HU219483B - Karbamidszármazékok, eljárás a vegyületek előállítására, a vegyületek alkalmazása és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Karbamidszármazékok, eljárás a vegyületek előállítására, a vegyületek alkalmazása és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU219483B
HU219483B HU9502792A HU9502792A HU219483B HU 219483 B HU219483 B HU 219483B HU 9502792 A HU9502792 A HU 9502792A HU 9502792 A HU9502792 A HU 9502792A HU 219483 B HU219483 B HU 219483B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
formula
tert
ureido
phenyl
Prior art date
Application number
HU9502792A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502792D0 (en
HUT73409A (en
Inventor
Gerhard Breipohl
Bernd Jablonka
Melitta Just
Otmar Klingler
Jochen Knolle
Wolfgang König
Hans-Ulrich Stilz
Gerhard Zoller
Original Assignee
Hoechst Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag. filed Critical Hoechst Ag.
Publication of HU9502792D0 publication Critical patent/HU9502792D0/hu
Publication of HUT73409A publication Critical patent/HUT73409A/hu
Publication of HU219483B publication Critical patent/HU219483B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Closures For Containers (AREA)

Abstract

A találmány tárgya új, (I) általános képletű karbamidszármazékok, O RR2 || | | R1–A–C–B–N–C–CH2–W (I) | R3 ahol W jelentése –COW1általános képletű csoport, W1 jelentése hidroxil-, (1–4 szénatomos)-alkoxi-, előnyösen metoxi-, etoxi-, 2-propoxi-, izobutoxi- vagy terc-butoxi-- csoport vagy benzil-oxi-csoport, A jelentése (a) általánosképletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, B jelentése –NRb–CH2–CO–általános képletű csoport, Ra és Rb jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom, (1–8 szénatomos)-alkoxi-, (6–10 szénatomos)-aril-(1– 8szénatomos)-alkoxi-csoport, R jelentése hidrogénatom, R1 jelentése–NH–X vagy –C(=NX)–NH2 általános képletű csoport, X jelentésehidrogénatom, (1–8 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, (1–8 szénatomos)-alkil-karbonil-, (6– 10 szénatomos)-aril-(1–6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, R3jelentése hidrogénatom vagy –CO–NH–R4 általános képletű csoport,amelyben –NH–R4 jelentése ?-- aminosavból, annak ómega-amino-(2–8szénatomos)-alkilamidjából vagy annak (1–8 szénatomos)-alkil- vagy -benzil-észteréből származó reakcióképes csoport, és az aminosavak Lvagy DL konfigurációjúak és reakcióképes sóik. A találmány vonatkozika vegyületek előállítására szolgáló eljárásra, a vegyületekettartalmazó gyógyszerkészítményekre és a vegyületek alkalmazásáratrombocitaaggregációt, karcinómasejtek metasztázisát és azoszteoklasztok csontfelülethez való kötődését gátló gyógyszerelőállítására. ŕ

Description

A találmány tárgya új, szubsztituált karbamidszármazékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületek alkalmazása gyógyszer, főként a vérlemezke-aggregációt gátló szer előállítására.
Az EP-A-449 079 és az EP-A-530 505 számú dokumentumokban olyan hidantoinszármazékokat ismertetnek, amelyek trombocitaaggregáció-gátló hatásúak. Szerkezetileg hasonló karbamidszármazékokat említenek a WO-A-92 13552 és az EP-A-512 829 számú dokumentumokban. További vizsgálatok után azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti karbamidszármazékok is erősen gátolják a vérlemezke-aggregációt.
A találmány tárgya (I) általános képletű karbamidszármazékok,
O R R2
II I I
Ri-A-C-B-N-C-CH2-W (I)
I
R3 ahol
W jelentése -COW1 általános képletű csoport,
W1 jelentése hidroxil-, (1-4 szénatomos)-alkoxi-, előnyösen metoxi-, etoxi-, 2-propoxi-, izobutoxi- vagy terc-butoxi-csoport vagy benzil-oxi-csoport,
A jelentése (a) általános képletű csoport, ahol n értéke vagy 1,
B jelentése -NRb-CH2-CO- általános képletű csoport,
Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, (1-8 szénatomos)-alkoxi-, (6-10 szénatomos)-aril-(l- 8 szénatomos)-alkoxi-csoport,
R jelentése hidrogénatom,
R1 jelentése -NH-X vagy -C(=NX)-NH2 általános képletű csoport,
X jelentése hidrogénatom, (1-8 szénatomos)-alkoxikarbonil-, (1-8 szénatomos)-alkil-karbonil-, (6-10 szénatomos)-aril-(l-6 szénatomos)-alkoxikarbonil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy -CO-NH-R4 általános képletű csoport, amelyben -NH-R4 jelentése α-aminosavból, annak ómega-amino-(2-8 szénatomos)-alkilamidjából vagy annak (1-8 szénatomos)alkil- vagy -benzil-észteréből származó csoport, és az aminosavak L vagy DL konfigurációjúak.
A találmány vonatkozik a vegyületek sóira is.
Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak. Ez akkor is érvényes, amikor ezek a csoportok helyettesítve vannak, vagy amikor ezek szerepelnek más csoportok helyettesítőiként. Az alkalmas (1-8 szénatomos)-alkil-csoportok közül példaként a következőket említjük: metil-, etil-,propil-,butil-,pentil-, hexil-, heptil-, oktilcsoport. Előnyös alkilcsoportok a következők: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutil- és terc-butil-csoport.
A (6-10 szénatomos)-aril-csoport a fenil- és a naftilcsoportot foglalja magában. Az aralkilcsoportok közül előnyös a benzil-, valamint az 1- és 2-naftil-metilcsoport.
A találmány szerinti vegyületekben az a-aminosavak DL vagy L alakban fordulnak elő. Ezek közül példaként a következőket említjük (lásd Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, XV/1 és 2, Stuttgart, 1974):
Aad, Abu, rAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Aep, Adpd, Ahb, Aib, βΑΛ, Alá, pAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Azé, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hóin, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, lse, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, βίγε, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sár, Sec, Sem, Ser, Thi, βΤΤιϊ, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, 2,2-difenil-aminosav, 2-(p-tolil)-2-fenil-aminosav, 2-(p-klór-fenil)-amino-ecetsav.
Aminosav-oldalláncon természetes vagy nem természetes aminosavak oldalláncait értjük.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elviselhető sói elsősorban a gyógyszerészetileg alkalmazható vagy a nemtoxikus sók.
Ilyen sók képezhetők például az olyan (I) általános képletű vegyületekből, amelyek savcsoportokat, például karboxilcsoportot tartalmaznak, alkáli- vagy alkáliföldfémmel, például nátriummal, káliummal, magnéziummal vagy kalciummal, vagy fiziológiailag elviselhető szerves aminokkal, például trietil-aminnal, etanolaminnal vagy trisz(2-hidroxi-etil)-aminnal.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek bázisos csoportokat, például aminocsoportot, amidinocsoportot vagy guanidinocsoportot tartalmaznak, szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, és szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, például ecetsavval, citromsavval, benzoesawal, maleinsavval, fiimársawal, borkősavval, metánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval alkotnak sókat.
Az említett sókat a szokásos módon állítjuk elő.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek tartalmazhatnak optikailag aktív szénatomokat, és így előfordulhatnak tiszta enantiomer vagy enantiomerkeverék formában. Mind a tiszta enantiomerek, mind az enantiomerkeverékek, továbbá a diasztereomerek és a diasztereomerkeverékek a találmány körébe tartoznak. Ezeket szintén ismert módon állítjuk elő.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak továbbá mozgékony hidrogénatomokat is, tehát különböző tautomer alakban fordulhatnak elő. Ezek a tautomerek is a találmány körébe tartoznak.
Amikor az -NH-R4 általános képletű csoport aaminosavból származó csoport, ezek közül előnyös a valin, lizin, fenil-alanin, fenil-glicin vagy 4-klór-fenilglicin aminosavból származó csoport. Amikor az -NH-R4 általános képletű csoport ilyen a-aminosavészter, ezek közül előnyös a metil-, etil-, izopropil-, izobutil-, tercier butil-észter vagy a benzil-észter.
HU 219 483 Β
Az (I) általános képletű vegyületeket egy (III) általános képletű vegyület
O
II
Rl-A-C-B-OH (III) és egy (IV) általános képletű vegyület
R R2
I I
HN-C-CH2-W (IV)
I
R3
- a képletekben A, B, W, R, R1, R2 és R3 jelentése a fenti - fragment kondenzációs reakciójával állíthatjuk elő.
A (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket általában a C-terminális végüktől kiindulva lépcsőzetesen építjük fel. A (III) általános képletű vegyületek és a (IV) általános képletű vegyületek kondenzációs reakciójához előnyösen a peptidkémiából ismert kapcsolási eljárásokat alkalmazzuk (lásd például Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, 15/1 és 15/2, Stuttgart, 1974). Ehhez általában az szükséges, hogy az R1, R2, R3 és W csoportban lévő aminocsoportokat a kondenzációs reakció alatt később lehasítható védőcsoportokkal védjük. Ugyanez érvényes a (IV) általános képletű vegyületek karboxilcsoportjaira is, amelyek előnyösen (1-6 szénatomos)-alkil-, benzil- vagy tercier butilészter formában fordulnak elő. Az aminocsoport-védelem felesleges, amikor a később kialakuló aminocsoportok még nitro- vagy cianocsoportként fordulnak elő, és csak a kapcsolás után hidrogénezéssel alakítjuk ki ezeket. A kapcsolás után a jelen lévő védőcsoportokat megfelelő módon lehasítjuk. Például a nitrocsoportokat (guanidinovédelem), a benzil-oxi-karbonil-csoportokat és a benzil-észtert hidrogénezéssel távolíthatjuk el. A tercier butil típusú védőcsoportokat savasan lehasítjuk, míg a 9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-csoportot szekunder aminnal távolítjuk el.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő.
Egy (V) vagy (VI) általános képletű
O
II
Ri-A-H H-B-OCHj Q-C-Q (V) (VI) (VII) aminszármazékot, ahol a karbonsavcsoport például metil-észter formában fordul elő, és A, B és R1 jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű szénsavszármazékkal, ahol a két Q csoport azonos vagy különböző kilépőcsoportot jelent, (VIII), illetve (IX) általános képletű
O O
II II
RI-A-C-Q Q-C-B-OCH3 (VIII) (IX) vegyületekké alakíthatjuk. A Q kilépőcsoport lehet például halogenid-, előnyösen klorid-, (1-4 szénatomos)alkoxi-, például metoxi-, etoxi- vagy izobutoxicsoport, (1-4 szénatomos)-alkil-tio-, például metil-tio- vagy etil-tio-csoport, szubsztituálatlan (6-14 szénatomos)aril-oxi-csoport, előnyösen fenoxicsoport, egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált (6-14 szénatomos)aril-oxi-csoport, előnyösen szubsztituált fenoxicsoport, például 4-nitro-fenoxi-, 4-klór-fenoxi- vagy 2,4,5-triklór-fenoxi-csoport, vagy di- vagy triazolilcsoport, például imidazolil- vagy triazolilcsoport. A reakcióképes szénsavszármazékok közül példaként megemlítjük a foszgént, amely di- vagy trifoszgén formában is használható, a tiofoszgént, a klór-hangyasav-alkil- és -arilésztereket, a dialkil- és diaril-karbonátokat, ahol a két csoport egymástól különböző is lehet, a tiokarbonátokat, az Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt, az N,N’-tiokarbonildiimidazolt, az l,l’-karbonil-di-l,2,4-triazolt és az l,l’-karbonil-dibenzotriazolt. A (VIII) általános képletű vegyületek és a (VI) általános képletű vegyületek kondenzációs reakciójával, illetve a (IX) általános képletű vegyületek és az (V) általános képletű vegyületek kondenzációs reakciójával elszappanosítás után kapjuk a (III) általános képletű vegyületeket (lásd Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, VIII és E4, Stuttgart, 1952, illetve 1983).
Amikor Ra és Rb csoport közül az egyik jelentése hidrogénatom vagy mindkettő jelentése hidrogénatom, akkor a (III) általános képletű kiindulási vegyületek heterokumulének felhasználásával is előállíthatók.
Amino-karbonsav-észterek, például (VI) általános képletű
H-B-OCH3 (VI) általános képletű vegyületek, ahol B jelentése a fenti, és egy (X) általános képletű
Rl-Ya_N=C = O (X) izocianát vagy izotiocianát, ahol R1 jelentése a fenti, és Ya jelentése -(CH2)k vagy egy (h) általános képletű, csoport, amelyben k, n és p jelentése a fenti, reakciójával (Illa) általános képletű vegyületeket
O
II
Ri-Ya-N-C-B-OCH3 (Illa)
I
H illetve az észtercsoport elszappanosítása után a megfelelő karbonsavakat állíthatjuk elő.
(V) általános képletű
R*-A-H (V) aminszármazékok, ahol R1 és A jelentése a fenti, és (XI) általános képletű
O=C=N-Yb-OCH3 (XI) izocianáto- vagy izotiocianáto-karbonsav-észterek, ahol Z jelentése oxigén- vagy kénatom, és Y15 jelentése -(CH2)m-CO- vagy -CHRS-CO- vagy (f) általános képletű csoport, a képletekben Rs, valamint m és n jelentése a fenti, reakciójával (Illb) általános képletű
O
II
Rí-A-C-N-Yh-OCHj (IHb)
I
H általános képletű vegyületek, illetve az észtercsoport elszappanosítása után a megfelelő karbonsavak állíthatók elő.
Valamennyi reakciólépésnél az adott esetben szabad reakcióképes csoportokat megfelelő reverzibilisen
HU 219 483 Β lehasítható vércsoportokkal védeni kell, és ezeket később megfelelő módon ismét le kell hasítani.
Az aminovegyületek guanilizálására és nitroguanilizálására a következő reagenseket használhatjuk.
1. O-metil-izokarbamid [S. Weiss és H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974)617-618],
2. S-metil-izotiokarbamid [R. F. Bome, M. L. Forrester és I. W. Waters, J.
Med. Chem. 20 (1977) 771-776]
3. Nitro-S-metil-izotiokarbamid [L. S. Hafner és R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 1157],
4. Formamidinszulfonsav [K. Kim, Y.-T. Lin és H. S. Mosher, Tetrahedron
Lett. 29 (1988)3183-3186],
5. 3,5-Dimetil-l-pirazolil-formamidinium-nitrát [F. L. Scott, D. G. O’Donovan és J. Reilly, J. Amer.
Chem. Soc. 75 (1953) 4053-4054],
6. N,N’-di-terc-butil-oxi-karbonil-S-metil-izotiokarbamid [R. J. Bergeron és J. S. McManis, J. Org. Chem.
(1987) 1700-1703],
7. N-alkoxi-karbonil-, Ν,Ν’-dialkoxi-karbonil-, N-alkil-karbonil- és N,N’-dialkil-karbonil-S-metil-izotiokarbamid [H. Wollweber, H. Kölling, E. Niemers, A. Widding, P. Andrews, H.-P. Schulz és H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Rés. 34 (1984) 531-542]. Amidineket a megfelelő cianovegyületekből állíthatunk elő alkoholaddícióval (például metanol vagy etanol) savas vízmentes közegben (például dioxánban, metanolban vagy etanolban), majd a kapott vegyület aminolízisével [lásd G. Wagner, P. Richter és Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974) 12-15]. Az amidinek előállítására egy további eljárás, amely szerint a cianocsoportra H2S-t addicionálnak, majd a kapott tioamidot metilezik, végül ammóniával reagáltatják (lásd a 235866 számú német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírást).
Az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elviselhető sóikat önmagukban, egymással keverve vagy gyógyszerkészítmény formájában enterálisan vagy parenterálisan gyógyszerként lehet adagolni. A készítmények hatóanyagként hatékony mennyiségű egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy annak savaddíciós sóját tartalmazzák, és tartalmaznak szokásos gyógyszerészeti hordozó- vagy adalékanyagokat is. A készítmények általában körülbelül 0,5-90 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
A gyógyszerkészítményeket orálisan, például pirulák, tabletták, filmtabletták, drazsék, granulátumok, kemény- és lágyzselatin kapszulák, oldatok, szirupok, emulziók, szuszpenziók vagy aeroszolkeverékek formájában adagolhatjuk. Az adagolás lehet azonban rektális is, például kúp alakban, vagy parenterális, például injekciós vagy infúziós oldat vagy mikrokapszula formában, perkután, például kenőcs vagy tinktúra formájában, vagy nazálisán, például orrspray formájában.
A gyógyszerkészítmények előállítását ismert módon végezzük úgy, hogy gyógyszerészetileg közömbös szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat alkalmazunk. A pirulák, tabletták, drazsék és keményzselatin kapszulák előállításához például laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit és hasonlókat használhatunk. A lágyzselatin kapszulák és kúpok előállításához hordozóként például zsírok, viaszok, félszilárd és folyékony poliolok, természetes vagy keményített olajok alkalmazhatók. Oldatok és szirupok előállításához hordozóként például vizet, szacharózt, mvert cukrot, glükózt, poliolt és hasonlókat használhatunk. Az injekciós oldatok előállításához hordozóként víz, alkohol, glicerin, poliolok, növényi olajok és hasonlók alkalmazhatók. A mikrokapszulák vagy implantátumok hordozóanyagaként glikolsav és tejsav vegyes polimerizátumai felelnek meg.
A gyógyszerkészítmények a ható- és hordozóanyagokon kívül adalékanyagokat, például töltőanyagokat, inért szaporítóanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, kötőanyagokat, síkosítószereket, nedvesítő-, stabilizáló-, emulgeáló-, konzerválószereket, édesítőszereket, színezékeket, ízjavítókat vagy aromaanyagokat, sűrítővagy hígítószereket, pufifereket, továbbá oldószereket vagy segédoldószereket, vagy depóhatást eredményező szereket, továbbá az ozmózisnyomás változtatására szolgáló sókat, bevonószereket és antioxidánsokat is tartalmazhatnak. A készítmények tartalmazhatnak két vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy azok farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóit, és azonkívül egy vagy több egyéb, nem szinergetikusan ható gyógyhatású anyagot is.
Az ilyen egyéb gyógyhatású anyagok közül példaként a következőket említjük: véráramlást javító szerek, például dihidro-ergokrisztin, nicergolin, bufenin, nikotinsav és észterei, piridil-karbinol, benciklán, cinnarizin, naftidrofuril, raubazin és vincamin; pozitív inotrop vegyületek, például digoxin, acetil-digoxin, metil-digoxin és lanato-glükozid; koszorúér-tágítók, például karbokromén; dipiridamol, nifedipin és perhexilin; anginaellenes vegyületek, például izoszorbid-dinitrát, izoszorbid-mononitrát, glicerin-nitrát, molsidomin és verapamil; βblokkolók, például propanolol, oxprenolol, atenolol, metoprolol és penbutolol. Ezenkívül a vegyületek kombinálhatok például nootrop hatóanyagokkal, például amilyen a piracetam, vagy a központi idegrendszerre ható anyagokkal, például pirlindollal, szulpiriddel is.
A dózis tág határok között változhat, az egyes esetekben az egyedi adottságokhoz kell igazítani. Általában orális adagolás esetén a napi dózis körülbelül 0,1-1 mg/kg, előnyösen 0,3 - 0,5 mg/kg testtömeg a hatékony eredmény eléréséhez, intravénás adagolás esetén a napi dózis általában körülbelül 0,01-0,3 mg/kg, előnyösen 0,05-0,1 mg/kg testtömeg.
A napi dózis különösen nagyobb mennyiségek adagolása esetén több, például 2, 3 vagy 4 részadagra osztható fel. Adott esetben az egyedi reakciók függvényében szükségessé válhat a megadott napi dózistól lefelé vagy felfelé eltérni. A gyógyszerkészítmények adagolási egységenként általában 0,2-50 mg, előnyösen 0,5-10 mg (I) általános képletű hatóanyagot vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza.
HU 219 483 Β
Ennél a vizsgálatnál a későbbiekben ismertetendő
1. példa szerinti vegyületre a következő értéket kaptuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű karbamidszármazékok azzal a képességgel rendelkeznek, hogy a fibrinogén, fibronektin és a von Willebrand-faktor kötődését az integrinreceptorokhoz gátolják. Ily módon befolyásolják a sejt-sejt és a sejt-mátrix kölcsönhatást, és a vérlemezkerögök kialakulását gátolják. Az integrinek sejtmembrán-glükoproteinek és a sejtadhéziót közvetítik számos extracelluláris fehéije, például fibronektin, laminin, kollagén, vitronektin és von Willebrand-faktor vagy egyéb sejtmembránproteinek, például ICAM1 kölcsönhatása révén. Az integrincsalád egyik fontos receptora a vérlemezkére lokalizált glükoprotein Ilb/IIIa (fibrinogénreceptor), amely egy kulcsfehérje a lemezke-lemezke kölcsönhatásban és a trombusképződésben. Ennek a fehéijének a receptorfelismerő szekvenciájában egy központi fragment, az Arg-Gly-Asp tripeptid [lásd E. Rouslahti és M. D. Pierschbacher, Science 238 (1987) 491-497; D. R. Phillips, I. F. Charo, L. V. Parisé és L. A. Fitzgerald, Blood 71 (1988) 831-843].
A találmány szerinti (I) általános képletű karbamidszármazékok ezért artériás érmegbetegedések megelőzésére és gyógyítására használhatók. Ilyen betegségek például a következők: a szívizominfarktus lízisterápiával kombinálva, az infarktus utáni kezelés, szívizominfarktus szekunder prevenció, lízis és dilatáció utáni újraelzáródás-megelőzés, instabil angina pectoris, átmeneti ischaemiás rohamok, agyvérzés, koronária bypass-operáció és -újraelzáródás-megelőzés a bypass után, tüdőembólia, perifériás, artériás elzáródásos betegségek, körülírt értágulat. A vegyületek felhasználhatók vénás és mikrokeringési érbetegségek gyógyítására is, ilyenek például a mélyvénatrombózis, disszeminált intravascularis alvadás, műtét vagy szülés utáni trauma, sebészeti vagy fertőzéses sokk, vérmérgezés, továbbá használhatók hiperreakcióképes trombocitákkal kapcsolatos betegségek, trombotikus, trombocitahiányos purpura, rángógörcs előtti állapot, menstruáció előtti szindróma, dialízis, extrakorporális cirkulációval kapcsolatos megbetegedések esetén, egy további alkalmazás pedig gyulladásoknál és tumorkezeléseknél lehetséges. Ezenkívül az osteoporosis is meggátolható a csontfelületen az osteoclastképződés megakadályozása révén.
A vegyületeknek mindenekelőtt a vérlemezke-aggregációt gátló hatását és a fíbronogénnek a vérlemezkére való tapadása gátlását vizsgáljuk. Ehhez humán donor véréből származó, szűrt vérlemezkéket használunk, amelyeket ADP-vel vagy trombinnal aktiválunk.
Azt vizsgáljuk, hogy a találmány szerinti vegyületek mennyire gátolják fibrinogénnek a receptorához (glükoprotein Ilb/IIIa) való kötődését intakt szűrt humán trombocitákon. Megadjuk a 125I-fibrinogén kötődésgátlás Kiértékét ADP-vel (10 pmol) való stimulálás után. [Irodalom: J. S. Bennett és G. Vilaire, J. Clin. Invest. 64 (1979) 1393-1401; E. Komecki és munkatársai, J. Bioi. Chem. 256 (1981), 5695-5701; G. A. Marguerie és munkatársai, J. Bioi. Chem. 254 (1979 5357-5363; G. A. Marguerie és munkatársai, J. Bioi. Chem. (1980) 154-161],
Példa Ki (μΜ) ADP-vel stimulálva
1. 0,03
Funkcionális tesztként azt vizsgáltuk, hogyan gátolják a találmány szerinti vegyületek szűrt humán trombocita aggregációját ADP- vagy trombinstimulálás után. Itt megadjuk a gátlás IC50-értékeit. [Irodalom: G. A. Marguerie és munkatársai, J. Bioi. Chem. 254 (1979), 5357-5363.]
Ennél a vizsgálatnál az 1., 6., 7., 8. és 10. példa szerinti vegyületekre a következő eredményeket kaptuk.
Példa- szám ADP-vel stimulálva IC50 (μπιοί) Trombinnal stimulálva IC5q (μπιοί)
1. 0,15 0,1
6. 0,75 0,3
7. 3,0 1,5
8. 2,0 2,0
10. 8,5 3,0
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk.
1. példa (3-(4-( Amino-imino-metil)-fenil)-ureido)-acetil-L-aszpartil-L-fenil-glicin
a) 3-(4-Ciano-fenil)-ureido-ecetsav-etil-észter g (23 mmol) izocianát-ecetsav-etil-észter 10 ml dimetoxi-etánnal készített, 0 °C-ra lehűtött oldatához hozzácsepegtetjük 2,74 g (23 mmol) 4-amino-benzoesavnitril 10 ml dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott terméket leszűijük, és dimetoxi-etánnal mossuk. Kitermelés: 2,56 g (45%). Olvadáspont: 142 °C.
b) 3-(4-(Etoxi-imino-metil)-fenil)-ureido-ecetsav-etilészter-hidroklorid
2,3 g (9,3 mmol) 3-(4-ciano-fenil)-ureido-ecetsavetil-észter 50 ml vízmentes etanollal készített szuszpenziójába keverés és 0 °C-ra való hűtés közben vízmentes sósavgázt vezetünk. 30 órával később az elegyet vákuumban besűrítjük. A maradékot dietil-éterrel elkeverjük és leszűrjük. Kitermelés: 2,68 g (87%). Olvadáspont: 154-157 °C.
c) (3-(4-(Amino-imino-metil)-fenil)-ureido)-ecetsavetil-észter-hidroklorid
2,68 g (8,1 mmol) 3-(4-(etoxi-imino-metil)-fenil)ureido-ecetsav-etil-észter-hidroklorid 25 ml vízmentes etanollal készített szuszpenziójához 5,8 ml (1,5 ekvivalens) etanolos ammóniaoldatot adunk. Az elegyet 5 napig szobahőmérsékleten keveqük, leszűrjük, és etanollal mossuk. Kitermelés: 1,66 g (68%).
d) 3-(4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino-imino-metil)fenil)-ureido-ecetsav-etil-észter
HU 219 483 Β
1,71 g (5,7 mmol) (3-(4-(amino-imino-metil)-fenil)-ureido)-ecetsav-etil-észter-hidroklorid, 2,48 g (11,4 mmol) ditercier butil-dikarbonát és 2,86 g nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml etanollal készített szuszpenzióját 10 órán keresztül 50 °C-on melegítjük. Az elegyet leszűqük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 1,64 g (79%). Olvadáspont: 167-172 °C.
e) 3-(4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino-imino-metil)fenil)-ureido-ecetsav-nátriumsó
1,6 g (4,4 mmol) 3-(4-(terc-butil-oxi-karbonilamino-imino-metil)-fenil)-ureido-ecetsav-etil-észter 50 ml etanollal és 1 ml vízzel készített elegyéhez 0,18 g (4,4 mmol) nátrium-hidroxidot adunk. Az elegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd liofilizáljuk. Kitermelés: 1,52 g (97%). MS: 359 (M+l, nátriumsó), 337 (M+l, sav),
f) 3-(4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino-imino-metil)fenil)-ureido-acetil-L-Asp(OtBu)-L-fenil-glicinOtBu
0,5 g (1,4 mmol) 3-(4-(terc-butil-oxi-karbonilamino-imino-metil)-fenil)-ureido-ecetsav-nátriumsó és 0,58 g (1,4 mmol) L-aszpartil(OtBu)-L-fenil-glicinOtBu 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0 °C-on keverés közben 0,32 g (1,5 mmol) diciklohexil-karbodiimidet, 0,19 g (1,4 mmol) hidroxi-benzotriazolt és 2 ml etil-morfolint adunk. Az elegyet 72 óra múlva leszűqük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, megszárítjuk, és rotációs desztillálókészülékben besűrítjük. Kitermelés: 1,02 g (100%).
g) (3-(4-(Amino-imino-metil)-fenil)-ureido)-acetil-Laszpartil-L-fenil-glicin
1,02 g (1,4 mmol) 3-(4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino-ímino-metil)-fenil)-ureido-acetil-L-Asp(OtBu)-Lfenil-glicin-OtBu-hoz hozzáadunk 1,68 g (14,6 mmol) 99%-os trifluor-ecetsavat, 0,11 ml vizet és 2 ml diklórmetánt. Az elegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban besűrítjük, és Sephadexen (LH-20) kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként butanol/jégecet/víz elegyet használunk. Kitermelés: 120 mg (15%). Olvadáspont: 194 °C (bomlik).
[α]$=+27,4° (c=0,365, jégecet).
Ή-NMR (D6-DMSO) δ: 7,71 (d, 2H); 7,60 (d, 2H); 7,40-7,20 (m, 5H); 6,74 (m, 1H); 5,08 (m, 1H), 4,69 (m, 1H); 3,77 (m, 2H); 2,74-2,60 (m, 2H); 1,89 (s, 3H, ecetsav).
2. példa (3-(4-(Amino-imino-metil)-fenil)-ureido)-acetil-L-aszpartil-(O-izopropil)-L-fenil-glicin-izopropil-észter-trifluor-acetát
a) (3-(4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino-imino-metil)fenil)-ureido)-acetil-L-aszpartil-(O-izopropil)-Lfenil-glicin-izopropil-észter
1,39 g (3,87 mmol) 3-(4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino-imino-metil)-fenil)-ureido-ecetsav-nátriumsót és
1,50 g (3,87 mmol) L-aszpartil-(O-izopropil)-L-fenil-glicin-izopropil-észtert 30 ml dimetil-formamidban feloldunk, majd 0 °C-on keverés közben hozzáadunk 0,88 g (4,26 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, 0,52 g (3,87 mmol) hidroxi-benzotriazolt és 0,40 ml etil-morfolint. 18 óra elteltével az elegyet leszűqük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, majd leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. 3,92 g maradékot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez,
b) (3-(4-(Amino-imino-metil)-fenil)-ureido)-acetil-Laszpartil-(O-izopropil)-L-fenil-glicin-izopropilészter-trifluor-acetát
3,92 g (3,87 mmol) (3-(4-(terc-butil-oxi-karbonilamino-imino-metil)-fenil)-ureido)-acetil-L-aszpartil(O-izopropil)-L-fenil-glicin-izopropil-észterhez 3 ml 99%-os trifluor-ecetsavat és 0,3 ml vizet adunk, majd az elegyet 28 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet liofilizáljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként először diklór-metán/metanol 9:1, majd 8 :2 térfogatarányú elegyét, majd diklór-metán/metanol/jégecet 9:1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Kitermelés: 730 mg (29%). Olvadáspont: 104-109 °C.
MS(FAB): 570,2 [M+l]+.
[a]$= + 5° (c=0,6, metanol).
‘H-NMR (D6-DMSO) δ: 9,20 (br s, NH), 8,63 (d, NH), 8,31 (d, NH), 7,77 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,37 (m, 5H), 6,89 (t, NH), 5,31 (d, 1H), 4,86 (m, 3H), 3,76 (m, 2H), 2,74 (dd, 1H), 2,52 (dd, 1H), 1,26-1,03 (m, 12H),
3. példa (3-(4-(Metoxi-karbonil-amino-imino-metil)-fenil)ureido)-acetil-L-aszpartil-(O-metil)-L-fenil-glicinmetil-észter
a) (3-(4-(Metoxi-karbonil-amino-imino-metil)-fenil)ureido)-ecetsav-etil-észter g (18,92 mmol) (3-(4-(amino-imino-metil)-fenil)ureido)-ecetsav-etil-észter 53 ml trietil-aminnal és 100 ml DMF-fel készített oldatához 1,74 g (22,7 mmol) klór-hangyasav-metil-észtert csepegtetünk. Az elegyet 7 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd leszűqük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Kitermelés: 5,18 g (85%).
b) (3-(4-(Metoxi-karbonil-amino-imino-metil)-fenil)ureido)-ecetsav-nátriumsó
5,15 g (15,98 mmol) (3-(4-(metoxi-karbonilamino-imino-metil)-fenil)-ureido)-ecetsav-etil-észtert 200 ml etanolban feloldunk, és hozzáadunk 7,99 ml (15,98 mmol) 2 n nátrium-hidroxidot, és a reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keveqük. Az elegyet azután vákuumban bepároljuk, és a maradékot liofilizáljuk. Kitermelés: 4,90 g (97%).
c) (3-(4-(Metoxi-karbonil-amino-imino-metil)-fenil)ureido)-acetil-L-aszpartil-(O-metil)-L-fenil-glicinmetil-észter
HU 219 483 Β
1,20 g (3,78 mmol) (3-(4-(metoxi-karbonil-aminoimino-metil)-fenil)-ureido)-ecetsav-nátriumsót és 1,98 g (3,78 mmol) L-aszpartil-(O-metil)-L-fenil-glicin-metil-észter-trifluor-acetátot feloldunk 40 ml dimetil-formamidban, majd 0 °C-on keverés közben hozzáadunk 0,86 g (4,16 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, 0,51 g (3,78 mmol) hidroxi-benzotriazolt és 1 ml etil-morfolint. Az elegyet 20 óra elteltével leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 98:2, majd 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Kitermelés: 780 mg (36%).
MS(FAB): 571,9 [M+l]+.
Olvadáspont: 210-212 °C.
[a]j?=+49,73° (c=0,9, jégecet).
•H-NMR (D6-DMSO) δ: 9,14 (br s, NH), 8,37 (d, NH), 7,89 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,37 (m, 5H), 6,49 (t, NH), 5,40 (d, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,77 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H).
4. példa (3-(4-(Benzil-oxi-karbonil-amino-imino-metil)-fenil)ureido)-acetil-L-aszpartil-(O-metil)-L-fenil-glicin-metil-észter
a) (3-(4-(Benzil-oxi-karbonil-amino-imino-metil)fenil)-ureido)-ecetsav-etil-észter
0,50 g (1,66 mmol) (3-(4-(amino-imino-metil)-fenil)-ureido)-ecetsav-etil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 2,7 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk, és a reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük. Hozzáadunk 0,29 ml (1,99 mmol) klór-hangyasav-benzilésztert, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. A pH-értéket 1 n nátrium-hidroxiddal 9 és 10 között tartjuk. Ezután 50 ml vizet adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot dietiléterrel elkeverjük. Kitermelés: 0,4 g (60%).
b) (3-(4-(Benzil-oxi-karbonil-amino-imino-metil)-fenil)-ureido)-ecetsav-nátriumsó
0,74 g (1,86 mmol) (3-(4-(benzil-oxi-karbonil-aminoimino-metil)-fenil)-ureido)-ecetsav-etil-észter 100 ml etanollal készített elegyéhez 1,86 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk, és a reakcióelegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot liofilizáljuk. Kitermelés: 0,73 g (99%).
c) (3-(4-(Benzil-oxi-karbonil-amino-imino-metil)fenil)-ureido)-acetil-L-aszpartil-(O-metil)-L-fenilglicin-metil-észter
0,73 g (1,86 mmol) (3-(4-(Benzil-oxi-karbonil-amino-imino-metil)-fenil)-ureido)-ecetsav-nátriumsót és 0,61 g (1,86 mmol) L-aszpartil-(O-metil)-L-fenil-glicin-metil-észter-trifluor-acetátot feloldunk 40 ml dimetil-formamidban, majd 0 °C-on keverés közben hozzáadunk 0,42 g (2,04 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet és 0,25 g (1,86 mmol) hidroxi-benzotriazolt.
óra elteltével az elegyet leszűijük, és vákuumban besűrítjük. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Kitermelés: 304 mg (25%).
MS(FAB): 647,8 [M+l]+.
Olvadáspont: 164-167 °C.
[a]2!?=+38,71° (c=0,62; jégecet).
•H-NMR (D6-DMSO) δ: 9,17 (s, NH), 9,00 (br s, 2 NH), 8,79 (d, HN), 8,39 (d, NH), 7,93 (d, 2H),
7,50 (d, 2H), 7,39 (m, 10H), 6,53 (t, NH), 5,44 (d, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,81 (d, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,81 (dd, 1H), 2,64 (dd, 1H).
5. példa (3-(4-(Amino-imino-metil)-fenil)-ureido)-acetil-Laszpartil-(O-metil)-L-fenil-glicin-metil-észtertrifluor-acetát
a) 3-(4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino-imino-metil)fenil)-ureido)-acetil-L-aszpartil-(O-metil)-L-fenilglicin-metil-észter
1,92 g (5,34 mmol) 3-(4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino-imino-metil)-fenil)-ureido-ecetsav-nátriumsót feloldunk 30 ml DMF-ben, és 0 °C-on keverés közben hozzáadunk 1,21 g (5,87 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, 0,72 (5,34 mmol) hidroxi-benzotriazolt és 0,68 ml etil-morfolint. Ezután 2,18 g (5,34 mmol) L-aszpartil(O-metil)-L-fenil-glicin-metil-észter-trifluor-acetátot 10 ml dimetil-formamidban feloldunk, és a reakcióelegyhez hozzáadjuk. 24 órával később az elegyet leszűijük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 2,10 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 64%.
b) (3-(4-(Amino-imino-metil)-fenil)-ureido)-acetil-Laszpartil-(O-metil)-L-fenil-glicin-metil-észtertrifluor-acetát
2,10 g (3,43 mmol) 3-(4-(terc-butil-oxi-karbonilamino-imino-metil)-fenil)-ureido)-acetil-L-aszpartil(O-metil)-L-fenil-glicin-metil-észtert elegyítünk 3,95 g (34,3 mmol) 99%-os trifluor-ecetsavval és 0,27 ml vízzel, majd az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet azután vákuumban bepároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol/jégecet 9:1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Kitermelés: 1,19 g (55%).
MS(FAB): 513,8[M+1]+.
Olvadáspont: >140°C.
[a]2D°=+9,48° (c=l,06, metanol).
•H-NMR (D6-DMSO) δ: 9,50 (s, NH), 9,06 (br s, 4 NH), 8,77 (d, NH), 8, 37 (d, NH), 7, 77 (d, 2H),
7,60 (d, 2H), 7, 37 (m, 5H), 6,74 (t, NH), 5,43 (d, 1H),
4.80 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,60 (s, 3H),
2.80 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H).
HU 219 483 Β
6. példa (3-(4-( Amino-imino-metil)-fenil)-ureido)-acetil-L-aszpartil-L-fenil-glicin-metil-észter-trifluor-acetát
a) 3-(4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino-imino-metil)fenil)-ureido)-acetil-L-aszpartil-(O-terc-butil)-Lfenil-glicin-metil-észter
1,00 g (2,78 mmol) 3-(4-(terc-butil-oxi-karbonilamino-imino-metil)-fenil)-ureido-ecetsav-nátriumsót 30 ml dimetil-formamidban feloldunk, és 0 °C-on keverés közben hozzáadunk 0,63 g (3,06 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet és 0,38 g (2,78 mmol) hidroxibenzotriazolt. Ezután hozzáadjuk 1,04 g (2,78 mmol) L-aszpartil-(O-terc-butil)-L-fenil-glicin-metil-észterhidroklorid 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. 18 órával később a reakcióelegyet leszűijük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 2,01 g (100%), még tartalmaz N,N’-diciklohexil-karbamidot.
b) (3-(4-(Amino-imino-metil)-fenil)-ureido)-acetil-Laszpartil-L-fenil-glicin-metil-észter-trifluor-acetát 2,01 g (2,78 mmol) 3-(4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino-imino-metil)-fenil)-ureido)-acetil-L-aszpartil-(Oterc-butil)-L-fenil-glicin-metil-észtert feloldunk 2,16 ml 99%-os trifluor-ecetsav és 0,22 ml víz elegyében, majd a reakcióelegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot Sephadex LH-20 gyantán kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként butanol/víz/jégecet keveréket használunk. Kitermelés: 713 mg (59%).
MS(FAB): 499,8 [M+l]+.
Olvadáspont: >220 °C (bomlik).
[a]$=+19,35° (c=0,16, metanol).
Ή-NMR (D6-DMSO) δ: 9,09 (br s, 2 NH),
8,89 (br s, 2NH), 8,69 (d, NH), 8,36 (d, NH), 7,74 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,37 (m, 5H), 6,66 (t, NH), 5,40 (d, 1H), 4,74 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,71 (dd, 1H), 2,53 (dd, 1H).
7. példa
3-((3-(4-Amino-imino-metil)-fenil)-ureido)-acetilamino)-3-fenil-propionsav
a) 3-((3-(4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino-imino-metil)fenil)-ureido)-acetil-amino)-3-fenil-propionsav-benzil-észter
0,20 g (0,55 mmol) 3-(4-(terc-butil-oxi-karbonilamino-imino-metil)-fenil)-ureido-ecetsav-nátriumsót feloldunk 20 ml dimetil-formamidban, majd 0 °C-on keverés közben hozzáadunk 0,12 g (0,60 mmol) N,N’diciklohexil-karbodiimidet és 0,07 g (0,55 mmol) hidroxi-benzotriazolt. A reakcióelegyhez azután hozzáadjuk 0,14 g (0,55 mmol) 3-amino-3-fenil-propionsavbenzil-észter 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. 24 órával később a reakcióelegyet leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot (0,39 g) további tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.
b) 3-((3-(4-Amino-imino-metil)-fenil)-ureido)-acetilamino)-3-fenil-propionsav
0,38 g (0,66 mmol) 3-((3-(4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino-imino-metil)-fenil)-ureido)-acetil-amino)3-fenil-propionsav-benzil-észtert 30 ml dimetil-formamidban feloldunk, és hozzáadunk 0,07 g 10%-os szénhordozóra vitt palládiumot. Ezután 24 órán keresztül hidrogént vezetünk át az elegyen, majd leszűijük, vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz 1,53 ml 99%-os trifluor-ecetsavat és 0,15 ml vizet adunk. 48 órás szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot Sephadex LH-20 gyantán kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Kitermelés: 28 mg (11%).
MS(FAB): 384,8 [M+l]+.
Olvadáspont: >134 °C (bomlik).
Ή-NMR (D6-DMSO) δ: 9,20-8,91 (br s, 4 NH),
8,60 (d, NH), 7,71 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,31 (m, 5H), 6,63 (t, NH), 5,20 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 2,66 (m, 2H).
8. példa (oltalmi körön kívüli példa) (3-(4-Amino-imino-metil)-fenil)-ureido)-acetil-L-aszpartil-benzilamid
a) (3-(4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino-imino-metil)fenil)-ureido)-acetil-L-aszpartil-(O-terc-butil)-benzilamid
0,50 g (1,39 mmol) 3-(4-(terc-butil-oxi-karbonilamino-imino-metil)-fenil)-ureido-ecetsav-nátriumsót 25 ml dimetil-formamidban feloldunk, majd 0 °C-on keverés közben hozzáadunk 0,32 g (1,53 mmol) N,N’diciklohexil-karbodiimidet és 0,19 g (1,39 mmol) hidroxi-benzotriazolt. A reakcióelegyhez azután hozzáadjuk 0,54 g (1,39 mmol) L-aszpartil-(O-terc-butil)-benzilamid-hidroklorid 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. 16 óra elteltével a reakcióelegyet leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 890 mg (100%), tartalmaz még N,N’-diciklohexil-karbamidot.
b) (3-(4-Amino-imino-metil)-fenil)-ureido)-acetil-Laszpartil-benzilamid
0,89 g (1,39 mmol) (3-(4-(terc-butil-oxi-karbonilamino-imino-metil)-fenil)-ureido)-acetil-L-aszpartil(O-terc-butil)-benzilamidhoz hozzáadunk 2,14 ml 99%-os trifluor-ecetsavat és 0,32 ml vizet, majd az elegyet 22 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet azután vákuumban bepároljuk, a maradékot Sephadex LH-20 gyantán kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Kitermelés: 440 mg (72%).
MS (FAB): 441,6 [M+l]+.
Olvadáspont: 209-211 °C (bomlik).
[a]§=-29,57° (c=0,58, DMF).
Ή-NMR (D6-DMSO) δ: 9,00 (m, 4NH), 8,40 (m, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,27 (m, 5H), 6,71 (t, NH), 4,29 (d, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,70 (dd, 1H), 2,56 (dd, 1H).
HU 219 483 Β
9. példa (oltalmi körön kívüli példa)
3-(3-(3-(3-Amino-propil)-ureido)-benzoil-amino)-propionsav
a) 3-(3-(3-terc-Butil-oxi-karbonil-amino-propil)-ureido)-benzoesav-etil-észter
2,00 g (8,12 mmol) 78%-os 3-izocianáto-benzoesavetil-észtert feloldunk 10 ml dimetil-formamidban. 2-8 °C közötti hőmérsékleten lassan hozzácsepegtetjük 1,42 g (8,12 mmol) l-amino-3-terc-butil-oxi-karbonil-amino-propán 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, majd leszűijük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Kitermelés: 2,55 g (86%).
b) 3-(3-(3-terc-Butil-oxi-karbonil-amino-propil)ureido)-benzoesav
2,50 g (6,84 mmol) 3-(3-(3-terc-butil-oxi-karbonilamino-propil)-ureido)-benzoesav-etil-észtert feloldunk 80 ml etanolban, és hozzáadunk 3,42 g 2 n nátriumhidroxidot. Az elegyet 7 napig szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, citromsavval savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, majd leszűijük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
c) 3-(3-(3-(3-terc-Butil-oxi-karbonil-amino-propil)ureido)-benzoil-amino)-propionsav-etil-észter 0,45 g (1,33 mmol) 3-(3-(3-terc-butil-oxi-karbonilamino-propil)-ureido)-benzoesavat 20 ml dimetilformamidban feloldunk, majd 0 °C-on keverés közben hozzáadunk 0,30 g (1,47 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet és 0,18 g (1,33 mmol) hidroxi-benzotriazolt. A reakcióelegyhez azután hozzáadjuk 0,21 g (1,33 mmol) β-alanin-etil-észter-hidroklorid és 0,51 ml N-etil-morfolin 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. 20 órával később a reakcióelegyet leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 0,65 g (100%), még tartalmaz
N, N’-diciklohexil-karbamidot.
d) 3-(3-(3-(3-terc-Butil-oxi-karbonil-amino-propil)ureido)-benzoil-amino)-propionsav
0,61 g (1,33 mmol) 3-(3-(3-(3-terc-butil-oxi-karbonil-amino-propil)-ureido)-benzoil-amino)-propionsavetil-észtert feloldunk 50 ml etanolban, és hozzáadunk
O, 73 ml 2 n nátrium-hidroxidot. A reakcióelegyet 25 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 20 ml vízzel és 20 ml etil-acetáttal elegyítjük, és citromsavval savanyítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist még kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, majd leszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot (0,62 g) további tisztítás nélkül használjunk fel a következő lépéshez.
e) 3-(3-(3-(3-Amino-propil)-ureido)-benzoil-amino)propionsav
0,62 g (1,33 mmol) 3-(3-(3-(3-terc-butil-oxi-karbonil-amino-propil)-ureido)-benzoil-amino)-propionsav, 2 ml trifluor-ecetsav és 0,30 ml víz elegyét 19 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot Sephadex-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként butanol/víz/jégecet keverékét használjuk. Kitermelés: 380 mg (93%).
MS(FAB): 309,8 [M+l]+.
Olvadáspont: olaj.
Ή-NMR (D6-DMSO, CF3COOH) δ: 7,83 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 1,71 (m, 2H).
10. példa (oltalmi körön kívüli példa)
3-(3-(3-Amino-propil)-ureido)-benzoil-L-aszpartil-Lfenil-glicin
a) 3-(3-(3-terc-Butil-oxi-karbonil-amino-propil)ureido)-benzoil-L-aszpartil-(O-terc-butil)-L-fenilglicin-terc-butil-észter
0,90 g (2,67 mmol) 3-(3-(3-terc-butil-oxi-karbonilamino-propil)-ureido)-benzoesavat 15 ml dimetil-formamidban feloldunk, majd 0 °C-on keverés közben hozzáadunk 0,61 g (2,93 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet és 0,36 g (2,67 mmol) hidroxi-benzotriazolt. A reakcióelegyhez azután hozzáadjuk 1,11 g (2,67 mmol) L-aszpartil-(O-terc-butil)-L-fenil-glicinterc-butil-észter-hidroklorid és 0,34 ml N-etil-morfolin 5 ml DMF-fel készített oldatát. A reakcióelegyet 17 órával később leszűijük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Kitermelés:
1,82 g (98%).
b) 3-(3-(3-Amino-propil)-ureido)-benzoil-L-aszpartilL-fenil-glicin
1,82 g (2,61 mmol) 3-(3-(3-terc-butil-oxi-karbonilamino-propil)-ureido)-benzoil-L-aszpartil-(0-tercbutil)-L-fenil-glicin-terc-butil-észterhez hozzáadunk 4 ml 99%-os trifluor-ecetsavat és 0,4 ml vizet, majd az elegyet 17 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot Sephadex-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként butanol/víz/jégecet elegyét használjuk. Kitermelés: 1,04 g (82%).
MS(FAB): 487,2 [M+l]+.
Olvadáspont: >58 °C.
[a]2D°=+27,12° (c=l,18, metanol).
Ή-NMR (D6-DMSO) δ: 9,83 (s, OH), 9,61 (d, NH), 8,86 (d, NH), 7,86 (s, OH), 7,71 (br s, 3 NH),
7,60 (d, NH), 7,34 (m, 9H), 6,46 (t, NH), 5,29 (d, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 1,71 (m, 2H).
11. példa
3-(4-(Amino-imino-metil)-benzil)-3-benzil-oxiureido)-acetil-L-aszpartil-L-fenil-glicin
a) 4-(Benzil-oxi-imino-metil)-benzonitril
HU 219 483 Β
3,07 g (23,4 mmol) 4-ciano-benzaldehidet feloldunk 150 ml etanolban, majd hozzáadunk 3,74 g (23,4 mmol) O-benzil-hidroxil-amin-hidrokloridot és 11,7 ml 2 n nátrium-hidroxidot. Az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel felvesszük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, majd leszűrjük, bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,48 g (63%). Olvadáspont. 95 °C.
b) 4-(Benzil-oxi-amino-metil)-benzonitril
3,44 g (15 mmol) 4-(benzil-oxi-imino-metil)-benzonitril 120 ml etanollal készített elegyét -15 °C-ra lehűtjük. Ezután 10 perc alatt hozzáadunk 4,46 g (48 mmol) 4,85 ml borán-piridin komplexet, végül 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 26 ml etanolos sósavoldatot. A reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott szilárd anyagot leszűijük, diklór-metánban feloldjuk, vízzel és nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 7,73 g (76%).
c) (3-(4-Ciano-benzil)-3-benzil-oxi-ureido)-ecetsavetil-észter
2,73 g (11 mmol) 4-(benzil-oxi-amino-metil)-benzonitrilt feloldunk 75 ml dimetil-formamidban, majd 0 °C-on hozzácsepegtetjük 1,48 g izocianáto-ecetsavetil-észter 75 ml dimetil-formamiddal készített oldatához. Az elegyet 3 napig 50 °C-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés etil-acetátban feloldjuk és dietil-éter/petroléter segítségével kicsapatjuk. A képződött csapadékot további tisztítás nélkül használjunk fel a következő lépéshez. Kitermelés: 2,99 g. Olvadáspont: 82-84°C.
d) (3-(4-(Etoxi-imino-metil)-benzil)-3-benzil-oxiureido)-ecetsav-etil-észter
2,99 (8,14 mmol) (3-(4-ciano-benzil)-3-benzil-oxiureido)-ecetsav-etil-észtert feloldunk 250 ml etanolban, és az oldatot -30 °C-ra lehűtjük. Az oldaton vízmentes sósavgázt vezetünk át. 24 óra elteltével a felesleges sósavgázt nitrogénnel kiűzzük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradék etil-acetát/éter elegyéből kristályosodik. Kitermelés: 2,83 g (84%). Olvadáspont: 120-122 °C.
e) 3-(4-(Amino-imino-metil)-benzil)-3-benzil-oxiureido)-ecetsav-etil-észter
2,83 g (6,84 mmol) (3-(4-(etoxi-imino-metil)-benzil)-3-benzil-oxi-ureido)-ecetsav-etil-észtert feloldunk 100 ml etanolban, és hozzáadunk 6,74 ml (6,84 mmol) etanolos ammóniaoldatot. Az elegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradék etil-acetát/éter elegyből kikristályosodik. Kitermelés: 2,34 g (89%). Olvadáspont: 205-208 °C.
f) (3-(4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino-imino-metil)benzil)-3-benzil-oxi-ureido)-ecetsav-etil-észter
2,30 g (5,98 mmol) 3-(4-(amino-imino-metil)-benzil)-3-benzil-oxi-ureido)-ecetsav-etil-észter 200 ml etanollal készített elegyéhez hozzáadunk 2,61 g (11,96 mmol) diterc-butil-dikarbonátot, és 1,50 g (17,94 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot. Az elegyet 2 napig 50 °C-on tartjuk, majd leszűijük, és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 2,79 g (96%). Olvadáspont: 86-90 °C.
g) (3-(4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino-imino-metil)benzil)-3-benzil-oxi-ureido)-ecetsav-nátriumsó 2,78 g (5,74 mmol) (3-(4-(terc-butil-oxi-karbonilamino-imino-metil)-benzil)-3-benzil-oxi-ureido)-ecetsav-etil-észter 50 ml etanollal készített elegyéhez 0,23 g (5,74 mmol) nátrium-hidroxidot és 1,2 ml vizet adunk, majd az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot liofilizáljuk. Kitermelés: 2,6 g (94%). Olvadáspont: 129-137 °C.
h) (3-(4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino-imino-metil)3-benzil-oxi-ureido)-acetil-L-aszpartil-(O-terc-butil)-L-fenil-glicin-terc-butil-észter
0,5 g (1,04 mmol) (3-(4-(terc-butil-oxi-karbonilamino-imino-metil)-benzil)-3-benzil-oxi-ureido)ecetsav-nátriumsót 20 ml dimetil-formamidban feloldunk, és 0 °C-on keverés közben hozzáadunk 0,24 g (1,15 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, 0,14 g (1,04 mmol) hidroxi-benzotriazolt. Ezután 0,43 g (1,04 mmol) L-aszpartil-(O-terc-butil)-L-fenil-glicinterc-butil-észter-hidrokloridot adunk hozzá. 19 óra elteltével az elegyet leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, és a terméket további tisztítás nélkül reagáltatjuk a következő lépésben. Kitermelés: 0,93 g (még tartalmaz diciklohexil-karbamidot).
i) 3-(4-(Amino-imino-metil)-benzil)-3-benzil-oxiureido)-acetil-L-aszpartil-L-fenil-glicin
0,93 g (1,04 mmol) (3-(4-(terc-butil-oxi-karbonilamino-imino-metil)-3-benzil-oxi-ureido)-acetil-L-aszpartil-(O-terc-butil)-L-fenil-glicin-terc-butil-észter, ml 99%-os trifluor-ecetsav és 0,1 ml víz elegyét 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot Sephadex-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként butanol/víz/jégecet keverékét használjuk. Kitermelés: 0,184g(29%).
MS605[M+l]+.
Olvadáspont: 203-210 °C.
‘H-NMR (D6-DMSO) δ: 9,80 (s, 2 NH), 9,40 (s,
NH), 8,40 (d, NH), 8,10 (d, NH), 7,74 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,43-7,00 (m, 10H), 4,86 (m, 4H), 4,67 (m, 1H), 4,54 (d, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,63 (dd, 1H), 2,69 (dd, 1H), 2,46 (dd, 1H).
Analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket is.
12. példa (3-(4-(Amino-imino-metil)-benzil)-ureido)-acetil-Laszpartil-L-fenil -glicin
HU 219 483 Β
A) példa
Emulziót állítunk elő 3 mg hatóanyag/5 ml koncentrációval a következő összetétellel:
hatóanyag 0,06 g semleges olaj q.s.
nátrium-karboxi-metil-cellulóz 0,6 g polioxi-etilén-sztearát q.s.
tiszta glicerin 0,6-2 g aroma q.s.
víz (ionmentes vagy desztillált) 100 ml-ig
B) példa
Tablettát állítunk elő a következő összetétellel: hatóanyag 2 mg laktóz 60 mg kukoricakeményítő 30 mg oldható keményítő 4 mg magnézium-sztearát 4 mg
100 mg
C) példa
Kapszulánként 5 mg hatóanyagot tartalmazó lágyzselatin kapszula előállításához a következő összetétel felel meg:
hatóanyag 5 mg kókuszolajból származó trigliceridkeverék 150 mg kapszulatartalom 155 mg
D) példa
Drazsét állítunk elő a következő összetétellel: hatóanyag 3 mg kukoricakeményítő 100 mg laktóz 55 mg szekunder kalcium-foszfát 30 mg oldható keményítő 3 mg magnézium-sztearát 5 mg kolloid kovasav 4 mg
200 mg
E) példa
Egy találmány szerinti hatóanyagot és egy másik gyógyhatású anyagot tartalmazó drazsét állítunk elő a következő összetétellel:
hatóanyag 6 mg
propanolol 40 mg
tejcukor 90 mg
kukoricakeményítő 90 mg
szekunder kalcium-foszfát 34 mg
oldható keményítő 3 mg
magnézium-sztearát 3 mg
kolloid kovasav 4 mg 270 mg
F) példa
Egy találmány szerinti hatóanyagot és egy másik
gyógyhatású anyagot tartalmazó drazsét állítunk elő a
következő összetétellel:
hatóanyag 5 mg
pirlindol 5 mg
tejcukor 60 mg
kukoricakeményítő 90 mg
szekunder kalcium-foszfát 30 mg
oldható keményítő 3 mg
magnézium-sztearát 3 mg
kolloid kovasav 4 mg 200 mg
G) példa
Egy találmány szerinti hatóanyagot és egy másik
gyógyhatású anyagot tartalmazó kapszulát állítunk elő
a következő összetétellel:
hatóanyag 5 mg
nicergolin 5 mg
kukoricakeményítő 185 mg 195 mg
H) példa
Milliliterenként 1 mg hatóanyagot tartalmazó injek-
cióra alkalmas oldatot állítunk elő a következő összeté-
tellel:
hatóanyag 1,0 mg
polietilénglikol 400 0,3 mg
nátrium-klorid 2,7 mg
injekcióhoz alkalmas víz 1 ml

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű karbamidszármazékok,
    O R R2
    II I I
    R‘-A-C-B-N-C-CH2-W (I)
    I
    R3 ahol
    W jelentése -COW1 általános képletű csoport,
    W1 jelentése hidroxil-, (1-4 szénatomos)-alkoxi-, előnyösen metoxi-, etoxi-, 2-propoxi-, izobutoxi- vagy terc-butoxi-csoport vagy benzil-oxi-csoport,
    A jelentése (a) általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1,
    B jelentése -NRb-CH2-CO- általános képletű csoport,
    Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, (1-8 szénatomos)-alkoxi-, (6-10 szénatomos)-aril-(l -8 szénatomos)-alkoxi-csoport,
    R jelentése hidrogénatom,
    R1 jelentése -NH-X vagy -C(=NX)-NH2 általános képletű csoport,
    X jelentése hidrogénatom, (1-8 szénatomos)-alkoxikarbonil-, (1-8 szénatomos)-alkil-karbonil-, (6-10 szénatomos)-aril-(l-6 szénatomos)-alkoxikarbonil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy -CO-NH-R4 általános képletű csoport, amelyben -NH-R4 jelentése α-aminosavból, annak ómega-amino-(2-8 szénatomos)-alkilamidjából vagy annak (1-8 szénato11
    HU 219 483 Β mos)-alkil- vagy -benzil-észteréból származó reakcióképes csoport, és az aminosavak L vagy DL konfigurációjúak, és sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti karbamidszármazékok, ahol R3 jelentése -CO-NH-R4 általános képletű csoport, amelyben -NH-R4 jelentése α-aminosavból, így valinból, lizinből, fenil-alaninból, fenil-glicinből vagy 4klór-fenil-glicinből származó csoport, vagy ezek ómegaamino-(2-8 szénatomos)-alkilamidja vagy 1-8 szénatomos alkil- vagy benzil-észtere.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti karbamidszármazékok, ahol az a-aminosavak 1-8 szénatomos alkil-észtere metil-, etil-, izopropil-, izobutil- vagy tercier butil-észter.
  4. 4. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet
    O
    II
    Ri-A-C-B-OH (III) egy (IV) általános képletű vegyülettel
    R R2
    I I
    HN-C-CH2-W (IV)
    I
    R3 kondenzációs reakcióval reagáltatunk - a képletekben A, B, W, R, R1, R2 és R3 jelentése az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti -, és a kapott vegyületet kívánt esetben sójává alakítjuk.
  5. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és azok fiziológiailag alkalmazható sói alkalmazása trombocitaaggregáció-gátló, karcinómasejtek metasztázisát gátló, valamint a csontfelületen osteoclastmegkötődést gátló gyógyszer előállítására.
  6. 6. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti, és/vagy annak egy vagy több fiziológiailag alkalmazható sóját és gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és adalékanyagokat, és adott esetben még egy vagy több egyéb, nem szinergetikusan ható gyógyászati hatóanyagot tartalmaz.
HU9502792A 1993-03-26 1994-03-09 Karbamidszármazékok, eljárás a vegyületek előállítására, a vegyületek alkalmazása és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU219483B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4309867A DE4309867A1 (de) 1993-03-26 1993-03-26 Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
PCT/EP1994/000713 WO1994022907A1 (de) 1993-03-26 1994-03-09 Neue harnstoffderivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9502792D0 HU9502792D0 (en) 1995-11-28
HUT73409A HUT73409A (en) 1996-07-29
HU219483B true HU219483B (hu) 2001-04-28

Family

ID=6483938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502792A HU219483B (hu) 1993-03-26 1994-03-09 Karbamidszármazékok, eljárás a vegyületek előállítására, a vegyületek alkalmazása és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5703050A (hu)
EP (1) EP0689549B1 (hu)
JP (1) JP3597862B2 (hu)
KR (1) KR100418144B1 (hu)
AT (1) ATE167483T1 (hu)
AU (1) AU679509B2 (hu)
CA (1) CA2155843C (hu)
DE (2) DE4309867A1 (hu)
DK (1) DK0689549T3 (hu)
ES (1) ES2119187T3 (hu)
HU (1) HU219483B (hu)
IL (1) IL109135A (hu)
WO (1) WO1994022907A1 (hu)
ZA (1) ZA942124B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4427979A1 (de) 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
AU702487B2 (en) 1995-08-30 1999-02-25 G.D. Searle & Co. Meta-guanidine, urea, thiourea or azacyclic amino benzoic acid derivatives as integrin antagonists
CA2242877A1 (en) * 1996-01-16 1997-07-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
DE19622489A1 (de) 1996-06-05 1997-12-11 Hoechst Ag Salze des 3-(2-(4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure-ethylesters
US6239108B1 (en) 1996-07-11 2001-05-29 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DK0914605T3 (da) 1996-07-25 2007-09-10 Biogen Idec Inc Molekylemodel for VLA-4-inhibitorer
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
PL198189B1 (pl) 1998-05-28 2008-06-30 Biogen Idec Ma (R)-N-{[4-{[(2-metylofenyloamino)-karbonylo]amino}fenylo]acetylo}-L-prolilo-3-metylo]-ß-alanina, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca
US6420403B1 (en) * 1998-10-29 2002-07-16 Edwin J. Iwanowicz Inhibitors of IMPDH enzyme
JP2003506491A (ja) 1999-08-13 2003-02-18 バイオジェン インコーポレイテッド 細胞接着インヒビター
RU2001114518A (ru) * 1999-09-29 2003-04-20 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. (Us) Изонипекотамиды для лечения опосредованных интегринами нарушений
EP1162194A1 (en) * 2000-06-06 2001-12-12 Aventis Pharma Deutschland GmbH Factor VIIa inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use
US6875743B1 (en) 2000-11-28 2005-04-05 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE10063008A1 (de) * 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
US7081460B2 (en) * 2001-04-09 2006-07-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Quinazoline and quinazoline-like compounds for the treatment of integrin-mediated disorders
EP1270551A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-02 Aventis Pharma Deutschland GmbH Urea derivatives with antiproteolytic activity
CN113717079B (zh) * 2021-09-30 2023-03-31 内蒙古康普药业有限公司 一种甲氧氯普胺双胺新杂质的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5051405A (en) * 1989-10-10 1991-09-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5053392A (en) * 1989-12-01 1991-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Novel arginine, glycine, aspartic acid derivatives as platelet-aggregation inhibitors
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
EP0570507A4 (en) * 1991-02-05 1994-09-21 Smithkline Beecham Corp Anti-aggregatory peptides containing an aromatic ester or amide
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ATE142641T1 (de) * 1991-05-13 1996-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Neue peptid-verbindungen und verfahren zur herstellung davon
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
US5272162A (en) * 1992-07-02 1993-12-21 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US5703050A (en) 1997-12-30
IL109135A (en) 1999-03-12
CA2155843C (en) 2004-09-21
JP3597862B2 (ja) 2004-12-08
JPH08508267A (ja) 1996-09-03
AU679509B2 (en) 1997-07-03
AU6375494A (en) 1994-10-24
ZA942124B (en) 1994-11-10
HU9502792D0 (en) 1995-11-28
DE4309867A1 (de) 1994-09-29
EP0689549B1 (de) 1998-06-17
EP0689549A1 (de) 1996-01-03
ES2119187T3 (es) 1998-10-01
ATE167483T1 (de) 1998-07-15
DE59406279D1 (de) 1998-07-23
WO1994022907A1 (de) 1994-10-13
HUT73409A (en) 1996-07-29
IL109135A0 (en) 1994-06-24
DK0689549T3 (da) 1999-02-01
KR960701087A (ko) 1996-02-24
KR100418144B1 (ko) 2004-05-07
CA2155843A1 (en) 1994-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5554594A (en) Imidazolidine derivatives
HU219483B (hu) Karbamidszármazékok, eljárás a vegyületek előállítására, a vegyületek alkalmazása és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5397796A (en) 2,4-dioxoimidazolidine compounds and compositions, and processes for administering same
US5389614A (en) Hydantoin derivatives
JP3547745B2 (ja) 新規ヘテロ環類、その製造方法及びその使用方法
KR100418321B1 (ko) 페닐이미다졸리딘유도체,그제조방법및용도
SK282125B6 (sk) Deriváty kyseliny asparágovej, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické preparáty s ich obsahom
KR100278532B1 (ko) 4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제
PL191149B1 (pl) Nowe związki heterocykliczne, sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków heterocyklicznych
EP0680468B1 (de) Substituierte aminoverbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als hemmstoffe der thrombozytenaggregation
CA2154477C (en) Substituted amino compounds, their preparation and their use as inhibitors of thrombocyte-aggregation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees