CZ287885B6 - Deriváty 2,4-dioxoimidazolidinu, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek, tyto látky obsahující - Google Patents
Deriváty 2,4-dioxoimidazolidinu, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek, tyto látky obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287885B6 CZ287885B6 CZ1993586A CZ58693A CZ287885B6 CZ 287885 B6 CZ287885 B6 CZ 287885B6 CZ 1993586 A CZ1993586 A CZ 1993586A CZ 58693 A CZ58693 A CZ 58693A CZ 287885 B6 CZ287885 B6 CZ 287885B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thy
- acid
- formula
- dioxoimidazolidine
- denotes
- Prior art date
Links
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical class O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- -1 hLys Chemical compound 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- NDFUVIOZSUVCPL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dianilinoacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(C(=O)O)NC1=CC=CC=C1 NDFUVIOZSUVCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWWQXEUOJFAILN-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-2-(4-methylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C(O)=O)NC1=CC=CC=C1 WWWQXEUOJFAILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGJGBYXRJVIYGA-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-chlorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 QGJGBYXRJVIYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical group OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N Cysteine Chemical compound SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N Glutamine Chemical compound OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101001039684 Homo sapiens mRNA cap guanine-N7 methyltransferase Proteins 0.000 claims 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 claims 1
- 240000002390 Pandanus odoratissimus Species 0.000 claims 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100040949 mRNA cap guanine-N7 methyltransferase Human genes 0.000 claims 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N methionine Chemical compound CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003705 antithrombocytic agent Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical group NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- HLSLRFBLVZUVIE-LBPRGKRZSA-N (2s)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HLSLRFBLVZUVIE-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical group NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWVRVEIKCBFZNF-UHFFFAOYSA-N LSM-1636 Chemical compound C1CNC2CCCC3=C2N1C1=CC=C(C)C=C13 IWVRVEIKCBFZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940053195 antiepileptics hydantoin derivative Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 229960003642 nicergoline Drugs 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229950002220 pirlindole Drugs 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 2
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXWLJBVVXXBZCM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl nitrate Chemical compound OCC(O)CO[N+]([O-])=O HXWLJBVVXXBZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHFINBWHJWNLE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzoyl isocyanate Chemical class C(=O)=NC(C1=C(C=CC=C1)N)=O MTHFINBWHJWNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboximidamide;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC=1C=C(C)N(C(N)=N)N=1 AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTGXAUBQBSGPKF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(4-phenylbutan-2-ylamino)propyl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(O)C(C)NC(C)CCC1=CC=CC=C1 PTGXAUBQBSGPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 241001071944 Cyta Species 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSKTULZIVGWQHZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane-1,6-diamine Chemical compound CC(O)=O.NCCCCCCN HSKTULZIVGWQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWKJSYYYURVNQU-DXJNJSHLSA-N acetyldigoxin Chemical compound C1[C@H](OC(C)=O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O HWKJSYYYURVNQU-DXJNJSHLSA-N 0.000 description 1
- 229960003304 acetyldigoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- GRTOGORTSDXSFK-UHFFFAOYSA-N ajmalicine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CC4C(C)OC=C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 GRTOGORTSDXSFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- MGVYFNHJWXJYBE-UHFFFAOYSA-N alpha-Acetyl-digoxin Natural products CC1OC(CC(O)C1O)OC2C(O)CC(OC3C(C)OC(CC3OC(=O)C)OC4CCC5(C)C(CCC6C5CCC7(C)C(C(O)CC67O)C8=CC(=O)OC8)C4)OC2C MGVYFNHJWXJYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N amino(imino)methanesulfonic acid Chemical compound NC(=N)S(O)(=O)=O AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- FYJJXENSONZJRG-UHFFFAOYSA-N bencyclane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(OCCCN(C)C)CCCCCC1 FYJJXENSONZJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003455 buphenine Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- KLOIYEQEVSIOOO-UHFFFAOYSA-N carbocromen Chemical compound CC1=C(CCN(CC)CC)C(=O)OC2=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C21 KLOIYEQEVSIOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005003 carbocromen Drugs 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQITUUQPICUMR-HJPBWRTMSA-N dihydroergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DEQITUUQPICUMR-HJPBWRTMSA-N 0.000 description 1
- 229960004318 dihydroergocristine Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLZZNZJENFNFOJ-UHFFFAOYSA-N methyl n'-nitrocarbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N[N+]([O-])=O FLZZNZJENFNFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- IYJMSDVSVHDVGT-PEQKVOOWSA-N metildigoxin Chemical compound O1[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](O)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O IYJMSDVSVHDVGT-PEQKVOOWSA-N 0.000 description 1
- 229960003746 metildigoxin Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004738 nicotinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 1
- CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N perhexiline Chemical compound C1CCCNC1CC(C1CCCCC1)C1CCCCC1 CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000989 perhexiline Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- ZLQMRLSBXKQKMG-UHFFFAOYSA-N rauniticine Natural products COC(=O)C1=CC2CC3N(CCc4c3[nH]c5ccccc45)CC2C(C)O1 ZLQMRLSBXKQKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- GWPFSBFDCMJTSD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminobutyl)carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)NCCCCN GWPFSBFDCMJTSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
Abstract
Řešení se týká derivátů 2,4-dioxoimidazolidinu obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty specifický význam, způsobu jejich výroby a jejich použití jako inhibitorů agregace trombocytů, metastázování karcinomových buněk, jakož i vazby osteoclastů na povrch kostí, a farmaceutického prostředku, tyto látky obsahujícího.ŕ
Description
Deriváty 2,4-dioxoimidazolidinu, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek, tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 2,4-dioxoimidazolidinu, způsobu jejich výroby a jejich použití jako látek, protlačujících agregaci krevních destiček.
Dosavadní stav techniky
VEP-A449 079, jakož i vDE-OS 41 26 277.8 jsou popsány deriváty hydantoinu s účinkem potlačování agregace trombocytů. Další výzkumné práce ukázaly, že také sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou silnými inhibitory agregace krevních destiček.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
COOH
0CH, 14
N-Y-NH-C-R* ?’
0R ve kterém
Y značí skupinu -(CH2)m-CO-, přičemž m značí číslo 1 nebo 2, nebo značí skupinu
R1 značí skupinu -CHr-C6H4-NH-C(=NH)-NH2, skupinu -CH2-C6H4-C(=NH)-NH2, nebo skupinu -CHj-C^H.i-CHj-Nlh,
R2 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R3 značí vodíkový atom, a
R4 značí skupinu -CO-NH-R5, přičemž zbytek -NH-R5 značí omega-aminoalkylamid esteru zbytku α-aminokyseliny ze skupiny, zahrnující Aad, Abu, Aca, Ach, Acp, Aib, Ala, deltaAla, Alg, All, Ama, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Iva, Lant, Len, Leu, Lys, delta-Lys, Met, Min, nArg, Mle, Nva, Oly, Om,
-1 CZ 287885 B6
Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, delta-Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Tia, kyselinu 2,2difenylaminooctovou, kyselinu 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctovou a kyselinu 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou, přičemž alkyl obsahuje 2 až 8 uhlíkových atomů, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Přírodní a nepřírodní aminokyseliny, pokud jsou opticky aktivní, mohou se vyskytovat v Dformě nebo L-formě.
Funkční skupiny aminokyselin se mohou vyskytovat v chráněné formě. Vhodné ochranné skupiny, jako jsou například ochranné skupiny urethanových skupin, karboxylových skupin a postranních řetězců, jsou popsané například v publikaci Hubbuch, Kontakte (Měrek) 1979, Nr. 3, štr. 14 až 23, a Biillesbach, Kontakte (Měrek) 1980, Nr. 1, str. 23 až 35. Obzvláště je možno 15 jmenovat:
Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc.-butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pie a Tri.
Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I jsou obzvláště farmaceuticky použitelné nebo netoxické soli.
Takovéto soli se například tvoří ze sloučenin obecného vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, jako je například karboxyskupina, s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je 25 například sodík, draslík, hořčík a vápník, jakož i s fyziologicky přijatelnými organickými aminy, jako je například triethylamin a tris-(2-hydroxyethyl)-amin.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bazické skupiny, jako je například guanidinová skupina nebo aminoskupina, tvoří s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina 30 chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, a s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná a kyselina p-toluensulfonová, odpovídající soli.
Výhodné jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, ve kterém skupina -NHR5 značí 4aminobutylamid valinového, lysinového, fenylalaninového nebo fenylglycinového zbytku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyrobit fragmentovou kondenzací sloučeniny obecného vzorce III
H
I 0
I N-Y-OH
R2-N--<
o se sloučeninou obecného vzorce IV
-2CZ 287885 B6
COOH
h2n - c - r4 (IV),
přičemž substituenty R1 až R4 a Y mají výše uvedený význam.
Pro kondenzaci sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce IV se výhodně používají o sobě známé metody chemie peptidů (viz například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 15/1 a 15/2, Stuttgart, 1974).
K tomu je ale zpravidla zapotřebí, aby byly aminoskupiny, obsažené v substituentech R1 a R4, chráněné reverzibilními ochrannými skupinami. Totéž platí pro karboxylové skupiny sloučenin obecného vzorce IV, které se výhodně používají ve formě benzylesteru nebo terc.-butylesteru. Ochrana aminoskupin je zbytečná, když se generované aminoskupiny vyskytují jako nitroskupiny nebo kyanoskupiny a teprve po kopulaci se tvoří hydrogenací.
Po kopulaci se přítomné ochranné skupiny pomocí vhodných způsobu odštěpí. Například je možno nitroskupiny (ochrana guanidinu), benzyloxykarbonylové skupiny a benzylester odhydrogenovat. Ochranné skupiny typu terc.-butylu se odštěpí v kyselém prostředí, zatímco 9fluorenylmethyloxykarbonylová skupina se odstraní pomocí sekundárních aminů.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce III je možno získat následujícím způsobem.
Reakcí aminokyselin, N-alkylaminokyselin nebo výhodně jejich methylesterů, ethylesterů, benzylesterů nebo terc.-butylesterů, například sloučeniny obecného vzorce V
R2 - NH - CH - COOCH3 (V), s esterem kyseliny izokyanátoalkankarboxylové, například se sloučeninou obecného vzorce VI
O = C = N - (CH2)m COOCH3 (VI), ve kterých mají R1 a R2 výše uvedený význam, se získají deriváty močoviny, například sloučeniny obecného vzorce VII
O
II I I (VII),
CH3OOC - (CH2)m- NH - C - N - CH - COOCH3
-3CZ 287885 B6 které se cyklizují zahřátím s kyselinou za zmýdelnění esterových funkcí na sloučeniny obecného vzorce lila
I o R1_C--% | H-(CH2)b-COOH r2—n—<
(lila).
Během syntézy močoviny se mohou guanidinové skupiny blokovat ochrannými skupinami, jako je například NO2 nebo Mtr. Stejně tak se musí vyskytovat aminoskupiny v postranním řetězci ve chráněné formě (například jako Boc-deriváty nebo Z-deriváty) nebo ještě jako NO2-funkce nebo kyanofunkce, které se později redukují na aminoskupiny, nebo v případě kyanoskupiny se tato může přeměnit na formamidinovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce Illb
COOH (Illb), se mohou získat analogicky, když se namísto esterů kyseliny izokyanátoalkankarboxylové použijí izokyanáty esterů kyseliny aminobenzoové.
Sloučeniny obecného vzorce IIIc
(IIIc), se mohou získat reakcí hydantoinů obecného vzorce VIII
I o H-C—
I H r2-n— (VIII), s aldehydy obecného vzorce IX podle Granachera a Landolta, Helv. Chim. Acta 10 (1927), 808.
(IX),
-4CZ 287885 B6
Jinak vznikají hydantoiny obecného vzorce Xa
O O
R1 °~C---II < i
N-CH2-C-RX1 (Xa) o
ve kterém
R10 značí libovolný postranní řetězec aminokyseliny a
R11 značí amid, aminokyselinový zbytek nebo peptidový zbytek, zcela všeobecně bazickým zpracováním alyloxykarbonylpeptidů nebo aralkyloxykarbonylpeptidů obecného vzorce X r12_o_co_NH_CHR10_co_NH_CIÍ2_CO_r11 (X), ve kterém mají R10 a R11 výše uvedený význam a
R12 značí benzylovou skupinu nebo terc.-butylovou skupinu.
(J.S. Fruton a M. Bergmann, J. Biol. Chem. 145 /1942/ 253 - 265; C. A. Dekker, S. P. Taylor jr. a J. S. Fruton, J. Biol. Chem. 180 /1949/ 155 - 173; Μ. E. Cox, H. G. Carg, J. Hollowood, J. M. Hugo, P. M. Scopes a G. T. Young, J. Chem. Soc. /1965/ 6806 - 6813; W. Voelter a A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem. /1983/ 1641 - 1655; B. Schwenzer, E. Weber a G. Losse, J. Prakt. Chem. 327 /1985/ 479 - 486). Při tom však racemizuje N-terminální aminokyselina a hydantoin hydrolyzuje na derivát močoviny vzorce hoco-chr10-nh-co-nh-ch2-co-r11 (W. Voelter a A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem. /1983/ 1641 - 1655).
Šetrná metoda je naproti tomu cyklizace na hydantoiny, kdy se vychází ze sloučenin obecného vzorce X, zpracováním s tetrabutylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu za varu pod zpětným chladičem (J. Pless, J. Org. Chem. 39 /1974/ 2644 - 2646).
Další možnost šetrné cyklizace spočívá v trimethylsilylaci peptidové vazby mezi N-terminální aminokyselinou a následujícím glycinem pomocí bis-trimethylsilyltrifluoracetamidu v acetonitrilu (po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem) (viz například J. S. Davies, R. K. Merritt a R. C. Treadgold, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I /1982/ 2939 - 2947).
Guanylizace aminové funkce se může provádět pomocí následujících reagencií:
1. O-methylizothiomočovina (S. Weiss a H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 /1974/ 617 - 618),
2. S-methylizothiomočovina (R. F. Bome, M. L. Forrester a I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 /1977/711-776),
3. Nitro-S-methylizothiomočovina (L. S. Hafner a R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 /1959/ 1157),
-5CZ 287885 B6
4. Kyselina formamidinosulfonová (K. Kim, Y. T. Lin a H. S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 /1988/ 3183-3186),
5. 3,5-dimethyI-l-pyrazolyl-formamidinium-nitrát (F. L. Scott, D. G. 0'Donovan a J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 /1953/ 4053 - 4054).
Formamidiny se mohou vyrobit z odpovídajících kyanosloučenin navázáním alkoholů (například methylalkoholu nebo ethylalkoholu) v kyselém bezvodém médiu (například v dioxanu, methylalkoholu nebo ethylalkoholu) a následujícím zpracováním s amoniakem v alkoholech (jako je například izopropylalkohol, methylalkohol nebo ethylalkohol) (viz. G. Wagner, P. Richter a Ch. Gerbe, Pharmazie 29 /1974/ 12 - 55). Další metodou pro výrobu formamidinů je navázání sirovodíku na kyanoskupinu, načež následuje methylace vzniklého thioamidu a potom reakce s amoniakem (patent DDR č. 235 866).
Výchozí peptidy obecného vzorce IV se zpravidla konstruují postupně na C-terminálním konci. Peptidové vazby se mohou provádět pomocí metod vazby, známých z chemie peptidů.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky použitelné soli se tedy mohou aplikovat jako léčivo buď samotné, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků, dovolujících enterální nebo parenterální podávání a které jako aktivní součást obsahují účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, vedle jednoho nebo několika obvyklých farmaceuticky použitelných nosičů nebo přídavných látek. Přípravky obsahují obvykle asi 0,5 až 90 % hmotnostních terapeuticky účinné sloučeniny.
Léčiva se mohou aplikovat orálně, například ve formě tablet, potažených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, granulátů, roztoků, sirupů, emulzí, suspenzí, nebo aerosolových směsí. Aplikace může ale také probíhat rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků nebo mikrokapslí, nebo perkutánně, například ve formě mastí nebi tinktur, nebo také nasálně, například ve formě nasálních sprejů.
Farmaceutické preparáty se mohou vyrobit o sobě známými způsoby za použití farmaceuticky inertních anorganických nebo organických nosičů. Pro výrobu pilulek, tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se může například použít laktózy, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina stearová a její soli a podobně. Jako nosiče pro měkké želatinové kapsle a čípky je možno uvést například tuky, vosky, polotuhé a kapalné polyoly, přírodní nebo ztužené oleje a podobně. Jako nosiče pro výrobu roztoků a sirupů jsou vhodné například voda, polyoly, roztoky sacharózy, invertního cukru, glukózy a podobně. Jako nosiče pro výrobu injekčních roztoků jsou vhodné například voda, alkoholy, glycerol, polyoly rostlinné oleje a podobně. Jako nosiče pro mikrokapsíe nebo implantáty jsou vhodné například směsné polymery z kyseliny glykolové a kyseliny mléčné.
Farmaceutické preparáty mohou obsahovat vedle účinných látek a nosičů také ještě přísady, jako jsou například plnidla, bubřidla, pojivá, mazadla, smáčedla, stabilizační látky, emulgátory, konzervační látky, sladidla, barviva, chuťové látky nebo aromatizační činidla, pufrovací substance, rozpouštědla nebo látky zprostředkující rozpouštění, urychlovače rozpouštění, odpěňovadla, látky tvořící soli, látky tvořící gely, zahušťovadla, činidla regulující tečení, sorpční prostředky, činidla pro dosažení depotního efektu nebo činidla, obzvláště soli, pro změnění osmotického tlaku, potahové prostředky, antioxidanty a podobně.
Farmaceutické preparáty mohou obsahovat také dvě nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a ještě jednu nebo několik jiných terapeuticky účinných látek.
-6CZ 287885 B6
Takovéto jiné terapeuticky účinné substance jsou například prostředky podporující prokrvení, jako je například dihydroergocristin, nicergolin, buphenin, kyselina nikotinová a její estery, pyridylkarbinol, bencyclan, cinnarizin, naftidrofuiyl, raubasin a vincamin; pozitivně inotropní sloučeniny, jako je například digoxin, acetyldigoxin, metildigoxin a lanthano-glykosidy; koronární dilatátory, jako je například karbochromen; dipyridamol, nifedipin a perhexilin; antiaginosní sloučeniny, jako je například izosorbiddinitrát, izosorbidmononitrát, glycerolnitrát, molsidomin a verapamil; β-blokátoiy, jako je například propranolol, oxprenolol, atenolol, metaprolol a penbutolol. Kromě toho se dají uvedené sloučeniny kombinovat s jinými nootropně účinnými substancemi, jako je například piracetam, nebo se ZNS-aktivními substancemi, jako je například pirlindol, sulpirid a podobně.
Dávka se může pohybovat v širokém rozmezí a je třeba ji přizpůsobit vždy v každém jednotlivém případě individuálním okolnostem. Všeobecně bývá při orální aplikaci denní dávka asi 0,1 až 1 mg/kg, výhodně 0,3 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, dostatečná k dosažení požadovaných výsledků, při intravenózní aplikaci činí denní dávka všeobecně asi 0,01 až 0,3 mg/kg, výhodně 0,05 až 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka se normálně, obzvláště při aplikaci větších množství, rozděluje na větší počet, například 2, 3 nebo 4 dílčí dávky.
Popřípadě může být, vždy podle individuálních reakcí, potřebné uvedené denní dávky změnit jak směrem vzhůru, tak také dolů. Farmaceutické preparáty obsahují normálně 0,2 až 50 mg, výhodně 0,5 až 10 mg účinné látky obecného vzorce I nebo některé z její farmaceuticky akceptovatelné soli pro jednu dávku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I mají schopnost potlačovat adhezi buňka-buňka, která spočívá na interakci proteinů, obsahujících sekvenci Arg-Gly-Asp jako fibronectinu, fíbrinogenu nebo Willebrandova faktoru s takzvanými integriny. Integriny jsou transmembránové glykoproteiny, receptory pro glykoproteiny buněčné matrice, obsahující ArgGly-Asp (E. Ruoslahti a M. D. Piersbacher, Science 238 /1987/ 491 - 497; D. R. Phillips, I. F. Charo, L. V. Parise a L. A. Fitzgarald, Blood 71 /1988/ 831 - 843). Kromě toho potlačují vazbu dalších adhezivních proteinů, jako je vitronectin, kollagen a laminin na odpovídající receptory na povrchu různých typů buněk.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I potlačují agregaci trombocytů a dále metastázování karcinomových buněk, jakož i vazbu osteoclastů na povrch kostí.
Deriváty hydantoinu obecného vzorce I nacházejí akutní použití při nebezpečí trombózy a chronické při prevenci arteriosklerózy a trombózy, například při profylaxi a terapii onemocnění arteriálního krevního oběhu, jako je akutní infarkt myokardu, sekundární prevence infarktu myokardu, profylaxe reocclusie po lyži a dilataci (PTCA) instabilní angína pectoris, transitorické ischemické ataky, mrtvice, koronární bypass-operace a profylaxe reocclusie bypassu, plicní embolie, periferní arteriální obstrukční onemocnění, dissezierující aneurysma; při terapii venózních a mikrocirkulačních oběhových onemocnění, jako je hluboká žilní trombóza, disseminované intravaskulámí sraženiny, pooperační a poporodní trauma, chirurgické nebo infekční šoky, septicemie, pro terapii při onemocněních s hyperreagibilními trombocyty, trombotická a trombocytopenická purpura, preeklampsie, premenstruační syndrom, dialýza, nebo extrakorporální cirkulace. Další možné použití je během operací rakoviny a také profýlaktické při rakovině. Dále se může potlačovat osteoporóza inhibicí vazby osteoclastů na povrch kostí.
Sloučeniny byly zkoušeny především na svůj inhibiční účinek při agregaci krevních destiček a na ulpívání fibronogenu na krevních destičkách. Měření se provádí na filtrovaných lidských trombocytech, zbavených plazmy. Aktivace trombocytů se provádí pomocí ADP nebo trombinu.
-7CZ 287885 B6
Příklady provedení vynálezu
Produkty byly identifikovány pomocí hmotových spekter a/nebo NMR-spekter.
Příklad 1 [5-(S)-(3-guanidinopropyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylalanin-(4aminobutyl)-amidacetát la: Z-Phe-NH-(CH2)4-NH-Boc
Ve 100 ml dimethylformamidu se rozpustí 5,98 g (20 mmol) N-benzyloxykarbonyl-L-fenylalaninu a 4,49 g (20 mmol) hydrochloridu 4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-butylaminu a roztok se na ledové lázni ochladí na teplotu 0 °C. Po přídavku 2,7 g (20 mmol) hydroxybenzotriazolu, 4,4 g (20 mmol) DCCI a 2,54 ml (20 mmol) N-ethylmorfolinu se reakční směs nechá míchat přes noc. Vysrážená močovina se potom odsaje a roztok se za vysokého vakua odpaří. Zbytek se vyjme do 200 ml ethylesteru kyseliny octové a organická fáze se extrahuje vodou, roztok hydrogenuhličitanu sodného a roztokem hydrogensíranu draselného a vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Po filtraci a zahuštění se získá 8,2 g (87 %) amorfního produktu.
b: H-Phe-NH-(CH2)4-NH-Boc-hydrochlorid
8,2 g (17,5 mmol) Z-Phe-NH-(CH2)4-NH-Boc se rozpustí ve 300 ml methylalkoholu a smísí se s 1,5 Pd/C. Potom se zavádí vodík a hodnota pH se udržuje přídavkem methanolické kyseliny chlorovodíkové na 4. Po ukončení reakce se směs přefiltruje a filtrát se odpaří. Po rozetření s diethyletherem se získá 6,5 g (100 %) amorfního produktu.
lc: H-L-aspartyl (OtBu)-L-fenylalanin-NH-(CH2)4-NH-Boc-hydrochlorid
5,6 g (17,4 mmol) Z-Asp(OtBu}-OH a 6,5 g (17,5 mmol) H-Phe-NH-(CH2)4-NH-Bochydrochloridu se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu. Po přídavku 2,3 g (17 mmol) hydroxybenzotriazolu, 4,4 g (21,3 mmol) DCCI a 2,2 ml (17,3 mmol) N-ethylmorfolinu se nechá reakční směs míchat přes noc. Po ukončení reakce se reakční směs ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a organická fáze se extrahuje vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Po filtraci a zahuštění se získá 9,7 g surového produktu, který se čistí chromatograficky.
Spojené frakce se potom hydrogenují postupem, popsaným v odstavci lb. Zbytek po hydrogenaci se rozpustí v 50 ml ethylesteru kyseliny octové a precipituje se petroletherem. Získá se takto 4,9 g produktu.
FAB-MS 507,3 (M+H)+.
Id: [5-(S)-(3-guanidinopropyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl(OtBu)L-fenylalanin-(4-Boc-aminobutyl)-amid
V 5 ml dimethylformamidu se rozpustí 977 mg (1,8 mmol) H-L-aspartyl(OtBu)-L-fenylalaninNH-(CH2)4-Boc-hydrochloridu a 500 mg kyseliny 5-(S)-(3-guanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octové. K tomuto roztoku se přidá 243 mg (1,8 mmol) hydroxybenzotriazolu a 412 mg (2 mmol) DCCI a reakční směs se míchá přes noc. Po ukončení reakce se roztok zahustí a zbytek se bez dalšího zpracovávání chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze : dichlormethan/methylalkohol/kyselina octová/voda = 85 : 10 : 2,5 : 2,5). Izoluje se takto 1,03 g (76 %) produktu.
-8CZ 287885 B6
FAB-MS 746,6 (M+H)+.
le: [5-(S)-(3-guanidinopropyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-Lfenylalanin-(4-aminobutyl)-amid-acetát g (1,38 mmol) [5-(S)-(3-guanidinopropyl>-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl (OtBu)-L-fenylalanin-(4-Boc-aminobutyl)-amidu se míchá v 15 ml 90% vodné kyseliny trifluoroctové po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok zahustí, získaný zbytek se vyjme do vody a zpracuje se iontoměničem IRA-93, až se dosáhne hodnoty pH 4. Roztok se mrazově vysuší a získaný zbytek (880 mg) se chromatografuje pomocí 1 ml kyseliny octové na Sephadexu LH20. Po zahuštění a mrazovém vysušení se získá 735 mg (90 %) produktu.
FAB-MS 590,1 (M+H)+.
Příklad 2 [5-(S)-(3-gianidinopropyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylalanin(6-aminohexyl)-amid-acetát
Uvedená sloučenina se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příkladě 1.
FAB-MS 618,1 (M+H)+.
Příklad 3 [5-(S)-(3-guanidinopropyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylalanin(8-aminooktyl)-amid-acetát
Uvedená sloučenina se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příkladě 1.
FAB-MS 646 (M+H)+.
Příklad 4 [5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylalanin-(4-aminobutyl)-amid-acetát
Uvedená sloučenina se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příklad 1.
FAB-MS 623 (M+H)+.
Příklad 5 [5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylalanin-(6-aminohexyl)-amid-acetát
Uvedená sloučenina se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příklad 1.
FAB-MS 651 (M+H)+.
-9CZ 287885 B6
Příklad 6 [5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylalanin-(8-aminooktyl)-amid-acetát
Uvedená sloučenina se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příkladě 1.
FAB-MS 679 (M+H)+.
Příklad 7 [5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxo-imidazoIidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-L-lysin-(4aminobutyl)-amid
7a: H-aspartyl(OtBu)-L-lysin(Boc}-NH-(CH2)4-NH-Boc-hydrochlorid
K roztoku 5,3 g H-Lys(Boc)-NH-(CH2)4-NH-Boc-tosylátu, 2,91 g Z-Asp(OtBu)-OH a 1,21 g hydroxybenzotriazolu ve 20 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 1,17 ml Nethylmorfolinu a 1,98 g DDCI. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se rozdělí mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Organická fáze se extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem hydrogensíranu draselného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem a odsaje se. Získaný produkt (5,2 g) se rozpustí ve 150 ml methylalkoholu a za udržování hodnoty pH pomocí autobyrety s methanolickou kyselinou chlorovodíkovou se při pH 4 katalyticky hydrogenuje za použití Pd/C. Po ukončení reakce se katalyzátor odsaje a filtrát se zahustí.
Výtěžek: 412 g amorfní látky;
a)D 24 = + 3,9° (c = 1, methylalkohol).
7b: [5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-acetyl-Laspartyl(OtBu)-L-lysin-(Boc)-4-(4-Boc-aminobutyl)-amid
K suspenzi 1,54 g kyseliny [5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]octové, 3,1 g H-aspartyl(OtBu)-L-lysin(Boc)-NH-(CH2)4-NH-Boc-hydrochloridu a 675 mg hydroxybenzotriazolu ve 20 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 1,1 g DCII. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se ve vakuu zahustí. Pro vyčištění se substance chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchlorid/methylalkohol/voda/kyselina octová = 8,5 : 1,5 : 0,2 : 0,2.
Výtěžek: 3,26 g amorfní látky;
a)D 24 = -28,7° (c = 1, methylalkohol).
7c: [5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-Llysin-(4-aminobutyl)-amid-diacetát
3,15 g [5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl(OtBu)-L-lysin(Boc)-(4-Boc-aminobutyl)-amidu se rozpustí ve 30 ml 90% vodné kyseliny trifluoroctové. Po jedné hodině při teplotě místnosti se reakční směs ve vakuu zahustí a získaný
-10CZ 287885 B6 zbytek se rozdělí mezi vodu a diethylether. Vodná fáze (30 ml) se chromatografuje přes 50 ml Amberlitu IR 93 (acetátová forma) za použití vody jako pohyblivé fáze. Eluát se mrazově vysuší a získá se 2,42 g substance. Pro čištění se tato substance chromatografuje na Sephadexu LH20 (200 x 4 cm) za použití směsi kyseliny octové, n-butanolu a vody. Frakce s čistou látkou se zahustí, rozpustí se ve vodě a mrazově se vysuší.
Výtěžek: 2,27 g;
a)D 24 =+35,2° (c= 1, voda).
Příklad 8 [5-(R,S)-(3-guanidinopropyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-L·-valin-(4aminobutyl)-amid
Uvedená sloučenina se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příklad 1.
FAB-MS 541 (M+H)+.
Příklad 9 [5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxo-imidazolidin—yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin-(4-aminobutyl)-amid
Uvedená sloučenina se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příkladě 1.
FAB-MS 608 (M+H)+.
Příklad A
Emulze se 3 mg účinné látky na 5 ml se může vyrobit podle následující receptury:
| účinná látka neutrální olej natriumkarboxymethylcelulóza polyoxyethylenstearát čistý glycerol aromatické látky voda (demineralizovaná nebo destilovaná) | 0,06 g q.s. 0,6 g q.s. 0,6až2g q.s. do 100 ml. |
-11CZ 287885 B6
Příklad B
Tablety se mohou vyrobit podle následující receptury:
| účinná látka | 2 mg |
| laktóza | 60 mg |
| kukuřičný škrob | 30 mg |
| rozpustný škrob | 4 mg |
| stearát hořečnatý | 4 mg 100 mg |
Příklad C
Pro výrobu měkkých želatinových kapslí s 5 g účinné látky pro jednu kapsli je vhodné následující složení:
účinná látka 5 mg směs triglyceridů z kokosového oleje 150 mg
155 mg
Příklad D
Pro výrobu dražé je vhodné následující složení:
| účinná látka | 3 mg |
| kukuřičný škrob | 100 mg |
| laktóza | 55 mg |
| hydrogenfosforečnan vápenatý | 30 mg |
| rozpustný škrob | 3 mg |
| stearát hořečnatý | 5 mg |
| koloidní kyselina křemičitá | 4 mg 200 mg |
Příklad E
Dražé, obsahující účinnou látku podle vynálezu a jinou terapeuticky účinnou látku:
| účinná látka | 6 mg |
| propanolol | 40 mg |
| mléčný cukr | 90 mg |
| kukuřičný škrob | 90 mg |
| hydrogenfosforečnan vápenatý | 34 mg |
| rozpustný škrob | 3 mg |
| stearát hořečnatý | 3 mg |
| koloidní kyselina křemičitá | 4 mg 270 mg |
-12CZ 287885 B6
Příklad F
Dražé, obsahující účinnou látku podle vynálezu a jinou terapeuticky účinnou látku:
| účinná látka | 5 mg |
| pirlindol | 5 mg |
| mléčný cukr | 60 mg |
| kukuřičný Škrob | 90 mg |
| hydrogenfosforečnan vápenatý | 30 mg |
| rozpustný škrob | 3 mg |
| stearát hořečnatý | 3 mg |
| koloidní kyselina křemičitá | 4 mg 200 mg |
Příklad G
Kapsle, obsahující účinnou látku podle vynálezu a jinou terapeuticky účinnou látku:
účinná látka nicergolin kukuřičný škrob mg mg
185 mg
195 mg
Příklad H
Injekční roztok s 1 mg účinné látky na 1 ml je možno vyrobit podle následující receptury:
účinná látka polyethylenglykol 400 chlorid sodný voda pro injekce
1,0 mg
0,3 mg
2,7 mg do 1 ml
Farmakologická data
Zkouší se inhibice vazby fibrinogenu na jeho receptor (glykoprotein Ilb/IIIa) na intaktních, gelově filtrovaných lidských trombocytech vlivem sloučenin podle předloženého vynálezu. Udávána je hodnota Ki inhibice vazby I25I-fibronogenu po stimulaci ADP (10 μΜ).
Literatura: J. S. Bennett a G. Vilaire, J. Clin. Invest. 64, (1979), 1393 - 1401, E. Komecki a kol., J. Biol. Chem. 256 (1981) 5659 - 5701, G. A. Marguerie a kol., J. Biol. Chem. 254 (1979), 5357 - 5363, G. A. Marguerie a kol., J. Biol. Chem. 255 (1980), 154- 161.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
| Příklad | Kj (μΜ), ADP-stimulováno |
| 1 | 2,50 |
| 2 | 2,44 |
| 3 | 3,21 |
| 4 | 0,32 |
| 7 | 0,17 |
-13CZ 287885 B6
Jako funkční test se měří inhibice agregace filtrovaných lidských trombocytů po stimulaci pomocí ADP nebo trombinem, působením sloučenin podle předloženého vynálezu. Udávána je hodnota IC50 inhibice.
Literatura: G. A. Marguerie a kol., J. Biol. Chem. 254(1979), 5375-5363.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
| Příklad | ICsoÍpM) | |
| ADP-stimulováno | trombin-stimulováno | |
| 1 | 1,5 | 2,0 |
| 2 | 3,0 | 3,5 |
| 3 | 5,0 | 3,0 |
| 4 | 0,45 | 1,0 |
| 7 | 0,25 | 0,6 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty 2,4-dioxoimidazolidinu obecného vzorce ICOOHΗI0CH, «*-H 14N—Y-NH—C-R* r2-WiOR (i),20 ve kterémY značí skupinu -(CH2)m-CO-, přičemž m značí číslo 1 nebo 2, nebo značí skupinu30 R1 značí skupinu -CH2-C6H4-NH-C(=NH)-NH2, skupinu -CH2-C6H4-C(=NH)-NH2, nebo skupinu -CH2-C6H4-CH2-NH2,R2 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,35 R3 značí vodíkový atom aR4 značí skupinu -CO-NH-R5, přičemž zbytek -NH-R5 značí omega-aminoalkylamid esteru zbytku α-aminokyseliny ze skupiny zahrnující Aad, Abu, Aca, Ach, Acp, Aib, Ala, deltaAla, Alg, All, Ama, Apm, Apr, Arg, Asn, Ásp, Asu, Aze, Azi, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2,-14CZ 287885 B6Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Iva, Lant, Len, Leu, Lys, delta-Lys, Met, Min, nArg, Mle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, delta-Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Tia, kyselinu 2,2difenylaminooctovou, kyselinu 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctovou a kyselinu 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou, přičemž alkyl obsahuje 2 až 8 uhlíkových atomů, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 2. Deriváty 2,4-dioxoimidazolidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém skupina -NH-R5 značí 4-aminobutylamid valinového, lysinového, fenylalaninového nebo fenylglycinového zbytku.
- 3. Způsob výroby derivátů 2,4-dioxoimidazolidinu podle nároků 1 a 2 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se provede fragmentová kondenzace sloučeniny obecného vzorce IIIHI 0 rM-λI N—Y—OH se sloučeninou obecného vzorce IVCOOHI ch2I 4 h2n - c - r4Ř3 přičemž substituenty R1 až R4 a Y mají výše uvedený význam.(III) (IV),
- 4. Deriváty 2,4-dioxoimidazolidinu podle nároků 1 a 2 obecného vzorce I jako inhibitory agregace trombocytů, metastázování karcinomových buněk, jakož i vazby osteoclastů na povrch kostí.
- 5. Farmaceutický prostředek pro inhibici agregace trombocytů, metastázování karcinomových buněk, jakož i vazby osteoclastů na povrch kostí, vy z n a č uj í c í se tím, že jako účinnou látku obsahuje jeden nebo několik derivátů 2,4-dioxoimidazolidinu podle nároků 1 a 2 obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4213634A DE4213634A1 (de) | 1992-04-24 | 1992-04-24 | 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ58693A3 CZ58693A3 (en) | 1994-02-16 |
| CZ287885B6 true CZ287885B6 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=6457462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1993586A CZ287885B6 (cs) | 1992-04-24 | 1993-04-05 | Deriváty 2,4-dioxoimidazolidinu, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek, tyto látky obsahující |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5397796A (cs) |
| EP (1) | EP0566919B1 (cs) |
| JP (1) | JP3793242B2 (cs) |
| AT (1) | ATE236886T1 (cs) |
| AU (1) | AU665068B2 (cs) |
| CA (1) | CA2094773C (cs) |
| CZ (1) | CZ287885B6 (cs) |
| DE (2) | DE4213634A1 (cs) |
| ES (1) | ES2194842T3 (cs) |
| IL (1) | IL105511A (cs) |
| SK (1) | SK39293A3 (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4224414A1 (de) * | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Cassella Ag | Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
| DE4228717A1 (de) * | 1992-08-28 | 1994-03-03 | Cassella Ag | Imidazolidin-Derivate |
| DE4308034A1 (de) * | 1993-03-13 | 1994-09-15 | Cassella Ag | Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
| AU692439B2 (en) * | 1993-03-29 | 1998-06-11 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors |
| US5652242A (en) * | 1993-03-29 | 1997-07-29 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
| US5753659A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-19 | Zeneca Limited | Heterocyclic compouds |
| PT825184E (pt) * | 1993-03-29 | 2001-11-30 | Astrazeneca Ab | Derivados heterociclicos como inibidores de agregacao de plaquetas |
| US5750754A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-12 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| GB9313285D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Zeneca Ltd | Acid derivatives |
| US5463011A (en) * | 1993-06-28 | 1995-10-31 | Zeneca Limited | Acid derivatives |
| GB9313268D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE4427979A1 (de) * | 1993-11-15 | 1996-02-15 | Cassella Ag | Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
| US5849736A (en) * | 1993-11-24 | 1998-12-15 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
| US5563158A (en) * | 1993-12-28 | 1996-10-08 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists |
| ZA963391B (en) * | 1995-05-24 | 1997-10-29 | Du Pont Merck Pharma | Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists. |
| ZA972381B (en) * | 1996-03-20 | 1998-12-21 | Hoechst Ag | Novel inhibitors of bone reabsorption and antagonists of vitronectin receptors |
| ES2171768T3 (es) | 1996-03-20 | 2002-09-16 | Hoechst Ag | Inhibidores de la resorcion osea y antagonistas de receptores de vitronectina. |
| DE19622489A1 (de) * | 1996-06-05 | 1997-12-11 | Hoechst Ag | Salze des 3-(2-(4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure-ethylesters |
| DE19629816A1 (de) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Hoechst Ag | Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
| DE19629817A1 (de) * | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Hoechst Ag | Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
| DE19647380A1 (de) * | 1996-11-15 | 1998-05-20 | Hoechst Ag | 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten |
| DE19741235A1 (de) * | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
| DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19922462A1 (de) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Aventis Pharma Gmbh | Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE10111877A1 (de) | 2001-03-10 | 2002-09-12 | Aventis Pharma Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE10137595A1 (de) * | 2001-08-01 | 2003-02-13 | Aventis Pharma Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
| US20080021079A1 (en) * | 2003-05-07 | 2008-01-24 | Han-Jie Zhou | Compounds, Compositions, and Methods |
| US20060039949A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Nycz Jeffrey H | Acetabular cup with controlled release of an osteoinductive formulation |
| US20060045902A1 (en) * | 2004-09-01 | 2006-03-02 | Serbousek Jon C | Polymeric wrap for in vivo delivery of osteoinductive formulations |
| US20060057184A1 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-16 | Nycz Jeffrey H | Process to treat avascular necrosis (AVN) with osteoinductive materials |
| US8414907B2 (en) | 2005-04-28 | 2013-04-09 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Coatings on medical implants to guide soft tissue healing |
| US9119901B2 (en) * | 2005-04-28 | 2015-09-01 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Surface treatments for promoting selective tissue attachment to medical impants |
| US20070077267A1 (en) * | 2005-10-03 | 2007-04-05 | Sdgi Holdings, Inc. | Bioactive composite implants |
| US20070179618A1 (en) * | 2006-01-31 | 2007-08-02 | Sdgi Holdings, Inc. | Intervertebral prosthetic disc |
| US20070179615A1 (en) * | 2006-01-31 | 2007-08-02 | Sdgi Holdings, Inc. | Intervertebral prosthetic disc |
| US20070280986A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Carlos Gil | Intra-operative coating of implants |
| US8133553B2 (en) * | 2007-06-18 | 2012-03-13 | Zimmer, Inc. | Process for forming a ceramic layer |
| US8309521B2 (en) | 2007-06-19 | 2012-11-13 | Zimmer, Inc. | Spacer with a coating thereon for use with an implant device |
| US8608049B2 (en) * | 2007-10-10 | 2013-12-17 | Zimmer, Inc. | Method for bonding a tantalum structure to a cobalt-alloy substrate |
| US20110230973A1 (en) * | 2007-10-10 | 2011-09-22 | Zimmer, Inc. | Method for bonding a tantalum structure to a cobalt-alloy substrate |
| US20090187256A1 (en) * | 2008-01-21 | 2009-07-23 | Zimmer, Inc. | Method for forming an integral porous region in a cast implant |
| AU2008349523B2 (en) * | 2008-01-29 | 2013-10-24 | Zimmer, Inc. | Implant device for use in an implant system |
| US20090198286A1 (en) * | 2008-02-05 | 2009-08-06 | Zimmer, Inc. | Bone fracture fixation system |
| US11020160B2 (en) | 2016-03-21 | 2021-06-01 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Surgical injection system and method |
| US10709814B2 (en) | 2016-04-22 | 2020-07-14 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteoimplant comprising an insoluble fibrous polymer |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3300510A (en) * | 1964-03-06 | 1967-01-24 | American Home Prod | Hydantoins |
| DE2714655A1 (de) * | 1977-04-01 | 1978-10-05 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von hydantoinen |
| IL57504A0 (en) * | 1978-06-15 | 1979-10-31 | Beecham Group Ltd | Prostagandin analogues,their preparation and pharmaceutical compositions containing |
| DE4009506A1 (de) * | 1990-03-24 | 1991-09-26 | Hoechst Ag | Hydantoinderivate |
| US5100907A (en) * | 1990-05-02 | 1992-03-31 | Lonza, Inc. | Hydantoin esters |
| DE4126277A1 (de) * | 1991-08-08 | 1993-02-11 | Cassella Ag | Hydantoinderivate |
-
1992
- 1992-04-24 DE DE4213634A patent/DE4213634A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-04-03 AT AT93105575T patent/ATE236886T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-03 DE DE59310337T patent/DE59310337D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-03 ES ES93105575T patent/ES2194842T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-03 EP EP93105575A patent/EP0566919B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-05 CZ CZ1993586A patent/CZ287885B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-12 US US08/045,994 patent/US5397796A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-23 CA CA002094773A patent/CA2094773C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-23 SK SK392-93A patent/SK39293A3/sk unknown
- 1993-04-23 IL IL10551193A patent/IL105511A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-04-23 JP JP09809893A patent/JP3793242B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-28 AU AU38203/93A patent/AU665068B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3820393A (en) | 1993-10-28 |
| CA2094773C (en) | 2003-11-04 |
| JPH06116245A (ja) | 1994-04-26 |
| JP3793242B2 (ja) | 2006-07-05 |
| EP0566919B1 (de) | 2003-04-09 |
| ES2194842T3 (es) | 2003-12-01 |
| CA2094773A1 (en) | 1993-10-25 |
| SK39293A3 (en) | 1994-02-02 |
| DE4213634A1 (de) | 1993-10-28 |
| AU665068B2 (en) | 1995-12-14 |
| ATE236886T1 (de) | 2003-04-15 |
| CZ58693A3 (en) | 1994-02-16 |
| IL105511A0 (en) | 1993-08-18 |
| EP0566919A1 (de) | 1993-10-27 |
| DE59310337D1 (de) | 2003-05-15 |
| US5397796A (en) | 1995-03-14 |
| IL105511A (en) | 1997-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287885B6 (cs) | Deriváty 2,4-dioxoimidazolidinu, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek, tyto látky obsahující | |
| US5658935A (en) | Heterocycles, their preparation and their use | |
| US5554594A (en) | Imidazolidine derivatives | |
| US5424293A (en) | Phenylimidazolidine derivatives and their use | |
| ES2250980T3 (es) | Derivados del acido aspartico, su preparacion y uso. | |
| CZ286327B6 (cs) | Deriváty 4-oxo-2-thioxoimidazolidinu jako inhibitory agregace krevních destiček | |
| US5389614A (en) | Hydantoin derivatives | |
| CZ82397A3 (en) | Five-membered heterocycles, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use as bone resorption inhibitors and vitronectin receptor antagonists | |
| CZ292573B6 (cs) | Substituované pětičlenné heterocykly, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech | |
| US5703050A (en) | Urea derivatives, their preparation and use | |
| US5681838A (en) | Substituted amino compounds, their preparation and their use as inhibitors of thrombocyte-aggregation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030405 |