HUT72756A

HUT72756A - Process for producing heterocyclic compounds

Info

Publication number: HUT72756A
Application number: HU9502660A
Authority: HU
Inventors: Gerhard Breipohl; Bernd Jablonka; Melitta Just; Otmar Klingler; Jochen Knolle; Wolfgang Koenig; Gerhard Zoller
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1993-03-13
Filing date: 1994-02-19
Publication date: 1996-05-28
Also published as: EP0688315A1; ATE179698T1; HU9502660D0; ZA941714B; US5658935A; IL108943A0; JPH08509209A; IL108943A; GR3030699T3; WO1994021607A1; AU6142394A; DK0688315T3; KR960701008A; AU678438B2; DE59408213D1; JP3547745B2; KR100379051B1; ES2133543T3; DE4308034A1; CA2155842A1

Description

A találmány tárgyát helyettesített heterociklusos vegyületek, előállítási eljárásuk és gyógyászati készítményekként, különösen vérlemezke aggregációt gátló anyagokként történő alkalmazásuk képezi.

Az EP-A 449 079 és EP-A 530 505 számú európai szabadalmi leírás hidantoin-származékokat ismertet, amelyek trombocita aggregációt gátló hatásúak. Az EP-A 512 831 olyan vegyületeket ismertet, amelyek vérlemezkéken gátolják a fibrinogének képződését, és ezáltal megakadályozzák a lemezkék aggregációját. További vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek is erős vérlemezke aggregációt gátló hatásúak.

Találmányunk tárgyát képezik az új (I) általános képletü heterociklusos vegyületek, valamint fiziológiai szempontból elfogadható sóik. A képletben

Z¹ jelentése (1) vagy (2) képletü csoport,

Z² jelentése (1) vagy (2) képletü csoport vagy -CH₂- képletü csoport,

Y jelentése -(CH₂)mC0- általános képletü csoport, ahol

Aktaszám: 82350-1554-SZÖ/KmO

- 2 m értéke 1 és 4 közötti egész szám, vagy

-CHR^S-CO- általános képletű csoport, vagy (3) képletű csoport, r értéke 0-3, jelentése -CHR¹-, -NR¹- vagy X¹-C₆H₄-CH = C^ képletű csoport;

B jelentése -CH₂- vagy -O-;

W jelentése -COW¹ általános képletű általános csoport, tetrazolilcsoport, -SO₂-OH képletű csoport, vagy -SO₂-NHR⁹ általános képletű csoport;

W¹ jelentése hidroxil-, Ci-C₂₈ alkoxi-, (C₆-C₁₄ aril)-(Ci-C_s alkoxi)-csoport, amely az aril részben helyettesítve lehet, adott esetben helyettesített C₆-Ci₄ aril-οχΐ-, amino-, monovagy di(C₁-Ci₈ alkil)-amino-csoport,

R jelentése hidrogénatom vagy Ci-C₆ alkilcsoport,

R¹ jelentése (4) általános képletű csoport, vagy -(CH2)nNH-X vagy -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-NH-X vagy -(CH2)P-C(=NX)-NH2 vagy -(CH2)P-C6H4-(CH2)q-C(=NX)-NH2 általános képletű csoport, ahol n értéke 1 - 6 és p és q értéke egymástól függetlenül 0 és 3 közötti szám, és t értéke 0 és 2 közötti szám, és ha A jelentése -CHR¹- vagy -NR¹- általános képletű csoport, B és Z² jelentése -CH2- képletű csoport, Y jelentése -(CH₂)_mCO általános képletű csoport, ahol m értéke 1 és 4 közötti egész szám, R jelentése hidrogénatom és r értéke 1, akkor

R¹ jelentése (4a) általános képletű csoporttól, -(CH₂)_n,NH-X és -(CH₂)_P,-C(=NX)-NH₂ általános képletű csoporttól eltérő

- 3 ahol n' értéke 1 - 4 közötti szám, p' értéke 1 és 3 közötti szám, t' értéke 1 vagy 2;

X jelentése hidrogénatom, CL-Ce alkil-, (Ci-C₆ aIkil)-karbοniI-, (Cí-Ce alkoxi)-karbonil-, (Ci-Ci₈ alkilj-karbonil-oxi-ÍCvCe alkoxi)-karbonil-, adott esetben helyettesített (C₆-Ci₄ aril)-karbonil-, adott esetben helyettesített (C₆-Ci₄ aril)-oxi-karbonil-, (C₆-Ci₄ aril)-(Ci-C₆ alkoxi)-karbonil-csoport, amelyek az arilrészben is helyettesítve lehetnek ciano-, hidroxilcsoport, Ci-Ce alkoxi- vagy aminocsoport vagy (II) általános képletú csoport, ahol R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, Ci-C₆ alkil-, trifluor-(Ci-C₆alkil)- (Ci-Ce alkoxi)-karbonil-, (Ci-C₆ aIkil)-karboniI-, adott esetben helyettesített (C₆-Ci₄ ariI)-karbοniI-, (C!-C₁₈ alkil)-karbonil-oxi-(Ci-C₆ alkoxi)-karbonil-, adott esetben helyettesített (C₆-Ci₄ aril)-oxi-karbonil-, (C₆-Ci₄ aril)-(Ci-C₆alkoxi)-karbonil-csoport, amelyek az arilrészben is helyettesítve lehetnek, ciano-, hidroxil-, Ci-C₆ alkoxi- vagy aminocsoport,

X^I jelentése -(CH₂)_q-NH-X vagy -(CH₂)_P-C( = NX)-NH₂ általános képletú csoport, ahol p és q értéke 0 és 3 közötti szám;

R² jelentése hidrogénatom, Ci-C₄ alkil- vagy fenilcsoport, ahol a Ci-C₄ alkil- és a fenilcsoport lehet helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen, azonosan vagy különbözően hidroxil-, amino-, Ci-C₄ alkoxi-, imidazolil-, indolil-, pirrolidinil-, hidroxi-pirroIidiniI-, fenilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített;

R³ jelentése hidrogénatom, -COOR⁴, -CO-N(CH₃)R⁴ vagy -CO-NH-R⁴ általános képletü csoport;

- 4 R⁴ jelentése hidrogénatom vagy C1-C28 alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen, azonosan vagy különbözően helyettesítve lehet hidroxil-, hidroxi-karbonil-, amino-karbonil-, mono- vagy di(Ci-Ci₈ alkil)-amino-karbonil-, amino-(C₂-Ci₈ alkil)-amino-karbonil-, amino-(Ci-C₃ aIkil)-feniI-(C1 -C₃ alkil)-amino-karbonil-, (Ci-Ci₈ alkil)-karbonil-amino-(Ci-C₃ a I ki I)-f e n i I - (C1-C ₃ alkil)-amino-karbonil-, (C^C^ alkil)-karbonil-amino-(C₂-Ci₈alkil)-amino-karbonil-, (C₆-Ci₄ aril)-(Ci-C₈ alkoxij-karbonil-csoporttal, ahol az arilcsoport szintén helyettesített lehet, amino-, merkapto-, Ci-Ci₈ alkoxi-, (Ci-Ci₈ alkoxij-karbonil-, adott esetben helyettesített C₃-C₈ cikloalkilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-csoporttal vagy R⁵ csoporttal lehet helyettesített, ahol

R⁵ jelentése adott esetben helyettesített C6-Ci4 arilcsoport, az arilrészben adott esetben helyettesített (C6-C14 aril)-(Ci-C8 alkil)-csoport, mono- vagy biciklusos 5-12 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely lehet aromás, részben hidrogénezett vagy teljesen hidrogénezett, és egy, kettő vagy három, azonos vagy különböző nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, vagy jelentése R⁶csoport vagy R⁶CO- általános képletű csoport, ahol az aril-, és ettől függetlenül a heterociklusos csoport egyszeresen vagy többszörösen, azonosan vagy különbözően Ci-Ci8 alkil-, Ci-Cis alkoxicsoporttal, halogénatommal, nitro-, amino- vagy trifluor-metil-csoporttal lehet helyettesítve,

R⁶ jelentése -NR⁷R⁸-, -OR⁷, -SR⁷, -SO₂-OH, -SO2-NHR⁹ általános képletű csoport, tetrazolilcsoport, aminosav oldallánc,

- 5 természetes vagy szintetikus aminosavból iminosavból, adott esetben N-(Ci-C₈ alkilezett) vagy N-(C₆-Ci₄ aril)-(Ci-C₈ alkilezett) aza-aminosavból vagy dipeptidből származó csoport, amelyek az arilrészben szintén lehetnek helyettesítettek és/vagy az -NH-CH₂- csoporthoz kapcsolódó dipeptid kötésnél redukáltak, vagy jelentése az előzőekben felsorolt csoportok észter- vagy amidszármazéka, ahol a szabad funkciós csoportokat adott esetben hidrogénatom vagy hidroxi-metil-csoport helyettesíti, vagy ezek a csoportok a peptidkémiában szokásos védőcsoportokkal lehetnek védettek,

R⁷ jelentése hidrogénatom, Ci-Ci₈ alkil-, (C₆-Ci₄ aril)-(Ci-C₈alkil)-, (Ci-C₁₈ a I k i l)-ka rb on i I-, (C^-C^s alkoxi)-karbonil-, (C₆-Ci₄ aril)-karbonil-, (C₆-C₁₄ aril)-(Ci-C₈ aIkil)-karboniIvagy (C₆-Ci₄ áril)-(Cí-C1₈ alkil)-oxi-karbonil-csoport, ahol az alkilcsoportok adott esetben aminocsoporttal helyettesítettek és/vagy ahol az arilcsoportok egyszeresen vagy többszörösen, előnyösen egyszeresen, azonosan vagy különbözően Ci-C₈ alkil-, Ci-C₈ alkoxicsoporttal, halogénatommal, nitro-, amino- vagy trifluor-metil-csoporttal lehetnek helyettesítve, vagy jelentése természetes vagy mesterséges aminosavból, iminosavból, adott esetben N-(Ci-C₈alkilezett) vagy N-(C₆-Ci₄ aril)-(Ci-C₈ alkilezett) aza-aminosavból vagy dipeptidből származó csoport, amelyek az arilrészben szintén lehetnek helyettesítettek és/vagy az -NH-CH₂- csoporthoz kapcsolódó dipeptid kötésnél redukáltak,

- 6 R⁸ jelentése hidrogénatom, C1-C18 alkil-, adott esetben helyettesített C₆-Ci4 aril- vagy (C₆-Ci₄ aril)-(Ci-C₈ alkil)-csoport, amelyek az arilrészben is helyettesítettek lehetnek,

R⁹ jelentése hidrogénatom, amino-karbonil-, Ci-Ci₈ alkil-amino-karbonil-, C₃-C₈ cikloalkil-amino-karbonil-, Ci-Ci₈alkil- vagy C₃-C₈ cikloalkilcsoport,

R^s jelentése aminosav-oldallánc.

A cikloalkilcsoport különösen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktilcsoport, amelyek például Ci-C₄ alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve. A helyettesített cikloalkilcsoport lehet például 4-metil-ciklohexilvagy 2,3-dimetil-ciklopentil-csoport.

Az alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. Ez érvényes akkor is, ha szubsztituensekkel rendelkeznek, vagy más csoportok szubsztituenseiként szerepelnek. Megfelelő Ci-C₂₈ alkilcsoportok a következők: metil-, etil-, propil-, butit-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, pentadecil-, hexadecil-, heptadecil-, nonadecil-, eikozil-, dokozil-, trikozil-, pentakozil-, hexakozil, heptakozil-, oktakozil-, izopropil-, izopentil-, neopentil-, izohexil-, 3-metil-pentil-, 2,3,5-trimetil-hexiI-, szek-butil-, tercbutil-, terc-pentil-csoport. Előnyös alkilcsoport a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport.

A C₆-C₁₄ arilcsoport például fenil-, naftil-, bifenilil- vagy fluorenil-csoport, előnyös a fenil- és a naftilcsoport. Ugyanezek érvényesek az aralkil- és az aril-karbonil-csoportokra. Az aralkilcsoport különösen benzilcsoport, valamint 1- és 2-naftil• · · « · • · · ··· ·« ··· ··· · · · ♦ ··

- 7 -metil-csoport, amelyek helyettesítve lehetnek. A helyettesített aralkilcsoport például a halogén-benzil- vagy a Ci-C₄ alkoxi-benzil-csoport.

Ha a fenilcsoport kétszeresen helyettesített, a szubsztituensek az 1,2-, 1,3- vagy 1,4-helyzetben lehetnek. Előnyös az 1,3- és az 1,4-helyzetben lévő szubsztitúció.

A mono- vagy biciklusos 5-12-tagú heterociklusos gyűrű például pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazoliI-, tetrazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, izoindolil-, indazolil-, ftalazinil-, kinolil-, izokinolil-, kinoxaIiniI-, kinazolinil-, cinnolinil-csoport vagy ezek benzolgyűrűvel anellált ciklopenta-, ciklohexa- vagy ciklohepta-gyúrűvel anellált származékai.

A heterociklusos csoportok a nitrogénatomon C1-C7 alkilcsoporttal, például metil- vagy etilcsoporttal, fenil- vagy fenil-(Ci-C₄ aIkil)-csοporttaI, például benzilcsoporttal és/vagy egy vagy több szénatomon C1-C4 alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxil-, C1-C4 alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, fenil-(Ci-C₄ alkoxi)-csoporttal, például benzil-oxi-csoporttal vagy oxocsoporttal lehetnek helyettesítve, és lehetnek aromásak, részben vagy teljesen telítettek. A nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűk előfordulhatnak N-oxidokként is.

Ilyen csoportok például a 2- vagy 3-pirrolil-, fenil-pirrolil-, így például a 4- vagy 5-feηiI-2-pirroIiI-, 2-furil-, 2-tienil-, 4-imidazolyl-, metil-imidazolil-, például 1-metil-2-, 4- vagy 5-imidazolil-, 1,3-tiazoI-2-iI-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-N-oxid, 2-pirazinil-, 2-, 4- vagy 5-pirimidinil-, 2-, 3- vagy 5-indolil-, helyettesített 2-indolil-, például 1 -metil-, 5-metil-, 5• · « · · · • · · · · • · · ··· ·· ··« • · · ·· · * «·

- 8 -metoxi-, 5-(benzil-oxi)-, 5-klór- vagy 4,5-dimétiI-2-indοIiI-, 1-benzil-2- vagy -3-indolil-, 4,5,6,7-tetrahidro-2-indolil-₎cikiohepta[b]-5-pirroIiI-, 2-, 3- vagy 4-kinolil-, 1-, 3- vagy 4-izokinolil-, 1 -oxo-1,2-d i h id ro-3-izo ki η ο I i I-, 2-kinoxa I i n i I-, 2-benzofuranil-, 2-benzotienil-, 2-benzoxazolil- vagy benzotiazolil-csoport. A részben hidrogénezett vagy teljesen hidrogénezett heterociklusos gyűrű például dihidropiridinil-, pirrolidinil-, például 2-, 3- vagy 4-(N - m et i l-p i rro I i d i n i I)-, piperazinil-, morfolinil-, tiomorfolinil-, tetra h i d roti e n i l -, benzodioxo lan il-csoport.

A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, különösen fluor- vagy klóratom.

A természetes és szintetikus aminosavak, amennyiben királisak, D- vagy L-alakúak lehetnek. Előnyösek az a-aminosavak. Példaként megemlítjük a következőket (Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, XV/1 és 2. kötet, Stuttgart, 1974):

Aad, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, sAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, pAib, Alá, pAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Azé, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)₂, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGIn, hGlu, His, hl^e, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, \te, lse, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, pLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sár, Sec, Sem, • · • ·

Ser, Thi, βΤΚϊ, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, 2,2-difenil-amino-ecetsav, 2-(p-toIil)-2-fenil-aminoecetsav, 2-(p-klór-fenil)-aminoecetsav.

Az aminosav oldallánc természetes vagy szintetikus aminosavból származhat. Az aza-aminosavak természetes vagy szintetikus aminosavak, amelyeknek az (5) képletű központi építőelemét (6) képletű csoport helyettesíti.

Az iminosavból származó csoport különösen a következőkben felsorolt vegyületekből származó csoport lehet: pirrolidin-2-karbonsav; piperidin-2-karbonsav; tetrahidroizokinolin-3-karbonsav; dekahidroizokinolin-3-karbonsav;

oktahidroindol-2-karbonsav; dekahidrokinolin-2-karbonsav; oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonsav; 2-azabicikio[2.2.2]oktán-3-karbonsav; 2-azabiciklo[2.2.1 ]heptán-3-karbonsav; 2-azabiciklo[3.1,0]hexán-3-karbonsav; 2-azaspiro[4.4]nonán-3-karbonsav; 2-azaspiro[4.5]dekán-3-karbonsav; spiro(biciklo[2.2.1 ]heptán)-2,3-pirrolidin-5-karbonsav; spiro(biciklo[2.2.2]oktán)-2,3-pirrolidin-5-karbonsav; 2-azatriciklo[4.3.0.1^6,9]dekán-3-karbonsav; dekahidrociklohepta[b]pirrol-2-karbonsav; dekahidrociklookta[c]pirrol-2-karbonsav; oktahidrociklopenta[c]pirrol-2-karbonsav; oktahidroizoindol-1-karbonsav; 2,3,3a,4,6a-hexahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonsav; 2,3,3a,4,5,7a-hexahidroindol-2-karbonsav; tetrahidrotiazol-4-karbonsav; izoxazolidin-3-karbonsav; pirazolidin-3-karbonsav; hidroxi-pirrolidin-2-karbonsav; amelyek adott esetben helyettesítve lehetnek, ilyenek például a (7) - (31) képletű vegyületek.

- 10 A felsorolt heterociklusos csoportok például a következő irodalmi helyekről ismertek: US-A 4 344 949, US-A 4 374 847, US-A 4 350 704, EP-A 29 488, EP-A 31 741, EP-A 46 953, EP-A 49 605, EP-A 49 658, EP-A 50 800, EP-A 51 020, EP-A 52 870, EP-A 79 022, EP-A 84 164, EP-A 89 637, EP-A 90 341, EP-A 90362, EP-A 105 102, EP-A 109 020, EP-A 111 873, EP-A 271 865 és EP-A 344 682.

A dipeptidek természetes vagy szintetikus aminosavak, iminosavak, valamint azo-aminosavak építőelemei lehetnek. Ugyancsak szerepelhetnek a természetes vagy szintetikus aminosavak, iminosavak, aza-aminosavak és dipeptidek észterként illetve amidként is, így például metil-észterként, etil-észterként, izo pro pil-észter ként, izo butil-észterként, terc-butil-észterként, benzil-észterként, etil-amidként, szemikarbazidként vagy ω-amino-(C4-C₈ alkil)-amidként.

Az aminosavak, iminosavak és dipeptidek funkciós csoportjai lehetnek védettek. Megfelelő védőcsoportok például az uretán-védőcsoportok, a karboxil-védőcsoportok és az oldallánc-védőcsoportok, ilyeneket ismertet Hubbuch, Kontakté (Merek) 1979, 3. szám, 14-23. oldal, és Büllesbach, Kontakté (Merek) 1980, 1. szám, 23-35. oldal. Különösen megemlítjük a következőket: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc Mse, Moc, Z(NO₂), Z(Hal_n), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc-butil, OBzI, ONbzI, OMbzI, Bzl, Mob, Pic, Trt.

Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiai szempontból elfogadható sói különösen a gyógyászatban alkalmazható nemtoxikus sók.

• · ·

-11Az ilyen sókat például az olyan (I) általános képletú vegyületekből állítjuk elő, amelyek savas csoportokat, például karboxilcsoportot tartalmaznak alkálifém- vagy alkáliföldfémekkel, így például nátriummal, káliummal, magnéziummal vagy kalciummal, valamint fiziológiai szempontból elfogadható szerves aminokkal, így például trietil-aminnal, etanol-aminnal vagy trisz-(2-hidroxi-etil)-aminnal.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek bázikus csoportot, például aminocsoportot vagy amidinocsoportot vagy guanidinocsoportot tartalmaznak, szervetlen savakkal, így például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval és szerves karbonvagy szulfonsavakkal, így például ecetsavval, citromsavval, benzoesavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, metánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval képeznek sókat.

Az (I) általános képletű vegyületek tartalmazhatnak optikailag aktív szénatomot, és így előfordulhatnak tiszta enantiomerekként vagy enantiomer-elegyeként. Mind a tiszta enantiomerek és az enantiomer-elegyek, valamint a diasztereomerek és diasztereomer-elegyek is találmányunk tárgyát képezik.

Az (I) általános képletű vegyületek tartalmazhatnak elmozdítható hidrogénatomot és így különböző tautomer alakokban fordulhatnak elő. Ezek a tautomer alakok is találmányunk tárgyát képezik.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése -(CH₂)_m-CO- általános képletú csoport, ahol m értéke 1 vagy 2, vagy -CHR^SCO- általános képletű csoport, ahol R^salaninból, valinból, fenil-alaninból, tirozinból, leucinból, • *· · • · · • · · * « • · · · • · · · • ·· • *· ·· izoleucinból, triptofánból, lizinből, hisztidinből, aszparaginból, glutaminból vagy fenil-glicinből származó oldallánc, vagy jelentése (3) képletű csoport, ahol r értéke 1,

W jelentése -COW¹ általános képletű csoport,

Z² jelentése (1) képletű csoport,

W¹ jelentése hidroxilcsoport, Ci-C₄-alkoxicsoport, különösen metoxi-, etoxi-, 2-propil-oxi-, izobutil-oxi- vagy terc-butil-oxi- vagy benzil-oxi-csoport,

R jelentése hidrogénatom,

R¹ jelentése -(CH₂)_n-NH-X általános képletű csoport, ahol n értéke 1 és 5 közötti egész szám, -(CH₂)p-C6H₄-(CH₂)q-NH-X vagy -(CH₂)p-C₆H4-(CH₂)_q-C(=NX)-NH₂ általános képletű csoport, ahol p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,

X jelentése hidrogénatom, (C1-C6 alkoxi)-karbonil-, (Ci-C₆a I ki l)-ka rb ο n i I -, (Ci-Ci₈ alkil)-karbonil-oxi-(Ci-C₆ alkoxi)-karbonil-, (C₆-C₁₄ ariO-íC^Ce alkoxi)-karbonil-csoport, vagy (II) általános képletű csoport, ahol R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, trifIuor-etiI-, (Ci-C₆a I k i l)-ka rb ο n i I-, (Ci-C₆ alkoxi)-karbonil-, (C1-C18 alkil)-karbonil-oxi-CCTCe alkoxi)-karbonil- vagy (C₆-C₁₄ aril)-(Ci-C₆ alkoxi)-karbonil-csoport,

X^I jelentése -(CH₂)_q-NH-X vagy -C(=NX)-NH₂ általános képletű csoport, ahol q értéke 0 vagy 1,

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése -CO-NH-R⁴ általános képletű csoport, ahol az -NH-R⁴ általános képletű molekularész jelentése a-aminosavból származó csoport, vagy ennek o-amino-(C₂«·« · ·· • · · · « • · · ··« ·· *«· • ·· ♦ · ·· «·

- 13 -C₈ alkil)-amidja, vagy Ci-C₈ alkil- vagy benzilésztere, ahol R⁴ jelentése metilcsoport, amely aminosavból származó oldallánccal vagy -SO₂-OH képletű vagy -SO2-NHR⁹ általános képletű csoporttal vagy tetrazolilcsoporttal helyettesített.

Ha az -NH-R⁴ általános képletű molekularész a-aminosavból származó csoport, különösen előnyös a valin-, lizin-, fenil-alanin-, fenil-glicin- vagy 4-klór-fenil-glicin-csoport. Ha az -NH-R⁴ az α-aminosav észterét jelenti, ez előnyösen metil-, etil-, izopropil-, izobutil-, terc-butil-észter vagy benzilészter.

Az (I) általános képletű vegyületek egy (III) általános képletú vegyületnek egy (IV) általános képletű vegyülettel lefolytatott fragmens-kondenzálásával állíthatók elő, ahol a képletekben Z¹, Z², A, B, R, R², R³, Y és W jelentése, valamint r értéke a megadott.

A (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket általában a C terminális végétől kiindulva lépésenként építjük fel. A (III) általános képletű vegyületeknek a (IV) általános képletű vegyületekkel lefolytatott kondenzációs reakciójában előnyösen a peptidkémiából ismert kapcsolási reakciókat használjuk (például Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, 15/1. és 15/2. kötet, Stuttgart, 1974). Ennek során általában szükséges az R¹, R³ és W helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületeket reverzibilis védöcsoporttal védeni a kondenzáció során. Ugyanez érvényes a (IV) általános képletű vegyület karboxilcsoportjára, amelyeket előnyösen Ci-C₆ alkil-, benzilvagy terc-butil-észterként védjük. Az aminocsoport védelmére nincs szükség akkor, ha az aminocsoport még nitro- vagy • · « · 0 ··« ··« · « « * >

··· *· «· ·»

- 14 cianocsoportként van jelen, és csak a kapcsolás után hidrogénezéssel keletkezik. A kapcsolás után a jelenlévő védőcsoportokat ismert módon lehasítjuk. így például a nitrocsoportok (guanidinocsoporttal történő védés), a benzil-oxi-karbonil-csoportok és a benzil-észterek hidrogénezéssel távolíthatók el. A terc-butil-védőcsoportot savasan hasíthatjuk le, míg a 9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-csoport szekunder aminnal távolítható el.

Az olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületek, ahol A jelentése -CHR¹- általános képletű csoport és B jelentése -CH₂- képletű csoport és Z¹ és Z² jelentése -CO- képletű csoport, a következők szerint állíthatók elő:

Az (V) általános képletű borostyánkősav-származéknak vagy ennek észterének vagy az (Va) általános képletű etán-trikarbonsav-származéknak vagy ennek észterének, ahol R¹jelentése a megadott, (VI) általános képletű aminosavval vagy előnyösen ennek metil-, etil-, benzil- vagy terc-butil-észterével, ahol Y jelentése a megadott, lefolytatott reakciójával (például Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, 11/2. és E5 kötet).

Az olyan (III) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése -NR¹- általános képletű csoport, B jelentése oxigénatom és Z¹és Z² jelentése -CO- vagy -CS- képletű csoport, a következők szerint állíthatók elő.

A (VII) általános képletű hidroxil-amin-származéknak, ahol R¹ jelentése a megadott, (Vili) általános képletű izocianátovagy izotiocianáto-észterrel, ahol Z¹ és Y jelentése a megadott, történő átalakításával, majd a kapott (IX) általános képletű ·«»· «« ·» * • 4 • · · · « • · · · ·· »« ««« • * · · « 4 ·

- 15 hidroxi-karbamid-származéknak foszgénnel vagy tio-foszgénnel történő cikiizálásávaI, majd a kapott (Illa) általános képletű vegyület észtercsoportjának ezt követő elszappanosításával.

A ciklizálási reakcióban a guanidino-csoportot védőcsoporttal, így nitro- vagy Mtr csoporttal blokkolhatjuk. Az aminocsoportok és amidinocsoportok az oldalláncban szintén védett formában kell legyenek (például Boc- vagy Z-származékként) vagy még nitro- vagy cianocsoportként kell jelen legyenek a molekulában, amelyek később aminocsoporttá redukálhatok, vagy cianocsoport esetén az amidinocsoporttá alakíthatók.

Az olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületek, ahol A jelentése -CHR¹- általános képletű csoport, B jelentése oxigénatom, Z¹ és Z² jelentése -CO- képletű csoport, előállíthatok a (X) általános képletű vegyületeknek (XI) általános képletű vegyietekkel, ahol R¹ és Y jelentése a megadott, és R¹⁰ jelentése megfelelő lehasadó csoport, irodalomból ismert módon (J. W. Clarke-Lewis, Chem. Rév. 58 (1958), 63; R. L. Dow és munkatársai, J. Med. Chem. 34 (1991), 1538 és az ott hivatkozott irodalom; EP-A 428 312) történő átalakításával, majd az észtercsoport elszappanosításával.

Az olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületek, ahol A jelentése -NR¹- általános képletű csoport, és B jelentése -CH₂- képletű csoport, és Z¹ jelentése -CO- vagy -CS- képletű csoport és Z² jelentése -CO- képletű csoport, a kővetkezők szerint állítható elő.

A (XII) általános képletű vegyületnek, ahol R¹ jelentése a megadott, glioxilsavval vagy ennek észterével történő átalakítá··*· _Λ *♦ · ♦ · 1 ··· ··· *· 999 * * · · · · · • ·4 ·«

- 16 sával reduktív aminálás körülményei között, aminek során például a (XIII) általános képletű vegyületeket kapjuk.

A (XIII) általános képletű vegyületeket ezután például a (Vili) általános képletü izocianáto- vagy izotiocianáto-karbonsav-észterrel vagy a megfelelő karbonsavval reagáltatjuk, így például a (XIV) általános képletű karbamidszármazékokat kapjuk, amelyeket a (lllb) általános képletű vegyületekké ciklizálunk, majd elszappanosítunk.

Az olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületek, ahol A jelentése -CHR¹- általános képletű csoport, B jelentése -CH2képletű csoport, és Z¹ jelentése -CO- képletű csoport, és Z² jelentése -CH2- képletű csoport, a következők szerint állíthatók elő.

A (XV) általános képletű vegyületet a (XI) általános képletű vegyülettel N-alkilezzük, a (XV) általános képletű vegyületek a nitrogénatomon védett 2-pirrolidinonnak a (XVI) általános képletű vegyülettel, ahol R¹⁰ jelentése megfelelő lehasadó csoport, végzett C-alkilezésével állíthatók elő. Megfelelő, pirrolidinonokkal végzett alkilezési reakciókat ismertet például M. A. E. Bowman és munkatársai, Org. Prep. Proced. Int. 22 (1990) 636; C. H. Kochbar és munkatársai, J. Org. Chem. 50 (1985) 3019; J. D. Stewart és munkatársai, J. Org. Chem. 52 (1987) 2113; T. J. Hagen, Synlett (1990) 63.

Az olyan (III) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése -NR¹- általános képletű csoport, B jelentése -CH2- képletű csoport, Z¹ jelentése -CO- vagy -CS- képletű csoport, és Z² jelentése -CH2- képletű csoport, a következők szerint állíthatók elő:

• ·

- 17 A (XVII) általános képletű vegyületet vagy például ennek észterét foszgénnel vagy tiofoszgénnel vagy a szintézisben a foszgénnel vagy tiofoszgénnel ekvivalens módon viselkedő vegyülettel ciklizáljuk, a (XVII) általános képletű vegyületek például a (XVIII) általános képletű vegyületekből reduktív aminálással állíthatók elő (például W. S. Saari és munkatársai, J. Med. Chem. 33 (1990), 2590). Az olyan (III) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése -NR¹- általános képletű csoport, B jelentése -CH2- képletű csoport, Z¹ jelentése -CO- képletű csoport, és Z² jelentése -CH2- képletű csoport, előállíthatok a (XIX) képletű vegyületnek a (XI) és (XVI) általános képletű vegyületekkel egymást követően végzett N-alkilezésével.

Az olyan (III) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése X¹-C₆H₄-CH = Cáltalános képletű csoport, előállíthatok a (XX) általános képletű vegyületeknek a (XXI) általános képletű benzaldehidekkel végzett kondenzálásával, majd a kapott vegyületnek (XI) általános képletű vegyülettel végzett alkilezésével.

Minden reakciólépésben az adott esetben jelenlévő szabad funkciós csoportokat megfelelő reverzibilis védőcsoportokkal kell blokkolni, amelyek később megfelelő módon ismét lehasíthatók.

Az aminovegyületek guanilezéséhez és nitro-guanilezéséhez alkalmazott reagensek a következők lehetnek:

1. O-metil-izokarbamid (S. Weiss és H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974) 617-618),

2. S-metil-izotiokarbamid

- 18 R.F. Borne, M.L. Forrester és I.W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977) 771 - 776),

3. Nitro-S-metil-izotiokarbamid (L.S. Hafner és R.E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 1157),

4. Formamidin-szulfonsavak (K. Kim. Y.-T. Lin és H.S. Mosher, Tetrahedron Lett. 29 (1988) 3183- 3186),

5. 3,5-dimetil-1 -pirazolil-formamidinium-nitrát (F.L. Scott, D.G. O'Donovan és J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953) 4053-4054),

6. N, N'-d i (te rc-b úti I-oxi-ka rbonil)-S-m éti l-izotio karamid (R.J. Bergeron és J.S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700 - 1703),

7. N-alkoxi-karbonil-, Ν,Ν'-dialkoxi-karbonil-, N-aIkiI-karbοniIés Ν, N'-dialkil-karbonil-S-metil-izotiokarbamid (H. Wollweber H. Kölling, E. Niemers, A. Widding, P. Andrews, H.-P. Schulz és H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Rés. 34 (1984) 531-542).

Az amidinek a megfelelő ciano-vegyületekből alkoholos (például metanolos vagy etanolos) átrendeződéssel állíthatók elő savas vízmentes közegben (például dioxánban, metanolban vagy etanolban) ezt követően végzett aminolízissel (G. Wagner, P. Richter és Ch. Garbe, Pharmazie 29, (1974) 12-15). Az amidinek úgy is előállíthatok, hogy H₂S-t viszünk a cianocsoportra, majd a kapott tioamidot metilezzük és ezt köve

- 19 tőén a kapott vegyületet ammóniával reagáltatjuk (235 866 számú DDR szabadalmi leírás).

Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható sóik alkalmazhatók gyógyszerekként önmagukban, egymás között alkotott keverékeik formájában, vagy gyógyászati készítmények formájában. Ezek alkalmazhatók enterálisan vagy parenterálisan, és hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának a hatásos mennyiségét tartalmazzák a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozó és adalékanyagok mellett. A készítmények általában mintegy 0,5 90 tömeg% gyógyhatású vegyületet tartalmaznak.

A gyógyászati készítményeket adagolhatjuk orálisan, például pirulák, tabletták, lakkbevonatú tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatin kapszulák, oldatok, szirupok, emulziók vagy szuszpenziók formájában vagy aeroszolos készítményekként. Az adagolás történhet rektálisan is, például kúpok formájában, vagy parenterálisan, például injekciós vagy infúziós oldatok, mikrokapszulák formájában, vagy perkután, például kenőcsök vagy tinktúrák formájában, vagy nazálisán adagolhatok, például orr spray-ek formájában.

A gyógyászati készítményeket ismert módon állítjuk elő, ennek során gyógyászati szempontból inért, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat alkalmazunk. A pirulák, tabletták, drazsék és keményzselatin kapszulák előállításánál például laktózt, búzakeményítőt vagy ennek származékait, talkumot, sztearinsavat vagy ennek sóit alkalmazhatjuk. A lágyzselatin kapszuláknál és kúpoknál a hordozóanyagok lehetnek például zsírok, viaszok, félszilárd és folyékony poliolok, természetes

- 20 vagy keményített olajok. Oldatok és szirupok előállításánál hordozóanyagként alkalmazhatunk például vizet, szacharózt, invert cukrot, glükózt, poliolokat. Az injekciós oldatok előállításánál hordozóanyagként alkalmazhatunk például vizet, alkoholokat, glicerint, poliolokat vagy növényi olajokat. A mikrokapszuláknál vagy implantátumoknál hordozóanyagként alkalmasak glikolsavból és tejsavból képzett keverékpolimerizátumok.

A gyógyászati készítmények a hatóanyagok és hordozóanyagok mellett még egyéb adalékanyagokat is, így töltőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, kötőanyagokat, sikosítóanyagokat, nedvesítőszereket, stabilizátorokat, emulgeátorokat, konzerválószereket, édesítőszereket, színezékeket, ízjavító anyagokat és aromaanyagokat, sűrítőanyagokat, hígítószereket, pufferanyagokat, továbbá oldószereket, oldást közvetítőket, megfelelő depothatás eléréséhez szolgáló szereket, valamint az ozmózis nyomás beállításához szükséges sókat, bevonószereket vagy antioxidánsokat tartalmazhatnak. A készítmények tartalmazhatnak két vagy több (I) általános képletű vegyületet, vagy ezeknek farmakológiai szempontból elfogadható sóit, és egyéb, gyógyászatilag hatásos anyagot.

Az egyéb gyógyhatású anyagok lehetnek például vérkeringést javító szerek, így dihidroergokrisztin, nicergolin, bufenin, nikotinsav és ennek észterei, piridil-karbinol, benciklán, cinnarizin, naftidrofuril, raubazin és vinkamin; pozitív inotróp vegyületek, így digoxin, acetil-digoxin, metil-digoxin és lanato-glükozidok; koszorúér-tágító szerek, így karbokromén; dipiramidol, nifedipin és perhexilin; antianginás vegyületek, így izoszorbid-dinitrát, izoszorbid-mononitrát, glicerin-nitrát,

- 21 mulszidomin és verapamil; β-blokkoló hatású vegyületek, így proranolol, oxprenolol, atenolol, metoprolol és penbutolol. A vegyületek kombinálhatok például nootróp hatás anyagokkal is, így például piracetámmal, vagy a központi idegrendszerre hatásos anyagokkal, így pirlindollal, szulpiriddel.

Az adagolási mennyiség széles határok között változhat, és mindig az egyes esetnek megfelelően kell megválasztani. Orális adagolás esetén a napi adagolási mennyiség mintegy 0,1 - 1 mg/kg, előnyösen 0,3 - 0,5 mg/kg testtömeg a hatásos eredmény eléréséhez, intravénás adagolás esetén a napi adagolási mennyiség általában mintegy 0,01 - 0,3 mg/kg, előnyösen 0,05 0,1 mg/kg testtömeg. A napi adagolási mennyiséget, különösen nagyobb mennyiségek esetében, több, például 2, 3 vagy 4 részadagra osztjuk. Adott esetben a beteg egyedi viselkedésének megfelelően a megadott napi adagolási mennyiséget át kell lépni, vagy annál kevesebbet kell alkalmazni. A gyógyászati készítmények általában 0,2 - 50 mg, előnyösen 0,5 - 10 mg (I) általános képletü hatóanyagot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák adagolási egységenként.

A találmány szerinti új (I) általános képletü heterociklusos vegyületek gátolják a fibrinogénnek, a fibronektinnek és a Willebrand-faktornak az integrin receptorokhoz való kötődését. Ily módon befolyásolják a sejt-sejt és a sejt-mátrix kölcsönhatást, ennek kapcsán gátolják a vérlemezkék trombózisát. Az integrinek sejtmembrán glükoproteinek és a sejtadhéziót közvetítik számos extracelluláris proteinnel, így fibronektinnel, lamininnel, kollagénnel, vitronektinnel és a Willebrand-faktorral vagy más sejtmembrán proteinekkel, így például ICAM-1-gyel • ·

- 22 történő kölcsönhatás révén. Az integrinek családjába tartozó fontos receptor a vérlemezkéken lokalizált llb/llla glükoprotein (fibrinogén receptor), ez a lemezke-lemezke kölcsönhatás és a trombusz képződés kulcsproteinje. Ennek a proteinnek a receptorfelismerő szekvenciájában központi fragmens az ArgGly-Asp (E. Ruoslahti és M.D. Pierschbacher, Science 238 (1987) 491 - 497; D.R. Phillips, I.F. Charo, L.V. Parisé és L.A. Fitzgerald, Blood 71 (1988) 831-843).

Az (I) általános képletű heterociklusos vegyületek alkalmasak különböző megbetegedések megelőzésére és kezelésére. Ilyenek az artériás érrendszeri megbetegedések, így az akut miokardiális infarktus lízis terápiával kombinálva, az infarktus utáni kezelés, a miokardiális infarktus szekunder megelőzése, a lízis és tágítás utáni elzáródásos megelőzése, az instabil angina pectoris, az átmeneti ischémiás rohamok, az agyvérzés, a koronáriás bypass műtétek, a bypass műtétek utáni elzáródás megelőzése, a tüdőembólia, a perifériás artériás elzáródásos megbetegedések, a szétoszló aneurizma, a vénás és mikrocirkulációs érrendszeri megbetegedések, így a mélyvénás trombózis, a szétszóródott intravaszkuláris alvadás, a műtétek és szülés utáni trauma, a műtéti vagy fertőzéses sokk, a vérmérgezés, a hiper-reakcióképes trombocitákkal kapcsolatos megbetegedések, a trombotikus trombocitahiányon alapuló bőrvérzés, a preeklampszia, a menstruáció előtti tünetek, a dialízis, az extrakorporális cirkuláció, továbbá gyulladásos megbetegedések és daganatok. Ezeken kívül a csontfaló sejteknek a csontfelületen történő gátlása révén az oszteoporózis megakadályozható.

- 23 A vegyieteknek vizsgáljuk a vérlemezke aggregációra és a fibrinogéneknek a vérlemezkéken történő tapadására kifejtett gátló hatását. Humán donoroktól származó ADP-vel vagy trombinnal aktivált gélszúrt vérlemezkéket alkalmazunk.

Ugyancsak vizsgáljuk a.fibrinogénnek a receptorain (llb/llla glükoprotein) való kötődésének a gátlását intakt gélszúrt humán trombocitákon a találmány szerinti vegyületek alkalmazásával. Megadjuk az ADP-vel történő stimulálás után a ¹²⁵1-fibriηogén kötés gátlásának Ki-értékét (10 pm) (irodalom: J.S. Bennett és G. Vilaire, J. Clin. Invest. 64 (1979) 1393 - 1401; E. Kornecki és munkatársai, J. Bioi. Chem. 256 (1981), 5695 - 5701; G.A. Marguerie és munkatársai, J. Bioi. Chem. 254 (1979) 5357 5363; G.A. Marguerie és munkatársai, J. Bioi. Chem. 255 (1980, 154 - 161).

Funkciós vizsgálatként vizsgáljuk a találmány szerinti vegyületeknek, az ADP-vel illetve trombinnal történő stimulálást követően a gélszúrt humán trombociták aggregációjának gátlására kifejtett hatását. Megadjuk a gátlás IC₅₀ értékét (Irodalom: G.A. Marguerie és munkatársai, J. Bioi. Chem. 254 (1979), 5357-5363).

A fibrinogénkötődés gátlásának és az aggregáció gátlásának a vizsgálatánál a következő táblázatban felsorolt eredményeket kaptuk:

• ·

A példa száma	Vérlemezke aggregáció gátlás	Fibrinogén kötődés gátlása Ki (um)
ADP (um)	Trombin (pm)
1.	0,2	0,09	0,043
12.	100	80
13.	100	100
17.	100	100
18.	100	70
14.	20	35
15.	200	200
16.	20	9
19.	4	1

Példák

1. példa {3-[4-(Amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo~pirrolidin-1 -i l}-acetil-L-aszparagi l-L-fenil-gl ici n

a) 4-(4-Ciano-benzil)-3,3-bisz(etoxi-karbonil)-vajsav-etil-észter szintézise

24,6 g 1,1,2-etán-trikarbonsav-trietil-észtert 500 ml abszolút etanolban oldunk, és részletekben 11,2 g kálium-terc-butiláttal elegyítünk. A kapott reakcióelegyhez részletekben hozzáadunk 19,6 g p-(bróm-metil)-benzonitrilt. A reakcióelegyet 5 órán át melegítjük mintegy 60 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, a kiváló csapadékot kiszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó olajos anyagot kovasavgélen diklór-metán/metanol/víz/ecetsav (100:10:1:1) elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. Olaj marad vissza, amely lassan kristályosodik. Kitermelés: 28,7 g ···* · · ·· ·· • · · · ·

- 25 MS (Cl): 362 [M + H]⁺

NMR (CDCh): δ = 1,25 ppm (m, 9H); 2,82 ppm (s, 2H); 3,45 ppm (s, 2H); 4,20 ppm (m, 6H); 7,25 ppm (d, 2H); 7,55 ppm (d, 2H).

b) 4-[4-(Am ino-imino-metiO-benzin-S.S-biszfetoxi-karboniO-vajsav-eti l-észter-hidroklorid szintézise

28,7 g 4-(4-ciano-benzil)-3,3-bisz(etoxi-karbonil)-vajsav-etil-észtert 900 ml abszolút etanolban oldunk, és az oldatot szárazjég fürdőn lehűtjük -5 °C hőmérsékletre. A kapott oldatba száraz HCI-gázt vezetünk be, ennek során a hőmérsékletet mindig 0 °C alatt tartjuk. 4 óra elteltével az erősen exoterm reakció abbamarad és a reakcióelegyet egy éjszakán át 0 ’C hőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután az oldószert vákuumban rotációs bepárló berendezésben lepároljuk, és a visszamaradó olajos anyagot 200 ml száraz izopropanolban oldjuk, és óvatosan NH₃/izopropanol eleggyel elegyítjük, míg a reakcióelegy pH-értéke 8-at ér el. A kapott reakcióelegyet 3 órán át 60-70 °C hőmérsékleten keverjük, egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A lehűlt oldatot szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajos anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük. A kiváló szilárd csapadékot leszívatjuk és dietil-éterrel mossuk. Exszikkátorban történő szárítás után 25,47 g anyagot kapunk.

MS (FAB): 379,2 [M + H] ⁺

NMR (CDCh): δ = 1,25 ppm (m, 9H); 2,75 ppm (s, 2H); 3,40 ppm (s, 2H); 4,18 ppm (m, 6H); 7,28 ppm (d, 2H); 7,88 ppm (d, 2H); 8,43 ppm (széles s, 2H); 9,33 ppm (széles s, 2H).

c) 4-[4-(Amino-imino-metil)-benzil]-3,3-bisz(etoxi-karbonil)-vajsav-hidroklorid szintézise

11,34 g 4-[4-(amino-imino-metil)-benzil]-3,3-bisz(etoxi-karbonil)-vajsav-etil-észter-hidrokloridot 250 ml 6 n HCI-oldatban 1 órán át 40 °C hőmérsékleten és 2 órán át 80 °C hőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot kevés vízben felvesszük és fagyasztva szárítjuk.

Kitermelés: 10,5 g MS (FAB): 351,2 [M + H] ⁺

d) {4-[4-( Amin o-i mi no-m etil )-benzil]-3,3-b isz(etoxi-karbont l)-butiril}-glicin-m etil-észter-hi droklorid szintézise

10,5 g 4-[4-(Amino-imino-metil)-benzil]-3,3-bisz(etoxi-karbonil)-vajsav-hidrokloridot 500 ml dimetil-formamidban oldunk. Ezután egymás után beadagolunk 3,75 g glicin-metil-észter-hidrokloridot, 9,83 g O-[(ciano-etoxi-karbonil-metilén)-aminoj-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-urónium-tetrafluor-borátot (TOTU) és 11,5 ml N-etil-morfolint. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot kovasavgélen diklór-metán/metanol/víz/ecetsav (100:10:1:1) elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk.

Kitermelés: 7,8 g MS (FAB): 422,2

e) {3-[4-Amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il}-ecetsav-hidroklorid szintézise g {4-[4-(amino-imino-metil)-benzil]-3,3-bisz(etoxi-karbon i I) - b u t i r i I }-g I i c i n - m et i l-é szte r-h i d ro ki o r időt 100ml tömény sósav-oldatban 30 percen át visszafolyatás közben forralunk, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, 2 x 10 ml vízzel ledesztilláljuk és finom vákuumban szárítjuk.

Kitermelés: 3 g MS (FAB): 290,1 [M + H] ⁺ .

f) {3-[4-(Amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -i l}-acetil-L-(P-terc-bu ti l)-aszparagil-L-feni l-glicin-terc-butil-észter szintézise

1,74 g {3-[4-(Amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1-il}-ecetsav-hidrokloridot 120 ml DMF-ben oldunk és egymás után 2,49 g H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu-val, 2,95 g TOTU-val és 3,45 ml N-etil-morfolinnal elegyítünk. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos anyagot kovasavgélen diklór-metán/metanol/víz/ecetsav (100/10/1/1) elegyével kromatografáljuk. Az egyesített, a terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk. 0,98 g terméket kapunk. MS (FAB): 650,3 [M+H]⁺.

g) {3-[4-(Amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il}-acetil-L-aszparagil-L-fenil-glicin szintézise

980 mg {3-[4-(amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il}-acetil-L-(p-terc-butil)-aszparagil-L-fenil-glicin-terc-butil-észtert 20 ml trifluor-ecetsavval elegyítünk, és az elegyet 20 percig állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó • · ·

- 28 anyagot háromszor valamennyi dietil-éterrel desztilláljuk, majd kevés vízben felvesszük és fagyasztva szárítjuk.

Kitermelés: 398 mg

MS (FAB): 538,2 [M + H]⁺

NMR (D₂O): δ = 2,51 - 3,51 ppm (m, 8H); 4,10 - 4,35 ppm (m, 2H); 5,45 (d, 1H); 7,30 - 7,80 ppm (m, 9H).

Aminosavanalízis: Asp: 0,99 (1); Gly: 1,00 (1); Phg: 1,01 (1).

Analóg állítjuk elő a következő vegyületeket:

2. példa {3-[4-(Amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -i l}-aceti l-L-aszparagil-L-feni l-alanin

3. példa {3-[4-(Amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -i l}-acetil-L-aszparagi l-L-val in

4. példa {3-[4-(Amino-imino-metil)-fenil]-2,5-dioxo-pírrolidin-1 -i I }-ace ti l-L-aszparagil-L-feni l-glicin

5. példa

2-{3-[4-(Am ino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-

-1 -il}-propioni l-L-aszparagil-L-feni l-glicin

6. példa {2-[4-(Amino-imino-metil)-benzil]-3,5-dioxo-[1,2,4]oxadiazolidin-4-il}-aceti l-L-aszparagil-L-feni l-glicin

7. példa {5-[4-(Amino-imino-metil)-benzil]-2,4-dioxo-[1,3]oxazolidin-3-il}-aceti l-L-aszparagil-L-feni l-glicin • ·

8. példa {3-[4-(Amino-imino-metil)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-acetil-L-aszparagil-L-feni l-glicin

9. példa [3-(3-Guanidino-propil)-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il]-acetil-L-aszparagil-L-feni l-glicin

10. példa

3-[3-(3-Amino-propil)-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il]-benzoil-L-aszparagil-L-feni l-glicin

11. példa <{{3-[4-(Amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -i l}-aceti I-L-aszparagil-am ido}-fenil-metilszulfonil>-karbamid

2. példa (3-[4-(Amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il}-acetil-L-triptofán-metil-észter

403 mg {3-[4-(amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il}-ecetsav-hidrokloridot az előzőekben leírt eljárás szerint 356,6 mg L-triptofán-metil-észter-hidrokloriddal kapcsolunk. Feldolgozás és kromatográfiás tisztítás után 270 mg {3-[4-(amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il}-acetil-L-triptofán-metil-észtert kapunk.

MS (FAB): 490,2 [M + H] ⁺ • · · · ·« • · · · · • ·· ··· Λ« · β· ··· · · · · ·♦

- 30 1 3. példa {3-[4-(Amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il}-acetil-D,L-homofenil-alanin-metil-észter

403 mg {3-[4-(amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1-il}-ecetsav-hidrokloridot az előzőekben leírt eljárással 270 mg D,L-homofenil-alanin-metil-észterrel kapcsolunk. Feldolgozás és kromatográfiás tisztítás után 343 mg {3-[4-(amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il}-acetil-D, L-homofenil-alanin-metil-észtert kapunk.

MS (FAB): 465,2 [M + H] ⁺

14. példa (3-[4-(Amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -i l}-ace ti Ι-Ι_-(β-ίζο propil )-aszparagil-L-fe ni l-glicin-izopropil-észter

412 mg {3-[4-(amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1-il}-ecetsav-hidrokloridot az előzőekben ismertetett eljárással 500 mg L-(3-izopropil)-aszparagil-L-fenil-glicin-izopropil-észterrel kapcsolunk. Feldolgozás és kromatográfiás tisztítás után 330 mg {3-[4-(amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il)-acetil-L-(3-izopropil)-aszparagil-L-fenil-glicin-izopropil-észtert kapunk.

MS (FAB): 622,4 [M + H] ⁺

15. példa

3-(R,S)-3-<{3-[4-(amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il}-acetamido>3-(3-hidroxi-fenil)-propionsav-metil-észter

500 mg {3-[4-(amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1-il}-ecetsav-hidrokloridot az előzőekben ismertetett eljá• · · · • « · · · • · ♦ · ·· ·· · · · ··· ·· ·· ··

- 31 rással 400 mg 3-(R,S)-3-amino-3-(3-hidroxi-fenil)-propionsav-metil-észter-hidrokloriddal kapcsolunk. Feldolgozás és kromatográfiás tisztítás után 78 mg 3-(R,S)-3-<{3-[4-(amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il}-acetamido>3-(3-hidroxi-fenil)-propionsav-metil-észtert kapunk.

MS (FAB): 467,2 [M + H] ⁺

6. példa

3-(R,S)-3-<{3-[4-(amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il}-acetamido>-3-(3-hidroxi-fenil)-propionsav mg 3-(R,S)-3-<{3-[4-(amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 - il}-acetamido>-3-(3-hidroxi-f eni l)-p ropjon sav-metil-észtert 1 órán át 5 ml tömény sósav-oldattal szobahőmérsékleten hagyunk állni. A kapott reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük kevés vízben és fagyasztva szárítjuk. így 22 mg 3-(R,S)-3-<{3-[4-(amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1-il}-acetamido>-3-(3-hidroxi-fenil)-p rop ionsavat kapunk.

MS (ES): 453,1 [M + H]⁺

17. példa (3-[4-(Amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -i l}-acetil-D, L-hom ofeni l-alani n mg {3-[4-(amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1-il}-acetil-D,L-homofenil-alanin-metil-észtert 1 órán át 5 ml tömény sósav-oldattal hagyunk állni szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük kevés vízben és fagyasztva szárítjuk.

• V · · * •·· ··· ·· · 4 · • · · · 4 4 »

- 32 így 24 mg {3-[4-(amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 - il}-acetil-D,L-homofenil-alanint kapunk.

MS (FAB): 451,2 [M + H]⁺.

8. példa {3-[4-(Amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il}-acetil-L-triptofán

204 mg {3-[4-(amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il}-acetil-L-triptofán-metil-észtert 3 percen át 10 ml 6 n sósav-oldattal melegítünk, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és kétszer vízzel desztilláljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük kevés vízben, és fagyasztva szárítjuk. így 68 mg {3-[4-(amino-imino-metil)-benzil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 - il}-acetil-L-triptofánt kapunk.

MS (FAB): 476,2 [M + H]⁺.

19. példa {3-[Piperidin-4-il]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il}-acetil-L-aszparagil-L-fenil-glicin

a) 4-(4-Piridi l)-3,3-bisz(etoxi-karbonil)-vajsav-etil-észter szintézise

24,6 g 1,1,2-etán-trikarbonsav-trietil-észtert 900 ml abszolút etanolban oldunk, és az oldatot részletekben 38,6 g kálium-terc-butiláttal elegyítjük. A kapott reakcióelegyhez részletekben hozzáadunk 400 ml abszolút etanolban szuszpendált 29,8 g 4-(kiór-metil)-piridin-hidrokioridot. A reakcióelegyet 5 órán át mintegy 50 °C hőmérsékleten melegítjük, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyből a csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A • · · 4 4 ··· · Ο· ·» «4« ··♦ ·· ·· 4»

- 33 visszamaradó olajos anyagot kovasavgélen etil-acetáttal kromatografáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. Olaj marad vissza, amely lassan kristályosodik.

Kitermelés: 19,7 g MS (Cl): 338 [M + H] ⁺NMR (CDCI₃): 1,25 ppm (m, 9H); 2,84 ppm (s, 2H); 3,40 ppm (s, 2H); 4,20 ppm (m, 6H); 7,08 ppm (d, 2H); 8,50 ppm (dd, 2H).

b) 4-(4-Piridil)-3,3-bisz(etoxi-karbonil)-vajsav szintézise

8,75 g 4-(4-piridil)-3,3-bisz(etoxi-karbonil)-vajsav-etil-észtert 500 ml 6 n sósav-oldatban 2 órán át 50-60 °C hőmérsékleten keverünk. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és még egyszer 500 ml 6 n sósav-oldattal reagáltatjuk 2 órán át 50-60 °C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és kétszer kevés toluollal desztilláljuk. A visszamaradó anyagot kevés vízben felvesszük és fagyasztva szárítjuk.

Kitermelés: 9,31 g (kevés triésztert is tartalmaz). MS (FAB): 310,1 [M + H] ⁺

c) [4-(4-P iridi l)-3,3-bisz(etoxi-karbon il)-bu ti ril]-glicin-metil-észter szintézise

9,27 g 4-(4-piridil)-3,3-bisz(etoxi-karbonil)-vajsavat 600 ml dimetil-formamidban oldunk. Ezután a kapott oldathoz egymás után 3,69 g glicin-metil-észter-hidrokloridot, 8,78 g TOTU-t és 11,5 ml N-etil-morfolint adunk. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot kovasavgélen etil-acetáttal kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk.

• · « · • 4 • · ·

V ·

9«

- 34 • · » ·«

Kitermelés: 6,6 g

MS (FAB): 381,1 [M + H]⁺

d) [3-(4-Piridil)-2,5-dioxo-pirrolidin-1-il]-ecetsav szintézise

3,58 g [4-(4-piridilil)-3,3-bisz(etoxi-karbonil)-butiril]-glicin-metil-észtert 1000 ml tömény sósav-oldatban 30 percen át visszafolyatás közben forralunk, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, ötször toluollal desztilláljuk és finom vákuumban szárítjuk.

Kitermelés: 2,75 g

MS (DCI): 249 [M + H] ⁺

e) [3-(Piperidin-4-il)-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -iI]-ecetsav szintézise

2,8 g [3-(4-p i r i d i l)-2,5-d i oxo-p i rro I i d i n -1 -il]-ecetsavat 160 ml ecetsavban szuszpendálunk és 100 °C hőmérsékleten 150 bar hidrogén nyomással 24 órán át autoklávban hidrogénezünk 100 mg, szénre felvitt 5 %-os ródium katalizátorral. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott terméket felvesszük kevés vízben, és fagyasztva szárítjuk.

Kitermelés: 2,3 g

MS (ES): 255 [M + H]⁺.

f) {3-[(1 -terc-Butil-oxi-karbonil)-piperidin-4-il]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il}-ecetsav szintézise

100 mg [3-(piperidin-4-il)-2,5-dioxo-pirrolidin-1-il]-ecetsavat 15 ml DMF-ben oldunk, és az oldatot 87,3 mg di-terc-butil-karbonáttal és 51 pl trietil-aminnal elegyítjük. 1 óra elteltével

Μ • · ♦ · « ··* ··« ·« *»· • ♦ · 9 9 9 9

999 99 ·9 99

- 35 az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot megosztjuk éter és víz között. Az éteres fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 120 mg olaj marad vissza, amelyet azonnal tovább reagáltatunk.

MS (FAB): 377,2 [M + Na]⁺, 355,3 [M + Hf.

9) (3-[(1 -terc-butil-oxi-karbonil)-piperidin-4-il]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il}-acetil-L-(3-terc-butil)-aszparagil-L-feniI-glicin-terc-butiI-észter szintézise

110 mg {3-[(1 -terc-butil-oxi-karbonil)-piperidin-4-il]-2,5-dioxo-pirrolidin-1-il}-ecetsavat 15 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot egymás után 128,5 mg H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu-val, 101,7 mg TOTU-val és 120 μΙ N-etil-morfolinnal elegyítjük. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos anyagot kovasavgéíen diklór-metán/metanol/víz/ecetsav (100:10:1:1) kromatografáljuk. Az egyesített terméktartalmú frakciókat bepároljuk. 90 mg anyag marad vissza, amelyet rögtön tovább reagáltatunk.

MS (ES): 715 [M + H] ⁺ .

h) {3-[Piperidin-4-il]-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il}-acetil-L-aszparagil-L-fenil-glicin szintézise mg {3-[(1 -terc-butil-oxi-karbon i l)-piperidin-4-i IJ-2,5-d ioxo-pirrolidin-1 -il}-acetil-L-(3-terc-butil)-aszparagil-L-fenil-glicin-terc-butil-észtert 10 ml trifluor-ecetsavban oldunk, az oldatot 20 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot kevés dietil-éterrel kétszer desztilláljuk, majd az anyagot kevés vízben oldjuk és fagyasztva szárítjuk.

Kitermelés: 60 mg

- 36 ♦··· ·· ·· F· • V · · · ··· ··· 99999 •9 · · « * * ··· ·»«V 99

MS (FAB): 503,4 [M + H]⁺

A példa

Emulziók, amelyek 5 ml-nyi mennyiségben 3 mg hatóanyagot tartalmaznak, állíthatók elő a következő receptura szerint:

Hatóanyag	0,06 g
Semleges olaj	q.s.
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz	0,6 g
Polioxi-etilén-sztearát	q.s.
Tiszta glicerin	0,6 - 2 g
Ízesítőanyagok	q.s.

Víz

(ásványmentesített vagy desztillált)

100 ml-ig

B példa

Tabletták állíthatók elő a következő összetétellel:

Hatóanyag	2 mg
Laktóz	60 mg
Búzakeményítö	30 mg
Oldható keményítő	4 mg
Magnézium-sztearát	4 mg 100 mg

C példa

Kapszulánként 5 mg hatóanyagot tartalmazó lágyzselatin kapszulák állíthatók elő a következő összetétellel:

Hatóanyag

5 mg

Kókuszolajból származó trigliceridek

elegye	1 50 mq
Kapszula tartalom	155 mg

- 37 D példa

Drazsék állíthatók elő a következő összetétellel:

Hatóanyag 3mg

Búzakeményítő 100mg

Laktóz 55mg szék. Kalcium-foszfát 30mg

Oldható keményítő 3mg

Magnézium-sztearát 5mg

Kolloidális kovasav 4mg

200 mg

E példa

A találmány szerinti hatóanyagot és más gyógyhatású anyagot tartalmazó drazsék állíthatók elő a következő összetétellel:

Hatóanyag	6	mg
Propranolol	40	mg
T ejcukor	90	mg
Búzakeményítő	90	mg
szék. Kalcium-foszfát	34	mg
Oldható keményítő	3	mg
Magnézium-sztearát	3	mg
Kolloidális kovasav	4	mg

270 mg

F példa

A találmány szerinti hatóanyagot és egyéb gyógyhatású anyagot tartalmazó drazsék állíthatók elő a következő összetétellel:

Hatóanyag 5 mg

Pirlindol	5 mg
T ejcukor	60 mg
Búzakeményítő	90 mg
szék. Kalcium-foszfát	30 mg
Oldható keményítő	3 mg
Magnézium-sztearát	3 mg
Kolloidális Kovasav	4 mg 200 mg

G példa

A találmány szerinti hatóanyagot és más gyógyhatású anyagot tartalmazó kapszulák állíthatók elő a következő összetétellel:

Hatóanyag	5 mg
Nicergolin	5 mg
Búzakeményítő	1 85 mg 195 mg

H példa

Milliliterenként 1 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatok állíthatók elő a következő recepturával:

Hatóanyag	1,0 mg
Polietilénglikol 400	0,3 mg
Nátrium-klorid	2,7 mg

Injekciós célra szolgáló víz ml-ig

Claims

1. (I) általános képletű heterociklusos vegyületek, ahol

Z¹ jelentése (1) vagy (2) képletű csoport,

Z² jelentése (1) vagy (2) képletú csoport vagy -CH₂- képletű csoport,

Y jelentése -(CH₂)_mCO- általános képletú csoport, ahol m értéke 1 és 4 közötti egész szám, vagy

-CHR^S-CO- általános képletű csoport, vagy (3) képletű csoport, r értéke 0-3,

A jelentése -CHR¹-, -NR¹-vagy X¹-C₆H₄-CH = C általános képletú csoport;

B jelentése -CH₂- vagy -O-;

W jelentése -COW¹ általános képletú csoport, tetrazolilcsoport, -SO₂-OH képletű csoport, vagy -SO₂-NHR⁹ általános képletű csoport;

W¹ jelentése hidroxil-, Ci-C₂₈ alkoxi-, (C₆-Ci₄ arilj-ÍCH-Cs alkoxi)-csoport, amely az aril részben helyettesítve lehet, adott esetben helyettesített C₆-Ci₄ aril-oxi-, amino-, monovagy di^-Cis alkil)-amino-csoport,

R jelentése hidrogénatom vagy Ci-C₆ alkilcsoport,

R¹ jelentése (4) általános képletű csoport, vagy -(CH₂)_n-NH-X vagy -(CH₂)_p-C₆H₄-(CH₂)_q-NH-X vagy -(CH₂)_P-C(=NX)-NH₂vagy -(CH₂)_p-C₆H₄-(CH₂)q-C(=NX)-NH₂ általános képletű csoport, ahol n értéke 1 - 6 és p és q értéke egymástól függetlenül 0 és 3 közötti szám, és t értéke 0 és 2 közötti • « · · • ·

- 40 szám, és ha A jelentése -CHR¹- vagy -NR¹- általános képletü csoport, B és Z² jelentése -CH₂- képletü csoport, Y jelentése -(CH₂)mC0 általános képletü csoport, ahol m értéke 1 és 4 közötti egész szám, R jelentése hidrogénatom és r értéke 1, akkor

R¹ jelentése (4a) általános képletü csoporttól, -(CH₂)_n,NH-X és -(CH₂)_P,-C(=NX)-NH₂ általános képletü csoporttól eltérő ahol n' értéke 1-4 közötti szám, p' értéke 1 és 3 közötti szám, t' értéke 1 vagy 2;

X jelentése hidrogénatom, Ci-C₆ alkil-, (Ci-C₆ alkil)-karbonil-, (Ci-C₆ alkoxi)-karbonil-, (C1-C18 alkil)-karbonil-oxi-(Ci-C₆alkoxi)-karbonil-, adott esetben helyettesített (C₆-Ci₄ aril)-karbonil-, adott esetben helyettesített (C₆-Ci₄ aril)-oxi-karbonil-, (C₆-Ci₄ aril)-(C₁-C₆ alkoxi)-karbonil-csoport, amelyek az arilrészben is helyettesítve lehetnek ciano-, hidroxilcsoport, Ci-C₆ alkoxi- vagy aminocsoport vagy (II) általános képletú csoport, ahol R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, Ci-C₆ alkil-, trifluor^Cú-Cs alkil)- (Ci-C₆ alkoxi)-karbonil-, (Ci-C₆ aIkil)-karboniI-, adott esetben helyettesített (C₆-Ci₄ aril)-karbοniI-, (C1-C18 alkil)-karbonil-oxi-(Ci-C₆ alkoxi)-karbonil-, adott esetben helyettesített (C₆-Ci₄ aril)-oxi-karbonil-, (C₆-C₁₄ arilj-íCi-Ce alkoxi)-karbonil-csoport, amelyek az arilrészben is helyettesítve lehetnek, ciano-, hidroxil-, Ci-C₆ alkoxi- vagy aminocsoport,

X^I jelentése -(CH₂)_q-NH-X vagy -(CH₂)_P-C(=NX)-NH₂ általános képletú csoport, ahol p és q értéke 0 és 3 közötti szám;

R² jelentése hidrogénatom, C_rC₄ alkil- vagy fenilcsoport, ahol a C1-C4 alkil- és a fenilcsoport lehet helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen, azonosan vagy különbözően hidroxil-, amino-, Ct-04 alkoxi-, imidazolil-, indolil-, pirrolidinil-, hidroxi-pirroIidiηiI-, fenilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített;

R³ jelentése hidrogénatom, -COOR⁴, -CO-N(CH₃)R⁴ vagy -CO-NH-R⁴ általános képletű csoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy C1-C28 alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen, azonosan vagy különbözően helyettesítve lehet hidroxil-, hidroxi-karbonil-, amino-karbonil-, mono- vagy di(C₁-Ci₈ alkil)-amino-karbonil-, amino-(C₂-Ci₈ alkil)-amino-karbonil-, amino-(Ci-C₃ aIkil)-fenil-(C 1 -C₃ alkil)-amino-karbonil-, (C1-C18 alkil)-karbonil-amino-(Ci-C₃ a I k i I)-f e n i I-(C ₄-C₃ alkil)-amino-karbonil-, (Ci-C₁₈ alkil)-karbonil-amino-(C₂-Ci₈alkil)-amino-karbonil-, (C₆-Ci₄ aril)-(Ci-C₈ alkoxi)-karbonil-csoporttal, ahol az arilcsoport szintén helyettesített lehet, amino-, merkapto-, Ci-Ci₈ alkoxi-, (Ci-C₁₈ alkoxi)-karbonil-, adott esetben helyettesített C₃-C₈ cikloalkilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-csoporttal vagy R⁵ csoporttal lehet helyettesített, ahol

R⁵ jelentése adott esetben helyettesített C₆-Ci₄ arilcsoport, az arilrészben adott esetben helyettesített (C 6-C14 aril)-(Ci-C₈alkil)-csoport, mono- vagy biciklusos 5 - 12 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely lehet aromás, részben hidrogénezett vagy teljesen hidrogénezett, és egy,

- 42 kettő vagy három, azonos vagy különböző nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, vagy jelentése R⁶csoport vagy R⁶CO- általános képletű csoport, ahol az aril-, és ettől függetlenül a heterociklusos csoport egyszeresen vagy többszörösen, azonosan vagy különbözően C1-C18 alkil-, Ci-Cis alkoxicsoporttal, halogénatommal, nitro-, amino- vagy trifluor-metil-csoporttal lehet helyettesítve,

R⁶ jelentése -NR⁷R⁸-, -OR⁷, -SR⁷, -SO2-OH, -SO2-NHR⁹ általános képletű csoport, tetrazolilcsoport, aminosav oldallánc, természetes vagy szintetikus aminosavból iminosavból, adott esetben N-(Ci-C8 alkilezett) vagy N-(C₆-C₁₄ aril)-(Ci-C₈ alkilezett) aza-aminosavból vagy dipeptidből származó csoport, amelyek az arilrészben szintén lehetnek helyettesítettek és/vagy az -NH-CH₂- csoporthoz kapcsolódó dipeptid kötésnél redukáltak, vagy jelentése az előzőekben felsorolt csoportok észter- vagy amidszármazéka, ahol a szabad funkciós csoportokat adott esetben hidrogénatom vagy hidroxi-metil-csoport helyettesíti, vagy ezek a csoportok a peptidkémiában szokásos védőcsoportokkal lehetnek védettek,

R⁷ jelentése hidrogénatom, Ci-Ci₈ alkil-, (C₆-C₁₄ arilj-ÍCT-Cs alkil)-, (Ci-Ci₈ a I ki l)-ka rbo n i I -, (Ci-C₁₈ alkoxi)-karbonil-, (C₆-Ci4 aril)-karbonil-, (C₆-Ci₄ aril)-(Ci-C₈ alkil)-karboniIvagy (C₆-Ci₄ aril)-(C 1-C1₈ alkil)-oxi-karbonil-csoport, ahol az alkilcsoportok adott esetben aminocsoporttal helyettesítettek és/vagy ahol az arilcsoportok egyszeresen vagy többszörösen, előnyösen egyszeresen, azonosan vagy kü

- 43 lönbözően Ci-C₈ alkil-, CtC₈ alkoxicsoporttal, halogénatommal, nitro-, amino- vagy trifluor-metil-csoporttal lehetnek helyettesítve, vagy jelentése természetes vagy mesterséges aminosavból, iminosavból, adott esetben N-(Ci-C₈alkilezett) vagy N-(C₆-Ci₄ aril)-(Ci-C₈ alkilezett) aza-aminosavból vagy dipeptidből származó csoport, amelyek az arilrészben szintén lehetnek helyettesítettek és/vagy az -NH-CH2- csoporthoz kapcsolódó dipeptid kötésnél redukáltak,

R⁸ jelentése hidrogénatom , Ci-Ci₈ alkil-, adott esetben helyettesített C₆-Ci₄ aril- vagy (C₆-Ci₄ arilj-ÍC^Cs alkil)-csoport, amelyek az arilrészben is helyettesítettek lehetnek,

R^s jelentése aminosav-oldallánc, valamint fiziológiai szempontból elfogadható sóik.

2. Az 1. igénypont szerinti heterociklusos vegyületek, ahol az (I) általános képletben

Y jelentése -(CH₂)_m-CO- általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2, vagy -CHR^SCO- általános képletű csoport, ahol R^s alaninból, valinból, fenil-alaninból, tirozinból, leucinból, izoleucinból, triptofánból, lizinből, hisztidinböl, aszparaginból, glutaminból vagy fenil-glicinből származó oldallánc, vagy jelentése (3) képletű csoport, ahol r értéke 1,

W jelentése -COW¹ általános képletű csoport, • * · · « • · · · · 4 · · · · · • •4 · · «· 4 ·

- 44 Z² jelentése (1) képletű csoport,

R jelentése hidrogénatom,

R¹ jelentése -(CH₂)_n-NH-X általános képletű csoport, ahol n értéke 1 és 5 közötti egész szám, -(CH₂)_p-C₆H₄-(CH₂)_q-NH-X vagy -(CH₂)_P-C₆H₄-(CH₂)_q-C(=NX)-NH₂ általános képletű csoport, ahol p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,

X jelentése hidrogénatom, (Cí-Ce alkoxi)-karbonil-, (C^-Ce alkil)-karbonil-, (C1-C18 alkil)-karbonil-oxi-(Ci-C₆ alkoxi)-karbonil-, (C₆-Ci4 aril)-(Ci-C₆ alkoxi)-karbonil-csoport, vagy (II) általános képletű csoport, ahol R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, trifluor-etil-, (Cú-Ce alkil)-karbonil-, (Ci-C₆ alkoxi)-karbonil-, (Ci-Ci₈ alkil)-karbonil-oxí-ÍCtCs alkoxi)-karbonil- vagy (C₆-Ci₄ aril)-(Ci-C₆alkoxi)-karbonil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése -CO-NH-R⁴ általános képletű csoport, ahol az -NH-R⁴ általános képletű molekularész jelentése a-aminosavból származó csoport, vagy ennek o-amino-(C2-C8 alkil)-amidja, vagy Ci-C8 alkil- vagy benzilésztere, ahol R⁴ jelentése metilcsoport, amely aminosavból származó oldallánccal vagy -SO2-OH képletű vagy -SO₂-NHR⁹ általános képletű csoporttal vagy tetrazolilcsoporttal helyettesített.

··«« « · « % ·«« ··· ·· ·<· • · 4 ·· ·« ·«

3. A 2. igénypont szerinti heterociklusos vegyületek, ahol R³ jelentése -CO-NH-R⁴ általános képletű csoport, ahol az -NH-R⁴ általános képletű molekularész jelentése valin, lizin, fenil-alanin, fenil-glicin vagy 4-klór-fenil-glicin cc-aminosavból származó csoport, ezek o-amino-(C₂-C₈ alkil)-amidja vagy ezek Ci-C₈ alkil- vagy benzil-észtere.

4. A 3. igénypont szerinti heterociklusos vegyületek, ahol az α-aminosavak (Ci-C₈ alkil)-észtere metil-, etil-, izopropil-, izobutil- vagy terc-butil-észter.

5. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületnek egy (IV) általános képletű vegyülettel - ahol A, B, Z¹, Z², W, Y, R, R² és R³ jelentése és r értéke az 1-4. igénypontokban megadott, végbemenő fragmens kondenzálását folytatjuk le.

6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületnek és/vagy fiziológiailag elfogadható sójának az alkalmazása trombocita aggregáció, rákos sejtek áttételének, valamint a csontfelületeken a csontfaló sejtek képződésének meggátolására szolgáló anyagként.

7. Gyógyászati készítmény, amely az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és/vagy ezek fiziológiailag elfogadható sói közül egyet vagy többet tartalmaz hatóanyagként gyógyászatilag elfogadható hordozó- és adalékanyagokkal és adott esetben egy vagy több egyéb gyógyászati hatású anyaggal együtt.

• ·· · <*

8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, amelyek az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyületek és/vagy ezek fiziológiailag elfogadható sója közül egyet vagy többet tartalmaz, azzal jellemezve, hogy ezeket gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy adalékanyaggal és adott esetben egy vagy több egyéb, gyógyhatású anyaggal együtt megfelelő adagolási formává alakítjuk.