JPH08253498A - ボンベシン類似体 - Google Patents
ボンベシン類似体Info
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- JPH08253498A JPH08253498A JP7084604A JP8460495A JPH08253498A JP H08253498 A JPH08253498 A JP H08253498A JP 7084604 A JP7084604 A JP 7084604A JP 8460495 A JP8460495 A JP 8460495A JP H08253498 A JPH08253498 A JP H08253498A
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Abstract
ベシン類似体を提供する。 【構成】 一般式1の治療ペプチドおよびその製薬上許
容できる塩。 一般式1のペプチドの具体例にはH−D−Phe−Gl
n−Trp−Ala−Val−β−Ala−His−P
he−Nle−NH2がある。
Description
の増殖を治療するのに有用なボンベシン類似体に関す
る。
si等、Experientia27巻:166〜16
7、1971参照)は、哺乳動物の同類体ガストリン放
出ペプチド(GRP)、ニューロメジンB(NMB)、
ニューロメジンC(NMC)、及びリトリン(lito
rin)に密接に関係する。Minamino等、An
n.N.Y.Acad.Sci.547巻:373〜3
90(1988)参照。GRP及びNMBの両レセプタ
ーはヒトの腫瘍に関して識別されかつ特性表示された。
Taylor等、Growth Factors,Pe
ptides, and Receptors(Moo
dy,T.編集、1993)参照。ボンベシンは、小細
胞肺癌(SCLC)を含む多数のヒトの癌細胞系統につ
ていの成長因子になることが見出され、かつヒトの胸部
及び前立腺癌において検出されてきた。Haveman
等、編集、Recent Results in Ca
ncer Research − Peptide H
ormones inLung Cancer, Sp
ringer−Verlag、ニューヨーク、198
6。これらの癌の多くはGRP或はボンベシンに関連し
たペプチドホルモンを分泌することが知られている。よ
って、ボンベシンに対する拮抗物質がこれらの癌を治療
するための薬剤として提案された。
る特異性モノクローナル抗体が裸のマウスに異種移植し
たヒトの小細胞肺癌細胞系統の増殖をインビボで抑制す
ることを立証した。Cuttitta等、Cancer
Survey 4巻:707〜727、1985。Z
achary及びRozengurtは、ボンベシンの
有糸分裂作用に反応する3T3ミューリン線維芽細胞に
おいて、物質P拮抗物質であるSpantideがボン
ベシン拮抗物質として作用することを観測した。Zac
hary等、Proc.Natl.Acad.Sci.
(USA)、82巻:7616〜7620、1985。
の12位におけるHisをD−Pheで置換し、テンジ
クネズミの膵臓からの分散された腺房においてボンベシ
ン拮抗物質活性を観測した。Heinz−Erian
等、Am.J.of Physiol.252:G43
9〜G442、1987。Riverは、ボンベシンの
生活性なC末端のデカペプチドの立体配座自由度を、分
子内ジスルフィドブリッジを加入することによって制限
することを指向する研究を報告した。しかし、Rive
rは、これまでは、この変更を有するボンベシン類似体
が何ら拮抗物質活性を何ら示すことができないと述べ
た。River、等、イタリー、ローマ、1987年1
0月、Abstracts of the Inter
national Symposium on Bom
besin−Like Peptides in He
alth and Diseaseにおける「Comp
etitive Antagonists of Pe
ptide Hormones」。
出願WO 91/17181(1991);Coy等、
J.Biol.Chem.266(25):16441
(1991);及びSiegfried,J.,Ana
t.Record 236巻:241−247(199
3)において報告された。ボンベシンは、ホルモンの放
出並びに膵臓、胃、及び腸の分泌及び腸の可動性の刺激
を含む胃腸管に対する直接及び間接の両方の作用を示
す。ボンベシンによって放出されるGRP及びコレシス
トキニンは正常の胃腸粘膜の維持並びに正常の及び腫瘍
性の組織の増加する成長において役割を果たすことが示
された。
結腸及び胃の癌の増殖が、ガストリンを投与することに
よって刺激された後に、セクレチンを加えることによっ
て抑制され(タナカ等、Tokaku,J.Exp.M
ed.148:459,1986)、ガストリンレセプ
ターを持つMC−26ミューリン結腸癌の増殖がペンタ
ガストリンによって刺激され(Winsett等、Su
rgery 99:302 1980)、かつガストリ
ン−レセプター拮抗物質であるプログルミド(prog
lumide)によって抑制される(Beaucham
p等、Ann.Surg.202:303,198
5)。ボンベシンは正常の宿主膵臓についての栄養剤及
び異種移植されたヒトの膵臓腫瘍組織において成長抑制
剤の両方として同時に作用することが見出された。Al
exander等、Pancreas3:247、19
88。NMBは、癌細胞の増殖をもたらし(Moody
等、J.Phamacol.261:1(199
2))、食品摂取量を抑制させ、かつガストリン放出を
減少させる(カワイ等、Endocrinol.日本
37(6):857(1990))のが示された。
ヘキシルアラニン) pGlu=ピログルタミン酸(pyroglutami
c acid) Nle=ノルロイシン D−Cpa=D−p−クロロフェニルアラニン HyPro=ヒドロキシプロリン Nal=3−(α−ナフチル)−アラニン、或は3−
(β−ナフチル)−アラニン DOPA=3、4−ジヒドロキシフェニルアラニン
2−カルボリン(carboline)−3−カルボン
酸 Tic=1、2、3、4−テトラヒドロイソキノリン−
3−カルボン酸 Aza−Tyrosine=3−(5−ヒドロキシ−2
−ピリジル)−アラニンSar=サルコシン 1−或は3−メチル−His=1或は3位複素環式窒素
上にメチル基を有するHis ε−アルキル−Lys=アルキル基によって置換された
ード(tethered)アミノ酸であり;A2 はGl
n、His,1−メチル−His、或は3−メチル−H
isであり;A3 はNal、Trp、Phe、及びp−
X−Phe(ここで、XはF、Cl、Br、NO2 、O
H或はCH3 である)から選ぶD−或はL−異性体であ
り;A4 はAla、Val、Leu、Ile、Nle、
或はα−アミノ酪酸であり;A5 はVal、Ala、L
eu、Ile、Nle、Thr、或はα−アミノ酪酸で
あり;A6 はβ−Alaであり;
メチル−His、Lys,或はε−アルキル−Lysで
あり;A8 はLeu、Ile、Val、Nle、α−ア
ミノ酪酸、Trp、Pro、HyPro、Nal、Ch
x−Ala、Phe、或はp−X−Phe(ここで、X
はF、Cl、Br、NO2 、OH或はCH3 である)で
あり;A9 はMet,Met−オキシド、Leu、Il
e、Nle、α−アミノ酪酸、或はCysであり;
1-12アルキル、C7-10フェニルアルキル、或はCOE1
(ここで、E1 はC1-20アルキル、C3-20アルケニル、
C3-20アルキニル、フェニル、3、4−ジヒドロキシフ
ェニルアルキル、ナフチル、或はC7-10フェニルアルキ
ルである)である;但し、R1 或はR2 のいずれかがC
OE1 である時、他方はHでなければならない;及びR
3 はOH、NH2 、C1-12アルコキシ、C7-10フェニル
アルコキシ、C11-2 0 ナフチルアルコキシ、C1-12アル
キルアミノ、C7-10フェニルアルキルアミノ、C11-20
ナフチルアルキルアミノである;或はこのようなペプチ
ドの製薬上許容し得る塩を特徴とする。
ものは、NH2 −CH(CH2 −Z)−COOH式(式
中、Zは芳香族環を含有する部分である)のアミノ酸残
基である。Zの例は下記を含み、これらに限定されな
い:フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、3−イン
ドリル、1−Me−3−インドリル、ビフェニル、及び
イミダゾリル、Zの芳香族環上に置換基X(Xはハロゲ
ン、NO2 、CH3 或はOHである)を1個又はそれ以
上有し或は有しない。「テザードα−アミノ酸」によっ
て意味するものは、側鎖の炭素原子がα−アミノ基のN
原子に結合された(テザード)アミノ酸である。例は下
記を含み、これらに限定されない:Pro、HyPr
o、Tic、及びTcc。
アミノ酸の残基を表わす。そのような記号は、テザード
アミノ酸(例えば、Pro、HyPro、Tcc、或は
Tic)及びSarの他は、N−末端にある時は、一般
構造−NH−CH(R)−CO−もしくは=N−CH
(R)−CO−を表わし或はN−末端にない時は、−N
H−CH(R)−CO−を表わす(ここで、Rはα−ア
ミノ酸の側鎖(もしくは識別基)を表わし、例えば、R
は、Aspについて、−CH2 COOHである)。ポリ
ペプチド鎖の慣用の表示に従えば、N−末端は左にあ
り、C−末端は右にあることに留意すること。A6 がS
arである時、−N(CH3 )−CH2 −CO−の構造
を有する。他方、テザードアミノ酸の残基は−N−CH
(R)−CO−構造(ここで、N、C及びRは一緒にな
って環を形成する)である。HyProとは、本明細書
中2−ヒドロキシ−Pro、3−ヒドロキシ−Pro、
4−ヒドロキシ−Pro、及び5−ヒドロキシ−Pro
の内のいずれかを言い、4−ヒドロキシ−Proが好適
である。
合、それは、D−体を明らかに表示しなければ、L−体
構造を意図する。アルキル基は、特定しない場合、炭素
原子1〜12を含有する。COE1 は
2 のいずれかが脂肪族、芳香族、或は親油性基である
時、インビボ活性が長く続くことができ、かつ発明の化
合物の標的組織への送達を容易にさせることができる。
(1)式において、A1 はNal、DOPA、Trp、
Tcc、Tic、Aza−Tyr、Phe、及びp−X
−Phe(ここで、XはF、Cl、Br、NO2 、OH
或はCH3 である)から選ぶD−異性体であるのが好ま
しい。A3 はPhe、Trp、及びp−X−Phe(こ
こで、XはF、Cl、Br、NO2 、OH或はCH3 で
ある)から選ぶD−異性体であり;A7 はHis,1−
メチル−His、或は3−メチル−Hisであるのが特
に好適である。
e、D−Trp、或はD−Tyrであり;A2 はGln
であり;A3 はTrpであり;A4 はAlaであり;A
5 はValであり;A7 はHisであり;A8 はLeu
或はHisであり;A9 はMet、Leu、及びNle
であるのが好ましい。
H−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−β
−Ala−His−Phe−Nle−NH2 ;H−D−
Phe−Gln−Trp−Ala−Val−β−Ala
−His−Leu−Leu−NH2 ;H−D−Tyr−
Gln−Trp−Ala−Val−β−Ala−His
−Phe−Nle−NH2 ;H−D−Trp−Gln−
Trp−Ala−Val−β−Ala−His−Phe
−Nle−NH2 ;及びH−D−Phe−Gln−Tr
p−Ala−Val−β−Ala−His−Leu−N
le−NH2 。
で提供することができる。好適な塩の例は、治療上許容
し得る有機酸、例えば酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン
酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、
サリチル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
トルフルオロ酢酸、或はパモン酸(pamoic ac
id)、並びにポリマー酸(polymeric ac
id)、例えばタンニン酸或はカルボキシメチルセルロ
ースとの塩、及び無機酸、例えば塩酸のようなハロゲン
化水素酸、硫酸或はリン酸との塩である。発明のその他
の特徴及び利点は、下記の発明の好適な実施態様の記述
及び特許請求の範囲の記載から明らかになると思う。
セイ及び用途について記載する。
B)、ニューロメジンC(NMC)、ボンベシン(最後
の10のアミノ酸)、及びヒトGRP(最後の10のア
ミノ酸)から誘導される。
H−D−Phe−Gln−Trp−Ala−Val−β
−Ala−His−Phe−Nle−NH2 )の合成は
下記の通りである。4−メチルベンズヒドリルアミン−
ポリスチレン樹脂(Bachem,Inc.)(0.7
2m当量/g)を、クロリドイオン形態で、ACT20
0ペプチド合成装置(Advanced Chem T
ech,Inc.)の反応容器に入れた。その合成装置
は下記の反応サイクルを行うようにプログラムを組み込
んだ:(a)塩化メチレン;(b)クロロホルム中トリ
エチルアミン10%;(c)塩化メチレン;及び(d)
ジメチルホルミド。中和した樹脂に、塩化メチレン中の
BOC−ノルロイシン及びジイソプロピルカルボジイミ
ド(各々3モル当量)を1時間混合した。生成したアミ
ノ酸樹脂を合成装置においてジメチルホルムアミドで洗
浄しかつジメチルホルムアミド中の無水酢酸5%で5分
間処理した。次いで、それをジメチルホルムアミド及び
塩化メチレンで洗浄した。
行うようにプログラムを組み込んだ:(a)塩化メチレ
ン;(b)塩化メチレン中トリフルオロ酢酸(「TF
A」)33%(各々5分及び25分の2回);(c)塩
化メチレン;(d)イソプロピルアルコール;(e)ク
ロロホルム中トリエチルアミン10%;及び(f)塩化
メチレン.
同じ手順によって逐次に結合させる:Boc−Phe、
Boc−His(CBZ)、Boc−β−Ala、Bo
c−Val、Boc−Ala、Boc−Trp、Boc
−Gln(ヒドロキシベンゾトリアゾール1当量の存在
において結合させる)、及びBoc−D−Phe(ヒド
ロキシベンゾトリアゾール1当量の存在において結合さ
せる)。完了した樹脂を、次いでメタノールで洗浄しか
つ風乾した。
アニソール(10ml)、ジチオスレイトール(100
mg)、及び無水フッ化水素(50ml)を0℃で1時
間混合した。過剰のフッ化水素を乾燥窒素を流しながら
急速に蒸発させ、残分をエーテル中で洗浄した。粗製ペ
プチドを4M酢酸100mlに溶解し、次いで溶液を減
圧下で蒸発させた。粗製ペプチドを最少容積のメタノー
ル/水に溶解し、酢酸エチルで粉砕した。粉砕したペプ
チドをオクタデシルシラン−シリカ(Whatman
Partisil 10 ODS−2M9)のカラム
(内直径9.4mm×50cm)にかけた。ペプチドを
水中50/50 0.1%TFA/アセトニトリルi
0.1%TFA20〜80%の線状勾配で溶離させた。
フラクションを分析用高性能液体クロマトグラフィーに
よって調べ、適当なフラクションを蒸発させて小容積に
し、これを更に凍結乾燥させて生成物80mgを無色粉
末として得た。
2(すなわち、H−D−Phe−Gln−Trp−Al
a−Val−β−Ala−His−Leu−Leu−N
H2)を、上記の合成方法を適当に修正することにより
類似の方法で調製することができる。
ーグル培地に、抗生物質を用いないで、牛胎児血清10
%(容積/容積)を補足して、培養した。そのインキュ
ベーション雰囲気は37℃のCO2 10%−給湿空気9
0%からなるものであった。
氷のように冷たい50mM Tris−HCl(バッフ
ァーA)においてAR42J細胞を均質化し(Poly
tron、設定6、15秒)(ニューヨーク、ウエスト
ベーリ在、Brinkman)かつフレッシュなバッフ
ァーAに中間再懸濁させて39,000×g(10分)
で2回遠心分離することによって得た。最終ペレット
を、バシトラシン0.1mg/ml及びBSA0.1%
を含有する50mM Tris−HCl(バッファー
B)に再懸濁させ、レセプター結合アセイのために氷上
に保った。
l)を、[125 I−Tyr4 ]ボンベシン(〜2200
Ci/mモル、New England Nuclea
r)及びバッファーBと共に、未標識の競合類似体0.
05mlを用い及び用いないで、インキュベートした。
30分インキュベート(4℃)した後に、Brande
lろ過マニホールド使用して、あらかじめポリエチレン
イミン0.1%に浸漬して置いたWhatman(登録
商標)GF/Bフィルターを通して急速ろ過することに
より、結合された[125 I−Tyr4 ]ボンベシンを結
合されないもの(free)と分離した。次いで、フィ
ルターを氷のように冷たいバッファーAのアリコート5
mlで3回洗浄した。比(specific)結合を、
結合された合計の[125 I−Tyr4 ]ボンベシン−未
標識の1μMのボンベシンの存在において結合されたも
のと定義した。
50として表わす)及び構造を表1に示す。従来技術の化
合物(すなわち、リトリン、Leu−リトリン、及び
[D−Phe1 、Leu8、9 ]リトリン)におけるA6
位のGlyをβ−Alaで置換すると、予期されないこ
とに、GRPレセプターについてのそれらの親和性を大
きく増大させるに至った。例えば、Glyをβ−Ala
で置換すると、親和性は2.8〜23倍増大した(類似
体#2を[D−Phe1 、Leu8、9 ]リトリン或はL
eu−リトリンに比較する)。A1 、A8 、或はA9 位
を改質すると、親和性を更に増大させる。例えば、類似
体#3は、IC50が、リトリンについての2.4nM、
Leu−リトリンについての23nM、或は[D−Ph
e1 、Leu8、9 ]リトリンについての2.8nMに比
べて、0.03nM程に小さく、GRPレセプターにつ
いてのそれらの親和性が80〜766倍増大する。
にトランスフェクトする手順は、ワダ等、Neuro
n、6巻:4221−430(1991)及びBeny
a等、Mol.Pharmacol.、42巻:105
8(1992)において検討されている。
氷のように冷たい50mM Tris−HCl(バッフ
ァーA)においてラットNMBレセプターをトランスフ
ェクトさせたBALB−373線維芽細胞を均質化し
(Polytron、設定6、15秒)かつフレッシュ
なバッファーAに中間再懸濁させて39,000×g
(10分)で2回遠心分離することによって得た。最終
ペレットを、バシトラシン0.1mg/ml及びBSA
0.1%を含有する50mM Tris−HCl(バッ
ファーB)に再懸濁させ、レセプター結合アセイのため
に氷上に保った。
l)を、[125 I−Tyr4 ]ボンベシン(〜2200
Ci/mモル、New England Nuclea
r)及びバッファーBと共に、未標識の競合類似体0.
05mlを用い及び用いないで、インキュベートした。
30分インキュベート(4℃)した後に、Brande
lろ過マニホールドを使用して、あらかじめポリエチレ
ンイミン0.3%に浸漬して置いたWhatman(登
録商標)GF/Bフィルターを通して急速ろ過すること
により、結合された[125 I−Tyr4 ]ボンベシンを
結合されないものと分離した。次いで、フィルターを氷
のように冷たいバッファーAのアリコート5mlで3回
洗浄した。比(specific)結合を、結合された
合計の[12 5 I−Tyr4 ]ニューロメジン−B−1μ
Mの未標識のニューロメジン−Bの存在において結合さ
れたものと定義した。
50として表わす)及び構造を表1に示す。従来技術の化
合物(すなわち、リトリン、leu−リトリン、及び
[D−Phe1 、Leu8、9 ]リトリン)におけるA6
位のGlyをβ−Alaで置換すると、予期されないこ
とに、NMBレセプターについてのそれらの親和性を大
きく増大させるに至った。例えば、Glyをβ−Ala
で置換すると、親和性は11.7倍増大した(類似体#
2を[D−Phe1 、Leu8、9 ]リトリンに比較す
る)。A1 、A8 、或はA9 位を改質すると、親和性を
更に増大させる。例えば、類似体#4は、IC50が、リ
トリンについての1.66nM或は[D−Phe1 、L
eu8、9 ]リトリンについての480nMに比べて、
0.04nM程に小さく、NMBレセプターについての
それらの親和性が41.5〜12,000倍増大する。
Leu−リトリンは、NMBレセプターに関して結合親
和性をほとんど有しないことが分かった。
セイ アンドロゲン応答性R−3327/H前立腺腫瘍系統を
38の精巣無傷の先天性コペンハーゲン雄ラットに移植
した。腫瘍を植え付けた(tumored)動物を、そ
れらの腫瘍が235mgsに近い大きさに達した際に、
個々に去勢の処理をした。次いで、2つの逐次の腫瘍測
定値が、腫瘍成長速度の増大によって立証される通りの
「去勢抑制からの逸脱」状態を示した際に、腫瘍をボン
ベシン類似体治療する処理をした。前立腺腫瘍組織のア
ンドロゲン感受性からアンドロゲン不感受性への転移
は、腫瘍を外科的に摂動させないで起き、これよりボン
ベシン類似体の抗前立腺腫瘍活性を評価するための臨床
上実際的なモデルとなった。
のグループに分けた。治療は、単に、腫瘍が「去勢抑制
からの逸脱」状態に達した際に、開始したにすぎなかっ
た。グループ1は2.6%のグリセロール/水ビヒクル
0.2ml/注入(s.c.、一日二回)を受けた。グ
ループ2は類似体#5を200mg/注入(s.c.、
一日二回)受けた。両方の注入は、腫瘍と反対の脇腹に
投与した。治療期間は24日間続いた。腫瘍測定値を3
日、7日、10日、14日、17日、21日、及び24
日に取った。腫瘍をバーニアーキャリパースを使用して
測定しかつ容積を下記式:(0.5)(長さ)(幅)2
を使用して計算した。
る治療の腫瘍成長抑制作用を例示する。相対的な腫瘍容
積を下記式によって測定した:
与える。治療の初めの21日の間、ビヒクル治療した対
照腫瘍(グループ1)及び類似体#5で治療した腫瘍
(グループ2)の大きさに定常的に増大する発散があっ
た。腫瘍成長速度は、類似体#5治療により17日後に
有意に(p<0.05)抑制された。
治療するために、平滑筋の増殖を防ぐために、食欲を抑
制するために、膵臓分泌を刺激するために、或はアルコ
ール渇望を抑制するために有用である。発明の類似体
は、哺乳動物、特にヒトに、生分解性、生適合性ポリマ
ーを使用した放出の持続される配合物で、慣用の様式
(例えば、経口で、腸管外で、経皮で、経粘膜で、或は
薬剤放出用移植により)の内の一つで、或はミセル、ゲ
ル及びリポソームを使用したオンサイト送達により、或
は直腸により(例えば、座薬もしくは注腸による)投与
する。類似体は、ヒト患者に、0.25〜5mg/kg
/日の範囲の主治医によって決められるべき投与量で投
与することができる。
Tyrを有するものは、診断用に及び131 ヨウ素のよう
な放射性同位体の腫瘍ターゲティング用に用いることが
できる。その他の実施態様 上記の記述は本発明の特定の実施態様に限った。しか
し、発明の利点の内のいくつか或はすべてを達成する変
更及び変更態様を発明になすことができよう。そのよう
な実施態様は特許請求の範囲内である。
作用を示すグラフである。
Claims (16)
- 【請求項1】 下記式の治療ペプチド: 【化1】 式中、A1 はD−α−芳香族アミノ酸或はD−α−テザ
ードアミノ酸であり;A2 はGln、His,1−メチ
ル−His、或は3−メチル−Hisであり;A3 はN
al、Trp、Phe、及びp−X−Phe(ここで、
XはF、Cl、Br、NO2 、OH或はCH3 である)
から選ぶD−或はL−異性体であり;A4 はAla、V
al、Leu、Ile、Nle、或はα−アミノ酪酸で
あり;A5 はVal、Ala、Leu、Ile、Nl
e、Thr、或はα−アミノ酪酸であり;A6 はβ−A
laであり;A7 はHis,1−メチル−His、3−
メチル−His、Lys,或はε−アルキル−Lysで
あり;A8 はLeu、Ile、Val、Nle、α−ア
ミノ酪酸、Trp、Pro、HyPro、Nal、Ch
x−Ala、Phe、或はp−X−Phe(ここで、X
はF、Cl、Br、NO2 、OH或はCH3 である)で
あり;A9 はMet,Met−オキシド、Leu、Il
e、Nle、α−アミノ酪酸、或はCysであり;各々
のR1 及びR2 は、独立に、H、C1-12アルキル、C
7-10フェニルアルキル、或はCOE1 (ここで、E1 は
C1-20アルキル、C3-20アルケニル、C3-20アルキニ
ル、フェニル、3、4−ジヒドロキシフェニルアルキ
ル、ナフチル、或はC7-10フェニルアルキルである)で
ある;但し、R1 或はR2 のいずれかがCOE1 である
時、他方はHでなければならない;及びR3 はOH、N
H2 、C1-12アルコキシ、C7-10フェニルアルコキシ、
C11-2 0 ナフチルアルコキシ、C1-12アルキルアミノ、
C7-10フェニルアルキルアミノ、C11-20 ナフチルアル
キルアミノである;或はこのようなペプチドの製薬上許
容し得る塩。 - 【請求項2】 A1 がNal、DOPA、Trp、Tc
c、Tic、Aza−Tyr、Phe、及びp−X−P
he(ここで、XはF、Cl、Br、NO2、OH或は
CH3 である)から選ぶD−異性体である請求項1の治
療ペプチド。 - 【請求項3】 A3 がTrp、Phe、及びp−X−P
he(ここで、XはF、Cl、Br、NO2 、OH或は
CH3 である)から選ぶD−異性体であり;A7 がHi
s,1−メチル−His、或は3−メチル−Hisであ
る請求項2の治療ペプチド。 - 【請求項4】 A3 がTrpである請求項3の治療ペプ
チド。 - 【請求項5】 A7 がHisである請求項4の治療ペプ
チド。 - 【請求項6】 A2 がGlnである請求項5の治療ペプ
チド。 - 【請求項7】 A4 がAlaである請求項6の治療ペプ
チド。 - 【請求項8】 A5 がValである請求項7の治療ペプ
チド。 - 【請求項9】 A8 がLeu或はPheである請求項8
の治療ペプチド。 - 【請求項10】 A9 がMet,Leu、或はNleで
ある請求項9の治療ペプチド。 - 【請求項11】 A1 がD−Phe,D−Tyr、或は
D−Trpである請求項10の治療ペプチド。 - 【請求項12】 下記式:H−D−Phe−Gln−T
rp−Ala−Val−β−Ala−His−Phe−
Nle−NH2 の請求項11の治療ペプチド。 - 【請求項13】 下記式:H−D−Phe−Gln−T
rp−Ala−Val−β−Ala−His−Leu−
Leu−NH2 の請求項11の治療ペプチド。 - 【請求項14】 下記式:H−D−Tyr−Gln−T
rp−Ala−Val−β−Ala−His−Phe−
Nle−NH2 の請求項11の治療ペプチド。 - 【請求項15】 下記式:H−D−Trp−Gln−T
rp−Ala−Val−β−Ala−His−Phe−
Nle−NH2 の請求項11の治療ペプチド。 - 【請求項16】 下記式:H−D−Phe−Gln−T
rp−Ala−Val−β−Ala−His−Leu−
Nle−NH2 の請求項11の治療ペプチド。
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