JPH08253498A - ボンベシン類似体 - Google Patents
ボンベシン類似体Info
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- JPH08253498A JPH08253498A JP7084604A JP8460495A JPH08253498A JP H08253498 A JPH08253498 A JP H08253498A JP 7084604 A JP7084604 A JP 7084604A JP 8460495 A JP8460495 A JP 8460495A JP H08253498 A JPH08253498 A JP H08253498A
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- phe
- leu
- val
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 良性或は悪性組織の増殖の治療に有用なボン
ベシン類似体を提供する。 【構成】 一般式１の治療ペプチドおよびその製薬上許
容できる塩。 一般式１のペプチドの具体例にはＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌ
ｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｐ
ｈｅ−Ｎｌｅ−ＮＨ２がある。
ベシン類似体を提供する。 【構成】 一般式１の治療ペプチドおよびその製薬上許
容できる塩。 一般式１のペプチドの具体例にはＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌ
ｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｐ
ｈｅ−Ｎｌｅ−ＮＨ２がある。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、良性の或は悪性の組織
の増殖を治療するのに有用なボンベシン類似体に関す
る。
の増殖を治療するのに有用なボンベシン類似体に関す
る。
【０００２】
【従来技術】両性のペプチドボンベシン（Ａｎａｓｔａ
ｓｉ等、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ２７巻：１６６〜１６
７、１９７１参照）は、哺乳動物の同類体ガストリン放
出ペプチド（ＧＲＰ）、ニューロメジンＢ（ＮＭＢ）、
ニューロメジンＣ（ＮＭＣ）、及びリトリン（ｌｉｔｏ
ｒｉｎ）に密接に関係する。Ｍｉｎａｍｉｎｏ等、Ａｎ
ｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．５４７巻：３７３〜３
９０（１９８８）参照。ＧＲＰ及びＮＭＢの両レセプタ
ーはヒトの腫瘍に関して識別されかつ特性表示された。
Ｔａｙｌｏｒ等、Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ，Ｐｅ
ｐｔｉｄｅｓ， ａｎｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（Ｍｏｏ
ｄｙ，Ｔ．編集、１９９３）参照。ボンベシンは、小細
胞肺癌（ＳＣＬＣ）を含む多数のヒトの癌細胞系統につ
ていの成長因子になることが見出され、かつヒトの胸部
及び前立腺癌において検出されてきた。Ｈａｖｅｍａｎ
等、編集、Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ − Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｈ
ｏｒｍｏｎｅｓ ｉｎＬｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ， Ｓｐ
ｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ニューヨーク、１９８
６。これらの癌の多くはＧＲＰ或はボンベシンに関連し
たペプチドホルモンを分泌することが知られている。よ
って、ボンベシンに対する拮抗物質がこれらの癌を治療
するための薬剤として提案された。
ｓｉ等、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ２７巻：１６６〜１６
７、１９７１参照）は、哺乳動物の同類体ガストリン放
出ペプチド（ＧＲＰ）、ニューロメジンＢ（ＮＭＢ）、
ニューロメジンＣ（ＮＭＣ）、及びリトリン（ｌｉｔｏ
ｒｉｎ）に密接に関係する。Ｍｉｎａｍｉｎｏ等、Ａｎ
ｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．５４７巻：３７３〜３
９０（１９８８）参照。ＧＲＰ及びＮＭＢの両レセプタ
ーはヒトの腫瘍に関して識別されかつ特性表示された。
Ｔａｙｌｏｒ等、Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ，Ｐｅ
ｐｔｉｄｅｓ， ａｎｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（Ｍｏｏ
ｄｙ，Ｔ．編集、１９９３）参照。ボンベシンは、小細
胞肺癌（ＳＣＬＣ）を含む多数のヒトの癌細胞系統につ
ていの成長因子になることが見出され、かつヒトの胸部
及び前立腺癌において検出されてきた。Ｈａｖｅｍａｎ
等、編集、Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ − Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｈ
ｏｒｍｏｎｅｓ ｉｎＬｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ， Ｓｐ
ｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ニューヨーク、１９８
６。これらの癌の多くはＧＲＰ或はボンベシンに関連し
たペプチドホルモンを分泌することが知られている。よ
って、ボンベシンに対する拮抗物質がこれらの癌を治療
するための薬剤として提案された。
【０００３】Ｃｕｔｔｉｔｔａ等は、ボンベシンに対す
る特異性モノクローナル抗体が裸のマウスに異種移植し
たヒトの小細胞肺癌細胞系統の増殖をインビボで抑制す
ることを立証した。Ｃｕｔｔｉｔｔａ等、Ｃａｎｃｅｒ
Ｓｕｒｖｅｙ ４巻：７０７〜７２７、１９８５。Ｚ
ａｃｈａｒｙ及びＲｏｚｅｎｇｕｒｔは、ボンベシンの
有糸分裂作用に反応する３Ｔ３ミューリン線維芽細胞に
おいて、物質Ｐ拮抗物質であるＳｐａｎｔｉｄｅがボン
ベシン拮抗物質として作用することを観測した。Ｚａｃ
ｈａｒｙ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
（ＵＳＡ）、８２巻：７６１６〜７６２０、１９８５。
る特異性モノクローナル抗体が裸のマウスに異種移植し
たヒトの小細胞肺癌細胞系統の増殖をインビボで抑制す
ることを立証した。Ｃｕｔｔｉｔｔａ等、Ｃａｎｃｅｒ
Ｓｕｒｖｅｙ ４巻：７０７〜７２７、１９８５。Ｚ
ａｃｈａｒｙ及びＲｏｚｅｎｇｕｒｔは、ボンベシンの
有糸分裂作用に反応する３Ｔ３ミューリン線維芽細胞に
おいて、物質Ｐ拮抗物質であるＳｐａｎｔｉｄｅがボン
ベシン拮抗物質として作用することを観測した。Ｚａｃ
ｈａｒｙ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
（ＵＳＡ）、８２巻：７６１６〜７６２０、１９８５。
【０００４】Ｈｅｉｎｚ−Ｅｒｉａｎ等は、ボンベシン
の１２位におけるＨｉｓをＤ−Ｐｈｅで置換し、テンジ
クネズミの膵臓からの分散された腺房においてボンベシ
ン拮抗物質活性を観測した。Ｈｅｉｎｚ−Ｅｒｉａｎ
等、Ａｍ．Ｊ．ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５２：Ｇ４３
９〜Ｇ４４２、１９８７。Ｒｉｖｅｒは、ボンベシンの
生活性なＣ末端のデカペプチドの立体配座自由度を、分
子内ジスルフィドブリッジを加入することによって制限
することを指向する研究を報告した。しかし、Ｒｉｖｅ
ｒは、これまでは、この変更を有するボンベシン類似体
が何ら拮抗物質活性を何ら示すことができないと述べ
た。Ｒｉｖｅｒ、等、イタリー、ローマ、１９８７年１
０月、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｂｏｍ
ｂｅｓｉｎ−Ｌｉｋｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ Ｈｅ
ａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅにおける「Ｃｏｍｐ
ｅｔｉｔｉｖｅ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ Ｐｅ
ｐｔｉｄｅ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ」。
の１２位におけるＨｉｓをＤ−Ｐｈｅで置換し、テンジ
クネズミの膵臓からの分散された腺房においてボンベシ
ン拮抗物質活性を観測した。Ｈｅｉｎｚ−Ｅｒｉａｎ
等、Ａｍ．Ｊ．ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５２：Ｇ４３
９〜Ｇ４４２、１９８７。Ｒｉｖｅｒは、ボンベシンの
生活性なＣ末端のデカペプチドの立体配座自由度を、分
子内ジスルフィドブリッジを加入することによって制限
することを指向する研究を報告した。しかし、Ｒｉｖｅ
ｒは、これまでは、この変更を有するボンベシン類似体
が何ら拮抗物質活性を何ら示すことができないと述べ
た。Ｒｉｖｅｒ、等、イタリー、ローマ、１９８７年１
０月、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｂｏｍ
ｂｅｓｉｎ−Ｌｉｋｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ Ｈｅ
ａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅにおける「Ｃｏｍｐ
ｅｔｉｔｉｖｅ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ Ｐｅ
ｐｔｉｄｅ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ」。
【０００５】ボンベシンの合成類似体が、また、ＰＣＴ
出願ＷＯ ９１／１７１８１（１９９１）；Ｃｏｙ等、
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（２５）：１６４４１
（１９９１）；及びＳｉｅｇｆｒｉｅｄ，Ｊ．，Ａｎａ
ｔ．Ｒｅｃｏｒｄ ２３６巻：２４１−２４７（１９９
３）において報告された。ボンベシンは、ホルモンの放
出並びに膵臓、胃、及び腸の分泌及び腸の可動性の刺激
を含む胃腸管に対する直接及び間接の両方の作用を示
す。ボンベシンによって放出されるＧＲＰ及びコレシス
トキニンは正常の胃腸粘膜の維持並びに正常の及び腫瘍
性の組織の増加する成長において役割を果たすことが示
された。
出願ＷＯ ９１／１７１８１（１９９１）；Ｃｏｙ等、
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（２５）：１６４４１
（１９９１）；及びＳｉｅｇｆｒｉｅｄ，Ｊ．，Ａｎａ
ｔ．Ｒｅｃｏｒｄ ２３６巻：２４１−２４７（１９９
３）において報告された。ボンベシンは、ホルモンの放
出並びに膵臓、胃、及び腸の分泌及び腸の可動性の刺激
を含む胃腸管に対する直接及び間接の両方の作用を示
す。ボンベシンによって放出されるＧＲＰ及びコレシス
トキニンは正常の胃腸粘膜の維持並びに正常の及び腫瘍
性の組織の増加する成長において役割を果たすことが示
された。
【０００６】裸のマウスにおける異種移植されたヒトの
結腸及び胃の癌の増殖が、ガストリンを投与することに
よって刺激された後に、セクレチンを加えることによっ
て抑制され（タナカ等、Ｔｏｋａｋｕ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍ
ｅｄ．１４８：４５９，１９８６）、ガストリンレセプ
ターを持つＭＣ−２６ミューリン結腸癌の増殖がペンタ
ガストリンによって刺激され（Ｗｉｎｓｅｔｔ等、Ｓｕ
ｒｇｅｒｙ ９９：３０２ １９８０）、かつガストリ
ン−レセプター拮抗物質であるプログルミド（ｐｒｏｇ
ｌｕｍｉｄｅ）によって抑制される（Ｂｅａｕｃｈａｍ
ｐ等、Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．２０２：３０３，１９８
５）。ボンベシンは正常の宿主膵臓についての栄養剤及
び異種移植されたヒトの膵臓腫瘍組織において成長抑制
剤の両方として同時に作用することが見出された。Ａｌ
ｅｘａｎｄｅｒ等、Ｐａｎｃｒｅａｓ３：２４７、１９
８８。ＮＭＢは、癌細胞の増殖をもたらし（Ｍｏｏｄｙ
等、Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．２６１：１（１９９
２））、食品摂取量を抑制させ、かつガストリン放出を
減少させる（カワイ等、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．日本
３７（６）：８５７（１９９０））のが示された。
結腸及び胃の癌の増殖が、ガストリンを投与することに
よって刺激された後に、セクレチンを加えることによっ
て抑制され（タナカ等、Ｔｏｋａｋｕ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍ
ｅｄ．１４８：４５９，１９８６）、ガストリンレセプ
ターを持つＭＣ−２６ミューリン結腸癌の増殖がペンタ
ガストリンによって刺激され（Ｗｉｎｓｅｔｔ等、Ｓｕ
ｒｇｅｒｙ ９９：３０２ １９８０）、かつガストリ
ン−レセプター拮抗物質であるプログルミド（ｐｒｏｇ
ｌｕｍｉｄｅ）によって抑制される（Ｂｅａｕｃｈａｍ
ｐ等、Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．２０２：３０３，１９８
５）。ボンベシンは正常の宿主膵臓についての栄養剤及
び異種移植されたヒトの膵臓腫瘍組織において成長抑制
剤の両方として同時に作用することが見出された。Ａｌ
ｅｘａｎｄｅｒ等、Ｐａｎｃｒｅａｓ３：２４７、１９
８８。ＮＭＢは、癌細胞の増殖をもたらし（Ｍｏｏｄｙ
等、Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．２６１：１（１９９
２））、食品摂取量を抑制させ、かつガストリン放出を
減少させる（カワイ等、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．日本
３７（６）：８５７（１９９０））のが示された。
【０００７】
【課題を解決するための手段】略語 Ｃｈｘ−Ａｌａ＝シクロヘキシル−Ａｌａ（３−シクロ
ヘキシルアラニン） ｐＧｌｕ＝ピログルタミン酸（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｉ
ｃ ａｃｉｄ） Ｎｌｅ＝ノルロイシン Ｄ−Ｃｐａ＝Ｄ−ｐ−クロロフェニルアラニン ＨｙＰｒｏ＝ヒドロキシプロリン Ｎａｌ＝３−（α−ナフチル）−アラニン、或は３−
（β−ナフチル）−アラニン ＤＯＰＡ＝３、４−ジヒドロキシフェニルアラニン
ヘキシルアラニン） ｐＧｌｕ＝ピログルタミン酸（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｉ
ｃ ａｃｉｄ） Ｎｌｅ＝ノルロイシン Ｄ−Ｃｐａ＝Ｄ−ｐ−クロロフェニルアラニン ＨｙＰｒｏ＝ヒドロキシプロリン Ｎａｌ＝３−（α−ナフチル）−アラニン、或は３−
（β−ナフチル）−アラニン ＤＯＰＡ＝３、４−ジヒドロキシフェニルアラニン
【０００８】Ｔｃｃ＝１、２、３、４−テトラヒドロ−
２−カルボリン（ｃａｒｂｏｌｉｎｅ）−３−カルボン
酸 Ｔｉｃ＝１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸 Ａｚａ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ＝３−（５−ヒドロキシ−２
−ピリジル）−アラニンＳａｒ＝サルコシン １−或は３−メチル−Ｈｉｓ＝１或は３位複素環式窒素
上にメチル基を有するＨｉｓ ε−アルキル−Ｌｙｓ＝アルキル基によって置換された
２−カルボリン（ｃａｒｂｏｌｉｎｅ）−３−カルボン
酸 Ｔｉｃ＝１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸 Ａｚａ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ＝３−（５−ヒドロキシ−２
−ピリジル）−アラニンＳａｒ＝サルコシン １−或は３−メチル−Ｈｉｓ＝１或は３位複素環式窒素
上にメチル基を有するＨｉｓ ε−アルキル−Ｌｙｓ＝アルキル基によって置換された
【化２】 を有するＬｙｓ β−Ａｌａ＝３−アミノプロピオン酸
【０００９】発明は、下記式の線状治療ペプチド：
【化３】 式中、Ａ1 はＤ−α−芳香族アミノ酸或はＤ−α−テザ
ード（ｔｅｔｈｅｒｅｄ）アミノ酸であり；Ａ2 はＧｌ
ｎ、Ｈｉｓ，１−メチル−Ｈｉｓ、或は３−メチル−Ｈ
ｉｓであり；Ａ3 はＮａｌ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、及びｐ−
Ｘ−Ｐｈｅ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2 、Ｏ
Ｈ或はＣＨ3 である）から選ぶＤ−或はＬ−異性体であ
り；Ａ4 はＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、
或はα−アミノ酪酸であり；Ａ5 はＶａｌ、Ａｌａ、Ｌ
ｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｔｈｒ、或はα−アミノ酪酸で
あり；Ａ6 はβ−Ａｌａであり；
ード（ｔｅｔｈｅｒｅｄ）アミノ酸であり；Ａ2 はＧｌ
ｎ、Ｈｉｓ，１−メチル−Ｈｉｓ、或は３−メチル−Ｈ
ｉｓであり；Ａ3 はＮａｌ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、及びｐ−
Ｘ−Ｐｈｅ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2 、Ｏ
Ｈ或はＣＨ3 である）から選ぶＤ−或はＬ−異性体であ
り；Ａ4 はＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、
或はα−アミノ酪酸であり；Ａ5 はＶａｌ、Ａｌａ、Ｌ
ｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｔｈｒ、或はα−アミノ酪酸で
あり；Ａ6 はβ−Ａｌａであり；
【００１０】Ａ7 はＨｉｓ，１−メチル−Ｈｉｓ、３−
メチル−Ｈｉｓ、Ｌｙｓ，或はε−アルキル−Ｌｙｓで
あり；Ａ8 はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、α−ア
ミノ酪酸、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、ＨｙＰｒｏ、Ｎａｌ、Ｃｈ
ｘ−Ａｌａ、Ｐｈｅ、或はｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここで、Ｘ
はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2 、ＯＨ或はＣＨ3 である）で
あり；Ａ9 はＭｅｔ，Ｍｅｔ−オキシド、Ｌｅｕ、Ｉｌ
ｅ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、或はＣｙｓであり；
メチル−Ｈｉｓ、Ｌｙｓ，或はε−アルキル−Ｌｙｓで
あり；Ａ8 はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、α−ア
ミノ酪酸、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、ＨｙＰｒｏ、Ｎａｌ、Ｃｈ
ｘ−Ａｌａ、Ｐｈｅ、或はｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここで、Ｘ
はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2 、ＯＨ或はＣＨ3 である）で
あり；Ａ9 はＭｅｔ，Ｍｅｔ−オキシド、Ｌｅｕ、Ｉｌ
ｅ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、或はＣｙｓであり；
【００１１】各々のＲ1 及びＲ2 は、独立に、Ｈ、Ｃ
1-12アルキル、Ｃ7-10フェニルアルキル、或はＣＯＥ1
（ここで、Ｅ1 はＣ1-20アルキル、Ｃ3-20アルケニル、
Ｃ3-20アルキニル、フェニル、３、４−ジヒドロキシフ
ェニルアルキル、ナフチル、或はＣ7-10フェニルアルキ
ルである）である；但し、Ｒ1 或はＲ2 のいずれかがＣ
ＯＥ1 である時、他方はＨでなければならない；及びＲ
3 はＯＨ、ＮＨ2 、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ7-10フェニル
アルコキシ、Ｃ11-2 0 ナフチルアルコキシ、Ｃ1-12アル
キルアミノ、Ｃ7-10フェニルアルキルアミノ、Ｃ11-20
ナフチルアルキルアミノである；或はこのようなペプチ
ドの製薬上許容し得る塩を特徴とする。
1-12アルキル、Ｃ7-10フェニルアルキル、或はＣＯＥ1
（ここで、Ｅ1 はＣ1-20アルキル、Ｃ3-20アルケニル、
Ｃ3-20アルキニル、フェニル、３、４−ジヒドロキシフ
ェニルアルキル、ナフチル、或はＣ7-10フェニルアルキ
ルである）である；但し、Ｒ1 或はＲ2 のいずれかがＣ
ＯＥ1 である時、他方はＨでなければならない；及びＲ
3 はＯＨ、ＮＨ2 、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ7-10フェニル
アルコキシ、Ｃ11-2 0 ナフチルアルコキシ、Ｃ1-12アル
キルアミノ、Ｃ7-10フェニルアルキルアミノ、Ｃ11-20
ナフチルアルキルアミノである；或はこのようなペプチ
ドの製薬上許容し得る塩を特徴とする。
【００１２】「芳香族α−アミノ酸」によって意味する
ものは、ＮＨ2 −ＣＨ（ＣＨ2 −Ｚ）−ＣＯＯＨ式（式
中、Ｚは芳香族環を含有する部分である）のアミノ酸残
基である。Ｚの例は下記を含み、これらに限定されな
い：フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−イン
ドリル、１−Ｍｅ−３−インドリル、ビフェニル、及び
イミダゾリル、Ｚの芳香族環上に置換基Ｘ（Ｘはハロゲ
ン、ＮＯ2 、ＣＨ3 或はＯＨである）を１個又はそれ以
上有し或は有しない。「テザードα−アミノ酸」によっ
て意味するものは、側鎖の炭素原子がα−アミノ基のＮ
原子に結合された（テザード）アミノ酸である。例は下
記を含み、これらに限定されない：Ｐｒｏ、ＨｙＰｒ
ｏ、Ｔｉｃ、及びＴｃｃ。
ものは、ＮＨ2 −ＣＨ（ＣＨ2 −Ｚ）−ＣＯＯＨ式（式
中、Ｚは芳香族環を含有する部分である）のアミノ酸残
基である。Ｚの例は下記を含み、これらに限定されな
い：フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−イン
ドリル、１−Ｍｅ−３−インドリル、ビフェニル、及び
イミダゾリル、Ｚの芳香族環上に置換基Ｘ（Ｘはハロゲ
ン、ＮＯ2 、ＣＨ3 或はＯＨである）を１個又はそれ以
上有し或は有しない。「テザードα−アミノ酸」によっ
て意味するものは、側鎖の炭素原子がα−アミノ基のＮ
原子に結合された（テザード）アミノ酸である。例は下
記を含み、これらに限定されない：Ｐｒｏ、ＨｙＰｒ
ｏ、Ｔｉｃ、及びＴｃｃ。
【００１３】Ａ1 、Ａ2 、等の記号は、本明細書中α−
アミノ酸の残基を表わす。そのような記号は、テザード
アミノ酸（例えば、Ｐｒｏ、ＨｙＰｒｏ、Ｔｃｃ、或は
Ｔｉｃ）及びＳａｒの他は、Ｎ−末端にある時は、一般
構造−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−もしくは＝Ｎ−ＣＨ
（Ｒ）−ＣＯ−を表わし或はＮ−末端にない時は、−Ｎ
Ｈ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−を表わす（ここで、Ｒはα−ア
ミノ酸の側鎖（もしくは識別基）を表わし、例えば、Ｒ
は、Ａｓｐについて、−ＣＨ2 ＣＯＯＨである）。ポリ
ペプチド鎖の慣用の表示に従えば、Ｎ−末端は左にあ
り、Ｃ−末端は右にあることに留意すること。Ａ6 がＳ
ａｒである時、−Ｎ（ＣＨ3 ）−ＣＨ2 −ＣＯ−の構造
を有する。他方、テザードアミノ酸の残基は−Ｎ−ＣＨ
（Ｒ）−ＣＯ−構造（ここで、Ｎ、Ｃ及びＲは一緒にな
って環を形成する）である。ＨｙＰｒｏとは、本明細書
中２−ヒドロキシ−Ｐｒｏ、３−ヒドロキシ−Ｐｒｏ、
４−ヒドロキシ−Ｐｒｏ、及び５−ヒドロキシ−Ｐｒｏ
の内のいずれかを言い、４−ヒドロキシ−Ｐｒｏが好適
である。
アミノ酸の残基を表わす。そのような記号は、テザード
アミノ酸（例えば、Ｐｒｏ、ＨｙＰｒｏ、Ｔｃｃ、或は
Ｔｉｃ）及びＳａｒの他は、Ｎ−末端にある時は、一般
構造−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−もしくは＝Ｎ−ＣＨ
（Ｒ）−ＣＯ−を表わし或はＮ−末端にない時は、−Ｎ
Ｈ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−を表わす（ここで、Ｒはα−ア
ミノ酸の側鎖（もしくは識別基）を表わし、例えば、Ｒ
は、Ａｓｐについて、−ＣＨ2 ＣＯＯＨである）。ポリ
ペプチド鎖の慣用の表示に従えば、Ｎ−末端は左にあ
り、Ｃ−末端は右にあることに留意すること。Ａ6 がＳ
ａｒである時、−Ｎ（ＣＨ3 ）−ＣＨ2 −ＣＯ−の構造
を有する。他方、テザードアミノ酸の残基は−Ｎ−ＣＨ
（Ｒ）−ＣＯ−構造（ここで、Ｎ、Ｃ及びＲは一緒にな
って環を形成する）である。ＨｙＰｒｏとは、本明細書
中２−ヒドロキシ−Ｐｒｏ、３−ヒドロキシ−Ｐｒｏ、
４−ヒドロキシ−Ｐｒｏ、及び５−ヒドロキシ−Ｐｒｏ
の内のいずれかを言い、４−ヒドロキシ−Ｐｒｏが好適
である。
【００１４】その上、アミノ酸残基が光学的に活性な場
合、それは、Ｄ−体を明らかに表示しなければ、Ｌ−体
構造を意図する。アルキル基は、特定しない場合、炭素
原子１〜１２を含有する。ＣＯＥ1 は
合、それは、Ｄ−体を明らかに表示しなければ、Ｌ−体
構造を意図する。アルキル基は、特定しない場合、炭素
原子１〜１２を含有する。ＣＯＥ1 は
【化４】 を表わす。
【００１５】上に挙げた（１）式において、Ｒ1 或はＲ
2 のいずれかが脂肪族、芳香族、或は親油性基である
時、インビボ活性が長く続くことができ、かつ発明の化
合物の標的組織への送達を容易にさせることができる。
（１）式において、Ａ1 はＮａｌ、ＤＯＰＡ、Ｔｒｐ、
Ｔｃｃ、Ｔｉｃ、Ａｚａ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、及びｐ−Ｘ
−Ｐｈｅ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2 、ＯＨ
或はＣＨ3 である）から選ぶＤ−異性体であるのが好ま
しい。Ａ3 はＰｈｅ、Ｔｒｐ、及びｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（こ
こで、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2 、ＯＨ或はＣＨ3 で
ある）から選ぶＤ−異性体であり；Ａ7 はＨｉｓ，１−
メチル−Ｈｉｓ、或は３−メチル−Ｈｉｓであるのが特
に好適である。
2 のいずれかが脂肪族、芳香族、或は親油性基である
時、インビボ活性が長く続くことができ、かつ発明の化
合物の標的組織への送達を容易にさせることができる。
（１）式において、Ａ1 はＮａｌ、ＤＯＰＡ、Ｔｒｐ、
Ｔｃｃ、Ｔｉｃ、Ａｚａ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、及びｐ−Ｘ
−Ｐｈｅ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2 、ＯＨ
或はＣＨ3 である）から選ぶＤ−異性体であるのが好ま
しい。Ａ3 はＰｈｅ、Ｔｒｐ、及びｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（こ
こで、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2 、ＯＨ或はＣＨ3 で
ある）から選ぶＤ−異性体であり；Ａ7 はＨｉｓ，１−
メチル−Ｈｉｓ、或は３−メチル−Ｈｉｓであるのが特
に好適である。
【００１６】また、（１）式において、Ａ1 はＤ−Ｐｈ
ｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、或はＤ−Ｔｙｒであり；Ａ2 はＧｌｎ
であり；Ａ3 はＴｒｐであり；Ａ4 はＡｌａであり；Ａ
5 はＶａｌであり；Ａ7 はＨｉｓであり；Ａ8 はＬｅｕ
或はＨｉｓであり；Ａ9 はＭｅｔ、Ｌｅｕ、及びＮｌｅ
であるのが好ましい。
ｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、或はＤ−Ｔｙｒであり；Ａ2 はＧｌｎ
であり；Ａ3 はＴｒｐであり；Ａ4 はＡｌａであり；Ａ
5 はＶａｌであり；Ａ7 はＨｉｓであり；Ａ8 はＬｅｕ
或はＨｉｓであり；Ａ9 はＭｅｔ、Ｌｅｕ、及びＮｌｅ
であるのが好ましい。
【００１７】発明の特に好適なペプチドは下記を含む：
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β
−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ＮＨ2 ；Ｈ−Ｄ−
Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ
−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 ；Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−
Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ
−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ＮＨ2 ；Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｇｌｎ−
Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ
−Ｎｌｅ−ＮＨ2 ；及びＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒ
ｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎ
ｌｅ−ＮＨ2 。
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β
−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ＮＨ2 ；Ｈ−Ｄ−
Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ
−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 ；Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−
Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ
−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ＮＨ2 ；Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｇｌｎ−
Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ
−Ｎｌｅ−ＮＨ2 ；及びＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒ
ｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎ
ｌｅ−ＮＨ2 。
【００１８】発明の類似体は製薬上許容し得る塩の形態
で提供することができる。好適な塩の例は、治療上許容
し得る有機酸、例えば酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン
酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、
サリチル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
トルフルオロ酢酸、或はパモン酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃ
ｉｄ）、並びにポリマー酸（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ａｃ
ｉｄ）、例えばタンニン酸或はカルボキシメチルセルロ
ースとの塩、及び無機酸、例えば塩酸のようなハロゲン
化水素酸、硫酸或はリン酸との塩である。発明のその他
の特徴及び利点は、下記の発明の好適な実施態様の記述
及び特許請求の範囲の記載から明らかになると思う。
で提供することができる。好適な塩の例は、治療上許容
し得る有機酸、例えば酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン
酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、
サリチル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
トルフルオロ酢酸、或はパモン酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃ
ｉｄ）、並びにポリマー酸（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ａｃ
ｉｄ）、例えばタンニン酸或はカルボキシメチルセルロ
ースとの塩、及び無機酸、例えば塩酸のようなハロゲン
化水素酸、硫酸或はリン酸との塩である。発明のその他
の特徴及び利点は、下記の発明の好適な実施態様の記述
及び特許請求の範囲の記載から明らかになると思う。
【００１９】好適な実施態様の記述 今、本発明の好適な実施態様の構造、合成、生物学的ア
セイ及び用途について記載する。
セイ及び用途について記載する。
【００２０】
【実施例】構造 発明のペプチドはリトリン、ニューロメジンＢ（ＮＭ
Ｂ）、ニューロメジンＣ（ＮＭＣ）、ボンベシン（最後
の１０のアミノ酸）、及びヒトＧＲＰ（最後の１０のア
ミノ酸）から誘導される。
Ｂ）、ニューロメジンＣ（ＮＭＣ）、ボンベシン（最後
の１０のアミノ酸）、及びヒトＧＲＰ（最後の１０のア
ミノ酸）から誘導される。
【００２１】類似体の合成 発明の化合物の内の一つである類似体＃１（すなわち、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β
−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ＮＨ2 ）の合成は
下記の通りである。４−メチルベンズヒドリルアミン−
ポリスチレン樹脂（Ｂａｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．）（０．７
２ｍ当量／ｇ）を、クロリドイオン形態で、ＡＣＴ２０
０ペプチド合成装置（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍ Ｔ
ｅｃｈ，Ｉｎｃ．）の反応容器に入れた。その合成装置
は下記の反応サイクルを行うようにプログラムを組み込
んだ：（ａ）塩化メチレン；（ｂ）クロロホルム中トリ
エチルアミン１０％；（ｃ）塩化メチレン；及び（ｄ）
ジメチルホルミド。中和した樹脂に、塩化メチレン中の
ＢＯＣ−ノルロイシン及びジイソプロピルカルボジイミ
ド（各々３モル当量）を１時間混合した。生成したアミ
ノ酸樹脂を合成装置においてジメチルホルムアミドで洗
浄しかつジメチルホルムアミド中の無水酢酸５％で５分
間処理した。次いで、それをジメチルホルムアミド及び
塩化メチレンで洗浄した。
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β
−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ＮＨ2 ）の合成は
下記の通りである。４−メチルベンズヒドリルアミン−
ポリスチレン樹脂（Ｂａｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．）（０．７
２ｍ当量／ｇ）を、クロリドイオン形態で、ＡＣＴ２０
０ペプチド合成装置（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍ Ｔ
ｅｃｈ，Ｉｎｃ．）の反応容器に入れた。その合成装置
は下記の反応サイクルを行うようにプログラムを組み込
んだ：（ａ）塩化メチレン；（ｂ）クロロホルム中トリ
エチルアミン１０％；（ｃ）塩化メチレン；及び（ｄ）
ジメチルホルミド。中和した樹脂に、塩化メチレン中の
ＢＯＣ−ノルロイシン及びジイソプロピルカルボジイミ
ド（各々３モル当量）を１時間混合した。生成したアミ
ノ酸樹脂を合成装置においてジメチルホルムアミドで洗
浄しかつジメチルホルムアミド中の無水酢酸５％で５分
間処理した。次いで、それをジメチルホルムアミド及び
塩化メチレンで洗浄した。
【００２２】ペプチド合成装置を下記の反応サイクルを
行うようにプログラムを組み込んだ：（ａ）塩化メチレ
ン；（ｂ）塩化メチレン中トリフルオロ酢酸（「ＴＦ
Ａ」）３３％（各々５分及び２５分の２回）；（ｃ）塩
化メチレン；（ｄ）イソプロピルアルコール；（ｅ）ク
ロロホルム中トリエチルアミン１０％；及び（ｆ）塩化
メチレン．
行うようにプログラムを組み込んだ：（ａ）塩化メチレ
ン；（ｂ）塩化メチレン中トリフルオロ酢酸（「ＴＦ
Ａ」）３３％（各々５分及び２５分の２回）；（ｃ）塩
化メチレン；（ｄ）イソプロピルアルコール；（ｅ）ク
ロロホルム中トリエチルアミン１０％；及び（ｆ）塩化
メチレン．
【００２３】次いで、下記のアミノ酸（３モル当量）を
同じ手順によって逐次に結合させる：Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、
Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（ＣＢＺ）、Ｂｏｃ−β−Ａｌａ、Ｂｏ
ｃ−Ｖａｌ、Ｂｏｃ−Ａｌａ、Ｂｏｃ−Ｔｒｐ、Ｂｏｃ
−Ｇｌｎ（ヒドロキシベンゾトリアゾール１当量の存在
において結合させる）、及びＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ（ヒド
ロキシベンゾトリアゾール１当量の存在において結合さ
せる）。完了した樹脂を、次いでメタノールで洗浄しか
つ風乾した。
同じ手順によって逐次に結合させる：Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、
Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（ＣＢＺ）、Ｂｏｃ−β−Ａｌａ、Ｂｏ
ｃ−Ｖａｌ、Ｂｏｃ−Ａｌａ、Ｂｏｃ−Ｔｒｐ、Ｂｏｃ
−Ｇｌｎ（ヒドロキシベンゾトリアゾール１当量の存在
において結合させる）、及びＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ（ヒド
ロキシベンゾトリアゾール１当量の存在において結合さ
せる）。完了した樹脂を、次いでメタノールで洗浄しか
つ風乾した。
【００２４】上記のペプチド樹脂（３．５０７６ｇ）に
アニソール（１０ｍｌ）、ジチオスレイトール（１００
ｍｇ）、及び無水フッ化水素（５０ｍｌ）を０℃で１時
間混合した。過剰のフッ化水素を乾燥窒素を流しながら
急速に蒸発させ、残分をエーテル中で洗浄した。粗製ペ
プチドを４Ｍ酢酸１００ｍｌに溶解し、次いで溶液を減
圧下で蒸発させた。粗製ペプチドを最少容積のメタノー
ル／水に溶解し、酢酸エチルで粉砕した。粉砕したペプ
チドをオクタデシルシラン−シリカ（Ｗｈａｔｍａｎ
Ｐａｒｔｉｓｉｌ １０ ＯＤＳ−２Ｍ９）のカラム
（内直径９．４ｍｍ×５０ｃｍ）にかけた。ペプチドを
水中５０／５０ ０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルｉ
０．１％ＴＦＡ２０〜８０％の線状勾配で溶離させた。
フラクションを分析用高性能液体クロマトグラフィーに
よって調べ、適当なフラクションを蒸発させて小容積に
し、これを更に凍結乾燥させて生成物８０ｍｇを無色粉
末として得た。
アニソール（１０ｍｌ）、ジチオスレイトール（１００
ｍｇ）、及び無水フッ化水素（５０ｍｌ）を０℃で１時
間混合した。過剰のフッ化水素を乾燥窒素を流しながら
急速に蒸発させ、残分をエーテル中で洗浄した。粗製ペ
プチドを４Ｍ酢酸１００ｍｌに溶解し、次いで溶液を減
圧下で蒸発させた。粗製ペプチドを最少容積のメタノー
ル／水に溶解し、酢酸エチルで粉砕した。粉砕したペプ
チドをオクタデシルシラン−シリカ（Ｗｈａｔｍａｎ
Ｐａｒｔｉｓｉｌ １０ ＯＤＳ−２Ｍ９）のカラム
（内直径９．４ｍｍ×５０ｃｍ）にかけた。ペプチドを
水中５０／５０ ０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルｉ
０．１％ＴＦＡ２０〜８０％の線状勾配で溶離させた。
フラクションを分析用高性能液体クロマトグラフィーに
よって調べ、適当なフラクションを蒸発させて小容積に
し、これを更に凍結乾燥させて生成物８０ｍｇを無色粉
末として得た。
【００２５】本発明のその他の化合物、例えば類似体＃
２（すなわち、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌ
ａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｎ
Ｈ2）を、上記の合成方法を適当に修正することにより
類似の方法で調製することができる。
２（すなわち、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌ
ａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｎ
Ｈ2）を、上記の合成方法を適当に修正することにより
類似の方法で調製することができる。
【００２６】生物学的アセイ （１）ＧＲＰレセプター結合アセイ ラットＡＲ４２Ｊ膵臓腺房細胞を、ダルベッコの改質イ
ーグル培地に、抗生物質を用いないで、牛胎児血清１０
％（容積／容積）を補足して、培養した。そのインキュ
ベーション雰囲気は３７℃のＣＯ2 １０％−給湿空気９
０％からなるものであった。
ーグル培地に、抗生物質を用いないで、牛胎児血清１０
％（容積／容積）を補足して、培養した。そのインキュ
ベーション雰囲気は３７℃のＣＯ2 １０％−給湿空気９
０％からなるものであった。
【００２７】ボンベシンレセプター結合アセイ用膜を、
氷のように冷たい５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（バッフ
ァーＡ）においてＡＲ４２Ｊ細胞を均質化し（Ｐｏｌｙ
ｔｒｏｎ、設定６、１５秒）（ニューヨーク、ウエスト
ベーリ在、Ｂｒｉｎｋｍａｎ）かつフレッシュなバッフ
ァーＡに中間再懸濁させて３９，０００×ｇ（１０分）
で２回遠心分離することによって得た。最終ペレット
を、バシトラシン０．１ｍｇ／ｍｌ及びＢＳＡ０．１％
を含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（バッファー
Ｂ）に再懸濁させ、レセプター結合アセイのために氷上
に保った。
氷のように冷たい５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（バッフ
ァーＡ）においてＡＲ４２Ｊ細胞を均質化し（Ｐｏｌｙ
ｔｒｏｎ、設定６、１５秒）（ニューヨーク、ウエスト
ベーリ在、Ｂｒｉｎｋｍａｎ）かつフレッシュなバッフ
ァーＡに中間再懸濁させて３９，０００×ｇ（１０分）
で２回遠心分離することによって得た。最終ペレット
を、バシトラシン０．１ｍｇ／ｍｌ及びＢＳＡ０．１％
を含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（バッファー
Ｂ）に再懸濁させ、レセプター結合アセイのために氷上
に保った。
【００２８】アセイのために、アリコート（０．４ｍ
ｌ）を、［125 Ｉ−Ｔｙｒ4 ］ボンベシン（〜２２００
Ｃｉ／ｍモル、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａ
ｒ）及びバッファーＢと共に、未標識の競合類似体０．
０５ｍｌを用い及び用いないで、インキュベートした。
３０分インキュベート（４℃）した後に、Ｂｒａｎｄｅ
ｌろ過マニホールド使用して、あらかじめポリエチレン
イミン０．１％に浸漬して置いたＷｈａｔｍａｎ（登録
商標）ＧＦ／Ｂフィルターを通して急速ろ過することに
より、結合された［125 Ｉ−Ｔｙｒ4 ］ボンベシンを結
合されないもの（ｆｒｅｅ）と分離した。次いで、フィ
ルターを氷のように冷たいバッファーＡのアリコート５
ｍｌで３回洗浄した。比（ｓｐｅｃｉｆｉｃ）結合を、
結合された合計の［125 Ｉ−Ｔｙｒ4 ］ボンベシン−未
標識の１μＭのボンベシンの存在において結合されたも
のと定義した。
ｌ）を、［125 Ｉ−Ｔｙｒ4 ］ボンベシン（〜２２００
Ｃｉ／ｍモル、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａ
ｒ）及びバッファーＢと共に、未標識の競合類似体０．
０５ｍｌを用い及び用いないで、インキュベートした。
３０分インキュベート（４℃）した後に、Ｂｒａｎｄｅ
ｌろ過マニホールド使用して、あらかじめポリエチレン
イミン０．１％に浸漬して置いたＷｈａｔｍａｎ（登録
商標）ＧＦ／Ｂフィルターを通して急速ろ過することに
より、結合された［125 Ｉ−Ｔｙｒ4 ］ボンベシンを結
合されないもの（ｆｒｅｅ）と分離した。次いで、フィ
ルターを氷のように冷たいバッファーＡのアリコート５
ｍｌで３回洗浄した。比（ｓｐｅｃｉｆｉｃ）結合を、
結合された合計の［125 Ｉ−Ｔｙｒ4 ］ボンベシン−未
標識の１μＭのボンベシンの存在において結合されたも
のと定義した。
【００２９】試験した化合物の結果（ｎＭにおけるＩＣ
50として表わす）及び構造を表１に示す。従来技術の化
合物（すなわち、リトリン、Ｌｅｕ−リトリン、及び
［Ｄ−Ｐｈｅ1 、Ｌｅｕ8、9 ］リトリン）におけるＡ6
位のＧｌｙをβ−Ａｌａで置換すると、予期されないこ
とに、ＧＲＰレセプターについてのそれらの親和性を大
きく増大させるに至った。例えば、Ｇｌｙをβ−Ａｌａ
で置換すると、親和性は２．８〜２３倍増大した（類似
体＃２を［Ｄ−Ｐｈｅ1 、Ｌｅｕ8、9 ］リトリン或はＬ
ｅｕ−リトリンに比較する）。Ａ1 、Ａ8 、或はＡ9 位
を改質すると、親和性を更に増大させる。例えば、類似
体＃３は、ＩＣ50が、リトリンについての２．４ｎＭ、
Ｌｅｕ−リトリンについての２３ｎＭ、或は［Ｄ−Ｐｈ
ｅ1 、Ｌｅｕ8、9 ］リトリンについての２．８ｎＭに比
べて、０．０３ｎＭ程に小さく、ＧＲＰレセプターにつ
いてのそれらの親和性が８０〜７６６倍増大する。
50として表わす）及び構造を表１に示す。従来技術の化
合物（すなわち、リトリン、Ｌｅｕ−リトリン、及び
［Ｄ−Ｐｈｅ1 、Ｌｅｕ8、9 ］リトリン）におけるＡ6
位のＧｌｙをβ−Ａｌａで置換すると、予期されないこ
とに、ＧＲＰレセプターについてのそれらの親和性を大
きく増大させるに至った。例えば、Ｇｌｙをβ−Ａｌａ
で置換すると、親和性は２．８〜２３倍増大した（類似
体＃２を［Ｄ−Ｐｈｅ1 、Ｌｅｕ8、9 ］リトリン或はＬ
ｅｕ−リトリンに比較する）。Ａ1 、Ａ8 、或はＡ9 位
を改質すると、親和性を更に増大させる。例えば、類似
体＃３は、ＩＣ50が、リトリンについての２．４ｎＭ、
Ｌｅｕ−リトリンについての２３ｎＭ、或は［Ｄ−Ｐｈ
ｅ1 、Ｌｅｕ8、9 ］リトリンについての２．８ｎＭに比
べて、０．０３ｎＭ程に小さく、ＧＲＰレセプターにつ
いてのそれらの親和性が８０〜７６６倍増大する。
【００３０】
【表１】
【００３１】（２）ＮＭＢレセプター結合アセイ ラットＮＭＢレセプターをＢＡＬＢ−３Ｔ３線維芽細胞
にトランスフェクトする手順は、ワダ等、Ｎｅｕｒｏ
ｎ、６巻：４２２１−４３０（１９９１）及びＢｅｎｙ
ａ等、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４２巻：１０５
８（１９９２）において検討されている。
にトランスフェクトする手順は、ワダ等、Ｎｅｕｒｏ
ｎ、６巻：４２２１−４３０（１９９１）及びＢｅｎｙ
ａ等、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４２巻：１０５
８（１９９２）において検討されている。
【００３２】ボンベシンレセプター結合アセイ用膜を、
氷のように冷たい５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（バッフ
ァーＡ）においてラットＮＭＢレセプターをトランスフ
ェクトさせたＢＡＬＢ−３７３線維芽細胞を均質化し
（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ、設定６、１５秒）かつフレッシュ
なバッファーＡに中間再懸濁させて３９，０００×ｇ
（１０分）で２回遠心分離することによって得た。最終
ペレットを、バシトラシン０．１ｍｇ／ｍｌ及びＢＳＡ
０．１％を含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（バッ
ファーＢ）に再懸濁させ、レセプター結合アセイのため
に氷上に保った。
氷のように冷たい５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（バッフ
ァーＡ）においてラットＮＭＢレセプターをトランスフ
ェクトさせたＢＡＬＢ−３７３線維芽細胞を均質化し
（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ、設定６、１５秒）かつフレッシュ
なバッファーＡに中間再懸濁させて３９，０００×ｇ
（１０分）で２回遠心分離することによって得た。最終
ペレットを、バシトラシン０．１ｍｇ／ｍｌ及びＢＳＡ
０．１％を含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（バッ
ファーＢ）に再懸濁させ、レセプター結合アセイのため
に氷上に保った。
【００３３】アセイのために、アリコート（０．４ｍ
ｌ）を、［125 Ｉ−Ｔｙｒ4 ］ボンベシン（〜２２００
Ｃｉ／ｍモル、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａ
ｒ）及びバッファーＢと共に、未標識の競合類似体０．
０５ｍｌを用い及び用いないで、インキュベートした。
３０分インキュベート（４℃）した後に、Ｂｒａｎｄｅ
ｌろ過マニホールドを使用して、あらかじめポリエチレ
ンイミン０．３％に浸漬して置いたＷｈａｔｍａｎ（登
録商標）ＧＦ／Ｂフィルターを通して急速ろ過すること
により、結合された［125 Ｉ−Ｔｙｒ4 ］ボンベシンを
結合されないものと分離した。次いで、フィルターを氷
のように冷たいバッファーＡのアリコート５ｍｌで３回
洗浄した。比（ｓｐｅｃｉｆｉｃ）結合を、結合された
合計の［12 5 Ｉ−Ｔｙｒ4 ］ニューロメジン−Ｂ−１μ
Ｍの未標識のニューロメジン−Ｂの存在において結合さ
れたものと定義した。
ｌ）を、［125 Ｉ−Ｔｙｒ4 ］ボンベシン（〜２２００
Ｃｉ／ｍモル、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａ
ｒ）及びバッファーＢと共に、未標識の競合類似体０．
０５ｍｌを用い及び用いないで、インキュベートした。
３０分インキュベート（４℃）した後に、Ｂｒａｎｄｅ
ｌろ過マニホールドを使用して、あらかじめポリエチレ
ンイミン０．３％に浸漬して置いたＷｈａｔｍａｎ（登
録商標）ＧＦ／Ｂフィルターを通して急速ろ過すること
により、結合された［125 Ｉ−Ｔｙｒ4 ］ボンベシンを
結合されないものと分離した。次いで、フィルターを氷
のように冷たいバッファーＡのアリコート５ｍｌで３回
洗浄した。比（ｓｐｅｃｉｆｉｃ）結合を、結合された
合計の［12 5 Ｉ−Ｔｙｒ4 ］ニューロメジン−Ｂ−１μ
Ｍの未標識のニューロメジン−Ｂの存在において結合さ
れたものと定義した。
【００３４】試験した化合物の結果（ｎＭにおけるＩＣ
50として表わす）及び構造を表１に示す。従来技術の化
合物（すなわち、リトリン、ｌｅｕ−リトリン、及び
［Ｄ−Ｐｈｅ1 、Ｌｅｕ8、9 ］リトリン）におけるＡ6
位のＧｌｙをβ−Ａｌａで置換すると、予期されないこ
とに、ＮＭＢレセプターについてのそれらの親和性を大
きく増大させるに至った。例えば、Ｇｌｙをβ−Ａｌａ
で置換すると、親和性は１１．７倍増大した（類似体＃
２を［Ｄ−Ｐｈｅ1 、Ｌｅｕ8、9 ］リトリンに比較す
る）。Ａ1 、Ａ8 、或はＡ9 位を改質すると、親和性を
更に増大させる。例えば、類似体＃４は、ＩＣ50が、リ
トリンについての１．６６ｎＭ或は［Ｄ−Ｐｈｅ1 、Ｌ
ｅｕ8、9 ］リトリンについての４８０ｎＭに比べて、
０．０４ｎＭ程に小さく、ＮＭＢレセプターについての
それらの親和性が４１．５〜１２，０００倍増大する。
Ｌｅｕ−リトリンは、ＮＭＢレセプターに関して結合親
和性をほとんど有しないことが分かった。
50として表わす）及び構造を表１に示す。従来技術の化
合物（すなわち、リトリン、ｌｅｕ−リトリン、及び
［Ｄ−Ｐｈｅ1 、Ｌｅｕ8、9 ］リトリン）におけるＡ6
位のＧｌｙをβ−Ａｌａで置換すると、予期されないこ
とに、ＮＭＢレセプターについてのそれらの親和性を大
きく増大させるに至った。例えば、Ｇｌｙをβ−Ａｌａ
で置換すると、親和性は１１．７倍増大した（類似体＃
２を［Ｄ−Ｐｈｅ1 、Ｌｅｕ8、9 ］リトリンに比較す
る）。Ａ1 、Ａ8 、或はＡ9 位を改質すると、親和性を
更に増大させる。例えば、類似体＃４は、ＩＣ50が、リ
トリンについての１．６６ｎＭ或は［Ｄ−Ｐｈｅ1 、Ｌ
ｅｕ8、9 ］リトリンについての４８０ｎＭに比べて、
０．０４ｎＭ程に小さく、ＮＭＢレセプターについての
それらの親和性が４１．５〜１２，０００倍増大する。
Ｌｅｕ−リトリンは、ＮＭＢレセプターに関して結合親
和性をほとんど有しないことが分かった。
【００３５】
【表２】
【００３６】（３）インビボ前立腺腫瘍成長に関するア
セイ アンドロゲン応答性Ｒ−３３２７／Ｈ前立腺腫瘍系統を
３８の精巣無傷の先天性コペンハーゲン雄ラットに移植
した。腫瘍を植え付けた（ｔｕｍｏｒｅｄ）動物を、そ
れらの腫瘍が２３５ｍｇｓに近い大きさに達した際に、
個々に去勢の処理をした。次いで、２つの逐次の腫瘍測
定値が、腫瘍成長速度の増大によって立証される通りの
「去勢抑制からの逸脱」状態を示した際に、腫瘍をボン
ベシン類似体治療する処理をした。前立腺腫瘍組織のア
ンドロゲン感受性からアンドロゲン不感受性への転移
は、腫瘍を外科的に摂動させないで起き、これよりボン
ベシン類似体の抗前立腺腫瘍活性を評価するための臨床
上実際的なモデルとなった。
セイ アンドロゲン応答性Ｒ−３３２７／Ｈ前立腺腫瘍系統を
３８の精巣無傷の先天性コペンハーゲン雄ラットに移植
した。腫瘍を植え付けた（ｔｕｍｏｒｅｄ）動物を、そ
れらの腫瘍が２３５ｍｇｓに近い大きさに達した際に、
個々に去勢の処理をした。次いで、２つの逐次の腫瘍測
定値が、腫瘍成長速度の増大によって立証される通りの
「去勢抑制からの逸脱」状態を示した際に、腫瘍をボン
ベシン類似体治療する処理をした。前立腺腫瘍組織のア
ンドロゲン感受性からアンドロゲン不感受性への転移
は、腫瘍を外科的に摂動させないで起き、これよりボン
ベシン類似体の抗前立腺腫瘍活性を評価するための臨床
上実際的なモデルとなった。
【００３７】腫瘍を植え付けた動物を、１９動物の２つ
のグループに分けた。治療は、単に、腫瘍が「去勢抑制
からの逸脱」状態に達した際に、開始したにすぎなかっ
た。グループ１は２．６％のグリセロール／水ビヒクル
０．２ｍｌ／注入（ｓ．ｃ．、一日二回）を受けた。グ
ループ２は類似体＃５を２００ｍｇ／注入（ｓ．ｃ．、
一日二回）受けた。両方の注入は、腫瘍と反対の脇腹に
投与した。治療期間は２４日間続いた。腫瘍測定値を３
日、７日、１０日、１４日、１７日、２１日、及び２４
日に取った。腫瘍をバーニアーキャリパースを使用して
測定しかつ容積を下記式：（０．５）（長さ）（幅）2
を使用して計算した。
のグループに分けた。治療は、単に、腫瘍が「去勢抑制
からの逸脱」状態に達した際に、開始したにすぎなかっ
た。グループ１は２．６％のグリセロール／水ビヒクル
０．２ｍｌ／注入（ｓ．ｃ．、一日二回）を受けた。グ
ループ２は類似体＃５を２００ｍｇ／注入（ｓ．ｃ．、
一日二回）受けた。両方の注入は、腫瘍と反対の脇腹に
投与した。治療期間は２４日間続いた。腫瘍測定値を３
日、７日、１０日、１４日、１７日、２１日、及び２４
日に取った。腫瘍をバーニアーキャリパースを使用して
測定しかつ容積を下記式：（０．５）（長さ）（幅）2
を使用して計算した。
【００３８】図１は、グループ１及びグループ２におけ
る治療の腫瘍成長抑制作用を例示する。相対的な腫瘍容
積を下記式によって測定した：
る治療の腫瘍成長抑制作用を例示する。相対的な腫瘍容
積を下記式によって測定した：
【数１】 データは、平均の相対的な腫瘍容積±標準誤差によって
与える。治療の初めの２１日の間、ビヒクル治療した対
照腫瘍（グループ１）及び類似体＃５で治療した腫瘍
（グループ２）の大きさに定常的に増大する発散があっ
た。腫瘍成長速度は、類似体＃５治療により１７日後に
有意に（ｐ＜０．０５）抑制された。
与える。治療の初めの２１日の間、ビヒクル治療した対
照腫瘍（グループ１）及び類似体＃５で治療した腫瘍
（グループ２）の大きさに定常的に増大する発散があっ
た。腫瘍成長速度は、類似体＃５治療により１７日後に
有意に（ｐ＜０．０５）抑制された。
【００３９】用途 発明の類似体は、結腸、胸部、膵臓、肝臓癌或は肺癌を
治療するために、平滑筋の増殖を防ぐために、食欲を抑
制するために、膵臓分泌を刺激するために、或はアルコ
ール渇望を抑制するために有用である。発明の類似体
は、哺乳動物、特にヒトに、生分解性、生適合性ポリマ
ーを使用した放出の持続される配合物で、慣用の様式
（例えば、経口で、腸管外で、経皮で、経粘膜で、或は
薬剤放出用移植により）の内の一つで、或はミセル、ゲ
ル及びリポソームを使用したオンサイト送達により、或
は直腸により（例えば、座薬もしくは注腸による）投与
する。類似体は、ヒト患者に、０．２５〜５ｍｇ／ｋｇ
／日の範囲の主治医によって決められるべき投与量で投
与することができる。
治療するために、平滑筋の増殖を防ぐために、食欲を抑
制するために、膵臓分泌を刺激するために、或はアルコ
ール渇望を抑制するために有用である。発明の類似体
は、哺乳動物、特にヒトに、生分解性、生適合性ポリマ
ーを使用した放出の持続される配合物で、慣用の様式
（例えば、経口で、腸管外で、経皮で、経粘膜で、或は
薬剤放出用移植により）の内の一つで、或はミセル、ゲ
ル及びリポソームを使用したオンサイト送達により、或
は直腸により（例えば、座薬もしくは注腸による）投与
する。類似体は、ヒト患者に、０．２５〜５ｍｇ／ｋｇ
／日の範囲の主治医によって決められるべき投与量で投
与することができる。
【００４０】その上、本発明の化合物、特にＮ−末端に
Ｔｙｒを有するものは、診断用に及び131 ヨウ素のよう
な放射性同位体の腫瘍ターゲティング用に用いることが
できる。その他の実施態様 上記の記述は本発明の特定の実施態様に限った。しか
し、発明の利点の内のいくつか或はすべてを達成する変
更及び変更態様を発明になすことができよう。そのよう
な実施態様は特許請求の範囲内である。
Ｔｙｒを有するものは、診断用に及び131 ヨウ素のよう
な放射性同位体の腫瘍ターゲティング用に用いることが
できる。その他の実施態様 上記の記述は本発明の特定の実施態様に限った。しか
し、発明の利点の内のいくつか或はすべてを達成する変
更及び変更態様を発明になすことができよう。そのよう
な実施態様は特許請求の範囲内である。
【図１】本発明の化合物の前立腺腫瘍に対する成長抑制
作用を示すグラフである。
作用を示すグラフである。
Claims (16)
- 【請求項１】 下記式の治療ペプチド： 【化１】 式中、Ａ1 はＤ−α−芳香族アミノ酸或はＤ−α−テザ
ードアミノ酸であり；Ａ2 はＧｌｎ、Ｈｉｓ，１−メチ
ル−Ｈｉｓ、或は３−メチル−Ｈｉｓであり；Ａ3 はＮ
ａｌ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、及びｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここで、
ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2 、ＯＨ或はＣＨ3 である）
から選ぶＤ−或はＬ−異性体であり；Ａ4 はＡｌａ、Ｖ
ａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、或はα−アミノ酪酸で
あり；Ａ5 はＶａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌ
ｅ、Ｔｈｒ、或はα−アミノ酪酸であり；Ａ6 はβ−Ａ
ｌａであり；Ａ7 はＨｉｓ，１−メチル−Ｈｉｓ、３−
メチル−Ｈｉｓ、Ｌｙｓ，或はε−アルキル−Ｌｙｓで
あり；Ａ8 はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、α−ア
ミノ酪酸、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、ＨｙＰｒｏ、Ｎａｌ、Ｃｈ
ｘ−Ａｌａ、Ｐｈｅ、或はｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここで、Ｘ
はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2 、ＯＨ或はＣＨ3 である）で
あり；Ａ9 はＭｅｔ，Ｍｅｔ−オキシド、Ｌｅｕ、Ｉｌ
ｅ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、或はＣｙｓであり；各々
のＲ1 及びＲ2 は、独立に、Ｈ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ
7-10フェニルアルキル、或はＣＯＥ1 （ここで、Ｅ1 は
Ｃ1-20アルキル、Ｃ3-20アルケニル、Ｃ3-20アルキニ
ル、フェニル、３、４−ジヒドロキシフェニルアルキ
ル、ナフチル、或はＣ7-10フェニルアルキルである）で
ある；但し、Ｒ1 或はＲ2 のいずれかがＣＯＥ1 である
時、他方はＨでなければならない；及びＲ3 はＯＨ、Ｎ
Ｈ2 、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ7-10フェニルアルコキシ、
Ｃ11-2 0 ナフチルアルコキシ、Ｃ1-12アルキルアミノ、
Ｃ7-10フェニルアルキルアミノ、Ｃ11-20 ナフチルアル
キルアミノである；或はこのようなペプチドの製薬上許
容し得る塩。 - 【請求項２】 Ａ1 がＮａｌ、ＤＯＰＡ、Ｔｒｐ、Ｔｃ
ｃ、Ｔｉｃ、Ａｚａ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、及びｐ−Ｘ−Ｐ
ｈｅ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＯＨ或は
ＣＨ3 である）から選ぶＤ−異性体である請求項１の治
療ペプチド。 - 【請求項３】 Ａ3 がＴｒｐ、Ｐｈｅ、及びｐ−Ｘ−Ｐ
ｈｅ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2 、ＯＨ或は
ＣＨ3 である）から選ぶＤ−異性体であり；Ａ7 がＨｉ
ｓ，１−メチル−Ｈｉｓ、或は３−メチル−Ｈｉｓであ
る請求項２の治療ペプチド。 - 【請求項４】 Ａ3 がＴｒｐである請求項３の治療ペプ
チド。 - 【請求項５】 Ａ7 がＨｉｓである請求項４の治療ペプ
チド。 - 【請求項６】 Ａ2 がＧｌｎである請求項５の治療ペプ
チド。 - 【請求項７】 Ａ4 がＡｌａである請求項６の治療ペプ
チド。 - 【請求項８】 Ａ5 がＶａｌである請求項７の治療ペプ
チド。 - 【請求項９】 Ａ8 がＬｅｕ或はＰｈｅである請求項８
の治療ペプチド。 - 【請求項１０】 Ａ9 がＭｅｔ，Ｌｅｕ、或はＮｌｅで
ある請求項９の治療ペプチド。 - 【請求項１１】 Ａ1 がＤ−Ｐｈｅ，Ｄ−Ｔｙｒ、或は
Ｄ−Ｔｒｐである請求項１０の治療ペプチド。 - 【請求項１２】 下記式：Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔ
ｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−
Ｎｌｅ−ＮＨ2 の請求項１１の治療ペプチド。 - 【請求項１３】 下記式：Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔ
ｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−
Ｌｅｕ−ＮＨ2 の請求項１１の治療ペプチド。 - 【請求項１４】 下記式：Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔ
ｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−
Ｎｌｅ−ＮＨ2 の請求項１１の治療ペプチド。 - 【請求項１５】 下記式：Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｇｌｎ−Ｔ
ｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−
Ｎｌｅ−ＮＨ2 の請求項１１の治療ペプチド。 - 【請求項１６】 下記式：Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔ
ｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−β−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−
Ｎｌｅ−ＮＨ2 の請求項１１の治療ペプチド。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08460495A JP3743794B2 (ja) | 1995-03-17 | 1995-03-17 | ボンベシン類似体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08460495A JP3743794B2 (ja) | 1995-03-17 | 1995-03-17 | ボンベシン類似体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08253498A true JPH08253498A (ja) | 1996-10-01 |
| JP3743794B2 JP3743794B2 (ja) | 2006-02-08 |
Family
ID=13835297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP08460495A Expired - Fee Related JP3743794B2 (ja) | 1995-03-17 | 1995-03-17 | ボンベシン類似体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3743794B2 (ja) |
-
1995
- 1995-03-17 JP JP08460495A patent/JP3743794B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3743794B2 (ja) | 2006-02-08 |
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