)、アルキル−、シクロアルキル−、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロアリール−、アリール−アルキル−、ヘテロアリール−アルキル−、ヘテロシクリル−及び/又はヘテロシクリル−アルキル置換アジラン(アジリジン)、チイラン及び/又はチイラン−S−オキシド基を形成できる;
nは1、2、3であり;
mは0、1、2、3である]
によるジソラゾール化合物の提供により意外にも解決された。
Zio、Zjo、Zkp、Zlp、Zmp、Znp、Z25、Z26、Z27、Z28、Z29、Z30、Z31、Z32、Z33、Z34、Z35、Z36、Z37、Z38、Z39、Z40、Z41、Z42、Z43、Z44は、互いに独立に"水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アセチル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミド、カーボネート、カルバメート、α−アミノ酸残基、β−アミノ酸残基、アルコキシル、アミノ、イミノ、ヒドロキシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドラジニル、シアノ、アルキル−シアノ、スルフヒドリル、ジスルフィジルアルキル及び/又はアルキル−スルフィジル"から成るグループから選択され、これらは場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−アルキルスルホニル、カルボニル、アセチル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミド、カーボネート、カルバメート、アルコキシル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキル−シアノ、ジスルフィジルアルキル及び/又はアルキル−スルフィジル基内で、互いに独立に"アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−アルキルスルホニル、ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、−NO2、=O、=S、=S(O)2、ヒドロキシル、カルボニル、アセチル、カルボキシル、カルボキシルエステル、−C(O)OH、−C(O)NH2、アミド、カーボネート、カルバメート、α−アミノ酸残基、β−アミノ酸残基、アルコキシル、アミノ、イミノ、ヒドロキシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドラジニル、シアノ、アルキル−シアノ、スルフヒドリル、ジスルフィジルアルキル及び/又はアルキル−スルフィジル"から成るグループから選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されている;
但し、ラジカルZio、Zjo、Zkp、Zlp、Zmp、Znp、Z25、Z26、Z27、Z28、Z29、Z30、Z31、Z32、Z33、Z34、Z35、Z36、Z37、Z38、Z39、Z40、Z41、Z42、Z43、Z44のうち少なくとも1つは"カルボキシルエステル、アミド、カーボネート、カルバメート、α−アミノ酸残基、β−アミノ酸残基"から成るグループから独立に選択され;
但し、更にアセチルは"カルボキシルエステル"から除かれ;
場合により、ラジカルZio、Zjo、Zkp、Zlp、Zmp、Znp、Z25、Z26、Z27、Z28、Z29、Z30、Z31、Z32、Z33、Z34、Z35、Z36、Z37、Z38、Z39、Z40、Z41、Z42、Z43、Z44の2個の隣接するラジカルZは、原子結合を形成して二重結合を生じるか、又はエポキシド(オキシラン)、アジラン(アジリジン)、アルキル−、シクロアルキル−、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロアリール−、アリール−アルキル−、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクリル−、及び/又はヘテロシクリル−アルキル置換アジラン(アジリジン)、チイラン及び/又はチイラン−S−オキシド基を形成できる;
oは1、2、3であり;
pは0、1、2、3である]
によるジソラゾール化合物が提供される。
"置換された"という用語は、相応するラジカル又は基が1つ以上の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有し、かつ様々な置換基の選択が明記されている場合には、置換基は互いに独立に選択され、かつ同じである必要はない。"非置換"という用語は、相応の基が置換基を有さないことを意味する。"場合により置換された"という用語は、相応する基が非置換であるか、又は1つ以上の置換基により置換されていることを意味する。"3個までの置換基により置換された"という用語は、ラジカル又は基が1つ又は2つ又は3つの置換基により置換されていることを意味する。
(i)The Practice of Medicinal Chemistry (Wermuth CG et al., Chapter 31, Academic Press 1996);
(ii)Design of Prodrugs(編者:Bundfaaed H, Elsevier 1985);及び
(iii)A Textbook of Drug Design and Development (Krogsgaard-Larson P and Bungaard H, eds., Chapter 5: 113-191, Harwood Academic Publishers 1991)。
a)ジソラゾール化合物とリンカー、有利には無水物リンカーを反応させ、一官能化−及び/又は二官能化ジソラゾール−リンカー部分を生じ、
b)場合により、一官能化−及び/又は二官能化ジソラゾール−リンカー部分を反応遊離体と副生成物から分離(精製)し、
c)場合により分離(精製)した一官能化−及び/又は二官能化ジソラゾール−リンカー部分を細胞結合分子とカップリングして、式(I)C1−B1−A−B2−C2及び/又は式(IV)C1−B1−Aのジソラゾールコンジュゲートを生じ、
d)場合により、式(I)C1−B1−A−B2−C2及び/又は式(IV)C1−B1−Aのジソラゾールコンジュゲートを反応遊離体と副生成物から分離する
を有する。
"ヒト、家畜家禽、ウシ、家畜、ペット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ポニー、ロバ、ケッテイ、ラバ、ノウサギ、ウサギ、ネコ、イヌ、テンジクネズミ、ハムスター、ラット、マウス"から成るグループから選択される。より有利にはこのような哺乳類はヒトである。
"ジソラゾールA1−スクシニル[D-Lys6] LHRH(位置異性体化合物11と12)、
ジソラゾールE1−スクシニル−[D-Lys6]LHRH(位置異性体化合物13と14)、
ジソラゾールA1−(スクシニル−[D- Lys6] LHRH)2(化合物15)、
ジソラゾールZ−スクシニル−[D- Lys6] LHRH(化合物16)、
ジソラゾールZ−(グルタリル−[D- Lys6] LHRH] )2(化合物17)、
ジソラゾールZ−スクシニル−ソマトスタチン(化合物18)、
位置異性体化合物1と2、化合物3、化合物4、位置異性体化合物5、6、化合物7、化合物9、化合物10、化合物19、化合物20、化合物21"
を有する製剤学的組成物に関する。
から成るグループから選択される。
一般式(I)C1−B1−A−B2−C2と(IV)C1−B1−Aのジソラゾールコンジュゲートを生成する一般的合成法をこの箇所に挙げる。
Jansen R et al., Liebigs Ann. Chem. 1994, (8): 759-773;WO 2004/024149; Wipf et al., Chem. Biol. Drug Des. 2006, 67(1): 66-73); Hiller MC et al., J. Org. Chem. 2001, 66: 6037-6045; Hartung IV et al., Organic Letters 2002, 4(19): 3239-3242; Wipf P et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126(47): 15346-15347; Carvalho R et al., Gene 2005, 359: 91-98; Kopp M et al., Chembiochem. 2005, 6(7): 1277-1286; WO 2006/075013。
一般的な反応で、固形ジソラゾールを予め分子篩い(40nm)上で乾燥させておいた水不含ピリジン内に溶かした。種々のジソラゾール分子内で入手可能な2つの第二OH−基のモノエステル化又はビス−エステル化に計算した通りに、窒素雰囲気下に1〜2.5mol当量のDMAPと1.5〜10mol当量の有機無水物(無水グルタル酸、無水コハク酸)を添加した。水不含の条件を常に確実にするために、場合により反応に分子篩いを加えた。混合物を場合により個々の所望する誘導体に関して、室温で又は60℃の浴温で6時間〜5日間撹拌した。エステル化は分析HPLC-UVによりモニターした。
溶出液A:20mM NH4OAc、5%(v/v)AcN, 0.2%(v/v)HOAc
溶出液B:95%(v/v) AcN, 5%(v/v)H2O
カラム:Merck LiChrosphere 100 C18, 5μm、250×4 mm
フロー:1ml/分
検出:UV-DAD, 220-380nm
勾配:40%〜100%B 18分、100% B 5分、100%〜40%B 2分
モノエステル化又はビスエステル化ジソラゾールの精製を、Isco Companion systemを用いる自動化フラッシュ液体クロマトグラフィーにより、又は分取HPLCにより行った。従って、反応混合物の過剰ピリジンを減圧下に取り除き、かつ油性残留物を10%酢酸でpH4〜6に酸性化した。Companion精製に関しては、酸性化した水相を酢酸エチルで数回抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ減圧下にRP担体材料に吸収させた。フラッシュクロマトグラフィーをビスエステル化したジソラゾールの精製に使用し、溶出液Aとして5% AcN(v/v)0.1%HOAcならびに溶出液Bとして95%AcNを用いて逆相条件下に実施した。
溶出液A:20mM NH4OAc、5%(v/v)AcN, 0.2%(v/v)HOAc
溶出液B:95%(v/v) AcN , 5%(v/v)H2O
カラム:Macherey & Nagel VarioPrep Nucleodur 100 C18, 7μm、250×21mm
フロー:20ml/分
検出:UV
勾配:50%B 5分、50% 〜100%B 25分、100%B 10分
所望の生成物を含有するLCフラクションを分析HPLCにより分析し、減圧下にAcN とHOAcから遊離し、かつ水性濃縮物を凍結乾燥させて、固形化合物として個々のエステルを得た。
ジソラゾールのモノ及びビス官能化カルボン酸誘導体を従来のアミドカップリング手法によりペプチドにカップリングさせた。簡単に説明すると、カルボン酸ジソラゾール化合物を3〜6mol当量のDIPEA含有の無水DMF中に溶解させ、かつ遊離カルボキシル残基あたり1.1〜1.5mol当量のHATUの添加により活性化させ、かつ引き続き周囲温度で15分間撹拌した。次に遊離アミノ基を有するペプチド化合物を僅かにモル過剰(1.1〜1,3当量)で添加し、かつ反応混合物を室温で0.5〜12時間撹拌した。カップリング効率は分析HPLC(上記の方法)によりモニターした。
官能化ジソラゾール誘導体の、血清アルブミンのようなより大きなタンパク質へのカップリングをNHS/DCC法を用いて実施した。タンパク質とジソラゾール化合物の種々のモル比を使用して、ジソラゾールと担体タンパク質の種々の負荷率を達成した。一般的な反応で、血清アルブミンを初期濃度20mg/mlで10mM PBS pH 7.4中に溶かした。引き続き、DMFでの1:1(v.v)希釈により、最終濃度10mg/mlで透明な血清アルブミン溶液が得られた。ジソラゾールビス又はモノヘミカルボン酸エステルをDMF中に溶かし、DCC1.2〜5当量とNHS2〜10当量を添加し、かつ20分間撹拌し、活性化NHS−エステルの形成が可能になった。活性化の効率は分析HPCL(上記の一般的方法参照)により推測した。この溶液の明確な分取を一滴ずつ、かつ強力に撹拌しながら血清アルブミンバッファー/DMF溶液に加えた。ジソラゾールNHSエステルと血清アルブミンの比率は、経験的データに基づき、種々の負荷率に関して選択した。水性アミドカップリングを周囲温度で20分間実施した。次に僅かに濁った反応混合物をSteriCup Filter(Milipore)を介して減圧濾過し、かつ脱イオン水で濾過洗浄した。次に濾液を脱イオン水で希釈し、かつ低分子量化合物を限外濾過により分離した。次に希釈したSteriCup濾液を30000Daの排除サイズを有するAmicon Ultra(milipore)濾過装置に移し、かつ4000×gで15分間遠心分離した。遠心分離した残留タンパク質溶液を脱イオン水で3回洗浄し、かつ遠心分離して全ての過剰塩、DMFならびに結合していないジソラゾール及びDCC/NHSを除去した。引き続き精製した血清アルブミンジソラゾールコンジュゲート溶液を凍結乾燥さえて、淡黄色の結晶を得た。上記の一般的な方法を用いて、分析HPLCにより結合していないジソラゾールに関して限外濾過物を分析し、血清アルブミン分子当たりのジソラゾールの平均負荷率を推定した。
ジソラゾール(例えばA1, E1又はZ)をジクロロメタンに溶かした。ピリジン12Mol当量を加え、かつ混合物を氷浴上で5℃未満まで冷却した。デス・マーチン・ペルヨージナン試薬(トリアセトキシペリオジネート)の3Mol当量を数回に分けて加え、かつ氷浴上で15分間撹拌した。混合物を室温まで温め、かつ30分間撹拌を続けた(TLC control witジクロロメタン/メタノール95:5)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、かつ0.5N塩酸に注いだ。有機相を殆ど中性(pH6)になるまでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空内で還元させた。引き続き、ジクロロメタン/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによりジソラゾール−ケトン誘導体を生じた。
5-FU 5−フルオロウラシル
AcN アセトニトリル
Ala アラニン(イル)
Aloc アリルオキシカルボニル
Arg アルギニン(イル)
Asn アスパラギン(イル)
BCNU カルムスチン
Boc t.ブチルオキシカルボニル
Cbz カルボベンゾオキシカルボニル
CCNU ロムスチン
Cit シトルリン
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP N,N’−4−ジメチルアミノピリジン
DMEM ダルベッコ変性イーグル培地
DMF N,N’−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Dox ドキソルビシン
DTIC ダカルバシン
e.g. 例示
EDTA エチレンジアミン−四酢酸
ELISA 酵素免疫測定法
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
Gln グルタミン(イル)
Glp プログルタメート(イル)
h 時間
HATU N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸
HOAc 酢酸
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HAS ヒト血清アルブミン
hTyr ホモ−チロシン(イル)
Hyp ヒドロキシプロリン
lle イソロイシン(イル)
IPA イソプロピルアルコール
Leu ロイシン(イル)
LH 黄体化ホルモン
LHRH(GnRH)黄体化ホルモン放出ホルモン
LHRH-R 黄体化ホルモン放出ホルモンレセプター
Lys リシン(イル)
MDS メチルジスルファニル
Me メチル
D-/L−Mel (4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−D/L−フェニルアラニン)
MeOH メタノール
min 分
ml ミリリットル
NHS N−ヒドロキシスクシンイミド
Nle ノルロイシン
PALA N−ホスホノアセチル−L−アスパラテート
PEG2 2個のエチレングリコール部分から成るポリエチレングリコール
PEG3 3個のエチレングリコール部分から成るポリエチレングリコール
PEG7 7個のエチレングリコール部分から成るポリエチレングリコール
PMS N−メチルジベンゾピラジンメチルスルフェート
Pyr ピログルタメート(イル)
RIA 放射同位元素標識免疫検定法
RT 室温
Sar サルコシン
tBu t−ブチル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
Tpi テトラヒドロノルハマン−3−カルボン酸
trityl トルフェニルカルボニル
Tyr チロシン(イル)
Val バリン(イル)
XTT ナトリウム3’−[1−(フェニルアミノカルボニル)−3,4−テトラゾリウム]−ビス(4−メトキシ−6−ニトロ)ベンゼンスルホン酸
図面の簡単な説明
図1〜17には、本発明の選択化合物:化合物1/2、3、4、5/6、7、8、9、10、11/12、13/14、15、16、17、18、19、20、21のH-NMR測定スペクトルが示されている。
計算質量:1002
H−NMR:図2参照
例3:
ジソラゾールE1 ビスヘミスクシネート(4)
計算質量:2080
H−NMR:図12参照
例13:
ジゾラゾールZ ビスヘミグルタリル[D-Lys6]LHRH(17)
計算質量:742
H−NMR:図17参照
II)発酵によるジソラゾールZの製造
ジソラゾールZをミクソバクテリアSorangium cellulosum生産株Soce 1875(DSMZにて登録番号DSM53600で入手可能)の発酵により製造した。
発酵槽を出発培養1リットルで接種した。培養を30℃の温度で、80rpmの撹拌速度で5.5L/分の空気混入で行った。必要な場合には、発酵の過程でpHを一定に保持するか又は5%KOH溶液の添加により6.8以上にした。残留デンプンをヨウ素反応により制御した。グルコース濃度を例えば、試験ストライプ(Roche)の使用によりモニターした。
III)様々な腫瘍細胞系における抗増殖作用
本発明の選択化合物を確立された腫瘍細胞系における増殖試験で抗増殖作用について調べた。
粘着性成長腫瘍細胞系KB/Hela、SKOV-3、SF-258及びNCl-H460をインキュベーター内で、37℃、5%CO2及び95%大気湿度で標準条件下に培養した。実験1日目に、トリプシン/EDTAを用いて細胞を切り離し、遠心分離によりペレット化した。引き続き、細胞ペレットを相応の細胞数で各々の培養培地に再懸濁させ、96ウェル−マイクロタイタープレート内で反応させた。次にプレートをインキュベーター内で一晩培養した。試験物質をDMSO中1mg/mlストック溶液として調製し、かつ試験2日目に培養培地を用いて適切な濃度まで希釈した。次に培養培地中の物質を細胞に加え、かつインキュベーター内で45時間インキュベートした。コントロールとして、試験物質で処理しなかった細胞を使用した。XTTアッセイでは、フェノールレッド不含のRPMI-1640培地中にXTT(3’−[1−(フェミルアミノカルボニル)−3,4−テトラゾリウム]−ビス(4−メトキシ−6−ニトロ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム)1mg/mlを溶かした。更に、リン酸緩衝生理水溶液(PBS)中のPMS(N−メチルジベンゾピラジンメチルスルフェート)溶液0.383mg/mlを調製した。試験4日目に、試験物質と一緒に45時間インキュベートしておいた細胞プレートにXTT-PMS混合物4.75μl/ウェルをピペットで入れた。このために、使用直前にXTT溶液をPMS溶液と50:1(vol:vol)の比率で混合した。次に細胞プレートを更にインキュベーター内で3時間インキュベートし、かつ光学密度(OD490nm)を光度計で測定した。測定したOD490nmを用いて、コントロールに対してパーセンテージ阻害を計算し、かつ濃度−作用曲線の形で半対数的にプロットした。濃度−作用曲線からの回帰分析を用いて、Graphpad PrismプログラムによりIC50を計算した。
分析は96ウェルプレート内で実施した。p27Kip1の誘発可能な発現により、細胞は完全に成長を中断したが死んでいなかった。誘発細胞と非誘発細胞における活性の比較により、治療の作用メカニズム(細胞周期に特異的)に関して結論を導き出すことができる。非誘発細胞を約3倍高い細胞数で接種した。それというのも、非誘発細胞(20000個の細胞/ウェルが誘発され、6250個の細胞/ウェルが誘発されなかった)と比較してアッセイの間に分裂が行われないからである。コントロールは処理していない細胞である(+/−誘発)。誘発は3μMムリステロンAで行った。1日目に、細胞を暴露(+/−ムリステロンA)し、かつ37℃で24時間インキュベートした。2日目に、試験物質を加え(コントロールDMSO)、かつ標準XTTアッセイを行う前にインキュベーションを更に37℃で45時間続けた。
ジソラゾールZ−(グルタリル-[D-Lys6]LHRH)2−化合物17;
ジソラゾールZ−スクシニル−[D- Lys6]LHRH−化合物16;
ジソラゾールE1−スクシニル−[D-Lys6]LHRH−化合物13/14;
ジソラゾールA1−スクシニル−[D-Lys6]LHRH−化合物11/12;
ジソラゾールA1−(スクシニル−[D-Lys6]LHRH)2−化合物15
と比較した、p27kip1発現あり/発現なしの本発明の選択化合物の細胞毒性及び/又は成長阻害活性が示されている。
本発明の選択化合物の細胞増殖の用量依存性レセプター媒介阻害を調べた。
30 CD 1 nu/nuヌードマウスにGnRHレセプター陽性、ヒト卵巣癌細胞系OVCAR-3(動物1匹当たり細胞500万個)を皮下に接種した。充実性腫瘍の形成後に実験を開始した。1用量グループ当たり5匹の動物を使用した。
Claims (17)
- 式(I)
C1−B1−A−B2−C2 (I)
または
式(IV)
C1−B1−A (IV)
[式中、
Aは、式(III)
Rio、Rjo、Rkp 、Rmp 、R28、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R38、R40、R41、R42、R43、R44が水素であり;
Rl p 、Rn p が一緒に二重結合を形成するか又は、独立に"水素、アルコキシル"から成るグループから選択され;
R27、R29が一緒に二重結合又はエポキシド(オキシラン)を形成し;
R37、R39が一緒に二重結合又はエポキシド(オキシラン)を形成し;
R25、R26が互いに独立に次のもの:"アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−アルキルスルホニル、ハロゲン、−F、−Cl、−Br、−I、−N 3 、−NO 2 、=O、=S、=S(O) 2 、ヒドロキシル、カルボニル、アセチル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミド、カーボネート、カルバメート、α−アミノ酸残基、β−アミノ酸残基、アルコキシル、アミノ、イミノ、ヒドロキシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドラジニル、シアノ、アルキル−シアノ、スルフヒドリル、ジスルフィジルアルキル及びアルキル−スルフィジル"から成るグループから選択される1個、2個又は3個の置換基によりアルキル基内で場合により置換されている"アルキル"であり;
oは1又は2であり;
pは1又は2である)によるジソラゾール部分であり、
B1及び/又はB2は、互いに独立に"二炭酸残基リンカー、スクシニル、グルタリル、アジピン酸リンカー、1,4−シクロヘキサンジカルボン酸リンカー及びテレフタル酸リンカー"から成るグループから選択され;
C1及び/又はC2は互いに独立に、"LHRH、[D-Lys 6 ]-LHRH、ソマトスタチン、ソマトスタチン類似体、ヒト血清アルブミン(HSA)"から成るグループから選択される]
の化合物。 - 次の工程:
a)ジソラゾール化合物とリンカー、有利には無水物リンカーを反応させ、一官能化−及び/又は二官能化ジソラゾール−リンカー部分を生じ、
b)場合により、一官能化−及び/又は二官能化ジソラゾール−リンカー部分を反応遊離体と副生成物から分離(精製)し、
c)場合により分離(精製)した一官能化−及び/又は二官能化ジソラゾール−リンカー部分を細胞結合分子とカップリングして、式(I)C1−B1−A−B2−C2及び/又は式(IV)C1−B1−Aのジソラゾールコンジュゲートを生じ、
d)場合により、式(I)C1−B1−A−B2−C2及び/又は式(IV)C1−B1−Aのジソラゾールコンジュゲートを反応遊離体と副生成物から分離する
を有する、請求項1または2に記載の化合物を製造する方法。 - 請求項1または2に記載の少なくとも1つの化合物の薬理学的活性量を有する製剤学的組成物。
- 少なくとも1つの化合物は、患者の体重1kg当たり0.0001mg〜100mgの単位用量で存在する、請求項4に記載の製剤学的組成物。
- 組成物は更に少なくとも1つの製剤学的に認容性の担体及び/又は付形剤を有している、請求項4又は5に記載の製剤学的組成物。
- 組成物は少なくとも1つの更なる薬理学的活性物質を有している、請求項4から6までのいずれか1項に記載の製剤学的組成物。
- 更なる薬理学的活性物質は、次のもの:
"DNAトポイソメラーゼI及び/又はIIインヒビター、DNAインターカレーター、アルキル化剤、微小管不安定化剤、ホルモン−及び/又は成長因子レセプターアゴニスト及び/又は−アンタゴニスト、シグナルトランスダクションのインヒビター、成長因子に対する抗体及びそれらのレセプター、キナーゼインヒビター、抗−代謝産物"
から成るグループから選択される、請求項7に記載の製剤学的組成物。 - 更なる薬理学的活性物質は、次のもの:
"アクチノマイシンD、アミノグルテチミド、アスパラギナーゼ、アバスチン、アザチオプリン、BCNU(カルムスチン)、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、CCNU(ロムスチン)、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、DTIC(ダカルバシン)、エピルビシン、エポチロン、エルビタックス、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、エトポシド、フルダラビンホスフェート、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、グリーベック/グリベック、ヘルセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン、イレッサ、イリノテカン、L−アスパラギナーゼ、ロイコボリン、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、N−ホスホノアセチル−L−アスパルテート(PALA)、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペントスタチン、プリカマイシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ラパマイシン、セムスチン、ソラフェニブ、ステプトゾシン、タモキシフェン、タルセバ、タキソテレ、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、2’,2’−ジフルオロデオキシシチジン、5−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、5−アザシチジンクラドリビン、5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロウラシル(5-FU)、6−メルカプトプリン"から成るグループから選択される、請求項7又は8に記載の製剤学的組成物。 - 医薬品を製造するための、請求項1または2に記載の化合物の使用。
- "急性白血病、腺癌、基底細胞腫、良性腫瘍、膀胱癌、腸癌、脳腫瘍、乳癌、気管支癌、カルチノイド、カルチノーマ、子宮頚癌、子宮カルチノーマ、慢性白血病、大腸癌、大腸カルチノーマ、結腸直腸癌、結合組織癌、子宮体癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、ガストリノーマ、グリア芽細胞腫、グリオーム、婦人科腫瘍、頭部癌及び/又は頚部癌、肝芽細胞腫、肝細胞癌、肥厚、過増殖性疾患、眼内メラノーマ、カポージ肉腫、咽頭カルチノーマ、喉頭癌、子宮筋腫、白血病、肝腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、悪性腫瘍、乳癌、髄芽腫、メラノーマ、マルチプルメラノーマ、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、骨肉腫、卵巣癌、膵腫瘍、前立腺癌、前立腺カルチノーマ、直腸カルチノーマ、腎臓癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、ラブロイド腫瘍、肉腫、皮膚癌、柔軟部肉腫、充実性腫瘍、棘細胞癌、胃癌、睾丸癌、胸腺腫、甲状腺癌、脳及び/又は神経系及び/又は髄膜から出発する腫瘍、泌尿器癌及び/又は子宮癌"を治療及び/又は予防するための医薬品を製造するための、請求項1または2に記載の化合物の使用。
- 医薬品は、少なくとも1つの更なる製剤学的活性物質を有している、請求項10又は11に記載の使用。
- 医薬品は、少なくとも1つの薬理学的活性物質と一緒に治療の前及び/又は間及び/又は後に投与される、請求項10から12までのいずれか1項に記載の使用。
- 更なる薬理学的活性物質は、次のもの:
"DNAトポイソメラーゼI及び/又はIIインヒビター、DNAインターカレーター、アルキル化剤、微小管不安定化剤、ホルモン−及び/又は成長因子レセプターアゴニスト及び/又は−アンタゴニスト、シグナルトランスダクションのインヒビター、成長因子に対する抗体及びそれらのレセプター、キナーゼインヒビター、抗−代謝産物"
から成るグループから選択される、請求項12又は13に記載の使用。 - 更なる薬理学的活性物質は、次のもの:"アクチノマイシンD、アミノグルテチミド、アスパラギナーゼ、アバスチン、アザチオプリン、BCNU(カルムスチン)、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、CCNU(ロムスチン)、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、DTIC(ダカルバシン)、エピルビシン、エポチロン、エルビタックス、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、エトポシド、フルダラビンホスフェート、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、グリーベック/グリベック、ヘルセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン、イレッサ、イリノテカン、L−アスパラギナーゼ、ロイコボリン、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、N−ホスホノアセチル−L−アスパルテート(PALA)、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペントスタチン、プリカマイシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ラパマイシン、セムスチン、ソラフェニブ、ステプトゾシン、タモキシフェン、タルセバ、タキソテレ、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、2’,2’−ジフルオロデオキシシチジン、5−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、5−アザシチジンクラドリビン、5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロウラシル(5-FU)、6−メルカプトプリン"から成るグループから選択される、請求項12から14までのいずれか1項に記載の使用。
- 医薬品は、放射線治療及び/又は手術の前及び/又は間及び/又は後に投与される、請求項10から15までのいずれか1項に記載の使用。
- 請求項1または2に記載の少なくとも1つの化合物の薬理学的活性量と、請求項12から15までのいずれか1項に記載の少なくとも1つの更なる製剤学的活性物質の薬理学的活性量を有するキット。
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