JPH06116245A

JPH06116245A - ２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−誘導体

Info

Publication number: JPH06116245A
Application number: JP5098098A
Authority: JP
Inventors: Gerhard Zoller; ゲルハルト・ツオーラー; Wolfgang Koenig; ウオルフガング・ケーニッヒ; Jochen Knolle; ヨッヒエン・クノ−レ; Melitta Just; メリタ・ユウスト; Bernd Jablonka; ベルント・ヤブロンカ
Original assignee: Cassella AG
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1992-04-24
Filing date: 1993-04-23
Publication date: 1994-04-26
Anticipated expiration: 2021-07-05
Also published as: ES2194842T3; EP0566919A1; IL105511A0; CZ58693A3; DE59310337D1; EP0566919B1; AU665068B2; CZ287885B6; US5397796A; SK39293A3; CA2094773C; DE4213634A1; CA2094773A1; ATE236886T1; IL105511A; JP3793242B2; AU3820393A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式Ｉの２，４- ジオキソ- イミダゾリジン- 誘導体、その製
造方法及びこれの使用方法。一般式Ｉの化合物の具体例
には次のものがある：（５- （Ｓ）- （３- グアニジノ
プロピル）- ２，４- ジオキソ- イミダゾリジン- ３-
イル）- アセチル- Ｌ- アスパルチル- Ｌ- フエニルア
ラニン- （４- アミノブチル）- アミド- アセタート。【効果】血小板凝集、癌細胞の転移及び骨表面での食
骨細胞形成の阻害物質として有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、２，４- ジオキソ- イ
ミダゾリジン- 誘導体、その製造方法及びこれを血小板
凝集阻害物質として使用する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヨーロッパ特許公開第４４９，０７９号
公報並びに公開されていないドイツ特許出願第４１２６
２７７．８号明細書中に、血小板凝集阻害作用を有する
ヒダントイン誘導体が記載されている。別の研究では、
本発明の化合物が血小板凝集の著しい阻害物質であるこ
とも示す。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、一般式Ｉ

【０００４】

【化８】

【０００５】〔式中Ｙは-(ＣＨ₂)_m- ＣＯ- （式中ｍは
１〜４の整数である。）、又は

【０００６】

【化９】

【０００７】を示す；Ｒ¹は-(ＣＨ₂)_n- ＮＨ- Ｘ（式
中ｎは１〜６の整数である。）、-(ＣＨ₂)_p- Ｃ₆Ｈ₄-
ＮＨ- Ｘ、-(ＣＨ₂)_p- Ｃ₆Ｈ₄-Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ₂又
は-(ＣＨ₂)_p- Ｃ₆Ｈ₄-ＣＨ₂-ＮＨ- Ｘ（式中ｐは夫々
１又は２を示す。

【０００８】）を示す；この際

【０００９】

【化１０】

【００１０】の代りにＸ¹は -ＮＨＸ、 -ＣＨ₂ＮＨＸ
又は -Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ₂を示す；Ｘは水素、（Ｃ₁-Ｃ
₆)- アルキル又は式ＩＩ

【００１１】

【化１１】

【００１２】の残基を示し、この際Ｒ' 及びＲ" は相互
に無関係に水素又は（Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキルである；Ｒ²
は水素又は（Ｃ₁-Ｃ₆)- アルキルを示す；Ｒ³は水素又
はフエニルを示す；Ｒ⁴は -ＣＯＯＲ⁵、- ＣＯ- Ｎ
（ＣＨ₃)- Ｒ⁵又は -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ⁵を示す；Ｒ⁵は
（Ｃ₁-Ｃ₂₈)-アルキルを示す；これはａ）モノ- 又はジ-(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキルアミノカルボニ
ル、アミノ-(Ｃ₂-Ｃ₁₄)-アルキルアミノカルボニル、ア
ミノ-(Ｃ₁-Ｃ₃)- アルキルフエニル-(Ｃ₁-Ｃ₃)- アルキ
ルアミノカルボニル、（Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキルカルボニル
アミノ-(Ｃ₁-Ｃ₃)- アルキルフエニル-(Ｃ₁-Ｃ₃)- アル
キルアミノカルボニル又は（Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキルカルボ
ニルアミノ-(Ｃ₂-Ｃ₁₄)-アルキルアミノカルボニルによ
って置換されている、但しアルキル基は一方でヒドロキ
シ、アミノ、メルカプト、（Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルコキシ、ハ
ロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₆-Ｃ₁₄)-ア
リール又は（Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₈)- アルキル
によって置換されていてよく、これはｂ）場合により更に加えてヒドロキシ、ヒドロキシカル
ボニル、アミノカルボニル、アミノ、メルカプト、（Ｃ
₁-Ｃ₁₈)-アルコキシ、（Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₃)- アルコキシカル
ボニル、（Ｃ₃-Ｃ₈)- シクロアルキル、ハロゲン、ニト
ロ、トリフルオルメチル又はＲ⁶の群から選ばれた同一
又は異なる基によって１- 又は数回置換されている；Ｒ
⁶は（Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール、（Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ
₁-Ｃ₈)- アルキル、単- 又は二環状５- 〜１２- 員成ヘ
テロ環状環──これは芳香族で、部分的に水素化又は完
全に水素化されていてよく、ヘテロ元素として２又は３
個の同一又は異なる窒素- 、酸素- 又はイオウ- 原子を
含有することができる─、又は残基Ｒ⁷を示し、この際
アリール- 及びこれとは無関係にヘテロ環状- 残基は、
（Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキル、（Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルコキシ、ハロ
ゲン、ニトロ及びトリフルオロメチルより成る群から選
ばれた同一又は異なる残基によって場合により１- 又は
数回置換されていてよい；Ｒ⁷は -ＮＲ⁸Ｒ⁹、 -ＯＲ
⁸、 -ＳＲ⁸、アミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ酸
- 、イミノ酸- 、場合によりＮ-(Ｃ₁-Ｃ₈)- アルキル化
された又は（Ｃ₆-Ｃ₁₄) アリール-(Ｃ₁-Ｃ₈)- アルキル
化されたアザアミノ酸- 又はジペプタイド- 残基──こ
の場合ペプチド結合を還元してＮＨ- ＣＨ₂となすこと
ができる──、並びにそのエステル及びアミド──この
際遊離官能基は場合により水素又はヒドロキシメチルに
よって置換されてよいか又はペプチド化学に於て通常の
保護基によって保護されていてよい──、あるいは -Ｃ
ＯＲ^7'（式中Ｒ^7'はＲ⁷と同一の意味を有する。）を示
す；Ｒ⁸は水素、（Ｃ₂-Ｃ₁₈)-アルキル、（Ｃ₆-Ｃ₁₄)-
アリール-(Ｃ₁-Ｃ₈)- アルキル、（Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキル
カルボニル、（Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルコキシカルボニル、（Ｃ
₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルコキシカルボニル─
─この際アルキル基は場合によりアミノ基によって置換
されていてよい──、天然又は非天然アミノ酸- 、イミ
ノ酸- 、場合によりＮ-(Ｃ₁-Ｃ₈)- アルキル化された又
は（Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₈)- アルキル化された
アザアミノ酸-又はジペプチド- 残基──この場合ペプ
チド結合を還元してＮＨ- ＣＨ₂となすことができる─
─、を示す；Ｒ⁹は水素、（Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキル、（Ｃ
₆-Ｃ₁₄)-アリール又は（Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₈)
- アルキルを示す。〕の化合物並びにその薬理学的に相
容な塩に関する。

【００１３】アルキル基は直鎖状又は分枝状であってよ
い。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ- プロ
ピル、ｉ- プロピル、ｎ- ブチル、ｉ- ブチル、ｓ- ブ
チル及びｔ- ブチルである。同じことがアルコキシ、ア
ルコキシカルボニル又はアラルキルのような残基に対し
ていえる。

【００１４】（Ｃ₃-Ｃ₈)- シクロアルキル基は、特にシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、
しかしこれらはたとえば（Ｃ₁-Ｃ₄)- アルキルによって
置換されていてよい。置換基の例は、４- メチルシクロ
ヘキシル及び２，３- ジメチルシクロペンチルである。

【００１５】（Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アルキル基は、たとえばフエ
ニル、ナフチル、ビフエニル又はフルオレニルであり、
この際フエニル及びナフチルが好ましい。同じことがア
ラルキル又はアリールカルボニルの様な残基に対しても
いえる。アラルキル基は、特にベンジル並びに１- 及び
２- ナフチルメチルであり、これらは置換されていても
よい。置換されたアラルキル基は、たとえばハロベンジ
ル又は（Ｃ₁-Ｃ₄)- アルコキシベンジルである。

【００１６】フエニルが２回置換されている場合、置換
基は１，２- 、１，３- 又は１，４- 位で相互に存在す
る。１，３- 及び１，４- 位が好ましい。前記定義の範
囲のヘテロ環は、たとえばピロリル、フリル、チエニ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキザゾリル、イソオ
キザゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリ
ル、イソインダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソ
キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル
又はベンゾ- 融合されたシクロペンタ- 、シクロヘキサ
- 又はシクロヘプタ- 融合された、これらの残基の誘導
体である。

【００１７】これらのヘテロ環は、窒素原子がオキシ
ド、（Ｃ₁-Ｃ₇)- アルキル、たとえばメチル又はエチ
ル、フエニル又はフエニル-(Ｃ₁-Ｃ₄)- アルキル、たと
えばベンジルによって及び（又は）１又は数個の炭素原
子が（Ｃ₁-Ｃ₄)- アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
（Ｃ₁-Ｃ₄)- アルコキシ、たとえばメトキシ、フエニル
-(Ｃ ₁-Ｃ₄)- アルコキシ、たとえばベンジルオキシ又は
オキソによって置換されている、そして一部又は完全に
飽和していしよい。

【００１８】この様な残基は、たとえば２- 又は３- ピ
ロリル、フエニル- ピロリル、たとえば４- 又は５- フ
エニル -２- ピロリル、２- フリル、２- チエニル、４
- イミダゾリル、メチル- イミダゾリル、たとえば１-
メチル -２- 、４- 又は５-イミダゾリル、１，３- チ
アゾール -２- イル、２- 、３- 又は４- ピリジル、２
- 、３- 又は４- ピリジル -Ｎ- オキシド、２- ピラジ
ニル、２- 、４- 又は５- ピリミジニル、２- 、３- 又
は５- インドリル、置換された２- インドリル、たとえ
ば１- メチル- 、５- メチル- 、５- メトキシ- 、５-
ベンジルオキシ- 、５- クロル- 又は４，５- ジメチル
-２- インドリル、１- ベンジル -２-又は３- インド
リル、４，５，６，７- テトラヒドロ -２- インドリ
ル、シクロヘプタ〔ｂ〕- ５- ピロリル、２- 、３- 又
は４- キノリル、１- 、３- 又は４- イソキノリル、１
- オキソ -１，２- ジヒドロ -３- イソキノリル、２-
キノキシリニル、２- ベンゾフラニル、２- ベンゾチエ
ニル、２- ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルで
ある。一部水素化された又は完全に水素化されたヘテロ
環状環は、たとえばジヒドロピリジニル、ピロリジニ
ル、たとえば２- 、３-又は４ -Ｎ- メチルピロリジニ
ル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルである。

【００１９】ハロゲンはフルオル、クロル、ブロム又は
ヨード、特にフルオル又はクロルを示す。天然及び非天
然アミノ酸は、キラルである場合Ｄ- 又はＬ- 型で存在
することができる。α- アミノ酸が好ましい。たとえば
次のものが挙げられる（ホウベン- ヴェイル、有機化学
の方法、第ＸＶ／１及び２、シュツットガルト、１９７
４参照）；Ａａｄ、Ａｂｕ δＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢｚ、Ａｃ
ａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡ
ｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ、Ａｌｌ、
Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｒｇ、Ａ
ｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐ
ｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、（Ｃｙｓ)₂、Ｃｙｔａ、
Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａ
ｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇ
ｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙ
ｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＩｌｅ、ｈＬｅ
ｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅ
ｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、
３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎ
ｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、βＬｙｓ、ΔＬ
ｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎ
ｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈ
ｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙ
ａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅ
ｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈ
ｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔ
ａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｔｂｇ、Ｎｐｇ、Ｃｈｇ、Ｃｈ
ａ、Ｔｈｉａ、２，２- ジフエニルアミノ酢酸、２-(ｐ
-トリル)-２- フエニルアミノ酢酸、２-(ｐ- クロルフ
エニル）アミノ酢酸。

【００２０】アミノ酸側鎖とは、天然又は非天然アミノ
酸の側鎖を意味する。アザアミノ酸は、天然又は非天然
アミノ酸であり、この際中央成分 -ＣＨＲ- 又は -ＣＨ
₂-を-ＮＲ- 又は -ＮＨ- に代える。

【００２１】イミノ酸の残基として、特に次の群から選
ばれるヘテロ環の残基が挙げられる：ピロリジン -２-
カルボン酸；ピペリジン -２- カルボン酸；テトラ- ヒ
ドロイソキノリン -３- カルボン酸；デカヒドロイソキ
ノリン -３- カルボン酸；オクタヒドロインドール -２
- カルボン酸；デカヒドロキノリン -２- カルボン酸；
オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボ
ン酸；２- アザ- ビシクロ -〔２．２．２〕オクタン -
３- カルボン酸；２- アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
タン -３- カルボン酸；２- アザビシク〔３．１．０〕
ヘキサン -３- カルボン酸；２- アザスピロ〔４．４〕
ノナン -３- カルボン酸；２- アザスピロ〔４．５〕デ
カン -３- カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．
１〕- ヘプタン)-２，３- ピロリジン -５- カルボン
酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．２〕オクタン)-２，３
- ピロリジン -５- カルボン酸；２- アザトリシクロ
〔４．３．０．１^6.9〕- デカン -３- カルボン酸；デ
カヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボン
酸；デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール -２- カル
ボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール -２
- カルボン酸；オクタヒドロ-イソインドール -１- カ
ルボン酸；２，３，３ａ，４，６ａ- ヘキサ- ヒドロシ
クロペンタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボン酸；２，３，
３ａ，４，５，７ａ- ヘキサヒドロインドール -２- カ
ルボン酸；テトラヒドロ- チアゾール -４- カルボン
酸；イソオキサゾリジン -３- カルボン酸；ピラゾリジ
ン -３- カルボン酸；ヒドロキシピロリン -２- カルボ
ン酸；これらすべては場合により置換されていてよい
（次式参照）：

【００２２】

【化１２】

【００２３】上記残基に基づくヘテロ環は、たとえば米
国特許第４３４４９４９号、第４，３７４，８４７号及
び第４，３５０，７０４号明細書；ヨーロッパ特許公開
第２９，４８８号、第３１，７４１号、第４６，９５３
号、第４９，６０５号、第４９，６５８号、第５０，８
００号、第５１，０２０号、第５２，８７０号、第７
９，０２２号、第８４，１６４号、第８９，６３７号、
第９０，３４１号、第９０，３６２号、第１０５，１０
２号、第１０９，０２０号、第１１１，８７３号、第２
７１，８６５号及び第３４４，６８２号公報から公知で
ある。

【００２４】ジペプチドは、成分として天然又は非天然
アミノ酸、イミノ酸及びアザアミノ酸を含有することが
できる。更に、天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸、ア
ザアミノ酸及びジペプチドは、エステル又はアミドとし
て、たとえばメチルエステル、エチルアミド、セミカル
バジド又はω- アミノ-(Ｃ₄-Ｃ₈)- アルキルアミドとし
ても存在することができる。

【００２５】アミノ酸、イミノ酸及びジペプチドの官能
基を保護することができる。適する保護基、たとえばウ
レタン保護基、カルボキシル保護基及び側鎖保護基は、
Hubbuch, Kontakte(メルク）１９７９，Ｎｏ．３、第１
４〜２３頁、及びBuellesbach, Kontacte(メルク) １９
８０、Ｎｏ．１、第２３〜３５頁に記載されている。特
に次のものが挙げられる：Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏ
ｃ、Ｔｃｂｏｃ、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄ
ｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、Ｚ（ＮＯ₂)、Ｚ（Ｈａｌ_n) 、
Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、Ａｃｍ、
ｔ．- ブチル、ＯＢｚｌ、ＯＮｂｚｌ、ＯＭｂｚｌ、Ｂ
ｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、Ｔｒｔ．一般式Ｉの化合物の生理学的に相容な塩は、特に薬学的
に使用可能な又は非毒性塩である。

【００２６】この様な塩は、たとえば酸性基、たとえば
カルボキシを含有する一般式Ｉの化合物から、アルカリ
- 又はアルカリ土類金属、たとえばＮａ、Ｋ、Ｍｇ及び
Ｃａと共に、並びに生理学的に相容な有機アミン、たと
えばトリエチルアミン及びトリス-(２- ヒドロキシ−エ
チル)-アミンと共に形成する。

【００２７】塩基性基、たとえばアミノ基又はグアニジ
ノ基を含有する一般式Ｉの化合物は、無機酸、たとえば
塩酸、硫酸又はリン酸と共に及び有機カルボン- 又はス
ルホン酸、たとえば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイ
ン酸、フマール酸、酒石酸及びｐ- トルオールスルホン
酸塩と共に形成する。

【００２８】一般式Ｉの化合物は、式中Ｙは-(ＣＨ₂)_m
- ＣＯ- （式中ｍは１又は２を示す。）、又は

【００２９】

【化１３】

【００３０】を示す；Ｒ¹は -ＣＨ₂-Ｃ₆Ｈ₄-ＮＨ -Ｃ
（＝ＮＨ)-ＮＨ₂； -ＣＨ₂-Ｃ₆Ｈ₄-Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ
₂又は -ＣＨ₂-Ｃ₆Ｈ₄-ＣＨ₂-ＮＨ₂を示す；Ｒ²は水
素又はメチルを示す；Ｒ³は水素を示す；Ｒ⁴は -ＣＯ
- ＮＨ- Ｒ⁵を示し、その際 -ＮＨ- Ｒ⁵はα- アミノ
酸残基のω- アミノ-(Ｃ₂-Ｃ₈)- アルキルアミドを示す
ものが好ましい。

【００３１】-ＮＨ- Ｒ⁵は、バリン- 、リジン- 、フ
エニルアラニン- 又はフエニルグリシン- 残基の４- ア
ミノブチルアミドであるのが特に好ましい。本発明によ
る一般式Ｉの化合物を、一般式ＩＩＩ

【００３２】

【化１４】

【００３３】の化合物と一般式ＩＶ

【００３４】

【化１５】

【００３５】の化合物とのフラグメント縮合によって製
造することができ、この際上記式中Ｒ ¹〜Ｒ⁴及びＹは
上述の意味を有する。一般式ＩＩＩの化合物と一般式Ｉ
Ｖの化合物との縮合に、ペプチド化学の公知方法を使用
するのが有利である（たとえばホウベン- ヴェイル、有
機化学の方法，第１５／１及び１５／２巻、シュツット
ガルト、１９７４）。

【００３６】更に、一般にＲ¹及びＲ⁴に生じるアミノ
基を可逆的な保護基によって保護することが必要であ
る。同じことが一般式ＩＶの化合物のカルボキシル基に
対してもいえる。これはベンジル- 又はｔ．ブチルエス
テルとして存在するのが好ましい。生じうるアミノ基が
ニトロ- 又はシアノ基として存在し、カップリング後初
めて水素化によって形成される場合、アミノ基- 保護は
不必要である。

【００３７】カップリング後、存在する保護基を適する
方法で離脱する。たとえばＮＯ₂-基（グアニジノ保
護）、ベンジルオキシカルボニル基及びベンジルエステ
ルを、水素化除去することができる。ｔ．- ブチルタイ
プの保護基を、酸性離脱し、一方で９- フルオレニルメ
トキシカルボニル残基を第二アミンによって除去する。

【００３８】一般式ＩＩＩの出発化合物を、次の様に得
ることができる：アミノ酸、Ｎ- アルキルアミノ酸又は
好ましくはそのメチル- 、エチル- 、ベンジル- 又は
ｔ．- ブチルエステル、たとえば一般式Ｖ

【００３９】

【化１６】

【００４０】（式中Ｒ¹及びＲ²は上述の意味を有す
る。）の化合物とたとえば一般式ＶＩＯ＝Ｃ＝Ｎ-(ＣＨ₂)_m- ＣＯＯＣＨ₃ （ＶＩ）（式中ｍは上述の意味を有する。）イソシアナートアルカンカルボン酸エステルとの反応に
よって、一般式ＶＩＩ

【００４１】

【化１７】

【００４２】の尿素誘導体が得られ、これを酸と加熱し
てエステル官能基のけん化下に閉環して、一般式ＩＩＩ
ａ

【００４３】

【化１８】

【００４４】の化合物となす。尿素合成の間、グアニジ
ノ基を保護基、たとえばＮＯ₂又はＭｔｒによってブロ
ックすることができる。同様にアミノ基は側鎖中に保護
された形で（たとえばＢｏｃ- 又はＺ- 誘導体として）
又は更にＮＯ₂-又はシアノ官能基として存在しなければ
ならない。これはその後還元してアミノ基へ、あるいは
シアノ基の場合ホルムアミジノ基に変わることができ
る。一般式ＩＩＩｂ

【００４５】

【化１９】

【００４６】の化合物が、イソシアナートアルカンカル
ボン酸エステルの代りにアミノ安息香酸エステルのイソ
シアナートを使用する場合に同様に得ることができる。
一般式ＩＩＩｃ

【００４７】

【化２０】

【００４８】の化合物が、一般式ＶＩＩＩ

【００４９】

【化２１】

【００５０】のビタントインと一般式ＩＸ

【００５１】

【化２２】

【００５２】のアルデヒドとの反応によってグラナッハ
- (Graenacher)及びランドルト(Landolt) 、Helve. Chi
m. Acta １０（１９２７）８０８と同様にして得ること
ができる。

【００５３】そうでなければ一般式Ｘａ

【００５４】

【化２３】

【００５５】（式中Ｒ¹⁰は任意のアミノ酸側鎖、Ｒ¹¹は
アミド、アミノ酸- 又はペプチド- 残基を示す。）のヒ
ダントインが、一般式ＸＲ¹²- Ｏ- ＣＯ- ＮＨ- ＣＨＲ¹⁰- ＣＯ- ＮＨ- ＣＨ- ＣＯ- Ｒ¹¹ （Ｘ）（式中Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は上述の意味を有し、Ｒ¹²はベンジ
ル又はｔ．- ブチルを示す。）のアルキルオキシカルボ
ニル- 又はアラルキルオキシカルボニルペプチドの塩基
性処理によって極めて一般に生じる（Ｊ．Ｓ．フルトン
(Fruton)及びＭ．ベルクマンデッカー(Dekker)、Ｓ．
Ｐ．タイラー(Taylor)、ｊｒ．及びＪ．Ｓ．Fruton、
Ｊ．Biol. Chem. １８０（１９４９）１５５−１７３；
Ｍ．Ｅ．コックス(Cox) 、Ｈ．Ｇ．カーグ(Carg)、Ｊ．
ハロウッド(Hollowood) 、Ｊ．Ｍ．ヒューゴ(Hugo)、
Ｐ．Ｍ．スコープス(Scopes)及びＧ．Ｔ．ヤング(Youn
g) 、Ｊ．Chem. Soc.（１９６５）６８０６−６８１
３；Ｗ．ヴオルター(Voelter) 及びＡ．アルテンブルグ
(Altenburg) 、Liebigs Ann. Chem.（１９８３）１６４
１−１６５５；Ｂ．シュベンザー(Schwenzer) 、Ｅ．ヴ
ェバー(Weber) 及びＧ．ロス(Losse) 、J. Prakt. Che
m. ３２７（１９８５）４７９−４８６）。その際しか
しＮ-末端アミノ酸をラセミ化し及びヒダントインを加
水分解して、ＨＯＣＯ−ＣＨＲ¹⁰−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＯ
−Ｒ¹¹ の尿素誘導体となす(W. Voelter 及び A. Altenburg, L
iebigs Ann. Chem.（１９８３）１６４１−１６５
５）。

【００５６】これに対して、穏やかな方法は、一般式Ｘ
の化合物からヒダントインへの環化をテトラヒドロフラ
ン中で還流下にテトラブチルアンモニウムフルオリドで
処理して行う (Ｊ．プレス(Pless) 、J. Org. Chem. ３
９（１９７４）２６４４−２６４６）。

【００５７】穏やかな環化の他の可能性は、Ｎ- 末端ア
ミノ酸と次のグリシンとの間のペプチド結合をアセトニ
トリル中でビストリメチルシリルトリフルオルアセトア
ミドを用いてトリメチルシリル化することである（還流
下に４時間）（Ｊ．Ｓ．デイヴィース(Davies)、Ｒ．
Ｋ．メリット(Merritt) 及びＲ．Ｃ．トレッドゴールド
(Treadgold) 、J. Chem. Soc. Perkin Trans. Ｉ（１９
８２）２９３９−２９４７）。

【００５８】アミノ官能基グアニジル化を、次の試剤を
用いて実施することができる：１．Ｏ- メチルイソチオ尿素（Ｓ．ワイス(Weiss) 及び
Ｈ．クラマー(Krommer)、化学新聞９８（１９７４）６
１７−６１８）；２．Ｓ- メチルイソチオ尿素（Ｒ．Ｆ．ボーン(Borne)
、J. Med. Chem. ２０（１９７７）７７１−７７
６）；３．ニトロ -Ｓ- メチルイソチオ尿素（Ｌ．Ｓ．ハフナ
ー(Hafner)及びＲ．Ｅ．エバンス(Evans) 、J. Org. Ch
em. ２４（１９５９）１１５７）；４．ホルムアミジンスルホン酸（Ｋ．キム(Kim) 、Ｙ．
Ｔ．リン(Lin) 及びＨ．Ｓ．モシヤー(Mosher)、テトラ
ヘドロンレター２９（１９８８）３１８３−３２１８
６）；５．３，５- ジメチル -１- ピラゾリル- ホルムアミジ
ニウム- ニトラート（Ｆ．Ｌ．スカット(Scott) 、Ｄ．
Ｇ．オダノヴエン(O' Donovan)及びＪ．ライリー(Reill
y)、J. Amer. Chem. Soc. ７５（１９５３）４０５３−
４０５４）。

【００５９】ホルムアミジンを、対応するシアノ化合物
から酸性媒体（たとえばジオキサン、メタノール又はエ
タノール）中にアルコール（たとえばメタノール又はエ
タノール）の付加によって及びアルコール（たとえばイ
ソプロパノール、メタノール又はエタノール）中でアン
モニアで引き続き処理して、製造することができる
（Ｇ．ワーグナー(Wagner)、Ｐ．リッチー(Richter) 及
びＣｈ．ガルベ(Garbe) 、Pharmazie ２９（１９７４）
１２−５５）。

【００６０】ホルムアミジンを製造する他の方法は、Ｈ
₂Ｓのシアノ基への付加、次いで生じるチオアミドのメ
チル化、次いでアンモニアとの反応である（ドイツ民主
共和国特許第２３５８６６号明細書）。

【００６１】一般式ＩＶの出発ペプチドを、一般にＣ-
末端から段階的に合成する。ペプチド結合を、ペプチド
化学の公知カップリング方法を実施することができる。
式Ｉの化合物及びその生理学的に妥当な塩を、ヒトに薬
剤として単独で、相互に混合して又は薬学的調製物の形
で投与することができ、これは経口又は非経口使用を可
能にし、そして有効成分として少なくとも１個の式Ｉの
化合物又はその塩の有効薬用量を、１又は数種の慣用の
薬学的に申し分のない担体物質、充填物質又は希釈物質
及び場合により１又は数種の添加物質を含有する。調製
物は一般に治療上有効な化合物約０．５〜９０重量％を
含有する。

【００６２】薬剤は、たとえば丸剤、錠剤、ラック錠
剤、糖衣丸、顆粒、硬- 及び軟ゼラチンカプセル、溶
液、シロップ、エマルジョン又は懸濁液又はエアゾール
の形で経口投与することができる。しかし投与を直腸
に、たとえば坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射
溶液又はマイクロカプセルの形で、又は経皮に、たとえ
ば軟膏又はチンキ又は鼻腔内に、たとえば鼻スプレーの
形で行うことができる。薬学的調製物を公知方法で薬学
的に不活性な無機又は担体物質の使用下に製造すること
ができる。丸剤、フィルム錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチン
カプセルの製造に、乳糖、とうもろこしでんぷん又はそ
の誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用
することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対す
る担体は脂質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール、天
然又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対
する担体物質としてはたとえば水、ショ糖、軟化糖、ブ
ドウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造
に対する担体物質としてはたとえば水、アルコール、グ
リセリン、ポリオール、植物油等々が適当である。マイ
クロカプセル又はインブラントに対する担体物質として
は、たとえばグリコール酸及び乳酸から成るコポリマー
が適当である。

【００６３】薬学的調製物は有効物質及び希釈物質と共
に更にたとえば充填物質、増量剤、砕解剤、結合剤、滑
剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色
料、嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に
溶剤又は溶解媒体、溶解促進剤、蓄積硬化を生じるため
の剤、並びに浸透圧の変化のための塩、被覆剤又は酸化
防止剤を等々含有することができる。この調製物は２個
又は数種の一般式Ｉなる化合物及び更にその他の治療上
有効な物質を含有することもできる。

【００６４】この様なその他の治療上有効な物質はたと
えば血流促進剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、
ニセルゴリン、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステ
ル、ピリジルカルボノール、ベンシクラン、シンナリジ
ン、ナフチドロフリル、ラウバシン及びビンカミン；筋
変力作用陽性化合物、たとえばジゴキシン、アセチルジ
ゴキシン、メチルジゴキシン及びラナト- グリコシド；
冠状動脈拡張剤、たとえばカルボクロメン、ジピリジタ
モール、ニフエジピン及びペルヘキシリン；抗狭心性化
合物、たとえばイソソルビットジニトラート、イソソル
ビットモノニトラート、グリセロールニトラート、モル
シドミン及びヴエラパミル；β- 受容体遮断剤、たとえ
ばプロプラノロール、オキシプレノロール、アテノロー
ル、メトプロロール及びペンブトロールである。更にこ
の化合物はその他の脳代謝賦活物質、たとえばピラセタ
ム又はＣＮＳ- 活性物質、たとえばピルリンドール、ス
ルピリット等々と組合せることができる。

【００６５】薬用量は広い範囲内で変化することがで
き、夫々個々の場合に個人の適用性に適合する。一般に
経口投与で一日薬用量約０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好
ましくは０．３〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重が有効な結果を
生じるために適切である。静脈内適用に於て一日薬用量
は一般に約０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましく
は０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。一日薬用量
は一般に、特により多くの量を適用する場合、数回、た
とえば２，３又は４回の投与に分ける。

【００６６】場合により各個の作用に応じて記載された
一日薬用量から上下にはずれることができる。薬学的調
製物は一般に薬用量あたり一般式（Ｉ）又はその薬学的
に妥当な塩の有効物質を０．２〜５０ｍｇ、好ましくは
０．５〜１０ｍｇを含有する。

【００６７】本発明の式Ｉの化合物は、細胞- 接着の能
力──これはＡｒｇ- Ｇｌｙ- Ａｓｐ- 含有タンパク
質、たとえばフィブロネクチン、フィブリノーゲンの又
はいわゆるインテグリンとのフォンヴィレブランド(von
Willebrand)- ファクターの相互作用を惹起する──阻
害する。インテグリンは細胞膜- 糖タンパク質、Ａｒｇ
- Ｇｌｙ- Ａｓｐ- 含有細胞マトリックス- 糖タンパク
質に関するレセプターである（Ｅ．ルオスラーチ(Ruosl
ahti) 及びＭ．Ｄ．ピールシュバッハ(Pierschbacher)
、サイエンス２３（１９８７）４９１−４９７；Ｄ．
Ｒ．フィリップス8Phillips) 、Ｉ．Ｆ．チャロ(Charo)
、Ｌ．Ｖ．パリス(Parise)及びＬ．Ａ．フィッツゲラ
ルド(Fitzgerald)、血液７１（１９８８）８３１−８４
３）。更にこれは他の接着性タンパク質、たとえばヴト
ロネクチン、コラーゲン及びラミニンの対応するレセプ
ターへの結合を種々の細胞タイプの表面上で阻害する。

【００６８】本発明による一般式Ｉの化合物は、血小板
凝集、癌細胞の転移並びに骨表面での食骨細胞形成を阻
害する。一般式Ｉのヒダントイン誘導体は、急性的に血
栓症の危険で及び慢性的に動脈硬化症及び血栓症の予防
で、たとえば動脈血管疾患、たとえば急性心筋梗塞、心
筋梗塞の第二予防、溶解及び拡張後の再咬合予防（ＰＴ
ＣＡ）、不安定な狭心性、一過性虚血性発作、博動、冠
状バイパスの再咬合予防、肺動脈塞栓症、末梢動脈閉塞
性疾患、解剖する動脈瘤の予防及び治療で；静脈及びマ
イクロ循環血管障害、たとえば極度の静脈血栓症、伝染
された静脈内血餅、術後及び分娩後の外傷、外科又は感
染ショック、敗血症の治療で又は反応異常血小板を有す
る疾患、血栓性血小板減少紫斑病、子かん前症、生理前
症候群、透析又は体外循環の治療で使用され、更に癌手
術の間及び癌で予防的に使用される。また骨粗しょう症
を骨表面での食骨細胞の結合阻害によって抑制すること
ができる。

【００６９】化合物を特に血小板凝集及び血小板へのフ
ィブリノーゲンの付着に於けるその阻害作用について試
験する。濾過された血小板を、ＡＤＰ又はトロンビンで
活性化されたヒト、ドナー血液から使用する。

【００７０】

【実施例】以下に本発明を例によって説明する。生成物
をマススペクトル及び（又は）ＮＭＲ- スペクトルによ
って同定する。

【００７１】〔例１〕（５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４- ジオキ
ソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパ
ルチル -Ｌ- フエニルアラニン-(４- アミノブチル)-ア
ミド- アセタート１ａ：Ｚ- Ｐｈｅ- ＮＨ-(ＣＨ₂)₄-ＮＨ- ＢｏｃＮ- ベンジルオキシカルボニル -Ｌ- フエニルアラニン
５．９８ｇ（２０ｍｍｏｌ）及び４-(ｔ．- ブチルオキ
シカルボニルアミノ)-ブチルアミン- ヒドロクロリド
４．４９ｇ（２０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド
１００ｍｌ中に溶解し、氷浴中で０℃に冷やす。ヒドロ
キシベンゾトリアゾール２．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＣＣＩ４．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）及びＮ- エチルモルホ
リン２．５４ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）の添加後、反応を一
晩撹拌する。沈殿した尿素を吸引濾取し、溶液を高減圧
で蒸発する。残留物を、酢酸エチルエステル２００ＭＬ
中に取り、有機相を水、炭酸水素ナトリウム溶液及び硫
酸水素カリウム溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。濾過及び蒸発後、無定形生成物８．２ｇ（８７
％）が得られる。１ｂ：Ｈ- Ｐｈｅ- ＮＨ-(ＣＨ₂)₄-ＮＨ- Ｂｏｃ- ヒド
ロクロリドＺ- Ｐｈｅ- ＮＨ-(ＣＨ₂)₄-ＮＨ- Ｂｏｃ８．２ｇ
（１７．５ｍｍｏｌ）を、メタノール３００ｍｌ中で溶
解し、Ｐｄ／Ｃ１．５ｇを加える。次いで水素を導入
し、ｐＨ- 値をメタノール性塩酸の添加によってｐＨ４
に保つ。反応の終了後、濾過し、濾液を蒸発する。エー
テルで粉砕後、無定形生成物６．５ｇ（１００％）が得
られる。１ｃ：Ｈ- Ｌ- アスパルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- フエニル
アラニン -ＮＨ-(ＣＨ₂) ₄-ＮＨ- Ｂｏｃヒドロクロリ
ドＺ- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-ＯＨ５．６ｇ（１７．４ｍｍｏ
ｌ）及びＨ- Ｐｈｅ-ＮＨ-(ＣＨ₂)₄-ＮＨ- Ｂｏｃ６．
５ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１
００ｍｌ中に溶解する。ヒドロキシベンゾトリアゾール
２．３ｇ（１７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣＩ４．４ｇ（２
１．３ｍｍｏｌ）及びＮ- エチルモルホリン２．２ｍｌ
（１７．３ｍｍｏｌ）の添加後、反応を一晩撹拌する。
反応の終了後、減圧で蒸発する。残留物を、酢酸エチル
エステル中に取り、有機相を水及び炭酸水素ナトリウム
溶液で抽出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。濾
過及び蒸発後、クロマトグラフィーによって精製された
粗生成物９．７ｇが得られる。

【００７２】一緒にされた分画を、１ｂに記載した様に
水素化する。水素化の残留物を酢酸エチルエステル５０
ｍｌ中に溶解し、石油エーテルで沈殿させる。４．９ｇ
が得られる。ＦＡＢ- ＭＳ５０７．３（Ｍ＋Ｈ）⁺ １ｄ：５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４- ジ
オキソ- イミダゾリジン-３- イル)-アセチル -Ｌ- ア
スパルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- フエニルアラニン-(４- Ｂ
ｏｃ- アミノブチル)-アミドＨ -Ｌ- アスパルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- フエニルアラニ
ン -ＮＨ-(ＣＨ₂)₄-ＮＨ- Ｂｏｃ- ヒドロクロリド９７
７ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）及び５-(Ｓ)-（３-グアニジ
ノプロピル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３-
イル)-酢酸５００ｍｇを、ジメチルホルムアミド５ｍｌ
中に溶解する。溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール２
４３ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）及びＤＣＣＩ４１２ｍｇ
（２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌する。反応の終了後溶
液を蒸発し、残留物を更に処理することなくシリカゲル
でクロマトグラフィー分離する（展開剤：ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂、ＣＨ₂ＯＨ、酢酸、水＝８５：１０：２．５：
２．５）。生成物１．０３ｇ（７６％）を単離する。Ｆ
ＡＢ- ＭＳ７４６．６（Ｍ＋Ｈ）⁺ １ｅ：（５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４-
ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ-
アスパルチル -Ｌ- フエニルアラニン-(４- アミノブチ
ル)-アミドアセタート５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４- ジオキソ
- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパル
チル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- フエニルアラニン-(４-Ｂｏｃ-
アミノブチル)-アミド１ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を、９
０％水性トリフルオル酢酸１５ｍｌ中に１時間室温で撹
拌する。次いで溶液を蒸発し、残留物を水中に取り、イ
オン交換体ＩＲＡ- ９３で４のｐＨ- 値になるまで処理
する。溶液を、凍結乾燥し、残留物を１ｍ酢酸でセファ
デックスＬＨ２０でクロマトグラフィー分離する。蒸発
及び凍結乾燥後、生成物７３５ｍｇ（９０％）が得られ
る。ＦＡＢ- ＭＳ５９０．１（Ｍ＋Ｈ）⁺ 〔例２〕（５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４- ジオキ
ソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパ
ルチル -Ｌ- フエニルアラニン-(６- アミノヘキシル)-
アミド- アセタートこの化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。ＦＡＢ- ＭＳ６１８．１（Ｍ＋Ｈ）⁺ 〔例３〕（５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４- ジオキ
ソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパ
ルチル -Ｌ- フエニルアラニン-(８- アミノオクチル)-
アミド- アセタートこの化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。ＦＡＢ- ＭＳ６４６（Ｍ＋Ｈ）⁺ 〔例４〕（５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル -Ｌ- フエニルアラニン-(４- アミノブ
チル)-アミド- アセタートこの化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。ＦＡＢ- ＭＳ６２３（Ｍ＋Ｈ）⁺ 〔例５〕（５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル -Ｌ- フエニルアラニン-(６- アミノヘ
キシル)-アミド- アセタートこの化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。ＦＡＢ- ＭＳ６５１（Ｍ＋Ｈ）⁺ 〔例６〕（５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル -Ｌ- フエニルアラニン-(８- アミノオ
クチル)-アミド- アセタートこの化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。ＦＡＢ- ＭＳ６７９（Ｍ＋Ｈ）⁺ 〔例７〕（５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジル)-２，
４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -
Ｌ- アスパルチル -Ｌ- リジン-(４- アミノブチル)-ア
ミド７ａ：Ｈ- アスパルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- リジン（Ｂｏ
ｃ)-ＮＨ-(ＣＨ₂)₄-ＮＨ- Ｂｏｃ- ヒドロクロリドジメチルホルムアミド２０ｍｌ中にＨ- Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ)-ＮＨ-(ＣＨ₂)₄-ＮＨ- Ｂｏｃ- トシラート５．３
ｇ、Ｚ- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-ＯＨ２．９１ｇ、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール１．２１ｇを含有する溶液に、０
℃でＮ- エチルモルホリン１．１７ｍｌ及びＤＣＣＩ
１．９８ｇを加える。１時間０℃で、４時間室温で撹拌
し、次いで一晩室温で放置する。沈殿を吸引濾取し、濾
液を減圧蒸発する。残留物を、酢酸エチルエステルと水
に分配する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液、硫酸水
素カリウム溶液及び水で抽出し、硫酸ナトリウムを介し
て乾燥し、蒸発する。残留物をエーテルで粉砕し、吸引
濾取する。得られた生成物（５．２ｇ）を、メタノール
１５０ｍｌ中に溶解し、オートブュレットでメタノール
性塩酸を用いてｐＨ４．５でＰｄ／炭を介して水素化す
る。反応の終了後、触媒を吸引濾取し、濾液を蒸発す
る。収量：４．１２ｇ無定形物質 α）_D ²⁴＝＋３．９^o（ｃ＝１、メタノール）７ｂ：（５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-
２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチ
ル -Ｌ- アスパルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- リジン（Ｂｏ
ｃ)-（４- Ｂｏｃ- アミノブチル)-アミドジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に、（５-(Ｒ，Ｓ)-
（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４- ジオキソ- イ
ミダゾリジン -３- イル)-酢酸１．５４ｇ、Ｈ-アスパ
ルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- リジン（Ｂｏｃ)-ＮＨ-(ＣＨ₂)
₄-ＮＨ- Ｂｏｃ-ヒドロクロリド３．１ｇ及びヒドロキ
シベンゾトリアゾール６７５ｍｇを有する懸濁液に０℃
でＤＣＣＩ１．１ｇを加える。１時間０℃で撹拌し、
次いで４時間室温で放置する。沈殿を吸引濾取し、濾液
を減圧で蒸発する。精製のために物質をシリカゲル上で
メチレンクロリド／メタノール／水／酢酸＝８．５：
１．５：０．２：０．２中でクロマトグラフィー分離す
る。収量：３．２６ｇ無定形物質 α）_D ²⁴＝−２８．７^o（ｃ＝１、メタノール）７ｃ：（５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-
２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチ
ル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- リジン-(４- アミノブチ
ル)-アミド- ジアセタート（５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- リジン（Ｂｏｃ)-（４
- Ｂｏｃ- アミノブチル)-アミド３．１５ｇを、９０％
水性トリフルオル酢酸３０ｍｌ中に溶解する。室温で１
時間後、減圧で蒸発し、残留物を水とジエチルエーテル
に分画する。水性相（３０ｍｌ）を、展開剤としてアン
バーライトＩＲ９３（アセタートの形で）５０ｍｌ及び
水を介してクロマトグラフィー分離する。溶出液を凍結
乾燥し、物質２．４２ｇを生じる。精製のために、物質
をセファデックスＬＨ２０（２００×４ｃｍ）で酢酸、
ｎ- ブタノール及び水から成る混合物でクロマトグラフ
ィー分離する。純粋な物質を有する分画を蒸発し、水に
溶解し、凍結乾燥する。収量：２．２７ｇ α）_D ²⁴＝−３５．２^o（ｃ＝１、水）〔例８〕（５-(Ｒ，Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４- ジ
オキソ- イミダゾリジン-３- イル)-アセチル -Ｌ- ア
スパルチル -Ｌ- バリン-(４- アミノブチル)-アミドこの化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。ＦＡＢ- ＭＳ５４１（Ｍ＋Ｈ）⁺

【００７３】

【例９】（５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジ
ル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-ア
セチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン-(４
- アミノブチル)-アミドこの化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。ＦＡＢ- ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺ 例Ａ５ｍｌあたり有効物質３ｍｇを有するエマルジョンは次
の処方によって製造することができる：有効物質０．００６ｇ中性油適宜ナトリウムカルボキシメチルセルロース０．６ｇポリオキシエチレンステアラート適宜純粋グリセリン０．２〜２ｇ芳香物質適宜水（脱塩された又は蒸留された）全量１００ｍｌ例Ｂ次の組成に従って錠剤を製造することができる：有効物質２ｍｇラクトース６０ｍｇトウモロコシでんぷん３０ｍｇ可溶性でんぷん４ｍｇステアリン酸マグネシウム４ｍｇ１００ｍｇ例Ｃ１カプセルあたり有効物質５ＭＧを有する軟ゼラチンカ
プセルの製造にあたり次の組成が適当である：有効物質５ｍｇココヤシ油から成るトリグリセリドの混合物１５０ｍｇカプセル内容量１５５ｍｇ例Ｄ糖衣丸の製造に対して次の組成が適当である。

【００７４】有効物質３ｍｇトウモロコンでんぷん１００ｍｇラクトース５５ｍｇ第二リン酸カルシウム３０ｍｇ可溶性でんぷん３ｍｇステアリン酸マグネシウム５ｍｇコロイドケイ酸４ｍｇ２００ｍｇ例Ｅ本発明による有効物質及びその他の治療上有効な物質を
含有する糖衣丸：有効物質６ｍｇプロパノール４０ｍｇ乳糖９０ｍｇトウモロコシでんぷん９０ｍｇ第二リン酸カルシウム３４ｍｇ可溶性でんぷん３ｍｇステアリン酸マグネシウム３ｍｇコロイドケイ酸４ｍｇ２７０ｍｇ例Ｆ本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有する糖衣丸：有効物質５ｍｇピルリンドール５ｍｇ乳糖６０ｍｇトウモロコシでんぷん９０ｍｇ第二リン酸カルシウム３０ｍｇ可溶性でんぷん３ｍｇステアリン酸マグネシウム３ｍｇコロイドケイ酸４ｍｇ２００ｍｇ例Ｇ本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有するカプセル：有効物質５ｍｇニセルゴリン５ｍｇトウモロコシでんぷん１８５ｍｇ１９５ｍｇ例Ｈ１ｍｌあたり有効物質１ｍｇを有する注射用溶液は次の
処方によって製造することができる：有効物質１．０ｍｇポリエチレングリコール４０００．３ｍｇ塩化ナトリウム２．７ｍｇ注射用水で１ｍｌとなす。

【００７５】薬理学的データ：本発明による化合物によ
るフィブリノーゲンのそのレセプター（糖タンパク質Ｉ
Ｉｂ／ＩＩＩａ）への結合の阻害を、夫々活性な、濾過
したヒト- 血小板上で試験する。¹²⁵Ｉ- フィブリノー
ゲンの結合阻害のＫｉ- 値を、ＡＤＰ（１０μＭ）によ
る刺激後に記載する。文献：Ｊ．Ｓ．ベネット(Bennett) 及びＧ．ビラリー(V
ilaire) 、J. Clin. Invest.６４、（１９７９）、１３
９３−１４０１Ｅ．コルネキ(Kornecki)等、J. Biol. Chem.２５６（１
９８１）、５６９５−５７０１．Ｇ．Ａ．マーグエリー等、J. Biol. Chem.２５４（１９
７９）、５３５７−５３６３．Ｇ．Ａ．マーグエリー等、J. Biol. Chem.２５５（１９
８０）、１５４−１６１．例Ｋｉ（μＭ）、ＡＤＰ- 刺激１２．５０２２．４４３３．２１４０．３２７０．１７官能テストとして、本発明の化合物によるＡＤＰ- 又は
トロンビン- 刺激後の沈殿したヒト- 血小板の凝集阻害
を測定する。阻害のＩＣ₅₀- 値を記載する。文献：Ｇ．Ａ．マーグリエー等、J. Biol. Chem.２５４
（１９７９）、５３５７−５３６３．例ＩＣ₅₀（μＭ）ＡＤＰ- 刺激トロンビン- 刺激１１．５２．０２３．０３．５３５．０３．０４０．４５１．０７０．２５０．６

【００７６】

【発明の効果】本発明の化合物は、血小板凝集、癌細胞
の転移及び骨表面での食骨細胞形成の阻害物質として有
効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 233/76 403/12 8829−4ＣＣ０７Ｋ 5/08 ＺＮＡ 8318−4Ｈ (72)発明者ヨッヒエン・クノ−レドイツ連邦共和国、クリフテル、ヘーヒスター・ストラーセ、21 (72)発明者メリタ・ユウストドイツ連邦共和国、ランゲン、テオドール −ホイス−ストラーセ、80 (72)発明者ベルント・ヤブロンカドイツ連邦共和国、バート・ゾーデン、ダッハベルクストラーセ、19アー

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉ【化１】〔式中Ｙは-(ＣＨ₂)_m- ＣＯ- （式中ｍは１〜４の整数
である。）、又は【化２】を示す；Ｒ¹は-(ＣＨ₂)_n- ＮＨ- Ｘ（式中ｎは１〜６
の整数である。）、-(ＣＨ₂)_p- Ｃ₆Ｈ₄-ＮＨ- Ｘ、-
(ＣＨ₂)_p- Ｃ₆Ｈ₄-Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ₂又は-(ＣＨ₂)
_p- Ｃ₆Ｈ₄-ＣＨ₂-ＮＨ- Ｘ（式中ｐは夫々１又は２を
示す。）を示す；この際【化３】の代りにＸ¹は -ＮＨＸ、 -ＣＨ₂ＮＨＸ又は -Ｃ（＝
ＮＨ)-ＮＨ₂を示す；Ｘは水素、（Ｃ₁-Ｃ₆)- アルキル
又は式ＩＩ【化４】の残基を示し、この際Ｒ’及びＲ”は相互に無関係に水
素又は（Ｃ₁-Ｃ₆)-アルキルである；Ｒ²は水素又は
（Ｃ₁-Ｃ₆)- アルキルを示す；Ｒ³は水素又はフエニル
を示す；Ｒ⁴は -ＣＯＯＲ⁵、- ＣＯ- Ｎ（ＣＨ₃)- Ｒ
⁵又は -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ⁵を示す；Ｒ⁵は（Ｃ₁-Ｃ₂₈)-
アルキルを示す；これはａ）モノ- 又はジ-(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキルアミノカルボニ
ル、アミノ-(Ｃ₂-Ｃ₁₄)-アルキルアミノカルボニル、ア
ミノ-(Ｃ₁-Ｃ₃)- アルキルフエニル-(Ｃ₁-Ｃ₃)- アルキ
ルアミノカルボニル、（Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキルカルボニル
アミノ-(Ｃ₁-Ｃ₃)- アルキルフエニル-(Ｃ₁-Ｃ₃)- アル
キルアミノカルボニル又は（Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキルカルボ
ニルアミノ-(Ｃ₂-Ｃ₁₄)-アルキルアミノカルボニルによ
って置換されている、但しアルキル基は一方でヒドロキ
シ、アミノ、メルカプト、（Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルコキシ、ハ
ロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₆-Ｃ₁₄)-ア
リール又は（Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₈)- アルキル
によって置換されていてよく、これはｂ）場合により更に加えてヒドロキシ、ヒドロキシカル
ボニル、アミノカルボニル、アミノ、メルカプト、（Ｃ
₁-Ｃ₁₈)-アルコキシ、（Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₃)- アルコキシカル
ボニル、（Ｃ₃-Ｃ₈)- シクロアルキル、ハロゲン、ニト
ロ、トリフルオルメチル又はＲ⁶の群から選ばれた同一
又は異なる基によって１- 又は数回置換されている；Ｒ
⁶は（Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール、（Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ
₁-Ｃ₈)- アルキル、単- 又は二環状５- 〜１２- 員成ヘ
テロ環状環──これは芳香族で、部分的に水素化又は完
全に水素化されていてよく、ヘテロ元素として２又は３
個の同一又は異なる窒素- 、酸素- 又はイオウ- 原子を
含有することができる─、又は残基Ｒ⁷を示し、この際
アリール- 及びこれとは無関係にヘテロ環状- 残基は、
（Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキル、（Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルコキシ、ハロ
ゲン、ニトロ及びトリフルオロメチルより成る群から選
ばれた同一又は異なる残基によって場合により１- 又は
数回置換されていてよい；Ｒ⁷は -ＮＲ⁸Ｒ⁹、 -ＯＲ
⁸、 -ＳＲ⁸、アミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ酸
- 、イミノ酸- 、場合によりＮ-(Ｃ₁-Ｃ₈)- アルキル化
された又は（Ｃ₆-Ｃ₁₄) アリール-(Ｃ₁-Ｃ₈)- アルキル
化されたアザアミノ酸- 又はジペプタイド- 残基──こ
の場合ペプチド結合を還元してＮＨ- ＣＨ₂となすこと
ができる──、並びにそのエステル及びアミド──この
際遊離官能基は場合により水素又はヒドロキシメチルに
よって置換されてよいか又はペプチド化学に於て通常の
保護基によって保護されていてよい──、あるいは -Ｃ
ＯＲ^7'（式中Ｒ^7'はＲ⁷と同一の意味を有する。）を示
す；Ｒ⁸は水素、（Ｃ₂-Ｃ₁₈)-アルキル、（Ｃ₆-Ｃ₁₄)-
アリール-(Ｃ₁-Ｃ₈)- アルキル、（Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキル
カルボニル、（Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルコキシカルボニル、（Ｃ
₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルコキシカルボニル─
─この際アルキル基は場合によりアミノ基によって置換
されていてよい──、天然又は非天然アミノ酸- 、イミ
ノ酸- 、場合によりＮ-(Ｃ₁-Ｃ₈)- アルキル化された又
は（Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₈)- アルキル化された
アザアミノ酸-又はジペプチド- 残基──この場合ペプ
チド結合を還元してＮＨ- ＣＨ₂となすことができる─
─、を示す；Ｒ⁹は水素、（Ｃ₁-Ｃ₁₈)-アルキル、（Ｃ
₆-Ｃ₁₄)-アリール又は（Ｃ₆-Ｃ₁₄)-アリール-(Ｃ₁-Ｃ₈)
- アルキルを示す。〕の化合物並びにその薬理学的に相
容な塩。
【請求項２】一般式Ｉ中、Ｙは-(ＣＨ₂)_m- ＣＯ-
（式中Ｍは１又は２を示す。）、又は【化５】を示す；Ｒ¹は -ＣＨ₂-Ｃ₆Ｈ₄-ＮＨ- Ｃ（＝ＮＨ)-Ｎ
Ｈ₂； -ＣＨ₂-Ｃ₆Ｈ₄-Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ₂又は -ＣＨ
₂-Ｃ₆Ｈ₄-ＣＨ₂-ＮＨ₂を示す；Ｒ²は水素又はメチル
を示す；Ｒ³は水素を示す；Ｒ⁴は -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ⁵
を示し、その際 -ＮＨ- Ｒ⁵はα- アミノ酸残基のω-
アミノ-(Ｃ₂-Ｃ₈)- アルキルアミドを示す、請求項１記
載の化合物。
【請求項３】 -ＮＨ- Ｒ⁵は、バリン- 、リジン- 、
フエニルアラニン-又はフエニルグリシン- 残基の４-
アミノブチルアミドを示す、請求項２記載の化合物。
【請求項４】一般式ＩＩＩ【化６】の化合物と一般式ＩＶ【化７】の化合物とのフラグメント縮合を実施し、この際上記式
中Ｒ¹〜Ｒ⁴及びＹは請求項１に記載した意味を有す
る、請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項５】血小板凝集の、癌細胞の転移又は骨表面
での食骨細胞形成の阻害物質として、請求項１記載の化
合物を使用する方法。
【請求項６】有効物質として請求項１記載の一般式Ｉ
の化合物又はその生理学的に相容な塩で１又は数種と薬
学的に妥当な担体- 及び添加物質及び場合により更に他
の薬理学的に有効な物質１又は数種とを一緒に含有する
ことを特徴とする薬学的調製物。
【請求項７】請求項１記載の一般式Ｉの化合物又はそ
の生理学的に相容な塩１又は数種と薬学的に妥当な担体
- 及び添加物質及び場合により更に他の薬理学的に有効
な物質１又は数種とを一緒にして適する投薬形となすこ
とを特徴とする、上記化合物又はその塩を含有する薬学
的調製物の製造方法。